Upload
gum-gul
View
214
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
8/19/2019 TIPUS GULAM
1/16
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Defenisi Struma
Struma disebut juga goiter adalah suatu pembengkakan pada leher oleh karena
pembesaran kelenjar tiroid akibat kelainan glandula tiroid dapat berupa gangguan fungsi atau
perubahan susunan kelenjar dan morfologinya. Berdasarkan patologinya, pembesaran tiroid
umumnya disebut struma .1,2
2.2 Anatomi Tiroid
Kelenjar tiroid/gondok terletak di bagian bawah leher, kelenjar ini memiliki dua bagian lobus
yang dihubungkan oleh ismus yang masing-masing berbetuk lonjong berukuran panjang 2,-
!m, lebar 1, !m, tebal 1-1, !m dan berkisar 1"-2" gram. Kelenjar tiroid sangat penting untuk
mengatur metabolisme dan bertanggung jawab atas normalnya kerja setiap sel tubuh. Kelenjar
ini memproduksi hormon tiroksin #$%& dan triiodotironin #$'& dan menyalurkan hormon tersebut
ke dalam aliran darah. $erdapat % atom yodium di setiap molekul $% dan ' atom yodium pada
setiap molekul $'. (ormon tersebut dikendalikan oleh kadar hormon perangsang tiroid $S(
#thyroid stimulating hormone& yang dihasilkan oleh lobus anterior kelenjar hipofisis. )odium
adalah bahan dasar pembentukan hormon $' dan $% yang diperoleh dari makanan dan minumanyang mengandung yodium. *ambar anatomi tiroid dapat dilihat di bawah ini.
8/19/2019 TIPUS GULAM
2/16
2.3 Fisiologi Kelenar Tiroid
(ormon tiroid memiliki efek pada pertumbuhan sel, perkembangan dan metabolisme energi.
Selain itu hormon tiroid mempengaruhi pertumbuhan pematangan jaringan tubuh dan energi,
mengatur ke!epatan metabolisme tubuh dan reaksi metabolik, menambah sintesis asam
ribonukleat #+&, menambah produksi panas, absorpsi intestinal terhadap glukosa,merangsang
pertumbuhan somatis dan berperan dalam perkembangan normal sistem saraf pusat. $idak
adanya hormon-hormon ini, membuat retardasi mental dan kematangan neurologik timbul pada
saat lahir dan bayi. 1,%
2.! Patogenesis Struma
Struma terjadi akibat kekurangan yodium yang dapat menghambat pembentukan hormon
tiroid oleh kelenjar tiroid sehingga terjadi pula penghambatan dalam pembentukan $S( oleh
hipofisis anterior. (al tersebut memungkinkan hipofisis mensekresikan $S( dalam jumlah yang
berlebihan. $S( kemudian menyebabkan sel-sel tiroid mensekresikan tiroglobulin dalam jumlah
yang besar #kolid& ke dalam folikel, dan kelenjar tumbuh makin lama makin bertambah besar.
kibat kekurangan yodium maka tidak terjadi peningkatan pembentukan $% dan $', ukuran
folikel menjadi lebih besar dan kelenjar tiroid dapat bertambah berat sekitar '""-"" gram.
Selain itu struma dapat disebabkan kelainan metabolik kongenital yang menghambat
sintesa hormon tiroid, penghambatan sintesa hormon oleh at kimia #goitrogeni! agent&, proses
peradangan atau gangguan autoimun seperti penyakit *raes. 0embesaran yang didasari oleh
suatu tumor atau neoplasma dan penghambatan sintesa hormon tiroid oleh obat-obatan misalnya
thio!arbamide, sulfonylurea dan litium, gangguan metabolik misalnya struma kolid dan struma
non toksik #struma endemik&. 1
2." Klasifi#asi Struma
enurut meri!an so!iety for Study of *oiter membagi
1. Struma on $o3i! 4iffusa
8/19/2019 TIPUS GULAM
3/16
2. Struma on $o3i! odusa
'. Stuma $o3i! 4iffusa
%. Struma $o3i! odusa
5stilah $oksik dan on $oksik dipakai karena adanya perubahan dari segi fungsi
fisiologis kelenjar tiroid seperti hipertiroid dan hipotyroid, sedangkan istilah nodusa dan diffusa
lebih kepada perubahan bentuk anatomi. Struma dikenal beberapa morfologi #konsistensi&
berdasarkan gambaran makroskopis yang diketahui dengan palpasi atau auskultasi
1. Bentuk kista Struma kistik
engenai 1 lobus
Bulat, batas tegas, permukaan li!in, sebesar kepalan
Kadang ultilobaris
6luktuasi #7&
2. Bentuk oduler Struma nodusa
Batas 8elas
Konsistensi kenyal sampai keras
Bila keras !uriga neoplasma, umumnya berupa adeno!ar!inoma tiroidea
'. Bentuk difusa Struma difusa
batas tidak jelas
Konsistensi biasanya kenyal, lebih kearah lembek
%. Bentuk askuler Struma askulosa
$ampak pembuluh darah
8/19/2019 TIPUS GULAM
4/16
Berdenyut
uskultasi Bruit pada neoplasma dan struma askulosa
Kelejar getah bening 0ara trakheal dan jugular ein
• Berdasar#an Klinisn$a
Se!ara klinis pemeriksaan klinis struma toksik dapat dibedakan menjadi sebagai berikut
a. Struma To#si#
Struma toksik dapat dibedakan atas dua yaitu struma diffusa toksik dan struma nodusa
toksik. 5stilah diffusa dan nodusa lebih mengarah kepada perubahan bentuk anatomi dimana
struma diffusa toksik akan menyebar luas ke jaringan lain. 8ika tidak diberikan tindakan medissementara nodusa akan memperlihatkan benjolan yang se!ara klinik teraba satu atau lebih
benjolan #struma multinoduler toksik&. 1
Struma diffusa toksik #tiroktosikosis& merupakan hipermetabolisme karena jaringan tubuh
dipengaruhi oleh hormon tiroid yang berlebihan dalam darah. 0enyebab tersering adalah
penyakit *rae #gondok eksoftalmik/e3ophtalmi! goiter&, bentuk tiroktosikosis yang paling
banyak ditemukan diantara hipertiroidisme lainnya. 1
0erjalanan penyakitnya tidak disadari oleh pasien meskipun telah diiidap selama
berbulan-bulan. ntibodi yang berbentuk reseptor $S( beredar dalam sirkulasi darah,
mengaktifkan reseptor tersebut dan menyebabkan kelenjar tiroid hiperaktif
eningkatnya kadar hormon tiroid !enderung menyebabkan peningkatan pembentukan
antibodi sedangkan turunnya konsentrasi hormon tersebut sebagai hasilpengobatan penyakit ini
!enderung untuk menurunkan antibodi tetapi bukan men!egah pembentukyna.pabila gejala
gejala hipertiroidisme bertambah berat dan mengan!am jiwa penderita maka akan terjadi krisis
tirotoksik. *ejala klinik adanya rasa khawatir yang berat, mual, muntah, kulit dingin, pu!at, sulit
berbi!ara dan menelan, koma dan dapat meninggal. 1
%. Struma Non To#si#
Struma non toksik sama halnya dengan struma toksik yang dibagi menjadi struma diffusa
non toksik dan struma nodusa non toksik. Struma non toksik disebabkan oleh kekurangan
8/19/2019 TIPUS GULAM
5/16
yodium yang kronik. Struma ini disebut sebagai simple goiter, struma endemik, atau goiter
koloid yang sering ditemukan di daerah yang air minumya kurang sekali mengandung yodium
dan goitrogen yang menghambat sintesa hormon oleh at kimia. 1,2
pabila dalam pemeriksaan kelenjar tiroid teraba suatu nodul, maka pembesaran ini
disebut struma nodusa. Struma nodusa tanpa disertai tanda-tanda hipertiroidisme dan
hipotiroidisme disebut struma nodusa non toksik. Biasanya tiroid sudah mulai membesar pada
usia muda dan berkembang menjadi multinodular pada saat dewasa. Kebanyakan penderita tidak
mengalami keluhan karena tidak ada hipotiroidisme atau hipertiroidisme, penderita datang
berobat karena keluhan kosmetik atau ketakutan akan keganasan. amun sebagian pasien
mengeluh adanya gejala mekanis yaitu penekanan pada esofagus #disfagia& atau trakea #sesak
napas&, biasanya tidak disertai rasa nyeri ke!uali bila timbul perdarahan di dalam nodul. 1,2
Struma non toksik disebut juga dengan gondok endemik, berat ringannya endemisitas
dinilai dari prealensi dan ekskresi yodium urin. 4alam keadaan seimbang maka yodium yang
masuk ke dalam tubuh hampir sama dengan yang diekskresi lewat urin. Kriteria daerah endemis
gondok yang dipakai 4epkes +5 adalah endemis ringan prealensi gondok di atas 1" 9-: 2" 9,
endemik sedang 2" 9 - 2; 9 dan endemik berat di atas '" 9.1
• Berdasar#an #emam&uan menang#a& iodium radioa#tif , nodul dibedakan menjadi
- nodul dingin #!old nodule&- nodul hangat #warm nodule&
- nodul panas #hot nodule&
• Berdasar#an #onsistensin$a dibagi menjadi
- nodul lunak
- nodul kistik
- nodul keras
- nodul sangat keras
8/19/2019 TIPUS GULAM
6/16
Kelainan laboratorium pada keadaan hipertiroidisme dapat dilihat pada skema dibawah ini
Bagan lgoritma ealuasi tirotoksikosis
2.' Struma Nodusa To#si#
8/19/2019 TIPUS GULAM
7/16
odul tiroid merupakan neoplasia endokrin yang paling sering ditemukan di klinik. Karena
lokasi antomik kelenjar tiroid yang unik yaitu berada di superfi!ial maka nodul tiroid dapat
dengan mudah dapat dideteksi baik melalui pemeriksaan fisik maupun dengan menggunakan
berbagai modal diagnostik seperti ultrasonografi, sidik tiroid, atau
8/19/2019 TIPUS GULAM
8/16
Kerja fungsional kelenjar tiroid berkaitan dengan defisiensi yodium. ekanisme yang berariasitelah ditemukan tapi pathogenesis mole!ular masih belum jelas.
• ?rutan terjadinya struma multinodular toksik adalah
o 4efisiensi yodium menyebabkan $% rendah .(al ini menyebabkan hyperplasia sel
tiroid untuk kompensasi $% yang rendah.
o +eplikasi sel tiroid yang meningkat menyebabkan mutasi somatik satu sel dari
reseptor $S(. ktiasi konstitutif reseptor $S( menyebabkan faktor autokrin
yang berpengaruh pada perkembangan selanjtnya, menghasilkan proliferasi sel
klon. Sel klon kemudian menghasilkan nodul yang multiple.
• utasi somati! reseptor $S( dan * @ protein merubah aktiasi konsitutif menjadi
kaskade adenosine monophosphate #!0& dari inositol phosphate pathways. utasi ini
berpengaruh pada fungsi autonomi! tiropid pada 2"-="9 kasus.
o utasi ini ditemukan pada autonom fungsi kelenjar tiroid, soliter,dan kelenjar
multiple. odul tiroid yang tidak berfungsi dalam kelenjar yang sama kurang
mengalami mutasi.
o 6rekuensi mutasi ini dilaporkan berkisar 1"-="9. 5nsiden tertinggi dilaporkan
pada orang yang defisiensi yodium.
• Selain mutasi somati! terjadi pula polimorfonisme pada reseptor $S( pada pasien struma
nodusa toksik. 0olimorfonisme men!akup rantai terminal karboksil pada reseptor $S(
manusia yang ditemukan pada nodul dan 4.
• ediator yang mungkin berperan dalam perkembangan struma
8/19/2019 TIPUS GULAM
9/16
o 0roduksi Andothelin-1 #A$-1& meningkat pada kelenjar tiroid tikus yang
mengalami hyperplasia. 5ni mengindikasikan produksi A$-1 berpengaruh pada
pertumbuhan kelenjar tiroid dan pembuluh darahnya. A$-1 juga menyebbakan
asokonstriktor, mitogen pada endotel pembuluh darh, sel otot halus, dan sel
folikular tiroid.
o 0enelitian in itro memperlihatkan stimulasi proliferasi sel folikular tiroid dengan
insulinlike growth fa!tor-1, epidermal growth fa!tor, and fibroblast growth fa!tor.
0enurunan konsentrasi atau resistensi growth fa!tor- 1 berhubungan dengan
perkembangan sel folikular. >
Anamnesis
• *ejala tirotoksikosis Banyak pasien dengan struma nodukar toksik memiliki gejala
hipertiroid seperti tidak tahan panas, palpitasi, tremor, penurunan berat badan, lapar, dan
diare. '
o 0asien orang tua memiliki gejala atipikal, seperti
0enurunan berat badan merupakan gejala yang paling sering dikeluhkan.
noreksia dan konstipasi biasa terjadi, sedangkan diare pada pasien yang
lebih muda.
Sesak napas atau palpitasi.
$remor dapat terjadi.
Komplikasi kardioaskular sering terjadi pada pasien orang tua dan ada
riwayat atrial fibrilasi, gagal jantung kongestif, dan angina.
• *ejala obstruktif C Struma yang membesar dapat menyebabkan obstruksi mekanik.
8/19/2019 TIPUS GULAM
10/16
o Struma besar di substernum dapat menyebabkan disfagia, sesak napas, atau
stridor.
o Keterlibatan saraf rekuren atau laryngeal superior sapat menyebabkan suara serak
atau perubahan suara.
• simptomatik C Banyak pasien asimptomatik atau memiliki gejala minimal dan tidak
sengaja ditemukan hipertiroid saat pemeriksaan rutin. (asil pemeriksaan laboratorium
yang ditemukan adalah penurunan $S( dengan nilai $% yang normal.
Pemeri#saan Fisi# ',%
•
0elebaran fisura palpebra, takikardia, hiperkinesis kulit yang lembab, halus, tremor,kelemahan otot proksimal, dan refle3 tendon dalam yang !epat.
• ?kuran glandula tiroid berariasi. *landula substernum yang besar mungkin tidak dapat
diraba.
• Suara serak atau deiasi trakea dapat ditemukan.
• Dbstruksi mekanik dapat dilihat pada sindroma ena kaa superior dengan pelebaran
ena wajah dan leher #0emberton sign&.
Pemeri#saan *a%oratorium.%,
• $es fungsi tiroid
o 0asien dengan struma ndular toksik akan didapatkan $S( yang rendah.
o 6ree $% akan meningkat atau dalam range referensi
o Beberapa pasien memiliki $% yang normal dengan peningkatan $' terjadi pada -
%E9 pasien dengan nodul toksik.
8/19/2019 TIPUS GULAM
11/16
• (ipertiroid subkinik C Beberapa pasien memiliki $S( rendah dengan $% bebas dan total
$' yang normal.
0emeriksaan pen!itraan.
• u!lear s!intigraphy
o enggunakan radioa!tie iodine-12' #12' 5& atau dengan te!hnetium-;;m #;;m $!&.
o 4apat mengetahui nodulnya berupa hot, !old atau warm.
o 0asien grae uptake nya biasanya banyak dan difus, sedangakn tiroiditis sedikit.
o 0ada pasien dengan struma nodulat toksik hasil s!an biasanya berupa uptake yang
tidak sempurna, dengan area uptake yang banyak dan sedikit.
o S!anning tiroid berguna untuk mengetahui ekstensi tirois substernum yang
mengandung nodul toksik.
• ?ltrasonografi
o ?ltrasonografi merupakan prosedur sensitie untuk nodul yang tidak teraba
selama pemeriksaan. Berguna ketika digabungkan dengan hasil pemeriksaan
nuklir untuk mengetahui fungsionalitas nodul.
o odul yang !old !enderung untuk dilakukan biopsy jarum halus daripada
pengobatan definitie pada struma nodular toksik.
• 0emeriksaan pen!itraan lain
o
8/19/2019 TIPUS GULAM
12/16
2.+ Tatala#sana.E
4i merika, pengobaan radioaktif ini merupakan pengobatan terpilih, ke!uali pada waita
hamil. $erapi radioaktif memiliki tingkat keberhasilan =-1""9 pada pasien dengan
struma nodular toksik. $erapi radioaktif dapat mengurangi ukuran struma sampai %"9.
Komplikasi yang dapat terjadi hipotiroid, kompresi trakea, tirotoksik ringan, pada orang
tua dapat eksaserbasi gagal jantung kongestif, atrial fibrilasi, dan thyroid storm. >
2.+.1 Farma#otera&i
*olongan $ionamid . '
$erdapat 2 kelas obat golongan tionamid, yaitu tiourasil dan imidaol. $iourasil
dipasarkan dengan nama propiltiourasil #0$?& dan imidaol dipasarkan dengan nama metimaol
dan karbimaol. Dbat golongan tionamid lain yang baru beredar ialah tiamaol yang isinya sama
dengan metimaol.
Dbat golongan tionamid mempunyai efek intra dan ekstratiroid. ekanisme aksi
intratiroid yang utama ialah men!egah/mengurangi biosintesis hormon tiroid $-' dan $-%, dengan
!ara menghambat oksidasi dan organifikasi iodium, menghambat !oupling iodotirosin,
mengubah struktur molekul tiroglobulin dan menghambat sintesis tiroglobulin. Sedangkan
mekanisme aksi ekstratiroid yang utama ialah menghambat konersi $-% menjadi $-' di jaringan
perifer #hanya 0$?, tidak pada metimaol&. tas dasar kemampuan menghambat konersi $-% ke
$-' ini, 0$? lebih dipilih dalam pengobatan krisis tiroid yang memerlukan penurunan segera
hormon tiroid di perifer. Sedangkan kelebihan metimaol adalah efek penghambatan biosintesis
hormon lebih panjang dibanding 0$?, sehingga dapat diberikan sebagai dosis tunggal.
Belum ada kesesuaian pendapat diantara para ahli mengenai dosis dan jangka waktu pengobatan yang optimal dengan D$. Beberapa kepustakaan menyebutkan bahwa obat-obat
anti tiroid #0$? dan methimaole& diberikan sampai terjadi remisi spontan, yang biasanya dapat
berlangsung selama E bulan sampai 1 tahun setelah pengobatan. ?ntuk men!egah terjadinya
kekambuhan maka pemberian obat-obat antitiroid biasanya diawali dengan dosis tinggi. Bila
8/19/2019 TIPUS GULAM
13/16
telah terjadi keadaan eutiroid se!ara klinis, diberikan dosis pemeliharaan #dosis ke!il diberikan
se!ara tunggal pagi hari&.
+egimen umum terdiri dari pemberian 0$? dengan dosis awal 1""-1" mg setiap E
jam. Setelah %-= minggu, dosis dikurangi menjadi "-2"" mg, 1 atau 2 kali sehari.
0ropylthioura!il mempunyai kelebihan dibandingkan methimaole karena dapat menghambat
konersi $% menjadi $'.
ethimaole mempunyai masa kerja yang lama sehingga dapat diberikan dosis tunggal
sekali sehari. $erapi dimulai dengan dosis methimaole %" mg setiap pagi selama 1-2 bulan,
dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan C 2" mg perhari.
da juga pendapat ahli yang menyebutkan bahwa besarnya dosis tergantung pada beratnya tampilan klinis, tetapi umumnya dosis 0$? dimulai dengan ' 31""-2"" mg/hari dan
metimaol/tiamaol dimulai dengan 2"-%" mg/hari dosis terbagi untuk '-E minggu pertama.
Setelah periode ini dosis dapat diturunkan atau dinaikkan sesuai respons klinis dan biokimia.
pabila respons pengobatan baik, dosis dapat diturunkan sampai dosis terke!il 0$? "mg/hari
dan metimaol/ tiamaol -1" mg/hari yang masih dapat mempertahankan keadaan klinis
eutiroid dan kadar $-% bebas dalam batas normal. Bila dengan dosis awal belum memberikan
efek perbaikan klinis dan biokimia, dosis dapat di naikkan bertahap sampai dosis maksimal,
tentu dengan memperhatikan faktor-faktor penyebab lainnya seperti ketaatan pasien minum obat,
aktiitas fisis dan psikis.
eskipun jarang terjadi, harus diwaspadai kemungkinan timbulnya efek samping, yaitu
agranulositosis #metimaol mempunyai efek samping agranulositosis yang lebih ke!il&, gangguan
fungsi hati, lupus like syndrome, yang dapat terjadi dalam beberapa bulan pertama pengobatan.
granulositosis merupakan efek samping yang berat sehingga perlu penghentian terapi dengan
Dbat nti $iroid dan dipertimbangkan untuk terapi alternatif yaitu yodium radioaktif.
granulositosis biasanya ditandai dengan demam dan sariawan, dimana untuk men!egah infeksi
perlu diberikan antibiotika.
Afek samping lain yang jarang terjadi namun perlu penghentian terapi dengan Dbat
nti $iroid antara lain 5kterus Kholestatik, ngioneuroti! edema, (epato!ellular to3i!ity dan
8/19/2019 TIPUS GULAM
14/16
rthralgia kut. ?ntuk mengantisipasi timbulnya efek samping tersebut, sebelum memulai terapi
perlu pemeriksaan laboratorium dasar termasuk leukosit darah dan tes fungsi hati, dan diulang
kembali pada bulan-bulan pertama setelah terapi. Bila ditemukan efek samping, penghentian
penggunaan obat tersebut akan memperbaiki kembali fungsi yang terganggu, dan selanjutnya
dipilih modalitas pengobatan yang lain seperti 1'15 atau operasi. #1,2&
Bila timbul efek samping yang lebih ringan seperti pruritus, dapat di!oba ganti dengan obat jenis
yang lain, misalnya dari 0$? ke metimaol atau sebaliknya.
Dbat *olongan 0enyekat Beta . '
Dbat golongan penyekat beta, seperti propranolol hidroklorida, sangat bermanfaat
untuk mengendalikan manifestasi klinis tirotoksikosis #hyperadrenergi! state& seperti palpitasi,
tremor, !emas, dan intoleransi panas melalui blokadenya pada reseptor adrenergik. 4i samping
efek antiadrenergik, obat penyekat beta ini juga dapat -meskipun sedikit- menurunkan kadar $-'
melalui penghambatannya terhadap konersi $-% ke $-'. 4osis awal propranolol umumnya
berkisar =" mg/hari.
4i samping propranolol, terdapat obat baru golongan penyekat beta dengan durasi kerja
lebih panjang, yaitu atenolol, metoprolol dan nadolol. 4osis awal atenolol dan metoprolol "
mg/hari dan nadolol %" mg/hari mempunyai efek serupa dengan propranolol. 0ada umumnya
obat penyekat beta ditoleransi dengan baik. Beberapa efek samping yang dapat terjadi antara lain
nausea, sakit kepala, insomnia, fatigue, dan depresi, dan yang lebih jarang terjadi ialah
kemerahan, demam, agranulositosis, dan trombositopenia. Dbat golongan penyekat beta ini
dikontraindikasikan pada pasien asma dan gagal jantung, ke!uali gagal jantung yang jelas
disebabkan oleh fibrilasi atrium, juga pada keadaan bradiaritmia, fenomena +aynaud dan pada
pasien yang sedang dalam terapi penghambat monoamin oksidase. 1,>,;
2.+.2 Pem%eda,an. E
0embedahan biasanya dilakukan pada orang muda, pasien dengan 1 atau lebih nodul
besar atau dengan ada gejala obstruktif, pasien dengan dominan non fungsional atau nodul yang
8/19/2019 TIPUS GULAM
15/16
masih di!urigai, pasien yang mengandung, pasien dengan terapi radioaktif gagal, atau pasien
yang butuh penyembuhan !epat pada siklus tiritoksikosis.
• Subtotal thyroidektomi mempunyai hasil penyembuhan yang !epat pada ;"9 pasien
hipertiroid.
• 0embedahan dialukan pada kondisi eutiroid.
• Komplikasi pembedahan adalah
o Kondisi hipotiroid dapat terjadi sama pada pengobatan radioaktif #1-29&.
o 0aralisis pita suara #2.'9&, hypoparatiroidisme permanen #".9&,
hypoparatiroidisme sementara#2.9&, dan perdarahan post operasi #1.%9&.>,=
8/19/2019 TIPUS GULAM
16/16
DAFTA- PUSTAKA
1. K +ismadi. 2"1". Struma. ailbale at http//www.repository. usu .a!.id/bitstream/12'%E>=;/2""1'/%/. nu Bhalla 4ais, 4, *oiter to3i! nodular. ailable at
http//emedi!ine.meds!ape.!om/arti!le/12"%;>-oeriew
=. $hyroid. ailable at http//www.endo!rinesurgeon.!o.uk/
;. ansjoer , et all, Kapita Selekta Kedokteran, 8ilid 1, Adisi ', edia es!ulapius,
6akultas Kedokteran ?5, 8akarta, 1;;;.
http://www/http://emedicine.medscape.com/article/120497-overviewhttp://emedicine.medscape.com/article/120497-overviewhttp://www/