Thuốc Điều Trị Cao Huyết Áp- SV

THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ TIM MẠCH

1.THUỐC ĐIỀU TRỊ CAO HUYẾT ÁP

Nhóm ức chế men chuyển Nhóm kháng thụ thể angiotensin II Nhóm chẹn thụ thể ß-adrenergic Nhóm ức chế dòng calci Nhóm ức chế thần kinh giao cảm Nhóm thuốc dãn mạch trực tiếp Nhóm thuốc lợi tiểu hạ huyết áp

2.THUỐC CHỐNG LOẠN NHỊP

3.THUỐC TRỊ ĐAU THẮT NGỰC

Huyeát aùp laø aùp löïc maùu ño ôû ñoäng maïch

- HA tâm thu = HA tối đa - HA tâm trương = HA tối thiểu

Các yếu tố chính ảnh hưởng đến HA:

HA = cung lượng tim x sức cản ngọai biên (SCNB)

Đại cương

THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP


Phân lọai cao HA HA tối đa (mmHg) HA tối thiểu (mmHg)

HA tối ưu

Bình thường

Bình thường cao

Cao HA độ 1

Cao HA độ 2

Cao HA độ 3

<120

<130

130-139

140-159

160-179

≥ 180

<80

<85

85-89

90-99

100-109

≥ 110

Bảng phân loại huyết áp theo WHO/ISH 1999, 2005, JNC VI VII,

khuyến cáo của Hội tim mạch VN.

(JNC = Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure)

Đại cương

HA = cung lượng tim x sức cản ngọai biên (SCNB)

Nguyên nhân gây cao HA - Cao HA vô căn (nguyên phát): 90 % trường hợp - Cao HA thứ phát: 10 % trường hợp

Tăng lưu lượng tim (suy thận)

Tăng SCNB (xơ mỡ động mạch)

CAO HUYẾT ÁP

THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP Đại cương

Ñieàu trò huyeát aùp cao baèng thuoác

Caàn chuù yù:

- Duøng thuoác laâu daøi (coù theå suoát ñôøi)

- Chæ neân haï huyeát aùp töø töø tôùi huyeát aùp thích hôïp cho töøng ngöôøi.

- Tuyeät ñoái khoâng ngöøng thuoác ñoät ngoät, maø giaûm lieàu töø tö,ø

- Neân keát hôïp caùc thuoác haï huyeát aùp khaùc nhau.


Các nhóm thuốc chống tăng huyết áp: 1. Nhóm ức chế men chuyển 2. Nhóm kháng thụ thể angiotensin II 3. Nhóm chẹn thụ thể ß-adrenergic 4. Nhóm ức chế dòng calci 5. Nhóm ức chế thần kinh giao cảm 6. Nhóm thuốc dãn mạch trực tiếp 7. Nhóm thuốc lợi tiểu hạ huyết áp


1. NHOÙM CHẤT ÖÙC CHEÁ MEN CHUYEÅN ANGIOTENSIN

(ACEI = Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors)

Được chỉ định trong điều trị cao huyết áp, suy tim và ngăn chận đột quỵ

ACEI tác động trên hệ renin-angiotensn-aldosteron (liên quan đến việc tụt huyết

áp, thể tích máu giảm, natri giảm.)

Để đáp ứng với những yếu tố này, renin, một enzym thủy giải protein được phóng

thích vào trong tuần hòan bởi thận. Renin tác động trên angiotensinogen trong

tuần hòan và chuyển chất này thành angiotensin I, sau đó được chuyển thành

angiotensin II bởi men chuyển angiotensin (ACE).


Angiotensin II tác động :

1. tại thụ thể AT1, đưa đến sự co những mạch máu đề kháng dẫn đến áp suất động mạch gia tăng.

2. trên tuyến thượng thận làm phóng thích aldosteron, gây tác động trên thận gây giữ natri và nước.

3. trên thận như 1.

4. khắp cơ thể gây ra sự co mạch

5. đưa đến sự phóng thích ADH từ tuyến yên

Gia tăng angiotensin

II làm tăng HA, do

vậy ức chế tác động

của ACE có thể làm

hạ HA.

1. NHÓM CHẤT ỨC CHẾ MEN CHUYỂN ANGIOTENSIN (ACEI)

Sự khám phá và phát trỉển của thuốc ACEI

Những năm 1960 dựa trên giả định rằng ACE liên quan

đến cao huyết áp.

Một trích tinh từ nọc rắn Brazil Bothrop jararcara được

nghiên cứu và cho thấy là chất ức chế ACE mạnh.

Từ trích tinh chỉ họat tính cao, một số peptid

được tách và sequence acid amin được làm sáng tỏ. Một

trong những peptid này, teprotid nanopeptid (Glu-Trp-

Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro) được cho là có họat tính cao,

nhưng không may chúng không có họat tính đường uống.

Sự tìm kiếm sau đó bắt đầu với những hợp chất

có họat tính ức chế ACE có họat tính khi dùng đường

uống.

Sau nhiều nghiên cứu, captopril được xem như

chất ức chế ACE đường uống đầu tiên được sử dụng

trong lâm sàng.



Khi được đưa vào lâm sàng, captopril thể hiện công hiệu mạnh nhất mặc dù nhiều

tác dụng phụ được quan sát như đỏ da, mất vị, và do đó người ta bắt đầu tìm kiếm

những chất ức chế ACE tốt hơn và đưa đến một số các chất ức chế ACE :

cilazapril, enalapril (maleat), fosinopril, imidapril, lisinapril, moexipril (hydrclorid),

perindopril, quinapril, ramipril và trandolapril.

Tác dụng phụ đi kèm với captopril được cho là được cho là đi kèm với

nhóm sulphydryl vì những quan sát tương tự đã được thực hiện trong

trường hợp của L-penicillamin.

L-penicillamin



Enalapril là thành viên đầu tiên của lớp dicarboxylat của chất ức chế ACE được

giới thiệu. Trong những hợp chất này nhóm sulphydryl được thay thế bởi một

acid carboxylic.

Để tăng sinh khả dụng đường uống, tiền dược ester ethyl enalapril được phát

triển. Chất này được chuyển hóa nhanh chóng trong cơ thể để phóng thích dạng

họat tính.

[(Enalapril (BP, USP)]

NHÓM CHẤT ỨC CHẾ MEN CHUYỂN ANGIOTENSIN (ACEI)


Nghiên cứu QSAR chỉ rằng có một túi

hydrophobic hiện diện trong ACE cạnh nơi mà

nhóm prolin định vị.

Đưa vào nhiều hệ vòng thay đổi bao

gồm hệ spiro và bicyclic thay cho hệ

proline, có thể tạo được những hợp

chất mạnh hơn.

NH

OO

N

N

OO

OHCilazapril

NHO

O

O

N

HH

OHORamapril

O

O

O

N

H

OHOTrandolapril

H

NH

NHO

O

O

N

HH

OHO

PerindoprilO

ONH O

N

O

OH

Quinapril



Nghiên cứu QSAR cũng cho thấy khả năng của những nhóm phosphinic có

thể hội nhập vào trong những chất ức chế.

PN

O

HO

OO

O

O

O

Fosinopril

PN

O

HO

OO

O

Fosinoprilat

Foscinopril: một tiền dược, bị thủy giải in vivo thành dạng

họat tính fosfinoprilat.


NH

OO

N

N

OO

OHCilazapril

NHO

O

O

N

HH

OHORamapril

O

O

O

N

H

OHOTrandolapril

H

NH

NHO

O

O

N

HH

OHO

PerindoprilO

ONH O

N

O

OH

Quinapril

Kiểm nghiệm

Định lượng

Acid base môi trường nước (Dung dịch chuẩn độ: NaOH)

Acid base môi trường khan (Dung dịch chuẩn độ: acid percloric)

HPLC

Phương pháp iodid-iodat (captopril)


Định tính : phổ IR, năng suất quay cực

Kiểm tinh khiết:

pH

Năng suất quay cực

Tạp liên quan (sắc ký lỏng)

Phổ IR chuẩn đối chiếu của captopril

Enalapril Maleate

Chế phẩm: Hỗn dịch uống, viên nén, viên nén phối hợp với hydrochlorothiazid

BP 2013

(2S)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-3-

phenylpropyl]amino]propanoyl]pyrrolidine- 2-carboxylic acid (Z)-butenedioate.

Solubility

Sparingly soluble in water, freely soluble in methanol, practically insoluble in

methylene chloride. It dissolves in dilute solutions of alkali hydroxides.

mp About 144 °C.

IDENTIFICATION

Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).

Comparison enalapril maleate CRS.

Enalapril Maleate

BP 2013

TESTS

Solution S

Dissolve 0.25 g in carbon dioxide-free water R and dilute to 25.0 mL with the

same solvent.

Appearance of solution

pH (2.2.3)

2.4 to 2.9 for solution S.

Specific optical rotation (2.2.7)

- 48 to - 51 (dried substance), determined on solution S.

Related substances

Liquid chromatography (2.2.29).

Enalapril Maleate

BP 2013

TESTS

Related substances

A. (2S)-1-[(2S)-2-[[(1R)-1-

(ethoxycarbonyl)-3-

phenylpropyl]amino]propanoyl]pyr

rolidine-2-carboxylic acid,

B. (2S)-2-[[(1S)-1-(ethoxycarbonyl)-3-

phenylpropyl]amino]propanoic acid

C. R = H: (2S)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-carboxy-

3- phenylpropyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-

2-carboxylic acid,

Enalapril Maleate

BP 2013

ASSAY

Dissolve 0.100 g in carbon dioxide-free water R and dilute to 30 mL with the

same solvent. Titrate with 0.1 M sodium hydroxide determining the end-

point potentiometrically (2.2.20). Titrate to the 2nd point of inflexion.

1 mL of 0.1 M sodium hydroxide is equivalent to 16.42 mg of C24H32N2O9.

C20H28N2O5,C4H4O4 492.5

Enalaprilat Dihydrate

C18H24N2O5,2H2O 384.4 CHARACTERS

Appearance

White or almost white, hygroscopic, crystalline powder.

Solubility

Very slightly soluble or slightly soluble in water, sparingly soluble in methanol,

practically insoluble in acetonitrile.

It shows pseudopolymorphism (5.9).

IDENTIFICATION

A. Specific optical rotation (see Tests).

B. Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).

Enalaprilat Dihydrate

C18H24N2O5,2H2O 384.4

ASSAY

Dissolve 0.300 g in glacial acetic acid R and dilute to 50 mL with the same

solvent. Titrate with 0.1 M perchloric acid , determining the end point

potentiometrically (2.2.20).

1 mL of 0.1 M perchloric acid is equivalent to 34.84 mg of C18H24N2O5.

SV đọc chuyên luận captopril trong BP 2013


Trên bệnh nhân cao huyết áp, nhóm thuốc này làm giảm nhiều sức cản ngoại

vi nên cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương đều giảm rõ.

Tác dụng phụ:

Ho khan (do bradykinin), tăng kali huyết, mẫn ngứa, mất vị (captopril),

Suy thận cấp

Thuốc làm giảm phì đại thất (do giảm áp) Điều trị suy tim


Không dùng các chất ức chế men chuyển với:

- Các muối kali, thuốc lợi tiểu giữ kali

- Các thuốc an thần kinh (do làm giảm tác dụng hạ HA và có thể gây hạ

HA thế đứng).

- Các NSAID và corticoid vì làm giảm tác dụng hạ HA.

2. NHÓM KHÁNG THỤ THỂ ANGIOTENSIN II

Mặc dù công hiệu nhưng

các thuốc ức chế men

chuyển thể hiện nhiều

tác dụng phụ được quy

cho sự gia tăng nồng độ

bradykinin như: ho khan,

phù mạch (angiodeme)

Tìm thuốc khác tương

tác trên hệ renin-

angiotensin



Caùc thuoác khaùng receptor

Angiotensin II (AIIRAs) öùc

cheá söï co maïch vaø sự baøi

tieát aldosteron cuûa

angiotensin II do caûn trôû söï

gaén angiotensin II leân

receptor AT1 (receptor

angiotensin type 1).

Receptor AT1 coù ôû nhieàu

moâ (nhö cô trôn maïch,

tuyeán thöôïng thaän).


Thụ thể AT-1 là một thụ thể màng (thụ

thể của angiotensin II, type 1)

Định vị ở mạch, tim, thận ,não

Chất chủ vận (agonist) tự nhiên: Angiotensin II (A.T. II)

Angiotensin II

Thụ thể AT-1 là một thụ thể màng (thụ thể của angiotensin II, type 1)


Chất đối vận peptid (antagonist) đầu tiên: saralasin

Saralasin

Sarmesin

- không hiệu quả đường uống,

- không bền chuyển hóa và

có hoạt tính chủ vận một phần

(partial agonist).

Thụ thể AT-1 là một thụ thể màng (thụ thể của angiotensin II, type 1)


Chất đối vận non-peptid đầu tiên: D/c 1-benzylimidazol-5-acetic acide

Không đủ mạnh cho mục đích lâm sàng

Sự khám phá Losartan

1-Benzylimidazole-5-acetic acids, 1982, Takeda Chemical Industries, Ltd. (Japan)-US patent.

John V. Duncia,* David J. Carini, Andrew T. Chiu, Alexander L. Johnson, William A. Price, Pancras C. Wong,

Ruth R. Wexler, and Pieter B.M.W.M. Timmermans

The DuPont Muck Pharmaceutical Company, Experimental Station, P.O. Box 80402, Wilmington, Delaware 19880--040

Medical Research Reviews, Vol. 12, No. 2, 149-191 (1992)

Đối vận tác động co

thắt động mạch chủ

thỏ gây bởi AII in vitro

và hạ HA in vivo gây

bởi AII.

Hợp chất 5 và 8 (S-8307 và S-8308) qua nhiều thử

nghiệm in vitro cho thấy cả 2 h/c này ở đường IV và

uống làm hạ huyết áp ở liều 30 (iv) and 100 (uống)

mg/kg ở chuột.

Biến đổi những chất hoạt tính yếu này thành

những chất trị liệu hữu ích ???

CHẤT KHỞI NGUỒN (LEAD COMPOUND)

MÔ HÌNH GIẢ ĐỊNH

Cả AII và các chất khởi nguồn đều gắn với cùng một thụ thể

Ái lực gắn kết yếu của các chất khởi nguồn takeda là do kích thước

nhỏ của chúng, điều đó làm cho chúng chỉ bắt chước một phần AII.

Chồng hợp chất 3 với cấu dạng phân giải của AII (hình 8) theo cách sau:

(hợp chất 3)

(Courtesy of D. C. Spellmeyer and M. J. Bower,

Molecular Modeling laboratory, DuPont Merck).

Vị trí tích

điện

dương

của thụ

thể


(hợp chất 3)

(Courtesy of D. C. Spellmeyer and M. J. Bower,

Molecular Modeling laboratory, DuPont Merck).

Vị trí tích điện

dương của thụ

thể

- Acid carboxylic của 3 được xếp thẳng hàng với acid carboxylic C-terminal của AII. Cả

hai nhóm acid này tồn tại dưới dạng anion ở pH sinh lý và hướng vào một điện tích

dương giả định trên thụ thể.

- Nhóm imidazole của h/c 3 được gióng với imidazole histidin của AII.

- Chuỗi n-butyl thân dầu của 3 hướng vào trong vùng ở đó nhánh thân dầu của

isoleucine (Ile) định vị.

- Nhóm benzyl hướng về phía N-terminus của AII. Vị trí para của benzyl thì lý

tưởng để đưa vào đó một nhóm chức để mở rộng hợp chất này cho phép chúng

bắt chước tốt hơn AII.


(một nhóm acid ở pH sinh lý sẽ cung cấp một điện tích âm trong không

gian ở đó nhóm OH phenol của Tyr và nhóm acid β-COOH của AII định vị).

(hợp chất 3)

Nhóm chức gì ???

Sự hiện diện của 2 nhóm mang tính acid β-COOH của Asp và OH của Tyr trong

các acid amin N-terminus của AII

Nhóm COOH

Chất khởi nguồn mới

Một loạt các chất được tổng hợp và

thử hoạt tính sinh học

EXP 6155

EXP 6155

Không có dẫn chất nào chứa nhóm

acid carboxylic thể hiện hoạt tính hạ

huyết áp đường uống (do sự phân cực

của nhóm COOH).

Cần đưa vào các isoster thân lipid

- Trifluoromethanesulfonamid

- Tetrazol

Losartan (DuP 753)

DuP 753

DuP 753 là một chất đối vận tương tranh.

Trên chuột thử nghiệm, DuP 753 thể hiện hoạt tính đối vận tương tranh đối với

đáp ứng huyết áp (pressor response) của AII tiêm tĩnh mạch.

DuP 753 không ảnh hưởng đối với đáp ứng với KCl, norepinephrine,

isoproterenol, vasopressin, bradykinin, acetylcholine, histamine, và serotonin

cũng không ảnh hưởng đến enzyme chuyển hay hoạt tính renin.

EXP 6155

Tóm tắt những đặc điểm tối quan trọng các chất đối vận thụ thể AII N-(biphenyl)-

imidazole và cách tương tác của chúng với thụ thể AII.

Medical Research Reviews, Vol. 12, No. 2, 149-191 (1992)

Abitesartan Azilsartan kamedoxomil Azilsartan medoxomil Azilsartan Candesartan cilexetil Candesartan Elisartan Embusartan Eprosartan mesylate Eprosartan Fimasartan Forasartan

Irbesartan Losartan potassium Milfasartan Olmesartan medoxomil Olmesartan Pomisartan Pratosartan Ripisartan Saprisartan potassium Saprisartan Tasosartan Telmisartan Valsartan



Candesartan Cilexetil Irbesartan Losartan Potassium

Valsartan Olmesartan Medoxomil

Không tan/H2O, dễ tan / alcol khan

ĐT: IR, năng suất quay cực

Tạp liên quan: HPLC

ĐL: môi trường khan/dd chuẩn đô

tetrabutyl amonium hydroxid

Không tan/H2O, tan nhẹ/ alcol khan

ĐT: IR


ĐL: môi trường khan/HClO4

Không tan/H2O và trong

methanol

ĐT: IR. Ion K+



Không tan/H2O, tan nhẹ/

alcol khan

ĐT: IR



Không tan/H2O, tan nhẹ / alcol

ĐT: IR, năng suất quay cực


ĐL: HPLC

Telmisartan

Không tan/H2O, tan nhẹ / alcol

ĐT: IR



KIỂM NGHIỆM

LOSARTAN KALI

Tạp liên quan

B. R = OH: [2’-(1H-tetrazol-5-

yl)biphenyl-4-yl]methanol,

E. R = H: 5-(4’-methylbiphenyl-2-yl)-

1H-tetrazole,

C. R1 = CH2-OH, R2 = Cl: [2-butyl-5-chloro-1-[[2’-

(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl]-1H-imidazol-

4-yl]methanol,

F. R1 = Cl, R2 = CH2-O-CH(CH3)2: 5-[4’-[[2-butyl-

4-chloro-5-[[(1- methylethyl)oxy]methyl]-1H-

imidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-yl]-1H-tetrazole,

I. R1 = Cl, R2 = CH2-O-CPh3: 5-[4’-[[2-butyl-4-

chloro-5-[[ (triphenylmethyl]oxy]methyl]-1H-

imidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-yl]-1H-tetrazole,

Olmesartan Medoxomil

Losartan

Losartan carboxylic acid (EXP 3174)

Chuyển hóa ở gan

(hoạt tính cao hơn losartan)

Kiểm nghiệm

- Định tính: IR

- Tạp liện quan: HPLC

- Định lượng: môi trường khan (dd chuẩn độ HClO4 hoặc tetrabutyl

amonium hydroxid).

Losartan

SV đọc chuyên luận Valsartan và Telmisartan trong BP 2013

Cơ chế tác dụng

làm mất hiệu lực của angiotensin II. Do vậy mạch máu bị dãn, dẫn đến

giảm sức cản ngoại vi, giảm huyết áp. Khác với các chất ức chế men chuyển, các

chất này không làm ứ đọng bradykinin nên không gây ho dai dẳng.

Tác dụng phụ

Thuốc ít gây tác dụng phụ, có thể thấy chóng mặt, buồn nôn. Thuốc không làm hạ

huyết áp nhiều ở liều đầu tiên (trừ trường hợp ở bệnh nhân mất nước do dùng

thuốc lợi tiều liều cao đồng thời).

THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP 2. NHÓM KHÁNG THỤ THỂ ANGIOTENSIN II

3- NHÓM CHẸN THỤ THỂ β (beta)

Thần kinh đối giao cảm

Thần kinh giao cảm


Thần kinh đối giao cảm

Acetylcholin ------ thụ thể Tác động (tim, mạch máu, phế quản)

Thần kinh giao cảm

Noradrenalin ------ thụ thể Tác động (tim, mạch máu, phế quản) (α, β)

HO

HO

NH2

OHH

Noradrenalin

Kích thích dây giao cảm - Tăng nhịp tim - Co mạch, tăng HA - Dãn phế quản - Giảm nhu động ruột - Giảm tiết dịch

Kích thích dây đối giao cảm - Giảm nhịp tim - Dãn mạch, hạ HA - Co phế quản - Tăng nhu động ruột - Tăng tiết dịch

Cô quan Thuï theå

1

Thuï theå

1

Thuï theå 2 Taùc ñoäng

Tim X Taêng hoaït ñoäng (tim

ñaäp nhanh)

Maïch maùu(sôïi cô

trôn)

X

Co thaét

Maïch vaønh(ñoäng

maïch)

X

Co thaét

Pheá quaûn (cô trôn) X Daõn

Chất chẹn 1 + 2

Propanolol, Timolol, Labetalol….

Chất chẹn chọn lọc 1

Atenolol, Betaxolol, Metoprolol

SỰ PHÁT TRIỂN NHÓM CHẸN THỤ THỂ β (beta)


Chất đối vận thụ thể β1 được phát triển

cùng thời gian với chất chủ vận β2

Mục tiêu: đạt được tính chọn lọc tại thụ

thể β1 để sự điều trị giảm nhịp tim không

gây co thắt phế quản do tác động tại thụ

thể β2 hay tác động trên thụ thể α.

Một trong các chất đối vận sớm nhất là

dichloroisoprenaline, được khám phá năm 1957.

Mặc dù hợp chất này đối vận ở cả thụ

thể β1 và β2, nó cũng có hoạt tính chủ vận

đáng kể (# về cơ bản nó hoạt động như một chất

chủ vận yếu hơn adrenalin).

Việc bỏ nhóm catechol là một bước hữu

ích đối với hoạt tính đối vận thuần túy

SỰ PHÁT TRIỂN NHÓM CHẸN THỤ THỂ β (beta)

Daãn chaát phenylethanolamin

Khoảng cách

giữa vòng thơm

và nhánh bên

được thay bằng

nhóm OCH2



Cấu trúc tổng quát của các thuốc chẹn β


Daãn chaát phenylethanolamin

3. NHÓM CHẸN THỤ THỂ β (beta)

Sotalol Labetalol


Daãn chaát aryloxypropanolamin (N-isopropyl)


Propranolol Pindolol Befunolol

Atenolol Betaxolol Metoprolol


Daãn chaát aryloxypropanolamin (N-terbutyl)

NHÓM CHẸN THỤ THỂ β (beta)

Timolol Nadolol

Carteolol Tertatolol


Thụ thể nằm trên màng tê bào:•Thụ thểT liên hợp G-protein

Các AMP vòng này khơi mào cho các quá

trình chuyển hóa tín hiệu mãnh liệt tiếp theo

trong tế bào với các tín hiệu tiếp tục được

khuếch đại và kết quả là rất nhiều các

enzym trong tê bào chịu sự chi phối của các

yếu tố này trở nên hoạt động hay bất hoạt.


Cô cheá taùc ñoäng

- Lieàu nhoû coù aùi löïc maïnh vôùi receptor -1 vaø -2 naèm

treân teá baøo cuûa caùc cô quan nhaän taùc ñoäng cuûa thaàn

kinh giao caûm.

- Caáu truùc gioáng noradrenalin tranh chaáp vôùi

norepinephrin treân receptor -1 vaø -2 (chuû yeáu laø -1

coù ôû cô tim ) laøm maát söï hoaït hoaù treân caùc receptor

naøy daãn tôùi giaûm co boùp tim, haï taàn soá tim daãn tôùi

haï huyeát aùp.

Chuù yù: -2 coù nhieàu ôû caùc cô trôn khaùc maø khoâng coù ôû

cô tim neân caån thaän khi duøng cho nhöõng beänh nhaân bò

cao huyeát aùp keøm hen suyễn.

HO

HO

NH2

OHH

Noradrenalin

OHN

OHH

H3C

CH3

OH

HOH

H

CH3

nadolol

OHN

OHH

H3C

CH3N

S

NN

O

CH3

timolol


Propranolol HCl viên 10-80mg

Propranolol HCl capsule 80mg + 2.5 mg thuốc lợi tiểu

bendroflumethazide

Propranolol HCl tiêm 1mg/mL

Thuốc Log P tính toán Log P trong y văn

Propranolol

Atenolol

Oxprenolol

Metoprolol

Esmolol

Timolol

2.65

0.5

2.22

1.72

1.83

2.34

1.72

0.46

0.79

1.59

1.08

- Chống chỉ định trong hen suyễn

- Tính thân lipid cao đi vào CNS

tác dụng phụ: ác mộng

(sử dụng ở dạng racemat)



Atenolol dạng base viên nén 25 mg

Atenolol tiêm 0,5 mg/mL

Atenolol HCl capsule 25mg + 1.25 mg thuốc lợi tiểu

bendroflumethazide

Thuốc Log P tính toán Log P trong y văn

Propranolol

Atenolol

Oxprenolol

Metoprolol

Esmolol

Timolol

2.65

0.5

2.22

1.72

1.83

2.34

1.72

0.46

0.79

1.59

1.08


- Chọn lọc β1

- Ít thân lipid nên ít t/d phụ trên CNS

NHÓM CHẸN THỤ THỂ β (beta)



Metoprolol tartrat viên nén 50mg hoặc 100mg

Metoprolol tartrat tiêm 1mg/ml

- Chất đối vận chọn lọc β1

- Thân lipid hơn nhiều so với atenolol

Esmolol HCl tiêm truyền tĩnh mạch 250mg/ml

- Được thiết kế để có tác động ngắn: nhóm thế ester

được thủy giải nhanh chóng bởi esterase/huyết

tương để phóng thích nhóm COOH tự do (sản

phẩm thủy giải không có hoạt tính).

- T1/2 esmolol huyết tương # 9 phút

- Chỉ định trong trường hợp không cần sự ức chế

nhịp tim kéo dài (trước hay sau phẫu thuật) hay ở

những bệnh nhân có nguy cơ từ chẹn β kéo dài.



Timolol maleat

Timolol hydrogen malerat nhỏ mắt 0,25% hay

0,5% w/v.

Timolol hydrogen maleat viên 10 mg.

- Nhóm thế tert-butyl trên N thay vì nhóm thế isopropyl.

- Vòng thơm được thay đổi thành hệ dị vòng thơm.

- Timolol là chẹn β được kê toa rộng rãi nhất trong điều

trị glaucoma (tác động chính xác dựa trên việc tác

động vào thụ thể vẫn còn chưa biết).

- Vẫn được dùng để điều trị cao huyết áp.

- Là một trong số ít những chất đối vận β1 được dùng

dưới dạng một đồng phân đơn lẻ S(-) trong trị liệu.



Kiểm nghiệm

Định tính

IR, năng suất quay cực , điểm chảy, Độ hấp thu UV, sắc ký lớp mỏng

Phản ứng màu (của Timolol)

Kiểm tinh khiết

Các tạp thông thường clorid, sulfat, kim loại nặng

Năng suất quay cực

Tạp liên quan

Định lượng

- Môi trường khan (timolol)

- Nếu là dạng muối HCl, có thể định lượng gốc HCl đi kèm.



SV đọc chuyên luận Timolol, Propranolol hydroclorid, Atenolol trong BP 2013

Timolol maleat (BP 2013)

Tạp liên quan

A. (2R)-1-[(1,1-dimethylethyl)amino]-3-[[4-(morpholin-4-yl)-1,2,5-thiadiazol-3-

yl]oxy]propan-2-ol ((R)-timolol).

B. (2RS)-3-[(1,1-dimethylethyl)amino]-2-[[4-(morpholin-4-yl)-1,2,5-thiadiazol-3-

yl]oxy]propan-1-ol

Timolol maleat (BP 2013)

Tạp liên quan

C. (2RS)-N-(1,1-dimethylethyl)-2,3-bis[[4-(morpholin-4-yl)-1,2,5-thiadiazol-

3- yl]oxy]propan-1-amine

D. 4-(morpholin-4-yl)-1,2,5-thiadiazol-3-ol

SV đọc chuyên luận propranolol hydroclorid trong BP 2013

4- THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI

(Calcium channel blockers- CCBs)

HA = lưu lượng tim x sức cản ngọai biên (SCNB)


Những tác động sinh lý như co cơ,

tiết hormone, biểu hiện gen, tổng

hợp protein và kiểm sóat những

tác động nội bào khác.

Sự thay đổi điện thế tế bào từ

tình trạng phân cực (tình trạng

nghỉ) sang tình trạng khử cực

được kiểm sóat bởi những kênh

ion như kênh Ca2+, kênh Na+,

kênh K+.

Ca2+ đóng vai trò sống còn trong họat

động tế bào khác nhau thông qua tương

tác với protein gắn kết Ca2+ (receptor),

được phân bố khắp nơi trong cơ thể

họat hóa enzyme hay tương tác với

những protein khác

Xúc tiến sự phóng thích của các chất đưa tin (messengers) thứ cấp.

Người ta cũng tin rằng Ca2+ có ảnh hưởng đến sự phóng thích các

neurotransmitter thông qua một con đường tế bào đặc hiệu



Dòng Ca2+ đi qua màng tế

bào đến môi trường nội bào

được kiểm sóat bởi các lọai

kênh Ca2+ khác nhau

voltage-gates calcium channel

receptor-activated calcium channel

ligand-gated calcium chanel

Voltage-gates calcium channel

Một sự thay đổi về điện thế tế bào, từ tình trạng phân cực sang tình trạng

khử cực (nó kiểm sóat việc calci đi vào kênh trong suốt pha khử cực)

chịu trách nhiệm cho sự khởi phát một tín hiệu điện cần thiết cho sự co, sự

tiết, neurotransmission và những họat động nội tế bào khác



Kênh calci cổng voltage là

những protein phức tạp nó bao

gồm chủ yếu 4 tiểu đơn vị : α1,

α2, β và δ

- ‘Pore’ ở kênh calci (tiểu đơn vị α1) thể hiện vị trí tác động chính đối với

CCBs.

- Khi CCBs gắn với đơn vị này, chúng thể hiện tác động đối vận bằng cách

giảm sự đi vào ion calci qua màng tế bào làm chậm nhịp tim,

làm giảm co thắt cơ tim, cũng như giảm co thắt mạch máu.



Có 6 lọai ‘voltage-gates calcium channel’

- 2 có ở tim và cơ trơn mạch máu

- 4 lọai khác có ở hệ thần

Kênh Ca2+ có tính chọn lọc đối với CCBs

Vị trí gắn đối với CCBs

Tóm tắt các vị trí tương tác khác nhau đối với các chất chẹn kênh calci với

kênh calci cổng voltage type L. Thêm vào đó có thể là 8 vị trí tương tự khác

được liên kết allosteric với kênh calci.

Tác nhân chẹn kênh

calci

Nơi hiện diện Đặc tính

DHPs Mạch Tính chọn lọc cao ở

mạch máu với họat tính

tối thiểu ở cơ tim và hệ

dẫn truyền của tim

Benzothiazepine Cơ tim và hệ dẫn truyền

của tim (nút xoang và

nút nhĩ thất)

??

Phenylalkylamine Cơ tim và hệ dẫn truyền

của tim (nút xoang và

nút nhĩ thất)

??

Bảng tóm tắt tính chất của 3 lọai thuốc chẹn kênh calci



Nhóm dihydropyridine (DHP)

HN1

53

H3C CH3

O OH

OR1

OH3C

R2

R3

Dihydropyridines

N1

53

H3C CH3

O OH

OCH3

OH3C

NO2

CH3

CH3

Nifedipine

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

NO2

N

CH3

Nicardipine

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

Nisoldipine

CH3

CH3

NO2

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

CH3

Felodipine

Cl

Cl

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

CH3

Isradipine

CH3

O

Mối quan hệ cấu trúc – tác động

(lead compound)

- Vòng DHP là thành phần chủ yếu cho họat tính của DHPs (sự thay thế bằng vòng pyridin

hay vòng piperidin sẽ giảm họat tính)

- Sự thay thế tại N1 cũng sẽ giảm họat tính của chất tương đồng DHP.

- Nhóm alkyl nhỏ như methyl, amino, cyano và nhóm formyl tại C2 và C6 có thể đóng góp

vào họat tính của DHPs (trong khi hydrogen và nhóm phenyl ở vị trí này có thể làm giảm

họat tính).



HN1

53

H3C CH3

O OH

OR1

OH3C

R2

R3

Dihydropyridines

N1

53

H3C CH3

O OH

OCH3

OH3C

NO2

CH3

CH3

Nifedipine

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

NO2

N

CH3

Nicardipine

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

Nisoldipine

CH3

CH3

NO2

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

CH3

Felodipine

Cl

Cl

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

CH3

Isradipine

CH3

O


(lead compound)

- Vòng phenyl tại C4 cũng quan trọng cho họat tính tối ưu của DHPs. Sự thay vòng

phenyl bằng cycloalkyl có thể giảm họat tính trong khi sự thay bằng dị vòng thơm có

thể gia tăng độc tính của các chất tương đồng DHPs.



HN1

53

H3C CH3

O OH

OR1

OH3C

R2

R3

Dihydropyridines

N1

53

H3C CH3

O OH

OCH3

OH3C

NO2

CH3

CH3

Nifedipine

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

NO2

N

CH3

Nicardipine

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

Nisoldipine

CH3

CH3

NO2

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

CH3

Felodipine

Cl

Cl

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

CH3

Isradipine

CH3

O


(lead compound)

- Một nhóm ester tại vị trí 3 cũng cần cho họat động trên mạch của DHPs trong khi nhóm ester

tại vị trí 5 có thể thêm vào tính thân dầu của phân tử thuốc. Nhóm ester ở vị trí 3 sẽ ảnh hưởng

đến họat tính trên mạch và khỏang thời gian tác động.

- Các đồng phân quang học có thể có do sự thay thế không giống nhau tại C3 và C5, sẽ tạo ra

trung tâm bất đối ở C4. Hai đối quang này sẽ thể hiện họat tính in vitro và in vivo khác nhau.

- Mức độ thân nước / thân dầu thì rất quan trọng trong tác động trên mạch của DHPs. Họat tính

giảm khi tỉ lệ này tăng.



HN1

53

H3C CH3

O OH

OR1

OH3C

R2

R3

Dihydropyridines

N1

53

H3C CH3

O OH

OCH3

OH3C

NO2

CH3

CH3

Nifedipine

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

NO2

N

CH3

Nicardipine

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

Nisoldipine

CH3

CH3

NO2

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

CH3

Felodipine

Cl

Cl

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

CH3

Isradipine

CH3

O


(lead compound)

- DHPs không bị ion hóa ở pH sinh lý bình thường 7,4 vì nguyên tử N trung tính của

vòng DHP sẽ không bị proton hóa, ngược với verapamil sẽ bị proton hóa hòan tòan

ở pH 7,4.

- DHPs mất họat tính mạnh khi độ thân nước tăng.

4-THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI


HN1

53

H3C CH3

O OH

OR1

OH3C

R2

R3

Dihydropyridines

N1

53

H3C CH3

O OH

OCH3

OH3C

NO2

CH3

CH3

Nifedipine

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

NO2

N

CH3

Nicardipine

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

Nisoldipine

CH3

CH3

NO2

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

CH3

Felodipine

Cl

Cl

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

CH3

Isradipine

CH3

O


(lead compound)

- Chiến lược đưa một nhóm base vào trong phân tử trung tính cải thiện half-life.

- Amlodipin có một khả năng thân dầu có thể so sánh với nifedipin (trung tính) nhưng

khi đưa một trung tâm base vào amlodipin, làm gia tăng thể tích phân bố của dạng

‘unbound’ của thuốc, làm gia tăng half-life của thuốc và giảm thanh thãi của thuốc.

- Sự gia tăng half-life (35h) và giảm thanh thãi cho phép amlodipin sử dụng liều 1

lấn/ngày so với 2 hay 3 liều đối với nifedipin

HN1

53

H3C

O OH

OOH3C

CH3

Cl

ONH2

. C6H6S1O3

Amlodipine besilate



HN1

53

H3C CH3

O OH

OR1

OH3C

R2

R3

Dihydropyridines

N1

53

H3C CH3

O OH

OCH3

OH3C

NO2

CH3

CH3

Nifedipine

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

NO2

N

CH3

Nicardipine

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

Nisoldipine

CH3

CH3

NO2

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

CH3

Felodipine

Cl

Cl

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

CH3

Isradipine

CH3

O


(lead compound)

HN1

53

H3C

O OH

OOH3C

CH3

Cl

ONH2

. C6H6S1O3

Amlodipine besilate

- Họat tính đối vận của amlodipin được kiểm sóat bởi điện thế tế bào và pH ngọai

bào (tình trạng khử cực của tế bào và pH ngọai bào cao sẽ gia tăng họat tính đối

vận chống lại kênh calci).

- Thời gian để thuốc có họat tính (onset) của amlodipin nhanh hơn nifedipin



HN1

53

H3C CH3

O OH

OR1

OH3C

R2

R3

Dihydropyridines

N1

53

H3C CH3

O OH

OCH3

OH3C

NO2

CH3

CH3

Nifedipine

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

NO2

N

CH3

Nicardipine

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

Nisoldipine

CH3

CH3

NO2

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

CH3

Felodipine

Cl

Cl

HN1

53

H3C CH3

O OH

OOH3C

CH3

Isradipine

CH3

O


(lead compound)

HN1

53

H3C

O OH

OOH3C

CH3

Cl

ONH2

. C6H6S1O3

Amlodipine besilate

Dạng bào chế phẩm đóng vai trò ý nghĩa trong việc xác định tác dụng dược lý của

DHPs: DHP tác dụng dài (amlodipin, isradipin và felodipin) hay với dạng bào

chế phóng thích kéo dài của nifedipin cho tác dụng dược lý tốt hơn và ít tác

dụng phụ hơn (khi so sánh với thuốc tác động ngắn).




NH

CF3

COOMeO2N

H3C CH3

(-) . (S) Bay k8644agonist

NH

CF3

NO2MeOOC

H3C CH3

(+) . (R) Bay k8644antagonist

Tính hiệu lực độc nhất của đối quang ở DHPs (một đồng phân thể hiện họat tính

chủ vận và đối quang của nó thể hiện họat tính đối vận) cho thấy tính quan trọng

trong sự chọn lọc lập thể trong tác động của DHP.

Thí dụ một sự biến đổi nhẹ về hóa lập thể của chất tương đồng 1,4-

dihydropyridin (Bay k8644) có thể đưa đến một thay đổi đáng kể về tác dụng

dược lý của nó (dạng S thể hiện họat tính chủ vận đối với kênh calci cổng

voltage type L. trong khi dạng R thể hiện họat tính đối vận).



Sự chuyển hóa của DHPs

N CH3H3C

OO

OH3C

OCH3

O2N

H3C

CH3

Nifedipine

Oxidation

CYP3A4

CH3H3C

OO

OH3C

OCH3

O2N

H3C

Oxidised nifedipine

Dihydropyridin được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 của gan:

DHP bị oxy hóa thành chất tương đồng pyridine, tiếp theo là sự thủy giải 1

nhóm ester hoặc ở C3 hay C5 bởi esterase.

Đôi khi sự hydroxyl hóa và sự thủy giải ester đặc biệt ở nifendipin có thể

đưa đến sự tạo thành những nhóm gamma lacton.


Nhóm dihydropyridine (DHP) 4- THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI

KIỂM NGHIỆM

Định tính

- Phổ IR

- Phổ UV

- Điểm chảy

- Sắc ký lớp mỏng

- Phản ứng màu: Thí dụ phản ứng tạo màu trong định tính nifedipin

D. To 25 mg in a test tube, add 10 mL of a mixture of 1.5 volumes of

hydrochloric acid R, 3.5 volumes of water R and 5 volumes of alcohol R

and dissolve with gentle heating. Add 0.5 g of zinc R in granules and

allow to stand for 5 min with occasional swirling. Filter into a second test

tube, add 5 mL of a 10 g/L solution of sodium nitrite R to the filtrate and

allow to stand for 2 min. Add 2 mL of a 50 g/L solution of ammonium

sulfamate R, shake vigorously with care and add 2 mL of a 5 g/L solution

of naphthylethylenediamine dihydrochloride R. An intense red colour

develops which persists for not less than 5 min.

Cl-

R

NaNO2/ HCl

NH2

R

O

O

N

R

N N

+[H]

N

R

H2N NH

H2N NH

Cl-

R

CH2( )

2

CH2( )

2

+ N[ N ]N

+

ASSAY (Nifedipine)

Dissolve 0.1300 g in a mixture of 25 mL of 2-methyl-2-

propanol R and 25 mL of perchloric acid solution R.

Titrate with 0.1 M cerium sulfate using 0.1 mL of ferroin R

as indicator, until the pink colour disappears. Titrate

slowly towards the end of the titration. Carry out a blank

titration.

1 mL of 0.1 M cerium sulfate is equivalent to 17.32 mg of

C17H18N2O6.

Định lượng: Phương pháp oxy hóa khử

Cerium(III) sulfate

Ce2(SO4)3

Nhóm dihydropyridine (DHP) THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI

KIỂM NGHIỆM

NH

R

[OX]

N

R

-2e

2Ce(SO4)2(NH4)2SO4 Ce2(SO4)3+ (NH4)2SO4 + H2SO4

2Ce4+ 2Ce3+ Eq = M/2

Nhóm dihydropyridine (DHP) THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI

KIỂM NGHIỆM

Kiểm tinh khiết: Phương pháp sắc ký lỏng

Thí dụ: Tạp liên quan cần kiểm trong chuyên luận nifedipine (BP 2013)

Tạp D: methyl 3-aminobut-2-enoate

Tạp A. R = NO2: dimethyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridine-3,5-

dicarboxylate (nitrophenylpyridine analogue),

Tạp B. R = NO: dimethyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrosophenyl)pyridine-3,5-

dicarboxylate (nitrosophenylpyridine analogue),

Tạp C. methyl 2-(2-nitrobenzylidene)-3-

oxobutanoate,

Phương pháp tổng hợp nifedipne

SV đọc chuyên luận felodipine trong BP 2013

Nhóm Phenylalkylamines (PAAs)

THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI




OH3C

OH3C

N OCH3

OCH3

CN

CH3H3CCH3

Verapamil

OH3C

OH3C

N OCH3

OCH3

CN

CH3H3CCH3

OH3C

Gallopamil

OH3C

OH3C

N OCH3

OCH3

CH3

SSO

O

O

O

Tiapamil

N O

N

CH3

CH3

Bepridil

NH

CH3

Prenylamine

Phenylalkylamin được tin là

được gắn với vị trí đặc hiệu

trong kênh calci



(SAR)

- Dạng l (tả triền) của thuốc là dạng họat tính duy nhất. Vì chỉ có dạng tả triền

là có họat tính, cho nên bất cứ nhóm thế nào gần trung tâm bất đối đều ảnh

hưởng đến họat tính.

- Hai nhóm phenyl quan trọng trong họat tính

- Nhóm thế meta trên vòng thơm làm gia tăng họat tính, trong khi nhóm thế ở

vị trí ortho thể hiện sự cản trở không gian cho tương tác của thuốc với thụ thể

và điều này sẽ làm giảm họat tính.

- Nghiên cứu cũng cho thấy nhóm isopropyl không cần thiết cho họat tính

như trong trường hợp của verapamil.



(SAR)

- Verapamil (pKa 8,7) được thãi trừ chủ yếu bởi thận vì ở pH sinh lý 7,4 khỏang

95% thuốc được proton hóa.

- Sự thêm vào 2 nhóm SO2 phân cực cao trong tiapamil làm gia tăng tính thân

nước 3 lần so với verapamil và pKa giảm nhẹ (8,5) do sự rút electron từ nguyên

tử N bởi những nhóm SO2


Verapamil HCl

Verapamil Injection

Verapamil Tablets

Prolonged-release Verapamil Capsules

Prolonged-release Verapamil Tablets

(2RS)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[[2-(3,4-

dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino]-2-(1-

methylethyl)pentanenitrile hydrochloride.

IDENTIFICATION

First identification B, D.

Second identification A, C, D.

A. Ultraviolet and visible absorption spectrophotometry (2.2.25).


C. Thin-layer chromatography (2.2.27).

D. It gives reaction (b) of chlorides (2.3.1).


Verapamil HCl

Verapamil Injection

Verapamil Tablets



(2RS)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino]-2-

(1- methylethyl)pentanenitrile hydrochloride.

TESTS

Solution S

Dissolve 1.0 g in carbon dioxide-free water R while gently heating and dilute to

20.0 mL with the same solvent.


pH (2.2.3) : 4.5 to 6.0 for solution S.

Optical rotation (2.2.7)

- 0.10° to + 0.10°, determined on solution S.

Related substances

Liquid chromatography (2.2.29

Verapamil HCl

Verapamil Injection

Verapamil Tablets



(2RS)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino]-2-

(1- methylethyl)pentanenitrile hydrochloride.

ASSAY

Dissolve 0.400 g in 50 mL of anhydrous ethanol R and add 5.0 mL of 0.01 M

hydrochloric acid . Titrate with 0.1 M sodium hydroxide, determining the end-point

potentiometrically (2.2.20). Measure the volume added between the 2 points of

inflexion.

1 mL of 0.1 M sodium hydroxide is equivalent to 49.11 mg of C27H39ClN2O4.

Nhóm Benzothiazepin



N

S

1,4-benzothiazepine

N

S

O

NH3C

H3C O

CH3

O

O

CH3

2

35

2

10

Diltiazem

Tính đồng phân lập thể là quan trọng trong benzothiazepin (BTZs) do sự hiện diện

của 2 trung tâm bất đối ở C2 và C3 của vòng 1,5-benzothiazepin với họat tính dãn

mạch do bởi dạng cis của thuốc.

Đưa vào nhóm alkoxy hay hydroxyl trong nhóm phenyl gắn với C2 dẫn đến

sự mất họat tính

Đưa vào một nguyên tử Clo tại C10 của vòng benzene gia tăng họat

tính của BTZ.

Nhóm thế alkylaminoalkyl ở N5 đóng vai trò quan trọng trong họat tính của

BTZs, lọai nhóm thế ở N5 bằng cách dealkyl hóa dẫn đến sự bất họat hợp

chất này.

Diltiazem Hydrochloride

Preparations

Prolonged-release Diltiazem Tablets

IDENTIFICATION

First identification A, D.

Second identification B, C, D.

A. Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).

B. Thin-layer chromatography (2.2.27). .

C. Dissolve 50 mg in 5 mL of water R. Add 1 mL of ammonium reineckate

solution R. A pink precipitate is produced.

D. It gives reaction (a) of chlorides (2.3.1).


Preparations


TESTS

Solution S

Dissolve 1.00 g in carbon dioxide-free water R and dilute to 20.0 mL with the same

solvent.


pH (2.2.3) : 4.3 to 5.3.

Specific optical rotation (2.2.7) : + 115 to + 120 (dried substance).

Related substances

Liquid chromatography (2.2.29).


Preparations


ASSAY

Dissolve 0.400 g in a mixture of 2 mL of anhydrous formic acid R and 60 mL of

acetic anhydride R. Titrate with 0.1 M perchloric acid , determining the end-point

potentiometrically (2.2.20).

1 mL of 0.1 M perchloric acid is equivalent to 45.1 mg of C22H27ClN2O4S.

THUOÁC ÑOÁI

KHAÙNG (CHẸN)

CALCI

(Calcium channel

blockers- CCBs)

Loaïi Thuoác

Thế hệ 1:

Taùc duïng ôû

tim vaø maïch

maùu

Verapamil

Diltiazem

Thế hệ 2:

Taùc duïng chuû

yeáu ôû maïch

Nifedipin

Nicardipin

Isradipin

Nitredipin

Felodipin

Lacidipin

Amlodipin

Nimodipin

Chæ ñònh

Tuøy töøng tình traïng beänh maø

choïn nhöõng thuoác khaùc nhau,

thí du:ï

- Verapamil duøng cho nhöõng

beänh nhaân cao huyeát aùp coù nhòp

tim nhanh

- Diltiazem duøng cho nhöõng

beänh nhaân cao huyeát aùp coù keøm

thieáu maùu cuïc boä

- Nifedipin duøng cho nhöõng

beänh nhaân cao huyeát aùp coù nhòp

tim chaäm





Tác dụng phụ

- Các dạng bào chế phóng thích chậm (long acting- tác dụng kéo dài) sẽ gây ra một

sự gia tăng chậm hơn nồng độ DHP trong máu, điều này có thể gây ra tác dụng phụ

ít hơn khi so sánh với dạng tác dụng nhanh.

- Nhức đầu, chóng mặt, dãn mạch cấp tính, đỏ bừng (flushing), tim đập nhanh là tác

dụng phụ ít phổ biến đối với alkylphenylamin khi so với DHP.

- Táo bón được xem là tác dụng phụ đặc trưng đối với nhóm phenylalkylamin (ngọai

trừ gallopamin) do khả năng tương tác với kênh calci của cơ trơn trong ruột.

- Tác dụng phụ của benzothiazepine dường như là phụ thuộc liều (bao gồm, nhức

đầu, phù),



Các thuốc khác (ungrouped)

Gắn chọn lọc với kênh

Ca2+ non L-type

Vị trí gắn không xác định Mibefradil

Anandamide

Chất điều biến kênh

Ca2+ không chọn lọc

a. Benzylisoquinolin

a. Diphenylalkylamin

a. Pyrazine

b. Diphenylbutylpiperidine

Tetrandrine

Papaverine

Nepridile

Cinnarizine

Flunarizine

Fendilline

Amiloride

Pimozide

Fluspirilene

Penfluridol

papaverine

cinnarizin

amiloride

fluspirilene

5.1. Thuốc ảnh hưởng đến sự dự trữ và phóng thích noradrenaline

Guanethidine

Bretylium tosylate

5.2. Thuốc tác động lên sự STH noradrenaline

Methyl dopa

5.3. Thuốc tác động lên thụ thể α-adrenergic

- Chất chủ vận α2:

Clonidine

- Chất đối vận thụ thể α:

+ Phenoxybenzamine

+ Phentolamine

+ Prazosin, tetrazosin và doxazosin

+ Tamsulosin

5.4. Tác nhân chẹn hạch (Ganglionic

blockers)

Trimethaphan

THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP 5- THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN THẦN KINH GIAO CẢM

5.1- Thuốc ảnh hưởng đến sự dự trữ và phóng thích noradrenaline

Guanethidine

Khả năng bắt chước một ion vô cơ có thể giải thích cho khả năng của

guanethidine ức chế Ca2+ ( ion này làm gia tăng sự hòa lẫn (fusion) của túi

chứa noradrenaline với màng của một neuron) và do đó tác động như một

chất hạ huyết áp. (anti-hypertensive agent)

Guanethidine làm giảm sự phóng thích noradrenaline

Guanethidine có thêm tính chất làm suy yếu dự trữ (depleting) noradrenalin, có

thể do làm vỡ túi dự trữ trước khi có sự hòa lẫn của chúng với màng của tận

cùng thần kinh

Thuốc này không được sử dụng rộng rãi vì có thể gây ra hạ huyết áp

trầm trọng. Được dùng trong những trường hợp cao HA không đáp ứng

với các điều trị khác.

Dạng bào chế: thuốc tiêm Guanosine monosulphat 10mg/mL (IM).

5- THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN THẦN KINH GIAO CẢM

- Noradrenaline được dự trữ trong những túi phospholipid trong tận cùng thần

kinh.

- Sự phóng thích noradrenaline được trung gian hóa (mediated) bởi ion Ca2+, nó

làm cho túi hòa lẫn với màng của tận cùng thần kinh và do đó phóng thích

noradrenalin vào khe synap.

Guanethidine

- Guanidine là một base rất mạnh với pka khoảng 13.65, do đó có thể tạo muối

ngay cả với acid rất yếu (do sự bền hóa cộng hưởng).

- Mức đối xứng cao của ion guanidinium và sự ion hóa hoàn toàn của nó với điện

tích được phân bố trên hoàn toàn một ion lớn khiến cho nó có thể bắt chước

những ion vô cơ ở một mức độ nào đó.


THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN THẦN KINH GIAO CẢM

Guanethidine Monosulfate (BP 2013)

1-[2-(Hexahydroazocin-1(2H)-yl)ethyl]guanidine monosulfate.

IDENTIFICATION

A. Dissolve about 25 mg in 25 mL of water R, add 20 mL of picric acid solution R

and filter. The precipitate, washed with water R and dried at 100-105 °C, melts

(2.2.14) at about 154 °C.

B. Dissolve about 25 mg in 5 mL of water R. Add 1 mL of strong sodium

hydroxide solution R, 1 mL of α-naphthol solution R and, dropwise with shaking,

0.5 mL of strong sodium hypochlorite solution R. A bright pink precipitate is formed

and becomes violet-red on standing.

C. It gives the reactions of sulfates (2.3.1).

Guanethidine Monosulfate (BP 2013)

1-[2-(Hexahydroazocin-1(2H)-yl)ethyl]guanidine monosulfate.

ASSAY

Dissolve 0.250 g, warming if necessary, in 30 mL of anhydrous acetic

acid R and add 15 mL of acetic anhydride R. Titrate with 0.1 M

perchloric acid , determining the end- point potentiometrically (2.2.20).

1 mL of 0.1 M perchloric acid is equivalent to 29.64 mg of

C10H24N4O4S.


Bretylium tosylate

Bretylium tosylate hoạt động theo cách tương tự guanethidine và được dùng

trong hồi sức.

Dạng bào chế thuốc tiêm bretylium tosylat 50mg/mL.

5. THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN THẦN KINH GIAO CẢM

5.1. Thuốc ảnh hưởng đến sự dự trữ và phóng thích noradrenaline

Guanethidine

Bretylium tosylate

5.2. Thuốc tác động lên sự STH noradrenaline

Methyl dopa


- Chất chủ vận α2:

Clonidine

- Chất đối vận thụ thể α:

+ Phenoxybenzamine

+ Phentolamine

+ Prazosin, tetrazosin và doxazosin

5.4. Tác nhân chẹn hạch (Ganglionic blockers)

Trimethaphan

THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP 5. THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN THẦN KINH GIAO CẢM

5.2- Thuốc tác động lên sự STH noradrenalin

- Methyl dopa được dùng như một thuốc hạ huyết áp: hữu ích vì an toàn trong điều

trị cao HA trong asthmatics, trong trường hợp suy tim và trong trường hợp mang

thai (vì methyl dopa không tác động trực tiếp lên thụ thể adrenergic).

- Trong STH noradrenalin, Methyl Dopa ức chế sự decarboxyl hóa DOPA thành

dopamin.

STH Noradrenaline


Methyl dopa tương tranh với Dopa trước enzyme decarboxylase. Sự decarboxyl

hóa methyl dopa thì chậm hơn sự decarboxyl dopa và vì enzyme này chỉ phóng

thích chất nền sau khi decarboxyl hóa, tác động tổng thể là một sự giảm tốc độ

STH noradrenaline.

STH Noradrenaline

5.2- Thuốc tác động lên sự STH noradrenalin


Chất chủ vận α2


Clonidine

Clonidine là một hợp chất imidazole, là một base

yếu hơn xylometazoline (pKa 8,25) và dường như

chọn lọc trên thụ thể α2 tiền synap, ức chế sự

phóng thích nor adrenaline.

Thụ thể α2 tiền synap thực hiện chức năng chủ yếu

như một cơ chế feedback ở đó noradrenaline được

phóng thích vào khe synap tự nó ức chế sự phóng

thích xa hơn. Do đó sự phóng thích nor

adrenaline bị ức chế và mạch máu bị dãn.

Clonidine ít được kê toa hơn các tác nhân hạ HA

khác bởi vì nó có thể tạo tác động ‘rebound’ khi

ngừng sử dụng, đưa đến cao HA nặng

(hypertensive crisis).

(chủ vận thụ thể α1

mạch máu)

(viên nang 0.25 mg)


Clonidine Hydrochloride

Preparations

Clonidine Injection

Clonidine Tablets

SV đọc trong BP 2013

Tạp liên quan (BP 2013)

A. 1-acetylimidazolidin-2-one

B. 1-acetyl-2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-4,5-

dihydro-1H-imidazole,

C. 2,6-dichloroaniline.

Chất đối vận thụ thể α

Chất đối vận thụ thể α không là một nhóm thuốc lớn, công dụng chính là điều

trị cao huyết áp.

Có nhiều thuốc có tác dụng đối vận cả 2 thụ thể α1 và α2 và vài chất thì chọn

lọc trên thụ thể α1. Không có chất nào chọn lọc trên thụ thể α2.

Phenoxybenzamine

Viên nang pheoxybenzamine

hydrochloride 10 mg

Phenoxybenzamine là một chất đối vận mạnh thụ thể α.




Phenoxybenzamine

Viên nang pheoxybenzamine

hydrochloride 10 mg

Thuốc chứa một nguyên tử Cl, được làm cho reactive hơn các alkyl halides thông

thường bởi sự cận kề với nhóm amine.

Phenoxybenzamine còn được dùng trong điều khiển ngắn hạn giai đoạn cao HA

do bởi ‘phaeochromocytoma’.

Phaeochromocytoma: extra-adrenal chromaffin tissue that failed to

involute after birth[1] and secretes high amounts of catecholamines,

mostlynorepinephrine, plus epinephrine to a lesser extent



http://en.wikipedia.org/wiki/Pheochromocytoma

http://en.wikipedia.org/wiki/Catecholamine

http://en.wikipedia.org/wiki/Norepinephrine

http://en.wikipedia.org/wiki/Epinephrine


Phentolamine

Chế phẩm tiêm 10mg/ml

phentolamine mesilat

Chỉ định chính của phentolamine là trong điều khiển pheochromocytoma

Thuộc về nhóm hợp chất imidazoline như xylometazoline nhưng chức năng là

một chất đối vận thụ thể α hơn là chủ vận.




Prazosin, terazosin và doxazosin

Chế phẩm : Prazosin HCl

viên nén 0.5 mg ; tetrazosin

HCl viên nén 1, 2,10 mg ;

doxazosin maleat viên nén

1mg.

- Prazosin là chất chẹn chọn lọc thụ thể α1

- Được dùng điều trị cao HA, tác động giảm áp suất

máu mà không ảnh hưởng đến tim.

- Cũng được dùng trong trường hợp ứ tiểu bằng cách

gia tăng sự đi tiểu thông qua sự dãn cơ vòng bàng

quang (sphincter of the bladder) qua trung gian thụ

thể α1.

- Terazosin và doxazosin rất tương tự về cấu trúc của

prazosin và có cùng chỉ định. Tetrazosin có một half-

life huyết tương dài hơn prazosin, nên được dùng ở

liều một lần/ngày.

Terazosin

Doxazosin



5.4- Tác nhân chẹn hạch (Ganglionic blockers)

- Những tác nhân này chẹn tín hiệu acetylcholine sau hạch (postganglionic

acetylcholine signal) đối với cả thần kinh giao cảm lẫn đối giao cảm.

- Đối với những mô chịu tác động của cả hai loại, tác động rõ ràng của sự

chẹn này phụ thuộc vào trương lực ưu thế của mô (predominant tone).

- Sự thiếu tính chọn lọc trong tác động được suy ra bởi những thuốc này gây

ra sự thay đổi lớn giữa các cá thể trong đáp ứng và đưa đến giới hạn việc

sử dụng lâm sàng của nó.

- Sự chẹn thụ thể nicotinic ở hạch sẽ ngừng sự phóng tác động (discharge)

giao cảm ở tĩnh mạch và động mạch, đưa đến giãn mạch.


5.4- Tác nhân chẹn hạch (Ganglionic blockers)

Hexamethonium là một tác nhân amoni bậc 4. Đây là liệu pháp trị cao HA thành

công đầu tiên. Tuy vậy do tác dụng phụ nên nó bị ngưng sử dụng.

Người ta cho rằng nó thể hiện tác động bằng cách chẹn kênh ion hơn là vị trí tác

động (acitive site) của acetylcholine.

Tetraethylammonium là một tác nhân ammonium bậc 4 với một thời gian tác

động rất ngắn.


Mecamylamin là một amin bậc 2 được thiết

kế để cải thiện sinh khả dụng đường uống

của tác nhân chẹn hạch. Nó được dung để

điều trị cấp cứu những trường hợp cao HA

ác tính, nhưng được thay thế bởi tác nhân

an toàn hơn là natrinitroprussid.

5.4. Tác nhân chẹn hạch (Ganglionic blockers)

Trimethaphan là một tác nhân kháng cholinergic tác động ngắn hoạt động tại vị trí

hạch (ganglionic site).

Trimethaphan có cấu trúc phức tạp so với những tác nhân khác trong nhóm: mang

hai amid bậc ba kề cận, nhưng nó vẫn không thể được hấp thu ở ruột hay qua

hàng rào máu não (BBB) do điện tích dương của ion sulphonium.

Cấu trúc này dường như không liên quan đến acetylcholin. Nó được dùng bằng

đường IV để điều trị cao HA ác tính.


Trimethaphan

6. NHÓM THUỐC DÃN MẠCH TRỰC TIẾP Thuốc dãn động mạch

Hydralazine hydrochloride

Minoxidil

Diazoxid

- Làm giảm sức cản ngoại biên và áp suất máu bằng một tác động dãn mạch trực

tiếp trên cơ trơn mạch máu bằng cách hoạt hóa (mở) kệnh kalium điều biến – bởi

ATP (ATP modulated potassium channel).

- Sự hoạt hóa, vì vậy gia tăng thoát (efflux) dòng ion K+ từ tế bào gây ra sự đại

phân cực (hyperpolarization) tế bào cơ trơn mạch máu, do đó kéo dài sự mở của

kênh kali và làm dai dẳng sự dãn động mạch lớn hơn là ở tĩnh mạch.

Huyết áp tâm trương (diastolic) bị giảm thường nhiều hơn là huyết áp tâm thu

(systolic).


Hydralazine Hydrochloride (BP 2013)

IDENTIFICATION

First identification B, E.

Second identification A, C, D, E.



C. Dissolve 0.5 g in a mixture of 8 mL of dilute hydrochloric acid R and 100 mL of

water R. Add 2 mL of sodium nitrite solution R, allow to stand for 10 min and filter.

The precipitate, washed with water R and dried at 100-105 °C, melts (2.2.14) at

209 °C to 212 °C.

D. Dissolve about 10 mg in 2 mL of water R. Add 2 mL of a 20 g/L solution of

nitrobenzaldehyde R in ethanol (96 per cent) R. An orange precipitate is formed.

E. It gives reaction (a) of chlorides (2.3.1).

(1-Hydrazinophthalazine hydrochloride)

Hydralazine Hydrochloride (BP 2013)

(1-Hydrazinophthalazine hydrochloride)

TESTS

pH (2.2.3)

3.5 to 4.2 for solution S.

Hydrazine

Thin-layer chromatography (2.2.27).

ASSAY

Dissolve 80.0 mg in 25 mL of water R. Add 35 mL of hydrochloric acid R and titrate

with 0.05 M potassium iodate, determining the end-point potentiometrically (2.2.20),

using a calomel reference electrode and a platinum indicator electrode.

1 mL of 0.05 M potassium iodate is equivalent to 9.832 mg of C8H9ClN4.

STORAGE

Protected from light.

Hydralazine Injection

Hydralazine Tablets

Diazoxid (BP 2013)

Diazoxide Injection

Diazoxide Tablets

7-chloro-3-methyl-2H-1,2,4-

benzothiadiazine 1,1-dioxide

IDENTIFICATION

First identification B.

Second identification A, C, D.

A. Dissolve 50.0 mg in 5 mL of 1 M sodium hydroxide and dilute to 50.0 mL with

water R. ……The specific absorbance at the maximum is 570 to 610.

B. Examine by infrared absorption spectrophotometry (2.2.24

C. Examine the chromatograms obtained in the test for related substances in

ultraviolet light at 254 nm.

D. Dissolve about 20 mg in a mixture of 5 mL of hydrochloric acid R and 10 mL of

water R. Add 0.1 g of zinc powder R. Boil for 5 min, cool and filter. To the filtrate add

2 mL of a 1 g/L solution of sodium nitrite R and mix. Allow to stand for 1 min and add

1 mL of a 5 g/L solution of naphthylethylenediamine dihydrochloride R. A red or

violet-red colour develops.

Diazoxid (BP 2013)

Diazoxide Injection

Diazoxide Tablets

7-chloro-3-methyl-2H-1,2,4-

benzothiadiazine 1,1-dioxide

ASSAY

Dissolve 0.200 g with gentle heating in 50 mL of a mixture of 1 volume of water R

and 2 volumes of dimethylformamide R. Titrate with 0.1 M sodium hydroxide,

determining the end-point potentiometrically (2.2.20). Carry out a blank titration.

1 mL of 0.1 M sodium hydroxide is equivalent to 23.07 mg of C8H7ClN2O2S.

A white or almost white, fine or crystalline powder, practically

insoluble in water, freely soluble in dimethylformamide,

slightly soluble in alcohol. It is very soluble in dilute solutions

of the alkali hydroxides.

Thuốc dãn cả động mạch lẫn tĩnh mạch

Natri nitroprussid (Natri nitroferricyanid)

Na2[Fe(CN)5NO],2H2O

Natri nitroprussid là một tác nhân tạo nitric oxide (NO) hay tác

nhân dãn mạch nitro chuyển hóa hoạt tính là NO

NO hoạt hóa guanylate cyclase cGMP gia tăng, khởi sự cho sự dãn

mạch ở cả động mạch và tĩnh mạch.

Tác động hạ HA của natri nitroprussid gia tăng khi dùng đồng thời với những tác

nhân hạ HA khác và không bị chận bởi tác nhân kháng adrenergic.

Tiêm truyền tĩnh mạch natri nitroprussid tạo ra hầu hết một sự giảm ngay

lập tức áp suất máu. Áp suất máu bắt đầu tăng ngay lập tức sau khi ngừng

hay chậm tiêm truyền và trở lại mức độ trước điều trị trong 1-10 phút.

6. NHÓM THUỐC DÃN MẠCH TRỰC TIẾP


Chỉ định: cao HA ác tính



Na2[Fe(CN)5NO],2H2O

- Khi pha dd tiêm natri nitroprussid với dextrose 5%, dd natri nitroprussid trở

nên nâu đỏ với pH 3.5-6.

- Tinh thể và dung dịch natri nitroprussid nhạy cảm và không bền dưới ánh

sáng và nên được che chở tối đa với ánh sáng và nhiệt.

- Sự tiếp xúc của dd natri nitroprussid với ánh sáng gây ra sự hủy hoại có

thể được thấy bằng sự chuyển màu nâu đỏ sang xanh lá tới xanh dương (sự

khử phức Fe3+ thành phức Fe2+ không hoạt tính).





Na2[Fe(CN)5NO],2H2O

- Dung dịch natri nitroprussid trong chai thủy tinh trãi qua sự phân hủy khoảng 20%

trong 4h khi tiếp xúc với ánh sang huỳnh quang và ngay cả phân hủy nhanh hơn

trong bao plastic. DD natri nitroprussid nên được bảo vệ tránh ánh sáng bằng cách

gói chai đựng trong giấy nhôm hay các chất liệu đục khác.

- Khi được bảo vệ tránh ánh sáng đầy đủ dd này bền trong 24h. Những vết kim loại

như sắt và đồng có thể xúc tác sự phân hủy của dd natri nitroprussid.

- Bất cứ sự thay đổi nào về màu sắc của dd natri nitroprussid cũng là một chỉ báo

cho sự phân hủy và dd này nên được bỏ đi.

- Không có những thuốc khác hay chất bảo quản nào được thêm vào để ổn định dd

tiêm truyền natri nitroprussid.



Sodium Nitroprusside (BP 2013)

Na2[Fe(CN)5NO],2H2O

Preparation : Sodium Nitroprusside Infusion

Solubility

Freely soluble in water, slightly soluble in ethanol (96 per cent)

IDENTIFICATION


B. Dissolve about 20 mg in 2 mL of water R and add 0.1 mL of sodium sulfide

solution R. A deep violet-red colour is produced.

C. Dissolve 50 mg in 1 mL of water R and acidify the solution by the addition of

hydrochloric acid R. Place a drop of the solution in an oxidising flame. A persistent

yellow colour is produced.

Sodium Nitroprusside (BP 2013)

Na2[Fe(CN)5NO],2H2O

TESTS

Ferricyanides

Ferrocyanides

ASSAY

Dissolve 0.250 g in 100 mL of water R and add 0.1 mL of dilute sulfuric acid

R. Titrate with 0.1 M silver nitrate, determining the end-point potentiometrically

(2.2.20) with a silver-mercurous sulfate electrode system.

1 mL of 0.1 M silver nitrate is equivalent to 13.10 mg of Na2[Fe(CN)5(NO)].

STORAGE


Thuốc lợi tiểu là những thuốc gia tăng sự tạo thành và bài tiết nước tiểu tại thận

Có nhiều lọai thuốc lợi tiểu khác nhau được sử dụng và nhiều cơ chế bao gồm:

- Lợi tiểu thẩm thấu: mannitol, ngừa và điều trị suy thận cấp, giảm áp và thể tích dịch

não tủy.

- Ức chế carbonic anhydrase: acetazolamid, trị tăng nhãn áp

- Lợi tiểu thiazide hoặc tương tự thiazide: trị cao huyết áp

- Lợi tiểu quai: trị cao huyết áp

- Lợi tiểu tiết kiệm kali: spironolacton, thường được phối hợp với các thuốc lợi tiểu

mất K+ để điều hòa nồng độ K+ huyết.

7. NHÓM THUỐC LỢI TIỂU HẠ HUYẾT ÁP



Cô cheá taùc ñoäng

Taêng baøi tieát Na+ daãn ñeán giaûm nöôùc, giaûm theå tích huyeát töông,

giaûm cung löôïng tim, haï HA. Na+ laøm taêng ñoä cöùng nhaéc cuûa caùc

tieåu ñoäng maïch, taêng tính phaûn öùng thaàn kinh cuûa caùc tieåu ñoäng

maïch (xem theâm thuoác lôïi tieåu).

Chæ ñònh

Cao huyeát aùp nheï vaø vöøa. Huyeát aùp ôû ngöôøi giaø vaø maäp phì.

Taùc duïng phuï

Roái loaïn nöôùc vaø ñieän giaûi ( K+, Na

+, Ca

++, Mg

++)

Roái loaïn chuyeån hoùa lipid, acid uric, ñöôøng

Choáng chæ ñònh

Suy thaän, ñaùi thaùo ñöôøng

HA = lưu lượng tim x sức cản ngọai biên (SCNB)


THUÔC LỢI TIỂU SULPHONAMIDE

Các hợp chất sulphonamide lợi tiểu như thiazide và tương tự thiazid và lợi tiểu

quai, có cơ chế liên quan đến ức chế carbonic anhydrase và liên quan của chúng

đến symporter Na/Cl/K:

- Acetazolamide: ức chế carbonic anhydrase

- Thiazid và tương tự thiazid: ức chế sự tái hấp thu Na+ Cl-

- Furosemid: Chất ức chế symporter Na/K/Cl.




Sự phát triển sulphonamide lợi tiểu do việc quan sát từ sớm việc dùng sulfanilamide

như tác nhân kháng khuẩn. Sulfanilamid là chất chuyển hóa họat tính của protonsil

khi dùng in vivo.

NH2N N S

NH2

O

O Azo reductaseNH2H2N H2N S

NH2

O

O+

sulfanilamide

Người ta quan sát rằng hợp chất này tạo ra tác động lợi tiểu mặc dù tác động lợi

tiểu còn hạn chế.

Một nổ lực được thực hiện để tổng hợp ra một lọat các sulphonamide có tác động

lợi tiểu được cải thiện

Hợp chất tổng hợp có chứa

nhóm SO2NH2 gắn với nhân

thơm hay hệ dị vòng thơm.

N N

SHN

O

S

O

O

NH2

Acetazolamide

Sulfanilamid và acetazolamid thể hiện họat tính ức chế carbonic anhydrase

NHÓM THUỐC LỢI TIỂU HẠ HUYẾT ÁP


Thế trên vòng

benzene của

sulfanilamide

4-amino-6-chloro-3-benzenedisulfonamide (lợi tiểu yếu)

Cl NH2

H2NO2S SO2NH2

4-amino-6-chloro-3-benzendisulfonamide

Cl

H2NO2S

HCONH2

CHO

SNH

N H

O O

Cl

H2NO2S SNH

HN

O O

H

Thiazide Hydrothiazide


Các hợp chất lợi tiểu giống thiazid

NH

N

Cl

S

O

NH2

OO

Indapamide

SH2N

O

O

NH

N

O

Cl

Metolazone

NH

Cl

OH

O

S NH2

O

O

Chlortalidone

ONH

Cl

OHO

S

O

O

NH2

Furosemide


Các hợp chất lợi tiểu giống thiazid

NH

O

Cl

HO S O

O

NH2

Xipamide

N

HN

S

O

O NH

O NH

Torasemide

O

HO

O

SO

O

NH2

NH

Bumetanide

Thuốc lợi tiểu quai dùng trong lâm sàng

Thiazid tác động ở ống xa bằng cách can thiệp

vào sự tái hấp thu ion Na+ và Cl-, tác động này

là do sự gắn với symporter Na/Cl/K (protein

màng đồng chuyển vận Na+/K+/2Cl-)

Hydrochlorothiazid

- Bột tinh thể trắng hoặc gần như trắng.

- Tan rất ít trong nước, tan trong dung dịch kiềm lõang

6-chloro-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide

Preparations

Co-amilozide Oral Solution

Co-amilozide Tablets

Co-triamterzide Tablets

Hydrochlorothiazide Tablets

Hydrochlorothiazid

Định tinh - độ hấp thu UV - phổ IR - sắc ký lớp mỏng - Phản ứng màu với acid chromotrpoic/H2SO4

Định lượng - chuẩn độ môi trường khan với dung dịch chuẩn độ tetrabutylammonium

hydroxide trong 2-propanol . (hai điểm uốn) - HPLC

Acid chromotropic

Furosemide

Action and use

Loop diuretic.

Preparations

Co-amilofruse Tablets

Furosemide Injection

Furosemide Tablets

4-Chloro-2-[(furan-2-ylmethyl)amino]-5-

sulfamoylbenzoic acid.

SV xem chuyên luận furosemide trong BP 2013

Potassium-sparing diuretics

THUỐC LỢI TIỂU TIẾT KIỆM KALI

Amiloride Hydrochloride

3,5-Diamino-N-carbamimidoyl-6-chloropyrazine-2-carboxamide

hydrochloride dihydrate.

Action and use

Sodium channel blocker; potassium-sparing diuretic.

Preparations

Amiloride Tablets

Co-amilofruse Tablets

Co-amilozide Oral Solution

Co-amilozide Tablets

CHARACTERS

Appearance

Pale yellow or greenish-yellow powder.

Solubility

Slightly soluble in water and in anhydrous ethanol.



hydrochloride dihydrate.

IDENTIFICATION

First identification A, D.

Second identification B, C, D.

A. Infrared absorption spectrophotometry

B. Thin-layer chromatography

C. Dissolve about 10 mg in 10 mL of water R. Add 10 mL of a 200

g/L solution of cetrimide R, 0.25 mL of dilute sodium hydroxide

solution R and 1 mL of bromine water R. A greenish-yellow colour

is produced. Add 2 mL of dilute hydrochloric acid R. The solution

becomes deep yellow and shows blue fluorescence in ultraviolet

light at 365 nm.

D. It gives reaction (b) of chlorides Cetrimide



hydrochloride dihydrate. ASSAY

Dissolve 0.200 g in a mixture of 5.0 mL of 0.01 M hydrochloric acid and 50 mL of

ethanol (96 per cent) R. Carry out a potentiometric titration (2.2.20), using 0.1 M

sodium hydroxide. Read the volume added between the 2 points of inflexion.

1 mL of 0.1 M sodium hydroxide is equivalent to 26.61 mg of C6H9Cl2N7O.

STORAGE


IMPURITIES

A. methyl 3,5-diamino-6-chloropyrazine-2-carboxylate.

Triamterene

Action and use

Sodium channel blocker; potassium-sparing diuretic.

Preparations

Co-triamterzide Tablets

Triamterene Capsules

Documents

Thuốc Điều Trị Cao Huyết Áp- SV