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Thrombose veineuse et cancer :
facteurs prédictifs
Docteur Lionel Védrine
Hôpital du Val-de-Grâce
Paris
Le cancer, facteur prédictif de thrombose
veineuse
1865: syndrome de Trousseau
“Dans certains cas, quand l’absence de tumeur visible me faisait hésiter quant à la nature de la maladie gastrique, mes doutes étaient levés par l’observation d’un phlegmasia alba dolens sur une des jambes du patient.”
Trousseau Armand (1865) Phlegmasia alba dolens. Clinique Medicale de l'Hotel-Dieu de Paris
3(94): 654–712
1801 - 1867
Le cancer, facteur prédictif de thrombose
veineuse
1821 - 1902
Rudolph Virchow
Facteurs de risque de MVTE O.R.
Chirurgie récente avec hospitalisation 21.72
Traumatisme 12.69
Hospitalisation sans chirurgie 7.98
Cancer traité par chimiothérapie 6.53
ATCD de cardiopathie ou PM 5.55
ATCD de thrombose veineuse 4.32
Cancer 4.05
Déficit neurologique 3.04
Heit JA et al. Thromb Haemost. 2001;86:452-463
Rétrospectif, 9000 patients, sur 25 ans
Le cancer, facteur de risque indépendant de
thrombose veineuse
Facteurs de risque de thrombose veineuse :
certains cancers en particulier
• Sites « historiques » des études autopsiques:
Pancréas+++ Poumon+++ Estomac+++
Étude plus récente sur 1.2 million de patients hospitalisés pour
cancer
– Les plus fréquents:
» Poumon: 21%
» Colorectal: 18%
» Prostate: 17%
– Plus rares, mais plus thrombogènes:
» Pancréas: 1.2%
» Ovaire: 1.2%
» Tumeurs cérébrales: 1.2%
• Adénocarcinomes (>épidermoïdes)
• Stades IV (atteintes viscérales, compressions ganglionnaires)
Levitan et al. Medicine (Baltimore) 1999
Kakkar AK, et al. Thromb Haemost 2001; 86 (suppl 1): OC1732
Pas de
cancer
N=16,954
Cancer
N=6124 P
EVTE post-op 0.61% 1.26% <0.0001
EP non fatale 0.27% 0.54% <0.0003
EP autopsique 0.11% 0.41% <0.0001
Décès 0.71% 3.14% <0.0001
Facteurs de risque de thrombose veineuse : la chirurgie carcinologique
• Registre @RISTOS de la chirurgie carcinologique WEB Evaluation de l’incidence à 30 jours d’un EVTE
2373 patients
Type de chirurgie
• 52% : générale
• 29%: urologique
• 19%: gynécologique
82% de prophylaxie en période hospitalière
31% de prophylaxie au retour à domicile
• 2.1% d’EVTE à expression clinique
• La majorité survenait à domicile
• Principale cause de décès postopératoire dans les 30 jours
Agnelli, abstract OC191, ISTH 2003
Facteurs de risque de thrombose veineuse :
la chirurgie carcinologique
Facteurs de risque de thrombose veineuse :
les cytotoxiques conventionnels
Blom et al. 2004
Etude observationnelle multicentrique
Risque d’EVTE à l’initiation d’une chimiothérapie: x3
=facteur de risque indépendant
NSABP B14 et B20
Traitements adjuvants du cancer du sein RH+
Incidence = 0.2% (placebo), 0.9% (TAM), 4.2% (CT + TAM)
N+ ménopausées: 10% de thromboses
Survenue uniquement durant traitement, pas le suivi
Blom JW et al. J Thromb Haemost 2006
EVTE- pts sous CT EVTE – tous patients TVP-tous pts EP-tous pts
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
5.5
6.0
6.5
7.0
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
Tau
x d
’év
ènem
ents
(%
)
P<0.0001
Khorana, Cancer. 2007.
Facteurs de risque de thrombose veineuse : les cytotoxiques conventionnels
> 100.000 patients
• Cisplatine (8,4 à 19% des
TGNS)
• Bléomycine
• L-asparaginase (4,2% des
LAL)
• Alcaloïdes de la pervenche
Facteurs de risque de thrombose veineuse : les cytotoxiques conventionnels
• Tamoxifène 0,9 à 2,4%
• Anti-aromatases 1 à 1,3%
Facteurs de risque de thrombose veineuse : les hormonothérapies
• Estrogènes de synthèse
(diéthylstilbestrol, estramustine) 30%!!!
Facteurs de risque de thrombose veineuse : les anti-angiogéniques
• Bevacizumab (19,4%)
• Thalidomide (5 à 28%)
Domaine extracellulaire
Membrane cellulaire
Domaine intracellulaire
Iressa
Tarceva
Tyverb
HER1 HER2 VEGF-R IGF-R KIT/PDGF-R
Erbitux
Vectibix Herceptin
Tyverb Sutent
Nexavar
(1 à 3%)
Glivec
Sutent
MABs
NIBs
Facteurs de risque de thrombose veineuse : les anticorps monoclonaux et les TKI
Facteurs de risque de thrombose veineuse : la radiothérapie
• Irradiation pelvienne
(col de l’utérus,
vessie, prostate,
rectum) 6,8 à 7,5%
• Irradiation
médiastinale
• Irradiation mammaire
avec CMI
• Cathéters centraux – Thromboses symptomatiques : 4 à 14%
– Favorisées par : • Dysfonction endothéliale (chimiothérapie, RT…)
• Malposition du cathéter
• Tumeurs médiastinales
• Antécédents de thrombose sur cathéter
• Facteurs de croissance hématopoïétiques (EPO+++) 1 à 22%
• Corticoïdes?
Facteurs de risque de thrombose veineuse : les soins de support
• Co-morbidités RR x2 en cas de co-morbidités multiples (Alcalay
2006)
• Antécédents de MTEV RR x2 en cas d’antécédent de MTEV (Kröger 2006)
• Antécédents familiaux de MTEV Facteur V Leiden : RR x6 (Mandala 2004)
Mutation prothrombine : RR x4 (Blom 2004)
Facteurs de risque de thrombose veineuse : le patient !
Facteurs de risque de thrombose veineuse Evaluation du risque global par Khorana
• Etude prospective de patients ambulatoires
• Initiation d’une chimiothérapie
• Suivi : 1 à 4 cycles
• 3196 patients sur 115 centres (USA)
• 2002-2004
• EVTE symptomatiques
Khorana, Cancer, 2005
Caractéristiques No. (%)
Tous patients 3,196
Age > 65 1,243 (39)
Femme 2,136 (67)
Stade IV 1,150 (37)
PS 0-1 2,912 (91)
Plaquettes pré-CT >
350,000/mm3 691 (22)
Khorana, Cancer, 2005
Facteurs de risque de thrombose veineuse Evaluation du risque global par Khorana
Site of Cancer No. (%)
Sein 1,137 (36)
Poumon 612 (19)
Colon 353 (11)
Ovaire 225 (7)
Gastrointestinal 91 (3)
LMNH 287 (9)
MH 53 (2)
Autres 438 (14)
Khorana, Cancer, 2005
Facteurs de risque de thrombose veineuse Evaluation du risque global par Khorana
EVTE / 2.4 mois EVTE/mois EVTE /cycle Taux cumulé
(95% CI)
1.93% 0.8% 0.7% 2.2% (1.7-2.8)
0
0.5%
1.0%
1.5%
2.0%
2.5%
3.0%
Baseline Cycle 1 Cycle 2 Cycle 3
Tau
x d
’EV
TE
(%
) Facteurs de risque de thrombose veineuse
Evaluation du risque global par Khorana
Caractéristiques patient Score
Site du cancer
•Très haut risque (estomac, pancréas)
•Haut risque (poumon, lymphome, gynécologique,
vessie, testicule)
2
1
Taux de plaquettes > 350,000/mm3 1
Hb < 10g/dL ou EPO 1
Leucocytes > 11,000/mm3 1
BMI > 35 1
Score prédictif de Khorana
Score total (de 0 à 6) Catégorie de risque Risque de thrombose
0 Faible 0.3%
1-2 Intermédiaire 2.0%
> 3 Élevé 6.7%
Risque 0 1 2 3 4
N 1,352 974 476 160 33
EVTE(%) /2.4 mois 0.8 1.8 2.7 6.3 13.2
Inci
den
ce d
es E
VT
E s
ur
2.4
mo
is
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
16%
18%
0 1 2 3 4
Incidence observée
Incidence estimée
95 % IC
Score prédictif de Khorana : validation prospective
Risque faible(0) intermédiaire (1-2) haut (>3)
0%
1%
2%
3%
4%
5%
6%
7%
Tau
x d
’ E
VT
E s
ur
2.5
mo
is (
%)
n=734 n=1627 n=340
0.8%
1.8%
7.1%
Cohorte d’étude
0.3%
2.0%
6.7%
Cohorte de validation
n=374 n=842 n=149
Khorana, Blood 2008
Score prédictif de Khorana : validation prospective
Ay C et al. Blood 2010
Étude CATS :
Score de Khorana
+D-Dimères
+P-sélectine
819 patients
7,4% de MTEV
Facteurs de risque de thrombose veineuse
L’étude CATS, un score prédictif amélioré ?