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LO COTIDIANO, LO AGUDO, LO COMPLEJO

TOMO 5

MEDICINA INTERNA

REUMATOLOGIA

Prof Dr Ricardo Juan Rey

Profesor titular asociado de Medicina Interna

Facultad de Medicina de la Fundación H.A.Barceló

Especialista en Medicina Interna y Terapia intensiva

Medico gastroenterólogo

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COLABORADORES

Gutierrez Marisa: Médica egresada del Instituto de Ciencias de la Salud de la Fundación H. A. Barcello. Especialista en clinica médica y Neumonóloga. Jefa del Laboratorio de TBC del Htal Tornú de Buenos Aires: Temas: TBC articular y de columna. Strangi Fernando: Alumno de la carrera de Medicina del Instituto de Ciencias de la Salud de la Fundación H. A. Barceló. Temas en los que colaboró: osteonecrosis, artritis por condrocalcinosis, fenomeno de Raynaud, Osteoporosis. Galante Emilia: Alumna de la carrera de Medicina del Instituto de Ciencias de la Salud de la Fundación H. A. Barceló. Temas en los que colaboró: gota, artropatias seronegativas, artritis reactivas Suárez Pulido, Analía: Alumna de la carrea de Medicina del Instituto de Ciencias de la Salud de la Fundación H. A Barceló: temas en los que colaboró: fiebre reumática, enfermedad de Paget. Lepe Valenzuela: alumno de carrera de Medicina del Instituto de Ciencias de la Salud de la Fundación H. A. Barceló. Temas en los que colaboró: sindrome de Sjögren, Osteoporosis. Argento Darío Damían: alumno de la carrera de Medicina del Instituto de Ciencias de la Salud de la Fundación H. A. Barceló. Temas en los que colaboró: vasculitis. Silva, Carlos Martín: alumno de la carrera de Medicina del Instituto de Ciencias de la Salud de la Fundación H. A. Barceló. Temas en los que colaboró: artritis reumatoidea y lupus eritematoso sistémico.

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PROLOGO Es para nosotros una gran alegría entregar a los alumnos y a la opinión pública el texto de este tomo de nuestra obra ―Lo cotidiano, lo agudo y lo complejo‖ en Medicina Interna dedicado a las enfermedades reumáticas. Hemos confeccionado este tomo tomando como referencia a las clases de Medicina Interna que dictamos en la Facultad de Medicina del Instituto de Ciencias de la Salud de la Fundación H. A. Barceló desde hace 10 años. Nuestra facultad tiene una gran tradición reumatológica, habiendo sido nuestro rector Presidente de la Sociedad Argentina de Reumatología y nuestro instituto (previo a nuestra Facultad de Medicina) un centro de estudio sobre la patología de las afecciones reumatológicas de referencia. El Dr Rey tuvo el honor de ser rotante del servicio del Dr García Morteo en el Instituto del Rehabilitación de la Ciudad de Buenos Aires y haber sido traductor al castellano de la décima edición del libro Arthritis de McCarty obra considerada como de referencia en la reumatología mundial. Por todo ello, era un gran desafío proponer un texto práctico, ameno, profundo que pudiera juntar la importancia de la semiología y de las patologías cotidianas con la última información relevante acerca de las enfermedades reumatológicas más recientes. Hemos recibido muchos comentarios elogiosos acerca de nuestra decisión de dividir a las patologías en aquellas cotidianas o frecuentes (que son evacuadas en los consultorios), las patologías agudas o graves (de las guardias y servicios de emergentología y terapia intensiva) y las patologías complejas (raras o de difícil diagnóstico). Deseamos expresar nuestro más profundo agradecimiento al Sr Rector Prof Dr Héctor A. Barceló por su apoyo a la innovación didáctica y y su ayuda en la concreción de esta obra. Nuestro agradecimiento también al Sr Decano Prof Dr Félix P. Etchegoyen por su permanente vocación docente y su prédica por lograr una enseñanza médica de avanzada en nuestro país. Esperamos que el libro sea una herramienta útil, sobre todo para los alumnos y los médicos residentes.

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LO COMUN EN REUMATOLOGIA

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CAPITULO 1 EL MEDICO GENERAL Y LA EXPLORACIÓN DEL HOMBRO

HOMBRO DOLOROSO Se calcula que un 5% de las consultas del médico de familia son por esta causa. La articulación del hombro es muy compleja ya que está formada en realidad por cuatro articulaciones:

a) Articulación glenohumeral: esta articulación es estabilizada por el manguito de los músculos rotadores (subescapular, supraespinoso, infraespinoso, y redondo menor). Contribuyen además a su estabilidad la porción corta y larga del biceps, el deltoides, la bursa subacromial (entre el acromion y el manguito de los rotadores)

b) Articulación escapulotorácica c) Articulación acromio-clavicular d) Articulación esterno-clavicular.

En su evaluación se incluirá: Se deberá examinar si hay asimetría de ambos hombros, se observará si alguno de los brazos cuelga del cuerpo en posición no natural. La clavícula es casi subcutánea y sobresale con claridad, siendo su luxación y su fractura bastante evidente. El aspecto redondeado del hombro se debe a la envoltura del deltoides, la atrofia del deltoides provocará alteraciones de dicho contorno. En la luxación del hombro el troquiter está desplazado hacia delante, se pierde el contorno lateral del hombro y el brazo es sostenido apartado del tronco. El omóplato es localizable con facilidad, cubre las costillas desde la segunda a la séptima, su borde medial se ubica a 5 cm de las apófisis espinosas. Las escapulas aladas indican debilidad o atrofia del serrato mayor. Una escápula que no ha descendido lo suficiente puede producir un cuello membranoso acortado (deformidad de Sprengel) Se palpará en orden:

1- Escotadura supraesternal 2- Articulación esternoclavicular 3- Clavícula 4- Apófisis coracoides: se ubica lateral y hacia atrás, 2,5 cm del borde anterior de la

clavícula. 5- Articulaciones acromioclaviculares: se ubican a 2,5 cm por fuera de la anterior,

es más facil identificarla si el paciente flexiona y extiende el brazo. 6- Acromion: es la punta del hombro de forma rectangular 7- Troquiter: se ubica por debajo del acromion 8- Surco bicipital: se ubica por delante del troquiter, medialmente está limitado por

el troquín, el hombro en rotación externa facilita su palpación. 9- Espina del omóplato 10- Borde vertebral omóplato

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El manguito rotatorio está formado por 4 músculos, supraespinoso, infraespinoso, redondo menor y subescapular. De ellos, sólo son palpables los tres primeros, colocando el brazo en extensión pasiva ubicándolos por debajo del borde anterior del acromion, pudiéndose además palpar su tendon de inserción en la tuberosidad mayor del húmero. Si hay dolor a la palpación se sospechará un desgarro o arrancamiento del tendón de su sitio de inserción. El músculo que más se desgarra es el supraespinoso. Por debajo del borde del acromion se puede palpar la bolsa subacromial cuya inflamación o bursitis produce intenso dolor en la zona. La axila está formada en su pared anterior por el pectoral mayor, su pared posterior por el dorsal ancho, la pared medial por las costillas y el músculo serrato y la pared lateral por el surco bicipital del húmero. En el ápice de la axila se puede palpar la articulación glenohumeral. A veces puede notarse la ausencia congénita del músculo pectoral mayor. El biceps se vuelve más prominente con el codo en flexión. En ocasiones la cabeza larga del biceps se desgarra en su origen y el músculo se arrolla como una pelota en el punto medio del húmero. El deltoides es responsable del contorno del hombro, en los traumatismo del hombro con daño a su inervación puede atrofiarse. Pruebas activas para evaluar la motilidad del hombro.

1- Prueba del rascado de Apley: investiga la abducción y la rotación externa. Se le pide al paciente que pase la mano por detrás de la cabeza y se le pide que toque el ángulo medial superior del omóplato opuesto.

2- Prueba del hombro opuesto: se le pide al paciente que agarre con su mano la cabeza del húmero, del hombro opuesto, ello investiga la aducción y la rotación interna.

3- Prueba del ángulo del omóplato: llevando el brazo hacia atrás se le pide al paciente que se toque la punta inferior del omóplato opuesto, lo que investiga la aducción y la rotación interna.

Luego se efectuarán las pruebas pasivas de movilidad, siendo sus rangos normales: Abducción 180° ; Aducción 45° ; Flexión 90° ; Extensión 45° ; Rotación interna 55° ; rotación externa 40 a 45° En la abducción fije con una mano el omóplato sujetando su ángulo inferior y luego mueva el brazo hacia fuera lentamente, hasta los 20° no debe moverse el omóplato, luego para abducir más el brazo es imprescindible su movimiento. Si desde el comienzo hay movimiento del omóplato la articulación glenohumeral no está participando del movimiento y hay hombro congelado. La aducción está limitada en las bursitis y en los desgarros del manguito rotatorio sobre todo del supraespinoso. Siempre se deberá efectuar la prueba de la caída del brazo: se coloca el brazo en abducción y se pide al paciente que lo baje con lentitud, si el brazo cae bruscamente ello indica desgarro del manguito de los rotadores. Las causas de dolor de hombro más comunes son:

a) sindrome del arco doloroso (60% de los casos de dolor de hombro): comprende a la bursitis subacromial y a la tendinitis del supraespinoso. Aparece antes de los 40 años, sobre todo por estrés laboral, o jugar al voley o al tenis. Hay alto grado de dolor al movilizar el hombro, con inflamación en la cara

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anterior del hombro y dolor a la palpación sobre la bursa subacromio-clavicular. La abducción del hombro es intensamente dolorosa entre los 60 y 120 grados (arco doloroso), en especial al hacer el movimiento contra resistencia. Puede evolucionar en varios episodios hacia la fibrosis. En mayores de 40 años puede conducir a la ruptura del manguito de los rotadores.

b) Ruptura del manguito de los rotadores (10% de los casos de dolor de hombro): el dolor es intenso con dificultad para abducir el brazo, hay debilidad (en la ruptura parcial) o imposibilidad (en la ruptura total) para mantener el miembro superior abduccido a 90º grados. Puede percibirse una crepitación con los movimientos ya que la cabeza del húmero frota contra la articulación acromioclavicular.

c) Tendinitis del bicipital (4% de los casos con dolor de hombro): hay dolor intenso cuando se palpa el tendón del biceps en la corredera bicipital, el dolor aumenta al extender el codo y disminuye al flexionarlo.

d) Capsulitis adhesiva (12% de los casos de dolor de hombro) es una disminución dolorosa y progresiva de la capacidad de movilizar el hombro en todas las direcciones. Se la ha descrito asociada a diabetes, enfermedades tiroideas, esclerodermia, trauma del hombro. Hay ausencia de dolor en el reposo y en la palpación. Se detecta un severo espasmo muscular en el deltoides, pectoral mayor y en los músculos escapulares. Hay escasa fibrosis capsular e hiperplasia sinovial. Suele mejorar en dos años.

e) Artrosis glenohumeral (7% de los casos): el rango de los movimientos está disminuido, con dolor y crepitación.

f) Artritis por cristales de hidroxiapatita: se llama a esta enfermedad ―hombro de Milwakee‖, se ve más frecuentemente en mujeres y los cristales sólo pueden ser puestos en evidencia al microscopio electrónico.

g) Artritis séptica h) Gota i) Artritis reumatoidea j) Necrosis avascular de la cabeza de húmero k) Dolor referido al hombro: se lo observa en a) el compromiso radicular de CV

con compromiso de la cara externa del brazo, b) tumor de Pancoast del vértice pulmonar c) mieloma o linfoma por compromiso óseo del húmero d) Sindrome de tunel carpiano e) Enfermedad pleural f) Isquemia miocárdica g) Irritación del diafragma h) Patología vesicular.

l) Sindrome del desfiladero torácico La metodología de estudio de estos pacientes incluye la radiografía de hombro de frente, anteroposterior en rotación interna y en rotación externa, y axilar. La ecografia tiene una sensibilidad del 65% para diagnosticar la ruptura del manguito de los rotadores. La resonancia magnética nuclear es el estudio no invasivo que permite mejor visualización anatómica de la zona.

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CAPITULO 2 EL MEDICO GENERAL Y LA EXPLORACIÓN DEL CODO

CODO DOLOROSO Cuando los brazos están extendidos con las palmas hacia delante, los ejes longitudinales del brazo y del antebrazo forman un angulo lateral en valgo, llamado angulo de carga que es de 5° en el hombre y de 10 a 15° en la mujer. Si el valgo está aumentado se debe sospechar lesión epifisaria por fractura del epicóndilo, y puede asociarse a lesión del nervio cubital. Si el ángulo es en varo, se denomina a ello deformidad del brazo ―en culata‖. La palpación del codo se efectua con el brazo en abducción y extensión, hasta que el olécranon se haga visible con claridad, y con el codo flexionado 90° se pueden reconocer las siguientes estructuras: En el lado medial distal del húmero se ubica la epitróclea. El olécranon es una gran saliente ósea en el extremo superior del cúbito, está cubierto por la bolsa olecraniana, puede seguirse la palpación a lo largo del borde cubital. Se puede reconocer el epicóndilo que se ubica en la cara lateral. Mirando al codo por detrás epicóndilo, epitróclea y olécranon delimitan un triángulo. Luego se puede apreciar la cabeza radial, lo que se facilita con los movimientos de prono y supinación del antebrazo. El nervio cubital se ubica en la escotadura entre el olécranon y la epitróclea. Puede estar engrosado en la lepra y su compresión produce hormigueos en los dedos anular y meñique. Un golpe contra dicha zona reproduce dicha sintomatología. Una fractura supraepitroclear o epitroclear puede lesionarlo. Los arcos de movilidad del codo son: Flexión: 135°- Extensión: 0 a 5° - Supinación 90° - Pronación 90° Prueba de la estabilidad ligamentaria del codo

1- Sosteniendo firmemente la cara externa del brazo se imprime un movimiento hacia fuera desde la parte interna del antebrazo (investiga al ligamento medial del codo)

2- Sosteniendo firmemente la cara interna del brazo, se imprime un movimiento hacia adentro desde la parte externa del antebrazo (investiga el ligamento externo del codo)

El codo doloroso es un motivo de consulta muy frecuente, sobre todo en deportistas, en particular tenistas y golfistas. Los principales cuadros que pueden afectar a esta articulación son: a) Epicondilitis lateral (codo del tenista): al palpar el epicóndilo lateral con el codo

en extensión y pidiéndole al paciente que extienda la muñeca contra una resistencia, se reproducen las características del dolor.

b) Sindrome del tunel radial: produce un dolor sordo en la región anterolateral del codo por atrapamiento del nervio interóseo posterior (rama del radial) a nivel del codo. La presión en dicha zona reproduce los síntomas.

c) Fractura de la cabeza del radio: se produce al caer apoyado con la mano extendida. Hay dolor en la cabeza del radio al efectuar la pronación y la supinación.

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d) Tendinitis bicipital y ruptura del biceps distal: se ve este cuadro en hombres de 40 a 50 años y en levantadores de pesas. Aparece una tumoración brusca en el antebrazo distal con dificultad para efectuar la supinación.

e) Epicondilitis medial: aparece sobre todo en los deportes de lanzamiento. La palpación del epicóndilo interno despierta intenso dolor.

f) Sindrome del tunel del cubital: se produce por atrapamiento del nervio cubital a nivel del codo, se asocia a parestesias y debilidad del músculo de distribución cubital. Al comprimir el nervio por detrás del epicóndilo en la flexo extensión del codo se produce un aumento del dolor.

g) Bursitis del olécranon: puede ser secundaria a gota, infección o artritis reumatoidea. Cursa con eritema, edema e hinchazón articular

h) Artrosis del codo i) Artritis reumatoidea del codo j) Hemofilia: produce hemartrosis.

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CAPITULO 3 EL MÉDICO GENERAL Y LAS ALTERACIONES DE LA MANO La unidad mano-muñeca está integrada por 27 huesos, 36 músculos entre intrínsecos y extrínsecos, inervados por 3 nervios e irrigados por dos arterias. Los músculos extrínsecos comprenden a los flexores y extensores largos y los músculos intrínsecos a los músculos de la eminencia tenar e hipotenar, a los lumbricales, a los interóseos palmares y dorsales. Las arterias radial y cubital se anastomosan en la palma de la mano formando arcos superficiales y profundos de los que salen ramas para cada dedo. Las venas confluyen en el sistema cefálico (lado radial) y basílico (lado cubital). En la superficie palmar de la mano distinguimos los siguientes surcos:

1- Palmar distal 2- Palmar proximal 3- Interfalángicas proximal y distal 4- Surco tenar 5- Surco mediano 6- Surco muñeca 7- Surco digitopalmar

La mano dominante tiene músculos más desarrollados y surcos más profundos. Puede encontrarse callosidad del escribiente en la cara interna de la falange distal del dedo medio. Se explorará la eminencia tenar e hipotenar. La zona de las articulaciones metacarpofalángicas se caracteriza por colinas y valles, por los valles circulan los músculos flexores. Se denomina sindactilia a la existencia de una membrana anormal entre los dedos que limita sus movimientos. En la superficie dorsal, se pedirá al paciente que cierre al mano, siendo el nudillo del dedo medio el más prominente. Normalmente debe poder plegar la piel de los dedos sobre la cara dorsal de las falanges proximales y media, ello no se puede realizar en la esclerodermia. Los elementos facilmente reconocibles a la palpación son:

1- Apófisis estiloides radial del lado externo 2- Escafoides (por debajo de la apófisis estiloides del radial) 3- Apófisis estiloides cubital 4- Piramidal 5- Metacarpianos 6- Articulación metacarpofalángica 7- Falanges y articulaciones interfalángicas

Los arcos de movilidad son: Para la muñeca: Flexión 80° - Extensión 70° - Desviación cubital 30° -Desviación radial 20° Articulación metacarpofalángica Flexión 90° - Extensión -30° a –45° Articulación interfalángica proximal Extensión 0°- Flexión 100°

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Articulación interfalángica distal Extensión –10° - Flexión 90° Se investigará la abducción y aducción de los dedos, normalmente los dedos pueden separarse entre si 20°. Se deberá investigar la flexión y la extensión del pulgar y su oposición. En el interrogatorio se tendrán en cuenta:

a) Cuál mano es la dominante b) Antecedentes traumáticos c) Actividad laboral. La importancia de las manos puede ser fundamental para

algunas profesiones como un tenista, un pianista. d) Presencia de envaramiento matinal: es una sensación matutina de rigidez o

entumecimiento en las primeras horas del día, es muy común en pacientes con artritis reumatoidea.

e) Fenómeno de Raynaud En la exploración se hará hincapié en:

a) Explorar hombro y cuello ya que muchos dolores de la mano se producen por patologias de dichas zonas.

b) Exploración de la movilidad activa y pasiva de ambas muñecas (flexión, extensión y movimientos laterales)

c) Prueba de Allen: se comprimen ambas arterias radial y cubital a nivel de la muñeca, la mano se pondrá pálida y levemente cianótica, luego se libera en forma alternada una arteria por vez, y se observa si la mano recupera su color rosado, nos permite evaluar la integridad de la circulación. Es imprescindible efectuar esta maniobra antes de extraer gases en sangre arterial a nivel de la muñeca, por los riesgos de dañar una arteria única que mantenga la irrigación de la mano.

d) Exploración de la piel: se buscará en particular la presencia de esclerodactilia como se observa en la esclerosis sistémica progresiva y en el CREST, en estos casos la piel dorsal de los dedos no se puede plegar. Se buscarán lesiones de necrosis digital, y lesiones en mordedura de rata, típicas de las vasculitis, ergotismo, crioglobulinemias y sindrome fosfolipídico.

e) Exploración de los movimientos activos y pasivos de las articulaciones metacarpofalángicas, e interfalángicas distales y proximales. Las principales alteraciones que podemos encontrar en la mano incluyen a:

a) Dedo en gatillo: el paciente refiere un bloqueo doloroso del dedo en flexión, requiriendo de la ayuda de la otra mano para desbloquear el dedo con dolor asociado, suele ser peor en las horas matinales. Se detecta un nódulo doloroso y palpable en la palma de la mano asociado al tendón flexor.

b) Tenosinovitis estenosante de De Quervain: hay dolor en la zona de la tabaquera anatómica, se produce por la inflamación de tendones y de vainas tendinosas del abductor largo del pulgar y del extensor corto del pulgar. El dolor irradia hacia la cara dorsoradial del antebrazo. Se efectua la prueba de Finkelstein: la flexión y ,la abducción del pulgar es dolorosa y se agrava con la lateralización cubital de la muñeca

c) Tendinitis y tenosinovitis de los músculos extensores y flexores con tumefacción y dolor.

d) Paroniquia: es una infección estafilocócica de las partes blandas alrededor de la uña, a veces secundaria al arrancamiento de un padrastro

e) Felón: es una infección dolorosa del pulpejo distal de la yema de los dedos

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f) Sindrome del tunel carpiano: (vide infra capítulo respectivo) g) Atrapamiento del nervio cubital: se produce en la muñeca al pasar por el canal de

Guyon. Es común en traumatismo de muñeca, en personas que trabajan con martillos neumáticos y en la artritis reumatoidea. Hay debilidad de los músculos intrínsecos de la mano y entumecimiento en la zona de distribución del nervio cubital.

h) Contractura de Dupuytren: (vide infra capítulo respectivo) i) Ganglión: son tumores de las partes blandas de la mano, indoloros, firmes, dorsales

cercanos a la muñeca, pero pueden aparecer también en la cara volar de la muñeca y en la mano cercanos a la base de los dedos. Son quistes con material mucinoso conectados con las articulaciones o con las vainas de los tendones. Deberá hacerse diagnóstico diferencial con el tumor vellonodular pigmentado articular que es agresivo localmente y produce dolor moderado con interferencia con la movilidad articular y es sólido.

j) Edema difuso de la mano: cualquier situación que produce ausencia de movilización de la mano dificulta su drenaje venoso y linfático provocando edema, rigidez y pérdida de la función.

k) Sindrome de movilidad articular limitada (MAL) en el diabético: se produce por engrosamiento, tirantez y aspecto céreo de la piel de la mano con esclerosis de las vainas tendinosas y limitación de la movilidad articular. Comienza en el 5to dedo y progresa afectando a las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas. Presentan el signo de la plegaria o del rezo, que se pone en evidencia cuando el paciente no puede oponer totalmente la palma de ambas manos. Afecta a diabéticos tipo I y tipo II. Se correlaciona con la gravedad de la microangiopatía diabética. Se ha asociado a fibrosis pulmonar y se observa osteroporosis en las manos en la radiografía.

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CAPITULO 4 EL MEDICO GENERAL Y LA EXPLORACIÓN DE LA CADERA

DOLOR DE LA CADERA La exploración semiológica total de la cadera incluye: medición del largo de ambos miembros; exploración del rango de flexo-extensión de la cadera; se flexionará el muslo y la pierna a 90 grados y se le imprimirá a la pierna un movimiento de giro de hacia fuera (investigación de la rotación interna de la cadera) y luego se repetirá dicha maniobra hacia adentro (investigación de la rotación externa de la cadera). Se palpará la cápsula anterior de la articulación de la cadera justo por debajo del ligamento inguinal en el triángulo femoral. Se buscarán signos de atrofia muscular en la zona del muslo. El dolor de la cadera es un motivo de consulta frecuente, sobre todo en pacientes añosos. Se deberán descartar dentro de sus etiologías:

a) Fracturas del cuello femoral o intertrocantéreas, fracturas del acetábulo b) Tumores primarios o metastásicos (mieloma múltiple, mama, pulmón,

próstata, riñón y tiroides) c) Necrosis aséptica de la cabeza del fémur: se produce en alcohólicos y en los

pacientes en tratamiento con dosis elevadas de esteroides d) Artrosis de la cadera e) Artritis reumatoidea f) Artritis séptica de la cadera g) Espondilitis anquilosante h) Enfermedad de Legg-Calvé-Perthes i) Luxación congénita de cadera y displasias de cadera j) Hemofilia k) Tuberculosis l) Sinovitis vellonodular pigmentosa m) Sinoviocondromatosis de la cadera n) Bursitis del trocanter mayor o del psoas o) Inflamación de los tendones de isquiotibialres, aductores, abductores, y

rotador y del tendón de la fascia lata. p) La cadera puede dolor como dolor referido proveniente de trastornos de los

pies o las rodillas, irradiación de dolor lumbosacro, cólico renal, patología del ovario o de la próstata, flebitis de la vena femoral.

El paciente suele concurrir a la consulta con dolor y cojera. La irradición del dolor hacia las nalgas en muy común en la patología de la cadera. Se denomina meralgia parestésica a la inflamación del nervio femorocutáneo lateral con molestias en la espina ilica anterosuperior que se extiende hacia abajo hacia la cara anterior del muslo. Se han descrito el signo de Tremdelemburg, cuando el paciente se mantiene de pie sobre la pierna del lado afectado, caerá hacia el lado contrario debido a la debilidad del aductor de la cadera que habitualmente eleva la pelvis (tarda de 30 a 45 segundos en manifestarse). La marcha de Tremdelemburg se refiere a que al caminar el paciente

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tiene a balancearse ya que sobrecarga de peso a la articulación del lado sano para no provocar dolor.

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CAPITULO 5 EL MEDICO GENERAL Y LA EXPLORACIÓN DE LA RODILLA Se debe efectuar en primer lugar la inspección de la rodilla con el paciente de pie y durante la marcha. La tumefacción de la articulación puede ser: a) Difusa: se la observa en las sinovitis, infección articular, artritis por cristales,

hemorragia articular. Ella puede ocultar o borrar el contorno normal de la rodilla que suele adoptar una actitud en ligera flexión.

b) Localizada: puede ocurrir en la bursitis prerotuliana, en el tubérculo tibial (bursitis infrarotuliana), En el hueco poplíteo por un quiste de Backer (artritis reumatoidea), o en la superficie medial del tubérculo tibial (bursitis de la pata de ganso)

En la inspección de debera además detectar: a) Si hay signos de atrofia del cuadriceps b) Si las rótulas de ambas rodillas están al mismo nivel c) Si hay deformidad en valgo: en ella hay una exageración de la lateralidad de las

tibias con respecto al eje femoral, lo que provoca choque de las rodillas al caminar d) Si hay deformidad en varo: en ella ambos miembros inferiores simulan un

paréntesis, con el eje femoral hacia fuera y el tibial hacia dentro. e) Si hay hiperextensión de las rodillas: se detecta observando al paciente de

costado. Luego se efectuará la palpación de la rodilla en flexión pasiva, reconociendo una zona medial y una lateral. En la zona medial se puede reconocer la rótula, la interlínea fémoro-tibial, el tubérculo tibial y el cóndilo femoral medial, en cuya cara interna se palpa el tubérculo aductor. En la zona lateral se puede reconocer la tibia, la interlínea femoro-tibial, el tubérculo lateral de la tibia, el cóndilo femoral lateral, y el epicóndilo femoral lateral, hacia abajo y hacia atrás del cual se encuentra la cabeza del peroné. Se evaluará si la rótula puede ser movilizada lateral y medialmente. En la evaluación de las partes blandas se incluirá: a) El cuadriceps: se inserta en el borde superior y medial de la rótula y su tendón

infrarotuliano se inserta en el tubérculo tibial. Se debe palpar para detectar atrofia, roturas y desgarros. Es conveniente medir su circunsferencia en ambos muslos 7,5 cm por encima de la rodilla. El sitio de inserción del tendón infrarotuliano puede ser doloroso en jóvenes con el sindrome de Osgood-Schlatter.

b) Se detectará la presencia de tumefacción y dolor por inflamación de las bolsas de la articulación. Distinguimos una bolsa infrarotuliana por delante del tendón infrarotuliano, una bolsa prerotuliana y la bolsa de la pata de ganso localizada entre los tendones del sartorio, recto interno y semitendinoso, en la superficie posteromedial de la rodilla.

Palpación de la cara medial de la rodilla Colocando la rodilla en rotación interna se puede palpar en la interlínea articular el menisco medial. Habrá dolor si ha sufrido desgarro. En la cara medial se puede palpar además el ligamento interno de la rodilla y los tendones de los músculos que forman la pata de ganso (sartorio, recto interno y semitendinoso)

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Palpación de la cara lateral de la rodilla a) El menisco lateral se palpa en la interlínea articular con la rodilla en ligera flexión,

si hay dolor es probable un desgarro. b) El ligamente externo de la rodilla: se palpa mejor con la pierna cruzada

colocandola encima de la rodilla opuesta. Puede dañarse por ruptura ligamentaria. c) Tendón del biceps crural, que cruza la rodilla y se inserta en la cabeza del peroné. d) Nervio ciático popliteo externo: es palpable en el sitio en que cruza el cuello del

peroné. Su lesión produce caída del pie. Puede estar engrosado en la lepra.

Palpación en la cara posterior En ella encontramos a la fosa poplítea, donde podemos palpar el pulso poplíteo. La tumefacción de dicha zona indica la presencia de un quiste de Backer que se ve en la artritis reumatoidea y se palpa mejor en extensión.

Pruebas para evaluar la estabilidad articular

Evaluación del ligamento medial de la rodilla Se coloca al miembro inferior en ligera flexión, traccione del extremo distal de la pierna hacia fuera, manteniendo una mano firme en la cara externa de la rodilla, la apertura de un espacio o hendidura excesiva entre el fémur y la tibia indica la lesión de este ligamento que es muy común y es crítica para mantener la estabilidad de la rodilla.

Evaluación del ligamento lateral de la rodilla Se repite la maniobra anterior pero se tracciona el extremo distal de la pierna hacia adentro manteniendo con fuerza la rodilla con la otra mano ubicada en la cara interna de la rodilla. Un aumento de la hendidura entre la tibia y el fémur indica lesión de este ligamento.

Evaluación de los ligamentos cruzados Los ligamentos cruzados anterior y posterior son básicos para prevenir la luxación de la tibia hacia delante y hacia atrás en su articulación con el fémur. Estos ligamentos son intracapsulares y se insertan en los lados internos de los cóndilos femorales. Para su exploración, se coloca al enfermo acostado y con las rodillas en flexión a 90º, y los pies planos sobre la camilla, en el borde de ella. El explorador se sienta sobre los pies del paciente para fijarlos contra la cama, y con ambas manos toma la rodilla con los pulgares ubicados por delante y en la línea media, en dicha posición se tira con fuerza de la rodilla en dirección al observador, si se detecta que la rodilla se desliza hacia delante ello implica la ruptura del ligamento cruzado anterior. Luego se repite la maniobra tirando hacia atrás, si se detecta el deslizamiento de la pierna, ello implica la ruptura del ligamento cruzado posterior. Las rupturas del ligamento cruzado anterior son más comunes y a veces se acompañan de ruptura del ligamento medial, para ello se repetirá la maniobra pero con la pierna en rotación externa, y si aún así se registra desplazamiento hacia delante ello implica la ruptura de ambos ligamentos. Se deberá explorar luego la movilidad de la rodilla en flexión, extensión, rotación interna y externa (10º a cada lado), un desgarro meniscal puede impedir la extensión completa de la rodilla (rodilla bloqueada). Luego se explorará la movilidad pasiva en flexión (135º), extensión (0º), y rotación interna y externa.

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Pruebas para la detección de derrame articular

a) Derrame mayor de la rodilla: cuando hay un gran derrame articular con el paciente en decúbito dorsal se empuja hacia abajo a la rótula y luego se la libera con rapidez. La rótula impulsada por el líquido se desplaza hacia arriba con lo que se conoce como rebote o chapoteo rotuliano.

b) Derrame pequeño de la rodilla: cuando hay poco líquido, con el paciente acostado con el miembro en extensión, se exprime por compresión el líquido de la bolsa suprarotuliana, y del lado lateral llevándolo hacia el lado medial. Una vez que el líquido se ha acumulado allí, golpee la rotula contra el líquido, ello desplazará al líquido acumulado provocando una saliencia brusca del lado opuesto (lado lateral de la rodilla)

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CAPITULO 6 EL MEDICO GENERAL Y LA EXPLORACIÓN DEL PIE Y DEL TOBILLO El examen del pie y del tobillo comienza por la inspección con los piés cargando peso, con el paciente sin ropa de la cintura para abajo. Se deberá observar si hay dedos supernumerarios, y si se detecta tumefacción o desviaciones de los dedos. El dorso del pie normalmente es acuminado por la presencia del arco longitudinal medial que se extiende entre la cabeza del primer metatarsiano y el calcáneo. Si el arco es muy prominente hablamos de pie cavo, y si no hay arco hablamos de pie plano. A veces el segmento anterior del pie se inclina hacia fuera con respecto del eje del pie o el segmento posterior está en una posición en valgo o varo excesiva. Se deberá obsrvar si hay callosidades sobre las cabezas de apoyo de los metatarsianos. La tumefacción unilateral del tobillo indica fractura o esguince. Luego con el paciente sentado se procede a la palpación del pie. En la zona medial del pie podemos reconocer a las siguientes estructuras: a) Cabeza del primer metatarsiano y articulación metatarsofalángica b) Articulación metatarso-cuneiforme c) Tubérculo del escafoides: el dolor en dicha zona se observa en la necrosis

aséptica de dicho hueso. d) Cabeza del astrágalo: su palpación se facilita con los movimientos de eversión del

pie, ya que se hace más prominente. Los pacientes con pie plano tienen mayor prominencia de este hueso.

e) Maléolo tibial f) En esta zona podemos encontrar al ligamento deltoideo, si hay dolor en él a la

palpación ello indica esguince del tobillo en eversión.

En la superficie lateral del pie podemos localizar: a) Quinta articulación metatarsofalángica b) Donde termina el cuerpo del 5to metatarsiano hay un surco luego del cual se

palpa el hueso cuboides c) Por detrás se reconoce el hueso calcáneo d) Maléolo externo que corresponde al extremo distal del peroné. e) En el maléolo lateral hay tres ligamentos importantes: el peroneo-astragalino

anterior, el peroneo-astragalino posterior y el peroneo-calcáneo. Son dolorosos a la palpación en el esguince de tobillo con inversión del pie.

En la planta del pie podemos reconocer a) En la parte media del talón, el tubérculo medial del calcáneo que puede ser

doloroso si hay un espolón óseo del talón. b) Se palparán las cabezas de los metatarsianos, una callosidad en dicha zona

indica una sobrecarga de peso. c) El hallazgo de nódulos indurados en la fascia plantar indica una contractura de

Dupuytren del pie.

El tendón de Aquiles es el extremo distal de los músculos gemelos y soleo y se inserta en el calcáneo. El tendón puede desgarrarse y aún romperse, con dolor a su palpación e imposibilidad de flexionar el pie. La tenosinovitis del tendón produce dolor y crepitación con los movimientos.

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Evaluación de la movilidad del tobillo a) Valoración de la integridad del ligamento peroneo-astragalino anterior: se fija la

tibia con la mano derecha, y se tira hacia delante del talón del pie, en caso de detectar una exagerado desplazamiento hacia delante del pie ello es compatible con ruptura ligamentaria.

b) Valoración de la estabilidad de los ligamentos peroneo-astragalino anterior y peroneo-calcáneo. Se toma con ambas manos el talon y se lo trata de movilizar hacia fuera y hacia dentro. Si hay movilidad exagerada se sospecha ruptura ligamentaria.

Se deberá explorar la movilidad activa y pasiva del pie efectuando los siguientes movimientos 1- Dorsiflexión del pie (20º) y flexión plantar (50º) 2- Inversión del pie (5º) y eversión del pie (5º) 3- Aducción (20º) y abducción (10º) del segmento anterior del pie 4- Flexión y extensión de los dedos del pie

El dedo gordo tiene un rango de movilidad de 45º en flexión y de 70 a 90º en extensión. Si esta articulación tiene movimiento reducido el paciente caminará con el impulso dado por los otros 4 dedos y el zapato tendrá surcos oblicuos en vez de los

transversales normales. Siempre se deberá examinar los zapatos del paciente, ya que su deformación nos permite extraer importante información semiológica: a) Pie plano: los contrafuertes mediales del zapato están vencidos por la presión de

la cabeza del astrágalo. b) Pie caído: hay desgaste exagerado de la suela en la punta del zapato c) Pie varo: hay desgaste excesivo del borde lateral de la suela

Hallux valgus: es una deformidad caracterizada por la desviación lateral del dedo gordo, que aún puede montarse sobre el segundo dedo. A veces la diáfisis del primer metatarsiano está también angulada en sentido medial, y en esos casos puede observarse una excrecencia ósea en dicha zona. La presión del zapato en dicha área puede producir dolor e inflamación (juanete) Juanete de sastre: es la bursitis de la bolsa sinovial, localizada lateralmente a la cabeza del 5to metatarsiano, con rubor, calor y dolor. Dedos en garra: se producen por la hiperextensión de las articulaciones metatarso-falángicas y flexión de las interfalángicas proximales y distales. Abarca a todos los dedos y suele acompañarse de pie cavo. Suelen tener callosidades por la presión del zapato sobre las interfalángicas en flexión y en la planta en la cabeza de los metatarsianos y en la punta de los dedos. Dedos en martillo: se caracterizan por la hiperextensión de las articulaciones metatarsofalángicas e interfalángica distal y flexión de la interfalángica proximal. El segundo dedo suele ser el más comúnmente afectado. Uña encarnada: se produce en las esquinas de la uña del dedo gordo, por enclavamiento de ellas en la piel con tumefacción, dolor y a veces infección en el tejido adyacente. Neuroma de Morton: es una tumefacción dolorosa a nivel de las cabezas del tercer y cuarto metatarsiano.

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FASCEITIS PLANTAR Es una causa frecuente de dolor en el pie en adultos entre 40 a 60 años, siendo más común en corredores y bailarines. El dolor ocurre en el sitio donde la fascia plantar se une a la tuberosidad interna del calcáneo. Hay una degeneración fibrosa de la aponeurosis plantar con inflamación crónica. La obesidad, el pie plano, el pie cavo, calzado inapropiado, estar mucho tiempo de pie o caminar sobre superficies duras facilita su aparición. El comienzo del dolor puede ser gradual o repentino. Es intenso con los primeros pasos de la mañana o después de cierto periodo de inactividad durante el día. Empeora al continuar con la actividad del pie, al caminar descalzo o al subir escaleras. En la radiografía puede verse espolones oseos del calcáneo y aún fractura por fatiga del calcáneo. El centellograma muestra mayor captación del radioisotopo en ese punto de inserción de la fascia. La ecografias muestra engrosamiento de la aponeurosis e hipoecogenicidad difusa. La resonancia magnetica del pie puede confirmarla pero suele ser innecesaria. El 80% cura en 12 meses. El tratamiento es hielo o calor, reposo, masajes y estiramiento, ortesis y férulas nocturnas. Se puede administrar AINEs y esteroides. Si no mejora en un año se hace la fsaciotomía.

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CAPITULO 7 EL MEDICO GENERAL Y LA EXPLORACIÓN GLOBAL DE LA COLUMNA VERTEBRAL La columna cervical da apoyo y estabilidad a la cabeza, permite los movimientos de la cabeza y proporciona albergue y transporte a la médula espinal y a las arterias vertebrales. En la cara anterior del cuello, podemos reconocer la saliencia del hueso hioides, ubicado a la altura de la C3. El hueso sufre movimientos con la deglución. Por debajo encontramos el cartílago tiroides con su escotadura superior palpable. La nuez de Adán se ubica a nivel C4 y la porción inferior a nivel C5. Se podrá palpar el borde inferior del cartílago tiroides que está separado del primer anillo cricoideo por la membrana cricotiroidea. En dicho sitio se efectua la cricotiroidectomía de emergencia en los casos de asfixia. El primer anillo cricoideo se encuentra a nivel C6. En la cara posterior del cuello pueden palparse las apofisis espinosas de las vértebras. La primera que se palpa corresponde a C2. Se puede apreciar la lordosis habitual del cuello. La C7 suele ser la apófisis espinosa más prominente. Se observará si las apofisis conservan su alineación o no. A 2,5 cm a los costados de las apofisis espinosas, se puede palpar las articulaciones apofisarias, siendo las situadas entre C5 y C6 las más afectadas en la artrosis. En la parte posterior se palpará el músculo trapecio, siendo común su contractura en pacientes con artrosis cervical y cefalea tensional. Se deberá explorar el rango de motilidad de la flexión, extensión, inclinación lateral (45º a cada lado) y rotación derecha e izquierda, tanto en forma activa como pasiva. Se efectuará presión en las apófisis espinosas una por una con el paciente en decúbito prono o sentado, digital o con el talón de la mano. El dolor en una determinada apófisis espinosa require de ulterior investigación para descartar proceso inflamatorio, discal o tumoral. La artritis reumatoidea puede comprometer a la articulación entre el axis y el atlas produciendo subluxación atloideoaxoidea con riesgo de compresión neural. La enfermedad de Paget puede afectar a las vértebras del cuello con riesgo de compresión medular.

TRASTORNOS DE LA CURVATURA VERTEBRAL Una curvatura anormal en flexión de la columna se denomina cifosis, y cuando ella provoca una ángulo agudo óseo y saliente hablamos de la presencia de una giba o joroba. La curvatura por extensión exagerada se denomina lordosis. La curvatura lateral en las regiones torácica y lumbar se denomina escoliosis y en la columna cervical tortícolis. La escoliosis es denominada derecha o izquierda, según el lado hacia el que mira la convexidad de su curvatura. Es frecuente observar en forma combinada casos con cifo-escoliosis.

Causas de escoliosis a) Postural: ella desaparece cuando mirando al paciente desde atrás le pedimos que

se incline y que se toque la punta de los piés. Se debe a anomalías posturales o aún acortamiento anormal de uno de los miembros.

b) Congénita: se produce por la presencia de una hemivértebra, y también en pacientes con espina bífida.

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c) Infantil: aparece a los 3 años y en la mayoría de los casos revierte sola, pero en una minoría persiste con el crecimiento.

d) Idiopática del adolescente: aparece alrededor de los 10 años, es familiar. Presentan un hombro o una cadera más elevadop que el otro y a veces produce dolor o fatiga muscular. Evoluciona con el tiempo y los pacientes con curvaturas severas pueden quejarse de disconfort por la presión de las costillas contra las crestas ilíacas. Condiciona anomalías de posición cardiopulmonares.

e) Enfermedades neuromusculares: la neurofibromatosis, la parálisis cerebral, las poliomielitis, la siringomielia, los tumores intraespinales y la ataxia de Friedreich pueden presentarla.

f) Musculares: distrofias, miopatías y artrogrifosis g) Anomalías de la columna: osteocondrodistrofias, osteogénesis imperfecta,

dislocación o fractura de columna, osteoma osteoide.

Causas de cifosis 1- Congénitas: mucopolisacaridosis, enfermedad de Morquio, y de Hurler. 2- Mal de Pott: la tuberculosis afecta preferentemente a la columna dorsal. La

infección produce abscesos frios con destrucción vertebral y pueden generar compresión espinal

3- Fractura de cuerpo vertebral 4- Osteoporosis, osteomalacia y raquitismo 5- Enfermedad de Scheverman: es una cifosis fija que aparece en la pubertad con

acuñamiento de una a varias vértebras de etiología desconocida. Suelen tener dolor y molestias sobre todo luego del ejercicio. En 75% de los casos afecta la zona torácica y en 25% la toracolumbar.

6- Enfermedad de Paget ósea 7- Espondilitis anquilosante: estos pacientes en su juventud tienen columnas rígidas,

pero con el correr de los años evolucionan a la cifosis, con cuello flexionado y terminan inclinados severamente con miembros inferiores flexionados y teniendo que levantar la cabeza para observar al frente, en la llamada ―posición del esquiador‖.

8- Artrosis 9- Laboral por carga de peso excesiva en la espalda.

Lordosis: ocurre en la región lumbar y dorsal inferior. Suele ser secundaria como intento de compensación de una excesiva cifosis. En otros casos puede ser postural (acortamiento de isquiotibiales), y se la observa también en la luxación congénita de cadera y en las distrofias musculares.

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CAPITULO 8 EL MEDICO GENERAL Y LA EXPLORACIÓN DE LA COLUMNA CERVICAL

DOLOR CERVICAL El dolor cervical es un motivo de consulta frecuente. Las causas más frecuentes que lo provocan son:

a) Fractura cervical: en general traumática, rara vez osteoporótica b) Espondilitis infecciosa de la columna cervical c) Tumor primario o metastásico de las vértebras cervicales d) Hernia de disco cervical, y degeración discal cervical e) Discitis infecciosa cervical f) Artrosis cervical g) Artritis reumatoidea: puede producir subluxación de la articulación entre C1 y C2

con riesgo de cuadriplejía. h) Distensión de los ligamentos del cuello i) Contractura muscular aguda: puede producir dolor y tortícolis (torsión del cuello).

Puede ser secundario a un traumatismo cervical con latigazo, a una exposición prolongada al frío, o por permanecer un tiempo prolongado con el cuello en una posición inadecuada. Hay pacientes que canalizan su tensión emocional en la musculatura cervical con severas contracturas.

j) Polimialgia reumática en pacientes mayores de 50 años. k) Dolor cervical referido: se produce por irradiación al cuello de un dolor anginoso

por isquemia cardíaca, complicaciones aneurismáticas de la aorta torácica o tumores del vértice pulmonar (tumor de Pancoast-Tobias)

l) Sindrome del desfiladero torácico estrecho: se produce por compresión de la arteria subclavia por una costilla cervical o por un músculo escaleno anterior tenso, que la comprime antes de que salga del tórax. El dolor se intensifica al subir el brazo, girar la cabeza y se asocia con descenso de la tensión arterial en dicho momento.

Se deberá buscar en todos los casos signos de radiculopatía por afectación del plexo cervical. Son signos de compresión de las raíces nerviosas el dolor irradiado a hombro, brazo y codo, y la extensión hacia el occipucio o la zona interescapular. La exploración semiológica del cuello incluye: la detección de espasmos o contracturas musculares; la búsquedad de signos de atrofia de los músculos cervicales; la exploración de la motilidad activa de flexo (llega a contactar la horquilla esternal) –extensión (llega a alejarse hasta 18 cm de la horquilla esternal), balanceo lateral (30 a 45º grados) y de rotación (70 grados hacia cada lado); exámen de los reflejos osteotendinosos del miembro superior y de la sensibilidad del miembro superior.

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CAPITULO 9 EL MEDICO GENERAL Y LA EXPLORACIÓN DEL PACIENTE CON DORSALGIA Y LUMBALGIA

DORSALGIA

El dolor en la columna dorsal es menos frecuente y ha recibido menos atención que los cuadros de dolor de la columna cervical o lumbar. Las causas más comunes son:

Cifosis y lordosis Artrosis vertebral Degeneración discal dorsar asociada a cifosis en ancianos con pinzamiento de la parte anterior del disco intervertebral Mal de Pott (tuberculosis) Espondilitis anquilosante Artropatía por cristales de pirofosfato de calcio Ocronosis Hernia de disco (rara) Espondilo-discitis infecciosas Brucelosis vertebral Osteoporosis Hiperparatiroidismo Osteomalacia Paget Tumores óseos malignos o metástasis óseas Mieloma múltiple.

Se solicitarán radiografias de columna frente, perfil y oblicuas derechas e izquierdas. Se solicitara resonancia magnética de la columna dorsal.

LUMBALGIA Definición: Se denomina así al dolor lumbar, y por extensión al dolor que ocurre en la

espalda baja. Es un motivo de consulta muy frecuente con causas osteoarticulares y causas relacionadas con patología de los órganos internos. En el interrogatorio el paciente además del dolor puede manifestar intensa contractura lumbar con envaramiento e incapacidad de efectuar los movimientos habituales de la columna lumbar.. Puede presentar dolor raquiálgico con extensión hacia el muslo o hacia la pierna (ciática) La lumbalgia es un síntoma frecuente. Se calcula que entre el 70 y el 85% de la población adulta sufre lumbalgia alguna vez en su vida. La prevalencia anual se coloca entre el 15 y el 45% y es mayor en mujeres de más de 60 años. La mayoría de episodios son benignos y autolimitados, pero recurrentes siendo la segunda causa más frecuente de visita médica por dolor crónico después de la cefalea.

Clasificación

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Las posibilidades de clasificación de las lumbalgias son múltiples y variadas. Así pues, tenemos clasificaciones basadas en las características del dolor:

Dolor lumbar de características mecánicas, es decir aquel dolor que aumenta con la movilización y disminuye con el reposo y entre cuyas causas se encuentran las sobrecargas funcionales y posturales.

Dolor lumbar de características no mecánicas, caracterizado por un dolor que no disminuye con el reposo y que incluso aparece o empeora durante el sueño. Entre las causas que pueden dar lugar a este tipo de lumbalgias se encuentran las inflamatorias, infecciosas, tumorales y las viscerales.

Por otro lado, existe otra clasificación basada en el tiempo de evolución del dolor:

Lumbalgia aguda, caracterizada por dolor de elevada intensidad, de presentación brusca tras esfuerzo intenso, sobrecarga o traumatismo. De características mecánicas que se acompaña de importante contractura paravertebral con clara limitación de la movilidad y que hace adoptar al paciente posturas antiálgicas. Su duración es inferior a las dos semanas (seis semanas según otros autores).

Lumbalgia subaguda, aquella que presenta una duración superior a dos semanas e inferior a los tres meses.

Lumbalgia crónica, con dolor difuso en región lumbar y cuya duración es superior a tres meses.

En cuanto al grado de incidencia según la edad, encontramos los siguientes grupos:

1.- Entre los 20-30 años de edad cabe pensar en la existencia de hernias discales, espondilolistesis traumática o de patología inflamatoria como la espondilitis anquilosante o la espondilitis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal.

2.- Entre los 40-50 años cabe considerar la presencia de enfermedades de tipo degenerativo o metabólico óseo como causas mas frecuentes, aunque la causa tumoral debe tenerse también en cuenta.

3.- En mayores de 50 años junto a toda la patología anteriormente citada deberemos considerar la presencia de estenosis raquídea y de aneurisma abdominal, entre otras.

Síndromes clínicos Lumbalgia aguda sin radiculitis (lumbago). Dolor lumbar de aparición aguda que puede irradiar a una u otra pierna, en general no más allá de la rodilla, pero sin signos de radiculitis. A menudo es desencadenada por un esfuerzo de flexoextensión o torsión del tronco. Hay limitación dolorosa de la movilidad, sensibilidad de una o varias apófisis espinosas y contractura paravertebral. Compresión radicular aguda Es la irritación de una raíz nerviosa por intrusión brusca de un elemento externo, casi siempre una hernia discal. El dolor irradiado por la extremidad inferior, precedido o no de lumbalgia, aparece de forma brusca y se distribuye por un dermatoma. Se acompaña de parestesia de la

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zona distal y a veces de debilidad o paresia de los músculos correspondientes; suele acentuarse con la maniobra de Valsalva. También aumenta con la tos y el estornudo. A veces el paciente adopta una franca actitud antálgica. Las maniobras de estiramiento del nervio ciático (elevación de la pierna en extensión: signo de Lasègue) son a menudo positivas, por lo que se le ha denominado como neuralgia o neuritis ciática. En ocasiones se detectan trastornos de la sensibilidad y alteraciones motoras (paresia, desaparición de un reflejo), correspondientes al nivel afectado. Atrapamiento radicular Es la irritación de una raíz por el desarrollo paulatino de lesiones degenerativas de las articulaciones posteriores (osteófitos, deformidades) y del disco (protrusión del anillo) que estrechan el canal radicular. Clínicamente se caracteriza por un dolor irradiado por el dermatoma correspondiente, con frecuencia, pero no siempre, acompañado de dolor lumbar. Se trata de un dolor tenaz que se modifica poco con el reposo y empeora al andar y con la bipedestación, aunque suele ser más leve e impreciso que el de la radiculitis por hernia discal. Su evolución es subaguda o crónica con oscilaciones y verdaderas reagudizaciones. En la exploración con frecuencia no se detectan signos de radiculitis (Lasègue negativo en el 70% de los casos). Claudicación neurógena (estenosis del conducto raquídeo). Las causas potenciales son varias, pero la más frecuente es el desarrollo de lesiones degenerativas que disminuyen la luz de un conducto raquídeo a veces ya congénitamente estrecho. La espondilolistesis degenerativa, común en estos pacientes, reduce también las dimensiones del conducto; un tumor, la enfermedad de Paget o la existencia de fibrosis posquirúrgica son otras causas posibles. Suele afectar a individuos de edad avanzada con antecedentes de dolor lumbar. Cuando se desarrolla la claudicación es posible que el raquis ya no produzca dolor, pero en cambio existan molestias, disestesias y pesadez en las piernas que aparecen al andar, de modo claudicante. Aumentan con la extensión del tronco y la bipedestación prolongada y se alivian con la flexión y el reposo. Estos pacientes sufren a menudo calambres nocturnos en las piernas.

MANIFESTACIONES CLINICAS

Los signos y síntomas más frecuentes son: -Dolor en la zona lumbar -Irradiación del dolor hacia las extremidades inferiores -Dolor intenso al ponerse de pie e intentar caminar -Limitación dolorosa a la movilidad -Sensibilidad dolorosa en una o varias apófisis vertebrales -Contractura muscular paravertebral

En el 90% de los casos de dolor lumbar agudo resolverán satisfactoriamente en un plazo de 6 semanas, independientemente del tratamiento. Sin embargo del total de personas con dolor incapacitante, el 90% no podrá volver al trabajo sin una intervención intensa. El dolor lumbar crónico se define por un dolor de una duración mayor a 3 meses y puede causar incapacidades severas. Se ha relacionado con depresión y se presta

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para ser causa de ausentismo laboral canalizando neurosis de renta y situaciones de demanda judicial por stress laboral.

Examen fisico con el paciente de pie

Inspección: 1) La presencia de cifosis, lordosis o escoliosis de la columna vertebral 2) La presencia de anomalías posturales (la más común es el acortamiento de los

isquiotibiales con protrusión abdominal y acentuación de la lordosis lumbar). 3) La constatación de deformidad de los pies (pie planos por ejemplo), o en las

rodillas (genu varo o valgo) 4) Existencia de contractura de los músculos lumbares 5) Exploración de las diferentes raices espinales 6) Exploración de la masa muscular del cuadriceps

Palpación: - Apófisis espinosas. - Músculos paravertebrales. - Articulaciones sacroilíacas. - Trocánteres mayores.

Movimientos lumbares:

- Flexión. (Grado I, II, III y IV) - Extensión. - Lateralidad.

Reflejo de Babinski

Examen vascular: - Pulso pedio.

Fuerza muscular: - Extensión de la rodilla flexionada contra resistencia. Verificar control de esfínteres. Prueba de Lasègue: Con el paciente acostado en decubito supino se eleva en

forma pasiva el miembro inferior con la rodilla extendida. Se considera positivo si provoca dolor en la zona lumbar

Prueba de Lasègue sensibilizada: a la prueba anterior se le agrega la

dorsiflexión del pie y la flexión de la cabeza intentando tocar el esternón. El agregado de estas maniobras estira la duramadre provocando dolor lumbar.

Muchas veces cuando hay compromiso de raíces nerviosas el paciente puede presentar dolor incrementado con la tos y la maniobra de Valsalva

Prueba de Fajersztain o Lasègue cruzado: consiste en el dolor lumbar al elevar

la pierna extendida opuesta al lado del dolor, el dolor irradia siguiendo el recorrido del nervio ciatico. Es un signo que indica mal pronóstico ya que debe interpretarse que la

raíz nerviosa afectada puede estar atrapada por un fragmento discal muy extruído.

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Prueba de estiramiento del nervio femoral: Con el paciente acostado boca

abajo, se produce dolor en la cara anterior del muslo al flexionar la pierna sobre el muslo.

Vejiga neurogénica: La extrusión masiva de un disco vertebral puede comprimir la

cola de caballo y provocar la pérdida total o parcial de la función vesical. En adultos jóvenes la lesión está por encima de L4-L5 en pacientes añosos suele ubicarse en L4 o L5 y en casos raros más abajo.Requiere descompresión urgente de la cola de caballo (operación en pocas horas) para evitar la aparición de daño permanente.

HALLAZGOS EXPLORATORIOS EN CADA RAÍZ NERVIOSA L2-L3 Signo de Lasègue negativo Debilidad del cuadriceps Hipoalgesia alrededor de la rodilla Disminución del reflejo rotuliano Estiramiento del femoral positivo

L4 Signo de Lasègue negativo Hipoalgesia del dermatoma L4 (cara interna de la pierna) Depresión del reflejo rotuliano. Debilidad anterior de la pierna

L5 Signo de Lasègue positivo Debilidad del tibial anterior Hipoalgesia del dedo gordo Disminución reflejo isquiotibial Dolor a la dorsiflexión del dedo gordo Dolor al caminar sobre los talones

S1 Signo de Lasègue positivo Reflejo aquileano deprimido Hipoalgesia de la planta del pie y de la cara externa Debilidad de los gemelos y de los músculos posteriores del muslo. Dificultad para pararse en puntas de pie

Dolor en la flexión plantar del pie

Recordamos que las raices motoras L2 y L3 forman el nervio femoral y que las raíces L4, L5 y S1 forman el nervio ciático.

Causas de lumbalgia

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Dolor de causa osteoarticular o neurológico

1) Anomalía postural (hiperlordosis lumbar) 2) Escoliosis 3) Espina bífida 4) Distensión o desgarro muscular de los músculos lumbares. 5) Hernia de disco, degeneración discal 6) Artrosis interapofisaria vertebral 7) Estenosis del conducto raquídeo: Puede producirse por a) enfermedad congénita

b) acondroplasia c) Enfermedad de Paget d) Artrosis e) espondilolistesis f) postcirugía de columna. El paciente tiene parestesias en miembros inferiores, claudicación de la marcha y trastornos miccionales. Puede haber hipotonia rectal e hipoalgesia perianal

8) Aracnoiditis: es la inflamación de la piaracnoides del raquis y de la cola de caballo. Puede producirse como secuela quirúrgica o secundaria a irritación química por medio de contraste en el líquido cefalorraquídeo

9) Espondilolisis y espondilolistesis: La espondilolisis es un defecto anatómico de las vértebras en la cual el cuerpo vertebral está separado de las carillas articulares. Se la considera una falla congénita de fusión entre carilllas y el cuerpo vertebral. En la espondilolistesis hay una subluxación con deslizamiento hacia delante o atrás del cuerpo de una vértebra superior en relación a una vertebra inferior.La vértebra se observa como caída formando una especie de escalón. Es màs frecuente en L5, y le sigue en frecuencia L4.

1) Sindrome piriforme: Una rama del nervio ciático queda atrapada dentro del músculo piriforme. Aparece en mujeres con dispareunia y en el examen ginecológico hay dolor sobre la pared pélvica anterior lateral a la articulaciñón sacroilíaca

2) Sacroileitis 3) Espondilitis anquilosante 4) Artropatias seronegativas 5) Sacralización de la 5ta lumbar 6) Osteomielitis de cuerpo vertebral y discitis 7) Metástasis óseas (en particular de tumores de mama, próstata, renales, tiroides) 8) Mieloma múltiple: Suele dar imágenes osteoporóticas con intenso dolor óseo con

anemia, VSG elevada, y proteinograma anormal con componente monoclonal. 9) Tumores intrarraquídeos. 10) Osteoporosis 11) Enfermedad de Paget 12) Lipoma sacro 13) Fractura de columna 14) Absceso epidural

Dolor lumbar de causa visceral

- Aneurisma de aorta - Sindrome de Leriche - Patología retroperitoneo - Patología urinaria (cólico renal, pielonefritis, prostatitis) - Patología ginecológica (EPI, embarazo ectópico, endometrosis) - Patología intestinal - Cáncer de páncreas - Sindrome de Guillain Barré

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- Endocarditis - Hemorragia subaracnoidea - Mielitis transversa - Invasión tumoral medular - Herpes zoster - Neuropatia diabética - Aortitis infecciosa por Salmonella

Dolor lumbar de causa psicógena

1- Depresión, stress, ansiead 2- Simulación para lograr indemnización laboral 3- Simulación para lograr recetas de narcóticos

Hay un número importante de pacientes cuyas quejas de dolor no se acompañan de datos objetivos que las justifiquen, lo que ha motivado que autores introduzcan el concepto de Dolor Lumbar no específico. En este grupo de pacientes se encuentra una intolerancia a la actividad y los factores emocionales y sociales desempeñan un importante papel. El stress, ansiedad, insatisfacción con el trabajo, depresión son factores predisponentes. De estos pacientes pocos se reincorporan al trabajo después de una baja superior a 6 meses y ninguno después de dos años.

METODOLOGIA DE ESTUDIO

Rutina General: es importante observar las elevaciones de la eritrosedimentación (tumores y mieloma), el aumento de la fosfatasa alcalina (metástasis óseas). Radiografía de columna lumbar, frente, perfil y oblicuas. Las oblicuas son importantes porque permiten ver mejor los agujeros de conjunción y detectar compresiones neurales. Se debe solicitar al radiológo, en cual vértebra se hará foco al efectuar la radiografía (dicha vértebra se visualiza mejor, por ejemplo con foco en L4). La radiografía permite visualizar alteraciones de la estática (escoliosis, hiperlordosis); anomalías del desarrollo (sacralización, espina bífida, espondilolistesis); anomalías en el arco posterior o anterior y fracturas y cambios postquirúrgicos. Es importante visualizar en el frente de columna lumbar si se ven los dos ―ojos‖ de la vértebra que corresponden a la proyección de los pediculos que comunican el cuerpo vertebral con la vertebra posterior. Si uno de ellos no se visualiza, ahí puede estar alocalizada la metástasis vertebral. En la proyección oblicua de la columna lumbar se observa una imagen llamada ― perros equilibristas de Lachapelle‖. Se ve como una imagen de un perro arriba de otro. El hocico corresponde a la apófisis transversa, el ojo al pedículo, la oreja a la apófisis articular superior, el cuello al istmo vertebral, la pata anterior a la apófisis articular inferior y el cuerpo a la lamina vertebral. Tomografía computada abdomino- pelviana: permite visualizar causas de dolor referido de origen abdominal, ginecológico, urológico, pelviano. Resonancia magnética de columna lumbar: permite visualizar patologias de los discos intervertrebrales, osteomielitis, discitis, absceso epidural, tumores medulares. Centellograma óseo: permite detectar metástasis óseas Electromiograma con velocidad de conducción nerviosa en miembros inferiores, permite objetivar el compromiso neurológico en la patologia de la zona lumbar Mielografía (se utiliza poco actualmente, ha sido reemplazada con ventajas por la resonancia magnética) Densitometría osea: permite el diagnóstico de osteoporosis

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Evaluación psicológica y psiquiátrica del paciente.

DERIVACIÓN INMEDIATA A INTERNACIÓN Y POSIBLE CIRUGIA

Las indicaciones de internación inmediata son:

Paresia relevante, progresiva o bilateral, pérdida de control de esfínteres de origen neurológico, anestesia en silla de montar (posible síndrome de la cola de caballo). Sospecha de aneurisma disecante de la aorta Sospecha de absceso epidural, discitis u osteomielitis vertebral (lumbalgia con sindrome febril)

TRATAMIENTO Objetivos 1) Reposo de las estructuras anatómicas afectadas. 2) Disminución del espasmo muscular. Aunque al principio éste tiene una finalidad protectora, después aumenta el círculo vicioso espasmo-dolor. 3) Tratar el componente inflamatorio. 4) Tratar el dolor. 5) Aumentar la fuerza muscular, muchos dolores de espalda son causados o agravados por la debilidad de los músculos espinales o abdominales. 6) Evaluar si hay compromiso de estructuras neurológicas. 7) Aumentar la capacidad física y funcional para el trabajo. 8) Modificar las condiciones de trabajo y del entorno social, tener en cuenta las implicancias psicológicas del problema. En el momento agudo lo más importante es el reposo. Generalmente un reposo relativo es suficiente; permite cierta actividad mientras sea tolerable. El reposo prolongado es contraproducente; como promedio se recomienda entre 2 y 7 días y no se aconseja sobrepasar un máximo de dos semanas. Se pueden usar para el dolor y la inflamación antiinflamatorios no esteroideos, en general es más usado es el diclofenaco 50 a 75 mg 2 veces por día. A veces se los utiliza asociados a relajantes musculares, pero hay que tener en cuenta los efectos secundarios de sedación que suelen producir. Los antidepresivos tricíclicos se utilizan como coadyuvantes del tratamiento del dolor y estarían indicados en el dolor neuropático (radicular), potenciando el efecto de otros analgésicos y mejorando el insomnio. La administración de corticoides de depósito IM o la administración oral de esteroides con efecto antiinflamatorio como la dexametasona durante unos 10 dias en dosis decrecientes pueden contribuir a mejorar la sintomatología. El uso de corticoides y AINEs requiere usualmente protección gástrica con ranitidina o con omeprazol según el grado de riesgo de dichas complicaciones que presente el paciente. Los opioides se utilizan siempre que el dolor supere el techo terapéutico de los otros analgésicos. Se puede utilizar el tramadol en gotas o el dextropropoxifeno. Los ejercicios han demostrado su efectividad en el dolor lumbar crónico. Se inician en la fase aguda con contracciones isométricas de la musculatura abdominal seguidas de reeducación postural en la fase subaguda y progresivamente ejercicios de flexibilización, de potenciación muscular y reeducación dinámica. Se aconseja la

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ejercitación en el agua. Se recomiendan ejercicios diarios de hiperextensión del raquis y de gimnasia respiratoria, descanso nocturno sobre una superficie no deformable El apoyo kinesiológico puede ser necesario. La manipulación en el dolor lumbar crónico ha demostrado ser más efectiva que el placebo, pero sólo debe ser realizada por personal altamente entrenado. Las ortesis tienen como objetivos la descarga de la columna, la disminución de la movilidad en uno o varios ejes y la modificación de la curva vertebral. Deben usarse temporalmente. Las infiltraciones pueden utilizarse en el dolor lumbar con finalidad diagnóstica y terapéutica. Se busca tratar el dolor, la inflamación y el espasmo muscular para que el paciente se incorpore más precozmente al programa de rehabilitación y a las actividades laborales. Las infiltraciones epidurales con anestésicos locales y corticoides están indicadas en las lumbociatalgias con clínica irritativa de ramo anterior (No sobrepasar las tres infiltraciones). Los buenos resultados oscilan entre el 60 y el 90%, según se trate de casos crónicos o agudos, de la edad del paciente, del tiempo de baja laboral y del perfil de personalidad Ante la persistencia del dolor, con los tratamientos mencionados se efectuará interconsulta con cirujano traumatólogo especialista en columna vertebral.

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CAPITULO 10 EL MEDICO GENERAL Y LA EXPLORACIÓN DE LAS ARTICULACIONES SACROILÍACAS El paciente con compromiso de la articulación sacroilíaca se presenta por lo general con dolor en la región supero-interna de la nalga y la cara posterior del muslo, pudiendo a veces el dolor extenderse hasta la pantorrilla. Puede ser muy intenso e invalidante, pero a veces es leve, puede ser uni o bilateral y a veces se presenta con características alternante de un lado hacia el otro ―en báscula‖. Puede dificultar la posición de pie y la marcha. Hay dolor a la palpación en el punto sacroilíaco, que se ubica un través de dedo por debajo de la espina ilíaca posterosuperior. Las maniobras que se efectúan usualmente en la exploración son: Maniobra de Volkmann o de apertura: con el paciente en decúbito dorsal, el médico intenta abrir la pelvis, traccionando de ambas espinas ilíacas anteriores, se tracciona el ligamento sacroilíaca anterior y provoca dolor. Maniobra de Erichsen o de cierre: con el paciente en decúbito dorsal se hace uan aproximación forzada de las espinas iliacas anterosuperiores, se tracciona el ligamento sacroilíaco posterior produciendo dolor. Maniobra de Lewin: con el paciente en decúbito lateral apoyado sobre el lado sano se ejerce presión con las manos aplicando todo el peso del cuerpo sobre la cresta ilíaca. Maniobra de Laguerre: con la rodilla y la cadera del lado enfermo flexionadas y en abducción se fija con una amano la espina ilíaca anterosuperior del lado opuesto y con la otra apoyamos sobre la rodilla flexionada y hacemos presión hacia el plano de la cama. Maniobra de “fabre”: es similar a la anterior pero se agrega a la flexion y abeducción la rotación externa, tracciona el ligamento anterior sacroiliaco. Su nombre es la reducción de flexion-abducción-rotación externa La exploración se explora en radiología de pelvis anteroposterior o en la posición de Ferguson para explorar la cadera. Cuando la articulación está afectada por sacroileitis suele haber rarefacción osea yuxtarticular, con un falso ensanchamiento de la interlínea articular, el borde calcificado es irregular e impreciso. Luego hay esclerosis yuxtaarticular con fusión de ambos huesos y anquilosis de la articulación. La articulación sacroilíaca se afecta en las espondiloartropatías seronegativas como la espondilitis anquilosante, las artritis reactivas, la artritis psoriásica y la artritis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal. La tuberculosis y la brucelosis pueden afectar con frecuencia esta articulación.

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CAPITULO 11 EL MEDICO GENERAL Y LA EXPLORACIÓN DE LA ARTICULACIÓN TEMPOROMANDIBULAR Es una articulación fundamental para la masticación, la deglución, el lenguaje, el bostezo y el roncar. La mandibula debe poder abrirse y cerrarse en línea recta, sin desplazamientos hacia los lados. Tanto la maloclusión dentaria como la falta de piezas dentarias pueden provocar desplazamientos laterales. Para palpar la articulación se colocará el dedo índice en el conducto auditivo externo y se hará presión hacia delante, mientras se le pide al paciente que abra y cierre al boca con lentitud, lo ideal es palpar simultáneamente ambos lados para comparar los hallazgos semiológicos. La crepitación o el chasquido palpable puede ser causado por una lesión del menisco temporomandibular. Luego se le pide al paciente que abra la boca con la máxima amplitud para detectar si hay luxación de la articulación. También se puede palpar los cóndilos maxilares colocando un dedo indice por delante de la oreja, y pidiendole al paciente que abra la boca. El bruxismo (rechinar o apretar los dientes) durante el sueño o en forma permanente puede dañar a la articulación produciendo dolor. La maloclusión y la falta de piezas dentarias puede provocar también chasquidos articulares. La apertura bucal normal permite insertar tres dedos de la mano (35 a 40 mm) y está disminuida en la esclerodermia.Se deberá investigar además si el paciente puede deslizar la mandibula hacia delante (normalmente debe poder poner la arcada dentaria inferior por delante de la superior). Podemos encontrar compromiso de la articulación temporomandibular en la artrosis y en la artritis reumatoidea.

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CAPITULO 12 EL REUMATOGRAMA Se denomina reumatograma a un conjunto de pruebas de laboratorio útiles para confirmar patologías reumáticas, sobre todo colagenopatías y vasculitis. Se incluye entre ellas: Eritrosedimentación: en las colagenopatías y en las vasculitis la eritrosedimentación en la primera hora está muy elevada. En la polimialgia reumática y sobre todo en la arteritis de la temporal los valores pueden aún superar los 100 mm. La eritrosedimentación se utiliza además como un parámetro para el seguimiento del paciente a lo largo del tiempo en caso de fiebre reumática, colagenopatías y vasculitis y permite evaluar la eficacia del tratamiento, ya que debe descender si el tratamiento es eficaz. Proteína C reactiva: es un reactante de fase aguda. Se lo utiliza como marcador inespecífico de inflamación. Es útil en el diagnóstico de la polimialgia reumática. En el lupus y en la esclerodermia sus niveles no son proporcionales al grado de inflamación. Tiene la ventaja de que se puede effectuar con suero congelado almacenado, lo que no se puede hacer con la eritrosedimentación. Factor reumatoideo: es una IgM dirigida contra la porción Fc de la IgG. Si bien es un marcador de artritis reumatoidea (es positivo en el 75% de los casos) puede ser positivo en el Sjögren en el 90% de los casos, en la crioglobulinemia mixta (90%), en el Lupus eritematoso sistémico (30% de los casos) en la enfermedad mixta del tejido conectivo (25% de los casos), en la dermatomiositis en 20% de los casos igual que en la esclerodermia. Se determina mediante la llamada prueba del látex, en la cual se observa en contacto con el suero del paciente la aglutinación de partículas de latex revistidas con IgG. Se puede dosar en forma cualitativa pero lo ideal es el dosaje cuantitativo que se expresa en diluciones, por ejemplo una dilución 1/250 indica que diluyendo el suero del paciente 250 veces aún se encuentra el factor reumatoideo positivo. Cuanto mayor sea la dilución en que el paciente persiste con FR positivo, más grave es la afección. Los pacientes con artritis reumatoidea con enfermedad extraarticular son siempre factor reumatoideo positivo. Hay un grupo de enfermedades que no son colagenopatías en las cuales el factor reumatoideo puede ser postivio por la presencia de inmunocomplejos circulantes como ocurre en la endocarditis subaguda, en el EPIC, silicosis pulmonar, cirrosis, hepatitis infecciosa, lepra, tuberculosis, tripanosomiasis, sarcolidosis, sífilis, En todos estos casos la positividad es de sólo el 20% de los afectados. En 15% de los pacientes añosos mayores de 65 años puede haber factor reumatoideo positivo sin patologias subyacentes. Anticuerpos antinucleo (ANA) (antiguamente factores antinúcleo FAN) Estos anticuerpos dirigidos contra el núcleo de las células pueden ser detectados mediante pruebas de inmunofluorescencia indirecta en una sección fina de hígado o riñón de rata congelada o mediante la observación de leucocitos o células de cultivo tisular. Se colocan en contacto con el suero del paciente y luego se agregan sueros con anticuerpos marcados con fluoresceína que reaccionan contra las

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inmunoglobulinas M, G, A depositándose en las zonas donde hubo reacción entre el anticuerpo y el tejido. Luego la muestra se observa en el microscopio de fluorescencia. Se lo informa como positivo (1+ , 2++, 3+++, 4++++) o en forma cuantitativa cuando su título supera 1/40. Los anticuerpos pueden depositarse en el núcleo de diferentes maneras: en forma difusa homogenea, en forma de anillo periférico, en forma moteada, o en el nucléolo lo que permite efectuar consideraciones diagnósticas: Lupus eritematoso sistémico: da un patrón homogéneo o en anillo, menos frecuentemente moteado. Enfermedad mixta del tejido contectivo: da patrón moteado Enfermedad de Sjögren: da matrón moteado y menos frecuentemente nucleolar. Esclerodermia da patrón nucleolar y menos frecuentemente moteado o difuso. Los anticuerpos ANA son fuertemente positivos en el LES y en la enfermedad mixta del tejido conectivo (más de 90% de los casos). En la esclerodermia y en el Sjögren son positivos en más del 70% de loa casos. En la artritis reumatoidea son positivos en el 30% de los casos, lo mismo que en el Wegener y en la panarteritis nodosa. Anticuerpos contra el ADN Hay dos tipos contra el ADN monocatenario y contra el ADN bicatenario. La descripción bioquímica de su método de obtención es muy compleja, el método más usado es el de Farr. Son positivos en el 90% de los pacientes con lupus y con enfermedad mixta del tejido conectivo. Los monocatenarios pueden además ser positivos en hepatitis autoinmune, Sjögren, y cirrosis biliar primaria en el 20% de los casos. Anticuerpos contra otros componentes del núcleo celular Anticuerpo antiribonucleoproteína: es positiva en el 100% de los casos de enfermedad mixta del tejido conectivo. Anticuerpo antiSmith: es positivo en el 30% de los casos de lupus eritematoso sistemico pero si está presente es lupus sin dudas (poco sensible pero muy específico) Anticuerpo anti-La (SS-B): es 40% positivo en Sjögren primario, 30% de los casos de LES. Anticuerpo anti-Ro (SS-A): 60% positivo en Sjögren primario, 30% de los LES Antiruerpo Scl-70: es un anticuerpo contra la topoisomerasa 1, 20% de los casos de esclerosis sistémica lo presentan. Anticuerpo anti-centrómero: se ven en 80% de los casos de la variante CREST de la esclerodermia. Anticuerpo RANA: se detecta en el núcleo de los linfocitos B, es positivo en 65% de los casos de AR. Antihistonas: es positivo en el lupus inducido por fármacos en el 40% de los casos Anticuerpo PM-1: es positivo en el 20% de las dermatomiositis y en el 50% de las polimiositis Anticuerpo Jo-1: es un anticuerpo citoplasmático es positivo en 30% de los casos de polimiositis

Complemento Se dosa el complemento hemolítico total (CH50) que se mide en unidades hemolíticas con capacidad para lisar el 50% de una suspensión de hematíes. Se debe dosar además C3 y C4. Más raramente se solicita properdina y factor B.

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Se utiliza para la detección de enfermedades genéticas donde hay déficit de ciertos factores del complemento. Los déficit C2 y C4 son los más comunes y pueden asociarse a cuadros parecidos al LES y a mayor incidencia de infecciones. La disminución de los componente finales del complemento C5 a C9 puede dar cuadros reumáticos y aumento de la incidencia de infecciones a Neisserias. El déficit del inhibidor de la esterasa del C1 se asocia a angioedema hereditario y la deficiencia del inactivador del C3b a aumento de las incidencias de infecciones. En el lupus eritematoso sistémico cuando la enfermedad está en actividad hay consumo de complemento con niveles disminuidos de complemento total, C3 y C4.

Anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo Los anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos (ANCA) se identifican mediante la técnica de inmunofluorescencia indirecta que permite identificar la presencia de estos anticuerpos y diferenciar distintos patrones de tinción sobre el citoplasma de los neutrófilos fijados sucesivamente en formalina y en alcohol: a) ANCA citoplasmáticos (c-ANCA): inmunofluorescencia granular fina y brillante en el citoplasma de los neutrófilos y b) ANCA perinuclear (p-ANCA): en que la tinción se deposita alrededor de la membrana nuclear de la célula. El antígeno de los c-ANCA es una proteinasa serina que se encuentra en los gránulos primarios situados en el citoplasma de los neutrófilos, monocitosis y macrófagos inmaduros, denominado proteinasa 3 (PR3). El antígeno de los p-ANCA es otro constituyente de los gránulos primarios denominado meiloperoxidasa (MPO). La MPO es una molécula cargada positivamente, por lo que la disrupción de la membrana de los gránulos, provocada por el alcohol, permite que la misma migre alrededor del núcleo, cargado negativamente, produciendo el patrón perinuclear. Por el contrario el PR3 es una molécula de baja carga, que no migra y da en consecuencia el patrón de coloración citoplásmico. Estos anticuerpos son útiles en la confirmación diagnóstica de ciertas vasculitis.

Anticoagulantes lúpicos Se presentan en los pacientes con diagnóstico de sindrome antifosfolipídico que se asocia a LES, AR y esclerodermia. Estos pacientes tienen KPTT prolongado (a pesar de su mayor tendencia a las trombosis), VDRL falsa positiva (sin tener sífilis) y se debe dosar el anticuerpo anticoagulante lúpico y anticardiolipinas.

Dosaje de complejos inmunes circulantes Se dosan mediante dos pruebas: a) el método celular de Raji (fijación de los inmunocomplejos a celulas linfoblásticas humanas mediante el receptor Fc y de complemento b) método de unión al c1q.

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CAPITULO 13 PUNCIÓN Y ANÁLISIS DEL LIQUIDO ARTICULAR BIOPSIA ARTICULAR. INFILTRACION ARTICULAR La aspiración y el análisis de líquido sinovial son herramientas esenciales en el diagnóstico de padecimientos artríticos.

INDICACIÓN DIAGNÓSTICA DE LA ASPIRACIÓN ARTICULAR

Descartar una artritis séptica.

Artropatías inducidas por cristales (en especial la gota), depósito de calcio

pirofosfato dihidratado, oxalosis.

Trauma severo.

Artritis degenerativa.

Neoplasia.

Sinovitis villonodular pigmentada.

Hemartrosis recurrente.

Enfermedad poliarticular no inflamatoria (osteoartritis).

Padecimientos poliarticulares inflamatorios (artritis reumatoidea, psoriásica).

ANALISIS MACRÓSCOPICO DEL LÍQUIDO SINOVIAL Cantidad: el líquido articular normal es escaso y difícil de obtener, en una rodilla normal hay solo 4 ml. Un líquido normal en mayor cantidad se puede ver en un paciente con mixedema, insuficiencia cardíaca congestiva, anasarca. Se requiere de una pequeña cantidad de líquido para poder efectuar los análisis de rutina. Formación del coágulo: el líquido sinovial normal no coagula, pero sí coagula el líquido de características inflamatorias, por ello debe ser transferido a un tubo de ensayo con una pequeña cantidad de heparina. Color: el color normal es transparente, puede ser xantocrómico en el paciente con ictericia. La presencia de sangre puede deberse al traumatismo de la propia punción. En estos casos el contenido de la sangre decrece a medida que continuamos con la punción y a veces sólo se la observa cuando estamos a punto de terminar el procedimiento. Una efusión francamente hemorrágica en general no coagula. Opacidad: el grado de opacidad del líquido sinovial es directamente proporcional al número de leucocitos presente en el líquido. Pero la presencia de cristales de urato, de pirofosfato de calcio o de colesterol también puede producir un líquido turbio. Viscosidad: el líquido normal es viscoso, forma hilos de líquido al ser transferido al un tubo de ensayo. La viscosidad está en relación con el alto contenido en ácido hialurónico. Forma hilos al separar el dedo pulgar y el indice impregnados con líquido articular. Coágulo de mucina: estima en forma cualitativa el grado de polimeración del ácido hialurónico. Se centrifuga el líquido articular y el sobrenadante se coloca en un tubo de

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ensayo con unas pocas gotas de ácido acético glacial. Los polímeros de ácido hialurónico son desplazados hacia la superficie dejando una nube blanquecina que no desaparece al agitar el tubo. En los líquidos inflamatorios la polimerización de hialurónico es pobre. ANÁLISIS CITOLÓGICO DEL LÍQUIDO SINOVIAL El aumento de los eosinófilos en el líquido sinovial se observa en la artritis reumatoidea, en la fiebre reumática, en las infecciones parasitarias, en los adeconocarcinomas con metástasis articulares, en pacientes que fueron irradiados en la articulación, y en alergias y urticarias. ANÁLISIS CRISTALOGRÁFICO DEL LÍQUIDO SINOVIAL El análisis del líquido para buscar cristales debe hacerse en fresco en forma inmediata a su extracción. Sólo se necesitan 0,05 ml de líquido sinovial que se coloca entre un porta y un cubreobjeto. Primero se observa con el microscopio óptico de inmersión. Los cristales de urato son altamente birrefringentes y se ven con facilidad con su forma de aguja. Cuando se usa la microscopía de fluorescencia con luz polarizada los cristales de urato tienen un refringencia que desaparece cuando su eje mayor es paralelo al analizador, en cambio los cristales de pirofosfato de calcio, muestran una birrefringencia que se extingue cuando su eje es oblicuo al eje del analizador. Se puede observar además en el líquido articular cristales de colesterol, de oxalato de calcio, de corticoides inyectados en la articulación, de litio y de heparina.

Cristales de uratos monosódicos: forma de aguja y son fuertemente

birrefrigentes.

Cristales de dihidrato pirofosfato de calcio: romboideos y débilmente

birrefrigentes.

Cristales de oxalato de calcio: forma de bastón o tetraédrico y positivamente

birrefrigentes (pueden verse en los pacientes con oxalosis primaria o en la

insuficiencia renal).

Cristales de colesterol: forma rectangular con esquinas achatadas. Los lípidos

forman esférulas con birrefrigencia en forma de cruz de Malta.

Cristales de hidroxiapatita: forman grupos amorfos y no son birrefrigentes.

Los glucocorticoides del inyecciones articulares previas, el talco de los guantes, y hasta los desechos celulares pueden formar cristales birrefrigentes, y conducir a diagnósticos erróneos de enfermedad microcristalina. La presencia de cristales intracelulares en las células inflamatorias del líquido sinovial es diagnóstica de artropatía inducida por cristales. Sin embargo, este diagnóstico no descarta a la infección, por lo que siempre es prudente hacer el cultivo del líquido de una artritis monoarticular aguda, aunque los cristales sean identificados. Se puede dosar en el líquido articular FR, complemento, ANA, antiADN y crioproteínas. El valor normal de las proteínas en el líquido articular es de 1,8 g/dl, con predominio de la albúmina sobre las globulinas. Está aumentado en los líquidos inflamatorios. Los niveles muy bajos de glucosa menores de 40 mg/dl suelen presentarse en pacientes con infecciones bacterianas. CULTIVO DEL LÍQUIDO SINOVIAL

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Cualquier artritis monoarticular inflamatoria debe ser considerada infecciosa hasta que se pruebe lo contrario. La mejor manera para descartarla es mediante la tinción de Gram, y los estudios de cultivo y de sensibilidad sinovial. La mayoría de los patógenos importantes son de difícil cultivo. Dos tercios de los pacientes con artritis gonocócica, tuberculosis y otras infecciones micobacterianas, hongos y las anaerobias dan resultado negativo y el diagnostico depende de la biopsia sinovial. Debido a que la artritis séptica puede ser rápidamente destructiva, es importante iniciar antibiótico terapia con base en el cuadro clínico, conteo de leucocitos, diferencial, tinción de Gram y, si fuera necesario, hacer ajustes a partir de los resultados de los cultivos TIPOS DE LIQUÍDO SINOVIAL Líquido sinovial normal: es un líquido transparente de viscosidad elevada, con cilindro de mucina firme, con menos de 200 células a predominio de mononucleares, con cultivo negativo Líquido sinovial patológico no inflamatorio o tipo 1: es un líquido transparente, con viscosidad elevada y con cilindro de mucina firme, con menos de 2000 celulas por µl con menos del 25% de neutrófilos Con cultivo negativo. Se lo observa en artrosis, trauma articular, osteonecrosis, y artropatía de Charcot Líquido sinovial inflamatorio tipo II: es un líquido amarillo/blanquecino, traslúcido, con cilindro de mucina y viscosidad variable, con células de 2000 a 75000 por µl con más del 50% polimorfonucleares, Con cuiltivo negativo Las causas que suelen producirlo son: AR, LES, Poli/dermatomiositis, Esclerodermia, Vasculitis, Policondritis, Gota, Pseudogota, Enfermedad por depósito de hidroxiapatita, AR juvenil, Espondilitis anquilosante, Artritis psoriásica, Artritis reactiva, Enfermedad intestinal inflamatoria crónica, Hipogamaglobulinemia, Sarcoidosis, Fiebre reumática, Infecciones indoloras de baja virulencia (virales, micobacterianas, por hongos, enfermedad de Whipple, artritis de Lyme) Líquido sinovial séptico o tipo III: es un líquido amarillo/blanquecino, opaco, con baja viscosidad, con cilindro de mucina fiabre, con más de 100.000 células por µl con más del 95% polimorfonucleares, con cultivo positivo. Se lo observa en las artritis bacterianas. Líquido sinovial por hemartrosis: rojo, hemorrágico. Las causas son el trauma articular, la sinovitis villonodular pigmentada, la tuberculosis, tumores articulares, coagulopatias, hemofilia, y la artropatia de Charcot.

TECNICA DE LA PUNCION ARTICULAR

El tamaño de la jeringa dependerá de la articulación a tratar: 3ml y menores suelen ser las adecuadas para aplicar lidocaína y glucocorticoides en un blanco periférico. De 3 a 10 ml para aspiración de articulaciones pequeñas. De 10 a 20 ml son para articulaciones intermedias como las del codo o el tobillo. De 60 ml para articulaciones más grandes como la glenohumeral. La aspiración debe realizarse lentamente para evitar generar una presión negativa significativa.

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La infección de una articulación, tras la aspiración o inyección, es extraordinariamente rara, pero la posibilidad de tener complicaciones debe disminuirse mediante rigurosas medidas de asepsia al efectuar el procedimiento. La punción articular es un procedimiento muy doloroso por lo cual se debe aplicar lidocaína (del 1 al 2% sin adrenalina) 5 a 10 mg en la cápsula y estructuras de soporte periarticulares. La aspiración de una articulación debe realizarse colocándola de forma tal, que maximice la presión intraarticular. Esto se logra con la extensión o flexión máximo del miembro. Por el contrario, las infiltraciones se realizan con mayor facilidad en posición semiflexionada, para minimizar la presión intraarticular. Cuando hay dificultad en la obtención del líquido articular se deberá pensar que a) puede que la aguja haya sido mal colocada, o que el líquido articular sea demasiado viscoso, o que haya loculaciones dentro de la articulación lo que impide extraer una adecuada cantidad del liquido, o que la aguja se haya tapado por presencia de residuos intraarticulares.

BIOPSIA SINOVIAL

En ocasiones, los padecimientos artríticos no pueden ser diagnosticados mediante el análisis del lÍquido sinovial. Los diagnósticos de infecciones indoloras, o formas no infecciosas de artritis granulomatosa (como la sarcoidosis) suelen requerir biopsia sinovial. Aunque en ocaciones los estudios citológicos del líquido sinovial pueden revelar la presencia de células neoplàsicas, las neoplasias artríticas suelen diagnosticarse por análisis histológico de material de biopsia sinovial. Finalmente, el agente causal de trastornos infiltrativos, metabolicos o presumiblemente infecciosos como la amiloidosis, ocronosis, hemocromatosis, enfermedad de Wilson y enfermedad de Whipple, que pueden afectar las articulaciones, es difícil de detectar por análisis de liquido sinovial, pero fácilmente reconocibles por biopsia sinovial.

INFILTRACION ARTICULAR Consiste en la administración intraarticular o en tejidos blandos periarticulares de fármacos, o radioisótopos mediante punción articular o periarticular. La infiltración con corticoides premite disminuir los efectos sistémicos de los corticosteroides, mejora la inflamación, permite recuperar más rapido la limitación funcional. La infiltración sólo debe ser efectuada por un reumatologo entrenado y con rigurosas normas de asepsia para evitar la infección de la articulación. Se puede infiltrar las articulaciones sacroilíacas e interapofisarias vertebrales. Las articulaciones periféricas que pueden ser infiltradas son el hombro, codo, manos, cadera, rodilla, tobillo, carpo, tarso y articulación temporomandibular. En la pared torácica se puede infiltrar la articulación esternoclavicular y la costoesternal. También se pueden infiltrar tendones, vainas tendinosas, inserciones tendinosas, cápsula articular, ligamentos, fascias y músculos. El líquido a infiltrar es menor a 0,5 ml en las articulaciones pequeñas, menor a 3 ml en las articulaciones medianas y entre 5 a 10 ml en las articulaciones grandes. El corticoide que más se utiliza en las infiltraciones es la triamcinolona por su efecto local prolongado. El corticoide persiste hasta 2 semanas en el líquido sinovial y hasta 6 semanas en el tejido periarticular. Un porcentaje difunde a la circulación provocando efectos sistémicos. No se debe infiltrar una articulación más de 4 veces en el año, ni más de dos consecutivas si el resultado final obtenido no es eficaz. No infiltrar más de 3 articulaciones en al misma sesión. Luego de la infiltración se recomienda mantener

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la articulación en reposo por 24 a 48 hs. No deben ser infiltrados los diabéticos, hipertensos, pacientes con úlceras o gastritis o con insuficiencia cardíaca. En 1 al 3% de los casos puede ocurrir una sinovitis reactiva por los microcristales del esteroide, que remite con AINEs y aparece en las primeras 48 hs del procedimiento.

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CAPITULO 14 SINDROME DE RAYNAUD

El francés Maurice Raynaud dio su nombre a esta enfermedad que se caracteriza por una disminución de la circulación sanguínea en los dedos de las manos y de los pies. Es un desorden que afecta la vascularización distal (vasos sanguíneos de dedos, pies, orejas y nariz). Caracterizado por ataques episódicos de vasoespasmo que generan disminución del flujo en dichos lugares, lo cual se manifiesta con el desarrollo gradual de palidez y cianosis con una fase final de enrojecimiento a medida que se resuelve el ataque. El compromiso de los dedos suele ser simétrico. El cuadro suele desencadenarse por frío o por tensión emocional. Por lo general, los cambios de color están bien demarcados y se limitan a los dedos de las manos y de los piés. Normalmente cuando el paciente se expone a un ambiente frío se pondrán blancos uno o más dedos, (ataque blanco). La palidez representa la fase isquémica de fenómeno y es secundaria a espasmo de las arterias digitales. Durante la fase isquémica se dilatan los capilares y vénulas y aparece cianosis por la presencia de sangre carbo-oxigenada en dichos vasos (ataque azul). Las fases de palidez o cianosis se acompañan de frío, entumecimiento o parestesias. Con el recalentamiento se resuelve el vaso espasmo y aumenta el flujo hacia las arteriolas y capilares, esa hiperemia reactiva provoca un color rojo brillante en los dedos, además de rubor y calor.

FISIOPATOLOGIA Los mecanismos que podrían explicar la aparición del sindrome son: un incremento de la actividad del sistema nervioso simpático, un aumento de la reactividad vascular digital a estímulos vaso-constrictictores, la circulación de hormonas vaso-activas y la disminución de la presión Intravascular. El sistema nervioso simpático media la respuesta de la vasoconstricción a la exposición al frío y al estrés emocional, pero también se sugiere incremento en sensibilidad en los receptores alfa adrenérgicos o un disbalance en la vasoconstricción reactiva a la estimulación simpática normal. Se ha encontrado una directa relación entre la presentación del síndrome de Raynauld y la producción de sustancias vaso-activas por el endotelio. Entre las moléculas producidas sobresalen la prostaciclina, el óxido nítrico, las endotelinas y el inhibidor del plasminógeno tisular, quienes se encargan de mantener un equilibrio homeostático entre la vasoconstricción y la vasodilatación así como entre los mecanismos de trombosis y anti-trombosis. Se ha demostrado que el Oxido nítrico y la prostaciclina inhiben la producción de endotelina a través de la generación de GMPc; la hormona natriurética también inhibe la producción de esta sustancia. El frío disminuye los niveles de GMPc en el síndrome de Raynaud lo cual altera la vía de la L-arginina-ON-GMPc y posiblemente el efecto inhibidor del péptido natriurético; de esta manera se incrementan los niveles de ET-1 a nivel microvascular llevando a vaso espasmo. Se ha comprobado una disminución de la irrigación y de la tensión arterial de los dedos, por esto la baja presión en las arterias digitales, el engrosamiento en las paredes de los vasos, el aumento de la viscosidad sanguínea, la vasoconstricción persistente y las sustancias endoteliales vasoconstrictoras , podrían conducir al cierre de las arterias digitales durante el estímulo simpático.

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CLASIFICACIÓN El Síndrome de Raynaud lo podemos clasificar en primario y secundario Enfermedad de Raynaud o síndrome de Raynaud primario Es un proceso frecuente y generalmente benigno que se presenta de forma primaria en mujeres, con una relación 5 a 1, entre los 15 y 40 años; se afectan con mas frecuencia los dedos de las manos que de los pies, los episodios iniciales puede afectar las puntas de uno de los dedos de la mano pero en episodios posteriores se afecta la totalidad de los dedos. Los dedos de los pies se afectan en el 40 % de los casos, pocas veces afecta lóbulos de orejas o nariz. Su etiología es desconocida pero se explica por una hipersensibilidad local de las arterias digitales al frío, con una intensificación de esta anormalidad por la estimulación simpática normal. Fenómeno de Raynaud o Síndrome de Raynaud secundario Se presenta por una gran cantidad de causas subyacentes, siendo las más frecuentes las enfermedades del tejido conectivo.

Esclerodermia Lupus eritematoso sistémico Artritis reumatoide Dermatopolimiositis Vasculitis Sindrome Sjögren Feocromocitoma Hipotiroidismo Sindrome carcinoide. Crioglobulinemias Hiperviscosidad, Traumatismos local en los dedos por vibraciones (motosierras o martillos neumáticos) , descarga eléctrica, lesiones por frío, mecanografía, tocar el piano, túnel carpiano Fármacos: beta bloqueantes, cisplatino, bleomicina, cafeína, nicotina

Criterios para el diagnóstico de Raynaud primario Ataques simétricos intermitentes de fenómeno de Raynauld Sin evidencia de enfermedad vascular periférica Sin evidencia de gangrena tisular o de huella de presión digital Sin hallazgos anormales a la microscopía capilar del pliegue ungueal Anticuerpos antinucleares negativos y velocidad de sedimentación normal. Criterios para el diagnostico de Raynaud secundario Sexo masculino Dolor asociado con ataques Signos de isquemia tisular (ulceraciones digitales) Edad > 40 años Asimetria de los dedos afectados Signos o síntomas de otras enfermedades Pruebas anormales de laboratorio.

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METODOLOGIA DE ESTUDIO Se solicitará una rutina general de laboratorio con reumatograma. Se pedirán pruebas de función tiroidea. Se buscarán en sangre crioglobulinas y criofibrinógeno. La microscopia capilar de los pliegues ungueales puede ser útil para examinar el lecho capilar de los pacientes con fenómeno de Raynaud secundario ya que suelen tener cambios en las asas capilares por los procesos de la enfermedad vascular subyacente Para efectuarla se coloca una gota de aceite de inmersión grado b sobre la piel del paciente en la base de la uña, y luego se observa la zona mediante un oftalmoscopio con una lente de 10 a 40 dioptrías o con un microscopio estereoscopio. Los capilares normales aparecen simétricos sin asas dilatadas, en contraste los capilares distorsionados, dilatados o ausentes sugieren un proceso de la enfermedad secundaria (como ocurre por ejemplo en la esclerodermia)

TRATAMIENTO Tratamiento preventivo Evitar las temperaturas frías, uso de guantes y ropas abrigadas durantes los meses de invierno. El uso del aire acondicionado puede ser un problema por las variaciones súbitas de temperatura. En el caso de que haya exposición a tóxicos o se desencadene por utilizar herramientas que producen vibración, la suspensión de estos factores lo hará desaparecer. Deben evitarse los fármacos vaso constrictores , o descongestionantes los anorexigenos, los agonistas de serotonina y ciertos quimioerapicos como bleomicina, cisplatino, carboplatino y vimblastina. Debe evitarse el stress emocional excesivo. No fumar En caso de tener ataques colocar las manos en agua caliente o en las axilas. Tratamiento médico Se indica tratamiento si hay signos de isquemia tisular aguda o si la calidad de vida del paciente se ve afectada.

Antagonistas del calcio: la nifedipina en dosis de 10 mg dos veces al día es eficaz en el 50% de los casos. El diltiazem también parece ser efectivo, mientras que el verapamilo no parece reducir la frecuencia ni la severidad del fenómeno de Raynaud. Otros antagonistas del calcio que han demostrado ser eficaces son la nicardipina, la felodipina y la isradipina. Se puede usar la amlodipina 5 a 20 mg por día.

Se cree que la estimulación adrenergica, simpática desempeña un papel importante en el flujo sanguíneo digital por la tanto la utilización de simpaticoliticos bloquearía el tono simpático con la esperanza de inducir vasodilatación, el que se ha estudiado más es el prazosin. Esta droga a una dosis de 1 a 4 mg reduce la frecuencia del fenómeno de Raynaud. Se ha reportado beneficios en el tratamiento con el sildenafil (50 mg por día), la fluoxetina y el losartán. Se pueden usar nitratos orales, hidralazina y minoxidil. El bosentán es un inhibidor de la endotelina tipo 1 que no mejora el número de ataques ni su severidad pero ha demostrado disminuir la incidencia de ulceraciones digitales en los pacientes con esclerodermia y fenómeno de Raynaud. Se han probado en estudios con menor número de pacientes la pentoxifilina, el Gingko biloba, y la atorvastatina.

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En los pacientes refractarios a todo tratamiento convencional se puede usar el iloprost intravenoso 0,5 a 2 ng/kg/min durante 6 horas en 5 días consecutivos, con excelente resultado. Se administra 100 mg de aspirina por día en los casos con úlceras isquémicas o con fenómenos trombóticos. Tratamiento quirúrgico: En casos severos, el médico puede recomendar cirugía para tratar el fenómeno de Raynaud. Se puede realizar una simpaticéctomía química con bloqueo digital o de la muñeca con anestésicos locales. También se ha usaado la simpaticectomía cervical, pero sólo en casos de Raynaud primario pero se ha visto que tiene una tasa alta de recidivas con el correr del tiempo.

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CAPITULO 15 MONOARTRITIS- OLIGOARTRITIS- POLIARTRITIS El abordaje de la patologia reumatológica con compromiso articular se facilita si las clasificamos en aquellas que se presentan como monoartritis, aquellas que se presentan como oligoartritis (de dos a cuatro articulaciones afectadas) o poliartritis (5 o más articulaciones afectadas). Cada una de ellas se distingue además por el hecho de ser agudas o crónicas.

MONOARTRITIS AGUDA

Las causas más importantes son:

Artritis séptica Artritis infecciosa por Gonococo Gota Pseudogota Traumatismo articular Hemartrosis

Estos pacientes requieren de la punción del líquido articular en todos los casos. El líquido se envia a bacteriología para gram, recuento de leucocitos y cultivo para bacterias, hongos y micobacterias. La diferencia entre gota y pseudogota se establece mediante el examen del líquido al microscopio de luz polarizada. La presencia de cristales no excluye la coexistencia de infección. En las artritis sépticas los cultivos son positivos en el 90% de los casos pero en la gonocócica sólo en 20 al 50 % de los casos.

MONOARTRITIS CRÓNICA

Las causas más importantes son:

Artritis séptica con evolución a la cronicidad Artritis gonocócica Enfermedad de Lyme Tuberculosis articular Artritis micótica Artritis viral Artritis sifilítica Gota Pseudogota Artrosis Osteonecrosis Artropatía de Charcot Artritis por cristales de hidroxiapatita Artritis reumatoidea (raro) Espondiloartropatías seronegativas Colagenopatías (lupus, esclerodermia, dermatopolimiositis, Sjögren).

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Sarcoidosis Amiloidosis Fiebre mediterranea familiar Sinovitis por cuerpo extraño (espinas de plantas, astillas) Sinovitis villonodular pigmentaria.

OLIGOARTRITIS AGUDA

Las causas que más comúnmente la provocan son:

Infección por Gonococo o Meningococo Artritis séptica Endocarditis bacteriana Artritis viral Artritis reactiva Fiebre reumática Espondiloartropatías seronegativas Colagenopatias (lupus, esclerodermia, Sjögren etc) Gota Pseudogota

OLIGOARTRITIS CRÓNICA

Se puede producir por las siguientes causas comunes Espondiloartropatias seronegativas

Artritis reumatoidea (atípica) Gota Artrosis

Puede producirse asi mismo por las siguientes causas raras:

Endocarditis subaguda Sarcoidosis Vasculitis de Behçet Policondritis recidivante Enfermedad celíaca Hipotiroidismo Amiloidosis

POLIARTRITIS AGUDA

Las causas comunes que pueden producirla son:

Artritis virales Enfermedad de Lyme en fase temprana Artritis reumatoidea Lupus eritematoso sistémico

Las causas raras que pueden producirla son:

Artritis paraneoplásica Sarcoidosis aguda

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Poliartritis simétrica sero negativa en remisión con edema puntiforme (RS3PE) Enfermedad de Still del adulto Sifilis secundaria Enfermedades del tejido conectivo Vasculitis Enfermedad de Whipple

POLIARTRITIS CRONICAS

Las causas más comunes que la producen son:

Artritis reumatoidea LES Espondiloartropatías seronegativas Artrtis por hepatitisC crónica Gota tofacea cronica Lupus por fármacos Artrosis Hemocromatosis Pseudogota

Las causas raras que pueden producirla son:

Artritis paraneoplásica Artritis simétrica seronegativa con remisión con edema puntiforme (RS3PE). Enfermedad de Still del adulto Enfermedades del tejido conectivo autoinmunes Vasculitis Enfermedad de Whipple Artritis virales crónicas.

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CAPITULO 16 HOMBRO CONGELADO (CAPSULITIS ADHESIVA) Es un cuadro caracterizado por una restricción severa de los movimientos activos y pasivos de la articulación glenohumeral y de la movilidad periescapular. Puede ser producido por diferentes causas entre ellas: la bursitis subacromial, la tendinitis calcificante, y la ruptura parcial del manguito de los rotadores. Existe también una capsulitis adhesiva primaria cuando el cuadro dura al menos un mes y no hay hallazgos en la patología que lo expliquen. Los síntomas de la capsulitis adhesiva primaria han sido divididos en 3 fases: -- Fase dolorosa que dura semanas a meses -- Fase de dificultad en el movimiento con pérdida progresiva del mismo que dura hasta un año. Se compromete sobre todo la rotación externa, la rotación interna y la abducción. -- Fase de recuperacion gradual de 9 meses a un año. Estos pacientes suelen tener dolor cerca de la inserción del deltoides y no pueden dormir apoyando el hombro afectado en la cama por el dolor. Afecta a pacientes entre 40 a 70 años, es más común en mujeres, afecta hasta el 3% de la población.

FACTORES PREDISPONENTES

Trauma previo en el hombro Cirugía previa en el hombro Enfermedad articular inflamatoria previa con afección del hombro Diabetes (afecta al 15% de los diabéticos, siendo más común en los insulino dependientes (35%). Artrosis cervical Hipertiroidismo Cardiopatia isquémica Haber pasado por un período de restricción de los movimientos del hombro.

METODOLOGIA DE ESTUDIO Rx de columna cervical, frente, perfil y oblicuas Rx de hombro anteroposterior y al cenit. Rx de tórax F y perfil VSG- proteina C reactiva (suelen estar aumentadas en las formas primarias) HLAB27 puede ser positivo en las formas primarias glucemia T3-T4-TSH Resonancia magnética de la articulación si no mejora en tres meses.

ANATOMÍA PATOLÓGICA Tienen una sinovitis proliferativa y engrosamiento de los tendones capsulares con fibrosis. Tienen fibrosis subacromial en 50% de los casos

TRATAMIENTO Antiinflamatorios no esteroideos

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Corticoides 40 mg de meprednisona, disminuyendo progresivamente la dosis en 3 semanas. Con cautela en los diabéticos ya que puede producir hiperglucemia Asistencia kinésica Infiltración subacromial hasta 2 en un intervalo de 3 meses. Si no mejora se puede plantear tratamiento quirúrgico en el 5% de los casos, se efectua en general artroscopía para liberar las adherencias intracapsulares, los resultados son positivos en el 90% de los casos Los pacientes pueden quedar con dolor o limitación residual de los movimentos del hombro.

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CAPITULO 17 HIPEROSTOSIS ESQUELÉTICA DIFUSA IDIOPATICA (DISH) Con esta denominación se describe un fenómeno caracterizado por la tendencia a la osificación de los ligamentos sobre todo de la columna vertebral. Afecta sobre todo al ligamento anterior vertebral y la calcificación se observa en la radiografia lateral de la columna. Puede afectar también a las articulaciones sacroilÍacas y rara vez al ligamento vertebral posterior. Pueden osificarse otros ligamentos, tendones e inserciones tendinosas, es una condición asintomática. Se presenta en 20% de los varones y 5% de las mujeres mayores de 50 años. Es raro que produzca disfagia por compresión esofágica. Es raro que limite el movimiento vertebral. Afecta sobre todo a las vértebras torácicas y 75% a las lumbares y 70% a las cervicales. Son comunes las calcificaciones en la cresta iliaca y en la tuberosidad isquial, en la rótula, en el metacarpo distal y en las falanges. Pueden tener puentes óseos entre la tibia y el peroné en 10% de los casos

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CAPITULO 18 CONTRACTURA DE DUPUYTREN La contractura de Dupuytren es una flexión fija con contractura de los dedos de la mano en la cual los dedos se inclinan hacia la palma de la mano y la extensión de los dedos está impedida. El cuadro es producido por la contractura de la aponeurosis palmar, y el dedo anular y el meñique son los más comúnmente afectados, a veces se afecta el dedo medio. La enfermedad progresa lentamente a lo largo del tiempo y es indolora usualmente. La aponeurosis se torna hiperplásica y engloba a los tendones de los dedos impidiendo su extensión completa. En general aparece luego de los 40 años siendo mayor el número de afectados a los 80 años. Al comienzo el paciente puede palpar una zona indurada en la palma de la mano, a veces con cierto dolor, luego desaparece el dolor pero comienza el compromiso motor digital. Suele afectar a ambas manos. Puede asociarse a induración nodular de la fascia plantar (enfermedad de Ledderhose), e induración de los cuerpos cavernosos del pene (enfermedad de Peyronie). Es más común en la mano dominante. Los factores de riesgo o causas asociadas son: a) Los pacientes con ancestros escandinavos o del norte de europa. Es la llamada

―mano de Vikingo‖ b) Es común en España, Bosnia y Japón. c) Puede haber predisposición familiar y genética en el 70% de los casos d) En la cirrosis hepática e) Diabetes f) Alcoholismo g) Tratamiento de la epilepsia con difenilhidantoína TRATAMIENTO Se tratan los casos más severos que provocan trastornos en la mecánica de las manos. El tratamiento habitual es quirúrgico con excisión del tejido fibroso que comprime los dedos (fasciectomía de Dupuytren). Como muchas veces no se puede extirpar todo el tejido fibroso por la cercanía de vasos sanguíneos o nervios la enfermedad puede recidivar luego de la cirugía. La cirugía puede provocar como secuelas: daño neurológico, daño vascular, infección, hematoma, complicaciones en la cicatrización y dolor regional secuelar. En febrero del 2010 la FDA ha aprobado la administración inyectable de colagenasa extraida de un Clostridium Histolyticum comercializada con el nombre de Xiaflex ® la cual actuaría disolviendo las zonas de fibrosis. Se ha usado además la irradiación con rayos X de baja energia.

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CAPITULO 19 COSTOCONDRITIS Y SINDROME DE TIETZE Se presenta con la hinchazón dolorosa de una o más articulaciones condrocostales. Aparece alrededor de los 40 años en ambos sexos. La articulación más comúnmente afectada suele ser la 2da o 3era costocondral. El dolor aumenta al estornudar, toser, respirar y girar el torax. Irradia a brazos u hombros. Algunos autores reservan el termino costocondritis al cuadro doloroso sin inflamación, que es más común en mujres de alrededor de 40 años y afecta a las articulaciones costocondrales 3era, 4ta y 5ta. Mejoran con corticoides y AINEs. El diagnóstico diferencial es con las metástasis costales o esternales, artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante, sindrome de Reiter, dolor del apéndice xifoides.

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CAPITULO 20 SINDROME DEL TUNEL CARPIANO El sindrome del tunel carpiano se produce por la compresión del nervio mediano durante su pasaje por dicho tunel. Por esta estructura anatómica pasan además del nervio 9 tendones flexores. La compresión neural ocurre cuando el diámetro del canal está angostado o cuando ocurre la tumefacción o inflamación de los tejidos que rodean a los tendones flexores. Es un cuadro de presentación frecuente (50 de cada 1000 personas). Es más común en mujeres (3:1), y la edad usual de aparición es entre los 45 y los 60 años. Sólo 10% de los casos ocurren antes de los 30 años. El compromiso de las estructuras que pasan por el canal provoca la atrofia de la eminencia tenar, dificultad para la oposición del pulgar con los demás dedos y trastornos sensitivos en la palma de la mano. Los pacientes refieren hormigueos, sensación de electricidad, o sensación quemante en el dedo pulgar, índice y medio con disminución de la fuerza de agarre en dichos dedos. Puede haber además dolor en la mano y cierta edematización de la mano que aumenta por la noche. Si no se trata a tiempo provoca la debilidad y atrofia de los músculos de la eminencia tenar. Los síntomas pueden extenderse al brazo, hombro y zona del cuello y pueden empeorar con determinadas posiciones al dormir. Las causas que pueden producir sindrome de tunel carpiano son:

La mayoría de los casos son idiopáticos Actividad laboral que sobrecarga los músculos de la mano Obesidad Diabetes Artritis reumatoidea Hipotiroidismo Amiloidosis Acromegalia Embarazo Uso de corticoides y estrógenos Ganglión o lipoma que protruye en el tunel carpiano Secundario a fractura de muñeca como secuela Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.

EXAMEN FISICO Maniobra de Phalen: se flexiona la muñeca al máximo y se mantiene unos minutos en esa posición, aparecen los sintomas dentro del primer minuto. Signo de Tinel: se percute la piel en la zona de la muñeca y ello provoca la aparición de dolor, parestesias y hormigueos. Test de Durkan: consiste en aplicar una presion firme sobre la palma de la mano durante 30 segundos y ello provoca la aparición de síntomas.

METODOLOGIA DE ESTUDIO Para confirmar el cuadro clínico se solicita un electromiograma con medición de la velocidad de conducción nerviosa. Se demuestra un enlentecimiento en la velocidad de conducción nerviosa del nervio mediano.

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TRATAMIENTO Las posibilidades terapéuticas incluyen:

a) inyecciones locales de esteroides, pueden dar alivio temporario y permiten si el paciente mejora confirmar el diagnóstico.

b) AINEs: se usa en general naproxeno o ibuprofeno oral. c) Administración de complejo vitamínico B. d) Ejercicios de extensión de manos y dedos e) Férulas inmovilizantes que evitan o limitan la flexión de la muñeca f) Modificación de las actividades cotidianas (tipo de mouse o teclado de la

computadora) g) Ultrasonido se aplican 20 sesiones de 15 minutos con una frecuencia de 1 MHz. h) Cirugía: en ella se divide el ligamento transverso del carpo en dos. Este

ligamento es el techo del tunel carpiano, por ello mejoran los síntomas con su sección. Se puede efectuar a cielo abierto o mediante endoscopía.

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CAPITULO 21 SINDROME DEL TUNEL TARSIANO En este sindrome el nervio tibial posterior es comprimido provocando un pie doloroso. El tunel se ubica en la cara interna de la pierna por detrás del maléolo medial. Por el tunel discurren tendones, la arteria tibial posterior y el nervio tibial posterior que dentro del tunel se divide en tres ramas, una dirigida hacia el talón y las otras dos hacia la planta de pie. La afección es más comun en atletas, personas muy activas o individuos que permanecen parados durante tiempo prolongado. Los síntomas que refiere el paciente son: a) Dolor y hormigueo en la zona del tobillo y en los dedos del pie. b) Edematización del pie c) Sensación quemante, dolor, o parestesias en la parte inferior de la pierna que

empeora al estar de pie durante tiempo prolongado y mejora con el reposo. d) Sensación de descarga eléctrica en el pie e) Sensación brusca de frío-calor en el pie f) Dolor al manejar automóviles en los pies g) Sensación quemante en la planta del pie. h) El paciente puede tener en los casos severos dificultad para caminar distancias

moderadas.

En el examen físico se constata un signo de Tinel positivo con una sensación de shock eléctrico en el pie y en la pierna cuando se percute sobre el nervio afectado. El diagnóstico se confirma con electromiograma con medición de la velocidad de conducción nerviosa del nervio tibial posterior, la cual estará enlentecida. Es positivo en el 50% de los casos. Las causas que pueden provocarlo son:

a) Tumores benignos o quistes b) Espolones óseos c) Inflamación de la vaina tendinosa d) Gangliones nerviosos e) Secuela de luxación o fractura de tobillo f) Venas varicosas en el interior del tunel g) Pie plano h) Pacientes con lumbalgias crónicas posturales i) Las causas que pueden producir tunel carpiano.

TRATAMIENTO El tratamiento incluye reposo, colocación de ortesis de inmovilización del pie, inyecciones locales de esteroides, compresas calientes, ejercicios de fortificación de los músculos de la pierna. Como medicaciones se han usado antiinflamatorios no esteroideos como naproxeno o ibuprofeno y estabilizantes del humor o pregabalina para el manejo del dolor neuropático. También se han usado parches con lidocaína para manejar el dolor. Si los tratamientos conservadores fracasan se recurre a la cirugía con liberación del nervio atrapado. Sólo la mitad de los pacientes se beneficia de la cirugía, y ésta tiene una tasa de complicaciones del 13%, pudiendo quedar con dolor crónico similar o peor al que tenían previa a la cirugía.

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CAPITULO 22 ARTROPATIA DE CHARCOT Es una artropatía secundaria a un trastorno de la inervación sensorial articular normal, que afecta comúnmente a pacientes con tabes dorsal, sindrome cordonal posterior, siringomielia, diabetes mellitas y a pacientes con disautonomías e insensibilidad congénita al dolor. Con menor frecuencia el cuadro ha sido descrito en los pacientes con mielomeningocele, en la mielopatía de la anemia perniciosa, en las lesiones de la médula espinal y en las paraplejías, en las aracnoditis adhesivas, en la amiloidosis, la lepra, la acromegalia y en las enfermedades neurológicas de Charcot-Marie-Tooth y en la enfermedad de Déjèrine-Sottas. Las articulaciones más afectadas son tobillos, las articulaciones del tarso y las rodillas. Ocurriría en estos pacientes una pérdida de la sensibilidad dolorosa y propioceptiva lo que lleva a la relajación de las estructuras que brindan apoyo a la articulación y ello provoca una inestabilidad articular crónica. El paciente carece de las respuestas protectoras normales frente al dolor causado por el stress de la movilidad articular cotidiana. Lo que suele ocurrir finalmente es la degeneración y la desorganización de la articulación. A veces hay desintegración rápida con microfracturas no acompañadas de signos de reparación ósea que se producirían por una hiperemia por reflejos vasculares incrementados con una reabsorción ósea osteoclástica activa. La aparición de microfracturas en el hueso subcondral lleva a un engrosamiento del hueso subcondral como hallazgo precoz. Pueden presentar además pseudogota por liberación de cristales de pirofosfato de calcio en el líquido articular. En la anatomía patológica, la articulación afectada presenta fibrilación y erosión del cartílago articular, destrucción de los meniscos, presencia de cuerpos libres intraarticulares y osteofitos marginales muy exuberantes y grotescos. Es común la subluxación articular y la presencia de fracturas intra y yuxta articulares. Puede haber osificación metaplásica en los sitios de inserción de ligamentos y tendones. Suele presentar un líquido sinovial aumentado y hemorrágico. La sinovial se observa fibrosa, con trozos de cartílago incorporados a la misma y zonas calcificadas. En las vértebras se puede ver degeneración de los discos intervertebrales y de las articulaciones diartrodiales. Hay microfracturas vertebrales con osteofitos marginales masivos y bizarros. Hay una disminución del espacio intervertebral con mala alineación de la columna y a veces colapso de los cuerpos vertebrales. La enfermedad es más común en varones mayores de 40 años. Tienen una molestia dolorosa articular leve en comparación con el grado de compromiso articular que presentan. Pueden tener aumentada la incidencia de fracturas de fémur, tibia, antebrazo, tarso (calcáneo) y metatarsianos. La articulación afectada tiene hipermovilidad e inestabilidad con deformidad. Cuando hay compromiso vertebral puede haber dolor lumbar o dorsal bajo con cifoscoliosis y espondilolistesis. Las zonas afectadas muestran hipercaptación en el centellograma óseo con tecnecio 99m o con galio 67. En la siringomielia se afectan el hombro, el codo y las vertebras cervicales. En el tratamiento se recurre a la inmovilización de la articulación afectada que no debe cargar peso. Para ello se recurre a bastón, corset, muletas o plantillas. Pueden requerir artrodesis articular o reemplazo articular. En algunos casos, pueden requerir amputaciones.

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CAPITULO 23 OSTEOARTROPATIA HIPERTROFICA Es un síndrome caracterizado por la excesiva proliferación de piel y hueso en las partes distales de las extremidades y por la presencia de dedos en palillo de tambor con uñas en vidrio de reloj con periostosis de los huesos distales de los miembros. Es 9:1 más común en varones. Se lo clasifica en: a) Primario familiar sin causa subyacente. Se incluye aquí a la pachidermopeliostosis o síndrome de Touraine-Solente-Gole que presenta dedos en palillo de tambor, periostosis radiológica y rastos faciales toscos. Es más común en varones, sólo presentan actividad de la enfermedad en los periodos de crecimiento óseo, sobre todo en la pubertad. Suelen tener defectos en las cisuras craneanas, ginecomastia, distribución feminoide del vello, estrías, aplasia medular y gastropatía hipertrófica. Se han descrito formas incompletas de esta presentación. b) Secundario a otras patologías Se han descrito casos asociados a:

Endocarditis subaguda Cirrosis Hepatocarcinoma Rabdomiosarcoma hepático Cáncer de pulmón Cáncer de esófago Timoma y cáncer de timo Acalasia Chron y colitis ulcerosa Cáncer de colon Poliposis del colon Abuso de laxantes Enfermedad de Graves Talasemia POEMS Cáncer de riñón Síndrome de Rendu-Osler Cáncer nasofaríngeo Hemangioendotelioma epiteloide Tumor filoides de mama Infección de prótesis vascular Absceso perianal EPOC Tuberculosis miliar Mielofibrosis Mesotelioma

El llamado síndrome de Pierre Marie-Bmberger se observa asociado a cancer de pulmón de cualquier tipo excepto de células pequeñás.

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En niños ha sido descrito en cardiopatías congénitas cianóticas, osteosarcoma con metástasis pulmonares, atresia biliar, fibrosis quística. Cuando se comporta como síndrome paraneoplásico puede precceder en años a la aparición de la enfermedad de base. c) con afectación unilateral Ha sido descrita en pacientes hemipléjicos, en aneurismas, fístulas arteriovenosas o anomalías venosas del brazo o axila, prótesis o infección endotelial en un miembro y ductus permeable (del lado izquierdo).

MANIFESTACIONES CLINICAS Los dedos en palillo de tambor se producen por un excesivo depósito de colágeno y edema intersticial. Hay infiltrados perivasculares de linfocitos e hiperplasia vascular con engrosamientos de las paredes de los vasos. Se observan numerosas anastomosis arteriovenosas en le lecho ungueal. Los dedos en palillo de tambor progresan en 4 etapas:

a) fluctuación y liviandad sobre el lecho ungueal con una sensación de movimiento por el edema aumentado en la zona

b) Perdida del angulo normal de 15º entre la uña y la cutícula. c) Acentuación de la convexidad de la uña (uña en vidrio de reloj) con dedos en

palillo de tambor, los dedos están más calientes y sudorosos. d) Cambios en la uña que se torma brillosa con aparición de estriacciones

longitudinales. Los dedos en palillo de tambor pueden afectar tanto a dedos de las manos como de los pies en forma bilateral y simétrica. Es más raro que el afección sea unilateral o unidigital. Puede haber cianosis de las zonas afectadas si hay cortocircuitos pulmonares o la piel puede estar roja en los cuadros paraneoplásicos o por infección crónica. En el examen físico se buscan 3 signos: a) signo del perfil: se puede ver el ángulo entre la cutícula y la uña que supera los

15º. b) Signo de la aposición: si se oponen las falanges distales de ambas manos se

observa un espacio con forma de diamante. Ese espacio desaparece si hay dedos en palillo de tambor.

c) Se mide la circunsferencia del dedo en el lecho ungueal y en la articulación interfalángica distal, si es mayor de 10 hay dedos en palillo de tambor.

Hay neoformación ósea subperóstica en las diáfisis distales de los huesos largos, con excesivo depósito de tejido conectivo y edema en el periostio, con depósito de nueva matriz ósea debajo del periostio. Los huesos más afectados son el metacarpo, el metatarso, la tibia, el cúbito, radio, húmero, clavícula. La más comúnmente afectada es la tibia. La periostosis puede ser asintomática pero a veces provoca dolor en el extremo distal de las extremidades con sensación quemante que se agrava con el decubito y mejora al elevar los piés. Puede haber disestesias en los dedos con calor y sudoración y cierto envaramiento en las manos. Las formas primarias o idiopáticas son asintomáticas. Puede haber cambios hipertróficos y osteolisis en las falanges, predomina la hipertrofia en las formas secundarias a cáncer y la osteolisis en las formas por cardiopática congénita cianótica.

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Hay engrosamiento de los vasos subsinoviales y leve hiperplasia de la cubierta sinovial, con infiltración del tejido sinovial con linfocitos, células plasmáticas y neutrófilos. El liquido articular es no inflamatorio. Hay artralgias en las articulaciones metacarpofalangicas, muñecas, codos, rodillas y tobillos con leve disminución del rango de motilidad. Es raro el derrame articular de líquido no inflamatorio.

HIPOTESIS ETIOLÓGICAS Hay varias hipótesis Una pone el acento en la neo-angiogénesis, edema y proliferación osteoblástica. Se cree que estaría estimulada por el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) cuyos niveles estarían aumentados en el cáncer de pulmón, además al resecar el tumor dichos niveles descienden. Este factor de crecimiento es producido por las plaquetas. También estaría elevado en el mesotelioma, en la enfermedad inflamatoria intestinal y en la enfermedad de Graves. Otros autores consideran que se produce por una hiperestimulaicón simpática vascular con liberación de IL-11 que induciría periostitis en las extremidades. Otras hipótesis consideran a factores de crecimiento paraneoplásicos, mecanismos inmunes, hormonales, y neurológicos, anticuerpos antifosfolípidico y a la interacción entre las plaquetas y el endotelio. Se cree que la presencia de shunt pulmonar facilita la llegada de macroplaquetas a la circulación y se produciría en los lechos distales la liberación de sus gránulos y la activación endotelial que induciría la proliferación de colágeno y del periostio. Tendrían niveles de factor von Willebrand elevados en la circulación.

METODOLOGIA DE ESTUDIO Aumento de la eritrosedimentación Aumento de la fosfatasa alcalina por neoformación ósea en el periostio. Radiología de miembros: los cambios periósticos se ven como una linea fina y continua de neo-hueso separado de la corteza ósea por un espacio radiolúcido. Ello se ve en la tibia, el radio, el cúbito, peroné y fémur. En la radiografía de manos puede haber osteolisis de falanges. El centellograma óseo con Tc 99m muestra un aumento del radiotrazador en el periostio y en los dedos.

TRATAMIENTO La resección del tumor suele provocar la regresión de la enfermead. Los casos tumorales podrían responder al Gefitinib un inhibidor de la tirosina kinasa con actividad selectiva contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico. Se usan AINEs para el dolor Octeotride ya que es un inhibidor del VEGF 100 µg dos veces por día. Los bifosfonatos también inhiben al VEGF.

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CAPITULO 24 DOLOR MIOFASCIAL Es un trastorno caracterizado por dolor en músculos y fascias musculares localizado en una zona corporal. Es muy común la localización cervical y lumbar. Produce dolor muscular local con contractura muscular, dolor a la palpación del músculo con rigidez y cierta limitación del movimiento. Se describe la existencia de puntos gatillo dolorosos en diferentes músculos afectados que al ser comprimidos provocan en el enfermo un salto debido al dolor. A diferencia de la fibromialgia, el cuadro no es generalizado sino localizado. A la palpación del músculo se percibe una banda rígida contraída, y se ha relacionado al cuadro con el stress excesivo, la excesiva tensión muscular y problemas posturales. Se calcula que el 15% de la población sufre de dolor muscular esquelético crónico. Afecta igualmente a hombres y mujeres de todas las razas y edades. Pueden tener trastornos de sueño sobre todo aquellos que tienen dolor cervical o periescapular. En las áreas implicadas pueden quejarse de parestesias y disestesias. A veces puede haber trastornos autonómicos localizados como sudoración excesiva, piloerección, y cambios de temperatura en la zona. A nivel cervical pueden tener además de hormigueos en miembros superiores, mareos y náuseas. En el electromiograma hay un aumento de la actividad eléctrica espontánea en la zona. Se deberá descartar: anemia, trastornos del calcio, magnesio, potasio y hierro, déficit de vitaminas del grupo B, depresión, hipotiroidismo, hipoglucemias e hiperuricemia. Se lo trata con: Inyección local de anéstesicos o esteroides, se pueden usar parches con anestésicos locales. Se está usando toxina botulínica Se ha usado masaje, ejercicios, estiramiento, ultrasonido, estimulación muscular electrica. También se usan la acupuntura y la osteopatía.

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CAPITULO 25 FIBROMIALGIA

Es un cuadro clínico caracterizado por dolor difuso muscular crónico con una respuesta dolorosa exagerada al ejercer presión en ciertos puntos musculares. Los paciente refieren una astenia debilitante, trastornos del sueño y cierta rigidez articular. Algunos pacientes le agregan al cuadro dificultades al tragar, anormalidades evacuatorias (tipo colon irritable) y para evacuar la vejiga (tipo cistitis intersticial), hormigueos y trastornos cognitivos leves. La enfermedad se asocia con frecuencia a depresión, ansiedad, stress crónico excesivo y stress postraumático. Afecta a 2 al 4% de la población con un predominio femenino de 9:1. Suele ser un diagnóstico de exclusión. Otros síntomas acompañantes son: temblor de la piel, espasmos musculares, debilidad muscular, dolor neural, retorcimiento muscular, palpitaciones. Son comunes las hipoglucemias sintomáticas y las cefaleas. Los problemas cognitivos son disminución de la concentración, trastornos de la memoria, incapacidad para efectuar varias tareas al mismo tiempo, disminución de la velocidad de performance. El dolor muscular si bien es generalizado suele tener preferencia por determinadas zonas como hombros, cuello, zona lumbar, caderas. El 20 al 30% de los pacientes con artritis reumatoidea o lupus eritematoso sistémico tiene también fibromialgia. HIPOTESIS CAUSALES

a) Habría una predisposición genética familiar b) El stress sería un factor desencadenante muy importante. Algunos la consideran

como una variante del síndrome de fatiga crónica. Se han detectado anormalidades en la zona del hipocampo y alteraciones del eje hipotálamo-hipofiso-suprarrenal.

c) Hay disminución de los niveles cerebrales de dopamina, algunos pacientes han mejorado con agonistas dopaminérgicos como el pramipexole.

d) Esta en discusión si la disminución de los niveles cerebrales de serotonina juega un rol en la enfermedad.

e) Trastornos del sueño: tienen una actividad alfa anómala en el EEG durante el sueño REM

f) Presentan una mayor sensibilidad nociceptiva a la presión y al dolor. g) Alteraciones endócrinas: tienen una leve hipocortisolemia, hiperactividad en la

liberación de ACTH y resistencia al feed back esteroideo. Hay disminución de la GH, disminución de la respuesta de la TSH y de las hormonas tiroideas a la TRH, aumento leve de la prolactina y disminución de los andrógenos adrenales.

h) Pueden tener hiperactividad simpática. i) Hay aumento de la sustancia P en el LCR, y aumento de los opioides

endógenos. j) El estudio cerebral con neuroimágenes funcionales ha demostrado hiperactividad

de la corteza sensorial somática, en la corteza cingular anterior y en la ínsula. Se ha descrito una aceleración de la atrofia cerebral en relación con la edad, hay disminución de los receptores µ de los opiaceos en el estríado central, en el núcleo accumbens y en la corteza cingular.

En el exámen físico presentan dolor al efectuar presión sobre 18 puntos, ubicados en la base del cuello anteriores y posteriores, en la espalda por encima de los omóplatos

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(2 puntos de cada lado, uno interno y otro externo), en la primera articulación costocondral, en la cara externa del codo, en la cara interna de las rodillas y por encima de las nalgas. Si hay dolor en 11 o más puntos se considera que el paciente tiene fibromialgia. El cuadro clínico tiene que tener una persistencia de por lo menos 3 meses para su consideración. TRATAMIENTO Se indica psicoterapia, conductual-cognitiva o psicológica psicoanalítica. Se estimula la realización de ejercicio físico, y ejercicios en el agua. Se han indicado baños medicinales y termales, acupuntura, estimulación transcutánea eléctrica nerviosa, masajes. Como fármacos de 1era línea se usan: Pregabalina: 450 mg por día Milnacipram: es un antidepresivo que inhibe la captación de serotonina y adrenalina se usa en una dosis de 200 mg por dia divididos en dos tomas Duloxetina: se usa en una dosis de 40 a 120 mg por dia es un antidepresivo que inhibe la captación de serotonina y de adrenalina. Se pueden administrar antidepresivos del tipo de los IRSS como la paroxetina o tricíclicos como la amitriptilina, este último tiene la ventaja de normalizar el sueño y mejorar mucho los sintomas Para el dolor se puede usar la combinación de paracetamol con gotas de tramadol Se usan relajantes musculares como la ciclobenzacrina o la tizanidina Se está experimentando con el tropisetrón que es un antagonista 5HT3 a una dosis de 5 mg por dia.

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CAPITULO 26 ARTROSIS

La artrosis es una enfermedad articular degenerativa en la que se produce el deterioro progresivo del cartílago articular. Es la enfermedad articular más frecuente y la principal causa de invalidez en ancianos, su frecuencia aumenta con la edad. Existen factores predisponentes genéticos y factores laborales (más común en futbolistas, boxeadores y bailarines).

Se la clasifica según sus causas en artrosis primarias o idiopáticas y artrosis secundarías a otras patologías.

CAUSAS DE ARTROSIS SECUNDARIA

Secuela traumática articular

Enfermedad articular previa

Por deformidad de miembro inferior como factor predisponerte (diferente longitud entre los miembros, deformidad en varo o valgo de la rodilla, hiperlaxitud articular)

Enfermedades congénitas o del desarrollo (displasias óseas, luxación congénita de cadera, Síndrome de Leeg-Calve-Perthes)

Metabolicas: ocronosis, hemocromatosis, enfermedad de Wilson, enfermedad de Gaucher.

Endócrinas: acromegalia, hiperparatiroidismo, hipotiroidismo.

Obesidad

Diabetes mellitus

Enfermedad por descompresión de los buzos

Hemoglobinopatias

Osteopetrosis

En la anatomía patológica se observa el reblandecimiento del cartílago articular en las áreas de sobrecarga articular, luego desaparece el cartílago articular con aparición de hendiduras o fibrilación del cartílago articular. El hueso al quedar denudado y expuesto

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sufre un proceso de esclerosis subcondral con aparición de quistes subcondrales que contienen líquido sinovial o tejido fibromixomatoso. La expansión de los quistes por la sobrecarga articular por el líquido a presión forma cavidades de mayor tamaño llamadas geodas. En los márgenes de la articulación aparecen espolones óseos llamados osteofitos, que en algunos casos restringen la motilidad articular. La destrucción del cartílago provoca la aparición de trozos de cartílago que flotan en el líquido articular y pueden ser englobados por el tejido sinovial generando una reacción inflamatoria con dolor.

El cartílago articular esta formado por proteoglicanos y colágeno, los proteoglicanos proporcionan la elasticidad y la rigidez a la compresión y la colágena la fuerza de tensión . En los pacientes con artrosis, hay un aumento del agua en el cartílago con disminución de los proteoglicanos, el cartílago se reblandece y disminuye su resistencia a la compresión y hay aumento de las enzimas degradantes como la colagenasa y la proteiglicanasa. El condrocito aumenta su poder replicativo pero es vencido por el proceso de destrucción cartilaginosa. La esclerosis subcondral reduce la capacidad articular para amortiguar cargas deteriorando aún más al cartílago.

MANIFESTACIONES CLINICAS

El paciente concurre a la consulta por dolor articular que aumenta con el ejercicio y mejora con el reposo. Por la mañana o luego de un período de inmovilización hay cierta rigidez o envaramiento de la articulación que cede con el movimiento en 20 minutos. Como el cartílago articular carece de terminaciones nerviosas el dolor provendría del a) estímulo de terminaciones nerviosas del periostio que cubren a los osteofitos b) microfracturas del hueso subcondral, c) aumento del presión en la médula ósea por la distorsion vascular provocada por las trabéculas óseas hipertróficas d) espasmo muscular e) estiramiento de la cápsula articular f) sinovitis.

La sinovitis en la artrosis puede deberse a la fagocitosis a nivel de la sinovial de fragmentos de cartílago y hueso, al depósito en la sinovial de cristales de pirofosfato de calcio o de hidroxiapatita, o a la presencia de antígenos de la matriz cartilaginosa que inducirían una respuesta inmune de bajo grado.

Al movilizar la articulación hay frote o roce de ambas superficies óseas con crepitación y ratas articulares (ruidos por compresión de fragmentos de cartílago). Puede haber un pequeño derrame articular. Hay un aumento leve de la temperatura en las articulaciones afectadas.

En los casos más avanzados se produce deformidad ósea, subluxaciones, marcada limitación de la motilidad articular, con atrofia muscular periarticular. La enfermedad no siempre es progresiva, hay pacientes en los cuales se estabiliza.

En las articulaciones interfalángicas distales se encuentran los llamados nódulos de Heberden, y puede haber nódulos de Bouchard. Estos nódulos pueden ser asintomáticos pero a veces la articulación se presenta dolorosa, enrojecida y edematosa.

En la base del pulgar suele haber dolor, tumefacción y crepitación, puede tener el pulgar como acodado por la presencia de osteofitos.

En la cadera puede haber dolor en la zona inguinal pero a veces el dolor puede irradiarse a glúteo, muslo cara anterior o más raramente dar dolor en la rodilla. La

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rotación interna de la cadera es lo que primero se afecta, luego se afecta la extensión y finalmente la aducción y la flexion.

En la rodilla se puede afectar el compartimento femoro-tibial medial o lateral o la articulación femoro-rotuliana. A la palpación se pueden notar osteofitos y un aumento de la sensibilidad, puede haber derrame articular leve, el movimiento articular produce crepitación, el compromiso medial produce miembros en varo (piernas entre paréntesis) y el compromiso lateral produce piernas en varo (las rodillas chocan entre si). Al comprimir la rótula contra el fémur puede haber dolor.

En la columna se produce alteraciones de las articulaciones apofisarias con rigidez de la columna y dolor localizado. El dolor puede ser porque un osteofito comprime un agujero por el cual pasa un nervio, o por subluxación de una articulación apofisaria.

METODOLOGIA DE ESTUDIO

Radiología de las articulaciones afectadas: se observa el estrechamiento de la interlínea articular, geodas, osteofitos, esclerosis subcondral.

Líquido articular: ligera leucocitosis a predomino de mononucleares.

FORMAS ESPECIALES DE ARTROSIS

ARTROSIS PRIMARIA GENERALIZADA

Son pacientes en general mujeres en la edad media de la vida (alrededor de los 50 años) que presentan una artrosis con compromiso poliarticular afectando a las inferfalángicas distales y proximales, a la primera metacarpo-falángica, a las rodillas, cadera, metatarsofalángicas y columna. Tienen un componente inflamatorio importante con una eritrosedimentación normal o levemente aumentada. El factor reumatoideo es negativo. En la rodilla hay una marcada disminución de la interlínea articular con osteofitos gruesos. Tienen mayor componente radiológico que clínico. Podría ser una forma de artrosis asociada a condrocalcinosis o enfermedad por depósito de cristales de hidroxiapatita.

ARTROSIS EROSIVA

Es un subtipo de artrosis de la mano caracterizado por episodios inflamatorios frecuentes e intermitentes con daño articular progresivo. Esta forma clínica fue descrita por Peter y col en 1966 (algunos autores la llaman artrosis inflamatoria). Representa un 10% de los pacientes que tienen artrosis sintomática de las manos. Afecta predominantemente a mujeres con una relación 12:1 respecto de los varones, y es más común entre los 50 a 55 años.

Presentan un mayor grado de inflamación y en las radiografías de las manos se observan erosiones centrales del hueso subcondral. Hay sinovitis que se puede detectar con ecografía de alta resolución o con resonancia magnética nuclear con compromiso del hueso, tendones y ligamentos.

Los criterios diagnósticos propuestos para la afección son:

1- Artrosis de las manos

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2- Erosiones en al menos dos articulaciones nterfalángicas, por lo menos una de ellas distal

3- Factor reumatoideo negativo y anticuerpos anticitrulina negativos

4- Sin historia personal o familiar de artritis psoriásica

5- Sin gota ni condrocalcinosis

6- Con eritrosedimentación y proteina C reactiva normal o casi normal.

Afecta a las interfalángicas proximales y distales con formación de quistes. Las pacientes comienzan en forma brusca con dolor, inflamación, envaramiento matinal que puede durar hasta una hora y parestesias. Es bilateral y simétrica con mayor compromiso en interfalángicas distales. Puede afectar también los pies. Se ha descrito el compromiso de articulaciones grandes (rodillas, caderas, hombros y columna) pero es raro. Hay nódulos de Heberden y Bouchard con deformidades por subluxaciones, contracturas en flexión y anquilosis

En la radiografía se pueden ver las siguientes lesiones:

Erosiones centrales, colapso del hueso subcondral, fusión ósea interosea, angostamiento de la interlínea articular, osteofitos marginales, deformidad de la articulación con imagen ―pajaro volando‖, erosiones en diente de sierra. Puede haber telescopaje articular y tumefacción de las partes blandas.

En la ecografía de alta resolución se pueden observar las erosiones.

En la resonancia magnética, hay una captación incrementada de gadolinio en las zonas con sinovitis e inflamación que pueden comprometer ligamentos, tendones y médula ósea.

Fisiopatología

Es una entidad que afecta sinovial, hueso, ligamentos y cartílago. Hay una severa destrucción del cartílago articular. La inflamación sinovial fabrica una gran cantidad de citoquinas. Hay niveles elelvados de IL-2. Habría niveles circulantes elevados de receptores de IL-4 lo que implica que los niveles circulantes de IL-4 están bajos. El IL-4 ejerce un efecto de down regulation sobre el IL-1 y el TNF alfa. La adiponectina fabricada en el adipositos podría jugar un rol en la afección. Habría además factores genéticos y familiares.

Tratamiento

Se usa condroitina sulfato ya que puede enlentecer la progresión.

Se pueden usar AINEs para el dolor pero no frena la evolución de la patología. La hidroxicloroquina ha demostrado disminuir el componente inflamatorio. Tienen a veces respuesta a la anakinra.

TRATAMIENTO GLOBAL DE LA ARTROSIS

Dentro de los cuidados preventivos:

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Corregir las alteraciones posturales, corregir la diferente longitud de los miembros o las deformaciones del pie, usar zapatillas acolchadas para disminuir el impacto de la marcha, disminuir el peso, uso de bastón, períodos de reposo durante el día, calor seco en la articulación, reforzamiento de los músculos periarticulares.

Dentro de los cuidados preventivos se ha incluido a la acupuntura y el yoga y la balneoterapia.

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO

Habitualmente se utilizan los analgésicos como el paracetamol hasta 4 gr. por día solo o en combinación con analgésicos opiodes (tramadol), si es necesario, demostrando esta combinación su eficacia para el control del dolor por artrosis.El paracetamol tiene la ventaja de su bajo costo, facil manejo y tiene mucho menores efectos secundarios que los otros antiinflamatorios no esteroideos (sobre todo respecto a la tolerancia gástrica y efectos sobre la coagulación)

Los relajantes musculares (por lo general en dosis bajas) producen en ocasiones un beneficio temporal cuando el dolor se debe a espasmos o contracturas de los músculos que intentan proteger las articulaciones con Osteoartritis. En pacientes con dolor refractario o con más signos inflamatorios se puede usar aspirina u otros AINEs como el naproxeno o el diclofenac o inhibidores de la COX-2 , teniendo siempre en cuenta sus efectos secundarios.

El uso de esteroides sistémicos no esta indicado en la artrosis. Su uso intra-articular sin embargo, puede tener lugar en casos especiales. De esta manera en pacientes que presentan una importante tumefacción de una rodilla es de elección realizar una infiltración de la misma a fin de, en primer termino, aspirar el liquido para descartar un proceso infeccioso subyacente o determinar la presencia de cristales, posteriormente se puede administrar una inyección de triamcinolona o betametasona para reducir la inflamación. Para potenciar el efecto antiinflamatorio de la infiltración con esteroides se debe indicar 48 horas posteriores de reposo y aplicación de hielo en la zona.

DMOAD y SYSADOA

SYSADOA (Syntomatic slow acting drugs osteoartritis): son fármacos de acción sintomática lenta o de larga duración, que mantienen sus efectos beneficiosos tras la interrupción de los ciclos terapéuticos.

DMOAD (disease modifying osteoarthritis drugs): son fármacos modificadores de la artrosis modifican el desarrollo de la patología, previenen, disminuyen o rectifican las lesiones estructurales y morfológicas inducidas por el proceso artrósico.

Dentro de los fármacos que demostraron afectar el curso de la enfermedad se encuentran:

Sulfato de glucosamina

Gluco Arrumalon ® amp 400 mg + lidocaína 10 mg

La droga se expende en ampollas IM, comprimidos o en sobres para diluir en agua. Se presenta a veces en combinación con condroitin sulfato. La glucosamina es un aminosacárido naturalmente presente en el organismo, que interviene en la síntesis de los proteoglicanos del cartílago articular. La glucosamina inhibe a varias enzimas destructoras del cartílago (como las colagenasas, fosfolipasa A2), también a algunas

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citoquinas que aumentan el catabolismo del mismo (IL-1 y TNF) y evita la formación de sustancias dañinas para el cartílago como el anión súperoxido de los macrófagos. La sustancia también actúa protegiendo el cartílago articular y a los condrocitos de la acción lesiva de algunos antiinflamatorios no esteroideos y esteroides.

En la artrosis se ha verificado una ausencia local de glucosamina que obedece a alteraciones enzimáticos de las células del cartílago y la membrana sinovial y a una disminución de la permeabilidad de la cápsula articular. En tales circunstancias, resulta de utilidad el aporte exógeno de la glucosamina para corregir el proceso.

La droga pasa rápidamente a la circulación incorporándose a las proteínas plasmáticas, con una vida media de 30 min. Se retira del plasma rápidamente y alcanza concentraciones superiores a las sanguíneas en el riñón, hígado y las articulaciones. Se elimina un 30 % por vía renal y solo un 1 % por heces a las 120 horas de su toma. El metabolismo depende del citocromo P450. En su paso hepático origina 2 metabolitos activos, el mono-etil-glicinxilidina y la glicinxilidina. La dosis utilizada habitualmente es de 1500 mg por día por vía oral o de 400 mg 2 veces por semana por vía IM.

Muchos autores aconsejan el uso de la glucosamina por un periodo de 3 meses con un mes de descanso durante un período total de 1 o 2 años. Sin embargo estudios más recientes demuestran que el uso continuo por al menos 3 años de manera ininterrumpida produce un alivio sintomático a partir de los 3 meses de su uso y aumento en el espacio femorotibial interno de las rodillas luego de 3 años de tratamiento desde el punto de vista radiológico.

No existen estudios prospectivos randomizados que demuestren que la combinación del sulfato de glucosamina y el condroitin sulfato sea superior en sus resultados que la glucosamina sola. De todas maneras actualmente están ambas formas farmacéuticas disponibles en el comercio.

Los principales efectos adversos de la glucosamina son: náuseas, vómitos, alergia a la droga, hipertensión arterial, descompensación de la suficiencia cardíaca, trastornos de la conducción cardiaca. La descompensación cardiaca e hipertensiva se produce por su contenido sódico. Existe una forma potásica de la droga para evitar estos efectos adversos. Globalmente es una droga bien tolerada.

Diacereina

Artroglobina oral ® comp 50 mg

Es un antiartrósico que actúa fundamentalmente inhibiendo a las citoquinas que aumentan el catabolismo del cartílago articular (IL - 1 y TNF). Se presenta en cápsulas de 50 mg y la dosis es de 100 mg por día dividido en dos tomas. La duración del tratamiento debe ser por largos períodos. No existen reportes a largo plazo que hayan demostrado que la diacereína aumente el espacio femorotibial de la rodilla, si ha demostrado ser eficaz para el control del dolor.

Es un derivado de la antraquinona. Se trata de una molécula que inhibe la síntesis de la IL-1 y de las metaloproteasas (colagenasa y estromelisina) que aumentan el catabolismo del cartílago articular. Además, estimula la síntesis de proteoglicanos y glucosaminoglicanos. Se administra por vía oral en dosis de 100mg/día dividido en 2 tomas. Ha demostrado ser eficaz en la artrosis de rodilla y cadera con mejoría

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significativa del dolor. La duración del tratamiento debe ser por largos períodos. Los efectos adversos son la alergia a la droga, diarrea.

Insaponificables de palta y soja

El mecanismo de acción seria por inhibición de la IL-1 esto ha sido demostrado en estudios in vitro. Sólo ha demostrado actuar sobre el dolor y la capacidad funcional luego de 3 meses de uso continuo, con un efecto remanente tras la suspensión del mismo. No hay reportes a más largo plazo para evaluar efectividad en los cambios estructurales del cartílago. Se presenta en capsulas de 300 mg (200 mg de insaponificable de soja y 100 mg de insaponificable de palta) y la dosis es de una cápsula diaria junto a las comidas.

Acido hialurónico

La viscoelasticidad del líquido sinovial esta dada por el ácido hialurónico. En la artrosis la concentración del mismo y su peso molecular están disminuidos. De esta manera se van perdiendo funciones fisiológicas protectoras del líquido sinovial como son la amortiguación de impactos, la disipación de energía debida al trauma, etc.

Una opción terapéutica es el tratamiento local de las articulaciones (viscosuplementación). Este tratamiento se puede realizar en rodillas, hombros, caderas y recientemente en las articulaciones pequeñas de las manos. De esta forma se intenta restaurar la concentración y el peso molecular en el líquido sinovial.

Se han realizado diversos estudios que arrojan como resultado una mejoría del dolor (73%), elasticidad y concentración del acido hialurónico tras la administración interarticular del mismo en una inyección semanal por tres semanas consecutivas por articulación que se quiera tratar. Se ha podido observar además que el control de los síntomas permanece de manera prolongada tras la aplicación del acido hialurónico. Se administra 20 mg una vez por semana durante 3-5 semanas consecutivas

Condroitin sulfato Es un glicosaminoglicano que forman parte del cartílago articular normal. In vitro inhibe a la elastasa leucocitaria, un mediador de la degradación del cartílago. El Condroitin Sulfato es rápidamente absorbido luego de la ingesta oral. Se elimina 30% por la orina sin metabolizar y 30% por las heces. Muestra tropismo selectivo por tejidos ricos en glicosaminoglicanos, como ojos, cartílago articular y discos intervetebrales. Se administra por vía oral 800mg/día y es eficaz en el tratamiento de la artrosis de rodilla, cadera y manos. Su efecto se expresa a los 30 días y aumenta progresivamente hasta los 3 meses y luego de suspender la droga su efecto es prolongado. El efecto residual es mayor en la población joven y con menor daño radiológico.

Cirugía de la artrosis

La cirugía esta indicada cuando el dolor es continuo, no responde a la terapia convencional, y esta acompañada de importante discapacidad. Si tras 6 meses de tratamiento médico correcto persiste una invalidez importante, se puede optar por la cirugía, sobre todo a nivel de la cadera y la rodilla (artroplastías de sustitución).

Las opciones terapéuticas son: 1 - lavado articular 2 - lavado artroscópico 3 - osteotomía de realineación 4 - reemplazo articular.

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CAPITULO 27 FIEBRE REUMÁTICA La fiebre reumática es una artritis reactiva provocada por anticuerpos que se desencadenan a partir de una faringitis producida por Estreptococo beta hemolítico del grupo A en niños y adolescentes. La enfermedad ocurre en 1% de las anginas por Estreptococo (que a su vez son el 25% del total de las anginas). La enfermedad es rara en los países en desarrollo donde las anginas estreptocócicas son tratadas con antibióticos, pero su incidencia continúa siendo alta en los pacientes subdesarrollados provocando en muchos casos la necesidad de reemplazos valvulares cardíacos por las secuelas a largo plazo de la afección. La enfermedad aguda es rara en adultos mayores de 20 años y la evolución suele ser más grave en mujeres. En general, las manifestaciones comienzan dentro de la semana de ocurrida la angina, pero un pequeño porcentaje de pacientes pueden tener manifestaciones varias semanas después de la desaparición de la angina. FISIOPATOLOGIA El Estreptococo beta hemolítico del grupo A coloniza piel y faringe. Elabora toxinas citolíticas como la estreptolisina S y O. La estreptolisina O induce en forma persistente titulos altos de anticuerpos y se usa como marcador de la infección. El germen tiene proteínas de superficie tipo IgM que tienen cierta similitud química con antígenos del corazón. Las cepas reumatogénicas son ricas en proteínas M y resistentes a la fagocitosis. Estas cepas son intensamente inmunogénicas y anticuerpos contra las proteínas M afectan a los componentes del tejido cardíaco. Ello produce infiltración cardíaca con linfocitos B y T y algunos autores creen que habría aumento de las citoquinas inflamatorias en los tejidos afectados por la fiebre reumática. MANIFESTACIONES CLINICAS Los síntomas de presentación son fiebre, rash, cefalea, pérdida de peso, epistaxis, fatiga, malestar general, sudoración y palidez. Los pacientes pueden tener dolor torácico con ortopnea y dolor abdominal con vómitos. Presenta una artritis migratriz con artralgias muy dolorosas, de grandes articulaciones. Afecta a una articulación mayor a la que luego abandona para afectar a una nueva articulación. La artritis es el síntoma de presentación en 70%. Las articulaciones tienen limitado su rango de motilidad. Suele persistir por 2 a 6 días. Mejora rápidamente con aspirina. La segunda complicación es la pancarditis presente en el 50% de los casos. Tienen endocarditis inmunológica con soplos de insuficiencia valvular, la válvula más afectada es la mitral (70% de los casos), seguida de la aórtica (25% de los casos) y luego de la tricúspide (10% de los casos). Puede haber compromiso de más de una válvula. Es raro que la insuficiencia valvular destruya la válvula y produzca una falla de bomba requiriendo cirugía valvular. Lamentablemente las lesiones valvulares agudas curan

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con fibrosis y ello provoca luego de 20 a 30 años la aparición de cuadros graves de estenosis valvular reumática o con retracción del tejido valvular con cuadros de insuficiencia valvular o con combinación de estenosis e insuficiencia valvular. Puede afectar al miocardio con miocarditis inmune que puede presentarse con insuficiencia cardíaca (taquicardia, R3, crepitantes, ritmo de galope, disnea, ortopnea) o con arritmias. Tienen pericarditis inmune con dolor torácico, fiebre, tos y frote al exámen clínico, puede evolucionar rara vez al derrame pericárdico y al taponamiento cardíaco. Por afección del nodo sinusal o por vasculitis de la arteria que irriga al nodo sinusal suele haber prolongación del PR con bloqueo A-V de 1er grado. La fiebre reumática tiene manifestaciones neurológicas que se engloban en dos sindromes: Corea: es una manifestación tardía de la fiebre reumática suele aparecer de 1 a 6 meses luego de la angina estreptocócica. Puede ser la única manifestación de la enfermedad y es más común en mujeres. Se la conoce como corea de Sydenham o mal de San Vito, los pacientes presentan movimientos reptantes casi danzantes en los miembros. Suele durar entre 9 meses a un año y luego desaparece. Sindrome de movimientos anormales post-infección estreptocócica: incluye al llamado PANDAS (trastorno neuropsiquiátrico asociado a infección estreptocócica). Tiene movimientos coreicos, y síntomas obsesivo-compulsivos con ideas fijas de contaminación, obsesiones corporales, limpiadores obsesivos o chequeadores obsesivos. Pueden tener además trastornos cognitivos e hiperactividad motora. Es común que presenten labilidad emocional, ansiedad de separación, y conductas oposicionistas. Se han descrito cuadros similares al sindrome de la Tourette con tics faciales múltiples y coprolalia (compulsión a decir malas palabras en situaciones inadecuadas). El eritema marginado es un rash o eritema anular que aparece en 5 al 19% de los pacientes, es macular o papular de 1 a 3 cm de diametro, de color rosa a rojo, no pruriginoso y se localiza en tronco y miembros superiores.Los bordes tienden a elevarse y el centro a blanquearse. Puede aparecer y desaparecer en horas y aumenta su erupción con el calor. Los nódulos subcutáneos: son infrecuentes, se ven en 0,8% de los casos en las superficies extensoras de codos, rodillas, tobillos, cuero cabelludo, apófisis espinosas de la zona torácica y lumbar y en los nudillos. Son firmes, no dolorosos y miden desde algunos milímetros a 2 centímetros. Desaparecen en un mes y tienen alta relación con la carditis reumática. Histológicamente son cuerpos de Aschoff (foco perivascular de colágena rodeado de linfocitos, plasmocitos y macrófagos). Otras manifestaciones de la enfermedad son: Dolor abdominal: se produciria por compromiso microvascular mesentérico puede simular una apendicitis aguda. Epistaxis: se presenta en los casos más severos. Fiebre: suele ser alta al comienzo hasta 39ºC, desciende en una semana , pero puede continuar con febrículas hasta un mes. Neumonía reumática: es una neumonitis inmune, que puede confundirse con una neumonía bacteriana. La fiebre reumática puede recidivar cada vez que el paciente entra en contacto de nuevo con el Estreptococo. Así cada recidiva puede provocar el cuadro clinico que

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hemos descrito y puede ocurrir que el compromiso cardíaco aparezca en alguna de las recidivas o agrave las lesiones cardiacas previas con una recidiva. Para evitar las recidivas se emplea la profilaxis antibiótica.

CRITERIOS DE JONES DE LA FIEBRE REUMÁTICA CRITERIOS MAYORES

CARDITIS COREA POLIARTRITIS ERITEMA MARGINADO NODULOS SUBCUTANEOS

CRITERIOS MENORES

1- FIEBRE 2- ARTRALGIAS 3- PR LARGO EN EL ECG 4- AUMENTO DE LA ERITROSEDIMENTACIÓN 5- AUMENTO DE LA PROTEINA C REACTIVA

Se agregan a los criterios la demostración de infección reciente por Estreptococo con cultivo de fauces, test rápido para antígeno del Estreptococo en fauces o aumento del ASTO (antiestreptolisina O) en sangre en dos determinaciones con 7 días de intervalo entre ellas. El diagnóstico se confirma con dos criterios mayores positivos o con un criterio mayor y dos menores positivos. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Los principales diagnósticos diferenciales son: la artritis reumatoidea juvenil, la dermatomiositis, el lupus eritematoso sistémico, la endocarditis, la vasculitis de Kawasaki, la enfermedad de Lyme, la miocarditis viral, la artritis reactiva postestreptocócica (artritis post infección estreptocócica pero no es migratriz y tiene poca respuesta a la aspirina). METODOLOGIA DIAGNÓSTICA Cultivo de fauces Busqueda del antígeno rápido de Estreptococo en fauces (95% de especificidad y 60 al 90% de sensibilidad) ASTO con dos determinaciones positivas separadas por una semana (85% de sensibilidad) AntiDNAsa B del Estreptococo tiene 90% sensibilidad Antihialuronidasa del Estreptococo. Aumento de la eritrosedimentación y de la proteína C reactiva. Aumento de la troponina cuando hay miocarditis. Radiografía de torax: para ver si hay cardiomegalia ECG: bloqueo A-V 1er grado, cambios típicos de pericarditis aguda, puede haber fibrilación auricular, flutter auricular, taquicardia paroxística auricular. Ecocardiograma para ver compromico valvular y fracción de eyección. TRATAMIENTO Erradicar el Estreptococo de las fauces, amoxicilina 500 mg cada 8 hs por 7 días, si es alérgico a la penicilina azitromicina 1 comp por día por 5 días.

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Aspirina (ácido acetil salicilico) 1,5 a 2 gramos por dia con control de sus niveles en sangre para lograr 20 a 25 mg/dl, puede producir gastritis, hepatitis medicamentosa e intoxicación con aspirina (el zumbido de oidos es uno de sus primeros sintomas). La aspirina se mantiene 4 a 6 semanas y luego se disminuye lentamente, su eficacia se determina por el descenso de la eritrosedimentación y de la proteina c reactiva, cuando se la suspende lentamente se controlan los niveles de estos análisis para ver si la evolucion es satisfactoria.(si los niveles de los análisis vuelven a aumentar indican que aún no está curado del ataque). Si hay carditis, cardiomegalia, insuficiencia cardiaca o intolerancia a la aspirina se usa meprednisona 20 mg por día durante 4 a 6 semanas, y luego se la disminuye lentamente. Si hay insuficiencia cardíaca o derrame pericárdico se instaurarán los tratamientos específicos de estas afecciones. Profilaxis antibiótica para evitar las recidivas. Se usa penicilina benzatínica intramuscular 1, 2 millones de U cada 4 semanas, se recomienda administrarla cada 3 semanas en los países endémicos (como Argentina) La profilaxis debe continuar toda la vida en pacientes que por su trabajo tienen mucho contacto con niños pequeños que tienen frecuentes infecciones a Estreptocococ. Sino se suspende a los 21 años. Si el paciente quedó con daño cardiaco requiere profilaxis para evitar una endocarditis ante todo estudio que puede a provocar bacteremia.

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CAPITULO 28 HIPERURICEMIA Y GOTA

La gota es una enfermedad articular crónica producida por el depósito de cristales de urato de sodio en el interior de las articulaciones. Clínicamente la enfermedad puede presentarse como hiperuricemia asintomática, crisis gotosa aguda, gota tofácea crónica y su compromiso renal como nefrolitiasis de ácido úrico.

FISIOPATOLOGIA Las dos purinas, adenina y guanina, se encuentran en el organismo principalmente como componentes de los ácidos nucleicos, ácido ribonucleico (ARN) y ácido desoxirribonucleico (ADN). Normalmente existen dos fuentes de purinas, las que se obtienen por la hidrólisis de los ácidos nucleicos ingeridos o por los endógenos. El ácido úrico ó 2-6-8-trioxipurina, se forma por la oxidación enzimática de la adenina y guanina. El total corporal de ácido úrico es de aproximadamente 1200 mg y la uricemia tiene un valor promedio de 5.0 mg/dl, con un máximo normal de hasta de 7.0 mg/dl, que corresponde al límite de la solubilidad de los uratos en el plasma, medido por métodos enzimáticos; si se mide por otros métodos, las cifras son un poco mayores. El urato es filtrado en el riñón en su totalidad y reabsorbido en un 99% en los túbulos proximales; luego es secretado en un 50% en el asa de Henle descendente y reabsorbido en más o menos un 40% en el asa de Henle ascendente. De este modo, se excreta entre un 6 a 12 % de lo filtrado originalmente, lo que corresponde a una uricosuria de 300 a 600 mg/24hrs. Las purinas ingeridas en la dieta, corresponde aproximadamente a un 20% de la uricemia de un sujeto. El resto está dado por un balance entre lo que se produce metabólicamente y lo que se excreta.

Se considera que la hiperuricemia en los gotosos es secundaria a un aumento en la síntesis, a un defecto en la excreción o a una combinación de ambos.

Aquellos sujetos con una uricosuria mayor a 600 mg/24hrs, son denominados hiperexcretores. Sólo el 20 a 30% de los sujetos con gota son hiperexcretores. Pero de cualquier manera ya hace varios años, distintos estudios han demostrado que las personas hiperuricémicas pueden pasar varios años, o toda la vida, sin que cristalice el urato en estado de sobresaturación.

El ácido úrico circula como urato monosódico en el plasma a un pH 7.4. Al bajar el pH, se disocia el átomo de sodio y se transforma en ácido úrico, como sucede en la orina. Eso explica entonces, que los cristales que se encuentran en el tejido conectivo o en los parénquimas sean de urato en tanto que los cristales de los cálculos renales sean

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de ácido úrico, que es menos soluble que el urato, de donde la necesidad de alcalinizar la orina como un modo de disolver los cálculos de ácido úrico que se ven en los gotosos.

Al momento de la artritis aguda gotosa, se encuentran cristales de urato de sodio en el líquido sinovial que provienen de precipitación reciente, secundaria a mecanismos desencadenantes, o bien derivan de la ruptura de depósitos cristalinos sinoviales acumulados a lo largo de años de hiperuricemia.

El cristal en la articulación, interacciona con los sistemas de complemento, coagulación, kininas y plasminógeno, poniendo en marcha la cascada enzimática respectiva que genera numerosas moléculas con efecto inflamatorio, como las que aumentan la permeabilidad vascular, las que inducen dolor y las que son quimiotácticas. Por otro lado, la interacción de los cristales con membranas celulares, determina la liberación de serotonina de las plaquetas, colagenasa de los fibroblastos y polimorfonucleares y es fundamental en la fagocitosis. Es posible que los cristales sufran cierto grado de opsonización por IgG adsorbida en su superficie, lo que facilita su fagocitosis. Esta es seguida de la rápida disolución de la membrana fagolisosomal asociada a edema y muerte celular con liberación del cristal.

CAUSAS DE HIPERURICEMIA Aumento en la formación de ácido úrico:

Enfermedades que causan gran destrucción celular (aumento del catabolismo de las purinas): leucemias, linfomas (luego del tratamiento eficaz) anemias hemolíticas, rabdomiolisis, sindrome de lisis tumoral.

Deficiencia de las enzimas hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa. Este déficit causa falta de reutilización de purinas, lo cual las aumenta su cantidad al final de la vía, y por ende, la cantidad de acido úrico formado. Si la deficiencia es completa se produce el sindrome de Lesch-Nyhan (gota, litiasis renal, retardo mental, espasticidad, coreoatetosis y conducta con automutilaciones); si el defecto es imcompleto se produce gota juvenil con nefrolitiasis úrica y nefropatía con uratos en la juventud.

aumento de la actividad de la enzima fosfo-pirofosfato sintetasa ribosil

psoriasis

Enfermedad de Paget

alcoholismo

obesidad

Causas que disminuyen la excreción de ácido úrico

falla renal crónica

plomo (gota saturnina)

hipertensión

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hipotiroidismo

eclampsia en el embarazo

síndrome de Down

sarcoidosis

beriliosis

Drogas que interfieren con la excreción del ácido úrico

aspirina, levodopa, ciclosporina, etambutol, pirazinamida, diuréticos (por aumento de absorción tubular de ácido úrico) tiacidicos, furosemida, etanol, salicilatos, acido nicotínico, penicilina y sus derivados

MANIFESTACIONES CLINICAS

CRISIS GOTOSA AGUDA

Afecta primordialmente, extremidades inferiores, en un 50% la articulación 1° metatarsofalángica (Podagra). Esta articulación está comprometida en algún momento de la evolución en un 90% de los casos. Se presenta con dolor, eritema, calor y aumento de volumen de la articulación. El dolor puede ser tan intenso que no soporta el roce de la ropa de la cama. El paciente puede tener fiebre.

Otras de las articulaciones afectadas son: tobillo, bolsa preaquílea o prerotuliana, rodilla. Es raro que afecte muñeca, articulaciones metacarpofalángicas o interfalángicas de la mano.

Puede presentarse también como una poliartritis, aunque es menos frecuente.

El 95% de los casos ocurre en varones, en la cuarta o quinta década.

La presentación poliarticular es más frecuente en mujeres, pudiendo o no depender de algún desencadenante como enfermedades de base, alcohol. Los episodios femeninos suelen ser postmenopaúsicos.

El ataque gotoso suele ocurrir por la noche, cuando la temperatura de las extremidades distales es menor, favoreciendo así la precipitación de cristales. Muchas veces luego de un episodio de abundante ingesta y alcohol. También puede ser desencadenante la cirugía, un trauma local, infección, trastornos emocionales, reducción rápida de peso, ingestión de alcohol o nucleoproteínas y radioterapia.

En el laboratorio el cuadro agudo se acompaña de leucocitosis y aumento de la eritrosedimentación. Un 10% de los pacientes no presenta hiperuricemia durante el ataque agudo justamente por la precipitación de cristales en la articulación.

El episodio agudo luego del tratamiento cede sin dejar secuelas crónicas. El 80% de los pacientes suele experimentar un segundo ataque dentro de los pocos meses del primero, pero un 20% no vuelven a tener ataques.

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GOTA TOFACEA CRÓNICA

Los tofos son grandes depósitos de urato monosódico se acumulan en los tejidos subcutáneos o periarticulares y aún en el espesor de los parénquimas. Estos depósitos están mezclados con una matriz proteica que contiene inmunoglobulinaS y pueden estar rodeados por fibrosis y células inflamatorias. Son habitualmente asintomáticos a no ser que produzcan molestias por su tamaño. Los sitios donde se encuentran más frecuentemente son los pies, las orejas (pabellón auricular), los codos y el tendón de Aquiles. En las manos, su presencia puede dar un aspecto que se puede confundir con la artritis reumatoídea. Característicamente, los tofos suelen tener zonas nacaradas en su superficie que ayudan a hacer el diagnóstico diferencial con los nódulos reumatoídeos. Es corriente encontrar que cuando hay tofos, existe daño articular radiológico.

Son habitualmente hallados luego de una evolución prolongada de la enfermedad sin un tratamiento adecuado y con niveles de uricemia muy elevados.

Cuando la uricemia se normaliza, pueden disolverse lentamente hasta desaparecer.

Los tofos situados en las localizaciones antes mencionadas, pueden causar artropatía crónica deformante característica y lesión estructural. Los tofos más superficiales pueden fistulizar, drenando hacia el exterior un material blanquecino.

A veces los tofos se localizan en zonas menos comunes como: esclerótica, córnea, cartílago nasal, laringe, párpados, válvula mitral, válvula tricúspide, pared aórtica, y médula renal.

DAÑO RENAL EN LA GOTA

No suele ser frecuente la alteración renal crónica relacionada sólo con la gota. Pero como la enfermedad se asocia a sindrome metabólico X es común la coexistencia con diabetes e hipertensión arterial que peuden producir insuficiencia renal crónica. Antiguamente, se consideraba que el daño era causado por el depósito de cristales de ácido úrico en el intersticio y la médula renal, pero hoy se sabes que este es un hallazgo inespecífico, poco relacionado con la gota.

Si es frecuente el daño renal en la nefropatía familiar asociada a hiperuricemia y gota. Esta es transmitida por un gen autosómico dominante, que causa pobre excreción de purinas a nivel renal, riñones pequeños e hipertensión arterial.

La gota asociada a plomo suele causar daño renal también, pero es de muy baja prevalencia.

NEFROLITIASIS POR GOTA

La litiasis por ácido úrico representa entre un 5-10% de todos los tipos de litiasis renal, aunque en algunos países puede llegar a constituir el 75% de todas las litiasis. La litiasis por ácido úrico aparece tanto en situaciones de hiperuricemia como en casos de hiperuricosuria en ausencia de hiperuricemia.

Los pacientes con gota primaria tienen una incidencia de litiasis renal de un 10-20%; en pacientes con gota secundaria la incidencia puede llegar a un 44%. En la gota primaria, la litiasis puede ser de tres tipos: litiasis de ácido úrico puro (80%), litiasis de oxalato-cálcico (10% ) y litiasis mixtas (10%). Una serie de factores favorecen la

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aparición de litiasis úrica, los más importantes son el escaso volumen urinario, pH urinario ácido, grado de hiperuricemia e hiperuricosuria.

EL ACIDO URICO EN LA INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA La elevación del ácido úrico en plasma es un fenómeno universal de la insuficiencia renal, ya que el riñón es su principal vía de eliminación. Pero si la cifra del ácido úrico se encuntra por encima de 10 mg / dl ya no puede atribuirse exclusivamente a la falla renal y debe buscarse algún otro factor sobreañadido que la justifique.

Cuando se presenta gota e insuficiencia renal crónica sin causa aparente puede resultar dificultoso el poder distinguir si la gota fue primario o bien si es un dato secundario que sigue a la propia insuficiencia renal crónica. Los pacientes que padecen primero gota y luego insuficiencia renal tienen un mayor número de episodios de artritis gotosa, durante los diez años que preceden al comienzo de la insuficiencia renal; se afectan más articulaciones y es más habitual la presencia de tofos. Por el contrario los pacientes que primariamente sufren nefropatía y luego gota, la insuficiencia renal precede a la gota durante un periodo de 10 años, no son frecuentes los tofos y el número de episodios de artritis es inferior al número de articulaciones afectadas.

CONFIRMACIÓN DIAGNOSTICA Y DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

La confirmación requiere la demostración de cristales intracelulares con birrefringencia negativa en el líquido articular. Se utiliza sobre todo cuando la articulación afectada es la rodilla, los pacientes con podagra tienen un cuadro tan típico que suele asumirse que es gota sin requerir la punción articular. Los cristales de urato son finos, con forma de aguja y tienen una birrefringencia fuertemente negativa con la luz polarizada. Son amarillos cuando se ponen paralelos al eje del compensador rojo y azules cuando se ponen perpendiculares a dicho eje.

Demostración de estos cristales en la biopsia o punción de un tofo.

No olvidar que la gota puede coexistir con infecciones, como así, otras enfermedades articulares, como lo hace raramente, con la artritis reumatoidea.

Radiología de las articulaciones en la gota tofácea crónica: En etapas tempranas el aumento de los tejidos blandos puede ser el único hallazgo y cuando hay tofos pueden observarse calcificaciones. Posteriormente, los acúmulos de urato lesionan la corteza ósea subyacente, dando una imagen en estrías finas y erosiones en «sacabocado» metatarsianas y falángicas (más frecuentes en pies que en manos) con progresión hasta provocar lisis completa de toda la falange. En etapas tardías hay confluencia de tofos que erosionan al hueso e imágenes en «borde sobrecolgante», resultado de la resorción ósea por abajo del tofo y engrosamiento de los márgenes de la corteza afectada. Otros datos radiológicos útiles para diferenciar esta enfermedad son: la ausencia de osteopenia y la asimetría de las lesiones.

Diagnóstico diferencial

- artritis por cristales de pirofosfato cálcico dihidratado

- artritis postraumática

- artritis por microorganismos piógenos (séptica)

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- artritis hemofílica

- osteocondritis disecante

- artritis reactiva o Sindrome de Reiter

- tendinitis

- bursitis

- problemas articulares no inflamatorios

- nódulos reumatoides.

TRATAMIENTO DE LA CRISIS GOTOSA AGUDA

El tratamiento de la crisis gotosa aguda requiere del uso de AINEs, los que más se utilizan son el naproxeno 500 mg cada 8 o cada 12 hs, o el diclofenac a una dosis de 50 mg cada 12 hs. Dicho tratamiento debe mantenerse durante algunos días. Pueden requerir protección gástrica.

En las crisis gotosas que ocurren en postoperatorios en los cuales el paciente no puede ingerir AINEs por boca se usan AINEs intravenosos como el ketorolac, u otra opción es utilizar dosis bajas de dexametasona intravenosa.

Antiguamente se usaba la colchicina, pero debido a sus efectos adversos ha quedado relegada como segunda opción. Se sabe que ocasiona una disminución de la producción de ácido láctico por los leucocitos, lo que se traduce en una reducción de la deposición de ácido úrico, y una reducción de la fagocitosis, lo que a su vez, supone una menor respuesta inflamatoria. No es analgésica, aunque alivia los ataques de dolor en la gota aguda. No es uricosúrico pero tiene efectos profilácticos reduciendo la aparición de ataques agudos. La dosis inicial es de 1- a 1.2mg. , puede ser seguida de 1mg. Por hora hasta aliviar los síntomas o hasta que aparezca diarrea. Debe dejarse un período de descando de al menos 3 días para evitar la acumulación de los efectos tóxicos.

Dentro de sus efectos adversos el más limitante es la producción de vómitos y diarrea.

RECOMENDACIONES DIETÉTICAS

Se recomienda al paciente reducir su peso corporal, mejorar las dislipidemias y corregir las glucemias si hay diabetes tipo II. Se recomienda disminuir la ingesta de carnes rojas y sobre todo evitar embutidos, mariscos y achuras. Evitar el consumo de alta cantidad de vino tinto. La ingesta diaria de lupines disminuye los niveles circulantes de ácido úrico. Mantener una ingesta de por lo menos dos litros de agua por día disminuye el riesgo de cálculos renales.

TRATAMIENTO DE LA GOTA CRÓNICA

En general se decide el tratamiento en pacientes con episodios de gota aguda, en pacientes con nefrolitiasis de ácido úrico y en excretores de ácido úrico con niveles mayores de 1000 mg al día.

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Para esto contamos con dos tipos de drogas: las que aumentan la excreción de urato o uricosúricos y las que bloquean la formación de ácido úrico o hipouriceminates. Para usar las primeras, hay que tener cuantificada la excreción de urato en 24 horas, de modo de evitar la precipitación de ácido úrico en el riñón. Contamos actualmente con el Probenecid que en dosis de 1 gr/día es bastante eficaz. Al usar uricosúricos, es conveniente agregar bicarbonato para alcalinizar la orina, evitando la cristalización. La mayoría de estos no están siendo comercializados actualmente, pero pueden ser preparadas en la farmacia.

Alopurinol: bloquea la xantino-oxidasa, disminuyendo la formación de ácido úrico acumulándose hipoxantina y xantina que son más solubles. Se comienza con dosis bajas, por ejemplo 100 mg/día y se va subiendo cada 7 días hasta una dosis máxima de 300 mg. Tras varios años de tratamiento con alopurinol se observa por ejemplo la desaparición de tofos en las orejas en un enfermo. En enfermos con insuficiencia renal, debe tenerse la precaución de adaptar la dosis a la función renal; se suele indicar reducir en 100 mg el alopurinol por cada 30ml/min de disminución del clearence de creatinina. En muchos pacientes puede usarse el allopurinol en días alternos con similar eficacia y disminuyendo así los efectos adversos.

Los efectos secundarios de esta droga son escasos, del tipo intolerancia digestiva o alergia cutánea. Se han publicado sin embargo, reacciones alérgicas fatales

Al bajar la uricemia, los cristales comienzan a disolverse con lo que se altera toda la estructura del depósito, pudiendo entonces pasar a la articulación cristales intactos que desencadenan la inflamación. Es por esto, que nunca debe darse alopurinol en un episodio agudo de gota, porque lo puede agravar. También se recomienda usarlo asociado a un antiinflamatorio, de preferencia colchicina un comprimido por día, en los primeros meses de tratamiento, para prevenir nuevas crisis.

A los pacientes con tumores con posibilidad de gran necrosis celular espontánea o secundaria a quimioterapia se los trata profilácticamente con allopurinol para evitar severas elevaciones de ácido úrico con nefropatía gotosa intersticial aguda e insuficiencia renal (sindrome de lisis tumoral). El rasburicase es una enzima urato-oxidasa obtenida por ingeniería genética a partir del Saccharomyces cerevisiae. La droga cataliza la conversión del ácido úrico en alatoína, que es soluble en agua y de fácil excreción renal. Su acción disminuyendo el ácido úrico es más rápida que el allopurinol. Las indicaciones de su uso son: la gota tofácea crónica grave y el sindrome de lisis tumoral. La droga se administra por vía intravenosa a pasar en 30 minutos diluída en solución fisiológica. La dosis usual es de 0,20 mg /kg por día, durante 5 a 7 días. (Ver capitulo de farmacología de la gota)

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CAPITULO 29 FARMACOLOGIA DE LA GOTA URICOSURICOS Son fármacos que estimulan la excreción renal de ácido úrico. Lamentablemente no se comercializan en Argentina, pueden obtenerse como recetas magistrales. PROBENECID Es una droga que actuando a nivel del túbulo renal proximal en dosis altas estimula la excreción de uratos. Se administra por vía oral, se comienza con 250 mg dos veces por día, y se aumenta progresivamente la dosis hasta llegar a los 3 g por día. La dosis usual es de 1 gramo. Su vida media es de 6 a 12 horas. Disminuye la hiperuricemia un 30%. La movilización de los depósitos de uratos puede precipitar episodios de gota aguda o de litiasis renal. Para evitarlos se aconseja aumentar la ingesta hídrica, alcalinizar la orina ingiriendo bicarbonato de sodio (la orina alcalina evita la precipitación) o asociar colchicina en dosis bajas. Sus principales interacciones medicamentosas son: aumenta la vida media de la penicilina, ampicilina, dapsona, acetazolamida, indometacina y sulfinpirazona, al disminuir la excreción renal de estas drogas. Aumenta la vida media de la rifampicina al disminuir su metabolismo hepático. Aumenta la vida media de la heparina retardando su metabolismo. Los efectos adversos más comunes son: rash cutáneo, irritación gástrica, necrosis hepática y sindrome nefrótico.

SULFINPIRAZONA Es capaz de disminuir un 30% la uricemia. Es un derivado de la fenilbutazona sin efecto antiinflamatorio. Se administra 50 mg 2 veces por día y la dosis se aumenta hasta los 300 a 400 mg en 3 a 4 tomas diarias (la dosis máxima es de 800 mg). La vida media es de 3 horas. Se une un 98% a proteínas del plasma. El 60% se metaboliza a un metabolito parahidroxilo que también es uricosúrico. El 95% se elimina por riñón. Se debe evitar la precipitación de los uratos movilizados de la misma manera que con el probenecid. Tiene ciertos efectos antiagregantes plaquetarios. Su efecto adverso principal es la depresión de la médula ósea.

BENZBROMARONA

Es un uricosúrico halogenado, que inhibe la reabsorción tubular del ácido úrico y es un debil inhibidor de la xantina oxidasa, actuando entonces también en la síntesis de los uratos. La dosis es de 25 a 120 mg por día. Se puede usar aún con insuficiencia renal ya que su metabolización es sólo hepática y se excreta por bilis.

INHIBIDOR DE LA XANTINO OXIDASA ALLOPURINOL Allopurinol Inca-retard 100 y 300 mg

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La droga es un inhibidor competitivo de la xantino oxidasa y a la vez es sustrato para la acción de la enzima produciendo oxipurinol que también inhibe a la xantino oxidasa. Ello produce acumulación de la hipoxantina que es reutilizada para formar ácido inosínico. Este ácido inhibe la utilización del 6 fosforibosil pirofosfato para la síntesis de novo de las purinas, así disminuye el pool de purinas como fuente de ácido úrico. Clinicamente es muy efectivo, provoca la desaparición de los tofos, previene la aparición de los ataques agudos de gota y la progresión de la artropatía gotosa crónica. La dosis usual es de 300 mg/día, luego de las comidas. Se administra por vía oral con una vida media de 3 horas, su principal metabolito es el oxipurinol que tiene una vida media de 14 a 28 horas y tiene actividad farmacológica. Se excreta sin metabolizar por el riñón. Su excreción está reducida en la insuficiencia renal, por ello estos pacientes requieren dosis más bajas. Se toma una vez al día o aún día por medio dado la vida media prolongada del oxipurinol. Tanto el allopurinol como el oxipurinol se eliminan por la diálisis. El tratamiento debe continuar de por vida. Como hay riesgo de precipitación de los cristales de uratos movilizados se tomarán las medidas profilacticas ya descritas con el probenecid.

Efectos adversos del allopurinol

a) Rash cutáneo maculopapular con fiebre y cuadro pseudogripal. En algunos casos ha provocado cuadros graves con dermatitis exfoliativa y necrolisis epidérmica tóxica.

b) Trastornos gastrointestinales c) Alopecía d) Adenomegalias e) Inhibición de la médula ósea f) Hepatotoxicidad con formación de granulomas hepáticos g) Nefritis intersticial h) Falla renal i) Vasculitis por hipersensibilidad j) Causa o empeora las cataratas a nivel ocular k) Contraindicado en embarazo y lactancia.

Interacciones del allopurinol Está contraindicado si el paciente está recibiendo azatioprina o 6 mercaptopurina ya que estas drogas son normalmente inactivadas por la xantino oxidasa, aumentando sus efectos adversos. El allopurinol puede aumentar la toxicidad de la ciclofosfamida Aumenta la incidencia de rash por ampicilina o amoxicilina Disminuye la toxicidad del 5 fluoruracilo Puede administrarse junto con uricosúricos.

Otros usos clínicos del allopurinol Se está investigando su uso en:

a) Disminuir la producción de radicales libres de oxígeno por su bloqueo de la xantino oxidasa. Se los ha utilizado para evitar el daño isquemia-reperfusión siendo los resultados no concluyentes.

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b) En el Chagas el allopurinol se une a la ribosa y se fosforila en el interior del T cruzi, originando nucleótidos de allopurinol que bloquean la duplicación del parásito. Está en investigación su uso en humanos.

c) Se ha postulado con igual fundamento su uso en el tratamiento de la leishmaniasis cutánea o visceral

d) En convulsiones refractarias a los antiepilépticos usuales se ha visto que disminuyen el número total de convulsiones.

RASBURICASE Fasturtec ® 1,5 mg por ml Es una enzima urato oxidasa obtenida por ingeniería genética a partir del Saccharomyces cerevisiae. La droga cataliza la conversión del ácido úrico en alatoína, que es soluble en agua y de fácil excreción renal. Su acción disminuyendo el ácido úrico es más rápida que el allopurinol. Las indicaciones de su uso son:

Gota tofácea grave Sindrome de lisis tumoral: este sindrome ocurre en pacientes con neoplasias hematológicas tratadas con citostáticas con muy buena respuesta a la quimioterapia. La lisis de gran cantidad de células tumorales produce hiperkalemia, hiperfosfatemia y conversión de gran cantidad de bases purinicas del ADN de estas células a ácido úrico con riesgo de su precipitación en el intersticio renal y la aparición de una insuficiencia renal aguda. La droga se administra por vía intravenosa a pasar en 30 minutos diluída en solución fisiológica. La dosis usual es de 0,20 mg /kg por día, durante 5 a 7 días. No requiere ajuste de dosis por falla renal o hepática. Se debe conservar en la heladera y no se debe perfundir por la misma vía que la quimioterapia. Los efectos adversos más comunes son:

Anemia hemolítica (se produce porque la droga libera peróxido de hidrógeno, el mayor riesgo lo corren los pacientes con antecedentes de anemia hemolítica sobre todo con déficit de glucosa 6P deshidrogenasa). Metahemoglobinemia Fiebre Náuseas, vómitos Alergias y anafilaxia

COLCHICINA La colchicina es una droga extraida de dos plantas, el Colchicum autumnale y la Gloriosa superba. Se la utiliza desde hace 600 años antes de Cristo para el tratamiento de la gota. Su mecanismo de acción es reducir la respuesta inflamatoria a los cristales disminuyendo su fagocitosis por los neutrófilos. Se une a las proteínas de los microtúbulos y ello provoca despolimerización de la tubulina. Ello inhibe las acciones del citoesqueleto lo que evita la diapesis de los neutrófilos y la fagocitosis de los cristales de uratos. Se inhibe la oxidación de la glucosa y la producción de ácido láctico en los leucocitos, lo que al evitar la acidez del líquido articular evita la precipitación de los cristales. La droga no es analgésica ni disminuye la uricemia. Alcanza altas concentraciones en los neutrófilos en los que inhibe su adhesividad, su movilidad, su

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degranulación y sobre todo su capacidad de quimiotaxis. La colchicina disminuye la expresión de moléculas de adhesión de la membrana del neutrófilo provocando menor migración e interacción con las células endoteliales. La concentración de la droga es muy superior en neutrófilos que en linfocitos o monocitos. Se puede administrar por vía oral o intravenosa. Su biodisponibilidad es del 25 al 50%. El sitio exacto de su absorción no se conoce pero se cree que el ileon sería importante en su absorción. La droga tiene un volumen de distribución de 4,25 L/kg lo que indica rápida y extensa fijación a los tejidos. Se en particular a los leucocitos. En plasma el 50% se une a proteínas y un porcentaje significativo se concentra en el bazo. Pasa la placenta y aparece en la leche materna. En 24 hs se excreta sólo el 30%. La droga es metabolizada en el hígado por el sistema del citocromo P 450 y se excreta por bilis. Sería metabolizada en particular por el citocromo 3 A4. Se cree que existe en su excreción digestiva cierta recirculación enterohepática. Su vida media se prolonga si el paciente presenta falla renal o hepática. Las sustancias que se metabolizan a través del citocromo 3 A4 como los macrólidos, el ketoconazol, la ciclosporina, los bloqueantes cálcicos pueden sufrir alteraciones en sus niveles plasmáticos por los efectos de la colchicina. La colchicina puede interferir con la motilidad espermática en aquellas patologías en las cuales se la usa en forma crónica. La droga puede continuarse durante el embarazo, pero se requiere efectuar estudios citogenéticas del feto. El amamantamiento sería seguro y la droga puede ser administrada a niños en crecimiento con seguridad. La droga se utiliza en la Fiebre Mediterránea Familiar en forma crónica a una dosis de 0,5 a 1 mg por día. Se ha propuesto el uso de colchicina como tratamiento en la amiloidosis, en la que frena la progresión y mejora la proteinuria cuando hay síndrome nefrótico. En el ataque gotoso agudo se puede administrar: Método rápido: 1 mg cada hora hasta que desaparezca el dolor, o alcanzar los 6 mg o que el paciente tenga diarrea. No se puede repetir a estas dosis hasta transcurridos 7 días. Metodo lento: 4 mg el primer día del ataque , 3 mg el segundo día, 2 mg el tercer día y luego 1 mg por día. Profilaxis: se indica 0,5 a 1 mg por día. Si se trata de un ataque gotoso el paciente mejora en 12 a 24 horas, si la mejoría no se produce se deberá revisar el diagnóstico. Por via intravenosa se usan 2 mg (no superar los 4 mg por dia). No debe ser administrada si hay falla renal o hepatica. En la vasculitis de Behçet se usa a una dosis de 1 a 1,5 mg por dia. Mejora las lesiones cutáneas, articulares y neurológicas. Se ha usado la colchicina para el tratamiento de la dermatosis febril de Sweet. Esta discutida la eficacia de la colchicina para detener la fibrosis en los pacientes con esclerodermia. En la cirrosis hepática está demostrado que su administración crónica de 1 mg por día mejora la fibrosis hepática, con mejoría de la histología hepática y de la sobreviva. Se ha comprobado ello tanto en cirrosis alcohólica, como en cirrosis posthepatitis y biliar primaria. La intoxicación grave con colchicina produce un cuadro muy severo que comienza con grave deshidratación, shock y continua con falla renal, hepática y CID, con

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convulsiones, coma y muerte. Los pacientes que se recuperan tienen luego en la fase de remisión leucocitosis y alopecia

Efectos adversos de la colchicina

a) Diarrea b) Depresión de la médula ósea c) Hematuria y cilindruria d) Puede producir convulsiones y parálisis e) Potencia a los depresores centrales y a los simpatomimeticos pudiendo

producir hipertensión arterial f) Puede ser teratogénica, está contraindicada en el embarazo g) La toxicidad aumenta en la falla renal o hepática. h) La droga deprime la reproducción celular, inhibe la liberación de histamina

del mastocito, inhibe la secreción de insulina, inhibe la motilidad de los gránulos de melanina en los melanóforos, disminuye la temperatura corporal, deprime el centro respiratorio, provoca vasoconstricción venosa.

Otros usos de la colchicina

a) Mejora la artritis de la sarcoidosis b) En la prevención de las aftas recurrentes severas c) En la dermatosis bullosa crónica y en el pioderma gangrenoso

d) En la hiperreactividad bronquial mediada por IgE

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CAPITULO 30 ENFERMEDAD POR DEPÓSITO DE CRISTALES DE PIROFOSFATO CÁLCICO La enfermedad por depósito de cristales de pirofosfato cálcico (EDCPC) es una artropatía metabólica que se produce por el depósito de cristales de pirofosfato de calcio dihidratado en una articulación produciendo artritis con hallazgo de los cristales en el líquido sinovial. Aunque la EDCPC sigue a menudo un curso asintomático, cuando produce manifestaciones clínicas se presenta como episodios recidivantes de monoartritis u oligoartritis aguda, similares a los ataques de gota (pseudogota), o como una artropatía crónica de tipo degenerativo o como una combinación de ambas formas clínicas, casi siempre en personas de edad avanzada. En la mayoría de los pacientes se puede apreciar, mediante radiografías convencionales, una calcificación lineal muy característica del cartílago fibroso o hialino (condrocalcinosis), secundaria al depósito de cristales de pirofosfato cálcico. Aunque casi todas las articulaciones pueden estar implicadas, las rodillas, las muñecas y las caderas son las más comúnmente afectadas. FISIOPATOLOGIA El mecanismo exacto por el cual se produce la EDCPC sigue siendo desconocido. Se han encontrado concentraciones elevadas de pirofosfato inorgánico en el líquido sinovial de pacientes con condrocalcinosis, pero se desconoce si es debido al aumento de su producción o por disminución de su metabolismo. El incremento en la degradación del ATP con el consiguiente aumento de pirofosfato inorgánico en las articulaciones se produciría como resultado del envejecimiento, factores genéticos, o ambos. Se sabe que intervienen factores como la secreción de pirofosfato inorgánico por los condrocitos, las concentraciones extracelulares de iones calcio y magnesio y las características fisicoquímicas de la matriz cartilaginosa. Sin embargo, otros factores, como modificaciones en la composición molecular de los proteoglicanos, parecen intervenir de forma decisiva. Hay formas hereditarias raras ocurren generalmente por herencia autosómica dominante. En el cartílago de estos pacientes, también se ha observado una actividad aumentada de las enzimas nucleótido-trifosfato-pirofosfo-hidrolasa y 5-nucleotidasa, junto con una disminución de pirofosfatasa, lo cual favorece la formación de pirofosfato inorgánico, con su posterior depósito en el cartílago y la membrana sinovial. El cartílago hialino se ve afectado con mayor frecuencia, pero el fibrocartílago (como por ejemplo, los meniscos), también puede estar afectado. Recientemente, los defectos genéticos han sido identificados como producidos por genes específicos conocidos como ANKH y COL que estarían implicados en la inflamación inducida por cristales. Esto se relaciona con el tejido sinovial y la directa activación del cartílago, que conducen a la artritis causada por la condrocalcinosis. Se ha demostrado que el gen ANKH también participa en el transporte celular de fosfato inorgánico. EPIDEMIOLOGÍA

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La EDCPC es una entidad frecuente, en especial a partir de los 50 años, y constituye una de las primeras causas de artropatía en el anciano, sin predilección de razas. Se ha estimado que existe un caso de artritis por cristales de pirofosfato cálcico por cada 2 casos de gota. La prevalencia aumenta con la edad. Cuando ocurre antes de la cuarta década de vida, se encuentra comúnmente asociada a causas secundarias, como enfermedades metabólicas de base, o de causa familiar. Mediante estudios radiológicos de la población se han observado aumentos en la prevalencia de condrocalcinosis en rodillas desde el 4%, a los 65 años, hasta el 50%, a partir de los 85 años. ETIOLOGIA Se conocen tres tipos de condrocalcinosis. Familiar: es una artropatía de inicio temprano, entre la tercera y la quinta

décadas de la vida, con afectación poliarticular grave e incapacitante. Sin embargo, también se han observado, especialmente en familias españolas, formas más leves con una clínica similar a la de la condrocalcinosis esporádica. El mecanismo de transmisión se cree que es de tipo autosómico dominante.

Asociada a otras enfermedades: (10% de los casos) en pacientes con hipofosfatemia, hipomagnesemia, hemocromatosis e hiperparatiroidismo. Su importancia radica en que puede ser la primera manifestación de dichas enfermedades. La asociación con el hipotiroidismo parece probable aunque no está confirmada, al igual que ocurre con la hipercalcemia hipocalciúrica familiar y el síndrome de Bartter.

Esporádica o idiopática: es la forma más frecuente de condrocalcinosis, aunque en este grupo probablemente se incluyen algunos casos de condrocalcinosis familiar no detectados. La edad, la artrosis y la lesión articular por traumatismo previo son factores predisponentes para esta forma clínica.

MANIFESTACIONES CLINICAS Las manifestaciones clínicas pueden variar, pero de acuerdo a McCarty, las siguientes presentaciones son las más comunes:

Asintomática) Solo tienen hallazgos radiográficos: condrocalcinosis del cartílago hialino y el fibrocartílago de las rodillas, del fibrocartílago del ligamento triangular de la muñeca, de la sínfisis del pubis, y del labrum acetabular de la cadera. Es la forma más común.

Pseudo-gota aguda Se caracteriza por la presencia de artritis aguda mono u oligoarticular. Usualmente, la pseudogota afecta la rodilla o la muñeca, aunque casi todas las articulaciones pueden estar comprometidas, incluyendo la primera metatarsofalángica, como ocurre en pacientes con gota. Esta forma se produce en el 25% de los pacientes. Las manifestaciones clínicas son similares a las de la artritis gotosa aguda, por lo en general se presenta como una monoartritis aguda con dolor e inflamación, aunque no es tan intensa. Algunos pacientes tienen ataques poliarticulares. Se han descrito formas agudas de afección vertebral (columna cervical o lumbar), capaces de provocar un síndrome seudomeningítico autolimitado en el anciano, de difícil diagnóstico. La pseudogota puede ser gatillada en el contexto de un infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, o un accidente cerebrovascular, o puede ser

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secundaria a una cirugía. El trauma también puede ser un factor precipitante, así como situaciones que alteran los niveles séricos de calcio. En ocasiones, la pseudogota se puede presentar como un síndrome pseudo-séptico con artritis aguda, fiebre y leucocitosis con desviación a la izquierda. La aspiración del líquido articular durante un ataque agudo, presenta componentes ligera o moderadamente inflamatorios, leucocitosis (10.000 – 50.000/mm3), más del 90% a predominio de neutrófilos. Los niveles de glucosa suelen ser normales. La presencia de cristales, de forma romboidal, con birrefringencia débilmente positiva a nivel intra como extracelular por microscopía de luz polarizada es patognomónico de pseudogota aguda. La artritis séptica debe ser excluida mediante la tinción de Gram del líquido articular. El resultado es negativo, a menos que una infección concomitante esté presente.

Pseudo-artrosis Se manifiesta sobre todo en las mujeres mayores de 65 años. Su semiología es similar a la de la artrosis primaria, pero con una distribución articular diferente, simétrica y progresiva, mayor gravedad y moderada inflamación articular. Cursa con dolor crónico, rigidez y limitación de la movilidad, principalmente en las rodillas y muñecas, aunque también se pueden afectar hombros, codos, caderas y tobillos. Son frecuentes las contracturas en flexión y las deformidades articulares (genu varum o valgum) con inestabilidad articular. La afectación de las muñecas puede provocar un síndrome del túnel carpiano. El 60% de los pacientes tienen antecedentes de artritis. Aproximadamente en la mitad de los casos también se ha asociado la presencia de pseudogota concomitante. Los osteofitos en forma de gancho son un hallazgo radiológico común en pacientes, y por lo general están presentes a lo largo de las cabezas de los segundos y terceros metacarpianos. La presencia de condrocalcinosis en las radiografías es común.

Artritis pseudo-reumatoidea Esta forma se encuentra en aproximadamente el 5% de los pacientes con EDCPC y se asocia con inflamación simétrica de las articulaciones interfalángicas proximales y metacarpofalángicas. Clínicamente, estos pacientes se quejan de la rigidez matinal e hinchazón de las articulaciones. Radiológicamente, se pueden observar erosiones, pero por lo general están asociadas con condrocalcinosis. La eritrosidementación por lo general se encuentra elevada. El inicio de esta enfermedad en edades avanzadas, la ausencia de factor reumatoide, y la presencia de condrocalcinosis ayuda con el diagnostico diferencial de artritis reumatoidea (aunque en ocasiones cursan con un título bajo de factor reumatoideo).

Pseudo-neuropatía articular Se observa en menos del 5% de los pacientes con EDCPC, afectando más frecuentemente la rodilla. Se trata de una artropatía destructiva severa. A diferencia de la verdadera artropatía neuropática, no hay un claro trastorno neurológico subyacente. La presencia de condrocalcinosis puede ayudar a hacer el diagnóstico. Criterios de diagnóstico para la EDCPC Criterio I: Demostración de depósito de cristales de pirofosfato cálcico en el tejido o

líquido sinovial mediante métodos diagnósticos (signos radiográficos característicos, análisis de difracción, o análisis químicos).

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Criterio II a: Identificación de cristales monoclínicos o triclínicos que muestren birrefringencia débilmente positiva o nula, por microscopía de luz polarizada. Criterio IIb: Presencia de calcificaciones radiológicas típicas.

Criterio IIIa: Artritis aguda, especialmente en rodillas u otras grandes articulaciones. Criterio IIIb: Artritis crónica, especialmente en rodillas, cadera, muñecas, carpo,

codo, hombros o articulaciones metacarpofalángicas, especialmente si va acompañada de exacerbación aguda; la artritis crónica muestra las siguientes características, que son útiles para diferenciarla de la artrosis:

Sitios poco frecuentes: muñeca, articulación metacarpofalángica, codo, hombro. Apariencia radiográfica: estrechamiento del espacio articular radiocarpiano o

patelofemoral, especialmente si está aislado. Formación de quistes subcondrales. Gravedad de la degeneración: Progresiva, con colapso óseo subcondral y

fragmentación, con formación de cuerpos intraarticulares radiodensos. Formación de osteofitos: variable e inconsistente. Calcificaciones de tendones, especialmente tríceps, Aquiles, obturadores.

Categorías

» Enfermedad definitiva: Criterio I ó IIa más IIb deben cumplirse » Enfermedad probable: Criterio IIa ó IIb deben cumplirse » Enfermedad posible: Criterio IIIa ó IIIb debe alertar al medico sobre la

posibilidad de depósito subyacente de pirofosfato cálcico. METODOLOGIA DE ESTUDIO Diagnostico por imágenes El hallazgo de calcificaciones, como consecuencia del depósito de cristales de pirofosfato cálcico, principalmente en el cartílago fibroso o hialino (condrocalcinosis), pero también en otras estructuras articulares, es muy característico y representa la principal alteración radiológica. Las calcificaciones más frecuentes aparecen en el fibrocartílago, con una forma densa o punteada, muy típica. Se localizan en los meniscos de las rodillas, la sínfisis del pubis, el ligamento triangular del carpo, los discos intervertebrales, el acetábulo y el rodete glenoideo. También son frecuentes las calcificaciones del cartílago hialino, lineales y finas, paralelas al hueso subcondral, del que están separados por un espacio radiolúcido (imagen de doble contorno), que se aprecian en rodillas, carpos, caderas, codos y hombros. Con menor frecuencia se pueden observar calcificaciones en la membrana sinovial, la cápsula articular, los ligamentos (incluyendo los ligamentos vertebrales) y los tendones (Aquiles, tríceps, cuádriceps, supraspinoso, aductores de la cadera), que no siempre se acompañan de condrocalcinosis. La condrocalcinosis suele ser bilateral y simétrica. Para su búsqueda, se ha comprobado que la radiografía anteroposterior de las rodillas identifica el 90% de los casos y, si se añade una radiografía de pelvis (sínfisis del pubis) y manos, se detectan hasta el 100% de los casos. La artropatía crónica asociada al depósito de pirofosfato cálcico se caracteriza por la semiología radiológica de la artrosis pero con algunas particularidades a destacar. Además de las articulaciones de carga, también pueden verse afectadas muñecas, codos, hombros y metacarpofalángicas, que no suelen estar involucradas en la artrosis primaria. Se observan localizaciones preferentes, como la afección femoropatelar aislada, radiocarpiana o trapecioscafoidea. Al igual que en la artrosis, existen

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estrechamiento de la interlínea articular y esclerosis. Los quistes subcondrales suelen ser muy acusados y los osteófitos pueden ser grandes y heterogéneos o no existir. En ocasiones se observa una gran destrucción articular, rápidamente progresiva, con fragmentación ósea y cuerpos libres, sobre todo en caderas, hombros y rodillas. También se han descrito formas de afección vertebral con calcificaciones de los discos intervertebrales y destrucción de éstos, así como de los cuerpos vertebrales. Todas estas alteraciones radiológicas no son específicas de la EDCPC, aunque sí muy sugestivas, y a menudo se acompañan de condrocalcinosis, que facilita el diagnóstico. Pruebas de laboratorio Los episodios de artritis aguda se acompañan de leucocitosis y aumento de los reactantes de fase aguda, como la VSG y la proteína C reactiva. Las pruebas de laboratorio pueden incluir niveles séricos de calcio, fósforo y magnesio, fosfatasa alcalina, hierro, TSH, tiroxina libre y, saturación de transferrina y ferritina. Identificación de cristales. En la artritis aguda el líquido sinovial es inflamatorio con aspecto turbio, a veces hemático o purulento, con aumento de los leucocitos y predominio de neutrófilos. El examen en fresco de una gota de líquido sinovial, con el microscopio de luz polarizada compensada, basta para identificar los cristales de pirofosfato cálcico y realizar el diagnóstico de certeza. Se caracterizan por el menor tamaño, su forma de bastones, rombos o paralelepípedos y una birrefringencia débilmente positiva, que permite diferenciarlos con facilidad de los cristales de urato monosódico. Los cristales de pirofosfato cálcico se pueden observar libres en el líquido sinovial, pero su hallazgo dentro de los leucocitos confirma la etiología de la artritis. Conviene tener presente que la artritis por pirofosfato cálcico puede coexistir con una artritis infecciosa o cualquier otra artropatía inflamatoria como la gota o la artritis reumatoidea. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Se debe realizar principalmente con la gota y las artritis infecciosas (séptica), también con la artrosis, la artritis reumatoidea, la artropatía neuropática, la polimialgia reumática y la espondilitis anquilosante. TRATAMIENTO No existe una medida preventiva capaz de evitar el depósito de pirofosfato cálcico. El tratamiento depende del cuadro clínico. La forma asintomática no debe ser tratada a menos que sea una manifestación posible de otros síndromes, como el hiperparatiroidismo o hemocromatosis. El tratamiento de estas condiciones es importante para evitar daños mayores de órganos blanco, pero no puede revertir la enfermedad en las articulaciones. La pseudogota aguda puede ser tratada por la evacuación completa del derrame articular y la inyección de corticoides intraarticulares, corticoides sistémicos, AINEs, o en ocasiones, colchicina en altas dosis. Corticoesteroides: son muy útiles en el tratamiento de la pseudogota aguda y se pueden administrar por vía oral, intravenosa o intraarticular. La prednisona via oral es utilizada para el ataque agudo de pseudogota en general, pero a bajas dosis puede ser empleada como tratamiento a largo plazo de la artritis pseudo-reumatoidea. Los corticoides intraarticulares (por ejemplo, metilprednisolona) son muy eficaces para el tratamiento de la pseudogota aguda, siendo su dosis promedio entre 20-80 mg o su equivalente, dependiendo del tamaño de la articulación.

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AINEs: son muy efectivos para el tratamiento de pseudogota aguda, y pueden ser utilizados como profilaxis en la prevención de ataques recurrentes de pseudogota. También pueden ser útiles para el tratamiento sintomático de la artropatías crónicas. Colchicina: puede ser considerada para el tratamiento de la pseudogota aguda como tratamiento de último recurso. Produce inhibición de la quimiotaxis de neutrófilos y la fagocitosis, como también puede inhibir la síntesis de prostaglandinas. Dosis: 0,6 mg por hora via oral hasta que produzca alivio o se manifieste toxicidad gastrointestinal, sin que exceda los 6 mg en el día

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CAPITULO 31 OSTEOPOROSIS Es una enfermedad caracterizada por una disminución absoluta de la masa ósea con adelgazamiento de la cortical y de las trabéculas óseas, e incluso su desaparición. Actualmente, se define como un trastorno esquelético caracterizado por un compromiso de la resistencia ósea que hace que una persona sea más propensa a sufrir fracturas. La enfermedad suele evolucionar en forma asintomática durante años, luego aparecen dolores óseos difusos y finalmente el aumento de la fragilidad osea determina la aparición de fracturas sobre todo de aplastamiento vertebral (D7 a L1), fractura de cadera o de muñeca. Se ha estimado que el riesgo de presentar al menos una fractura osteoporótica a partir de los 50 años es del 40% en las mujeres y del 13% en los hombres. Las tres principales causas de la osteoporosis son : la involución senil, la post-menopáusica y los pacientes que presentan hipercortisolismo (en general por recibir dosis elevadas de corticoides.

CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA

Osteoporosis Primaria

Incluye los casos de osteoporosis en los que no se identifica ninguna enfermedad que la justifique directamente: 1- Osteoporosis juvenil y osteoporosis del adulto joven:

Afecta a niños y adultos jóvenes de ambos sexos con función gonadal normal. La osteoporosis idiopática juvenil es un trastorno raro que se inicia generalmente entre los 8 y los 14 años y se caracteriza por la aparición brusca de dolor óseo y de fracturas con traumatismos mínimos. Remite espontáneamente en muchos casos. La osteoporosis idiopática del adulto joven se observa en varones jóvenes y mujeres premenopáusicas en las que no se encuentra ningún factor etiológico. Estas mujeres presentan disminuciones de la densidad mineral ósea del hueso trabecular que puede permanecer baja durante muchos años. Su evolución es variable.

2-Osteoporosis posmenopáusica o tipo 1: Se refiere a la pérdida ósea ocurrida dentro de las dos primeras décadas luego de la menopausia. Se observa aquí una disminución excesiva de hueso trabecular respecto del cortical. El comienzo de esta pérdida ósea puede registrarse entre uno a tres años antes del cese de los períodos menstruales. La manifestación clínica incluye la fractura vertebral y la fractura de muñeca tipo Colles.

3-Osteoporosis senil o tipo 2 Es observada tanto en hombres como en mujeres mayores de 70 años, afectando por igual el hueso cortical y el trabecular. La manifestación clínica más relevante es la fractura de cuello de fémur.

Osteoporosis secundaria Es una consecuencia o bien una manifestación acompañante de otras enfermedades o de su tratamiento:

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Enfermedades endócrinas: hiperparatiroidismo, hipertiroidismo, hipotiroidismo, hipercortisolismo, hipogonadismo, enfermedad de Cushing, enfermedad de Addison, acromegalia, hipopituitarismo, diabetes mellitus Enfermedades hematológicas: mieloma, leucemia, anemia perniciosa Enfermedades genéticas: osteogénesis imperfecta, homocistinuria, síndrome de Marfán Enfermedades reumatológicas: artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante Estados carenciados: déficit de vitamina D, déficit de vitamina C (escorbuto), déficit de calcio, desnutrición severa. Enfermedades crónicas: enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca, sindrome de malabsorción, inmovilización prolongada. Osteoporosis por fármacos: glucocorticoides, heparina, antiestrógenos, anticonvulsivantes, inmunosupresores

EPIDEMIOLOGÍA La osteoporosis es la enfermedad metabólica ósea mas frecuente en los países desarrollados. Afecta a más de 200 millones de personas. Es ocho veces más frecuente en las mujeres que en los hombres. La importancia clínica de la osteoporosis radica en la mayor predisposicion a las fracturas que presentan estos pacientes. Las fracturas osteoporóticas más comunes son los aplastamientos vertebrales en los segmentos D7 a L1 sobre todo, la fractura del antebrazo distal (fractura de Colles) y la del fémur proximal (fractura de cadera). La acumulación ósea máxima se alcanza entre la segunda y la tercera década de vida, tras lo cual influyen diversos factores en la tasa de pérdida ósea. Los factores de riesgo osteoporótico incluyen: Etnia: la densidad ósea es menor en la raza blanca que en la negra. Edad: la disminución de la masa ósea con la edad hace que la osteoporosis sea una enfermedad propia del último tercio de la vida. Sexo: el esqueleto de la mujer es de menores dimensiones que el del hombre, por lo que su masa ósea es menor. Menopausia e hipogonadismo: La depleción de estrógenos debida a la menopausia se sigue de una pérdida de masa ósea acelerada, que predispone a la osteoporosis. El déficit de testosterona produce también osteoporosis. Otros factores hormonales Hormona tiroidea: el hipertiroidismo puede determinar osteoporosis. Parathormona: el hiperparatiroidismo tiende a disminuir la densidad ósea, aunque en determinadas circunstancias puede hacer lo contrario. Glucocorticoides: tanto el hipercortisolismo endógeno como exógeno cursan con osteoporosis con gran frecuencia. Diabetes: el control inadecuado de la diabetes tipo 1 puede dar lugar a disminución de la masa ósea. Respecto a la de tipo 2, los datos que se disponen son contradictorios. Herencia: La osteoporosis tiene un componente hereditario. Hay evidencias de que los factores genéticos son fuertes determinantes de la masa ósea. El gen del colágeno tipo 1α1 se asocia con menor densidad ósea y un riesgo aumentado de fracturas. El antecedente de fractura osteoporótica en un pariente en primer grado, constituye un factor de riesgo de osteoporosis.

Factores dietéticos El calcio es necesario para que la masa ósea alcanzada al final del desarrollo sea adecuada. En la vida adulta su carencia facilita la pérdida ósea. Los enfermos con

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hipercalciuria idiopática tienen valores bajos de masa ósea, seguramente en relación con el balance negativo de calcio que determina la hipercalciuria. Vitamina D: su déficit dificulta la absorción intestinal de calcio. Sus niveles tienden a estar reducidos en los ancianos. La deficiencia prolongada de vitamina D durante la niñez disminuye la estatura y la masa ósea. Otros factores dietéticos: tanto el déficit como el exceso de fosfato o de proteínas predispone a la osteoporosis. También el exceso de sodio puede incrementar la tasa de pérdida ósea, por la capacidad de incrementar la excreción urinaria de calcio. Delgadez: las personas delgadas son mas propensas a la osteoporosis, ya que el tejido adiposo es fuente de estrógenos (fruto de la transformación en ellos de los andrógenos suprarrenales) y porque el peso supone un estímulo mecánico para el esqueleto. Se considera que cuando el índice de masa corporal (IMC: kg/m2) es inferior o igual a 20, el sujeto es delgado y tiene un factor de riesgo para desarrollar osteoporosis; también pude considerarse como delgadez al peso corporal inferior a 57 kg. Ejercicio físico: Su falta durante la infancia y la juventud dificulta la adquisición de una masa ósea adecuada. Por otra parte, la inactividad resultante de la inmovilización o el sedentarismo pueden ocasionar pérdidas en la masa ósea, buen ejemplo de lo cual son algunas enfermedades neurológicas. Enfermedades El sindrome de malabsorción se acompaña con frecuencia de osteoporosis. La cirrosis biliar primaria tiene tendencia a cursar con osteoporosis. También ocurre en la cirrosis alcohólica en fases avanzadas. El mieloma cursa con frecuencia con osteoporosis. Con menor frecuencia pueden hacerlo también las leucemias en la infancia. La artritis reumatoide suele acompañarse de osteoporosis. Fármacos Heparina: su administración durante meses puede conducir a osteoporosis. Metrotexato y otros fármacos citostáticos: se le atribuye un efecto negativo sobre la masa ósea, en parte por actuación sobre las células óseas y, en parte, por actuación sobre las gónadas. Antiepilépticos: predispone a la osteoporosis por mecanismos desconocidos. Hábitos sociales: Esta demostrado que el hábito de fumar, aumenta el catabolismo del estradiol, induce a menopausias tempranas, se acompaña de menor actividad física, asimismo los fumadores son generalmente más delgados, motivos que influyen negativamente sobre la masa ósea. El alcohol en exceso parece ser un factor de riesgo significativo especialmente en hombres, se han reportado tasas reducidas de formación ósea, sobre lo que puede adicionarse perturbaciones dietéticas marcadas, enfermedad hepática y disminución de la testosterona que empeoran la perdida ósea. El café (más de tres tazas diarias) favorece el desarrollo de osteoporosis al ocasionar hipercalciuria.

FISIOPATOLOGIA Se distinguen dos tipos de hueso: el cortical y el trabecular. El hueso cortical, que representa el 80% de la masa ósea del esqueleto adulto, forma la cubierta externa y desarrolla fundamentalmente labores de sostén y de protección, concentrándose en el esqueleto apendicular. El 20% restante corresponde al hueso trabecular que se localiza en la columna, epífisis y pelvis, alberga en su interior tejido hematopoyético y realiza funciones metabólicas. Al hueso cortical le corresponde el 30% de la superficie ósea disponible para la remodelación, mientras que al trabecular le corresponde el 70%. .

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Cada año se renueva aproximadamente el 25% del hueso trabecular y el 3% del hueso cortical. Esta remodelación ósea se lleva a cabo por la acción coordinada de los osteoclastos y osteoblastos. Alrededor de los 50 años de edad, se reduce la formación de hueso, el equilibrio óseo se pierde y empieza a instaurarse una situación de balance negativo. Aparecen el adelgazamiento de la cortical, un aumento de la porosidad intracortical y en un adelgazamiento y pérdida de la conectividad de las trabéculas. En las mujeres es más severa la pérdida de conectividad de las trabéculas óseas, lo que disminuye la resistencia del cuerpo vertebral a la fractura. La densidad mineral ósea que posee una persona en un momento determinado de la vida depende de la que consigue al completar su desarrollo (máximo capital óseo) y de las pérdidas que se presentan posteriormente por el envejecimiento, por la deprivación estrogénica post-menopausia y por determinados factores circunstanciales. Los factores genéticos tienen un papel predominante en el determinismo del pico de masa ósea. Se han encontrado factores genéticos que influyen directamente en la formación-resorción ósea, como el colágeno tipo 1. También se han implicado otros componentes de la matriz ósea, como el fenotipo de la α-2 HS glicoproteína. En la membrana del pre-osteoclasto y osteoclasto hay un receptor específico denominado RANK (factor nuclear Kappa B) que una vez activado por el RANK-ligando promueve la osteoclastogenesis mediante la diferenciación de los pre-osteoclastos a osteoclastos y su activación. Antes de la menopausia, al existir estrógenos, los osteoblastos segregan osteoprotegerina, TNF, estructuralmente muy parecido al RANK-ligando, lo cual inhibe la resorción ósea. Una vez alcanzada la menopausia, se produciría un aumento del recambio óseo y una pérdida acelerada de hueso. Además los estrógenos parecen inhibir la liberación de interleuquina-1, interleuquina-6 y el factor de necrosis tumoral por parte de las células mononucleares, citoquinas que actúan sobre los osteoclastos aumentando la resorción ósea. En el envejecimiento, aumenta la parathormona, lo que provoca una pérdida ósea que repercute sobre el hueso trabecular y sobre cortical. Este incremento se gatilla por la a disminución de la síntesis renal de 1-25-OH-vitamina D con menor absorción intestinal de calcio. La ingesta pobre en calcio, y la escasa exposición a la luz solar potencian este fenómeno. Los hábitos tóxicos como el tabaco y el alcohol, disminuyen la densidad mineral ósea. Hay citoquinas implicadas en la activación de los osteoclastos: la IL-1, el TNF, la IL-6 y las prostaglandinas de la serie E. En cambio, el interferón gamma, el factor beta transformador del crecimiento y el antagonista del receptor IL-1, inhiben la formación y la actividad del osteoclasto. La geometría del cuello del fémur condiciona en gran medida la resistencia del hueso a la fractura. Los factores que influyen en un mayor riesgo de fractura son la disminución del grosor de la cortical diafisaria, la mayor distancia intertrocantérea, la disminución del índice de trabéculas tensiles, el área de sección del cuello, un cuello de fémur largo y el ángulo cuello-diáfisis. Las caídas un papel relevante en la génesis de la fractura de cadera y de otras fracturas periféricas en los pacientes con osteoporosis. Se estima que cada año se cae el 30 % de las personas mayores de 65 años, porcentaje que llega al 40 % en las mayores de 80 años. Aproximadamente un 5 % de las caídas va a ocasionar una fractura. Estas se producen sobre todo en personas sometidas a peligros ambientales, (escaleras en las casas, desniveles) en pacientes a los que se les administran psicofármacos o tienen enfermedades que comportan una depresión de los niveles de conciencia o de la habilidad de reacción y en pacientes con enfermedades que determinen una disminución de la agudeza visual.

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CUADRO CLÍNICO Dado que la osteoporosis en si misma es asintomática, sólo producirá manifestaciones en la medida en que se produzca fracturas. Sus manifestaciones serán, así, las de las fracturas: dolor, deformidad e impotencia funcional. La forma concreta de tales manifestaciones varía, con el hueso fracturado. Las fracturas por aplastamiento vertebral son las fracturas osteoporóticas mas frecuentes. Pueden ser únicas o múltiples y la zona de máxima incidencia son D7-D9 y D12-L2. La edad media su aparición es alrededor de los 65 años. Sólo un tercio de las fracturas vertebrales son sintomáticas, y se manifiestan por un dolor de inicio agudo e invalidante, localizado en la línea media, que mejora con el reposo. Suele ser muy intenso las dos primeras semanas, para luego remitir lentamente a lo largo de las 4-6 siguientes, a partir de entonces, el paciente puede quedar asintomático o con una raquialgia que se intensifica o desencadena en función de las posturas adoptadas. La presencia de manifestaciones neurológicas (radiculopatía o signos de compresión medular) constituye una circunstancia muy poco habitual. A la exploración, la palpación sobre la columna es dolorosa y los músculos paraespinales están contracturados. El enfermo presenta un aspecto rígido, antiálgico. Encuentra alivio con el decúbito, aunque incluso en esta posición presenta dolor si se mueve. Durante la fase de mayor intensidad del dolor, pueden observarse de forma excepcional, manifestaciones viscerales como íleo paralítico o retención urinaria. En ocasiones los enfermos refieren, un dolor crónico, sordo, de localización paramedial, que también aumenta con los movimientos y disminuye con el reposo. Ocurre principalmente cuando las fracturas vertebrales son múltiples y se debe a que ello desestabiliza la columna, ocasionando una contractura de los músculos paravertebrales, tensión ligamentosa y pérdida del alineamiento de las articulaciones interapofisarias con desarrollo de artrosis y seudoespondilolistesis con desplazamiento anterior de L4 sobre L5 o L5 sobre S1 La afección de las vértebras dorsales suele ser en cuña, lo que ocasiona un incremento de la cifosis dorsal con pérdida de talla de hasta 10 cm. Cuando esta es muy marcada puede secundariamente dar lugar a dolor cervical, por la hiperextensión compensadora del cuello. En la osteoporosis no se afectan las primeras vértebras torácicas, por encima de D4, ni las cervicales. La afección de las vértebras lumbares determina una aproximación de las costillas a la pelvis, con pérdida de altura del abdomen, el cual, para mantener su volumen se abomba (prominencia abdominal). Las ultimas costillas pueden llegar a rozar las crestas ilíacas produciendo dolor, sobre todo al sentarse (síndrome de fricción ileocostal). Las fracturas de cadera osteoporóticas se producen ante traumatismos mínimos o caídas con traumatismo de baja energía. Son más comunes en pacientes mayores de 70 años en el contexto de la osteoporosis senil. Su mortalidad y su morbilidad es elevada por los riesgos de la cirugía, y de la inmovilización y por las comorbilidades de esta población de edad avanzada. La fractura del antebrazo distal es llamada también fractura de Pouteau Colles, es aquella cuyo trazo se localiza a menos de 3 cm. de la articulación radiocarpiana. Se produce con frecuencia en pacientes mayores, ante caídas y por la osteoporosis de la zona.

METODOLOGIA DIAGNÓSTICA EN LA OSTEOPOROSIS

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Se realizará un hemograma completo. Una eritrosedimentación muy elevada obliga a descartar un mieloma múltiple como responsable de la osteoporosis. Se solicitará la calcemia, la fosfatemia y la fosfatasa alcalina. Es recomendable la determinación de la excreción de calcio en orina de 24 hs. La calcemia, la fosfatemia y la fosfatasa alcalina son normales en la osteoporosis. En general, los valores de calciuria están dentro del intervalo de normalidad; sin embargo, puede aparecer una hipocalciuria (< 50 mg / 24 hs) indicativa de un aporte insuficiente de calcio, de un déficit de absorción intestinal o bien de un déficit de vitamina D. Por el contrario, la detección de hipercalciuria (> 4 mg / kg / 24 hs), puede indicar un aumento de la absorción intestinal de calcio, un déficit de su reabsorción tubular, o bien un marcado aumento de la resorción ósea. Se pueden solicitar como marcadores de formación ósea la evaluación de los niveles de osteocalcina y de propéptidos del procolágeno N terminal y C terminal. Los marcadores de resorción ósea son la piridolina y deoxipiridolina en orina, la hidroxiprolina en orina. En sangre los dopajes de N-telepéptido y C-telepéptido que son derivados del colágeno tipo I, y los niveles de la fosfatasa ácida resistente al tartrato. Se solicitarán placas de columna dorso lumbar frente, perfil y oblicuas, placas de ambas caderas en posición de Ferguson. La valoración del grado de radiotransparencia del hueso tiene poco interés en el manejo de la osteoporosis, ya que cuando aparece ya se ha perdido una cantidad muy importante del hueso (mayor del 30%). Uno de los signos más precoces de osteopenia radiológica es la disminución o la desaparición de las trabéculas horizontales del cuerpo vertebral mientras que las verticales persisten e incluso aumentan su grosor. En fases más avanzadas pueden desaparecer también las trabéculas verticales, con lo cual la densidad del cuerpo se iguala con la de las partes blandas. Los hallazgos más frecuentes son: • vértebra en lluvia (disminución de la visibilidad de las trabéculas horizontales, con aumento de las verticales) • vértebra vacía (refuerzo de los platillos con disminución de la densidad de los cuerpos vertebrales) • Acuñamiento (vértebra de pez o en diábolo) • Aplastamiento completo • Vértebras con forma de cuña en la radiografía de perfil por disminución de la altura de la parte anterior de la vértebra. En la práctica clínica se asume la existencia de aplastamiento vertebral cuando se constata, por inspección visual directa de una radiografía lateral de columna, una reducción de altura en un cuerpo vertebral superior al 20 %.

Densitometría ósea El fundamento de la densitometría ósea es que cuanto mayor es la masa ósea mayor son las radiaciones ionizantes absorbidas por el hueso. La técnica más difundida utiliza dos niveles de energía de rayos X, valora la densidad de la columna, cadera y muñeca y se conoce como DXA. También existen técnicas de único nivel de energía que valoran la densidad de la muñeca y el calcáneo, pero son menos fiables. Hay además técnicas de tomografía, pero son más caras e irradian más. Los valores de la densitometría se informan en funcion del número de desvíos estándares (DE) respecto a los valores medios de la población de 20 a 40 años del propio sexo del paciente (T-score) o respecto a los valores medios de la población de referencia de su misma edad y género (Z-score).

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La actual definición operativa de osteoporosis se establece a partir de un punto de corte del T-score de -2,5 DE.

Actitud terapéutica de la osteoporosis

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Mts. óseas

Mieloma

Osteomalacia

Osteogénesis imperfecta

Hiperparatiroidismo primario

Enfermedad de Paget

TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS Calcio 1000 a 1500 mg por día. La ingesta de este elemento permite alcanzar un pico óptimo de masa ósea y previene la pérdida de mineral óseo. El calcio de la dieta es preferible al de los suplementos farmacológicos, pero muchos pacientes no cubren sus necesidades con los alimentos y precisan suplementos de calcio. Como muchos pacientes manifestan intolerancia digestiva al calcio, puede probarse con distintas formulaciones farmacéuticas hasta lograr la mejor tolerada (una de las mejores toleradas es el citrato de calcio). Existen diferentes compuestos de sales cálcicas: carbonato, citrato, fosfato, lactogluconato y pidolato. Todos ellos son efectivos, aunque el que presenta mejor biodisponibilidad es el carbonato cálcico. Deben administrarse con las comidas para mejorar su absorción y preferiblemente con la cena para frenar la liberación nocturna de la hormona paratiroidea humana (PTH). Cuando la dosis exceda los 500 mg/día, se administrarán en dosis fraccionadas coincidiendo con las comidas. Se aconseja realizar controles periódicos de calcemia y calciuria en las personas en tratamiento con suplementos de calcio con edad avanzada, insuficiencia renal, nefrolitiasis y/o en tratamiento con diuréticos tiazídicos por su efecto hipocalciúrico. Es importante garantizar que los pacientes con osteoporosis reciban 400-800 UI de vitamina D diarias, por lo que hay que suministrar esta vitamina a los enfermos con niveles insuficientes o sospecha de hipovitaminosis. La vitamina D más utilizada en nuestro país es el colecalciferol o vitamina D3 (raquiferol ® en gotas 2 gotas en una tostada por día). La vitamina D no debe tomarse en forma permanente sino con intervalos de descanso para evitar la intoxicación por exceso de vitamina D. El consumo elevado de alcohol causa una disminución de la masa ósea por malnutrición, disfunción hepática y a un efecto directo del alcohol sobre la función de los osteoblastos. Además, el hábito enólico aumenta el riesgo de sufrir caídas y, por consiguiente, de fracturas. Se aconsejará limitar el consumo de alcohol.

DENSITOMETRIA (T-Score)

PATOLOGIA ACTUACION

+1 a -1 NO Repetir a-2 años

-1 a -2.5 Osteopenia Tratar si: menopausia precoz, tabaquismo, delgada, poco calcio en la dieta, sedentarismo

< -2.5 OSTEOPOROSIS TTO.

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Los fumadores tienen una masa ósea inferior a la de los de no fumadores El tabaco aumenta el metabolismo hepático de los estrógenos y tiene un efecto inhibidor directo sobre los osteoblastos. La inmovilización está claramente relacionada con una acelerada pérdida de masa ósea y un aumento de la excreción urinaria de calcio. La inactividad física se asocia a un mayor riesgo de fractura de cadera. El ejercicio fisico durante la infancia y adolescencia contribuye a alcanzar un pico de masa ósea mas elevado. En los adultos, la realización diaria de ejercicios aeróbicos contra resistencia produce un leve incremento de la masa ósea, que se mantiene mientras continue realizándose ejercicio con regularidad. Otro importante beneficio de ejercicio es que mejora la flexibilidad, la coordinación y la fuerza muscular reduciendo el riesgo de caídas y, por lo tanto, de fracturas, sobre todo en ancianos. También puede mejorar la deformidad vertebral y disminuir el dolor asociado a las actividades diarias.Por estos motivos, se recomienda realizar 4-5 horas semanales de ejercicio adecuados a la edad y características de cada paciente. En las personas de edad avanzada debemos aplicar unas medidas preventivas para evitar las caídas: corregir los defectos visuales, evitar el abuso de benzodiacepinas y antidepresivos, eliminar obstáculos y superficies resbaladizas, conseguir una ilumina-ción adecuada y la implantación de ejercicios regulares, para potenciar la musculatura y favorecer el equilibrio, son sencillas medidas que reducen el número de caídas. En los ancianos que sufren caídas frecuentes podemos utilizar protectores externos de la cadera que pueden reducir hasta en un 50% las fracturas de cadera.

Terapia hormonal sustitutiva Los estrógenos frenan la excesiva reabsorción osteoclástica que ocurre tras la menopausia. Los preparados estrogénicos más utilizados en el tratamiento de la osteoporosis son los estrógenos conjugados equinos (0,625 mg/día) y los parches transdérmicos que liberan 0,50 g de estradiol diarios. En las mujeres histerectomizadas, se administran únicamente preparados estrogénicos, mientras que en las mujeres con útero se administran combinados con un progestágeno, durante doce o más días al mes, para evitar el riesgo de carcinoma de endometrio. La terapia hormonal sustitutiva disminuye las fracturas vertebrales en un 50 % y las de cadera en un 25 a un 50 %. Como la sustitución estrogénica aumenta la incidencia de cáncer de endometrio y de mama, en la actualidad, se considera que sólo están indicados en la prevención y tratamiento de la OP en las mujeres con menopausia pre-coz y/o con manifestaciones clínicas severas del climaterio.

Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERMS) Estos fármacos mantienen los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre el hueso y son antagonistas de los efectos adversos de estos sobre el tejido mamario y el útero. El raloxifeno es el primer SERMS autorizado para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. A dosis de 60 mg diarios, frenan pérdida de masa ósea y reduce de forma significativa las fracturas vertebrales. Además, tiene un efecto beneficioso sobre el perfil lipídico y previene la aparición de cáncer de mama. Se recomienda utilizarlo a partir de los dos años de la menopausia, pues puede exacerbar los síntomas climatéricos. Como los estrógenos, incrementa levemente el riesgo de trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar, por lo que está contraindicado en mujeres con estos antecedentes. Tibolona: es un esteroide sintético cuyos metabolitos tienen propiedades androgénicas, progestacionales y estrogénicas a una dosis de 2,5 mg por día. Mejora el trofismo vaginal y reduce los sintomas menopáusicos, disminuye el HDL colesterol y

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los triglicéridos, mejora el deseo sexual. Puede producir sangrado vaginal y debe vigilarse el riesgo de tumor de mama y de endometrio.

Hidroclorotiazida 25 mg por día, produce reabsorción tubular de calcio a nivel renal. Bifosfonatos (ver capítulo de su farmacología) Son fármacos análogos a los pirofosfatos endógenos, que inhiben la mineralización del hueso y previenen la calcificación ectópica. Actúan sobre los osteoclastos a diferentes niveles: inhibiendo su reclutamiento, su diferenciación y su capacidad resortiva, así como induciendo su apoptosis. Los bifosfonatos que se utilizan en la prevención y tratamiento de la osteoporosis son el alendronato y el risedronato. El alendronato es un bifosfonato aminado que aumenta la masa ósea axial y periférica y reduce las fracturas vertebrales y periféricas en casi un 50%. Las dosis recomendadas son de 5 mg/24 hs para la prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y de 10 mg/24 hs para el tratamiento de la osteoporosis con o sin fracturas previas. En la actualidad existen en el mercado preparados de administración semanal (dosis: 70 mg una vez por semana) que tienen una eficacia similar a los de administración diaria y que parecen facilitar el cumplimiento. Como todos los bifosfonatos, su absorción intestinal es escasa y empeora con los alimentos. Los efectos secundarios más frecuentes son digestivos: náuseas, dispepsia y dolor abdominal. Se han descrito aislados casos de esofagitis y de úlcera esofágica en relación con el posible efecto tóxico directo del fármaco en la mucosa. Por esta razón se recomienda administrarlo en ayunas, con un mínimo de 200 cm3 de agua, treinta minutos antes del desayuno, evitando el decúbito tras su ingesta. El risedronato también es un aminobifosfonato eficaz en la prevención y tratamiento de la osteoporosis. Incrementa la masa ósea axial y periférica y reduce de forma significativa las fracturas vertebrales y periféricas, incluidas las de cadera. Las dosis recomendadas son de 5 mg/24 hs tanto para la prevención como para el tratamiento de la osteoporosis. Al igual que ocurre con el alendronato, está disponible un preparado de administración semanal (dosis: 35 mg una vez por semana). Como todos los bifosfonatos, se absorbe en escasa cantidad y debe administrarse sin ingerir alimentos dos horas antes ni media hora después. Su tolerabilidad es excelente y rara vez produce efectos adversos que obliguen a su suspensión.

Calcitonina La calcitonina es una hormona polipeptídica que produce una reducción de la resorción y de la remodelación ósea. Actúa sobre el osteoclasto, reduciendo su número, alterando su estructura e inhibiendo la motilidad citoplasmática. La calcitonina presenta un efecto analgésico significativo, que se ejerce a través de varios mecanismos, como el aumento de endorfinas, la acción sobre los receptores opiáceos del sistema nervioso central (SNC) y la inhibición de la prostaglandina E2, y un efecto antidepresivo al interaccionar con la serotonina. Se emplea la calcitonina de salmón, que es más potente que las calcitoninas de otras especies, incluida la humana. Se recomienda utilizar la vía inhalatoria nasal a dosis de 200 UI/24 h.. Los efectos secundarios son locales sobre la mucosa nasal: rinitis, irritación de la mucosa y, a veces, epistaxis. Tiene un efecto positivo débil sobre la densidad mineral ósea lumbar y femoral y en la reducción de fracturas vertebrales. La calcitonina está indicada como tratamiento de segunda línea en la osteoporosis posmenopáusica. Puede ser considerada como de primera elección en el tratamiento

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del dolor de la fractura vertebral osteoporótica reciente, ya que reduce los re-querimientos analgésicos.

Teriparide Forteo ® Es un fármaco estimulador de la formación ósea. Es un fragmento N-terminal sintético de los primeros 34 aminoácidos de la parathormona humana obtenido por ingenieria genética. Se ha comprobado su eficacia en la formación ósea, fundamentalmente en el hueso trabecular, aumentando la densidad mineral ósea lumbar y femoral y reduciendo la incidencia de fracturas vertebrales y no vertebrales. Se administra por vía subcutánea 20 µg/día. Sus efectos secundarios más frecuentes son dolor e induración en el lugar de la inyección, náuseas, cefalea y calambres mus-culares en las extremidades inferiores; son efectos dependientes de dosis. Menos frecuentemente se ha observado la presencia de hipercalcemia e hipercalciuria como efecto secundario leve. La vía de administración y el precio hacen que su uso se restrinja a las formas mas graves de la enfermedad. Debe ser guardado en la heladera. La duración recomendada del tratamiento es de 18 meses, sobre todo en pacientes de edad avanzada con osteoporosis, teniendo que sustituirse al cabo de este tiempo por un fármaco antirresortivo. Esta contraindicado en pacientes con enfermedad de Paget, hipercalcemias, aumento de la fosfatasa alcalina, epifisis abiertas o radioterapia ósea previa. En ratas a dosis muy altas ha provocado la aparición de casos aislados de osteosarcoma. Ranelato de estroncio Es un fármaco que disminuye la resorción ósea y favorece la formación de hueso. Los resultados preliminares de los ensayos clínicos en curso parecen demostrar que puede reducir la pérdida de masa ósea y las fracturas. Se administra por vía oral a una dosis es de 2 g por día. Provoca una disminución del riesgo de fracturas osteoporóticas vertebrales del 49%, y del 16% en las fracturas periféricas. Denosumab: Existe un derivado del TNF llamado RANKL que acelera la osteoclastogénesis al unirse a un receptor (usualmente este receptor es bloqueado por la osteoprotegerina fabricada por el osteoblastos. El denosumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el RANKL, y se administra subcutáneo cada 3 a 6 meses. Se están efectuando ensayos clínicos con la droga actualmente. TRATAMIENTOS QUIRURGICOS

Vertebroplastia Es una técnica, relativamente poco invasiva, que se utiliza en el tratamiento de procesos vertebrales capaces de producir fracturas y dolor. Consiste en la inyección por vía percutánea, mediante control radiológico, de un cemento líquido (polimetilmetacrilato) en el cuerpo vertebral. La vertebroplastía está indicada en el tratamiento de lesiones neoplásicas (metástasis, mieloma múltiple y hemangiomas agresivos) y de fracturas vertebrales por osteoporosis que no responde al tratamiento conservador habitual. Tiene como finalidad consolidar el cuerpo vertebral aliviando así el dolor, y evitar la progresión de la fractura disminuyendo el riesgo de compresión radicular y medular. Las complicaciones de la vertebroplastía descritas en la literatura médica son la fuga del

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cemento al espacio epidural al agujero de conjunción o al disco intervertebral, la inducción de osteomielitis y las reacciones alérgicas.

Cifoplastía Es una técnica de reciente implantación en la que, por medio de una incisión, se crea un trayecto estrecho en la vértebra fracturada, a través del cual se introduce un pe-queño balón. Una vez dentro del cuerpo vertebral, el balón se infla con la finalidad de levantar la parte colapsada del hueso. Cuando la vértebra ha recuperado su altura, se retira el balón y la cavidad creada se rellena con cemento líquido. La ventaja de la cifoplastía radica en que además de aliviar el dolor restablece la arquitectura de las vértebras colapsadas. Tanto la vertebroplastía como la cifoplastía no están indicadas cuando la vértebra está totalmente colapsada o en los casos en que la fractura es antigua.

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CAPITULO 32 FARMACOLOGIA DE LA OSTEOPOROSIS CALCITONINA Calcitonina Sandoz ® spray nasal 1100UI y 2200 UI

La calcitonina es una hormona secretada por las células parafoliculares C de la tiroides. Es un péptido de 32 aminoácidos. El gen que regula su producción se ubica en el brazo corto del cromosoma 11. La hormona es sintetizada como un precursor polipeptídico de 135 aminoácidos, que será procesado por proteolisis. La calcitonina de salmón es la que se utiliza terapeúticamente, y es más potente que la humana y es eliminada de la circulación en forma más lenta. La hormona es vertida a la circulación cuando se elevan los niveles de calcio en sangre. Se ha comprobado que el 1,25diOH D tiene un efecto estimulante directo sobre la secreción de calcitonina. Los estrógenos elevan los niveles plasmáticos de calcitonina. El punto de vista actual es considerar a la hormona como una hormona de protección esquelética más que una reguladora de la homeostasis del calcio. MECANISMO DE ACCIÓN DE LA CALCITONINA Los efectos hipocalcémicos e hipofosfatémicos de la calcitonina se deben a la inhibición de la reabsorción ósea por sus efectos sobre el osteoclasto. El osteoclasto deriva de una stem cell hematopoyética y se ancla con integrinas de superficie al hueso. El proceso de reabsorción tiene dos fases, una de disolución del mineral y otra de digestión de la matriz ósea por proteasas. Cuando las concentraciones intracelulares de calcio en el osteoclasto superan los 20 a 40 mM de calcio se provoca la interrupción de la reabsorción ósea y ocurre una retracción celular, rompiéndose las uniones entre el osteoclasto y el hueso. La calcitonina actua 1) disminuyendo el reclutamiento de los osteoclastos 2) inhibiendo la reabsorción ósea por medio de un receptor específico cuya estimulación provoca aumento del AMPc y del calcio intracelular que actuan como segundos mensajeros de la hormona 3) disminuyendo la excreción renal de calcio, magnesio e hidroxiprolina 4) aumentando la producción de 1,25 diOH D. El mayor efecto fisiológico sería proteger al esqueleto impidiendo la pérdida del calcio en periodos con gran pérdida de calcio como la lactancia, el crecimiento y el embarazo. Hay una caída postmenopáusica de la producción de calcitonina. USO FARMACOLÓGICO DE LA CALCITONINA Se la usa por vía nasal y por vía subcutánea, con similar eficiencia. Los pacientes pueden desarrollar resistencia con su uso crónico a lo largo de meses por la aparición de anticuerpos contra la calcitonina porcina o de salmón. La dosis es de 0,5 mg por día o tres veces por semana subcutánea. Las principales indicaciones de su uso son: a) En el tratamiento de la hipercalcemia de cualquier origen, incluyendo la secundaria a metástasis tumorales osteolíticas, en este caso el efecto de una única dosis dura de 6 a 10 horas. b) En la enfermedad de Paget para frenar la excesiva reabsorción ósea típica de ésta enfermedad. Se la utiliza crónicamente produciendo alivio de los síntomas y disminución de la fosfatasa alcalina en plasma y de la hidroxiprolina en orina.

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c) En la osteoporosis para frenar la reabsorción ósea.

BIFOSFONATOS Son compuestos análogos a los pirofosfatos, con una estructura fósforo-carbono-fósforo que les permite absorberse a la superficie de los cristales de hidroxiapatita del hueso en particular en los sitios de remodelación ósea activa. Se los divide en:

a) bifosfonatos de primera generación (etidronato y clodronato) b) de segunda generación (alendronato y pamidronato) c) de tercera generación (risedronato, zoledronato, ibandronato)

Entre cada generación sus efectos antireabsortivos se han incrementado por diez. Estas drogas producen:

a) Un aumento de los niveles circulantes de fósforo al aumentar la captación renal de fosfatos. b) Retardan la formación de nuevos cristales de hidroxiapatita y retardan la agregación de los cristales ya formados en bloques mayores. Enlentece la disolución de los cristales. c) Inhibe las uniones del osteoclasto maduro al hueso trabecular sin destruir al osteoclasto. d) Reduce la velocidad en que se forman nuevas unidades de remodelación ósea, ello provocaría un modesto incremento en la masa ósea en particular en los dos primeros meses de tratamiento. Ello disminuye el riesgo de fracturas mejorando la calidad del hueso formado.

Farmacocinética de los bifosfonatos

Se absorbe poco por boca (5%) No debe consumirse junto con calcio o comidas o bebidas que contengan calcio ya que ello interfiere con la absorción. Se indica que sean tomados 2 hs antes o 2 hs después de las comidas. Deben ingerirse en posición de pie y los comprimidos no deben ser partidos para su administración (ambas recomendaciones son para disminuir la incidencia de esofagitis que es uno de los principales efectos adversos) Entre 20-50% de la droga se une al hueso en 12 a 24 hs. La droga que no se une al hueso es eliminada por la orina. Se aconseja no usarlo en los pacientes con falla renal.

Efectos adversos de los bifosfonatos a) Impedimento en la mineralización ósea con acumulación de tejido osteoide no mineralizado (osteomalacia). Ello puede producir dolor óseo y fracturas. A dosis clínicas se lo ha observado sólo con el etidronato. Para evitarlo se los utiliza en regímenes cíclicos intermitentes. b) Náuseas y diarreas en el 20-30% de los pacientes que consumen las drogas en altas dosis. Se han descrito dispepsias y úlceras esofágicas, estomacales y duodenales con las drogas de segunda y tercera generación. c) El uso intravenoso en infusión del etidronato y del clodronato produjo falla renal, fiebre , linfopenia e hipocalcemia d) Se han descrito aumento de la incidencia de leucemia con el clodronato por lo cual se ha interrupido su uso.

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e) Se ha descrito otosclerosis con el pamidronato

Principales bifosfonatos

Pamidronato: Aminomux ® comp 100 mg Risedronato: Actonel ® comp 5 y 35 mg Alendronato: Fosamax ® comp 5, 10, 70 mg Marvil ® comp 5, 10, 70 mg Regénesis ® comp 10 y 70 mg Zoledronato: Zometa ® Aclasta ® amp 5 mg

Usos farmacológicos de los bifosfonatos Se los ha indicado en la osteoporosis: ----el etidronato 400 mg oral 1 vez por día, por 14 días repitiéndose el ciclo cada 3 meses. ---el pamidronato 300 mg/dia en ciclos de 2 meses de duración y 2 meses de descanso. ---el alendronato 20-40 mg/día, también con periodos de descanso intercalados. (70 mg/sem) ---el risedronato 35 mg/sem En los casos de osteoporosis se observó una disminución de los síntomas, de las fracturas óseas y un aumento de la densidad ósea. Se los utiliza en general asociados a estrógenos y calcio Se los utiliza ademas en la enfermedad de Paget donde disminuyen los niveles de fosfatasa alcalina y la excreción urinaria de hidroxiprolina con mejoría de los síntomas de la enfermedad. Se los indica por vìa intravenosa para el tratamiento de la hipercalcemia en particular por enfermedad maligna. Se los ha usado además en el tratamiento de las osificaciones heterotópicas y en la miositis osificante progresiva.

IBANDRONATO Bonviva ® comp 2,5 mg y de 150 mg. Es un bifosfonato nitrogenado que inhibe la actividad osteoclástica, reduciendo la reabsorción ósea. Se lo utiliza con una dosis diaria de 2,5 mg por día, pero la novedad es que esta droga puede ser usada una vez por mes a una dosis de 150 mg. Se debe administrar por la mañana en ayunas, lejos de las comidas. Se toma con agua de la canilla, con el paciente de pie, y no puede recostarse hasta pasadas una hora (para evitar esofagitis). Los comprimidos no deben ser partidos ni chupados ya que puede producir ulceraciones orofaringeas. El 50 % de la dosis alcanza el hueso donde ejerce sus efectos. Tiene alta fijación a las proteínas séricas. El 50% que no se fija al hueso se elimina por orina. Por ello requiere cuidados si se administra a pacientes con falla renal. La droga ha demostrado disminuir la incidencia de fracturas y mejora la densitometria ósea. Los efectos adversos más frecuentes son: disfagia, pirosis o dolor retrosternal (obligan

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a suspender la droga por riesgo de daño severo esofágico), náuseas, vómitos, diarrea, mialgias, exantema y cefaleas.

ZOLEDRONATO Zometa ® Aclasta ® amp 5 mg Es un bifosfonato para uso intravenoso, las ampollas contienen 5 mg. Se lo utiliza en el tratamiento de la osteoporosis con una única dosis una vez por año. Se lo indica en el tratamiento de la hipercalcemia de origen tumoral en particular en metástasis de cáncer de mama o de próstata y en el mieloma múltiple. Ha demostrado enlentecer el desarrollo de las metástasis óseas, disminuir el dolor óseo y evitar las fracturas patológicas. En estos casos se administran 5 mg cada 4 semanas. La droga se ha utilizado también en el tratamiento de la enfermedad de Paget del hueso. Los efectos adversos más frecuentes son:

a) síndrome simil gripe sólo luego de la primera dosis b) anemia c) dolor muscular d) fiebre e) tumefacción de piés y piernas f) osteonecrosis de mandíbula

RISEDRONATO (ACTONEL ®) Comp de 5 mg o semanal de 30 mg Es un nuevo bifosfonato, que se usa en el tratamiento de la enfermedad de Paget y en la osteoporosis. Inhibe a los osteoclastos. Se postula que podría estimular a los osteoblastos, disminuyendo a la fosfatasa alcalina y la osteocalcina. Mejora la densidad ósea y disminuye el porcentaje de fracturas en 40%. Sería el bifosfonato más eficaz en la enfermedad de Paget. La dosis es de 5 mg por día o de 30 mg una vez por semana. En la enfermedad de Paget se usa a una dosis alta de 30 mg por día durante dos meses, y luego descansar dos meses y evaluar si se necesitan ciclos ulteriores. Ingerir en posición erguida con mucho agua, no acostarse hasta 30 minutos luego de su ingesta. No partir el comprimido ni masticarlo. Efectos adversos: dispepsia, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea gases, gastritis, dolor osteomuscular, cefalea, rash, esofagitis, úlcera y estenosis esofágicas. Iritis en pacientes con Paget. La ingesta de calcio, hierro, magnesio y aluminio puede interferir con su absorción. Está contraindicado en la hipocalcemia y en la insuficiencia renal.

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CAPITULO 33

ENFERMEDAD DE PAGET

La enfermedad de Paget es una enfermedad crónica del esqueleto en la que hay una excesiva resorción ósea por los osteoclastos seguida de una sustitución de la médula osea por un tejido vascular conectivo fibroso, mientras que el hueso perdido es sustituido por hueso trabecular dispuesto de una manera desorganizada, con aspecto de mosaico o rompecabezas. Este desorden está usualmente localizado pero en ocasiones puede ser generalizado. Por lo señalado, el hueso es más débil, con tendencia a deformarse y está sujeto a mayor riesgo de fractura. El trastorno es más frecuente en el este y el oeste de Europa, Inglaterra, Australia Y Nueva Zelanda pero es extremadamente rara en India, China, Japón y Escandinavia. En Inglaterra, la prevalencia de la enfermedad demostrada radiográficamente es < 1%. En las autopsias, la prevalencia es del 3 al 5% y aqfecta básicamente a pacientes mayores de 60 años, con un leve predominio en las mujeres. La presencia de inclusiones virales (paramixovirus como el sarampión, virus respiratorio sincitial o del moquillo canino) en el citoplasma y el núcleo de los osteoclastos, con positividades de los anticuerpos monoclonales dirigidos contra antígenos de los paramixovirus, hacen altamente sugestiva su relación con una infección ósea por virus. La historia familiar puede ser positiva para la enfermedad de Paget en casi un 40% de los sujetos y la enfermedad está ligada a un locus del cromosoma 18. Se afirma que tienen con mayor frecuencia retinitis pigmentaria. Aun asi se han considerado otros factores etiológicos como por ejemplo la falta de la vitamina A. El caroteno es transformado en vitamina A en la célula de Ito del hígado y se han informado casos asociados a cirrosis.

El hueso neoformado de la enfermedad de Paget tiene vasos neoformados con uniones arteriovenosas que se comportan como un shunt o fístula arteriovenosa. Ello predispone a que estos pacientes presenten insuficiencia cardíaca de alto gasto con el correr de los años.

ANATOMIA PATOLOGICA: La principal característica de la enfermedad es un aumento de la resorción y de la formación de hueso. Se puede ver afectado cualquier hueso, aunque por orden de frecuencia lo hacen pelvis, fémur, cráneo, tibia, vértebras, clavícula y húmero. La reparación osteoblástica es hiperactiva, con producción de trabéculas y láminas engrosadas y entrelazadas de forma grosera. La remodelación anormal con cambios en la forma del hueso puede producir compresión nerviosa y puede desarrollarse artrosis. Los osteoclastos pagéticos son cinco veces más grandes que los normales y contienen una cantidad promedio de 20 núcleos por célula en comparación con los tres o cuatro núcleos de los osteoclastos adultos normales.

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En una fase inicial, puede predominar la resorción (fase osteoporótica, destructiva u osteolítica), seguida de una fase mixta en la que la formación ósea se acopla a la destrucción. En la última fase disminuye la actividad osteoclástica y aumenta la formación de hueso duro, denso y menos vascularizado (fase osteoblástica o esclerótica). El aumento del recambio óseo se relaciona con el aumento de las concentraciones plasmáticas de la fosfatasa alcalina ósea. Macroscópicamente el hueso es más largo, engrosado, gigantesco, de superficie irregular, sumamente poroso, con espacios irregulares llenos de tejido fibroso o grasa, es frágil y puede presentar deformación e hipertrofia localizadas. Microscópicamente hay disposición anárquica de las trabéculas, conductos de Havers ensanchados, fibrosis medular e hipervascularización. En el examen con microscopio electrónico se pueden observar en los osteoclastos inclusiones citoplasmáticas y nucleares de tipo tubular (microcilindros) que serían corpúsculos virales. Se observa un incremento en la producción de interleukina L6 y las células son más sensibles de lo normal a los efectos pro-resortivos de la 1,25 (OH)2-D3. Los compuestos de piridinio piridinolina (Pyr) y deoxipiridinolina (D-Pyr) liberados del colágeno durante la resorción osteoclástica se utilizan como marcadores para diagnosticar la enfermedad.

METODOLOGIA DIAGNOSTICA Cuando se la diagnostica mediante estudios radiológicos, la enfermedad de Paget muestra tres estadios bien distintivos. En el estadio más temprano de la enfermedad, puede observarse una lesión osteolítica en el cráneo o en un hueso largo. En el segundo estadio, los rayos x revelan modificaciones tanto osteolíticas como escleróticas en el mismo hueso. En el último estadio de la enfermedad, la lesión esclerótica se apodera del hueso pudiendo también presentarse un incremento en las dimensiones del hueso. Los hallazgos radiológicos se centran sobre todo en el fémur, cráneo, tibia, espina lumbosacra, clavículas y costillas. Los hallazgos radiográficos característicos son: aumento de densidad ósea, arquitectura anormal, engrosamiento cortical, arqueamiento y sobrecrecimiento. Se pueden apreciar microfracturas en tibia o fémur En el cráneo la enfermedad se puede manifestar como un área lítica única, sin borde escleroso. En el raquis se puede observar en las vértebras afectadas, además del aumento de tamaño, una trabeculación grosera vertical o áreas de esclerosis en banda en las plataformas, que se comparan al aspecto de un jersey de rugby. Existen formas blásticas puras denominadas ―vértebras de marfil‖. Es frecuente la presencia de osteofitosis, cuando se localiza en la columna vertebral, es característica la imagen de vértebra de pez, de cuña o de plato. La gammagrafía ósea con radioisótopos con bifosfonato marcado es el medio más eficiente para detectar la presencia de la enfermedad de Paget en el esqueleto. El bifosfonato se inyecta endovenoso y se concentra en áreas donde hay incremento del flujo sanguíneo y altos niveles de formación ósea, características ambas comunes a la enfermedad de Paget. Este estudio define la extensión de la enfermedad e identifica lesiones asintomaticas localizadas en zonas de riesgo. Hay aumento de las pruebas de laboratorio relacionadas con la formación de nuevo hueso como la fosfatasa alcalina y la osteocalcina y el procolágeno. Hay aumento también de los factores que indican incremento de la reabsorción ósea como la hidroxiprolina en orina, la fosfatasa ácida en sangre, y aumento de la excreción urinaria de piridolina y la deoxipiridolina. La calcemia y la fosfatemia son normales. La PTH es

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normal. Sólo en fases muy activas o cuando hay sarcomas se puede ver hipercalciuria y a veces hipercalcemia moderada. La evolución satisfactoria del tratamiento produce el descenso de los niveles sanguíneos de fosfatasa alcalina.

CUADRO CLINICO La enfermedad suele ser asintomática y es descubierta cuando se realizan radiografías de cabeza o de pelvis por otros motivos o al estudiar a un paciente con una elevación anormal de la fosfatasa alcalina. Se observa en otros casos una deformación de los huesos largos, una tibia en sable, una incurvación del húmero y dificultad en la marcha debida a la diferencia en la longitud de las piernas. El ensanchamiento del cráneo no es percibido por los enfermos, a menos que usen sombrero. La localización cráneofacial produce sordera por afectación de los huesecillos del oído interno o por impacto sobre el octavo par craneal en el foramen auditivo. Son frecuentes las cefaleas, la epífora y excepcionalmente dolores neurálgicos. La afectación de la cadera se caracteriza por la aparición de dolor y limitación progresiva de la movilidad por la afectación del cuello femoral y las modificaciones del tamaño de la cabeza y del acetábulo. Puede observarse también lumbalgia, cifosis progresiva y limitación de la movilidad del hombro. Las fracturas patológicas pueden producirse en cualquier estadio de la enfermedad aunque son más frecuentes en la fase destructiva. Pueden ser espontáneas o ante trauma ligero. El hueso aparece quebrado transversalmente como un pedazo de tiza. Existen cuadros neurológicos raros y complejos en relación con el compromiso de la base de cráneo y del hueso occipital con hidrocefalia secundaria y también la isquemia medular, con paraparesia y/o paraplejía en relación con fenómenos de robo vascular transitorios o compresivos por fracturas vertebrales. El flujo sanguíneo puede estar muy aumentado en las extremidades afectadas lo que se acompaña de una vasodilatación cutánea con aumento de temperatura del miembro afectado. Dicha hipervascularatura con presencia de múltiples fístulas arteriovenosas puede provocar una insuficiencia cardíaca de alto gasto si afecta más del 25% del esqueleto. Se ha observado con frecuencia un tumor de células gigantes benigno. Su aparición en la epifisis de la rodilla provoca una artrosis secundaria por desajuste articular e inestabilidad ligamentaria Aunque la excreción de calcio no cambia significativamente suele estar algo aumentada en la fase resortiva lo que explicaría la mayor incidencia de cálculos renales observada en estos pacientes. La hiperuricemia y la gota son frecuentes en estos pacientes.

MALIGNIZACIÓN La complicación más grave de la enfermedad es la degeneración sarcomatosa. Los sarcomas aparecen en menos del 2% de los casos. Puede ser tanto un osteosarcoma como un fibrosarcoma y debe sospecharse ante la aparición de dolor muy intenso en un hueso afectado de enfermedad de Paget junto a un incremento brusco de los parámetros de actividad de la enfermedad, sobre todo de fosfatasa alcalina, en especial si los síntomas se localizan en el fémur, húmero, cara o pelvis. La confirmación radiológica puede ser difícil por lo que se recurre a la TC y a la RMN. Los tumores son multicéntricos en un 20% de los casos. Una vez aparecido el tumor,

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el pronóstico de la enfermedad es muy sombrío ya que la cirugía ablativa no suele tener éxito y el tumor tiene mala respuesta a la quimioterapia. TRATAMIENTO Muchos pacientes no requieren tratamiento por estar la enfermedad localizada y ser asintomática. El tratamiento es necesario cuando hay dolor persistente, compresión neural, deformidades óseas que afectan la marcha, hipercalciuria severa con o sin formación de cálculos renales y la repetición de fracturas. Los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, el paracetamol o los inhibidores de la COX2 pueden ser útiles para aliviar el dolor. Los pacientes con dolores severos de cadera o de rodilla pueden ser candidatos a una sustitución de estas articulaciones. La calcitonina de salmón se utiliza a dosis de 100 U a días alternos durante 3-6 meses, por vía subcutánea. La droga suele desarrollar rápidamente resistencia por la presencia de anticuerpos ya que la calcitonina usada suele ser de salmón. La introducción de derivados como la elcatonina y la consecución de nuevas formas de administración, como la nasal y la rectal, no han aumentado la eficacia del tratamiento clásico, aunque facilitan su cumplimiento. En la actualidad su uso es muy limitado. El Etidronato fue el primer bifosfonato en utilizarse en la EP. En el 80% de los pacientes proporciona un notable alivio de los síntomas y una remisión de la actividad patogénica, con una significativa reducción de los marcadores bioquímicos de actividad. La remisión se mantiene durante largo tiempo después de suspender su administración. La dosis eficaz es de 5 mg/kg/día por vía oral, administrados diariamente durante 3 a 6 meses. Se desaconseja su uso en presencia de fracturas corticales o de lesiones de carácter osteolítico, sobre todo si éstas asientan en huesos sometidos a la carga por mayor riesgo de fracturas El Clodronato se ha empleado a dosis de 400-2.400 mg/día, vía oral, durante 3 a 6 meses. Se considera que la dosis oral óptima es de 800 mg/día durante 6 meses. La eficacia parece similar a la del etidronato, aunque la remisión puede ser más prolongada. El Pamidronato se utiliza por vía intravenosa en una inyección semanal de 30 mg, repetida durante 6 semanas; Consigue una normalización de los parámetros bioquímicos en el 40-100% de los casos. El efecto adverso más frecuente es un acceso febril en el 50% de los pacientes que reciben dosis de moderadas a altas por vía i.v., a veces asociado a leucopenia. Esta "respuesta de fase aguda" sólo se observa en la primera exposición al fármaco. El Alendronato se usa a una dosis de 20-40 mg/día por vía oral durante 3-6 meses induce la normalización de los marcadores bioquímicos en más del 50% de los casos. Sus efectos son más prolongados que los del etidronato. Tiludronato. A dosis de 400 mg/día por vía oral durante 3 meses proporciona una remisión bioquímica en el 50-70% de los pacientes. Su efecto es máximo 6 meses después de finalizar su administración y su persistencia superior a los 18 meses. Risedronato. La dosis recomendada es de 30 mg/día durante 2 meses. Se puede repetir tras 3 meses de pausa, si los resultados no se consideran satisfactorios. En estimaciones fiables se ha comunicado una disminución de los marcadores bioquímicos de actividad en torno al 70%. En el 54-73% de los pacientes se alcanza la normalización de estos indicadores. Los efectos continúan siendo relevantes 2 años después de comenzar de tratamiento. Otros bisfosfonatos. Hay otros derivados, de gran potencia in vitro, cuyo empleo en la EP está aún en fase experimental. Entre ellos se encuentran el neridronato (200 mg IV), el ibandronato (dosis única de 2 mg IV), el zoledronato (dosis única de 400 µg IV) y el olpadronato (200 mg/dia por via oral durante 12 días).

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Cirugía Los pacientes pagéticos pueden necesitar diferentes intervenciones ortopédicas: -Fijar una fractura completa en un hueso pagético; -Realinear la rodilla con una osteotomía tibial para disminuir el dolor mecánico, sobre todo si la terapia médica no logra aliviar el dolor severo; y/o -Reemplazo de cadera y /o rodilla mediante artroplastía total de la articulación para pacientes que no responden al tratamiento anti-osteoclástico ni a la terapia para la osteoartritis. Al reparar una fractura pagética, dentro de lo posible, debe evitarse la inmovilización total del sitio. Siempre que se prevea una intervención quirúrgica, es muy importante tratamiento previo con un bifosfonato potente. Teniendo en cuenta que la hipervascularización es un síntoma de enfermedad de Paget activa, durante la operación puede haber sangrado abundante. Un tratamiento previo con un bifosfonato reduciría la hipervascularización y también el riesgo de pérdida de sangre.

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CAPITULO 34 OSTEOMALACIA Y RAQUITISMO Estas enfermedades se producen por una deficiente mineralización del hueso, el raquitismo cuando se manifiesta en los niños y la osteomalacia en adultos. En ambos casos el tejido osteoide que sufre un proceso normal de calcificación en el hueso se presenta desorganizado y no mineralizado con aparición de ensanchamiento de las epífisis de los huesos e irregularidad en las uniones epifiso-metafisarias. El tejido osteoide no mineralizado está más expuesto a fracturas y deformación osea.

CAUSAS DE RAQUITISMO Y OSTEOMALACIA

Déficit de vitamina D a) déficit en la ingesta de vitamina D, alcohólicos b) escasa exposición al sol c) sindrome de malabsorción grasas d) By pass gástrico y operación tipo Billroth II e) Pérdida de intermediarios de la síntesis de vitamina D (sindrome nefrótico, diálisis

peritoneal) f) Insuficiencia hepática g) Consumo de anticonvulsivantes, por eliminación por inducción hepática de

precursores de la vitamina D. h) Insuficiencia renal crónica i) Hipoparatiroidismo y pseudohipoparatiroidismo j) Resistencia periférica a los efectos de la vitamina D.

Hipofosfatemia

a) Déficit de ingesta de fosfatos b) Uso de antiácidos que captan fosfatos c) Inhibición hereditaria de la reabsorción renal de fosfatos d) Inhibición adquirida de la reabsorción renal de fosfatos

--- osteomalacia tumoral paraneoplásica --- displasia fibrosa ósea --- neurofibromatosis --- sindrome del nevo lineal sebáceo --- nefropatía por depósito de cadenas livianas

e) Sindrome de Fanconi tipo I y tipo II Acidosis metabólica

a) Acidosis tubular distal b) Galactosemia y fructosemia c) Hipergammaglobulinemia d) Riñon en médula en esponja e) Ingesta de acetozolamida

Deficiente ingesta de calcio Matriz ósea anormal (Fibrogénesis imperfecta y Osteomalacia axial) Hipofosfatasia Uso de inhibidores de la mineralización (Etidronato, Flúor, Aluminio)

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Osteomalacia tumoral

Se han descrito unos 1000 casos en el mundo sobre todo por tumores de origen mesenquimatoso. Remite al extirpar el tumor. Los pacientes se presentan con dolor oseo y muscular, debilidad muscular y fracturas recurrentes de los huesos largos, con marcada hipofosfatemia, tienen una osteopenia generalizada, con vitamina D3 muy disminuida. Si el tumor no se puede resecar totalmente dar fosforo 2 a 4 gramos por día y vitamina d3 1, 5 a 3 µg/día.

CUADRO CLINICO RAQUITISMO Deformidad y dolor óseo Fracturas óseas Anomalías en el crecimiento Irritabilidad, hipotonía y debilidad muscular Surco en los flancos del torax con rosario raquítico Arqueamiento del fémur, tibia, radio y cúbito. Retardo en la erupción dental.

OSTEOMALACIA Dolor esquelético difuso Debilidad muscular, con pérdida de masa muscular e hipotonía muscular Dolor en las caderas que empeora con la actividad Trastornos de la marcha Fracturas sobre todo en huesos largos, costillas y vértebras.

METODOLOGIA DE ESTUDIO En el laboratorio se solicitará: calcemia, fosfatemia, calciuria y fosfaturia en orina de 24 hs, fosfatasa alcalina (está aumentada) dosaje de vitamina D3, dosaje de parathromona, uremia, creatininemia, ecografía renal y ecografía de las paratiroides. En la radiología se observa una disminución de la densidad ósea con desorganización trabecular, fracturas de Milkman en el cuerpo de los huesos largos perpendiculares al cuerpo del hueso, y en la pelvis y metatarso. Las vértebras

pueden mostrarse biconcavas.

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CAPITULO 35 OSTEONECROSIS

La osteonecrosis, también conocida como necrosis aséptica, es una enfermedad debida a una alteración del flujo sanguíneo del hueso. Comúnmente afecta a pacientes en la tercera, cuarta o quinta décadas de la vida. Los sitios más comúnmente afectados son las caderas, las rodillas, los hombros y los tobillos en ese orden de la frecuencia. Otros huesos también pueden desarrollar osteonecrosis cuando se fracturan, y la fractura daña la fuente nutricia del hueso, particularmente huesos de la muñeca del pie y del tobillo.

ETIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO Osteonecrosis Traumática La osteonecrosis de la cabeza femoral relacionada con un traumatismo casi siempre va precedida de una fractura desplazada del cuello femoral o de una luxación de la cadera. La duración de la luxación mayor de 12 hs se relaciona con mayor incidencia de osteonecrosis. Las fracturas desplazadas del cuello femoral se han asociado a una prevalencia de osteonecrosis del 15 al 50%, dependiendo del tipo de fractura, tiempo transcurrido hasta su reducción y la exactitud de ésta. Se supone que tanto las luxaciones de cadera como las fracturas del cuello femoral provocan una interrupción mecánica de la circulación de la cabeza femoral. Osteonecrosis No Traumática Son factores desencadenantes el uso de corticoides (10% de los casos), el abuso del alcohol, hemoglobinopatías (como la drepanocitosis y la talasemia y la enfermedad por descompresión brusca en los buzos, los transplantados renales tratados con corticoides, el sindrome de Cushing. La enfermedad de Legg-Calve-Perthes generalmente ocurre en varones de 4 a 10 años de edad. Afecta la cadera, por lo común en forma unilateral, la cabeza femoral se necrosa, se colapsa y se aplana por falta de adecuada irrigación. Luego de varios meses el abastecimiento sanguíneo de la zona se recupera con la producción de nuevos osteocitos, que reemplazan al tejido muerto en 2 a 3 años. Se ha relacionado la osteonecrosis además con uso de AINEs, y drogas inmunosupresoras, tabaquismo, AR, LES, esclerodermia, pancreatitis y cáncer pancreatico, embarazo, diabetes mellitas, dislipidemias, policitemia vera, enfermedad de Gaucher, Hemofilia, gota, vasculitis, estados de hipercoagulabilidad y coagulación intravascular diseminada. La micro circulación de la cabeza femoral es muy sensible tanto a la oclusión por trombos intravasculares como a la compresión extravascular. Una reducción de 1.6 veces en el flujo sanguíneo de la cabeza femoral reduce la PO2 en un tercio. Después de dos o tres horas de isquemia se produce la necrosis de los osteocitos, aunque los signos histológicos de muerte osteocitaria sólo son aparentes transcurridas de 24 a 72 horas. La oclusión vascular puede producirse por una interrupción mecánica debida a fracturas o luxaciones, por una oclusión intravascular provocada por trombos o émbolos de grasa o por una compresión extravascular asociada a hipertensión intraósea. Causas infrecuentes de muerte directa de los osteocitos pueden ser la radiación a grandes dosis o la quimioterapia.

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La oclusión por trombos de la micro circulación de la cabeza femoral se ha asociado a hipercoagulabilidad debida a trombofilia hereditaria, alteración de la fibrinólisis, anticuerpos antifosfolípido e hiperlipemia. DIAGNÓSTICO El síntoma de presentación más común es un dolor profundo en la ingle. Los hallazgos de la exploración física pueden ser anodinos o pueden incluir dolor con la rotación interna de la cadera, una reducción del arco de movimiento, una marcha antiálgica y chasquidos en la cadera cuando el fragmento necrótico se ha colapsado. Los estudios radiológicos son esenciales para realizar un diagnóstico definitivo de la enfermedad. Los cambios radiográficos en la cabeza femoral generalmente aparecen muchos meses después del comienzo de la enfermedad e incluyen quistes, esclerosis o un signo de la media luna. El signo de la media luna traduce el colapso subcondral del segmento necrótico La resonancia magnética nuclear se ha convertido en la prueba estándar para diagnosticar osteonecrosis. En la osteonecrosis temprana existe un área de baja intensidad en la parte interna de la cabeza femoral, en la zona subcondral. La imagen más característica es un margen de señal baja sobre imágenes en t1 y t2 y un borde interno de señal alta asociada con esta línea de baja intensidad Signo de la doble línea.

TRATAMIEN

TRATAMIENTO

Los objetivos primarios del tratamiento deben ser aliviar el dolor, mantener una articulación congruente y retrasar la necesidad de una artroplastia total de cadera lo máximo posible.

Tratamientos quirúrgicos: Descompresión del núcleo La descompresión de la cabeza es el procedimiento utilizado con más frecuencia en el tratamiento de los estadios precoces de la osteonecrosis de la cabeza femoral. Este procedimiento se ha empleado durante aproximadamente tres décadas y existen numerosos trabajos que analizan su eficacia. Su objetivo es descomprimir la cabeza femoral y de esta forma reducir la presión intraósea en la misma, restaurar un flujo vascular normal y por consiguiente aliviar el dolor en la cadera.

Cosificación radiológica de la osteonecrosis de la cabeza femoral

Estadío I Normal

Estadío II Lesiones esclerosas quísticas

Estadío III Colapso subcondral

Estadío IV Artrosis con disminución del espacio articular

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Injertos Libres de Peroné Vascularizados La utilización de injertos óseos vascularizados para tratar la osteonecrosis de la cabeza femoral se inició para prevenir el colapso de la cabeza y para estimular la vascularización del hueso en esta región. Se fundamenta en cinco principios: (1) descompresión de la cabeza femoral, (2) resección del hueso necrótico, (3) sustitución con hueso esponjoso fresco, (4) soporte del hueso subcondral con un injerto óseo fuerte y viable y (5) revascularización y osteogénesis de la cabeza femoral. Osteotomías Se han descrito diversos tipos de osteotomía para el tratamiento de la osteonecrosis de la cabeza femoral. Consiste en retirar el segmento necrótico o colapsado de la cabeza femoral del área principal de carga de la cadera. Esta área es sustituida por un segmento de cartílago articular de la cabeza femoral soportada por hueso sano y viable. Una de las mayores preocupaciones al optar por la osteotomía como procedimiento inicial es que puede ser difícil convertir la cadera osteotomizada a una artroplastia total de cadera si es necesario. Injerto Óseo No Vascularizado El injerto óseo no vascularizado cuenta con numerosas ventajas teóricas en el tratamiento de la osteonecrosis precolapso y postcolapso precoz de la cabeza femoral cuando el cartílago articular está relativamente intacto. El procedimiento consigue una descompresión de la lesión osteonecrótica, la extirpación del hueso necrótico y proporciona un soporte estructural y andamiaje para la reparación y remodelación del hueso subcondral. Artroplastia Femoral de Revestimiento Limitada La artroplastia o hemiartroplastia femoral de revestimiento limitada es una opción viable en pacientes jóvenes que tienen una lesión extensa precolapso o una lesión postcolapso sin afectación acetabular. Este procedimiento cuenta con algunas ventajas: (1) se extirpa el cartílago dañado de la cabeza femoral, (2) preserva la reserva ósea de la cabeza y cuello femorales y (3) la revisión a una artroplastia total subsiguiente no se complica. Los candidatos potenciales para un revestimiento limitado de la cabeza femoral son (1) pacientes jóvenes con degeneración mínima o ausente del cartílago acetabular que se presentan con un signo de la media luna o con colapso de la cabeza femoral y (2) pacientes jóvenes sin colapso de la cabeza pero con afectación osteonecrótica extensa de la misma. Artroplastia Total de Cadera De las múltiples intervenciones disponibles para tratar la osteonecrosis de la cabeza femoral, la artroplastia total es el tratamiento con mayor probabilidad de conseguir un alivio precoz y excelente del dolor y un buen resultado funcional. Las principales indicaciones de la artroplastia total son (1) osteonecrosis de la cabeza femoral con cambios degenerativos secundarios avanzados con lesión severa del cartílago articular de la cabeza y pérdida del cartílago acetabular y (2) un paciente mayor o con bajas demandas funcionales con afectación extensa o colapso de la cabeza femoral que tiene síntomas suficientes para justificar una artroplastia total de cadera. Tratamiento conservador y tratamiento farmacológico

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En estadios de reciente comienzo el tratamiento conservador incluye reposo en cama, fármacos antiinflamatorios no esteroideos u otros analgésicos, terapia física para mantener la fuerza muscular y evitar contracturas así como dispositivos de asistencia para facilitar la deambulacion. La administración de alendronato podría mejorar el dolor.

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CAPITULO 36 ARTRITIS REUMATOIDEA La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad autoinmune que afecta articulaciones y a órganos internos.(20% de los casos). El blanco predilecto de ataque de la enfermedad es el tejido sinovial que prolifera en forma incontrolada provocando inflamación articular y erosión del hueso periarticular. Dicha hiperplasia del tejido sinovial acompañada de infiltrado inflamatorio se denomina pannus y se acompaña de un exceso de líquido articular provocando calor, rubor y dolor en las articulaciones. La enfermedad afecta al 1% de la población mundial y es 2 a 3 veces más común en mujeres. Los casos femeninos comienzan a menor edad, los casos masculinos suelen aparecer a partir de los 40 años. Su incidencia en el mundo estaría disminuyendo por razones que se desconocen, sobre todo de los casos con factor reumatoideo negativo.

FISIOPATOLOGIA Hay mayor probabilidad genética de contraer la afección si los padres padecen la enfermedad, se han identificado unos seis genes que tendrían participación en la misma. Entre ellos se está trabajando activamente con los genes que regulan la síntesis del factor de necrosis tumoral alfa. Hay ciertos antígenos de histocompatibilidad asociados con la enfermedad sobre todo el HLA-DR4, que provocaría formas más severas y destructivas a nivel articular. El fumar cigarrillos aumenta el riesgo de padecer artritis reumatoidea, sobre todo en varones. Se ha buscado infructuosamente a un factor desencadenante de la afección entre virus, bacterias y micoplasma. Se ha confirmado en los últimos años cierta asociación potencial de la AR con dos herpes virus como el virus Epstein Barr y el virus herpes humano tipo 6. La reacción inmune anormal de la enfermedad incluye a los linfocitos B, T, a los macrófagos y a las células sinoviales y culmina en una sinovitis proliferativa y destructiva con derrame articular (pannus) que destruye el cartílago articular, el hueso subyacente, y provoca liberación de tendones y ligamentos periarticulares. Las citoquinas en particular el TNF alfa, la IL-1, la IL-6 y la IL-8 serían indispensables para explicar la reacción destructiva que ocurre a nivel articular. En la zona articular afectada se produce un exceso de factor reumatoideo. Se trata de una IgM en general que está dirigida contra la fracción Fc de la IgG del paciente, también en menor medida se fabrican factores reumatoideos con IgA y con IgG. La prueba del látex o del factor reumatoideo sólo detecta a la IgM, y ello explica que pueda haber artritis reumatoideas que sean seronegativas, si predomina la producción de factor reumatoideo con IgA o con IgG. El dosaje del factor reumatoideo en sangre puede solicitarse en forma cuantitativa, los titulos más elevados implican peor pronóstico. La producción incrementada de factor reumatoideo puede activar al complemento y aumentar la producción de radicales libres de oxígeno en la articulación.

CUADRO CLINICO El cuadro clinico presenta: Manifestaciones sistémicas: taquicardia, febrículas, anorexia, pérdida de peso, malestar general y astenia. La enfermedad suele cursar con brotes de actividad y con

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momentos de remisión. La presencia de estos síntomas sistémicos indica que la enfermedad está activa. COMPROMISO ARTICULAR EN LA AR Suele comenzar con compromiso simétrico de las pequeñas articulaciones de la mano con envaramiento matinal (cierta rigidez matinal que suele durar aproximadamente una hora, y desaparece con el movimiento y con el calor). El cuadro afecta en forma simétrica a las articulaciones interfalángicas proximales y metacarpo falángicas y en los pies a las metatarsofalángicas. No afecta al comienzo a las articulaciones distales de los dedos. Luego de cierto tiempo puede atacar articulaciones de mediano tamaño como muñecas, tobillos, rodilllas y codos, y al final también articulaciones de gran tamaño como hombros y cadera. En general se dice que debe sospecharse cuando hay tumefacción y dolor articular en tres o más articulaciones. Manos: al comienzo hay tumefacción en las manos y en los dedos en las interfalángicas proximales. Las articulaciones están eritematosas y calientes. Se debe solicitar una radiografía de ambas manos en placa industrial (es una placa de mayor radiosensibilidad que permite visualizar mejor las lesiones). En la radiografía podemos observar: erosiones (son lesiones patognomónicas, en sacabocados en la interlinea articular por la acción destructiva del pannus), osteoporosis yuxtarticular ―signo del medio luto‖, deformidad del pulgar en Z, dedos en ojal de botón o en cuello de cisne , desviación cubital de los dedos (mano en ráfaga), subluxaciones severas de los dedos. La funcionalidad de la mano puede quedar severamente comprometida y aún pueden ocurrir rupturas de tendones. En el dedo ―en ojal de botón‖ hay flexión de la articulación interfalángica proximal y extensión de la interfalángica distal. En el dedo ―en cuello de cisne‖ hay hiperextensión de la interfalángica proximal con flexión de la interfalángica distal. Muñecas: se produce su afección frecuentemente. Tienen la llamada muñeca en tecla por la protrusión de los huesos del antebrazo por subluxación de la articulación radio-cubital inferior. Los huesos del carpo se fusionan y se tornan indistinguibles. Puede haber compresión del nervio mediano con sindrome de tunel carpiano. Rodillas: se afecta tanto el compartimento medial como el lateral de la rodilla. Es común en la rodillla la aparición de quistes sinoviales llenos de líquido sinovial (quistes de Backer), que protruyen hacia el hueco poplíteo, pudiendo comprimir al nervio, arteria o vena poplítea. Produce una sensación molesta en la pantorrilla y puede romperse volcando su contenido en la pantorrilla provocando dolor y edema lo que simula una tromboflebitis (pseudotromboflebitis). Se confirma mediante ecodoppler de la pierna. Columna: no suele estar afectada en la AR salvo la articulación C1-C2 atlanto-axoidea. Si ocurre una subluxación en dicho nivel puede provocarse compresión de la médula cervical y muerte. Se le recomienda a los pacientes con AR dormir sin almohada. Articulación temporomandibular: hay dolor intenso en la masticación en la articulación por delante del pabellón auditivo. Articulación cricoaritenoidea: puede producir disfonía, estridor y dificultad respiratoria obstructiva.

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MANIFESTACIONES EN ORGANOS INTERNOS DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA

Nodulos reumatoideos Los nódulos subcutáneos reumatoideos aparecen en el 20 % de los pacientes. El nódulo tiene una zona central de necrosis fibrinoide rodeada de una empalizada de macrófagos y fibroblastos y un infiltrado inflamatorio con linfocitos y células plasmáticas. Miden desde pocos milímetros a pocos centímetros. Son de una consistencia firme y gomosa. Inicialmente pueden ser fijos pero a medida que crecen se hacen más móviles. Se observan en las superficies extensoras, en las prominencias óseas y áreas sujetas a presión (codos, occipucio, isquion, sacro) y también en el tejido blando de pulpejos de dedos, palmas (vaina de los flexores cortos de los dedos de la mano) y tendón de Aquiles. Los nódulos reumatoideos internos pueden aparecer en membranas sinoviales, tendones, músculos y huesos, pulmón, pericardio, miocardio, válvulas cardíacas, esclerótica, retina, larínge, faringe y sistema nervioso central. Los pacientes que presentan nódulos reumatoideos suelen tener una enfermedad más agresiva y destructiva a nivel articular, con factor reumatoideo positivo, también el hábito de fumar y el antígeno leucocitario HLA DRB1 se asocia más comúnmente con su aparición. Los nódulos histológicamente tienen tres zonas: en el centro un área de material necrótico fibrinoide rodeada por fibroblastos e histiocitos con disposición radial en empalizada, y externamente tejido de granulación con células inflamatorias crónicas. El diagnóstico diferencial debe hacerse con tofos gotosos, xantomas, lipomas, carcinoma de células básales, quiste sebáceo, histiocitoma y granuloma tuberculoso. Se ha descrito en hombres de alrededor de 50 años una variante llamada nodulosis reumatoidea con numerosos nódulos subcutáneos, pero con poca o nula actividad inflamatoria articular con una artritis episódica, palindrómica y usualmente no destructiva. Puede haber manifestaciones cutáneas de vasculitis con microinfartos alrededor de las uñas y livedo reticularis. También se ha descrito pioderma gangrenoso, sindrome de Sweet, eritema nodoso, paniculitis nodular, atrofia de la piel de los dedos, eritema palmar, y piel difusamente adelgazada con fragilidad capilar por los corticoides. Manifestaciones hematológicas Es frecuente que los pacientes con artritis reumatoidea se presenten con ganglios linfáticos agrandados, móviles, no dolorosos sobre todo axilares, epitrocleares e inguinales. Generalmente ocurre con los ganglios más cercanos a las articulaciones inflamadas. El tejido ganglionar presenta una hiperplasia folicular, y suele revertir al controlar la actividad de la enfermedad con el tratamiento. La anemia es una manifestación común, suele ser una anemia de trastornos crónicos con ferritina elevada. Se relaciona con cierto bloqueo medular por la activación de las citoquinas inflamatorias por la enfermedad. Suele mejorar con el tratamiento de la artritis reumatoidea. Recordar que por el uso excesivo de antiinflamatorios no esteroideos es común la gastritis con pérdida microscopica de sangre y anemia ferropénica. El metotrexate y la azatioprina pueden provocar anemias megaloblásticas. En casos raros, la artritis reumatoidea puede asociarse a anemia hemolítica. El recuento de leucocitos es normal en la mayoría de los pacientes con artritis reumatoidea. La leucopenia se observa como consecuencia del síndrome de Felty (vide infra)

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Se ha descripto un subgrupo de pacientes con artritis reumatoidea que pueden presentar una expansión clonal de linfocitos grandes granulares asociados a neutropenia. Presentan susceptibilidad a infecciones y esplenomegalia. La eosinofilia, se ha visto en artritis reumatoideas severas con manifestaciones extraarticulares. La presencia de recuentos plaquetarios elevados se produce por la trombocitosis generada por la presencia de enfermedad inflamatoria activa como reactante de fase aguda. Manifestaciones Oculares La afectación ocular es muy común en la artritis reumatoidea. La epiescleritis es la inflamación de las capas superficiales de la esclerótica, ocurre en un 1% de los pacientes con AR, siendo más común en mujeres. Es aguda, benigna de curso generalmente limitados. Se observa enrojecimiento con irritación del ojo, que suele ser indoloro. Puede haber inyección nodular o difusa de los vasos de la epiesclera. La escleritis es un proceso más agresivo con fotofobia, lagrimeo y dolor intenso, en ocasiones visión borrosa por compromiso secundario de la córnea. Suele afectar a ambos ojos y es persistente, recurrente y destructiva. Puede complicarse con necrosis de la esclerótica y revelando el color azul oscuro de la coroides subyacente y con riesgo de perforación del globo ocular. En la escleromalacia perforante el adelgazamiento es a menudo indoloro, con mínima inyección. Puede suceder que un aumento de la presión intraocular conduzca a la aparición de una protusión bulbosa de la esclerótica. La córnea se afecta con frecuencia, en la córnea central puede ocurrir una queratitis necrotizante aguda muy dolorosa; y en la córnea periférica una queratitis ulcerativa insidiosa.

Manifestaciones Pulmonares El derrame pleural afecta más a los hombres, pudiendo preceder a los síntomas articulares o coexistir con estos. El líquido pleural es un exudado rico en proteínas (3-7 gr/l), el aspecto es turbio con celularidad aumentada a predominio de mononucleares y eosinófilos. Presentan niveles de glucosa y complemento disminuidos, y aumento de LDH, adenosindeaminasa (ADA) y factor reumatoide positivo. En ocasiones, si hay presencia de cristales de colesterol puede tener un aspecto lechoso. Los nódulos pulmonares son asintomáticos. Pueden ser únicos o múltiples, de ubicación subpleural y bilateral. Afectan más a los campos superiores y su tamaño es variable (de pocos milimetros a varios centímetros). Histológicamente son idénticos a los nódulos subcutáneos. Si se cavitan pueden producir hemoptisis. El síndrome de Caplan consiste en la asociación artritis reumatoidea con neumoconiosis, con presencia de nódulos reumatoides pulmonares y poliartritis. La fibrosis pulmonar difusa es común en los pacientes con artritis reumatoidea, y produce tos no productiva y disnea progresiva. A la auscultación hay crepitantes secos tipo velcro. La prueba de difusión de monóxido de carbono permite su diagnóstico precoz. Radiologicamente da imágenes nodulillares finas con mayor compromiso en las bases pulmonares. Está presente en el 40% de los casos y no suele ser grave. Puede controlarse su evolución con los inmunodepresores. La neumonitis intersticial se ve en AR con afectación grave en hombres, entre los cuarenta y setenta años sobre todo en fumadores, o en aquellos con historia de exposición a polvos inorgánicos y en pacientes con síndrome de Felty o Sjögren.

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Puede preceder a los síntomas articulares. Aparece disnea, tos seca y síndrome constitucional. A la auscultación se puede escuchar crepitantes secos. Se puede estudiar a través de una gammagrafía con galio o TAC en el inicio para ver alteraciones características. Estudios de función respiratoria demuestran alteración en la difusión de monóxido de carbono. Presenta un patrón radiológico intersticial reticulonodular que evoluciona al patrón de panal de abejas. Tiene una mortalidad a 5 años del 50%. Hay compromiso de la articulación cricoaritenoide en 25% de los pacientes con AR ello puede producir ronquera y obstrucción de la vía aérea superior. Se manifiesta con disnea, disfagia, disfonía y estridor laringeo. También se ha descripto el desarrollo de nódulos en las cuerdas vocales en pacientes afectados por la AR. La bronquiolitis obliterante aguda se observa en mujeres con factor reumatoideo y anticuerpos antinucleares positivos. Presentan tos, disnea, rales crepitantes, con o sin fiebre, y con patrón restrictivo en las pruebas de función respiratoria. El lavado broncoalveolar revela alveolitis linfocítica. Las radiografías pueden demostrar zonas con patrón alveolar, y otras zonas con patrón nodulillar o reticular. La histología es de tipo proliferativo, con exudado intraluminal de células inflamatorias en los bronquiolos distales. Se ha descrito una bronquiolitis obstructiva y constrictiva crónica, en la cual hay una fibrosis concéntrica de los bronquiolos que lleva a su obstrucción total e insuficiencia respiratoria crónica. Manifestaciones cardíacas Los pacientes con artritis reumatoidea tienen un riesgo muy aumentado de presentar cardiopatía isquémica con infarto agudo de miocardio y accidentes cerebrovasculares isquémicos.. Dicho riesgo es del doble de un paciente normal, y en pacientes con más de 10 años de evolución de su AR este riesgo aumenta al triple. Los niveles elevados de la proteina C reactiva que presentan estos pacientes favorece la progresión de la ateroesclerosis, y se lo considera un factor de riesgo tan importante como los factores de riesgo clásicos cardiovasculares. Las estatinas han demostrado su capacidad para disminuir los niveles de Proteina C y podrían ser utilizadas preventivamente. En la artritis reumatoidea en actividad es común el derrame pericárdico (30 al 50%) en general leve a moderado. La mayoría de los casos son asintomáticos pero hay casos reportados con taponamiento cardíaco (raro). El derrame pericárdico es amarillento o hemorrágico, con celularidad variable. En el laboratorio se ve factor reumatoideo positivo, aumento de gammaglobulinas, disminución de la glucosa y del complemento, la LDH está aumentada. Pueden presentar una miocarditis inespecífica. Puede ser focal con focos inflamatorios con predominio de células plasmáticas, histiocitos y linfocitos. A veces es más grave y difusa con compromiso de los ventrículos, con cardiomegalia e incluso trombos murales. Microscópicamente se ve infiltrado inflamatorio difuso rico en plasmocitos y linfocitos. La miocarditis específica es la que presenta nódulos similares a los reumatoideos en el miocardio y es menos común. Puede haber en raros casos una miocarditis necrotizante difusa que reviste gravedad. Se ha descrito una valvulopatía de la artritis reumatoidea que puede afectar a la válvula mitral y la aórtica preferencialmente. Se presenta en la forma de estenosis o insuficiencia, siendo esta última más frecuente.

Manifestaciones Neurológicas

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En la AR se pueden encontrar neuropatías por atrapamiento, por la compresión de nervios periféricos contra estructuras no distensibles por bursas, sinoviales o vainas tendinosas inflamadas. Puede haber sindrome del tunel carpiano o tarsiano. El atrapamiento del nervio cubital en el codo produce compromiso sensorial y motor de la mitad interna de la mano. La compresión del nervio interóseo anterior, rama motora anterior del mediano, se presenta con dolor del antebrazo y debilidad a la flexión de los dedos índice y medio. El nervio peroneo común puede ser comprimido por un quiste de Backer provocando trastornos sensoriales de la cara externa de la pierna, debilidad en la extensión de los dedos y la dorsiflexión del pie. El quiste de Backer puede también comprimir al nervio tibial posterior, en este caso se detecta déficit sensorial en la pantorrilla y en el talón, con dificultad en la flexión plantar y la flexión de los dedos del pie. Por la vasculitis que puede acompañar a la AR puede haber mononeuritis múltiple. Se observa hasta en el 50% de los pacientes con AR afectación del sistema nervioso autónomo. Alteración de la función cardiovascular, de la sudoración, del reflejo pupilar a la luz y de la secreción ocular y oral son algunas de las manifestaciones más comunes.

Manifestaciones renales Se ha descrito una glomerulonefritis reumatoidea. Además cuando la AR se asocia a vasculitis ella puede afectar al riñón, lo mismo que la amiloidosis. Manifestaciones Dermatológicas Es común observar un eritema periungueal y palmar similar al que se ve en embarazadas y en hepatopatías. El fenómeno de Raynaud es frecuente en los pacientes con AR. Se pueden presentar en algunos casos telangiectasias periungueales, que ocasionalmente son dolorosas. Pueden desarrollarse fístulas que conectan la piel con articulaciones, bursas, quistes paraarticulares. Se encuentran sobre todo en pacientes con enfermedad seropositiva y de larga evolución. La vasculitis cutánea también es frecuente, se ve en el 35% de los hombres y en el 18% de las mujeres. Lo más común es la vasculitis leucoclástica y la púrpura palpable. La mayoría no se asocia a vasculitis sistémica, pero debe hacerse un estudio cuidadoso para descartar afectación de otros órganos, sobre todo riñón y sistema nervioso. A menudo en las vasculitis sistémicas aparecen úlceras isquémicas en miembros inferiores.

Manifestaciones musculares Se ha descrito un trastorno muscular con fibrosis, variación del calibre de la fibra muscular, infiltración adiposa y marcada pérdida de tejido muscular sin que la inervación motora presente alteraciones. Es raro encontrar una verdadera miositis con infiltrado inflamatorio.

Manifestaciones Oseas Además de la enfermedad erosiva, la artritis reumatoidea tiene una acción más generalizada en el hueso. Se constata disminución de la densidad ósea, tanto periarticular como en sitios alejados, que se relaciona con enfermedad activa. Algunos pacientes desarrollan osteoporosis secundaria que estaría mediada por el TNF alfa.

COMPLICACIONES POCO HABITUALES EN LA AR

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Enfermedad de Still del adulto: es una forma de presentación poco frecuente de la artritis reumatoidea en el adulto y de diagnóstico complejo. El paciente se presenta con fiebre de origen desconocido con temperatura elevada mayor de 39ºC con artralgias y artritis y eritema en toráx que va y viene (evanescente) en el 90% de los casos. Es común que presenten como manifestaciones menores: dolor de garganta, serositis, disfunción hepática, adenomegalias generalizadas, esplenomegalia y más raramente neumonitis o miocarditis de causa inmune. En el laboratorio tienen leucocitosis con neutrofilia con una eritrosedimentación aumentada, factor reumatoideo negativo y anticuerpos antinúcleo negativos. Pueden tener aumento de las transaminasas hepáticas. La trasferrina suele estar muy elevada (hasta 100 veces por encima de su valor normal). Entre el 50 al 75% de los casos evolucionan a una artritis reumatoidea crónica. Son marcadores de esta evolución la afectación de las articulaciones de hombros y caderas, la poliartritis, y el rash cutáneo. Los cuadros sistemicos a veces pueden recidivar. Se lo controla con corticoides e inmunosupresores. El sindrome de Felty se caracteriza por esplenomegalia con hiperesplenismo, linfadenopatía, anemia, trombocitopenia, leucopenia y neutropenia. Es raro, se ve en el 1% de los pacientes con artritis reumatoidea, es más común en mujeres entre 40 a 60 años. Por la leucopenia y la neutropenia tienen infecciones frecuentes. La anemia leve, normocítica y normocrómica esta casi siempre presente y cursa con reticulocitos aumentados reflejando la destrucción incrementada de glóbulos rojos en el bazo. Es habitual encontrar una hepatomegalia leve con elevación de transaminasas y fosfatasa alcalina por una activación difusa de las células de Kuppfer con hiperplasia nodular hepática. Es común que tengan ulceraciones en las extremidades inferiores y pérdida de peso. Otros hallazgos incluyen: pigmentación amarillenta de la piel (17%), pleuritis y alta incidencia del síndrome de Sjögren (60%). Se ha reportado también mayor riesgo de desarrollar neoplasias (linfomas y leucemias). En el laboratorio los pacientes con sindrome de Felty tienen un factor reumatoideo con niveles muy elevados y hay positividad para los anticuerpos antinucleares. El 95% son HLA-DR4 positivos. Las células LE son positivas en un tercio de los enfermos. A veces pueden requerir esplenectomía para normalizar los recuentos de las células sanguíneas. Síndrome de hiperviscosidad: ocurre en pacientes con AR seropositiva de larga evolución. Cursa con factor reumatoideo y concentraciones de globulinas séricas IgM-IgG elevados. El enfermo refiere visión borrosa que es secundaria a la estasis venosa, y puede progresar a trombosis y ceguera. Hay sangrado de mucosas por disminución en la adhesividad de las plaquetas. Puede presentar cefaleas, mareos, nistagmo y convulsiones. Cuando la hiperviscosidad es severa aparece estupor, coma y la muerte. Es una emergencia médica y requiere inmunosupresores y corticoides en dosis altas para suprimir la formación de inmunocomplejos. Amiloidosis: la amiloidosis aparece en la artritis reumatoidea de años de evolución por el constante estímulo inflamatorio que produce la enfermedad activa. Se ve en el 3 a 10% de los pacientes siendo los hombres más susceptibles. El depósito amiloide ocurre en muchos órganos, incluyendo riñones, intestinos, hígado, bazo, glándulas suprarrenales, vasos sanguíneos y corazón. La enfermedad renal, con síndrome nefrótico y falla renal, es frecuente y la principal causa de muerte.

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Vasculitis: se observa en un 10% de los pacientes. Se puede afectar cualquier vaso del organismo. Se trataría de una inflamación mediada por inmunocomplejos y acción de linfocitos T activados. Se suele encontrar factor reumatoideo IgG o IgM elevado, crioglobulinas (tener en cuenta ante la presencia de fenómeno de Raynaud o livedo reticularis), consumo del complemento, anticuerpos antinucleares (ANA) e incremento de la agregación plaquetaría. Puede tener diferentes manifestaciones como: En las arterias de los dedos pueden presentar una endarteritis obliterante con trombosis causando pequeños infartos en el lecho ungueal y cianosis, gangrena y úlceras en los dedos de la mano y pies. En las vénulas cutáneas se observa una venulitis leucocitoclástica que puede provocar púrpura palpable, eritema o urticaria en miembros inferiores. En arterias de pequeño y mediano calibre que causan una arteritis necrotizante, con infiltrado inflamatorio intenso, compromiso de todas las capas vasculares, necrosis fibrinoide y trombosis. La vasculitis reumatoidea sistémica es infrecuente pero puede ser muy grave, ya que afecta vasos de órganos internos pudiendo producir isquemia o necrosis intestinal, mononeuritis multiple por compromiso de los vasa nervorum, o afectación de cualquier otro vaso del organismo aún del sistema nervioso central. El compromiso vasculítico suele acompañarse de síntomas sistémicos con malestar general, pérdida de peso, fiebre, taquicardia, leucocitosis y neutrofilia. El tratamiento de la vasculitis sistémica debe ser agresivo. Se sugiere pulsos de ciclofosfamida y metilprednisolona. En casos menores se puede optar por azatioprina que evita los efectos tóxicos a largo plazo de la ciclofosfamida. Eritema elevatum diutinum: es de rara observación, se presenta con pápulas, placas y nódulos eritematosos crónicos y recidivantes, preferentemente en superficies extensoras y sobre articulaciones. El pioderma gangrenosa: es poco común, es una afectación cutánea ulcerosa, asociada a AR y otras enfermedades sistémicas (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedades hepáticas crónicas y hemopatías). Se caracteriza por pústulas dolorosas, úlceras destructivas, progresivas, de bordes elevados, socavados y periferia eritemato-violácea, únicas o múltiples, con fenómeno de patergia. Suelen asentar sobre todo en los miembros, sobre todo inferiores. El diagnóstico es mediante la biopsia de la lesión. El síndrome de Cogan: es una vasculitis con queratitis intersticial recurrente, con desórdenes del aparato vestibular que se manifiestan por vértigo, tinnitus, ataxia, nistagmus y pérdida de la visión. El síndrome de Brown: se presenta con desviación de la mirada hacia arriba y adentro, con diplopía, debida a tenosinovitis del tendón del musculo ocular oblicuo superior. La colitis colágena puede asociarse a la AR se caracteriza por un depósito de colágeno en la submucosa colónica que induce diarrea crónica acuosa sin sangrado. Se diagnostica mediante la biopsia de colon derecho profunda.

Se afirma que los pacientes con AR tendrían una mayor incidencia de linfomas.

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ENFERMEDADES AUTOINMUNES QUE SE ASOCIAN CON FRECUENCIA A LA ARTRITIS REUMATOIDEA

La enfermedad tiene alta coexistencia con el sindrome de Sjögren.

METODOLOGIA DE ESTUDIO EN LA AR El factor reumatoideo es positivo en el 80% de los casos, los que tienen el factor positivo tienen enfermedad más severa y mayor compromiso sistémico. Se debe solicitar un dosaje cuantitativo ya que cuanto mayores son los niveles peor es el pronóstico. Hay Anticuerpos antinúcleo positivos en el 30% de los casos, y anticuerpo ANCA p positivos en el 30% de los casos. Se efectua la detección en sangre de los anticuerpos anti proteina citrulinadas, que son positivos en el 67% de los casos de AR, pero con una especificidad muy alta del 95%. Pueden estar presentes aún antes del comienzo clínico de la afección. Recientemente se ha desarrollado una prueba que combina el factor reumatoideo con anticuerpos contra la vimentina citrulinada mutada que ha mostrado una sensibilidad del 72% y una especificidad del 99,7% para efectuar el diagnóstico precoz. Suelen tener anemia de trastornos crónicos con trombocitosis (reactante de fase aguda) La eritrosedimentación y la proteína C reactiva están elevadas. El líquido sinovial tiene aumento de la celularidad a predominio de polimorfonucleares. Ha habido interesantes avances sobre el uso de la ecografia con trasductores de alta frecuencia que han mejorado la resolución de las imágenes ecográficas, pudiendo detectar hasta un 20% más de erosiones que la radiografia convencional. Si se agrega el doppler se puede ver la vasculatura incrementada en las zonas de sinovitis activa lo que permite predecir el grado de actividad de la enfermedad. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DEL AMERICAN COLLEGE OF RHEUMATOLOGY

Envaramiento matinal de más de una hora por lo menos por 6 semanas. Artritis o tumefacción de tejido blando que afecta a más de 3 articulaciones, por lo menos durante 6 semanas. Artritis de las manos por al menos 6 semanas Artritis simétrica por lo menos 6 semanas Nódulos subcutáneos positivos Factor reumatoideo positivo Cambios radiológicos con erosiones oseas.

Con cuatro criterios positivos el diagnóstico queda firme. Estos criterios no fueron concebidos para diagnósticar pacientes sino para trabajos de investigación.

DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES

1- Artrosis 2- Gota y condrocalcinosis 3- Lupus eritematoso sistémico 4- Artritis psoriática 5- Artritis de Lyme 6- Artritis reactiva

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7- Artritis de la hepatitis 8- Artritis de la sarcoidosis, amiloidosis o enfermedad de Whipple 9- Artritis de la hemocromatosis 10- Fiebre reumática 11- Artritis gonocócica.

PRONÓSTICO Si bien hay pacientes con formas leves de la enfermedad, aquellos con formas moderadas a severas muestran progresion de las lesiones que pueden llevar a la invalidez con dificultad para efectuar las actividades cotidianas. Antes de las terapéuticas biológicas actuales un 50 % de los csos no podían trabajar luego de 5 años de la enfermedad y tenían a los 10 años una disfunción severa de sus tareas cotidianas. La enfermedad reduce la expectativa de vida en 5 a 10 años. El riesgo de enfermedad cardiovascular coronaria es el doble de una persona normal, independientemente de la existencia de otros factores de riesgo.

TRATAMIENTO Se debe recomendar a los pacientes que deben tener reposo adecuado, incluyendo reposo agregados a lo largo del día. Es conveniente que el paciente tenga kinesioterapia para poder conservar lo más posible la movilidad articular con ejercicio fisico en forma regular. • Los pilares del tratamiento de rehabilitación son: los ejercicios terapéuticos, la protección articular y la fisioterapia. • La terapia de ejercicios es considerada como una parte fundamental del tratamiento de la AR en todos los estadios de la enfermedad. El ejercicio tiene como objetivos preservar y recuperar la capacidad funcional al mejorar la movilidad articular, fuerza muscular, resistencia y capacidad aeróbica. • Existen varios elementos ortésicos como valvas, férulas, plantillas que permiten la protección de algunas articulaciones en pacientes con AR. El tratamiento tiene por objeto controlar el dolor y la inflamación articular por una lado y por otro lado efectuar una terapéutica que controle la progresión de la enfermedad para que las lesiones articulares no progresen y no se tornen invalidantes. Para este último objetivo se utilizan los DMARD o drogas antirreumáticas modificadoras de la progresión de la enfermedad y en los últimos años se han agregado los agentes biologicos dirigidos la mayoría contra el factor de necrosis tumoral alfa y contra otros objetivos inmunológicos. • El tratamiento temprano con DMAR es significativamente mejor que el tratamiento tardío. • El tratamiento temprano con DMAR reduce la mortalidad de los pacientes con AR. • El tratamiento a largo plazo con DMAR reduce la progresión radiológica y consecuentemente el daño estructural de los pacientes con AR. • Todo paciente con AR establecida debe ser tratado tempranamente con DMAR. • El tratamiento específico de la AR con DMAR debe iniciarse tempranamente (antes de los 4 meses) y debe ser controlado estrictamente por el médico especialista.

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Para el control del dolor se pueden utilizar AINEs como el diclofenac o el naproxeno en comprimidos por via oral. Requieren de agregado de protección gástrica por los efectos adversos digestivos usuales (gastritis, úlcera) Los corticoides se utilizan para el control de la inflamación articular. Se usa en general la meprednisona, comenzando en dosis a 20 mg por día. Si la AR es leve luego se puede ir disminuyendo progresivamente dicha dosis, si es moderada o severa puede que requieran dosis mayores. Si el paciente requiere dosis elevadas de meprednisona ello provocará la aparición de todos los efectos adversos severos de los corticoides por lo cual se agregarán los DMARD para luego de un mes poder ir disminuyendo progresivamente la dosis de esteroides a la menor posible. Los pacientes que reciban corticoides por más de 3 meses deben realizar densitometría ósea, laboratorio con metabolismo fosfocálcico y deben recibir indicaciones para prevenir la pérdida acelerada de masa ósea a saber: realizar actividad física, evitar el alcohol y el tabaco, disminuir la ingesta de sodio, asegurar un adecuado aporte de calcio (1000 a 1500 mg/día) y vitamina D (400 a 800 UI/día), agregar bifosfonatos en dosis habituales cuando la densidad mineral ósea esté disminuida (T-score < -1 en algún segmento) o independiente del T-score si hay antecedentes de fracturas por fragilidad ósea. En algunas articulaciones aisladas con inflamación se pueden efectuar infiltraciones articulares con esteroides, pero ello debe ser la excepción y no la regla ya que hay riesgo de provocar artritis séptica. La hidroxicloroquina y la sulfasalazina son consideradas drogas inmunomoduladoras que disminuyen la actividad de la enfermedad. La hidroxicloroquina tiene menores efectos adversos y se usa a una dosis de 6 mg/kg por día. Requiere de controles oculares ya que puede depositarse en la retina y provocar alteraciones visuales. Puede provocar rash cutáneo y mielosupresión (raro) Dentro de los inmunosupresores el más usado en la artritis reumatoidea es el metotrexate a una dosis semanal entre 7,5 a 21 mg. El paciente debe recibir ácido folínico para no presentar anemia megaloblástica por déficit de fólico. La droga puede producir toxicidad hepática (hepatitis medicamentosa crónica y cirrosis) y toxicidad pulmonar (neumonitis). Se requiere controles frecuentes con hepatogramas y radiología pulmonar. Tarda un mes en alcanzar una dosis acumulada satisfactoria para alcanzar sus efectos (durante ese mes se mantiene al paciente con la dosis necesaria de corticoides para controlar la afección) Otros inmunosupresores que se pueden utilizar son la azatioprina (1 a 3 mg/kg/día) tiene la ventaja de ser el indicado en la mujer que desea quedar embarazada. Otros que puede ser utilizado es la leflunomida o la ciclosporina. Los tratamientos combinados con DMAR son de utilidad cuando la monoterapia no logra controlar la actividad de la enfermedad. El uso de sales de oro ha pasado a tener un interés histórico por sus efectos adversos serios. Dentro de las drogas biológicas, los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa más utilizados son: el etanercept, el infliximab, el adalimumab, el certolizumab, el golimumab. Los agentes biológicos anti-TNF(Adalimumab, Etanercept, Infliximab) son recomendados para el tratamiento de pacientes con AR activa que no han respondido en un tiempo adecuado (3 a 6 meses) al tratamiento con metotrexato (MTX) solo, a dosis máximas de hasta 25 mg/semana o combinado con otra DMAR o que han

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presentado intolerancia a las mismas. Teniendo en cuenta su elevado costo, los agentes biológicos deberán ser considerados como drogas de primera elección únicamente en aquellos pacientes que presenten contraindicación formal para las DMAR. Los agentes anti-TNF pueden ser agregados o bien reemplazar al tratamiento con DMAR preexistentes, recordando que la combinación de estos agentes biológicos con MTX aumenta la eficacia terapéutica. El tratamiento con anti-TNF debe continuarse solo si se logra una respuesta adecuada a los 6 meses de iniciado el tratamiento, tanto clínica como radiológica. Los agentes anti-TNF no deben ser utilizados en pacientes con infecciones agudas, crónicas activas, en pacientes con insuficiencia cardíaca grado III y IV, y en aquellos con antecedentes de enfermedades desmielinizantes. Se han utilizado además bloqueadores de la interleucina 1 como la anakinra

TRATAMIENTO EN CASOS REFRACTARIOS O GRAVES Y TRATAMIENTOS EXPERIMENTALES En casos refractarios a los otros tratamientos se pueden utilizar además:

Anticuerpos monoclonales contra las células B como el rituximab. Rituximab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra los linfocitos B CD20 positivos. Está indicado en aquellos pacientes con AR activa con inadecuada respuesta a una o más agentes anti-TNF. Si bien puede utilizarse como monoterapia, la asociación con MTX aumenta su eficacia. Se usa a una dosis de dos dosis de 1 gramo EV separadas por un intervalo de 15 días lo que permite obtener una respuesta clínica significativa. Los pacientes deber ser premedicados con metilprednisolona EV y eventualmente paracetamol y antihistamínicos por vía oral. La mayoría de los pacientes requieren reinfusión a las 24 semanas, sin embargo eso debe ser evaluado de acuerdo a la respuesta clínica. Rituximab NO debe ser utilizado en pacientes con infecciones activas, hepatitis B y en aquellos con antecedentes de hipersensibilidad a la droga. • Abatacept es una proteína humana recombinante que bloquea la señal co-estimuladora del linfocito T. Está indicado en pacientes con AR activa que no han respondido a MTX, otra DMAR o a agentes anti-TNF. Se utiliza por administración EV en 30 minutos con dosis ajustables al peso corporal y la asociación con MTX aumenta la respuesta clínica. Luego de una dosis de carga inicial cada 15 días, el intervalo de administración es mensual. Abatacept NO debe ser utilizado en pacientes con infecciones activas, en tratamiento concomitante con agentes anti- TNF en aquellos con antecedentes de hipersensibilidad a la droga. Se están experimentando los bloqueadores de la interleucina 6 como el tocilizumab. Si el paciente ha quedado con daño articular severo por la gravedad de su AR puede requerir cirugías ortopédicas reparatorias en manos, en piés, en rodillas y caderas.

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CAPITULO 37

ARTRITIS REUMATOIDEA JUVENIL

Las artritis que aparecen en personas menores de 16 años y tienen una duración igual o mayor a seis semanas se engloban bajo la denominación de artritis idiopática juvenil. Esta denominación engloba a:

A) Artritis reumatoidea juvenil que incluye tres formas: Forma oligoarticular (50% de los casos)

persistente con menos de 4 articulaciones afectadas en su curso extendida, luego de 6 meses afecta a más de 6 articulaciones.

Forma poliarticular (33% de los casos) --- con factor reumatoideo positivo, FAN + con nódulos reumatoideos --- con factor reumatoideo negativo, fan + 25%

Forma sistémica 10-20% de los casos B) artritis psoriásica juvenil C) artritis de la enfermedad inflamatoria intestinal juvenil D) artritis con entesitis juvenil E) espondilitis anquilosante de comienzo juvenil F) artritis indiferenciadas.

La principal diferencia entre la artritis reumatoidea del adulto y la ARJ es que en muchos pacientes con ARJ la enfermead tiende a desaparecer en más del 75% de los niños afectados al llegar a la pubertad. . Por otro lado en la Artritis reumatoidea del adulto el porcentaje de pacientes con factor reumatoideo positivo es altísimo en comparación al de la ARJ que solo tiene factor reumatoideo positivo en el 50% de los casos. La presencia de este factor indica que en la enfermedad continuará su evolución en la edad adulta.

FISIOPATOLOGIA Se produce por una respuesta autoinmune que provoca la hipertrofia sinovial y la inflamación crónica y las manifestaciones extraarticulares. Hay dos genes implicados el IL2RA/CD25 y el VCTN1. Los linfocitos T juegan un rol importante liberando TNFalfa, IL-6 e IL-1. Habría una interacción anormal entre los linfocitos T helper tipo 1 y 2 Tienen anticuerpos antinúcleo positivos, aumento de las inmunoglobulinas, imnunocomplejos circulantes y activación del complemento. En la sinovial hay infiltrado crónico de linfocitos B.

EPIDEMIOLOGIA Es común la asociación con otras enfermedades autoinmunes. La forma oligoarticular afecta a niños de 2 a 4 años, la forma poliarticular tiene dos picos entre los 1 a 4 años y entre los 6 a 12 años. La forma sistemica ocurra a cualquier edad. Las formas con factor reumatoideo positivo son más comunes en adolescentes.

MANIFESTACIONES CLINICAS

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Envaramiento matinal Artralgias Dificultad en la marcha Pérdida de peso con anorexia Pericarditis, pleuritis Uveitis Crecimiento desigual de los miembros Cursan con períodos de actividad y de remisión. Son indicadores de actividad la taquicardia sin explicación, los dolores articulares y la febrícula. Forma sistemica: estaría emparentada con las enfermedades autoinflamatorias sistémicas tipo Fiebre Mediterránea familiar. Tienen fiebre alta persistente o fiebre de origen desconocido, con deterioro del estado general, decaimiento, astenia. Presentan un rash evanescente que dura pocas horas, no pruriginoso, macular de color salmón en tronco y extremidades. Tienen adenomegalias y pueden tener hepatoesplenomegalia. Presentan pleuritis y pericarditis, con mialgias espontáneas y a la palpación de los músculos. Suelen tener anemia con leucopenia. Forma oligoarticular: afecta a grandes articulaciones como rodillas, tobillos y muñecas. Puede provocar contracturas en flexión de la rodilla. Algunos pacientes tienen antígeno HLA B27 positivo Forma poliarticular Tienen febrículas, afecta tanto a articulaciones grandes como a pequeñas articulaciones tiende a ser simétrica. Hay debilidad muscular y severa limitación de la motilidad. Las radiografias de manos tienen hallazgos similares a la artritis reumatoidea, quedan con deformidades severas en las manos sino son tratados.

El factor reumatoideo es positivo en sólo 50% de los casos y estos serían los que evolucionan a la cronicidad.

METODOLOGIA DIAGNÓSTICA

Rutina completa de laboratorio

Reumatograma

Radiografía de tórax

Examen oftalmológico

Hemocultivos por tres (descartar endocarditis)

Evaluacion hematológica, eventual punción y biopsia médula ósea

Antigeno HLA B27

Estudio de líquido sinovial

Radiografías de las articulaciones afectadas

Resonancia magnética de articulaciones afectadas (pocas veces necesaria)

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La pronta derivación al reumatólogo, el diagnóstico temprano y la iniciación de un tratamiento específico antes de los 4 meses son fundamentales para poder revertir el curso natural de la enfermedad.

FACTORES DE MAL PRONÓSTICO EN AR JUVENIL 1. Factor Reumatoideo (FR) positivo. 2. Sexo femenino. 3. HLA DR 0401, 0404. 4. Actividad inflamatoria elevada. (Mayor número de articulaciones comprometidas, eritrosedimentación elevada persistente, y proteína C reactiva elevada persistente)

5. Compromiso igual o mayor de dos grandes articulaciones. 6. Compromiso de articulaciones de las manos. 7. Tiempo de evolución de la artritis al inicio del tratamiento (≥3 meses). 8. Detección precoz de erosiones radiológicas. Aproximadamente el 75% de los pacientes con AR temprana tienen erosiones articulares y desarrollan las mismas dentro de los dos años primarios del comienzo de los síntomas. La rapidez de aparición de las erosiones (<2 años) se asocia a peor pronóstico. 9. Grados elevados de discapacidad. 10. Presencia de manifestaciones extraarticulares. 11. Bajo nivel socioeconómico y educativo 12. Presencia de otros anticuerpos. Los anticuerpos anti péptidos cíclicos citrulinados (anti-CCP) tienen alta especificidad para AR de reciente comienzo, se han asociado al desarrollo de erosiones y progresión de las mismas y con un curso de la enfermedad más severo.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Fiebre reumática Artritis séptica Artritis gonocócica Artritis de la escarlatina Poliartritis tuberculosa Endocarditis subaguda

EVOLUCION Y PRONOSTICO Analizando el pronóstico de la enfermedad según sus forma de comienzo, el 80% de los pauciarticulares persisten en esa categoría sin dificultad alguna mas allá de los 15 años de seguimiento. Pero un 15% desarrolla enfermedad poliarticular con severo compromiso funcional. Sin duda la mayor causa de discapacidad en esta forma de comienzo es la uveítis crónica. En el grupo poliarticular seronegativo, solo el 10-15% tiene severo compromiso funcional a los 10-15 años. A menudo remiten con mínima enfermedad erosiva. En contraste, aquellos poliarticulares seropositivos tienen un curso más severo, más del 35% de ellos son dependientes para actividades de la vida diaria y en la mayoría la enfermedad permanece activa a 15 años de seguimiento. De los niños con comienzo sistémico el 50% remite sin recurrencias, el otro 50% desarrolla un curso poliarticular con artritis erosiva y severas alteraciones de crecimiento localizados y generalizado. Se consideran en riesgo de padecer un pobre pronóstico funcional aquellos que inician su enfermedad por debajo de los 5 años de

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edad, los que están activos persistentemente, los que presentan alteraciones radiológicas tempranas, pericarditis y trombocitosis. Un 4% de ellos fallece por infecciones o amiloidosis.

TRATAMIENTO DE LA AR JUVENIL

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y analgésicos Los AINEs tienen clara indicación en el control de la inflamación y el dolor. Se tendrán en cuenta sus efectos adversos digestivos, hepáticos y renales. Pueden usarse AINEs convencionales o inhibidores de la COX2. Los corticoides son utilizados en bajas dosis (≤10 mg prednisona o equivalente) en aproximadamente el 80% de los pacientes con AR. Además de su gran poder antiinflamatorio, existen evidencias de que los CS pueden alterar el curso de la enfermedad y reducir el número de erosiones óseas.La dosis de corticoide debe ser la mínima posible y dado que existen drogas específicas para el tratamiento de la AR, se recomienda intentar reducir la dosis hasta suprimirlos una vez que se consigue mejorar la actividad clínica de la AR. La administración intraarticular de corticoides es una práctica útil y ampliamente difundida, para utilizar en un número limitado de articulaciones, ayudando a controlar completamente la actividad de la enfermedad. Tratamiento con drogas modificadoras de la artritis reumatoidea (DMAR) Las DMAR mejoran significativamente los signos clínicos y la capacidad funcional de los pacientes con artritis reumatoidea (AR), comparado con AINEs solos.El tratamiento temprano con DMAR es significativamente mejor que el tratamiento tardío.El tratamiento temprano con DMAR reduce la mortalidad de los pacientes con AR.El tratamiento a largo plazo con DMAR reduce la progresión radiológica y consecuentemente el daño estructural de los pacientes con AR. El metotrexato es el más utilizado, sobre todo para las formas de comienzo oligo y poliarticular, menos eficaz para las formas sistémicas. Debe controlarse su toxicidad hepática, aunque ésta es poco importante en la edad pediátrica y no se deben administrar vacunas a virus vivos durante el tratamiento. La dosis semanal debe ser rápidamente incrementada hasta alcanzar la eficacia terapéutica o bien la dosis máxima de 25 a 30 mg por semana. La adición de ácido fólico reduce los efectos adversos más frecuentes de MTX. Se puede usar la leflunomida como segunda opción si hay contraindicación para el metotrexate. Las sales de oro, ciclosporina y azatioprina no son recomendadas debido a mayor toxicidad y/o mayor costo. La hidroxicloroquina actúa como inmunomodulador y puede usarse combinada a otros DMAR. Los tratamientos combinados con DMAR son de utilidad cuando la monoterapia no logra controlar la actividad de la enfermedad. Agentes Biológicos Anti Factor de Necrosis Tumoral Alfa (Anti-TNF) Dentro de las drogas biológicas, los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa más utilizados son: el etanercept, el infliximab, el adalimumab, el certolizumab, el

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golimumab. Los agentes biológicos anti-TNF(Adalimumab, Etanercept, Infliximab) son recomendados para el tratamiento de pacientes con AR activa que no han respondido en un tiempo adecuado (3 a 6 meses) al tratamiento con metotrexato (MTX) solo, a dosis máximas de hasta 25 mg/semana o combinado con otra DMAR o que han presentado intolerancia a las mismas. Teniendo en cuenta su elevado costo, los agentes biológicos deberán ser considerados como drogas de primera elección únicamente en aquellos pacientes que presenten contraindicación formal para las DMAR. Los agentes anti-TNF pueden ser agregados o bien reemplazar al tratamiento con DMAR preexistentes, recordando que la combinación de estos agentes biológicos con MTX aumenta la eficacia terapéutica. El tratamiento con anti-TNF debe continuarse solo si se logra una respuesta adecuada a los 6 meses de iniciado el tratamiento, tanto clínica como radiológica. Los agentes anti-TNF no deben ser utilizados en pacientes con infecciones agudas, crónicas activas, en pacientes con insuficiencia cardíaca grado III y IV, y en aquellos con antecedentes de enfermedades desmielinizantes. En casos refractarios a los otros tratamientos se pueden utilizar además:

Anticuerpos monoclonales contra las células B como el rituximab. Rituximab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra los linfocitos B CD20 positivos. Está indicado en aquellos pacientes con AR activa con inadecuada respuesta a una o más agentes anti-TNF. Si bien puede utilizarse como monoterapia, la asociación con MTX aumenta su eficacia. Se usa a una dosis de dos dosis de 1 gramo EV separadas por un intervalo de 15 días lo que permite obtener una respuesta clínica significativa. Los pacientes deber ser premedicados con metilprednisolona EV y eventualmente paracetamol y antihistamínicos por vía oral. La mayoría de los pacientes requieren reinfusión a las 24 semanas, sin embargo eso debe ser evaluado de acuerdo a la respuesta clínica. Rituximab NO debe ser utilizado en pacientes con infecciones activas, hepatitis B y en aquellos con antecedentes de hipersensibilidad a la droga. • Abatacept es una proteína humana recombinante que bloquea la señal co-estimuladora del linfocito T. Está indicado en pacientes con AR activa que no han respondido a MTX, otra DMAR o a agentes anti-TNF. Se utiliza por administración EV en 30 minutos con dosis ajustables al peso corporal y la asociación con MTX aumenta la respuesta clínica. Luego de una dosis de carga inicial cada 15 días, el intervalo de administración es mensual. Abatacept NO debe ser utilizado en pacientes con infecciones activas, en tratamiento concomitante con agentes anti- TNF en aquellos con antecedentes de hipersensibilidad a la droga. Se están experimentando los bloqueadores de la interleucina 6 como el tocilizumab. Tratamiento no farmacológico Los pilares del tratamiento de rehabilitación son: los ejercicios terapéuticos, la protección articular y la fisioterapia. La terapia de ejercicios es considerada como una parte fundamental del tratamiento de la AR en todos los estadios de la enfermedad. El ejercicio tiene como objetivos preservar y recuperar la capacidad funcional al mejorar la movilidad articular, fuerza muscular, resistencia y capacidad aeróbica. Existen varios elementos ortésicos como valvas, férulas, plantillas que permiten la protección de algunas articulaciones en pacientes con AR. Cuando el control de la enfermedad no es logrado a través de medidas farmacológicas, fisiátricas u ortopédicas y el paciente continúa con sinovitis

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persistente, desarrollando severas limitaciones articulares que ponen en juego su independencia funcional, la cirugía debe ser considerada entonces un recurso terapéutico. La misma está destinada a calmar el dolor y/o mejorar la capacidad funcional de paciente; la corrección de las deformidades articular debe perseguir el mismo fin. La integración del traumatólogo infantil al equipo de tratamiento es fundamental para el manejo adecuado del niño con artritis crónica. Los procedimientos mas frecuentemente realizados: deflexión de partes blandas o tonotomía, sinovectomía, artroplastía y artrodesis.

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CAPITULO 38 ARTRITIS SERONEGATIVA ESPONDILITIS ANQUILOSANTE La espondilitis anquilosante es una enfermedad inflamatoria crónica de causa desconocida que se incluye dentro de las espondiloartropatías seronegativas. Este grupo de enfermedades incluye a la espondilitis anquilosante, las artritis reactivas, la artritis psorásica, y la artritis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal. Tienen algunas características en común como ser:

-- Son seronegativas, el factor reumatoideo es negativo -- Se asocian al antígeno de histocompatibilidad HLA-B27 -- Tienen compromiso de la columna vertebral y la articulación sacroilíaca. -- Suelen producir inflamación en los sitios de inserción tendinosa (entesopatías), o en los sitios donde se insertan en el hueso los ligamentos y la cápsula articular. -- Suelen tener fenómenos de neoformación ósea con anquilosis

La espondilitis anquilosante es una enfermedad crónica que afecta columna vertebral, articulaciones sacroilíacas y grandes articulaciones. Afecta más comúnmente a varones entre los 20 a 30 años. Suelen tener al comienzo de la enfermedad dolor lumbar con progresiva rigidez de la columna, produce entesitis con dolor en los sitios de insersión de ligamentos y tendones en el hueso.

EPIDEMIOLOGIA La investigación de la espondilitis anquilosante ha dado un papel importante al HLA-B27. Cuando alguien es HLA B27 positivo tiene una probabilidad del 1 al 2% de padecer la enfermedad. Dichas cifras puede aumentar al 10 o al 20% si además tenemos algun familiar que padece la enfermedad. Alrededor del 95% de las personas con espondilitis de raza blanca presentan positividad del HLA B27. Se han establecido subtipos de HLA B27 y los que se asocian con mayor frecuencia con la enfermedad son el HLA B27-02 y el HLA B27-05. La relación varones:mujeres entre los afectados es de 2:1 a 3:1 con predominio masculino. La enfermedad inflamatoria intestinal es un factor de riesgo de padecer espondilitis independientemente del HLA-B27, aunque un 50-75% de los pacientes con ambos procesos son positivos para este HLA. La espondilitis anquilosante en la mujer produce mayor compromiso de la columna

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cervical y de las articulaciones periféricas. Además pueden tener una exacerbación de la enfermedad en el postparto.

ETIOPATOGENIA Y HALLAZGOS PATOLÓGICOS No se sabe qué proceso concreto o agente exógeno puede precipitar la enfermedad, aunque se han logrado hallazgos y se ha encontrado cierta relación con la Klebsiella pneumoniae. Algunos estudios apuntan a que los enfermos con espondilitis presentarían cantidades elevadas de anticuerpos contra dicha bacteria. Debemos recordar también la relación entre espondilitis y procesos inflamatorios intestinales. El proceso patólógico vertebral es complejo con entesitis, e inflamación en la zona de contacto entre ligamentos y vértebras y espondilodiscitis con propagación a la vértebra inmediata superior e inferior. En las entesopatías se observa edema e inflamación que se extiende hasta la médula ósea adyacente, con aumento de los linfocitos T CD8 con pocos CD4. En la sinovial hay proliferación de las células sinoviales, con infiltrado inflamtorio y gran aumento de los plasmocitos. En la articulación sacroilíaca hay tejido de granulación subcondral con áreas de cartílago de neoformación y osteitis. Hay entesitis, sinovitis, formación de pannus, fibrosis y anquilosis articular. Los infiltrados inflamatorios son densos de linfocitos T tanto CD4 como CD8.

MANIFESTACIONES CLINICAS El comienzo de la enfermedad suele ser entre los 20 y 40 años. Suele comenzar con dolor persistente e insidioso pero inespecífico, frecuentemente a nivel lumbar bajo o con dolor en la zona de los glúteos que el paciente puede confundir con un dolor lumbar. Es característica la rigidez lumbar por las mañanas, que dura varias horas y que cede con el ejercicio. A medida que la enfermedad progresa el dolor puede ir ascendiendo progresivamente. Es frecuente que el dolor aumente con la tos y el estornudo. Puede haber períodos de mayor dolor y períodos de cierta remisión. El dolor lumbar de la espondilitis anquilosante empeora con el reposo. A medida que la enfermedad progresa, la columna va perdiendo movilidad sobre todo en los movimientos de flexión-extensión hacia delante y hacia los lados por parte de la columna lumbar. En los casos intensos y no tratados se pierde la lordosis lumbar se atrofian las nalgas y los músculos paravertebrales, y la cifosis torácica aumenta. Cuando se afecta la columna cervical el cuello se inclina hacia adelante. El paciente suele perder estatura conforme evoluciona la enfermedad. También aumenta la distancia entre occipucio y pared cuando el paciente se coloca de pie con la espalda contra una pared (se habla de la flecha de Forestier) En el caso de las mujeres la anquilosis debería ser menor, pero suelen presentar más la anquilosis cervical y la afectación periférica. En los casos más avanzados el paciente termina doblado hacia delante con las rodillas flexionadas y la cabeza erguida hacia delante en una posición llamada ―del esquiador‖. El rango de movilidad de la columna lumbar se mide con el test de Schober: con el paciente parado se efectúa una marca en la línea media que une ambas espinas ilíacas postero-superiores, y luego otro marca 10 cm por encima de la anterior. El paciente luego se inclina hacia delante todo lo que puede sin flexionar las rodillas, y la distancia se mide nuevamente. En una persona normal la diferencia entre ambas mediciones debe ser mayor de 4 cm. El rango de movilidad lateral de la columna lumbar se mide de la siguiente manera: con el paciente de pie con talones y espalda contra la pared y con rodillas y manos extendidas se mide la distancia entre la punta del dedo medio de la mano y el suelo.

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Luego se le pide al paciente que se incline a los costados sin doblar las rodillas ni levantar los talones y se mide nuevamente. Se registra la diferencia entre ambas mediciones a derecha y a izquierda y se hace un promedio. En una persona normal es mayor de 10 cm. La sacroileitis se presenta con dolor en la parte media de los glúteos pero a veces se refiere en la parte posterior del muslo, llegando incluso hasta la rodilla. Suele ser un dolor bilateral y puede saltar de una a otra sacroilíaca. Debido a que con el tiempo esta articulación sufrirá anquilosis (perderá su funcionalismo) el enfermo dejará de manifestar dolor en la zona. Cuando existe, puede verse aumentado con los esfuerzos que llevan a la tensión de la zona, como con los estornudos y la tos. En ocasiones la espondilitis se presenta inicialmente con dolor afectando a los talones, tubérculos tibiales, tuberosidades isquiáticas, fémur, crestas ilíacas, apófisis espinosas e incluso a nivel esternocostal. Ese dolor corresponde a las entesitis en los sitios de inserción tendinoso. La mayoría de los pacientes pueden manifestar artritis que suele ser unilateral y oligoarticular. Las articulaciones afectadas suelen ser: caderas, rodillas, tobillos, hombros, y también se habla en algunos textos de tarso y metatarsofalángicas. Puede comprometerse la articulación temporo-mandibular. Pueden tener dactilitis con dedos en salchicha. Es característico de la espondilitis su curso en brotes, con momentos de mayor actividad separados por otros de quiescencia de la afección. Tienen síntomas sistémicos como malestar general, cansancio, astenia, es raro que presenten febrículas en los momentos de actividad. La afectación de las articulaciones condro-esternales, esterno-claviculares y del manubrio esternal provoca dolor torácico al toser o estornudar, y puede dificultar la respiración torácica, el paciente tiende a mantener sólo una respiración abdominal, con movimientos respiratorios poco amplios con aplanamiento torácico. La expansión de la caja torácica está limitada (la diferencia normal entre inspiración y espiración debe ser mayor de 2,5 cm)

COMPLICACIONES OSTEOARTICULARES Pueden aparecer fracturas vertebrales, es una complicación muy grave pueden ocurrir ante traumatismos menores. La osteoporosis y la rigidez de la columna favorecen la aparición de fracturas, siendo más graves a nivel cervical, donde entrañarían mayor riesgo para el paciente. Puede haber compromiso atlo-axoidea pero es raro. El segmento más afectado es C5-C6. Pueden presentar el llamado síndrome de la cola de caballo, por afección de la cauda equina de la médula espinal. Se presentan con trastornos esfinterianos, impotencia, y trastornos sensitivos en la zona perineal. Se produce por aracnoiditis con compresión de las raíces nerviosas, El tratamiento es médico y mejora con los inhibidores del TNF.

MANIFESTACIONES EXTRAARTICULARES La uveitis anterior aguda no granulomatosa es una complicación frecuente ya que afecta al 35% de los pacientes, y la enfermedad puede comenzar con esta manifestación. Cursa con dolor ocular importante, acompañado de enrojecimiento, visión borrosa y fotofobia. Suele ser unilaterales y curar en días o semanas, aunque es relativamente frecuente que vuelvan a aparecer transcurrido un tiempo. Puede evolucionar a cataratas y glaucoma. Sólo una pequeña parte de los pacientes pueden presentar secuelas graves. Esta complicación es más frecuente en las personas que

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tienen afectación articular periférica (rodillas, caderas, etc). El paciente debe concurrir al oftalmologo para su tratamiento. La enfermedad intersticial pulmonar con fibrosis pulmonar afecta fundamentalmente a los lóbulos superiores del pulmón. Se daría en fases avanzadas de la enfermedad, con un patrón restrictivo en la espirometría. Es común la aortitis con dilatación de la raiz aórtica, que trae como consecuen cia una insuficiencia del cierre de la válvula aórtica con un soplo regurgitativo diastólico. Pueden tener un riesgo ligeramente incrementado de tener cardiopatía isquémica e insuficiencia cardíaca. Pueden presentar amiloidosis secundaria a la inflamación crónica. El compromiso renal es raro, pueden presentar nefropatía por IgA. Un 50% de los pacientes pueden tener ulceraciones mucosas ileales o colónicas sin llegar a tener una enfermedad inflamatoria intestinal típica. Presentan una disminución marcada de la densidad ósea con osteoporosis sobre todo vertebral, lo que predismpone a las fracturas de columna.

METODOLOGIA DIAGNÓSTICA Se solicitarán radiografias de la columna cervical, dorsal y lumbar frente, perfil y oblicuas, lo que se observa es la presencia de puentes entre las vértebras que tienden a osificarse y provocar anquilosis llamados sindesmofitos, aparecen a ambos lados de la columna en forma simétrica. Las vertebras unidas por los sindesmofitos provocan que la columna adquiera un aspecto de ―caña de bambú‖. Se solicitarán radiografías de cadera en posición de Ferguson o simples de pelvis, donde se puede visualizar las articulaciones sacroilíacas, al comienzo de la afección hay engrosamiento de la interlínea articular y luego borramiento y desaparición de la interlínea articular. En la misma radiografía se puede observar erosiones y osteitis de las tuberosidades isquiáticas, crestas ilíacas, sinfisis del pubis, trocanteres del fémur, y articulación de la cadera. La resonancia magnética de la articulación sacroilíaca puede ser muy útil al demostrar las lesiones precoces de la articulación. Se observa en este estudio ―edema de la médula ósea‖ una señal hiperintensa en los huesos adyacentes a la articulación sacroilíaca Se solicitarán radiografías de las articulaciones periféricas afectadas y radiografía de tórax para evaluar si hay fibrosis pulmonar. Se puede solicitar en casos con sospecha fundada el antígeno HLA B27. La eritrosedimentación y la proteína C reactiva están aumentadas de acuerdo a la actividad de la enfermedad.

CRITERIOS DIAGNOSTICOS Los criterios más extendidos son los de Nueva York del año 1984 modificados: -- Historia de dolor de espalda de carácter inflamatorio de 3 meses de duración como mínimo, que mejora con el ejercicio y empeora con el reposo. -- Limitación de los movimientos de la columna lumbar en los planos frontal y sagital.

-- Limitación de la excursión respiratoria torácica. -- Sacroileitis en la radiología o en la resonancia magnética

Se considera que la presencia de sacroileítis radiológica o por resonancia magnética más uno de cualquiera de los otros dos criterios, es suficiente para diagnosticar una espondilitis anquilosante. PRONOSTICO

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Son factores de pronóstico de enfermedad más severa: la artritis de cadera, la dactilitis de manos o piés, la poca eficiencia de los AINEs, una eritrosedimentación mayor de 30 mm en la primera hora, una movilidad limitada de la columna lumbar, oligoartritis, si el paciente es fumador y el comienzo de la enfermedad antes de los 16 años. Tienen una tasa de mortalidad mayor que la población general por amiloidosis y enfermedades cardiovasculares. TRATAMIENTO

1- Dejar de fumar, el fumar cigarrillos provoca que la enfermedad sea más severa

2- Seguir un programa de ejercicios cotidiano, en el hogar, supervisado por kinesiólogo especializado. Es conveniente la hidroterapia. Algunos pacientes mejoran con la aplicación de calor o frío local en las zonas afectadas.

3- AINEs: son eficaces en 75% de los casos, su uso crónico y persistente podría disminuir la progresión. Se puede usar el diclofenac o el naproxeno. En casos severos se recomienda la indometacina. Se puede considerar el uso de opiáceos si el dolor es muy intenso.

4- Usar drogas con antividad anti-TNF alfa como el etanercept, el adalimumab, golimubab o el infliximab. Su eficacia es similar, lograr una respuesta adecuada en 50% de los pacientes, la respuesta es rápida ya que es preceptible en tres meses de tratamiento, y su efecto es durable. Se benefician tanto los pacientes con enfermedad reciente como aquellos con enfermedad establecida. Si no responden a un anti-TNF se puede cambiar a otro alternativo. Además de disminuir la actividad y la inflamación estas drogas podría aumentar la densidad ósea. El infliximab se usa a una dosis de 5 mg/kg y se aplica al comienzo y luego a las dos semanas, a las seis semanas, a las 12 semanas y a la 16ta semana. El etanercept se administra 25 ug subcutáneo dos veces por semana. El adalimubab se administra 40 mg semana por medio por inyección subcutánea. El golimubab 50 mg subcutáneo cada 4 semanas.

5- La sulfasalazina ha demostrado se eficaz para el control de la enfermedad axial y periférica, disminuye el envaramiento y la eritrosedimentación. Se administra en forma progresiva comenzando por una tableta por día hasta llegar a 4 a 6 tabletas por día cada una de 500 mg. Si no hay mejoría en un mes debe ser suspendida. Puede producir leucopenia y neutropenia.

6- Se puede infiltrar con corticoides las articulaciones sacroilíacas si hay marcado dolor.

7- Pamidronato: 60 mg por mes, intravenoso durante 6 meses. Mejora la inflamación, y disminuye algo la actividad pero tiene efectos adversos.

8- Talidomida 300 mg por día el primer mes, luego 200 mg por día. Tarda 6 meses a un año en verse sus efectos, mejora el 65% de los casos.

9- Rituximab: es un anticuerpo monoclonal que depleciona al organismo de linfocitos B. Tiene una eficacia similar a los anti-TNF pero no es eficaz en los pacientes en los que los TNF no actúan.

10- Pueden requerir reemplazos de cadera 11- Pueden requerir cirugías de la columna cervical por fracturas o para evitar la

deformación severa en flexión del cuello

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CAPITULO 39 ESPONDILOARTROPATIAS SERONEGATIVAS ARTRITIS PSORIASICA La psoriasis es una enfermedad autoinmune de la piel que se presenta con placas eritematosas con alta descamación. Afecta al 3% de la población. Se produce por la activación de los linfocitos T que afectan a la epidermis provocando un aumento de la proliferación de las células de la epidermis, disminuyendo el tiempo de ciclo de replicación de los queratinocitos, disminuyendo el turn over de la epidermis a sólo 4 días. La enfermedad puede empeorar con beta bloqueantes, litio, drogas antipalúdicas, AINEs, IECA y terbinafina. La artritis psoriásica es una enfermedad articular de curso crónico con factor reumatoideo negativo. Aparece en pacientes con lesiones cutáneas y/o ungueales compatibles con psoriasis. Pero el diagnóstico se torno más dificil en aquellos pacientes que tienen las manifestaciones articulares pero no presentan manifestaciones cutáneas, las cuales pueden aparecer posteriormente. Es una entidad de curso muy variable, que va desde casos leves a algunos que terminan en complicaciones sistémicas graves.

ETIOLOGIA Factores genéticos- hereditarios: Se asocia a diversos antígenos HLA B13, B17, B27, B38, B39, Cw6, Cw7, DR7 y DR4. El antígeno HLA-B27 es el que parecería definir la predisposición de un sujeto con psoriasis a padecer artritis. También se han estudiado, como posibles candidatos en la patogenia de la psoriasis, varios genes situados en el complejo principal de histocompatibilidad. Uno de ellos es el gen de la corneodesmosina (CDSN). El hecho de la proximidad de este gen a HLA-C, y que codifique para una proteína implicada en la cohesión de los queratinocitos y en la descamación, convierten en un candidato importante en la susceptibilidad a la psoriasis. Además, un estudio reciente ha demostrado que en la epidermis de enfermos con psoriasis hay una sobreexpresión del gen CDSN y una distribución alterada de la proteína5. Otros genes como OTF3 también se han descrito asociados con la psoriasis e independientes de HLACw6. Factores ambientales: Inespecíficamente se han demostrado diversas relaciones entre infecciones virales y el desarrollo de artritis psoriásica. Se acepta en la actualidad que los microtraumatismos pueden desempeñar un papel relevante en el desarrollo de la sinovitis psoriásica, ya que en el 8% de los pacientes se recoge un antecedente traumático antes del inicio de la enfermedad. Factores inmunológicos: Se ha demostrado que los linfocitos T tienen alta responsabilidad en la patogénesis de la psoriasis y de la artritis psoriásica. Esto se evidencia con la alta respuesta a algunos agentes terapéuticos que actúan contra estas células como la ciclosporina A. MANIFESTACIONES CLINICAS

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Suele iniciarse con dolor articular nocturno y rigidez, o como una tendinitis aquilea o dactilitis. La edad es entre los 35-40 años. Se han descrito 5 patrones del compromiso articular:

a) Forma clásica: corresponde al 16% de los casos, tienen compromiso de las interfalángicas distales y lesiones ungueales de psoriasis

b) Forma artritis mutilante: es una forma muy severa con osteolisis severa de las falanges y las articulacioens metacarpofalángicas, y se asocia a sacroileitis. De ve en 5% de los casos

c) Forma con poliartritis simétrica: simula una artritis reumatoidea y se ve en 15% de los casos. Afecta a interfalángicas proximales y distales, con pérdida de funcionalismo de la mano.

d) Forma oligoarticular: es la más común 70% de los casos, afecta interfalángicas proximales y distales, metacarpofalángicas, con dedos en salchicha por tenosinovitis del tendón flexor.

e) Forma espondilitica: con dolor y rigidez de la columna, con sindesmofitos parciales afecta a 40% de los pacientes y el 20% puede tener sacroileitis. Suelen ser varones

Dactilitis: También suele asociarse a sinovitis periférica aunque puede ser la única manifestación en el curso de la enfermedad. Entesitis: Puede ser la manifestación inicial, pudiendo preceder por años al resto de las manifestaciones. La más habitual es la entesitis calcánea. Cutáneo ungueales: Las uñas pueden tener un puntillado característico (son llamadas uñas en dedal). Se ha descrito además la onicolisis, la hiperqueratosis, la separación del lecho ungueal y los surcos transversos en la superficie de la uña. Recientemente se ha descrito una nueva y exclusiva afectación ósea en los pacientes con psoriasis: la onico-paquidermo-periostitis psoriásica del dedo gordo del pie. Se caracteriza por onicopatía, tumefacción de tejidos blandos de falange distal y periostitis de la correspondiente falange, pero sin artritis de la interfalángica. Es probable que tan sólo sea la manifestación de una entesopatía inflamatoria. Lesiones cutáneas Se buscarán lesiones cutáneas mínimas que certifiquen la psoriasis sobre todo en cuero cabelludo, pliegues, periné y zona umbilical. Lesiones oculares Pueden presentar iritis en 7% de los casos, conjuntivitis en 20%, epiescleritis en 2% y puede asociarse a Sjögren. Lesiones asociadas más raras Se ha descrito insuficiencia aórtica y aortitis. Pueden tener amiloidosis intestinal

Criterios diagnósticos de artritis psoriásica Criterios y Características Específicas de Moll y Wright de PsA Los criterios de diagnóstico originales de Moll y Wright son los más simples y los más utilizados en los estudios actuales. Los criterios son:

Artritis inflamatoria (artritis periférica y/o sacroileitis o espondilitis)

Presencia de psoriasis

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Ausencia (habitual) de pruebas serológicas para el factor reumatoide.

Criterios para artritis psoriásica propuestos por Bennett Obligatorios

Psoriasis clínicamente evidente (piel o uñas)

Dolor e hinchazón de tejidos blandos y/o limitación de movimiento en al menos

una articulación observada por un médico durante seis semanas o más

De soporte Dolor e hinchazón de tejidos blandos y/o limitación de movimiento en una o más

de otras articulaciones observado por un médico

Presencia de artritis inflamatoria en una articulación interfalángica distal.

Exclusiones específicas: nódulos de Bouchard o Heberden

Presencia de dedos "en salchichas'' en manos o pies

Distribución asimétrica de artritis en manos y pies

Ausencia de nódulos subcutáneos

Factor reumatoide negativo en el suero

Líquido sinovial inflamatorio con niveles de C3 o C4 normal o aumentado, y

ausencia de infección (incluyendo bacilos acidorresistentes) y cristales de urato

monosódico o pirofosfato

Biopsia sinovial que muestra hipertrofia de la sinovial con infiltrado

predomininante de células mononucleares y ausencia de granulomas o células

tumorales

Radiografías periféricas que muestran artritis erosiva de pequeñas

articulaciones con una relativa falta de osteoporosis. Exclusión específica:

osteoartritis erosiva

Radiografías axiales que presenten cualquiera de los siguientes: sacroileitis,

sindesmofitos, osificación paravertebral

Con los criterios obligatorios y 6 de los criterios de soporte el diagnóstico es definitivo,

Con los criterios obligaatorios y 4 de los criterios de soporte el diagnóstico es probable.

Con los criterios obligatorios y 2 de los criterios de soporte el diagnóstico es posible.

Criterios de Clasificación para Artritis Psoriásica (CASPAR)

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Evidencia de psoriasis actual, historia personal de psoriasis, o historia familiar

de psoriasis (2 puntos)

Distrofia ungueal psoriásica típica incluyendo onicólisis, lesiones punteadas, e

hiperqueratosis observados en el examen físico actual (1 punto)

Un resultado negativo del factor reumatoide por cualquier método, excepto látex

(1 punto)

Historia actual de dactilitis, definida como la inflamación total de un dedo, o una

historia de dactilitis registrada por un reumatólogo (1 punto)

Evidencia radiográfica de neoformación ósea yuxta-articular que aparece como

osificación mal definida cerca de los márgenes de articulación (pero con

exclusión de la formación de osteofitos) en las radiografías simples de mano o

pie (1 punto)

Los criterios CASPAR para artritis psoriásica consisten en enfermedad articular

inflamatoria (articulaciones, columna vertebral, o entesis) con >/= 3 puntos de las

categorías anteriores. Especificidad del 98,7% y sensibilidad del 91,4%

METODOLOGIA DIAGNÓSTICA Laboratorio: Aumento de la VSG y proteína C reactiva se pueden evidenciar, pero son inespecíficos. Pueden tener anemia de trastornos crónicos y leucocitosis. Puede haber hipergammaglobulinemia policlonal, inmunocomplejos circulantes. El factor reumatoideo puede ser positivo en un 10% de los pacientes. El líquido sinovial les inflamatorio. Suelen tener hiperuricemia por el rápido turn-over de las células de la piel, a veces pueden presentar gota asociada. Radiología Las lesiones tipicas en las manos son a) erosión de las falanges terminales o acro-osteolisis b) encastramiento de la falange distal en la proximal llamada ―deformidad del lapiz en el tintero‖ c) compromiso severo de interfalángicas distales y proximales con poca afectación de metacarpo falángicas o metatarso falángicas. d) falta de osteoporosis yuxtarticular

Las lesiones típicas en la columna y sacroilíacas

a) osificación paravertebral b) sindesmofitos atípicos c) sacroileitis asimétrica d) fusión de las vértebras torácicas

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e) calcificación del ligamento vertebral anterior en cuello

La periostitis (neoformación ósea) se puede observar en calcáneo, los trocánteres, las diáfisis tibiales y peroneas o en las caras laterales de las falanges, metacarpianos y metatarsianos.. Falange en marfil: por un aumento de la densidad endostal, localizada con frecuencia en el primer dedo del pie. Tratamiento: El tratamiento varía de acuerdo a las manifestaciones clínicas en cada paciente. AINES Se utilizan para el control de las manifestaciones clínicas de las formas axiales. No así en las dactilitis, las entesitis periféricas y las formas poliarticulares que necesitan en general, de otros tratamientos. GLUCOCORTICOIDES Son útiles en las formas de poliartritis, sobre todo aquellas que tienen mala respuesta a los AINES y los FAME (fármacos modificadores de la enfermedad). FARMACOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD Su introducción precoz ayuda a prevenir la lesión articular y a reducir la inflamación.

Sulfalazina: las formas más beneficiadas con su uso son las axiales y periféricas. Su

desventaja fundamental radica en que no tiene acción sobre la parte cutánea.

Metrotexate: sirve para controlar las manifestaciones cutáneas de la enfermedad, sin embargo su toxicidad es una contraindicación importante, ya que los efectos beneficiosos están altamente relacionado con la dosis.

Ciclosporina A: inicialmente se usaba para las manifestaciones cutáneas de enfermedad. No existen estudios que documenten efectos beneficiosis para el daño articular que produce la enfermedad. Puede ser útil asociado a MTX en las formas graves de la enfermedad. La principal contraindicación es la toxicidad renal, dosis dependiente,

Leflunomida:

Retinoides: presenta elevado número de efectos adversos.

El TNF-α es una citocina producida por los macrófagos y algunos sinoviocitos, pero también por queratinocitos e histiocitos cutáneos. Por otra parte, se ha demostrado recientemente la presencia de ARN-m de TNF-α en las entesis, la sinovial, el intestino, la piel psoriásica y las articulaciones sacroilíacas de pacientes con espondiloartropatías. Estos hallazgos avalan la utilización racional de agentes anti-TNF en el tratamiento de la AP. Dos diferentes terapias anti-TNF han sido aprobadas: infliximab y etanercept. Las biopsias sinoviales de pacientes con espondiloartropatías tratados con infliximab muestran una reducción en el grosor de la sinovial inflamada, una reducción en la vascularización, y una disminución en la expresión de moléculas de adhesión del endotelio vascular, lo que hace suponer que esta terapia puede ejercer múltiples acciones inmunomoduladoras en el tratamiento de estas entidades. Últimos avances en el tratamiento: Dos anticuerpos monoclonales bloqueadores del factor de necrosis tumoral, certolizumab y golimumab y dos anticuerpos monoclonales anti p40, IL/12 y 23, ustekinumab y ABT-874, están siendo estudiados y parecen tener un futuro

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prometedor respecto al control de la enfermedad y la conservación del sistema inmune. Diversos estudios han demostrado que ustekinumab reduce significativamente los síntomas de la artritis psoriásica y disminuye las lesiones de la piel.

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CAPITULO 40 ESPONDILOARTROPATIAS SERONEGATIVAS ARTRITIS REACTIVA Y SINDROME DE REITER Es una artropatía inflamatoria asimétrica seronegativa, caracterizada por un proceso inflamatorio articular que aparece en individuos con predisposición genética, que han estado expuestos a una infección venérea por Clamidias o Ureaplasma urealyticum o a un cuadro diarreico por bacterias que producen disentería. El cuadro articular tiende a aparecer a los 7 a 10 días de la infección y su duración va desde semanas hasta mayor a 2 años, con alta tendencia a la recidiva de los síntomas articulares. Es una espondiloartropatía asociada al antígeno de histocompatibilidad HLAB27. La artritis reactiva afecta a hombres y mujeres con igual frecuencia si hablamos de artritis reactiva en una infección gastrointestinal, siendo en cambio en la artritis reactiva genitourinaria 9:1 la relación hombre-mujer. Afecta a adultos entre los 20 a 40 años de edad. Es raro observarla en niños o ancianos. Los agentes etiológicos que desencadenan el cuadro son: Artritis reactivas entéricas: Shigella flexneri, algunas especies de Salmonellas (S.

typhimurium, S. Enteritidis, S. Paratyphi B, S. Paratyphi C), Campilobacter jejuni,

Yersinia enterocolítica y Yersinia pseudotuberculosis. Shigella Sonnei.

Artritis reactivas urogenitales: Chlamydia trachomatis, la Chlamydia psittaci y el

Ureaplasma urealyticum.

Síndrome de Reiter: Se denomina así a una artritis reactiva que se presenta con: artritis, uretritis, conjuntivitis. (En Francia se la llama enfermedad de Fiessinger-Leroy). FACTORES DE RIESGO PARA SUFRIR ARTRITIS REACTIVA

Familiar con sindrome de Reiter Herencia del HLA B27 Sexo masculino Homosexual o bisexual Edad 20 a 40 años Con enfermedad de transmisión sexual Conductas promiscuas Cuadro diarreico o disentérico reciente

MANIFESTACIONES CLINICAS DE LA ARTRITIS REACTIVA El paciente puede manifestar astenia, fiebre, malestar general. Afecta con mayor frecuencia a grandes articulaciones sobre todo del miembro inferior. Es oligoarticular y asimétrica, puede ser moderada a severa con dolor, eritema, calor y tumefacción. Puede haber compromiso de las articulaciones sacroilíacas y dolor vertebral, el compromiso vertebral presenta la presencia de sindesmofitos que saltan segmentos La dactilitis es una lesión típica, con edema extrasinovial asociado. La bursistis es altamente frecuente, sobre todo en las bolsas serosas del talón. Son frecuentes la

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inflamación de las articulaciones manubrio-esternal, esterno-clavicular y costocondrales. Presentan entesitis, con talalgias por dolor en el sitio de inserción de la aponeurosis plantar en el calcáneo. Puede haber dolor en la inserción de los tendones en la rótula o en el tendón de Aquiles. La uretritis se manifiesta con descarga genital mucoide o mucopurulenta, con disuria, puede asociarse a prostatitis. En las mujeres puede haber cervicitis, cistitis y uretritis con flujo leve. Hay conjuntivitis bilateral por lo general, con iritis en sólo 10% de los casos. Puede haber queratitis. En la piel podemos encontrar diferentes lesiones

1- Ulceraciones superficiales en el pene, alrededor del meato urinario, a veces las lesiones coalescen y producen una lesion circular llamada balanitis circinada.

2- Ulceras superficiales , pequeñas y no dolorosas con base eritematosa en la boca y en la lengua

3- Lesiones en las palmas de la manos y en la planta de los pies, pero pueden aparecer en tronco, extremidades y cuero cabelludo. Comienza como una pápula, que luego se transforma en pústula, pero en el interior sólo contiene material queratótico, pueden formar costras queratóticas que se observan bajo las uñas. Estas lesiones se denominan queratoderma blenorrágico y duran varias semanas.

4- Compromiso de las uñas (engrosamiento-queratosis)

5- Eritema nodoso (7%)

Afecciones viscerales: 1- Cardíacas: /5-20%): prolongación del PR en el ECG, bloqueo, alteraciones de ST y Q.

Puede haber soplos e insuficiencia aórtica. Pueden tener pericarditis.

2- Neurológicas: Solo alcanzan el 1%, caracterizadas por meningoencefalitis, neuropatía

periférica, hemiplejía y lesión de pares craneales.

3- Respiratorio: Pleuritis, infiltrados pulmonares.

METODOLOGIA DE ESTUDIO Elevación de la VSG (30 a 80/100mm/hora)

Anemia de trastornos crónicos, leucocitosis

Trombocitosis (puede ocurrir aunque es menos frecuente)

El líquido sinovial es turbio, con 2000 a 50000 neutrófilos por mm3

Factor reumatoideo es negativo.

El sitio de infección original ya no es activo al momento de manifestarse la artritis excepto que ésta fuera acusada por Chlamydia o Yersinia, solo en este caso el líquido articular puede ser positivo en el cultivo. Puede ser de utilidad la búsqueda en suero de anticuerpos específicos anti —Yersinia enterocolítica. Sólo mediante técnicas especiales de amplificación génica se puede determinar presencia de DNA bacteriano en muestras clínicas, por ejemplo PCR (reacción en cadena de la polimerasa) para Chlamydia trachomatis. Estos exámenes son de alto costo y no están disponibles en todos los laboratorios clínicos.

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Radiología: Al principio la radiografía puede ser normal o presentar tumefacción de partes blandas. Puede haber osteoporosis del hueso yuxtarticular. Cuando la artritis se hace crónica puede haber disminución de la interlínea, erosiones de los márgenes articulares, lesiones en sacabocado, pérdida del espacio articular en los sectores afectados. La periostitis (proliferacion de hueso en periostio) es característica, como así también al ausencia de osteopenia. Se la observa mejor en los dedos de manos y pies. Suele haber osificación en la inserción de la fascia plantar. Puede haber sacroilítis unilateral (o asimétrica) que rara vez llega la etapa de anquilosis. En la columna los sindesmofitos son más gruesos, escasos y no siguen un patrón en ascenso. Diagnóstico: De acuerdo al Colegio Americano de Reumatología se diagnostica el Síndrome de Reiter cuando un paciente presenta afección articular periférica de más de un mes de duración, acompañada de uretritis, cervicitis o una de las restantes manifestaciones extraarticulares. Prácticamente, como antes se ha mencionado, no es posible aislar gérmenes; y de serlo, serían necesarios cultivos especiales de los cuales no hay prácticamente disponibilidad. Si así fuera sería de mucha utilidad la PCR, que puede demostrar presencia de Chlamydia (en exudado uretral o líquido sinovial). Todo esto conlleva a que el diagnóstico se haga a través de la clínica. Se debe interrogar cuidadosamente episodios de diarrea, afecciones uretrales. Diagnóstico diferencial:

Condrocalcinosis

Gota

Artritis gonocócica

Artritis séptica

La enfermedad gonocócica diseminada y la artritis reactiva se pueden adquirir por vía venérea y ambas tienen uretritis. También la artritis gonocócica presenta tendinitis. Pero en la gonococia la artritis compromete por igual extremidades superiores e inferiores. En la artritis reactiva duele la columna lumbar, lo que no sucede en la artritis gonocócica. Y las lesiones cutáneas por gonococia (vesículas entre los dedos) no se observan en la artritis reactiva. Un cultivo positivo para gonococo obtenido de la uretra o del cérvix no excluye que el paciente tenga una artritis reactiva. En cambio si se cultiva gonococo de la sangre, lesiones cutáneas y de la sinovial se establece plenamente el diagnóstico de enfermedad gonocócica diseminada. Pronóstico: Suele ser bueno, aunque con gran tendencia a la recidiva. La presencia de HLAB27 se relaciona con un curso más severo y una probable evolución a sacroileitis y manifestaciones extrarticulares. Los pacientes HIV positivos tienden a tener cuadros de Reiter muy severos. Tratamiento: Se usan habitualmente en su tratamiento:

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1- AINEs: se puede usar naproxeno o diclofenac, y también los inhibidores de la COX-2. Por su similitud con la espondilitis anquilosante hay una tradición de uso de indometacina 150 a 200 mg pero produce efectos colaterales importantes.

2- Infiltraciones articulares con corticosteroides, para las articulaciones periféricas o sacroilíacas (en este caso con control tomográfico de la punción). Se los usa también en las entesopatías, aplicando en corticoide en los tendones afectados.

3- Medicar con antibióticos la infección intestinal (ciprofloxacina) o venérea por Clamidias (doxiciclina) que han provocado la artritis reactiva.

4- Sulfasalazina: 2000 mg por día. Mejoran el 60% de los casos.

5- Metotrexate: ha demostrado aceptable respuesta pero no en todos los casos, no mejora la espondilitis pero si las artritis periféricas. 7- Pamidronato: se usa por vía intravenosa 5 dosis los días 1-2-14-28-84. Mejora el dolor y la inflamación articular en 70% de los casos.

6- Infliximab: se lo reserva para los pacientes severos con espondilo-artropatías, ha demostrado buena respuesta pero no en todos los casos

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CAPITULO 41 ESPONDILOARTROPATIAS SERONEGATIVAS POR ENF. INFLAMATORIA INTESTINAL E INDIFERENCIADA En 10 al 20% de los casos de enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) puede existir una espondiloartritis asociada que cursa sin destrucción articular. Distinguimos dos maneras de presentación: Tipo 1: es una oligoartritis aguda autolimitadas que coinciden con los brotes de actividad de la enfermedad inflamatoria intestinal. Tipo 2: es una poliartritis crónica independiente de los brotes de actividad de la enfermedad inflamatoria intestinal. En 5 al 10% de los casos presenta afectación de la columna con un cuadro similar a la espondilitis anquilosante. Puede preceder a la aparición de la enfermedad digestiva y es independiente de los brotes de la enfermedad. Pueden tener HLA B27 positivo pero en una proporción baja. Pueden presentar además entesitis y sacroileitis. Esta patologia articular mejora con sulfazalazina y si no responde a ella, los pacientes son tratados con infliximab.

Espondiloartritis indiferenciada Son pacientes que no se pueden clasificar dentro de ninguna de las categorías de espondiloartropatías seronegativas, pero que tienen algunas características clínicas compatibles con ellas. El 60% evoluciona a la espondilitis anquilosante, es rara la evolución a la artropatía psoriásica y un 20% persiste con un cuadro indiferenciado y los restantes remiten solos.

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CAPITULO 42 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad inflamatoria, autoinmune, multisistémica y usualmente multiorgánica, de causa desconocida. Puede afectar la piel, las articulaciones, los riñones, los pulmones, el sistema nervioso, las serosas, el tubo digestivo y el aparato circulatorio. La gravedad de esta enfermedad está dada por la presencia de múltiples anticuerpos dirigidos contra los propios componentes celulares, sobre todo contra el ADN de los tejidos. La enfermedad suele cursar con brotes de actividad y otros momentos de no actividad. El LES predominantemente se presenta en las mujeres con una relación nueve a uno respecto de los varones. En el 65% de los casos la enfermedad comienza entre la segunda y la cuarta década de la vida; aproximadamente el 20% de los enfermos tiene menos de 16 años, y el 15% restante, más de 55 años. En pacientes mayores de 60 años, la relación entre sexos disminuye a 2:1 con predominio de las mujeres.

ETIOLOGIA Y PATOGENIA La causa de la enfermedad se desconoce. No se ha podido probar hasta ahora desencadenantes infecciosos. Se sugiere una influencia hormonal por la clara prevalencia del LES en las mujeres, y por su inicio tras la pubertad, así como por su mayor frecuencia entre individuos con síndrome de Klinefelter. Los estudios del sistema HLA revelan una asociación con el HLA-B8, HLADR3 y HLA-DR2. En la raza negra, el LES es 3 veces más frecuente. Los pacientes que presentan déficit genético de factores del complemento (C2 y C4) tienen la enfermedad con mayor frecuencia. Se han descrito dos desencadenantes de la enfermedad, uno de ellos es la exposición a la luz ultravioleta. La luz UV, tanto la UV-B como la UV-A, pueden desencadenar erupciones fotosensibles, y más raramente, exacerbaciones sistémicas. Las dietas ricas en grasas podrían modificar la calidad de la respuesta inmunológica. Por último, el hecho de que algunos fármacos, que inhiben la metilación del ADN, como la hidralazina o la procainamida, pueden producir la aparición de un seudolupus ha justificado la hipótesis que sugiere la participación de un elemento externo de tipo químico como agente etiológico. Estos fármacos inducen la formación de ANA –anticuerpos antinucleares- y en algunos casos síntomas parecidos a la enfermedad (sindrome lupus like). En el LES hay hiperactividad de los linfocitos B, con producción de autoanticuerpos, junto a una supresión de algunas funciones reguladoras de los linfocitos T y de los macrófagos. Las razones que teóricamente pueden explicar la hiperactividad B son: a) un trastorno intrínseco de los linfocitos B; b) aumento en la función T cooperadora; c) deficiente función T supresora o d) un trastorno en la síntesis y secreción de linfoquinas. Las alteraciones de los linfocitos T son también muy características del LES: linfopenia T, anticuerpos antilinfocito T y depleción de la población supresora-citotóxica (CD8+) y expansión de la cooperadora-inductora (CD4+). Diversos estudios sugieren una disminución en la función T supresora. Se ha encontrado una disminución de las citocinas como IL-2, TNF e interferón (IFN), y un aumento en las citocinas que promueven crecimiento, diferenciación y estimulación de linfocitos B (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10).

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Algunos de los anticuerpos formados en los pacientes con LES tienen una acción directa como pueden ser los antihematíe, antiplaqueta o antifosfolípido; sin embargo, la mayoría de los anticuerpos tienden a formar complejos inmunes que se depositan en los tejidos como ocurre con los anticuerpos antiADN mono y bicaternarios. El potencial deletéreo de estos anticuerpos se multiplica además por la capacidad de fijar complemento. En los momentos de actividad las cifras de complemento total, C3 y C4 son bajas lo que refleja consumo del complemento en la enfermedad. La actividad de lupus eritematoso sistémico sigue varios patrones. El clásico es una evolución en brotes de actividad seguido de momentos de remisión. Sin embargo, un igual número de pacientes con LES tiene un patrón de enfermedad activa de manera continua y solamente una minoría presenta períodos prolongados de estabilidad de la enfermedad.

Medicamentos que pueden producir Lupus Eritematoso Sistémico

DEFINIDOS POSIBLES CASOS AISLADOS Procainamida Fenitoína Sulfasalazina Hidralazina Penicilamina Griseofulvina Clorpromazina Quinidina Propafenona Metildopa Carbamazepina Estrógenos Isoniazida Propiltiouracilo Sales de oro Los cuadros de lupus inducidos por drogas se denominan sindromes lupus like, o lupus simil, y tienen por característica que tienen positivo un anticuerpo específico antihistonas. Requieren la suspensión de la droga causal y en general se produce la remisión del cuadro clinico.

ANATOMIA PATOLOGIA DEL LES Ciertamente, no hay un dato histológico específico de LES. En los casos severos complicados con vasculitis se puede observar una vasculitis necrosante con depósitos de un material fibrinoide que contiene inmunoglobulinas, fibrina y complemento, en las paredes de los vasos de pequeño calibre, arteriolas y capilares. Pueden también existir cambios inflamatorios, con depósitos de material fibrinoide, en la superficie de pleura, pericardio y sinovial. Un signo particular de la enfermedad es el cuerpo hematoxilínico, que consiste en una forma peculiar de necrosis basófila que se puede observar, aunque raras veces, en cualquier tejido del organismo y se considera un equivalente tisular de la célula LE. La célula LE puede ser identificada en la circulación y consiste en un neutrófilo que ha fagocitado restos nucleares. Esos restos nucleares se producen como consecuencia de la acción deletérea de los anticuerpos antiDNA mono y bi catenarios en la enfermedad, que pueden afectar a diferentes tejidos, sobre todo linfocitos. En la afección renal se han de diferenciar los signos histológicos de actividad y de riesgo de progresión hacia la insuficiencia renal, consistentes en proliferación celular, necrosis, depósitos en asa de alambre, cuerpos hematoxilínicos, trombos, depósitos subendoteliales o semilunas epiteliales y, en el área tubulointersticial, infiltración mononuclear o vasculitis necrosante. En cambio hay otras lesiones que se consideran de carácter crónico como el engrosamiento de la membrana basal, los depósitos subepiteliales, la presencia en los glomérulos de esclerosis, adherencias o semilunas fibrosas y, en la región tubulointersticial de atrofia, fibrosis y esclerosis arteriolar.

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En la piel del LES agudo los datos histológicos son bastante característicos, aunque no patognomónicos, y consisten en una degeneración vacuolar de las células basales de la epidermis. Cuando se trata de la forma discoide se observa hiperqueratosis, tapones foliculares, degeneración de la capa basal y un infiltrado mononuclear en la unión dermoepidérmica, y perivascular. Los ganglios linfáticos presentan hiperplasia folicular, infiltración de células plasmáticas y macrófagos junto a áreas de necrobiosis (cuerpos hematoxilínicos). En el bazo se puede distinguir un hallazgo singular que consiste en la presencia de varias capas circulares de colágeno periarteriolar (lesiones en ―piel de cebolla‖). Tanto el pericardio como el miocardio pueden presentar grados variables de infiltración inflamatoria; es característica la endocarditis verrugosa de Libman-Sacks, En el sistema nervioso se observan pequeños infartos cerebrales relacionados, la mayoría de las veces, con alteraciones vasculares. En la retina, al examinarla con el fondo de ojo pueden aparecer los cuerpos cistoides que son microinfartos con edema peri-infarto de la capa superficial nerviosa de la retina.

MANIFESTACIONES CLINICAS Cuando la enfermedad está en actividad se acompaña de manifestaciones generales en forma de astenia, anorexia, fiebre, pérdida de peso, taquicardia y malestar general. Es común además que haya adenomegalias. MANIFESTACIONES ARTROMIALGICAS Las artromialgias son prácticamente constantes y se manifiestan en el 95% de los pacientes. La artritis es, en general, no erosiva, no deformante y simétrica; afecta dos o más articulaciones periféricas. En el 10% de los enfermos se observan deformidades en flexión, desviación cubital, laxitud articular y dedos en cuello de cisne; tales deformaciones, que son fácilmente reducibles, se deben a la inestabilidad articular producida por la laxitud de los tendones, ligamentos y cápsula articular (artropatía de Jaccoud). La afectación muscular se manifiesta en el 20-30% de los enfermos; suele ser en forma de mialgias y debilidad muscular y, más raras veces, como una verdadera miositis que a veces obliga al diagnóstico diferencial con la dermatopolimiositis. MANIFESTACIONES CUTÁNEAS Después de la afectación articular, las manifestaciones cutáneas son las que con mayor frecuencia están presentes al comienzo de la enfermedad. Las lesiones cutáneas se observan hasta en el 70-80% de los enfermos. Casi el 60% de los enfermos con LES tienen fotosensibilidad y su expresión clínica es en forma de lesiones agudas, subagudas, discoides y, en ocasiones, lesiones ampollares y urticariformes.

En la actualidad la afectación de la piel se divide en tres formas clínicas:

Lupus cutáneo agudo Él termino ―eritema en alas de mariposa‖ describe la localización del clásico rash sobre nariz y mejillas, que también se extiende sobre la frente y mentón, que caracteriza a esta forma de lupus cutáneo. Suele aparecer en el 50% de los casos, generalmente después de una exposición solar (las erupciones del LES casi siempre, pero no en todos los casos son fotosensibles) y en las exacerbaciones de la enfermedad; puede preceder a otras manifestaciones. Esta lesión cuando desaparece no deja cicatrices salvo una discreta hiperpigmentación. Esta misma lesión eritematosa puede extenderse al resto de la cara, cuero cabelludo, cuello, región del escote, hombros,

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superficies de extensión de los brazos y dorso de las manos. Con menos frecuencia se observa una erupción ampollar extensa. Otras lesiones cutáneas agudas muy frecuentes en el LES son las telangiectasias periungueales y lesiones purpúricas en zonas distales como pulpejos y partes laterales de los dedos, palmas, plantas y pabellones auriculares. Suelen presentarse acompañando a las reactivaciones del lupus. También puede presentarse una vasculitis leucocitoclastica manifestándose como pápulas purpúricas preferentemente en las extremidades, o como lesiones urticarianas (10% de los pacientes). Cuando se comprometen arteriolas de la dermis se presenta una vasculitis necrotizante con afectación sistémica más grave. Se producen pápulas purpúricas con mayor componente de inflamación y mayor tendencia a la necrosis cutánea, que pueden acompañarse con nódulos subcutáneos y livedo reticularis. La livedo reticularis es un moteado rojo-violaceo en red, visto especialmente en muslos que se correlacionan con la presencia de anticuerpos antifosfolípidos. En pacientes con estos anticuerpos también se pueden observar la presencia de tromboflebitis superficiales o profundas y necrosis cutánea secundaria a fenómenos trombóticos de los vasos. El síndrome de Raynaud acompaña a un 30% de los pacientes con LES, pudiendo preceder a la aparición de las otras manifestaciones de la enfermedad. La alopecia difusa se presenta en un 30-60% de los LES; de predominio en vertex y zonas temporales es de evolución transitoria y reversible; coincide generalmente con los periodos de actividad de la enfermedad; Puede ser de mínima a severa. El pelo lupico es fácil de sacar de raíz al tirar y debe diferenciarse de la caída del cabello inducida por los corticoides (en este caso por su fragilidad el pelo se fractura a variable distancia de la inserción). Las lesiones ampollares son poco frecuentes, afecta a todas las edades, con un cierto predominio de mujeres de raza negra, con localización preferente en parte superior del tórax, aunque puede afectar toda la piel y mucosas. Las mucinosis papulonodular no es frecuente y se presenta como pápulas o nódulos subcutáneos, consistente, con escasos signos de inflamación, en escote, espalda y zona de extensión de brazos, producidos por depósitos de mucina entre las fibras colágenas de la dermis. Pueden presentar además lupus pernio (sabañones) que son manchas cianóticas en las extremidades relacionadas con el frio, vasculitis y alteraciones inmunológicas. En un 20% de los pacientes se observa ulceraciones mucosas, generalmente en cavidad oral, si bien se puede hallar ocasionalmente lesiones nasales y vaginales. Las ulceraciones de la mucosa bucal, sobre todo en el paladar, se presentan en el 26% de los casos y constituye un criterio diagnóstico de LES. Pueden ser dolorosas o no y están relacionadas con la actividad de la enfermedad. Las ulceraciones del tabique nasal pueden complicarse con epistaxis severa. Un hallazgo característico es el eritema y edema periungueal, así como las máculas eritematosas pequeñas localizadas cerca de los pulpejos. Puede además observarse hiperqueratosis de la cutícula, hemorragias puntiforme subungueales, hiperpigmentacion y adelgazamiento de las uñas. En el 10% de los pacientes pueden existir zonas de hiperpigementacion y/o despigmentación, en general por compromiso cutáneo previo.

Lupus cutáneo subagudo

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Representa un subtipo de LE con manifestaciones clínicas, serológicas y genéticas que lo caracterizan. Se asocia a fotosensibilidad y los pacientes tienen un marcador serológico, el anticuerpo anti-Ro. Representa el 9% de todos los casos de LE.

Las lesiones en piel son de tipo generalizado no cicatrizal recurrentes y superficiales. De aspecto anular eritemato-papulosa, y otras psoriasiformes, eritemato-escamosas. Su localización, se da principalmente en regiones expuestas a la luz solar: cara, parte superior de la espalda, hombros, superficies extensoras de los brazos, ―v‖ del escote. También dorso de manos y dedos. Las lesiones desaparecen en semanas o meses. Curan sin cicatriz ni atrofia.

Esta forma de LE, es de buen pronóstico con bajo compromiso renal y del sistema nervioso central (SNC). Se han detectado casos desencadenados por drogas que mejoran al suspender el medicamento involucrado.

Lupus cutáneo crónico Incluye al lupus discoide, el lupus profundo o paniculitis lúpica, y el lupus verrugoso hiperqueratósico.

El lupus discoide puede ocurrir a cualquier edad, pero predomina entre los 20 y 40 años; es más frecuente en la mujer que en el hombre, con una relación 2/1. Puede presentarse como enfermedad aislada sin evolución a la forma sistémica de lupus, sólo 5% de los casos evolucionan a la forma sistémica. Se calcula que el 20% de los pacientes con LES tienen este tipo de lesiones. En la mitad de los casos tienen fotosensibilidad.

Las lesiones en el lupus discoide están constituidas por placas eritematosas elevadas, con una superficie escamosa que afecta los folículos pilosos; crecen lentamente y dejan una despigmentación permanente, telangiectasias y una cicatriz central atrófica característica con alopecia permanente por destrucción del foliculo piloso. Las localizaciones más frecuentes de estas lesiones son cara, cuero cabelludo, cuello y región auricular; es rara la afectación por debajo del cuello. Pueden afectar la mucosa de la boca y genitales, así como también los labios. En palmas y plantas suelen tomar aspecto erosionado. El lupus profundo es una forma rara de lupus cutáneo crónico caracterizado por la presencia de nódulos subcutáneos indurados que respetan la epidermis y se localizan, principalmente, en las extremidades; en el 70% de los casos se acompaña de lesiones de lupus discoide y en más de la mitad de los enfermos se pueden demostrar manifestaciones sistémicas con poca agresividad. Por último, existe otra forma, también rara, denominada lupus discoide hipertrófico, cuyas lesiones tienen un aspecto verrugoso hiperqueratósico. La biopsia de piel es útil para observar los patrones histológicos de las lesiones que hemos descrito. En zonas de la piel aparentemente sanas se observa el depósito de anticuerpos en la membrana basal de la epidermis. MANIFESTACIONES GASTROINTESTINALES La dismotilidad esofágica se presenta en el LES pero suele ser leve. La pancreatitis es una manifestación rara. Los casos graves de LES con vasculítis pueden producir dolor posprandial, dolor abdominal, infarto y perforación intestinal. MANIFESTACIONES PULMONARES

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El 50% de los pacientes con LES presentan afectación pleuropulmonar, en general en forma de pleuritis, a menudo bilateral, que se manifiesta con dolor pleurítico o derrame pleural moderado: el líquido pleural es un exudado, linfocitario o neutrofílico, con complemento bajo, glucosa normal, adenosindesaminasa (ADA) elevada y alteraciones inmunológicas (anticuerpos anti-DNA, células LE). La neumonitis aguda lúpica es una manifestación grave pero, menos frecuente (5-12%), y se caracteriza por fiebre, dolor pleurítico, tos con expectoración hemoptoica, disnea e infiltrados pulmonares difusos de predominio basal en la radiografía de tórax. Otros enfermos desarrollan una enfermedad pulmonar intersticial crónica que se manifiesta en forma de disnea progresiva e infiltrados intersticiales difusos; desde el punto de vista funcional se comprueba un patrón restrictivo y una disminución de la difusión del CO. En algunos casos el pulmón sufre una pérdida de volumen (pulmón pequeño) con elevación de ambos hemidiafragmas y presencia de atelectasias bibasales, todo ello secundario a miopatía y debilidad de la musculatura respiratoria. Otras manifestaciones pulmonares son: disfunción pulmonar con hipoxemia intensa en fases de actividad de la enfermedad con cuadros distresiformes, hipertensión pulmonar, hemorragia alveolar. MANIFESTACIONES CARDIOVASCULARES El 30-50% de los enfermos con LES tienen alguna forma de afectación cardíaca, que no es grave en la mayoría de ocasiones. La más frecuente es la pericarditis (25-40%), que raras veces provoca taponamiento y constricción; es común que se acompañe, simultáneamente, de pleuritis. Si bien se diagnostica clínicamente en aproximadamente el 30% de los casos, estudios de autopsias la encuentran en más del 60%. En 8-10% de los pacientes se manifiesta una miocarditis que cursa con trastornos de la conducción, cardiomegalia e insuficiencia cardíaca. Se ha descrito una endocarditis especial no infecciosa verrugosa de Libman-Sacks afectado a las válvulas cardíacas. Los enfermos con LES tienen mayor predisposición a sufrir coronariopatía de patogenia multifactorial (aterosclerosis, vasculitis, trombosis, tratamiento con glucocorticoides). Entre las manifestaciones vasculares destacan: el fenómeno de Raynaud (que se halla presente en alrededor del 20%), la trombosis venosa y arterial (15% o hasta el 50% cuando se relaciona con la presencia de anticuerpos antifosfolípido) flebotrombosis y accidente vascular cerebral.

MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS Y PSIQUIATRICAS La cefalea, migrañosa o tensional, afecta a muchos enfermos lúpicos. Se detectan crisis comiciales de pequeño mal, temporales, focales o jacksonianas, pero son más frecuentes las de tipo gran mal. Muchas veces forman parte del síndrome cerebral orgánico y pueden ser una forma de comienzo de la enfermedad. Otras manifestaciones que se han señalado son: neuropatía craneal o periférica, accidente vascular cerebral, mielitis transversa, coma, movimientos involuntarios (corea), ataxia cerebelosa y meningitis (infecciosa y aséptica). La mononeuritis múltiple y la polineuritis son la manifestación más común en mayores de 50 años.

Lo más frecuente en la práctica clínica son los trastornos del estado de conciencia (encefalopatía aguda o subaguda). Estos se caracterizan por diferentes grados de disminución global del estado de conciencia, disminución en la capacidad de focalizar,

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mantener o cambiar la atención, cambios del humor o del comportamiento, desorientación temporo-espacial y labilidad afectiva. En casos más graves se pueden agregar ilusiones o alucinaciones, excitación psicomotriz y disrupción del ritmo sueño- vigilia con sensorio alternante.

A veces los pacientes sin tener encefalopatía pueden presentarse con un cuadro psicótico de origen orgánico con alucinaciones, delirios y conductas bizarras. Pueden simular cuadros maníacos. La posibilidad de que el cuadro psicótico se deba al tratamiento con glucocorticoides siempre debe plantearse, aunque la frecuencia por esta causa es sólo del 5%.

A veces predominan los síntomas de deterioro cognitivo con alteración de la velocidad y del curso del pensamiento, bradipsiquia, desorientación temporo-espacial, trastornos mnésicos, y alteraciones en el comportamiento, obligando a descartar una demencia.

Pueden presentarse con síntomas depresivos que pueden ser tan sólo episodios distímicos o tener la gravedad de un episodio depresivo mayor. (23% de los pacientes con LES).

El trastorno de ansiedad es el principal cuadro observado dentro de los ―trastornos neurotiformes‖ observados en el LES.

Otro aspecto que añade dificultad es que la enfermedad puede comenzar con las manifestaciones neurológicas o psiquiátricas. Se ha propuesto que aquellas manifestaciones psiquiátricas que antecedan en 2 o más años a la aparición de algún otro criterio diagnóstico de la enfermedad, no sean consideradas como relacionadas con el LES. Sin embargo esta propuesta sigue generando controversias al día de hoy.

El EEG está alterado en el 80% de los casos El electroencefalograma muestra cambios inespecíficos consistentes en disminución de la amplitud de las ondas y preponderancia de ritmos lentos.

Ciertos cambios inespecíficos del líquido cefalorraquídeo como leucocitosis, hiperproteinoraquia e hipoglucoraquia pueden ocurrir en 1/3 de los pacientes.

Los estudios gammagráficos, la angiografía, la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM) cerebrales evidencian alteraciones estructurales, pero no permiten obtener conclusiones definitivas. La TC por emisión de fotones detecta lesiones isquémicas, gliosis, desmielinizantes.

Ahora bien, si estudiamos por medio de Test neuropsicológicos a los pacientes con LES, veremos que todos ellos tienen algún tipo de alteración cognitiva: dificultades en la atención y concentración así como alteraciones en la memoria verbal y no verbal a largo plazo con compromiso de la memoria visuo-espacial a corto plazo. Esto se correlaciona con los hallazgos obtenidos con Tomografía por emisión de positrones (PET) donde se observa una disminución en la utilización de la glucosa en la corteza prefrontal, parietal inferior y cingular anterior.

Muchos trabajos han demostrado la presencia de atrofia del parénquima cerebral. También se encuentran un aumento del número de áreas puntiformes hiperintensas en la Resonancia Magnética Nuclear (RMN), en la sustancia blanca se pueden visualizar zonas de desmielinización (difícil a veces el diagnóstico diferencial con la esclerosis múltiple).

Ciertos autoanticuerpos han sido relacionados con las manifestaciones neuropsiquiátricas. Los anticuerpos antifosfolipidos se asociarían con los accidentes

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cerebrovasculares, la mielitis transversa, la corea y el compromiso de la memoria; los anticuerpos antiribosomales con la depresión y la psicosis y los anticuerpos antineuronales con el deterioro cognitivo.

MANIFESTACIONES RENALES El 50% de los pacientes con LES tienen nefropatía. Su presencia constituye un signo de mal pronóstico. En general, se desarrolla durante los primeros años de enfermedad. El depósito, o la formación in situ, de inmunocomplejos DNA-anti-DNA sobre la membrana basal glomerular y la consiguiente activación del complemento componen la secuencia patogénica cuyo resultado final es la lesión lúpica del glomérulo. Las manifestaciones renales de mayor a menor frecuencia son: proteinuria, hematuria y/o piuria, cilindros granulosos, hialinos y celulares, y uremia. Junto a estas alteraciones unos títulos altos de anti-DNA y un acusado descenso del complemento son los datos de laboratorio más sugestivos de nefritis lúpica activa. El compromiso renal del LES puede afectar a los glomérulos, a los túbulos renales, al intersticio y a la irrigación renal. El inicio de la enfermedad puede ser insidioso o abrupto. Desde la década del 60, han sido propuestas diferentes clasificaciones para las variadas formas de lesion glomerular que se encuentran en el LES. Actualmente la clasificación de la nefritis lúpica por la Organización Mundial de la Salud incorpora las técnicas de microscopía óptica, inmunofluorescencia y microscopía electrónica. CLASIFICACION Clase I. Normal o enfermedad mínima: La clase I, tiene glomérulos normales en microscopía de luz, depósitos escasos mesangiales en inmunofluorescencia y depósitos densos mesangiales en microscopía electrónica. Clase II. Enfermedad mesangial: La clase II o proliferativa mesangial tiene además de lo descrito en la clase I hipercelularidad mesangial un aumento del número de células que puede ser discutible de acuerdo con el espesor del corte histológico para microscopía de luz; la inmunofluorescencia es claramente mesangial, cos escasos y aislados depósitos subendoteliales. Clase III. Glomerulonefritis Proliferativa Focal La clase III se presenta con lesiones focales y segmentarias endo y extracapilares evidentes en microscopía de luz que comprometen siempre menos del 50% del área glomerular total de la biopsia renal. Estas zonas tienen distorsión de la arquitectura mesangio-capilar-glomerular y son fácilmente visibles con la microscopía de luz y también en la inmunofluorescencia y mediante el microscopio electrónico; pueden incluir asas de alambres, trombos hialinos, cuerpos hematoxilínicos, microfocos de necrosis, areas de degeneración fibrinoide y polimorfonucleares, como así también adherencias glomérulo-capsulares celulares. Clase IV. Glomerulonefritis Proliferativa Difusa Esta definida por la presencia de proliferación endocapilar, necrosis, esclerosis y engrosamiento de las asas capilares en más del 50% de los glomérulos. Suelen tener semilunas, asas de alambre y depósitos hialinos, así como lesiones de esclerosis,

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atrofia y fibrosis del glomérulo y de los túbulos renales. Los cuerpos hematoxilinicos ocasionalmente estan presentes. Un subtipo de la glomerulonefritis proliferativa difusa es la glomerulonefritis membranoproliferativa tipo I o mesangiocapilar. Las biopsias evidencian hipercelularidad lobular uniforme con asas periféricas de doble contorno, ocasionada por la extensión mesangial. Los estudios con inmunofluorescencia demuestran depósitos de inmunoglobulinas, complemento y menos frecuentemente de fibrina. Estos se encuentran en las areas mesangiales así como a lo largo de las paredes capilares periféricas. La microscopía electrónica es útil en la localización precisa de los depósitos en el glomérulo. Los más comunes son los depósitos mesangiales, paramesangiales y aún subendoteliales cuando la enfermedad ha tenido ya un tiempo de evolución. Clase V. Glomerulonefritis Membranosa Esta clase de glomerulonefritis tiene depósitos inmunes glomerulares subepiteliales que se observan en por lo menos el 50% de la superficie glomerular, frecuentemente asociados a depósitos densos en la matriz mesangial. La principal característica de esta variedad de nefritis lúpica es el engrosamiento regular de las paredes capilares periféricas de los glomérulos. Los estudios con inmunofluorescencia demuestran depósitos granulares finos y generalizados de inmunoglobulinas y complemento a lo largo de las asas capilares y en el mesangio. El microscopio electrónico demuestra principalmente depósitos de complejos inmunes subepiteliales, intramembranosos y mesangiales. Clase VI. Esclerosis Glomerular La clase VI o variedad esclerosante corresponde a un estado avanzado de nefritis lúpica con por lo menos un 90% de glomeruloesclerosis global y representa un estado avanzado de las clases III, IV o V. Se han documentado extensamente transformaciones de una patente glomerular a otra. En general, la progresion mas comun es de una GNF mesangial a proliferativa focal o difusa, o de una proliferativa focal a difusa. Un cuidadoso examen del sedimento urinario en el exámen de orina provee la mejor estimación del tipo de enfermedad glomerular: La enfermedad mesangial está caracterizada por un sindrome nefrítico leve con microhematuria y proteinuria entre 1, 5 a 2 g/día. En raras ocasiones puede encontrarse hipertensión leve y mínimas alteraciones de la función renal. La GNF proliferativa focal es similar al anterior pero algunos casos presentan sindrome nefrótico. La GNF proliferativa difusa se presenta con una combinación de sedimento nefrítico, síndrome nefrótico, hipertensión arterial e insuficiencia renal. Aproximadamente el 20% de los pacientes con este síndrome desarrollan una hipertensión arterial severa y rápida disminución de la función renal que conduce a la muerte, en semanas o meses. Frecuentemente se asocian con insuficiencia cardíaca y/o encefalopatía. La GNF membranosa se presenta como un síndrome nefrótico sin sedimento nefrítico en los estadios iniciales. La hipertensión arterial y la insuficiencia renal son elementos tardíos en la evolucion de la forma membranosa. La presencia de cilindros céreos en el sedimento indica que la enfermedad glomerular ha estado presente desde hace un considerable tiempo a pesar de que los tests funcionales renales arrojen resultados normales.

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Los sindromes tubulares renales raramente son la primera evidencia de nefritis lúpica. Los defectos de la capacidad de concentración de la orina son frecuentes. La acidosis tubular renal es habitualmente incompleta, ocasionada por nefritis intersticial y/o síndrome nefrótico. Frecuentemente se encuentra hiperkalemia debido a una acidosis tubular renal con hipoaldosteronismo hiporreninémico tipo IV. Balow y Austin han agregado a la clasificacion de la OMS una puntuación de lesiones activas (potencialmente reversibles) y crónicas (presuntamente irreversibles) que se pueden identificar en el estudio biópsico renal. Se le asigna a cada lesión específica una escala de 0, 1+, 2+,3+, correspondiente a grados de ausencia, leve, moderado y severo. Los índices de actividad son: la hipercelularidad, la infiltración leucocitaria, la necrosis y cariorrexis, la presencia de semilunas celulares, los depósitos hialinos y la infiltración del intersticio renal con células mononucleares. Los índices de cronicidad son: la presencia de esclerosis glomerular, la presencia de semilulas fibrosas, la atrofia tubular, y la fibrosis intersticial. La causa más frecuente de insuficiencia renal aguda en el LES es el desarrollo de una GNF rápidamente progresiva con formación de semilunas. Se produce casi exclusivamente asociada a lesiones glomerulares proliferativas difusas y depositos subendoteliales. El desarrollo de la GNF rapidamente progresiva con IRA se presenta en un 5% solamente de los pacientes con LES. Tiende a aparecer en el primer año de la enfermedad, asociada a títulos elevados de anti-ADN, complejos inmunes circulantes, crioglobulinas y niveles reducidos del complemento C3 y C4. Lupus y embarazo El uso de anticonceptivos orales o terapias de reemplazo estrogénico no se asocia con exacerbaciones en pacientes con LES ya establecido. El embarazo puede provocar el aumento de la actividad del LES y algunos autores sugieren que el aumento de la prolactina podria estar asociado a ese incremento de la actividad. Se tendrá en cuenta que el LES puede comenzar durante el embarazo o en los primeros meses del período postparto. La fertilidad se halla preservada en la mujer lúpica. Algunos casos presentan amenorrea precoz que se atribuye a una ooforitis autoinmune. No obstante, la amenorrea suele ser, en general, transitoria y relacionada con la actividad de la enfermedad o al tratamiento con inmunodepresores. La eclampsia es más frecuente en las enfermas con LES. El porcentaje de pérdidas fetales en forma de abortos, en el LES se aproxima al 40%. El factor que aumenta dicha incidencia sería la nefropatía activa, la hipertensión arterial o la presencia de anticuerpos antifosfolípidos. METODOLOGIA DE ESTUDIO DEL PACIENTE LUPICO La anemia es muy común en el lupus eritematoso sistémico. Puede ser una anemia de trastornos crónicos, pero a veces puede encontrarse anemia ferropénica o una anemia hemolítica con la prueba de Coombs directa positiva, producida por la presencia de anticuerpos calientes. La leucopenia es común pero usualmente leve. Es raro que los leucocitos se encuentren por debajo de 1000/uL. La linfopenia es frecuente (los glucocorticoides también causan linfopenia). En algun caso raro también puede presentarse neutropenia.

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Puede haber trombocitopenia leve o profunda. Los anticuerpos antifosfolípido se asocian con trombocitopenia. Por la presencia del anticoagulante lúpico el KPTT puede estar prolongado y la VDRL puede ser falsamente positiva. (positiva sin que el paciente padezca sífilis). La velocidad de sedimentación o el nivel de proteína C reactiva estan elevadas. La uremia y la creatinina pueden estar elevados debido a insuficiencia o falla renal. El colesterol puede estar elevado en forma secundaria al síndrome nefrótico. Las transaminasas se pueden elevar si presenta una hepatitis autoinmune asociada (antiguamente se la llamaba hepatitis lupoide). Exámen de orina: Puede haber proteinuria. En el sedimento urinario se puede hallar todo tipo de cilindros: granulosos, proteicos, hematicos, se dice que corresponde a un sedimento telescopado. Exámenes Especiales: Autoanticuerpos: la mayoría (96% aprox.) de los pacientes con LES tienen anticuerpos antinucleo positivos (ANA). Dado que el 20% de las mujeres saludables también tienen esta prueba positiva, la presencia de ANA aislado no tiene mucho valor. Las titulaciones de 1:640 o más son muy indicativas de una enfermedad del tejido conectivo de cualquier clase. El anticuerpo anti ADN mono y bicatenario es muy específico de LES y suele ser positivo en el 80% de los casos. El anticuerpo antiSmith es el más específico de LES pero sólo está positivo en el 30% de los pacientes. Los anticuerpos antifosfolípidos, el lupus anticoagulante, la anticardiolipina, la anti B2 glicoproteína I y la prueba falsa positiva para la sífilis se encuentran en casi 50% de los pacientes con LES si presentan en forma asociada enfermedad por anticoagulante lúpico. Los pacientes con LES tienen hipocomplementemia total y disminución de los componentes C3 y C4 del complemento. La biopsia de piel, mediante inmunofluorescencia, es útil en el diagnóstico de las lesiones del lupus eritematoso sistémico cutáneo. En pacientes con nefritis, la biopsia renal puede determinar el subtipo de la clasificación de la OMS y dar información acerca de su actividad y cronicidad. En pacientes con neuropatía, el estudio de la conducción nerviosa y la biopsia pueden ser necesarios para documentar una vasculitis. Un electromiograma y la biopsia del músculo pueden ser necesarios para la evaluación de la miositis. En la evaluación de lupus del sistema nervioso central son preferibles las imágenes por resonancia magnética del cerebro donde se observan pequeñas lesiones de materia blanca, que corresponden a depósitos de complejos inmunes.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LUPUS El American College of Rheumatology ha establecido los criterios para la clasificación (NO para el diagnóstico) del LES; 4 de los 11 criterios deben estar presentes para la clasificación del LES. Se han ponderado estos criterios hacia los hallazgos cutáneos, pero sirven para enfatizar la naturaleza multisistémica de la enfermedad, sin embargo, un paciente con un hallazgo clásico, como la nefritis lúpica, tiene LES, aún si no tiene 4 de los 11 criterios de clasificación. Exantema malar Eritema fijo, liso o elevado, sobre las eminencias malares, con tendencia a respetar los surcos nasolabiales Lupus discoide

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Placas eritematosas elevadas con escamas queratóticas adherentes y espículas foliculares; en lesiones antiguas puede existir cicatrización atrófica Fotosensibilidad Exantema cutáneo como resultado de una anormal reacción a la luz solar, según la anamnesis del enfermo o por observación de un médico Úlceras orales Úlceras orales o nasofaríngeas, en general indoloras, observadas por un médico Artritis Artritis no erosiva que afecta dos o más articulaciones periféricas, caracterizada por dolor, tumefacción o derrame Serositis a) Pleuritis: historia compatible de dolor pleurítico o frote auscultado por un médico o evidencia de derrame pleural, o b) pericarditis: confirmada por ECG o frote o evidencia de derrame pericárdico Afección renal a) Proteinuria persistente superior a 500 mg/24 h o superior a 3+ si no se cuantifica, o b) cilindros celulares:integrados por hematíes o hemoglobina, o de tipo granular, tubular o mixto Afección neurológica a) Convulsiones: en ausencia de fármacos inductores de éstas o alteraciones conocidas del metabolismo (p. ej., uremia, cetoacidosis o trastornos electrolíticos), o b) psicosis: en ausencia de fármacos inductores de ésta o alteraciones conocidas del metabolismo (p. ej., uremia, cetoacidosis o trastornos electrolíticos) Alteración hematológica a) Anemia hemolítica: con reticulocitosis, o b) leucopenia: inferior a 4.000/mL en dos o más determinaciones, o c) linfopenia: inferior a 1500 linfocitos/mL en dos o más determinaciones, o d) trombocitopenia inferior a 100.000/mL en ausencia de fármacos inductores Alteración inmunológica a) Célula LE positiva, o b) anti-DNA: anticuerpos anti-DNA nativo a títulos positivos, o c) anti-Sm: presencia de anticuerpos frente al antígeno nuclear Sm, o d) serología luética falsamente positiva durante 6 meses y confirmada por la prueba de inmovilización del Treponema pallidum o de la absorción del anticuerpo treponémico por fluorescencia Anticuerpos antinucleares Título positivo de anticuerpos antinucleares por inmunofluorescencia, o prueba equivalente, en cualquier momento de la evolución de la enfermedad y en ausencia de fármacos relacionados con el desarrollo de seudolupus.

Los ANA, los anticuerpos anti-Sm y los anti-DNA nativo a títulos elevados son muy sugestivos de la enfermedad.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL El LES se puede confundir con otras enfermedades del tejido conectivo, en especial con la artritis reumatoide. Los pacientes con LES pueden tener factor reumatoide positivo. La presentación usual de la artritis lúpica es idéntica a la de la artritis reumatoide, pero la artritis por LES raramente es erosiva. El LES y la dermatomiositis pueden ser difíciles de diferenciar si la miositis es severa. Debe hacerse un diagnóstico diferencial con el lupus inducido por medicamentos. En las mujeres jóvenes la minociclina puede ser la causa de lupus inducido por medicamentos, a menudo con hepatitis autoinmune y anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo p (P-ANCA).

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Algunas infecciones virales pueden simular lupus. El parvovirus puede causar una poliartritis y dar ANA positivos. El VIH puede provocar trombocitopenia y la prueba directa de Coombs. La hepatitis B puede provocar vasculitis y la hepatitis C puede provocar crioglobulinemia (con manifestaciones renales y neurológicas), que se pueden confundir con lupus. En los casos que comienzan con manifestaciones psiquiátricas se tendrá especial cuidado de no catalogarlos precozmente de psicosis sin descartar previamente lupus.

CONSIDERACIONES GENERALES DEL TRATAMIENTO Durante la fase aguda, el paciente debe guardar reposo, según el grado de afectación orgánica que lo aqueje y evitar situaciones que le produzcan estrés físico y psíquico. Los pacientes con LES deben evitar los antibióticos con sulfonamidas, los cuales se asocian con exacerbaciones de la enfermedad. Muchos pacientes con LES tienen fotosensibilidad y se les debe recordar la importancia de evitar la exposición directa o indirecta al sol o a la luz fluorescente. La aplicación de filtros solares de alta protección (factor 15 o mayor) efectivos contra rayos ultravioletas A y B ayudan a prevenir exacerbaciones y la aparición de erupciones por fotosensibilidad. La terapia hormonal (anticonceptivos orales y terapia de reemplazo estrogénico) no están contraindicados, excepto en los casos que exista enfermedad renal activa o sindrome antifosfolipídico. Se aconseja prevención de la osteoporosis con aporte de calcio y densitometrías óseas de control en pacientes que ingieren corticosteroides. Antiinflamatorios No Esteroideos El efecto terapéutico de los aintiinflamatorios no esteroideos consiste en disminuir el dolor, la fiebre y la inflamación. La fiebre, artralgias, artritis y pleuropericarditis se pueden controlar adecuadamente con los AINE. Los más utilizados son el naproxeno y el diclofenac. Antimaláricos: El que se usa preferentemente por su mejor tolerancia y menores efectos secundarios es la hidroxicloroquina a una dosis de 200 a 400 mg por día. Tiene una acción antiinflamatoria, inmunomoduladora y protectora de la piel. Tienen su indicación en el manejo del lupus cutáneo, manifestaciones articulares y menores del LES. En pacientes con manifestaciones cutáneas subagudas y crónicas, hay respuestas adecuadas entre el 50 al 80% de los casos. También sirven para el tratamiento de la artritis, la serositis leve y la fatiga, pueden prevenir la diseminación de una enfermedad leve a una más grave y no predisponen a infecciones oportunistas. La suspensión brusca de los antimaláricos aumenta el riesgo de recaídas graves, con vasculitis, mielitis transversa y nefritis. Los efectos secundarios son raros puede observarse síntomas gastrointestinales, miopatía, pigmentación anormal de la piel y neuropatía periférica. Estas drogas producen toxidad retiniana y trastornos de la acomodación ocular. Se aconseja un exámen ocular una vez al año durante su uso. Corticosteroides Los corticosteroides tienen efectos antiinflamatorias e inmunosupresores.

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Los esteroides se pueden aplicar por vía tópica para el control de las manifestaciones cutáneas. A dosis bajas (menores de 15 mg de meprednisona) se utilizan para el tratamiento de citopenias leves, pleuropericarditis y artritis que no responden al tratamiento con AINE y también como medicación ―puente‖ mientras se espera que haga efecto la hidroxicloroquina. Se requieren dosis medianas para cuadros de serositis lúpica. Las dosis altas de esteroides (mayores de 30 mg de meprednisona al día, o su equivalente) se utilizan para el tratamiento de citopenias, pleuropericarditis, glomerulonefritis, compromisos del SNC y otras afecciones viscerales graves. La dosis puede darse en forma fraccionada, inicialmente 3 a 4 veces al día, pasándola a una sola toma en la mañana cuando el cuadro clínico se ha controlado. En caso de no presentarse respuesta clínica adecuada, la dosis puede aumentarse a 1-2 mg/Kg de peso o adicionar inmunosupresores. Una vez alcanzado el efecto benéfico se inicia la reducción progresiva. Los pulsos o bolos de metilprednisolona (250-1000 mg al día durante tres a cinco días consecutivos), se usan en situaciones seleccionadas, como compromiso renal, neurológico o pulmonar graves que no responden a dosis altas de esteroides por vía oral. Los efectos adversos de los esteroides son múltiples y aumentan con la dosis y la duración del tratamiento. Por ello, se deben utilizar las dosis mínimas necesarias y por el menor tiempo posible. Inmunosupresores Los inmunosupresores más utilizados en el tratamiento del LES son la ciclofosfamida, la azatioprina y, ocasionalmente, el metotrexate. El agente alquilante ciclofosfamida ha sido el más extensamente investigado en el LES. Se lo utiliza actualmente en pulsos intravenosos sólo en las formas más severas de la afección, sobre todo en compromiso renal con insuficiencia renal aguda. La ciclofosfamida puede administrarse por vía oral a una dosis de 1-2 mg/Kg o en forma de bolos intravenosos de 750-1000 mg/M2 de superficie corporal, mensualmente durante seis meses y posteriormente en forma trimestral durante dos años. La droga tiene efectos adversos severos hematologicos y en la vejiga. La azatioprina se utiliza en formas graves de LES aún en aquellas con neuropatía lupica. Se utiliza por vía oral, a dosis de 1-3 mg/Kg/día. Se ha empleado en eltratamiento del LES durante más de 20 años. Puede ser útil como ahorrador de esteroides en aquellos pacientes que requieran altas dosis para controlar la actividad de la enfermedad o presenten efectos adversos graves. Recordar que tarda un mes en alcanzar sus efectos (durante ese tiempo el paciente debe ser controlado con dosis altas de corticosteroides) Metotrexate sería una alternativa terapéutica razonable a pacientes lúpicos con artritis, rash cutáneo, serositis, que no responden a antimaláricos o dosis bajas de corticoides. La dosis es de 7,5 a 15 mg por semana. Recordar que tarda alrededor de un mes en alcanzar su efecto inmunosupresor.

Tratamiento de las manifestaciones específicas del LES Alteraciones dermatológicas El tratamiento inicial incluye instrucciones para evitar la luz solar (directa o indirecta) y otras fuentes de radiación ultravioleta. Se recomiendan vestidos adecuados y filtros solares con un factor de protección alto resistentes al agua o al sudor, que sean

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efectivos contra la luz ultravioleta A y B. Deben utilizarse unos treinta minutos antes de la exposición solar y reaplicarlos con frecuencia. Los pacientes con lupus subagudo y crónico generalmente tienen un buen pronóstico; sin embargo cuando una lesión discoide presenta cicatrización, existe poca posibilidad para revertirla: la mejor estrategia para el lupus discoide es una terapia temprana y agresiva que evite la cicatrización. El tratamiento local inicial usualmente incluye un esteroide tópico en forma cíclica para minimizar los efectos secundarios, tales como la atrofia cutánea y las telangiectasias. Se sugiere un régimen de dos aplicaciones diarias, durante dos semanas, seguido de dos semanas de descanso. Se recomiendan esteroides de baja potencia, como hidrocortisona, para las lesiones faciales, de potencia intermedia para las lesiones de las extremidades y el tronco y preparaciones fluoradas de alta potencia para las lesiones de palmas y plantas. Los esteroides intralesionales son una terapia local muy efectiva en algunos casos aislados. Cuando las lesiones cutáneas no se controlan apropiadamente con esteroides tópicos se recomienda asociar hidroxicloroquina (400 mg/día), que deben ser utilizadas entre 4 a 8 semanas para esperar una respuesta benéfica. Si no es así, se añade meprednisona oral a dosis de 0,25 a 0,5 mg/Kg/día durante 15 días, con reducción posterior de la dosis según respuesta. Los retinoides sintéticos, la dapsona, la clofazimina y la talidomida han sido utilizados en casos resistentes. Alteraciones musculoesqueléticas y articulares En general, estas alteraciones responden a los AINE, se puede usar naproxeno o diclofenac. El empleo concomitante de antimaláricos controla la mayoría de los pacientes y tiene efecto benéfico adicional sobre la piel. En ocasiones, el uso de pequeñas dosis de esteroides (5-10 mg/día) controla los casos resistentes. Estudios no controlados indican que el metotrexate puede ser utilizado en artritis que no responden al tratamiento anterior. En la miositis del LES si la debilidad muscular es de importancia clínica se administran esteroides orales a una dosis que disminuya la debilidad y consiga mantener las enzimas musculares dentro de los valores normales. Alteraciones hematológicas La anemia del tipo observado en enfermedades crónicas se corrige con el tratamiento para controlar la actividad de la enfermedad. Si se establece que es una anemia hemolítica autoinmune se administra meprednisona a las dosis de 1-2 mg/Kg/día, dividida en tres o cuatro dosis, durante cuatro semanas, con lo que se obtiene una mejoría en el 75% de los casos. Si la respuesta no es favorable, se administran bolos de ciclofosfamida en la dosis establecida, mensualmente durante 4 a 6 meses, con mejoría entre el 40 al 60% de los casos así tratados. En caso de resistencia al tratamiento mencionado se ha encontrado en ensayos clínicos no controlados que la administración de inmunoglobulina intravenosa (1 g/Kg/día durante cinco días) o Danazol (400 mg/día/2 semanas) puede tener un efecto favorable para la corrección de la anemia. En caso de que el paciente presente anemia hemolitica por anticuerpos se tendrá mucha precaución con las transfusiones sanguíneas ya que pueden exacerbar la hemolisis y provocar distress respiratorio por depósito pulmonar de inmunocomplejos. Se debe recurrir a la opinión de hemoterapeuta experto.

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Alteraciones renales En los pacientes con nefritis lúpica activa se utiliza meprednisona en dosis aproximadas a 1 mg/kg/dia. Los pacientes con buena respuesta clinica pueden ser tratados luego de 8 semanas del inicio, con dosis de mantenimiento de 0,2-0,5 mg/kg en dias alternos. Un tratamiento alternativo son los ―pulsos‖ de metilprednisolona. El pulso de metilprednisolona se administra en dosis de 1g IV/dia durante 3 dias. Se deben tener en cuenta los efectos secundarios, potencialmente graves: hipotension o hipertensión arterial, edema periférico, dolor articular con inflamación y derrame, infección severa. Los pulsos permiten una mejoría rápida y sostenida en la función renal que se atribuye a un efecto antiinflamatorio directo disminuyendo el edema endotelial y la resistencia vascular intrarrenal y a una disminución de la exagerada permeabilidad de la membrana basal glomerular al paso de los inmunocomplejos circulantes. El tratamiento con pulso debe ser seguido de administración oral de corticoides en la menor dosis necesaria para el control objetivo de la actividad del LES, a los fines de reducir la toxicidad a corto y largo plazo. La terapeútica inmunosupresora agresiva tiene su indicación en en la glomerulonefritis rápidamente progresiva y en los pacientes con biopsias que presentan necrosis fibrinoide y semilunas epiteliales. Los pacientes con sedimentos nefríticos asociado a síndrome nefrotico con insuficiencia renal tambien tienen indicación de terapia agresiva. En los casos más graves de nefritis lupica se usan además de la metilprednisolona los pulsos de ciclosfosfamida. Ellos han demostrado una mayor eficacia para reeducir la progresión a la insuficiencia renal. La ciclofosfamida es administrada en dosis de 0,5-1 g/m2 de superficie corporal cada 3 meses por periodos de 12 a 24 meses, obteniéndose una remision substancial. Con respecto a la azatioprina se considera que en la nefritis lupica pura su eficacia es menor que la de la ciclofosfamida. Alteraciones neurológicas El tratamiento del lupus neurológico difiere según el tipo de presentación, su gravedad y la naturaleza del proceso de base, por lo que es necesario realizar las pruebas pertinentes con el fin de establecer el diagnóstico preciso. Los corticosteroides en bolos son la terapia de primera línea para las principales manifestaciones neurológicas graves. En algunas series se han utilizado bolos de ciclofosfamida en casos graves (cerebritis, mielitis transversa, coma) o en los que no responden a los esteroides o presentan recaídas cuando se reducen las dosis. Con base en algunos informes se ha propuesto la utilización de plasmaféresis e inmunoglobulina endovenosa, como terapias alternativas en pacientes lúpicos con manifestaciones neurosiquiátricas graves. Alteraciones pulmonares El compromiso pleuropulmonar en el LES es muy variado. La serositis responde bien a la administración de AINE. Si no hay una mejoría después de tres días de tratamiento se añade meprednisona a la dosis de 0,25 a 0,5 mg/Kg. Para la neumonitis lúpica se utiliza la prednisona a una dosis inicial de 1 mg/Kg/día. Los pulsos de metilprednisolona parecen ser efectivos en el tratamiento de la hemorragia pulmonar aguda. La adición de azatioprina o ciclofosfamida se aconseja en caso de pacientes críticamente enfermos o que no responden a los glucocorticoides.

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La plasmaféresis como una terapia adyuvante a la inmunosupresora se ha usado en pacientes que se están deteriorando rápidamente. Tratamiento del Lupus Rebelde a los tratamientos convencionales.

Se puede intentar el agregado de inmunosupresores potentes como la ciclosporina (de uso usual en transplantados) pero el problema es que tienen frecuentes complicaciones renales y produce hipertensión arterial. El Micofenolato mofetil (MM) es también un inmunodepresor que inhibe la proliferación linfocitaria y que deprime las respuestas inmunitarias que parten de los linfocitos. Este agente también ha sido utilizado para impedir el rechazo de transplantes renales. Su administración puede acompañarse de síntomas digestivos variados que impidan su uso por tiempo prolongado. En pacientes con nefritis severa que no responden al tratamiento clásico de corticoides + ciclofosfamida, si podría hacerlo ante la combinación MM + corticoides. Puede utilizarse además tacrolimus un inmunodepresor potente que se usa en transplantados, pero se deberá tener en cuenta que es nefrotóxico.

La plasmaféresis es una técnica en la cual se extrae plasma de la circulación y se devuelven los componentes celulares a la misma. Extrae complejos inmunes, anticuerpos y componentes del sistema del complemento de la circulación. Es un procedimiento costoso, no exento de riesgos (infecciones, consumo de proteínas y de factores de la coagulación).Su ventaja es que produce cambios serológicos inmediatos y debe utilizarse junto con inmunosupresores y esteroides para evitar un efecto de rebote. Se está probando en casos rebeldes de lupus la granulocitoaféresis.

En pacientes con lesiones cutáneas severas que no responden a la hidroxicloroquina. Se ha utilizado quinacrina y cloroquina con buena respuesta pero mayor toxicidad (sobre todo ocular y sobre la médula ósea) .

Gamaglobulina endovenosa: En LES la indicación clásica es en hemorragias (púrpura) debida a una plaquetopenia autoinmune severa. Recientemente se ha publicado un número pequeño de pacientes con lesión renal entre moderada y severa que respondió a esta estrategia cuando había sido refractario a los convencionales pulsos intermitentes de ciclofosfamida.

Dihidroepiandrosterona (DHEA) es una hormona suprarrenal con efecto neurotesteroideo porque atraviesa la barrera hematoencefálica. Los estudios controlados han permitido observar una mejoría significativa en distintos parámetros leves de la enfermedad como síntomas articulares y fatiga crónica. En la mujer puede producir hirsutismo. La dosis diaria es de 50 mg por día.

Hay varias terapias en investigación que incluyen uso de Abatacept , Rituximab, Epretuzumab o el Belimumab . Otras vías que se abren son en el terreno de evitar la migración de células inmunes con Efalimuzab y Eculimuzab (anti-TNF).

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CAPITULO 43 ESCLERODERMIA Y ESCLEROSIS SISTEMICA PROGRESIVA El término esclerodermia, proviene del griego skleros (duro) y derma (piel), con el que se designa a un grupo de enfermedades y síndromes que poseen como característica común la induración y el engrosamiento cutáneo y la presencia de vasculitis. Con un cuadro clínico muy amplio, comprende desde las formas de afección cutánea pura, el síndrome CREST, la esclerosis sistémica y progresiva y la fasceitis eosinofílica. Clasificación Esclerosis Sistémica Con esclerodermia cutánea difusa: Engrosamiento cutáneo extendido y rápidamente progresivo del tronco, cara y las regiones proximales de las extremidades en donde se presenta enfermedad visceral temprana (pulmón, corazón y riñón) Con esclerodermia cutánea limitada: Engrosamiento cutáneo restringido y no progresivo a las regiones dístales de las extremidades con afectación de la cara y el cuello en donde se presenta enfermedad visceral tardía (hipertensión pulmonar). Se utiliza como sinónimo de Síndrome de CREST (calcinosis, fenómeno de Raynaud, dismotilidad esofágica, esclerodactilia y telangiectasias) Sine o sin esclerodermia: Se presenta con manifestaciones características de los órganos internos, anomalías vasculares y serológicas pero sin alteración cutánea clínicamente detectable. En superposición: Se puede presentar como cualquiera de las tres formas previas junto con un diagnóstico de lupus eritematoso sistémico, polimiositis o artritis reumatoide. Se utiliza como sinónimo de enfermedad mixta del tejido conjuntivo, lupoderma o esclerodermatomiositis. Enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo: Se presenta con fenómeno de Raynaud con características clínicas, serológicas, o ambas, de esclerosis sistémica (ulceración de los dedos, asas capilares anormales en los pliegues ungueales, anticuerpos séricos contra el centrómero, edema de los dedos) pero sin engrosamiento cutáneo ni anomalías de los órganos internos típicas de la esclerosis sistémica.

Esclerodermia Localizada Se emplea para describir diversos procesos que cursan con anomalías clínicas e histopatológicas similares a las manifestaciones cutáneas de la esclerosis sistémica pero sin la afectación característica de los órganos internos y los vasos. Morfea: se trata de una placa cutánea que histológicamente revela la existencia de esclerodermia localizada Esclerodermia lineal: se trata de una franja de piel con cambios fibrosos y atróficos que corresponden histológicamente a esclerodermia. Se la llamaba también esclerodermia en ―golpe de sable‖

Fasceitis Eosinofilica (Ver capitulo correspondiente) DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

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Se tendrán en cuenta por un lado las alteraciones esclerodermiformes inducidas por sustancias químicas como el cloruro de polivinilo, la pentazocina, la bleomicina, el tricloroetileno, el aceite tóxico y el gadolinio. Existen toda una serie de patologías englobadas bajo la denominación de síndromes pseudoesclerodermiformes, que deben ser tenidas en cuenta en el diagnóstico diferencial.

Síndromes seudoesclerodermiformes

Edematosos Escleredema de Buschke Escleromixedema

Indurativos Porfiria cutánea tarda Amiloidosis Síndrome carcinoide Progeria Síndrome de Werner Fenilcetonuria

Atróficos Acrodermatitis atrófica Lipoatrofia localizada

ESCLEROSIS SISTÉMICA Fisiopatología El mecanismo fisiopatológico de la enfermedad se desconoce pero hay tres elementos básicos que son: el trastorno en la síntesis de colágeno con fibrosis excesiva, la presencia de vasculitis y las anomalías inmunológicas. La propuesta patogénica mas aceptada sostiene que existiría una actividad inmunológica a predominio de linfocitos T helpers aumentada lo que facilita la formación de anticuerpos y la expansión de linfocitos T antígeno específicos. Luego de la acción de un agente lesivo para el endotelio se produciría la activación de diferentes tipos celulares (plaquetas, mastocitos, linfocitos, monocitos y la propia célula endotelial) con aumento desmesurado de la síntesis de mediadores inmunes (TNF-α IFN-γ, TGF-β, IL-1, IL-2, PDGF) que a su vez actuarían sobre el endotelio y los fibroblastos motivando la presencia de vasculitis y de fibrosis intersticial.

Anatomía Patológica La afección cutánea histológica se caracteriza por la presencia de un gran aumento del colágeno dérmico tipo I y III, glicosaminoglicanos y fibronectina. Hay también pérdida de los apéndices dérmicos y adelgazamiento de la epidermis. A su vez, se evidencia, la presencia de un infiltrado mononuclear perivascular e intersticial a expensas de linfocitos T. Por inmunofluorescencia se pueden detectar en la unión dermo-epidérmica depósitos de inmunoglobulinas, C3 y fibrinógeno. La alteración vascular puede demostrarse en cualquiera de los órganos afectados. Las lesiones se localizan tanto en las arteriolas como en los capilares. El examen arterial demuestra la presencia de hiperplasia en la intima, a expensas del colágeno, y de fibrosis de la adventicia, con infiltrados aislados de células mononucleadas llevando al estrechamiento y oclusión del vaso.

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En el tejido sinovial puede hallarse un infiltrado perivascular, difuso o local, constituido por células plasmáticas y linfocitos con extensos depósitos de fibrina. En el examen histológico del esófago distal se distingue una muscular atrófica, parcialmente reemplazada por tejido fibroso, en la lámina propia y en la submucosa hay un aumento en la cantidad de colágeno, mientras que la mucosa presenta signos de esofagitis con adelgazamiento y erosión. Puede observarse fibrosis del estómago con retardo en la evacuación gástrica. La segunda y tercera porción del duodeno y el yeyuno son las regiones del intestino delgado mas afectadas por la enfermedad donde la fibrosis y atrofia del músculo liso pueden adoptar una distribución focal o difusa produciendo síndrome de malabsorción. Con respecto al intestino grueso, las alteraciones no difieren de las descriptas en los otros tramos del tubo digestivo, aunque el adelgazamiento de la muscular favorece el desarrollo de los característicos divertículos de boca ancha. Puede haber fibrosis pancreática (rara). En el pulmón, se observa una fibrosis difusa intersticial, alveolar y peribronquial, predominantemente basal, con un grado variable de infiltración inflamatoria que puede evolucionar a la insuficiencia respiratoria. Las lesiones vasculares causan hipertensión pulmonar. Puede haber derrame pleural tipo exudado. La afectación cardíaca se caracteriza por una fibrosis miocárdica la cual es focal, biventricular y se extiende desde el epicardio hasta el endocardio. Si bien las coronarias pueden ser normales, se ha notificado la alteración de los pequeños vasos intramurales en forma de proliferación de la intima, hiperplasia de la media y en ocasiones necrosis fibrinoide y trombosis. Un tercio de los enfermos presenta necrosis miocárdica en banda originada por un mecanismo de isquemia/reperfusión sugiriendo que la lesión miocárdica es el resultado de un trastorno vasomotor microcirculatorio (fenómeno de Raynaud coronario). El pericardio puede presentar pericarditis fibrinosa o fibrosa crónica. En el tejido de conducción puede observarse también la presencia de lesiones fibróticas. La lesión característica del riñón es la proliferación concéntrica de las células de la íntima de las pequeñas arterias arciformes e interlobulillares que están en relación anatómica a áreas de necrosis cortical renal. Se aprecian escasos depósitos de complemento e inmunoglobulinas en las paredes de los vasos, pero la vasculitis no es común. Se evidencia necrosis fibrinoide de la media, la cual es un hallazgo

inespecífico de hipertensión maligna. Manifestaciones Clínicas Con cierta frecuencia el comienzo es insidioso, en forma de dolores generalizados, rigidez, fatigabilidad y pérdida de peso. En algunos casos, la enfermedad se presenta sólo con manifestaciones viscerales sin alteraciones cutáneas. Lo habitual es que durante un número variable de años el individuo presente fenómeno de Raynaud, a la vez que un progresivo endurecimiento cutáneo, sobre todo en las manos.

Fenómeno de Raynaud Es la manifestación inicial en más del 90% de los casos y su presencia durante la evolución de la esclerodermia ocurre prácticamente en todos los pacientes. En la forma limitada la presencia de este fenómeno precede en varios años a la aparición de alteraciones cutáneas, mientras que en la difusa ambas manifestaciones suelen observarse sin mucha separación temporal (1-2 años) o al mismo tiempo. Un pequeño subgrupo de pacientes puede nunca desarrollar fenómeno de Raynaud, estos son con mayor frecuencia hombres y poseen mayor riesgo de afectación renal y miocárdica con menor supervivencia. Pequeñas áreas de necrosis isquémica o ulceración en la yema

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de los dedos pueden observarse con frecuencia, dejando cicatrices marcadas con hoyos. Con menor frecuencia ocurre gangrena en la porción distal de las falanges. Si el Raynaud se acompaña de alteraciones capilaroscópicas, anticuerpos antinucleares y anticentrómero y/o lesiones isquémicas acras, evolucionará, casi con toda seguridad hacia una esclerodermia.

Manifestaciones Cutáneas Las manifestaciones cutáneas tienen tres etapas: En la primera o edematosa se afectan principalmente los dedos de las manos los cuales se encuentran hinchados y tirantes especialmente al levantarse en la mañana. Los síntomas de rigidez matutina y artralgias son típicos y la compresión del nervio mediano aparece frecuentemente. El edema con el signo de la fovea se encuentra en los dedos y en el dorso de las manos con mayor frecuencia pero también se detecta en la porción superior de los brazos, cara y tronco. El edema se debe en parte al depósito de glucosaminoglucanos en la dermis, pero puede reflejar también inflamación local, efectos hidrostáticos y alteración microvascular. Cuanto más tiempo permanece el paciente en la fase edematosa, más favorable es el pronóstico a largo plazo. La fase siguiente es la indurativa en la cual la piel se encuentra indurada con imposibilidad de pellizcarla, pérdida de arrugas y de los pliegues cutáneos, esclerodactilia o manos en forma de guante con poca movilidad, disminución del crecimiento del vello, así como un rostro carente de expresividad con la apertura bucal limitada (microstomía) que dificulta la higiene bucal, la aparición de abundantes surcos radiales peribucales (rágades), labios finos, tensamente fruncidos y nariz afinada (facies de pájaro). Pasados varios años sobreviene la tercera fase o atrófica. En la esclerosis limitada estos cambios se restringen generalmente a los dedos, las manos, cara, cuello, pies o regiones dístales de los antebrazos con una progresión lenta a lo largo de los años. En la esclerosis difusa se afecta en primer lugar los dedos y las manos, y luego se esparce con rapidez a los antebrazos, brazos, muslos, pecho, espalda y abdomen. En esta ultima la progresión tiende a ser mas evidente e intensa durante los primeros 3 años, luego tiende a estacionarse. Una vez ya avanzada la enfermedad los pacientes desarrollan telangiectasias en los dedos y la cara, las cuales aparecen debido a bucles capilares y venulas ampliamente dilatadas. También se pueden observar áreas de hipopigmentacion e hiperpigmentacion (en sal y pimienta). La piel que recubre las prominencias óseas especialmente sobre las superficies de extensión de las articulaciones interfalangicas proximales y codos, tiende a estirarse, afinarse y atrofiarse como resultado de contracturas siendo extremadamente vulnerable al trauma. A menudo los pacientes se infectan con ulceraciones dolorosas en estos puntos. Estas ulceras sanan muy lentamente y con frecuencia pueden infectarse secundariamente. En la fase tardía de la enfermedad se desarrollan calcificaciones intracutáneas y/o subcutáneas de hidroxiapatita. Estos depósitos ocurren principalmente en los pulpejos de los dedos y tejidos periarticulares, a lo largo de las superficies extensoras de los antebrazos, zonas prepatelares y el área pélvica posterior. Esta ocurre en el 40% de los pacientes con esclerodermia limitada y es menos frecuente en las formas difusas.

Manifestaciones Músculoesqueléticas Las poliartralgias simétricas y la rigidez de las articulaciones de los dedos, muñecas, rodillas y tobillos son generalmente los primeros síntomas. En la enfermedad

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evolucionada hay una marcada limitación de la movilidad articular, sobre todo en los dedos de las manos, al aparecer contracturas en flexión. Se puede palpar un frote tendinoso como una sensación de crepitación al mover las articulaciones sobre la bursa olecraneana, los tendones flexores y extensores de la muñeca y los dedos, los tendones del muslo, el tendón del tibial anterior sobre los tobillos y el tendón de Aquiles. Estos frotes se deben a los depósitos fibrinosos y son relativamente específicos de la esclerodermia con afectación cutánea difusa, en los períodos de mayor actividad de la enfermedad. La osteopenia es común y esta relacionada con la perfusión disminuida puede provocar la disolución de las puntas de los dedos (acroosteolisis) por la isquemia digital crónica. Un 20% de los pacientes presenta una miopatia con debilidad de la musculatura proximal, elevación leve de los niveles de aldolasa y CPK y una biopsia muscular que demuestra inflamación, fibrosis intersticial y atrofia de las fibras musculares.

Manifestaciones Gastrointestinales En la cavidad oral se puede hallar una pérdida de la lámina dura con gingivitis y un posterior aflojamiento de los dientes. Este problema junto con las dificultades para la higiene bucal por la microstomía, y la asociación frecuente con Sjögren provoca una pérdida precoz de piezas dentarias La alteración del esfínter esofágico inferior se asocia a síntomas de pirosis intermitente con ardor retroesternal por reflujo gastro-esofágico. El peristaltismo alterado de los dos tercios inferiores del esófago se manifiesta por disfagia y odinofagia frente a los alimentos sólidos. Los pacientes frecuentemente se atoran con dichos alimentos aunque se puede mejorar mediante la ingesta de pequeñas cantidades acompañadas con agua. Muchos pacientes terminan por reducir poco a poco la ingesta de alimentos en un intento de minimizar los síntomas. Las complicaciones posibles del reflujo esofágico crónico comprenden a la esofagitis erosiva con hemorragia, esófago de Barret, el cáncer esofágico y a la estenosis benigna del esófago inferior cuya presencia contribuye a la disfagia para los alimentos sólidos. La afección gástrica se presenta clínicamente como saciedad temprana y ocasionalmente como obstrucción funcional de la desembocadura gástrica por vaciamiento gástrico enlentecido. Pueden presentar hemorragia digestivas alta por la ectasia venosa del antro gástrico o por sangrado de las telangiectasias del aparato digestivo. La afectación del intestino delgado resulta más común en pacientes con esclerodermia limitada de larga evolución. Se presenta con meteorismo con dolor abdominal intermitente tipo cólico, diarrea intermitente o crónica y manifestaciones sugestivas de obstrucción intestinal. Puede ocurrir sindrome de malabsorción por la fibrosis intestinal, o por la excesiva proliferación de bacterias en un intestino con hipomotilidad. Puede causar episodios de íleo funcional o seudoobstruccion intestinal. La disminución de la peristalsis y el aumento de la presión luminal pueden dar lugar a diverticulosis del intestino delgado y neumatosis quística intestinal La afección del colon puede producir estreñimiento, la seudoobstruccion y cuadros de hipomotilidad colonica. Es común la presencia de divertículos de boca ancha. El prolapso rectal y la incontinencia fecal reflejan la afectación del esfínter anal por la enfermedad. Con respecto al hígado, la cirrosis biliar primaria se asocia con frecuencia a la esclerosis sistémica, sobre todo en pacientes con enfermedad limitada de larga evolución. Se halla frecuentemente asociada con el síndrome de Sjögren.

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Manifestaciones Pulmonares La enfermedad produce un síndrome de compromiso intersticial pulmonar con fibrosis que se presenta con disnea de esfuerzo progresiva, tolerancia al esfuerzo limitada y la tos no productiva. Se auscultan crepitantes secos en la inspiración. Evoluciona a la insuficiencia respiratoria y en los estadios avanzados por la hipoxemia puede haber hipertensión pulmonar e insuficiencia cardíaca derecha llevando a la muerte por ambas causas. Es común la presencia de derrame pleural tipo exudado en los pacientes con esclerodermia. La hipertensión pulmonar es común como complicación en los pacientes con esclerodermia limitada pudiendo ser en ellos una causa de muerte importante.

Manifestaciones Cardíacas Las manifestaciones cardiacas consisten en disnea de intensidad variable, edemas, dolor torácico de tipo anginoso, arritmias y trastornos de la conducción. No son demasiado aparentes, sin embargo, cuando están presentes se acompañan de un mal pronóstico. Corresponden a los hallazgos cardíacos descritos en el apartado de anatomía patológica.

Manifestaciones Renales Un 20% de los pacientes con esclerodermia cutánea difusa desarrollan una complicación conocida como crisis renal esclerodérmica, caracterizada por el inicio abrupto de hipertensión acelerada con cifras hipertensivas muy elevadas, evidencia de anemia hemolítica microangiopática, hiperreninemia y falla renal oligurica rápidamente progresiva. La crisis es más común en los primeros 4 años de la enfermedad y en pacientes con rápida progresión de las alteraciones cutáneas.. Los síntomas de presentación son cefalea, visión borrosa por retinopatía hipertensiva, convulsiones o disnea aguda por falla repentina del ventrículo izquierdo. Muchas veces fallecen por accidentes cerebrovasculares isquémicos o hemorrágicos relacionados con picos hipertensivos por las crisis renales esclerodérmicas. A los días o semanas del inicio del cuadro renal se puede notar hematuria microscópica y leve proteinuria, oliguria o anuria y finalmente una insuficiencia renal rápidamente progresiva. Pueden desarrollar como complicación una hemorragia pulmonar que puede poner en peligro la vida. Existe un riesgo incrementado de la crisis renal asociado a la terapia previa con corticoides, en especial con dosis de prednisona mayores a 15 mg/día o su equivalente. El proceso fundamental, es una lesión de las células endoteliales, que causa un engrosamiento y proliferación de la capa íntima de las arterias arcuatas e intralobulares renales con estrechamiento de la luz vascular. La perfusión disminuida causa una liberación excesiva de renina e hiperplasia del aparato yuxtaglomerular. Existen depósitos inespecíficos de inmunoglobulinas en las pequeñas arterias renales, sobre todo de IgM y de componentes del complemento (C3).

Manifestaciones Endocrinas Se detectan signos de hipotiroidismo, con frecuencia ocultos, en hasta la cuarta parte de los pacientes con esclerodermia y en general es acompañado por anticuerpos antitiroideos séricos. La fibrosis es un hallazgo histológico importante, en tanto que la infiltración típica de linfocitos de la tiroiditis de Hashimoto es poco común. Se ha

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descripto impotencia como una manifestación precoz de la esclerodermia y se atribuye al trastorno de la función vascular peneana.

Manifestaciones Exocrinas El 20-30% de los pacientes con esclerosis sistémica presenta síndrome Sjögren.

Manifestaciones Neurológicas Pueden presentarse con neuropatías por compresión entre ellas el síndrome del túnel carpiano, la meralgia parestésica, neuropatía del trigémino y las parálisis faciales.

Embarazo y enfermedad de la infancia Las mujeres con esclerodermia suelen experimentar dificultades para concebir, infertilidad, pérdida perinatal, retraso del crecimiento intrauterino y niños con bajo peso al nacer. El embarazo no empeora la esclerodermia, aunque a lo largo de la gestación suelen aumentar los síntomas de esofagitis por reflujo y las manifestaciones cardiopulmonares.

Esclerodermia y enfermedad maligna Se ha descripto la ocurrencia de cáncer de pulmón en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial de larga evolución. Tienen mayor incidencia de cáncer broncoalveolar.

Criterios de clasificación para la esclerosis sistémica (American College of Rheumatology) Criterio Mayor

Esclerodermia proximal Criterio Menor

Esclerodactilia Cicatrices puntiformes en pulpejos de los dedos Fibrosis pulmonar bibasal

Para consolidar el diagnóstico se requiere de un criterio mayor o dos o más criterios menores Preesclerodermia

Fenómeno de Raynaud Alteraciones capilaroscópicas Anticuerpos antinucleares positivos Lesiones isquémicas digitales

Forma Limitada (Sindrome CREST)

Fenómeno de Raynaud de varios años de evolución Afectación cutánea limitada a manos, cara y/o antebrazos Presencia tardía de afección visceral Anticuerpos anticentrómero positivos

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Capilaroscopía: megacapilares, asas dilatadas, sin pérdida capilar Forma Difusa

Fenómeno de Raynaud de aparición reciente Afección cutánea de tronco y partes acras Presencia temprana de afección visceral Anticuerpos antitopoisomerasa I positivos Capilaroscopía: asas dilatadas y pérdida capilar

Esclerodermia sine esclerodermia

Fenómeno de Raynaud positivo o negativo Ausencia de afección cutánea Afección visceral Anticuerpos antinucleares positivos

METODOLOGIA DE ESTUDIO En el laboratorio usual encontramos una eritrosedimentación acelerada, anemia de trastornos crónicos, hipergammaglobulinemia, leucopenia, leve aumento de CPK y aldolasa musculares, trombocitopenia. Anticuerpos antinucleares (ANA): se encuentran en el suero de más del 95% de los pacientes con esclerosis sistémica. El patrón de inmunofluorescencia habitual es el moteado, aunque el núcleolar es el más especifico. Anticuerpos anti-DNA topoisomerasa I (Scl-70) y anti-RNA polimerasa III: están predominantemente asociados con enfermedad difusa. El anticuerpo antitopoisomerasa I se asocia con el desarrollo de fibrosis pulmonar intersticial. Anticuerpos anticentromero: son los más comunes en la esclerodermia limitada haciéndose presente en mas del 50% de los pacientes. También se pueden encontrar en menos del 10% de los individuos con esclerodermia difusa, y son infrecuentes en otras enfermedades del tejido conectivo distintas a la esclerosis sistémica. Anticuerpos anti-Th/To: son casi exclusivos de la esclerodermia limitada y están asociados con altos índices de compromiso vascular periférico y pulmonar. Anticuerpos antiribonucleoproteínas: corresponden a tres complejos contra ribonucleoproteinas nucleares que se ven en la esclerodermia limitada. Los pacientes que presentan altos títulos de anti-U1RNP tienden a presentar leucopenia, miositis y enfermedad pulmonar intersticial. Aquellos con altos títulos de anti-U11/U12 RNP están altamente asociados con la enfermedad pulmonar intersticial de rápida y severa evolución. Mientras que los que presentan altos títulos de anti-U3RNP están asociados a miopatia esquelética, cardiomiopatía e hipertensión pulmonar sin fibrosis pulmonar. Anticuerpos asociados al síndrome de superposición esclerodermia-polimiositis: antígeno nuclear Ku y el anti-PM-Scl.

Pruebas complementarias Puntuación cutánea de Rodnan modificada: es una prueba semiológica basada en la simple palpación clínica de 17 áreas corporales. Se le otorga una puntuación de 0-3 a cada segmento evaluado siendo 0 (piel normal) 1 (engrosamiento leve) 2 (engrosamiento moderado que no permite pinchar o pellizcar) y 3 (engrosamiento intenso que no permite mover la piel) con un puntaje total de 51. Las zonas a evaluar se puede dividir en centrales (cara, cuello, tórax, abdomen, espalda superior y espalda

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inferior) y bilaterales (dedos de las manos, manos, antebrazos, brazos, hombros, mamas, muslos, piernas, pies y dedos de los pies. Capilaroscopía del lecho ungueal: se efectúa con una gota de aceite y microscopio de inmersión o fundoscopio, se observan alteraciones en la microcirculación que se presentan en forma de dilataciones capilares (megacapilares), ramificaciones y áreas con ausencia de capilares. Electromiograma: aumento de potenciales polifásicos con amplitud y duración normales o disminuidas, pero sin la irritabilidad a la inserción, ni la fibrilación característica de la polimiositis y la dermatomiositis. Radiografía articular y ósea: frente a la sospecha de afección articular y calcinosis. Seriada esófago-gastro duodenal con técnica de doble contraste: revela una disminución o ausencia de la actividad peristáltica en el esófago distal y presencia de reflujo. Ph metría: sirve para documentar la presencia de reflujo asintomático. Endoscopia alta: en donde se observan las venulas de la submucosa gástrica dilatadas recordando la superficie externa de una sandia ―estomago en sandia‖. Permite observar signos de esofagitis por el reflujo, y esófago de Barrett Tránsito intestinal con bario: revelan la retención prolongada del contraste debido a la atonia, dilatación de la segunda y tercera porción del duodeno (loop sign) y dilatación e hipomotilidad del yeyuno y/o ileon. Prueba de la D-Xilosa alterada por la malabsorción intestinal Radiografía de tórax: muestra un engrosamiento intersticial en un patrón reticular de densidades lineales, nodulares y lineo-nodulares, mayormente pronunciadas en ambos campos inferiores del pulmón. También se pueden observar lesiones difusas o en panal de abeja, indicativa de fibrosis con lesiones quísticas. TAC de alta resolución: es la técnica más sensible para poder observar alteraciones del parénquima pulmonar, permite distinguir entre fibrosis e inflamación intersticial. Las alteraciones en forma de panal de abeja y las bronquiectasias indican fibrosis mientras que algunos consideran los cambios en vidrio esmerilado como un componente inflamatorio que precede a la fibrosis. Espirometría: se evidencia un defecto ventilatorio restrictivo con una gran reducción en la capacidad vital con difusión de monóxido de carbono (DLCO) disminuida. Lavado broncoalveolar: puede ser utilizado para determinar la presencia de inflamación pulmonar activa en donde se revela proporciones elevadas de neutrófilos, linfocitos y eosinófilos así como un aumento selectivo de las concentraciones de inmunocomplejos y fibronectina. ECG: se observan anomalías como arritmias auriculares, ventriculares y trastornos en la conducción. Puede ser necesario completar con Holter de 24 hs. Ecocardiograma: se puede observar engrosamiento pericárdico, derrame o ambos. Se puede sospechar el diagnostico de hipertensión pulmonar al realizar un ecocardiograma cuando la presión pulmonar estimada es menor a los 40 mmHg en el estudio del flujo por doppler. Cateterismo cardíaco derecho: se utiliza para confirmar la hipertensión pulmonar. Sedimento urinario: revela cantidades modestas de proteínas y hematíes. Biopsia de los tejidos afectados (piel, pulmón)

Tratamiento El tratamiento del fenómeno de Raynaud incluye protección del frío en las zonas distales del cuerpo (medias, guantes, bufandas, orejeras). Los bloqueantes del canal de calcio, entre ellos, nifedipina (dosis 20-30 mg/día), amlodipina (5 a 10 mg/día) y diltiazem (dosis 180 mg/día) son eficaces en muchos pacientes. Estos fármacos

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causan relajación del músculo liso vascular, por interferencia con la entrada de calcio en el sarcolema a través de los canales lentos de calcio, y probablemente funcionan como antivasoconstrictores en vez de cómo vasodilatadores. Su uso clínico se ve algo limitado por la posible interferencia con la motilidad esofágica. El prazosin, un antagonista selectivo de los alfa 1-adrenoreceptores, proporciona beneficio ocasional. En los casos que presentan úlceras necróticas, la perfusión con prostaciclina (o sus análogos como el alprostadil) y el bosentán (antagonista dual de los receptores de endotelina) a dosis de 125 mg/12 hs vía oral junto con dosis antiagregantes de ácido acetilsalicílico puede ser útil. Cuando grandes vasos se estrechan, como la arteria cubital, se debe considerar realizar una reconstrucción quirúrgica microvascular. Se prefiere la amputación de la punta del dedo a la amputación quirúrgica para la gangrena seca. Si desarrolla gangrena húmeda con osteomielitis se debe realizar una amputación quirúrgica de urgencia. El cuidado de la piel es importante y debe requerir de productos humectantes y tratamiento precoz de las ulceraciones infectadas. Si bien actualmente no se cuenta con un tratamiento efectivo para la calcinosis subcutánea, muchas veces es necesario el desbridamiento quirúrgico aunque resulta muy común la recidiva. Se puede lograr la supresión de la inflamación estéril local que rodea estos depósitos de hidroxiapatita con la administración intermitente de colchicina. El tratamiento de las formas localizadas de la piel (tipo morfea) utiliza a la luz ultravioleta tipo A, otras opciones son el tratamiento con corticoides potentes tópicos o con calcipotriol un análogo de la vitamina D o metotrexate. El prurito intenso es un acompañante frecuente de los estadíos tempranos de la esclerosis sistémica, se lo maneja con lubricación cutánea con cremas, dosis bajas de corticoides orales, y se han descrito buena respuesta al montelukast y al ondansetrón. Telangiectasias: pueden ser ocultadas con maquillage o removidas con láser Las artralgias y las mialgias se tratan con diclofenaco o naproxeno oral. Algunos pacientes requieren ocasionalmente el empleo de dosis bajas de glucocorticoides orales como la meprednisona a dosis de 5-7,5 mg/día. La instauración precoz de un programa de fisioterapia vigoroso y mantenido puede atenuar los efectos de la fijación y la atrofia inexorablemente progresivas, responsables de la pérdida de función. El tratamiento de las afecciones gastrointestinales debe comenzar con ejercicios de apertura bucal. El paciente también debe mantener una buena higiene oral y realizar visitas periódicas al dentista como profilaxis. Los síntomas de esofagitis por reflujo se pueden minimizar evitando las comidas abundantes y las prendas de vestir estrechas con el fin de disminuir la presión gástrica. También resulta útil evitar la postura tendida luego de las comidas y la elevación de la cabecera de la cama. Desde el punto de vista farmacológico los síntomas alivian con inhibidores de la bomba de protones. La disfagia se puede minimizar mediante la masticación cuidadosa de pequeñas cantidades de comida y la administración de fármacos facilitadores de la motilidad esofágica (metoclopramida o cisapride). La disfagia refractaria debe sugerir estenosis del esófago inferior, que puede requerir dilatación mecánica. Las telangiectasias sangrantes y los vasos ectasicos del estomago en sandia pueden tratarse con escleroterapia y coagulación de fotolaser. La afectación intestinal pueden responder a los antibióticos de amplio espectro y en ocasiones a la restricción de la lactosa en la dieta. En el sindrome de malabsorción se tratarán los déficit de vitaminas liposolubles. La pericarditis sintomática responde a los AINE y a los glucocorticoides. El derrame pericárdico significativo hemodinamicamente debe ser tratado con pericardiocentesis. Frente a una miocarditis clínicamente evidenciable o ya sea mediante biopsia endomiocárdica se debe administrar dosis altas de glucocorticoides y ciclofosfamida.

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El paciente con signos de inflamación intersticial pulmonar puede ser tratado con meprednisona + azatioprina (1 a 3 mg/kg/día) para detener el desarrollo de la fibrosis intersticial. La administración central de prostaciclina (epoprostenol), los antagonistas del receptor de endotelina-1 y los inhibidores de la fosfodiesterasa mejoran la actividad hemodinámica a corto y largo plazo así como la calidad de vida y la supervivencia. Como ultima medida se puede recurrir al transplante pulmonar el cual tiene una media de sobrevida a los 2 años del 65%. La clave para controlar la afectación renal de la esclerodermia depende de su reconocimiento precoz y el tratamiento intensivo de la hipertensión acelerada acompañante. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina como el enalapril y sus derivados son las drogas de elección. Si se consigue controlar la presión arterial antes de que la creatinina serica llegue a 4 mg/dl, en general se detiene la progresión de la insuficiencia renal y en ocasiones se obtiene alguna mejoría de la función renal. La diálisis peritoneal es la modalidad de elección para controlar la uremia y facilita la opción de transplante renal

Los corticoides en la esclerodermia se reservan para los pacientes con miositis, enfermedad instersticial pulmonar, serositis sintomática, artritis refractaria y fase temprana edematosa del compromiso cutáneo. Se usan dosis bajas de alrededor de 20 mg de meprednisona. Se debe tener cuidado porque pueden predisponer a la falla renal de la crisis renal esclerodérmica. La d-penicilamina es una droga que frenaría la fibrosis, se usa a una dosis media de 500 a 1500 mg por día por dos años por lo menos. El 80% suele mostrar menor fibrosis cutánea y de órganos internos.

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CAPITULO 44 FASCEITIS EOSINOFILICA

La fascitis eosinofílica es un síndrome caracterizado por tumefacción e induración de la piel y tejidos blandos subyacentes que afecta sobre todo a antebrazos y pantorrillas. La mayoría ocurren entre la 3ª y 6ª década de la vida.

Es un síndrome en el cual el tejido muscular bajo la piel, llamado fascia, se inflama y se torna grueso. La rápida inflamación se puede presentar en las manos, los brazos, las piernas y los pies. La enfermedad se clasifica dentro del grupo de las esclerodermias. Este trastorno afecta a personas adultas y comienza por lo general después de una actividad física agotadora. Los pacientes no presentan fenómeno de Raynaud ni afección de órganos internos. Hay algunas entidades inmunitarias que se asocian a esta patología como la anemia aplásica, el síndrome mielodisplásico y la trombocitopenia. En muchas ocasiones la etiología es desconocida (se denomina enfermedad de Shulman) pero en un 50% casos aparece tras esfuerzo físico, o debido a tóxicos y más raramente como síndrome paraneoplásico.

El comienzo suele ser brusco con hinchazón, edema y dolor provocados por el contacto y la presión, que afecta simétricamente a la parte distal de los miembros, lo cual va seguido rápidamente de induración de la piel y el tejido subcutáneo. La piel presenta un aspecto fruncido parecido a un empedrado y adquiere el aspecto de piel de naranja. En las fases precoces de la enfermedad aparece un síndrome del túnel del carpo (30% de los casos) y más adelante se observan contracturas en flexión. Suele haber miositis de intensidad leve, pero las concentraciones de CPK suelen resultar normales. Puede asociarse a malestar general y fiebre. En la piel, a veces hay áreas de morfea.

Aunque poco frecuente, a veces aparece patrón restrictivo pulmonar, pleuritis, pericarditis, artritis y síndrome de Sjögren. Las contracturas articulares aparecen en 55-75% de casos.

En el laboratorio tienen elevación de la eritrosedimentación, eosinofilia periférica y aumento policlonal de IgG. Ocasionalmente se ha observado anticuerpos antinúcleo elevados, con factor reumatoideo positivo, anticuerpos antitiroideos y aumento de aldolasa. El diagnóstico se confirma con biopsia del músculo y de la fascia muscular donde se observa infiltrado inflamatorio a predominio de eosinofilos de disposición perivascular, junto con histiocitos, linfocitos y células plasmáticas. La biopsia realizada en fases evolutivas más avanzadas pone de manifiesto esclerosis (fibrosis).

Normalmente evoluciona a la remisión completa a los 2-5 años.

Los corticoides son los fármacos más empleados para su tratamiento. Se recomienda empezar con 40-60 mg/día de prednisona, bajando de forma progresiva la dosis cuando se produzca la mejoría. Se utiliza además el bloqueador H1 cimetidina.

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CAPITULO 45

ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO

La enfermedad mixta del tejido conectivo fue descrita en 1972 por Sharp y col. en pacientes con rasgos clínicos de lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica progresiva, artritis reumatoidea y miositis, con la presencia de un marcador inmunológico llamado anti ribonucleoproteína o U1-ribonucleoproteína. Así la enfermedad mixta del tejido conjuntivo, fue el primer síndrome de superposición definido en términos de un anticuerpo específico.

Estos pacientes tienen positivo el anticuerpo ANA a título alto y con patrón moteado, y de modo ocasional suelen tener anticuerpos anti Smith, antiRo y antiLa positivos. Los pacientes con esta patología presentan una hiperactividad de los linfocitos B que son los responsables de la producción de los anticuerpos. También presentan una activación de los linfocitos T con la presencia de linfocitos T reactivos circulantes. La enfermedad se asocia al antígeno de histocompatibilidad HLA DRB1. A nivel endotelial vascular hay proliferación e infiltración de los tejidos con linfocitos y plasmocitos. La relación mujeres/hombres muestra un neto predominio femenino mayor a 10:1. y la mayoría de los casos se presentan en la segunda o tercera década de vida. La exposición al cloruro de vinilo y sílice son las únicas sustancias ambientales relacionadas hasta ahora con la enfermedad. MANIFESTACIONES CLINICAS Las manifestaciones clínicas más comunes en la fase mas precoz de la enfermedad consisten en edema de las manos, artritis, fenómeno de Raynaud, enfermedad muscular inflamatoria y esclerodactilia, también hay casos de miositis. A veces predominan los síntomas sistémicos con fiebre, fiebre de origen desconocido, astenia y cansancio. El dolor y la rigidez articulares son síntomas precoces en casi todos los pacientes. Un 60% acaban por desarrollar artritis obvia, muchas veces con las deformidades observadas frecuentemente en la AR, como desviación cubital, deformidad en cuello de cisne y deformidad en ojal. Pueden presentar una artritis destructiva e incluso la forma mutilante. Rara vez se observan erosiones costales. Algunos pacientes desarrollaran una tenosinovitis flexora, que representa una causa adicional de deformidades de manos. El factor reumatoide es positivo en 50 a 60% de los pacientes con MCTD; de hecho, los pacientes pueden ser diagnosticados de AR y cumplir criterios para AR. La histología articular revela: una sinovial hiperplásica con necrosis fibrinoide superficial, vascularización aumentada, edema intersticial e infiltración por macrófagos, linfocitos, neutrófilos y células gigantes multinucleadas. Las lesiones de las mucosas han incluido úlceras orales, síndrome seco, ulceración urogenital, vasculitis con livedo y perforación del tabique nasal. Pueden aparecer nódulos peritendinosos y subcutáneos sobre los flexores de los antebrazos, los extensores de las manos y los pies y los tendones de Aquiles. La mialgia es común y se puede asociar con un síndrome de fibromialgia asociado. Algunos sujetos con polimiositis asociada a la enfermedad mixta del tejido conectivo desarrollan fiebre alta. Estos pacientes pueden tener miocarditis, endocarditis inmune o pericarditis. Un 20% de los pacientes presentan cambios en el ECG como la hipertrofia ventricular derecha, la dilatación de la aurícula derecha y los defectos de la conducción interventricular. La pericarditis constituye la manifestación clínica más común relacionada con la

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afectación cardiaca, donde el taponamiento cardiaco es raro. En algunos pacientes, la afectación del miocardio es secundaria a la hipertensión pulmonar. La detección temprana de la hipertensión pulmonar es importante para iniciar la terapia sin retraso. Los criterios clínicos para el diagnostico de la hipertensión pulmonar se basan en: la presencia de disnea en ejercicio, un signo de Dressler positivo, aumento del 2do ruido, dilatación de la arteria pulmonar en la radiografía de tórax, hipertrofia del ventriculo derecho y de la aurícula derecha. La causa más común de muerte en la enfermedad mixta del tejido conectivo es la hipertensión pulmonar con anticuerpos anticardiolipinas tipo IgG. Hay compromiso pleuropulmonar en el 25% de los afectados. La alteración más común es la presencia de un derrame pleural tipo exudado y de una fibrosis pulmonar con compromiso intersticial. El compromiso renal en esta enfermedad es muy raro, puede ser intersticial o glomerulonefritis pero no es habitual. Son raras las crisis renovasculares simil esclerodermia. La afectación gastrointestinal es una característica importante en la superposición con esclerodermia y ocurre en el 60 a 80% de los pacientes. Puede haber disfagia y reflujo por trastorno del esfinter esofágico inferior. Pueden presentar ascitis por inflamación de la serosa abdominal, y fenómenos vasculíticos que pueden producir hemorragia digestiva o perforación intestinal. Puede haber sindrome de malabsorción e ileo por fibrosis intestinal. En el sistema nervioso central se ha descrito la presencia de neuralgia de trigémino en pacientes jóvenes. Pueden presentar meningitis aséptica. Las anomalías hematológicas son un hallazgo común. La prueba de Coombs es positiva en alrededor del 60% de los pacientes, pero la anemia hemolítica franca resulta infrecuente. Como es el LES, se observa leucopenia con afectación principal de los linfocitos en alrededor del 7% de los pacientes y la anomalía tienden guardar relación con la actividad de la enfermedad. Se han descrito asociaciones menos frecuentes con trombocitopenia, púrpuras trombocitopénica trombótica y aplasia de células rojas. El 25% tienen síndrome de Sjögren secundario.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE ALARCÓN-SEGOVIA

A) Criterios Serológicos. Anti-RNP en la hemoaglutinación. B) Criterios Clínicos: manos tumefactas, sinovitis, miositis, fenómeno de Raynaud, acroesclerosis. Existe enfermedad con: Criterio A acompañado por 3 o más criterios clínicos, uno de los cuales debe ser sinovitis o miositis. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE KHAN A) Criterios serológicos. Titulo alto anti-RNP, titulo correspondiente de > 1:1.200 de anticuerpos antinucleares (ANA) con patrón moteado. B) Criterios Clínico: dedos tumefactos, sinovitis, miositis, fenómeno de Reynaud. Existe enfermedad con: Criterio A acompañado por fenómeno de Reynaud, y dos o más de los 3 primeros criterios clínicos restantes.

METODOLOGIA DE ESTUDIO Los pacientes suelen ser ANA positivo patrón espIculado. Los anticuerpos específicos son el anti-RNP y el anti-U1-70 kd. Pueden tener factor reumatoideo positivo, otros

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anticuerpos tÍpicos del lupus y de la esclerodermia son negativos. Se debe solicitar anticuerpos antifosfolipídicos. Ecocardiografia doppler para detectar la hipertensión pulmonar.

TRATAMIENTO Se pueden usar antiinflamatorios no esteroideos. Se pueden usar hidroxicloroquina como inmunomodulador. Corticoides (meprednisona) Bloqueantes cálcicos para mejorar el fenómeno de Raynaud Inmunosupresores sobre todo la azatioprina 1-3 mg/kg/dia Tratamiento de la hipertensión pulmonar: requiere anticoagulación y terapia vasodilatadora, como antagonistas del canal de calcio o análogos de la prostaciclina. El tratamiento a largo plazo con epoprostenol intravenoso o prostaciclina mejora la capacidad de ejercicio, la hemodinámica y la supervivencia en la mayoría de los pacientes, también es efectivo el oloprost inhalado. Por otra parte, el síndrome nefrotico, el fenómeno de Raynaud, la artropatía deformante, la acroesclerosis y las neuropatías periféricas, se suelen mostrar resistentes a los esteroides. Para el tratamiento del reflujo gastrointestinal inhibidores de la bomba de protones. Como en el LES, vale la pena considerar el uso de gammaglobulina intravenosa o danazol en pacientes con trombocitopenia resistente a esteroides, la miositis refractaria o anemia hemolítica.

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CAPITULO 46 SINDROME DE SJÖGREN Se trata de una enfermedad autoinmune con afectación de las glándulas salivales (parótidas, submaxilares, sublinguales y de la mucosa de la boca) y de las glándulas lacrimales. La afectación puede extenderse a otros órganos, y se la estudia junta a las enfermedades reumáticas por el frecuente compromiso articular. Se distinguen 4 tipos de Sjögren:

a) Sindrome Sjögren primario cuando no se asocia a otra patología b) Sindrome de Sjögren secundario cuando se asocia a otras colagenopatías o

enfermedades autoinmunes c) Sindrome de Sjögren en el contexto de un paciente HIV positivo (linfocitosis

infiltrativa difusa, aproximadamente, el 3 a 8% de los pacientes) d) Sindrome de Sjögren en el contexto de una enfermedad injerto contra

huésped

EPIDEMIOLOGIA Y ETIOPATOGENIA El SS es un trastorno autoinmunitario común. Los cálculos de prevalencia oscilan entre, aproximadamente, el 0.5 y el 5% de la población. La enfermedad tiene un componente genético siendo más común en asociación con los antígenos de histocompatibilidad HLA-B8, DR3, y DR2 Las glándulas salivales y lacrimales de los pacientes presentan infiltrados inflamatorios con linfocitos T. En la sangre periférica de los pacientes con SS hay una linfopenia relativa de células T, cocientes normales CD4+/CD8+ y un aumento de células T activadas. Los linfocitos B circulantes están aumentados en el SS. Las células B de la mayoría de los pacientes con SS expresan niveles elevados de CD5. Además de mostrar anticuerpos anti-SS-A y SS-B hasta en un 75% de los pacientes, respectivamente, aproximadamente dos tercios de los pacientes con SS tienen anticuerpos antinucleares (ANA) y actividad de factor reumatoide (FR) en el suero. Muchos pacientes con SS tienen una hipergammaglobulinemia policlonal destacada. La IgA esta frecuentemente elevada en el suero de los pacientes con SS, especialmente como factor reumatoideo con IgA. Se ha relacionado a la afección con una infección previa con el virus de Epstein Barr. En las glándulas salivales hay infiltración de células mononucleares periductales y periacinares; que pueden confluir, produciendo la sustitución de la estructura epitelial. Los restos de glándulas rodeados por numerosas células mononucleares infiltrantes se conocen como islas epimioepiteliales. Se encuentran células plasmáticas en los focos y en la periferia

MANIFESTACIONES CLINICAS Con respecto a la sequedad ocular los pacientes suelen quejarse de una sensación de cuerpo extraño, o sensación de arenilla o irritación en el ojo. Una manifestación temprana de sequedad ocular es la incapacidad del paciente de tolerar las lentes de contacto. Otros síntomas comunes del ojo seco son la fotofobia, el enrojecimiento y la fatiga ocular. Hebras mucosas gruesas pueden hacer borrosa la visión y pegar los parpados, especialmente al despertarse. Si el trastorno persiste y no se trata, puede ocurrir la lesión corneal con dolor e intensa fotofobia. La exploración puede revelar

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escasez de lágrimas en el saco conjuntival. La prueba de Schirmer es positiva (consiste en colocar un papel de filtro en el párpado inferior y ver cuanto se moja en 1 minuto, si se moja menos de 5 mm se considera positiva). El exámen con lámpara de hendidura permiten detectar el compromiso corneal. A diferencia de la sequedad ocular, los pacientes con frecuencia se quejan directamente de sequedad bucal. Los pacientes están acostumbrados a llevar botellas de agua a la consulta, ya que necesitan un aporte constante de hidratación para sentirse bien. El paciente con sequedad bucal describirá una sensación de tener la boca reseca que con frecuencia se extiende a la garganta. Suele ser difícil comer sin la ayuda de suplementos líquidos. Se ha descrito el signo ―de la galleta‖ en el que se pide al paciente que mastique y se trague una galleta salada sin liquido exógeno. El paciente mostrará visible disgusto y dificultad ostensible para tragarla. Los pacientes también suelen describir que tienen la saliva espesa y pueden presentar disgeusia. La caída de los dientes se acelera por la reducción del volumen salival y la pérdida de las propiedades antibacterianas de la saliva en la sequedad bucal. Durante el curso de la enfermedad, la mayoría de pacientes tendrán glándulas salivales inflamadas y aumentadas de tamaño. Las parótidas son las comúnmente más afectadas; sin embargo, también pueden afectarse las glándulas sublinguales y submandibulares. La tumefacción puede ser bilateral o unilateral, y fluctuar con el tiempo. El examen de la cavidad oral del paciente con SS con frecuencia revela múltiples caries en la distribución destacada previamente. La boca esta seca, la mucosa es delgada como un pergamino y boca de forma ―pegajosa‖. Se le puede pedir al paciente que abra la boca y levante la lengua durante un minuto y observar el flujo de saliva que se acumula que bajo la lengua que será escaso. Los pacientes con SS primario con frecuencia muestran síntomas músculo esqueléticos, como artralgias y sinovitis transitoria. Puede afectar las manos y las articulaciones mayores como codos, rodillas, hombros, caderas. Los cálculos de prevalencia oscilan entre el 54 y el 84%. La erosión articular es rara; sin embargo, el ligero estrechamiento del espacio articular parece común. La mialgia es común en el SS; pero sin aumento de la CPK. La afectación pulmonar clínica es relativamente frecuente en el SS primario. Tienen tos el 40-50% de los pacientes, a veces con expectoración hemoptoica, se produce por la presencia de una marcada sequedad de las secreciones bronquiales y traqueales con dificil aclaramiento mucociliar. Puede haber hiperreactividad bronquial, en el 50-60% de los pacientes con un cuadro clinico que simula una bronquitis crónica con mala respuesta a la medicación usual. Pueden tener una enfermedad intersticial pulmonar con imágenes en vidrio esmerilado por fibrosis pulmonar, a veces antes del compromiso radiológico hay alteraciones del lavado broncoalveolar y en las pruebas de difusión de monóxido de carbono. Hay infiltrado de células T CD4+ en la submucosa bronquial. A nivel renal presentan un síndrome de acidosis tubular distal por un infiltrado linfocitario tubulointerticial. Puede haber proteinuria en un 20% de los casos y generalmente es de origen tubular. Se ha descrito disfagia en 75% de los pacientes y dismotilidad esofágica por manometría en al menos un tercio de los casos. El examen endoscópico con biopsia revela signos de gastritis atrófica en un 25% y gastritis superficial en 80% de los casos. Se ha descrito niveles bajos de pepsinógeno en sangre en hasta dos tercios de los casos, sin embargo se han detectado anticuerpos anticelulas parietales en solo el 10% de los casos. La presencia de síntomas persistentes epigástricas, sensación de plenitud y saciedad precoz, podrían indicar la presencia de gastritis atrófica grave o linfoma MALT.

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Se ha detectado hepatitis inmunitaria leve en un 25% de los casos con pacientes con SS. Primario, con anticuerpos antimúsculo liso. A nivel pancreático se ha descrito una pancreatitis crónica autoinmune asociada al Sjögren. La anomalía mas frecuente es la elevación de la tripsina inmunorreactiva en el 30% de los casos. Solo el 30% de los pacientes con SS primario tienen elevaciones de amilasa P y S. El 15% de los pacientes han demostrado vasculitis en el SS. Los subtipos oscilan entre una vasculitis hipersensibilizante y una vasculitis necrotizante parecida a una panarteritis nudosa. El fenómeno de Raynaud es frecuente en el SS, afectando al 13%-66% de los pacientes. Con frecuencia se asocia a artritis no erosiva, procedente con frecuencia al inicio de la xerostomia y raramente produce ulceración digital. La enfermedad neurológica y puede afectar a pares craneales, nervios periféricos, y raramente al sistema nervioso central. En un 20% los pacientes han presentado alguna neuropatía periférica. En algunos casos puede observarse una neuropatía predominante sensitiva y puede presentarse con ataxia. La biopsia del nervio sural en pacientes con SS y polineuropatía sensitivomotora revela infiltrados inflamatorios perivasculares y cambios indicativos o diagnósticos de vasculitis en la mayoría. La neuropatía progresiva, especialmente con afectación motora, puede indicar la presencia de vasculitis necrotizante, especialmente en el contexto de una púrpura palpable o ulceración cutánea. Se ha descrito compromiso del sistema nervioso central con convulsiones, signos de foco neurológico, accidentes vasculares, meningitis aséptica, encefalopatías, mielopatías, vértigo, migrañas complicadas y trastornos del movimiento. También pueden tener sintomas psiquiátricos como disfuncion cognitiva, depresión, siendo más raras las manifestaciones de hostilidad o paranoides. En el líquido cefalorraquídeo pueden tener linfocitosis, aumento de la IgG, y una a dos bandas oligoclonales. Las manifestaciones neurológicas podrían estar en relación a vasculitis de vasos pequeños con lesiones isquémicas. El compromiso neurológico es más frecuente en los pacientes con anti Ro + y con compromiso pulmonar. En la resonancia magnética se pueden ver áreas múltiples con incremento de la señal T2 en la sustancia blanca subcortical y periventricular. Es difícil diferenciar el cuadro de la esclerosis múltiple, del lupus cerebral y del sindrome antifosfolipídico La neuropatía craneal, especialmente del trigémino, es el tipo de neuropatía más característico asociado al SS. En las pruebas audiométricas se observa perdida auditiva neurosensitiva. Los pacientes pueden tener importante sequedad cutánea. En la mujer se ha descrito dispareunia con dolor durante el acto sexual por sequedad vaginal excesiva por compromiso de las glándulas vaginales.

A nivel sanguíneo los pacientes pueden tener anemia de trastornos crónicos. Los pacientes tienen una predisposición aumentada a desarrollar linfomas.

Sjögren asociado a otras enfermedades autoinmunes Se ha descrito alta asociación del sindrome de Sjögren con practicamente todas las colagenopatías (lupus, artritis reumatoidea, esclerosis sistémica, dermatopolimiositis) Se ha documentado una fuerte asociación entre el SS y enfermedad tiroidea. En pacientes con síndrome primario en quienes se examina la presencia de enfermedad tiroidea entre el 35 y el 45% y de tiroiditis autoinmunitaria, entre el 18 y el 24%. Hay una importante asociación del Sjögren con la cirrosis biliar primaria y en menor grado con la hepatitis autoinmune y la gastritis atrófica autoinmune.,

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METODOLOGIA DE ESTUDIO Entre las pruebas oftalmológicas, la prueba de Shirmer, el tiempo de ruptura de la lágrima y la prueba de colorante con rosa de Bengala, son todos sensibles; sin embargo, solo la rosa de Bengala es específica. La prueba de Shirmer no es muy reproducible, ya sea en los controles o en pacientes con Sjögren. El test de Shirmer consiste en colocar un papel de filtro en el párpado inferior y visualizar cuando se humedece en determinado tiempo. En el Sjögen por la carencia de lágrimas se humedece muy poco. La sialografia tiene la capacidad de visualizar el patrón de los conductos de las glándulas salivales, demostrando una arborización anormal y ectasia ductal, es tan sensible como la biopsia labial pero menos específica. La biopsia de la mucosa labial se utiliza con frecuencia para confirmar un diagnostico de Sjögren ya que permite visualizar la infiltración de las pequeñas glandulas salivales de la mucosa.

TRATAMIENTO El tratamiento de la xeroftalmia comienza con el uso frecuente de lágrimas artificiales. El reumatólogo debe estar familiarizado con 1) lagrimas artificiales estándares formadas por polivinil alcohol o metilcelulosa; 2) si se produce irritación por el uso frecuente, debe utilizarse lágrimas sin conservantes. Estos preparados se comercializan como unidades individuales, estériles, selladas, que deben refrigerarse o desecharse una vez utilizadas; 3) un subgrupo de preparados de lágrimas tienen una viscosidad más alta en virtud de la inclusión de dextrano al 0,1% o carboximetilcelulosa al 1%. Son útiles para periodos de mayor sintomatología, pero pueden producir cierta visión borrosa. Sorprendentemente, la sustitución de la saliva no se consigue con tanto éxito como con las lágrimas artificiales. Existe saliva artificial; sin embargo se considera que tienen una corta duración y no son agradables. Un gel hidratante tiene una mayor duración, pero debo aplicarse intraoralmente. La mayoría de los pacientes lo consideran más idóneo para la aplicación nocturna. Los pacientes con SS con frecuencia mascan chicle o dulces par el estimulo gustatorio de la salivación; solo deben utilizar productos sin azúcar. A veces presentan candidiasis oral requiriendo su tratamiento Los secretagogos de saliva estimulan los receptores muscarínicos de las glándulas salivales produciendo un aumento de la secreción. Estos deben utilizarse con precaución en pacientes con asma, glaucoma de ángulo estrecho, iritis aguda, enfermedad cardiovascular grave, enfermedad biliar, nefrolitiasis, diarrea y enfermedad ulcerosa. Se dispone de 2 secretagogos para ser utilizados en el SS: Pilocarpina y Cevemilina. Se ha demostrado que ambos aumentan el flujo salival en el SS. La pilocarpina se administra en comprimidos de 5 mg 4 veces al día. La Cevemilina se administra en capsulas de 30 mg tres veces al día. Los pacientes con sequedad bronquial y sintomatología bronquial requieren uso de broncodilatadores, frecuentes nebulizaciones, asistencia kinésica respiratoria diaria y uso de humidificadores del aire en el hogar para respirar un aire menos seco. Las pacientes con sequedad vaginal requiren uso de lubricantes durante el coito. Los sistemas músculo esquelético menores suelen responder al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos los más usados son el diclofenaco y el naproxeno. Se ha utilizado hidroxicloriquina en dosis de 6 a 7mg/kg/día para tratar la fatiga, la artralgia y la mialgia en el SS primario. Su administración reduce las proteínas de fase aguda y los niveles aumentados de inmunoglobulinas en el SS primario. Raramente pueden

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utilizarse tandas cortas de corticoides en dosis bajas 5 a 10 mg de meprednisona para los síntomas articulares muy dolorosos o invalidantes. Para la sequedad cutánea, se le pide al paciente que no se seque completamente y que deje su piel humedad y luego el uso de cremas hidratantes. El tratamiento de la acidosis tubular renal leve a moderada consiste en suplementos de cloruro potásico y alcalinización con citrato potásico. Debe considerarse el tratamiento con corticosteroides (de 0.5 a 1.0mg/kg) en casos de resistencia al tratamiento o con pruebas de insuficiencia renal. Las manifestaciones de la enfermedad por reflujo gastroesofágico suelen tratarse con inhibidores de la bomba de protones. Las formas graves de la enfermedad con manifestaciones vasculíticas, renales o neurológicas centrales o periféricas pueden requerir el uso de corticoides en dosis de 60 mg/kg/día de prednisona junto con azatioprina 1 a 3 mg/kg /día. Luego de un mes de tratamiento con el inmunodepresor las dosis del corticoide se descienden progresivamente.

CAPITULO 47 ENFERMEDAD DEL TEJIDO CONECTIVO INDIFERENCIADA Y SINDROME DE SUPERPOSICION Se calcula que un 20% de los pacientes con enfermedad reumática compatible con colagenopatía no puede ser diagnosticado con precisión. Se habla que estos pacientes tendrían una enfermedad del tejido conectivo indiferenciada. Estos pacientes suelen presentar algunas de las siguientes características: a) fenómeno de Raynaud: en muchos casos no se puede encasillar al paciente en

ningún diagnóstico preciso de colagenopatía, se recomienda igual efectuar capilaroscopía, una historia clínica y examen físico minucioso y efectuar pruebas de anticuerpos, y crioglobulinas para ver si el paciente puede ser finalmente diagnosticado. La presencia de un anticuerpo anticentrómero positivo avala la ulterior evolución a un sindrome tipo CREST. Una capilaroscopía del lecho ungueal patológica por la presencia de capilares gigantes, campos avasculares, y una arquitectura irregular de los capilares del lecho ungueal predice que el paciente puede desarrollar una esclerosis sistémica progresiva, CREST o una enfermedad mixta del tejido conectivo.

b) Poliartritis que no reune todos los criterios para ser considerada artritis reumatoidea.. Puede ser una oligoartritis, o una artritis migratoria, o presencia de artralgias con envaramiento matinal. Se calcula que de ellos aproximadamente el 50% terminará con artritis reumatoidea. La presencia de anticuerpos anti péptidos cíclicos citrulinados es predictor de la evolución a artritis reumatoidea. También la resonancia magnética de las articulaciones afectadas permite detectar precozmente la sinovitis, el edema óseo y las erosiones antes de que se vean en las radiografías

c) Rash cutáneo no específico: son máculas, pápulas o parches eritematosos ubicados en muslos, piernas, brazos, espalda y hombros, la biopsia de la piel en estas lesiones revela infiltrado linfocitario en la interfase de la epidermis y la dermis y a veces vasculopatía linfocítica.

d) Enfermedad intersticial pulmonar: puede ser la forma de inicio en diferentes colagenopatías. A veces se presenta como enfermedad del colágeno a predominio

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pulmonar, con infiltrados inflamatorios pulmonares visibles en la biopsia pero sin patrones que permitan definir de qué colagenopatía se trata.

En estos pacientes con enfermedad indiferenciada aproximadamente un 30% terminan definiendo una enfermedad del colágeno y un 6% al 10% pueden evolucionar a la curación. Existen también pacientes que pueden desarrollar superposición de dos o más enfermedades, siendo el ejemplo típico la enfermedad mixta del tejido conectivo (ver capitulo correspondiente) Se ha descrito así el rhupus como mezcla de artritis reumatoidea y lupus eritematoso sistémico. En general la evolución de esta patología es secuencial al principio domina una y luego aparecen los rasgos de la otra. Tiene artritis con erosiones y anticuerpo anti péptidos cíclicos citrulinados positivos. Se ha descrito también la esclerodermatomiositis con una mezcla de esclerosis sistémica y progresiva con dermatomiositis. En esta variante la presentación de las dos enfermedades es simultánea.

CAPITULO 48 POLICONDRITIS RECIDIVANTE

La policondritis recidivante es una enfermedad inflamatoria autoinmune episódica y por lo general progresiva caracterizada por la presencia de lesiones inflamatorias recidivantes y destructivas que afectan a las estructuras cartilaginosas (principalmente al pabellón auricular, el tabique nasal, la larínge, la tráquea y las articulaciones), el sistema cardiovascular y los órganos de los sentidos. Suele presentarse de forma aislada, aunque se puede asociar con relativa frecuencia a otras enfermedades autoinmunes. La policondritis recidivante es una enfermedad poco frecuente. Afecta por igual a ambos sexos con un ligero predominio en la mujer. Se observa predominantemente en las personas de raza blanca, pero ha sido descripta en todas las razas. Suele aparecer entre los 30 y 60 años, con una mayor incidencia en la quinta década de la vida. Es muy rara en niños y jóvenes. Estos pacientes presentan una respuesta inmune humoral y celular contra diversos componentes del cartílago con presencia de infiltrados celulares y depósitos de IgG, IgM y componente C3 del complemento en el cartílago. Se han encontrado anticuerpos contra el colágeno tipo II que es el constituyente principal del cartílago, en el 30-50 % de los casos aunque este tipo de anticuerpos puede detectarse además en el 20 % de los pacientes con artritis reumatoidea. Tienen una mayor incidencia del antígeno de histocompatibilidad HLA-DR4. CUADRO CLINICO La policondritis recidivante puede iniciarse con fiebre aislada o asociada con síntomas generales como astenia, anorexia, pérdida de peso y malestar general. Presentan condritis del pabellón auricular Es la afección más común y característica de esta enfermedad, siendo a menudo la forma de presentación. Su frecuencia es del 90%. Puede ser localizada o difusa, uni o bilateral. El paciente se presenta con dolor espontáneo o a la palpación, tumefacción y coloración rojo púrpura de las estructuras cartilaginosas del pabellón auricular, respetando el lóbulo de la oreja ya que este no posee cartílago. En algunos casos puede afectar el conducto auditivo externo. Los

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ataques de dolor e inflamacion son recurrentes y su duración varía de días a semanas. Puede haber una remisión espontánea del cuadro. En los casos más graves, cuando lleva a la destrucción completa del cartílago auricular el paciente desarrolla una oreja colgante ―en coliflor‖. La condritis nasal puede aparecer al inicio de la enfermedad, o bien a lo largo de la evolución de la misma. Está presente en más del 55 % de los casos. Tienen dolor espontáneo o a la palpación del tabique nasal con enrojecimiento y tumefacción, sensación de obstrucción nasal, rinorrea y/o epistaxis. Cuando el cartílago nasal es destruído el paciente queda con una deformidad característica de la nariz ―en silla de montar‖. La condritis laríngea y traqueo-bronquial se observa en el 50 % de los pacientes siendo más frecuente en mujeres. La condritis laríngea provoca disfonía o afonía completa. El paciente puede presentar estridor, sibilancias, tos y disnea. El colapso de las vías aéreas altas puede requerir una traqueotomía de urgencia. La inflamación de la tráquea y del cartílago tiroides puede ocasionar dolor (espontáneo o a la palpación) y evolucionar a estenosis local o difusa. La afección de la vía aérea intratorácica puede ser subclínica, por lo que son útiles los exámenes complementarios de imágenes y funcional respiratorio. Las complicaciones obstructivas del tracto respiratorio son una de las principales causas de muerte en policondritis recidivante. Las lesiones de la vía aérea suelen complicarse con infecciones respiratorias. La condritis costal es menos frecuente, y se manifiesta con dolor y tumefacción en las uniones condrocostales. Raramente ello puede provocar un pectus excavatum. La manifestaciones articulares son muy frecuentes durante el curso de la enfermedad, se presentan en el 60 % de los pacientes. Es una artritis de grandes y pequeñas articulaciones, con afectación oligo o poliarticular, asimétrica, migratoria, de curso intermitente y episódico, no erosiva y seronegativa. Su duración puede ir de días a semanas. El líquido sinovial habitualmente no es inflamatorio. Las radiografías articulares muestran un estrechamiento del espacio articular sin erosiones. A nivel ocular pueden tener proptosis, episcleritis y escleritis. También pueden hallarse queratoconjuntivitis, uveitis, iridiociclitis. Se han descrito vasculitis retinianas y neuritis óptica, que pude llevar a la ceguera. Las afecciones auditivas con comunes. La hipoacusia puede presentarse por estenosis del conducto auditivo externo secundario a la inflamación, así como también por otitis serosa media y obstrucción de la trompa de Eustaquio por condritis del segmento nasofaríngeo. También, pueden observarse trastornos del nervio auditivo por vasculitis de la arteria auditiva interna. Si existe afección interna o coclear, la clínica será vértigo, ataxia, náuseas y vómitos, así como disminución de la audición. El 25% de los pacientes presentan vasculitis que pueden afectar a vasos de pequeño, mediano o gran calibre tanto arteriales como venosos. Pueden tener aortitis con insuficiencia aórtica. También se observan aneurismas de aorta torácica y abdominal en el 4 % de los casos, causadas por disrupción de las fibras elásticas. Otras manifestaciones cardiovasculares incluyen trastornos de conducción auriculo-ventricular, y miocarditis, pericarditis. En el 35% de los pacientes pueden aparecer lesiones en la piel como erupciones maculopapulares, pápulas, nódulos, vesículas, púrpura palpable debida a vasculitis leucocitoclástica, livedo reticularis, eritema nodoso y el síndrome MAGIC ( ulceras orales y genitales con inflamación del cartílago) , el cual se presenta como una superposición con la enfermedad de Behcet.

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La aparición de lesiones en la piel es significativamente más frecuente en los casos en que la policondritis recidivante se asocia a síndromes mielodisplásicos. El compromiso renal se manifiesta con hematuria microscópica o proteinuria con evidencia de glomerulonefritis en la biopsia renal. La alteración que se observa con más frecuencia es la glomerulonefritis mesangial, seguida de glomerulonefritis focal y segmentaria. La inmunofluorescencia revela depósitos de C3, IgG e IgM en el mesangio. También se ha descripto asociación con nefropatía por IgA. Las manifestaciones neurológicas son poco frecuentes, alrededor de un 9 %, y generalmente son secundarias a vasculitis. Consisten en lesión de los pares craneales II, VI, VII y VIII, signos cerebelosos, convulsiones, demencia, trombosis con hemiplejía y meningoencefalitis aséptica. La diplopía por afección del VI par puede ser forma de presentación de la enfermedad.

En 30% de los casos la policondritis recidivante se asocia a vasculitis, artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, sindrome de Sjögren, espondilitis anquilosante, sindrome de Loeffler, artritis psoriásica, enfermedad inflamatoria intestinal crónica, cirrosis biliar primaria, sindrome mielodisplásico, enfermedad mixta del tejido conectivo, hipotiroidismo y diabetes mellitus.

METODOLOGIA DIAGNÓSTICA La velocidad de eritrosedimentación se encuentra elevada en el 90 % de los casos. Una anemia normocítica normocrómica de tratornos crónicos está presente en las dos terceras partes de los pacientes. Finalmente y con menor frecuencia, puede hallarse leucocitosis, trombocitosis, elevación de α-2 o β-globulinas e hipergammaglobulinemia policlonal. Se ha descrito la presencia de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (generalmente p- ANCA) en un bajo número de pacientes. Los anticuerpos anticolágeno tipo II se han encontrado en aproximadamente un 20 % de pacientes con policondritis recidivante, observándose títulos altos en la fase activa de la enfermedad, que caen tras la terapia esteroidea o de la remisión clínica. La radiografía simple articular puede mostrar tumefacción de partes blandas, osteoporosis yuxtarticular, pinzamientos y erosiones. La radiografía de tórax debe incluir frente y perfil para visualizar los tejidos blandos del cuello y puede ser util una radiografia de tórax hiperpenetrada para evaluar la laringe, la tráquea y los bronquios. La espirometría es útil para valorar el grado y la localización de la obstrucción de la vía aérea. La fibroendoscopía respiratoria permite visualizar zonas de estenosis e inflamación en la vía aérea. La tomografía computarizada de tórax es fundamental para detectar variaciones en el diametro y la gravedad de la estenosis de la vía aerea. La resonancia magnética sirve para valorar y hacer el seguimiento de la afectación traqueobronquial, y también para evaluar la aortitis antes de que se produzca la dilatación del cayado aórtico.

La biopsia sólo está indicada en los casos donde existan dudas diagnósticas. En la biopsia del cartílago los hallazgos más comunes son: a) pérdida de la tinción basofílica de la matriz cartilaginosa, lo que indica disminución de los proteinglicanos de la matriz. b) infiltración focal o difusa por células inflamatorias polimorfonucleares y mononucleares (predominantemente linfocitos CD4 + y macrófagos) de las estructuras cartilaginosas. c) degeneración y necrosis de condrocitos con invasión de la matriz cartilaginosa y reemplazo del cartílago por tejido de granulación.

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d) en fases avanzadas de la enfermedad, se puede hallar tejido atrófico con focos de calcificación y osificación. La inmunofluorescencia muestra depósitos granulares de inmunoglobulinas y C3 en la unión fibrocartilaginosa. El cartílago articular presenta sinovitis crónica con infiltrado predominantemente de células plasmáticas e hiperplasia sinovial a expensas de sinoviositos tipo A.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE MC ADAM Criterios mayores Condritis auricular, nasal o laringotraqueal Criterios menores Inflamación ocular Hipoacusia Sindrome vestibular Artritis seronegativa Se requieren dos criterios mayores o uno mayor y dos menores para confirmar el diagnóstico.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Pericondritis infecciosa del pabellón auricular posquirúrgica Condrodermatitis helicis nodularis, secundaria a traumatismos recurrentes de las orejas presentan un nódulo inflamatorio y doloroso en el pabellón auricular. Esporotricosis cutánea Leishmaniasis cutánea Sarcoidosis Lepra lepromatosa Tuberculosis de la cara Sifilis Linfoma de la línea media de la cara Vasculitis de Wegener Vasculitis de Cogan

EVOLUCION Y PRONÓSTICO El curso de la enfermedad es muy variable; puede ir desde una forma benigna, hasta una forma grave y rápidamente progresiva. En la mayoría de los casos el cuadro evoluciona en brotes de actividad aunque existe un pequeño porcentaje de pacientes que presentan sintomatología continua. La supervivencia de los pacientes con PR es inferior a la de la población general, disminuyendo a los 5 años al 75 % y a los 10 años al 55 %. Se consideran como factores de mal pronóstico: inicio de la enfermedad en pacientes menores de 50 años y la presencia de anemia, deformidad nasal, artritis, estenosis laringotraqueal, vasculitis y microhematuria. Las principales causas de muerte son las infecciones, principalmente pulmonares, las vasculitis sistémicas, la insuficiencia respiratoria por obstrucción laringotraqueal, la disección o rotura de aneurismas y las valvulopatías graves.

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TRATAMIENTO Por lo general se utilizan corticoides, meprednisona a una dosis de 20 y 60 mg/día. Cuando la inflamación aguda cede, suele indicarse la disminución gradual de esteroides, hasta llegar a la mínima dosis capaz de evitar la recaída. La mayoría de los pacientes requiere una dosis de mantenimiento de 10-15 mg / día. La utilización de bolos de 1 g de metilprednisolona endovenosa durante tres días consecutivos se reserva para los pacientes con manifestaciones graves tales como compromiso de la vía aérea, cardiovascular, renal, del sistema nervioso central, vasculitis o daño grave de los órganos de los sentidos. En pacientes que no responden o que no toleran los glucocorticoides pueden ser útiles los inmunosupresores. El que más se utiliza es el metotrexato a una dosis de 15 mg/semana, cuya adición al tratamiento con corticoides suele conseguir bajar el requerimiento de esteroides a tan solo 5 mg/día. Otros inmunodepresores utilizados por vía oral son la azatioprina, la ciclosporina o la ciclofosfamida (2 mg/kg/día). Esta última pude indicarse incluso en bolos endovenosos, en casos graves de estenosis u obstrucción de las vías aéreas superiores, glomerulonefritis rápidamente progresiva y vasculitis sistémicas. Se han utilizado además la dapsona 50 a 200 mg por día y el micofenolato mofetil 1 a 2 g por día. Se usan como adyuvantes en las formas leves de condritis y de artritis los antiinflamatorios no esteroideos y la colchicina 1 mg por día. Los pacientes con afectación de las vías aéreas altas pueden requerir traqueotomía para el alivio de los síntomas del colapso de la vía aérea, y aún estabilización de la tráquea con stents metálicos. También serán motivo de tratamiento quirúrgico los aneurismas aórticos y la insuficiencia aórtica. Las intervenciones quirúrgicas correctoras, como las de las deformidades nasales, deberán realizarse cuando la actividad inflamatoria esté controlada.

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CAPITULO 49

DERMATO-POLIMIOSITIS

Las Polimiositis primarias comprenden un grupo de trastornos adquiridos de los músculos de etiología desconocida, y con inflamación y fenómenos de autoinmunidad. Dicha miositis se presenta con debilidad muscular proximal, y mialgias espontáneas y a la compresión de las masas musculares.

En la Dermatomiositis se agrega además, el rash típico de la enfermedad. Afecta principalmente la piel, el músculo estriado y los vasos sanguíneos. Existen formas de comienzo infantil y del adulto, en ambas se puede observar un fuerte predominio de casos femeninos (9/1). En el adulto suele comenzar entre la cuarta y sexta década. La DM juvenil es una enfermedad rara, aproximadamente el 15% de todos los casos registrados ocurren en menores de 15 años. Suele comenzar su actividad entre los 3 a 9 años de edad.

CLASIFICACION DE LAS POLIMIOSITIS

Grupo 1: Polimiositis

Grupo 2: Dermatopolimiositis

Grupo 3: Polimiositis o Dermatomiositis asociada a malignidad

Grupo 4: Dermatomiositis juvenil

Grupo 5: Polimiositis o Dermatomiositis asociada a otra enfermedad del colágeno

Grupo 6: DM sin compromiso muscular (DM amiopática): provisional (por más de seis meses de duración) o confirmada (más de 2 años de duración)

Grupo 7: Miositis por cuerpos de inclusión (Ver miopatías tomo neurologia)

FISIOPATOLOGIA

Se produciría una injuria autoinmune por la cual las células CD8+ citotóxicas invaden y destruyen los músculos esqueléticos. Puede ocurrir además una microangiopatía con pérdida de los capilares a nivel muscular y la consecuente isquemia, estos cambios serían mediados por activación local del complemento. Esta vasculitis se halla más frecuentemente asociada a la dermatopolimiositis

CUADRO CLINICO

En la dermatomiositis los signos cutáneos preceden en general, al desarrollo de miositis en 3 a 6 meses. No hay correlación entre la actividad de la enfermedad cutánea y muscular. Las lesiones cutáneas son de carácter transitorio al comienzo

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para volverse más fijas con la evolución de la enfermedad. En el primer momento el diagnóstico diferencial con Lupus Eritematoso sistémico (LES) es difícil ya que ambas entidades pueden presentarse en forma semejante. En general el compromiso cutáneo empeora con la exposición solar, aunque este aspecto no siempre es relatado por el paciente.

En la piel pueden presentar:

Pápula de Gottron: es un signo patognomónico que ocurre aproximadamente en una tercera parte de los pacientes con dermatomiositis; son pápulas violáceas y lisas localizadas en la superficie dorsal de las articulaciones metacarpofalángicas, interfalángicas proximales y/o interfalángicas dístales, estas áreas pueden desarrollar atrofia central con telangiectasias e hipopigmentación. Deben diferenciarse del signo de Gottron, éste es un hallazgo más común que consiste en placas eritematosas escamosas lisas con o sin edema relacionado, localizado sobre el aspecto dorsal de las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales, los codos, las rodillas o el maléolo medial. Un eritema similar puede yacer sobre los tendones extensores de las manos; en la punta de los dedos puede haber hiperemia, descamación y piel áspera.

Rash Heliotropo: se denomina así al eritema violáceo que acompañado o no de edema se localiza en los párpados y tejidos perioculares (facies de mapache). También se describe como ―eritema macular violáceo confluente‖ y suele ser el primer signo cutáneo de enfermedad.

Con frecuencia los lechos ungueales muestran gran crecimiento cuticular, eritema periungueal y telangiectasias. Asimismo, es común encontrar una dermatosis ligeramente hiperqueratósica y descamativa sobre las prominencias óseas de las extremidades, especialmente en los nudillos de las manos.

Eritema violáceo simétrico: que se dispone sobre las superficies extensoras de parte posterior de hombros, cuello, regiones deltoideas y porción extensoras de brazos y antebrazos (Signo del mantón) y enrojecimiento de parte anterior y posterior del cuello dispuesto en forma de V (Signo de la V)

Poiquilodermatomiostis: son áreas circunscriptas de eritema asociado a telangectásias, hipo e hiperpigmentación y atrofia, que se disponen con mayor frecuencia sobre la parte posterior de los hombros, espalda y la zona de la V del cuello.

Calcinosis cutánea y/o muscular: suele ser más frecuente en las dermatomiositis juveniles pero algunos casos de adultos presentan gran diseminación de lesiones cálcicas en tejidos blandos. Se observa como nódulos duros, de diversos tamaños y formas, en ocasiones más palpables que visibles, de color amarillento o recubiertos de piel de apariencia normal, con inflamación o atrófica. Si se ulceran drenan material blanquecino y son proclives a la infección secundaria. Constituyen una molestia constante si se encuentran en zonas sometidas a roces o presión. Se los observa en las radiografías por su contenido cálcico.

Compromiso del cuero cabelludo: semeja una dermatitis seborreica o psoriasis. Puede asociarse a alopecía.

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Manos de mecánico: se llama así al compromiso de manos con hiperqueratosis no pruriginosa y fisurada de los dedos grande, índice y medio. Este signo se ha asociado el Síndrome de Antisintetasas y a la presencia de Ac. Anti Jo-1.

Otras manifestaciones cutáneas inespecíficas son la livedo reticular, ulceraciones en piel y fenómeno de Raynaud.

Las lesiones cutáneas activas pueden presentar prurito intratable.

En el estudio histopatológico de las lesiones cutáneas agudas se hayan imágenes semejantes a LE. Se pueden detectar depósitos de mucina en dermis. Posteriormente en la evolución el colágeno dérmico puede estar engrosado, lo mismo que las paredes de los vasos. Estos hallazgos son semejantes a la Esclerodermia. En el tejido celular subcutáneo puede hallarse infiltrado inflamatorio, esclerosis y calcificaciones.

Manifestaciones musculares

A nivel muscular estos pacientes presentan mialgias espontáneas y a la compresión de las masas musculares, debilidad muscular proximal simétrica, con evolución a la atrofia muscular. El compromiso muscular afecta principalmente, en forma simétrica, a la cintura escapular y /o pelviana. Los síntomas iniciales suelen ser fatiga, imposibilidad de subir escaleras o de levantar los brazos realizando movimientos como para peinarse, dificultad para levantar la cabeza o para levantarse estando acostado, por ejemplo. La presencia de disfagia proximal o dificultad para tragar con o sin síntomas de aspiración, denota el compromiso de los músculos faríngeos. Se asocia con mal pronóstico. En las formas severas todos los músculos pueden estar comprometidos.

Otras manifestaciones clínicas

Pueden tener fatiga, fiebre de bajo grado, pérdida de peso, artralgias, artritis franca y rigidez matinal, alteraciones esofágicas, hematemesis y melena por perforación intestinal relacionada con vasculitis.

El compromiso pulmonar puede tratarse de enfermedad pulmonar intersticial crónica, y hay casos con hipertensión pulmonar.

El compromiso cardíaco puede llevar a defectos de conducción, arritmias, miocarditis o insuficiencia cardíaca congestiva. La presencia de pericarditis es más común en síndromes de superposición.

METODOLOGIA DE ESTUDIO

Se debe solicitar una determinación de laboratorio de las enzimas musculares: Creatinfosfoquinasa (CPK), aldolasa, lacticodehidrogenasa, transaminasa glutámico oxalacética y transaminasa glutámico pirúvica. La CPK suele ser la más utilizada para medir la actividad de la enfermedad muscular, ya que es la más sensible. La aldolasa sólo se incrementa en esta enfermedad por lo cual se la considera específica.

Dosaje de creatina en orina de 24 hs: su elevación (Cifras mayores de 200 mg/24 hs) refleja enfermedad inflamatoria activa o destrucción muscular.

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Electromiografía: presencia de potenciales de unidad motora polifásicos de corta duración y pequeña amplitud, fibrilaciones, descargas espontáneas bizarras de alta frecuencia con predominio en músculos proximales.

Biopsia muscular: hay necrosis de la fibra muscular I y II, fagocitosis, y regeneración con fibras hipertróficas, centralización de núcleos subsarcolemales, atrofia, exudado inflamatorio. Lo más llamativo de la biopsia es la desigualdad del volumen de las fibras y de las alteraciones en una misma fibra o grupo de ellas. Se debe seleccionar un grupo muscular con compromiso moderado pero no severo del lado contralateral a los hallazgos de EMG anormal y sobre todo evitar la biopsia en la zona de realización de EMG reciente. Los hallazgos histopatológicos no siempre se correlacionan con las manifestaciones clínicas.

Las imágenes de ultrasonido o mejor aún, resonancia magnética son útiles para mostrar las áreas de inflamación muscular y para ayudar al diagnóstico diferencial con la miositis por cuerpos de inclusión.

ANTICUERPOS ESPECÍFICOS

Con alta especificidad:

Anti Jo-1

Anti-Mi-2: sólo en pacientes con miositis, asociado a DM (frecuencia de 15%) con brote cutáneo extendido.

Anti-SRP:(antipartícula de reconocimiento de señal) está dirigido contra una ribonúcleo-proteína citoplasmática que trasfiere proteínas sintetizadas al retículo endoplásmico. Asociado con mayor compromiso cardíaco y resistencia al tratamiento con corticoides.

EJ: presente en síndrome antisintetasa con elevada frecuencia de signos cutáneos.

Con baja especificidad o asociados:

Anti U 1RNP, Anti- Ro, Anti-La: se presentan en síndromes de superposición con Esclerodermia o LES.

PM-Scl: el 75% de los pacientes con este anticuerpo tiene alguna evidencia de miositis, pudiendo constituir su primer signo, y el 50% de ellos tiene rash tipo DM. Algunos autores señalan que sería específico del síndrome de superposición llamado Esclero-dermatomiositis en el cual se hallaría en el 50% de los casos.

Ku: se presentaría en el 1% de los síndromes de superposición con esclerosis sistémica y progresiva.

U 2RNP: presente en síndromes de superposición con esclerosis sistémica progresiva

Autoanticuerpo contra proteasoma-Autoanticuerpo contra célula muscular

Autoanticuerpo contra PMS1 y PMS2

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Anti- MJ: asociado a dermatomiositis juvenil

CARACTERÍSTICAS DE LAS FORMAS ESPECIALES

PM/DM asociada a neoplasias

La presencia de neoplasia puede ser evidente en el momento del diagnóstico de PM/DM, pero hay que tener en cuenta que puede preceder al diagnóstico de la neoplasia o puede aparecer durante la evolución del cuadro tumoral. El riesgo es mayor en general durante los primeros cinco años de enfermedad, y en particular en los doce meses siguientes al diagnóstico. La frecuencia de asociación varía de 5 al 50% según las series. El riesgo relativo de padecer esta asociación es mayor en DM clásica o amiopática que PM. Los cánceres reportados en orden de frecuencia incluyen: mama, pulmón, ovario, útero, cólon, estómago, nasofaringe, linfoma de Hodgkin, próstata, timoma y páncreas. En ocasiones la enfermedad adopta la expresión clínica de una verdadera paraneoplasia registrando mejorías o recidivas coincidiendo con la evolución del tumor.

En esta variante suele haber lesiones cutáneas necróticas en tronco, o placas crónicas de eritema (eritema maligno) que sumados a eritrosedimentación elevada y resistencia al tratamiento clásico son de relevancia en la sospecha de neoplasia asociada.

Dermatomiositis amiopática (DAM)

Se la denomina también DM sin miositis y se presenta con los rasgos típicos de DM pero sin evidencia de miopatía inflamatoria. Se define DAM cuando se confirma la biopsia de las lesiones cutáneas clásicas sin evidencia de debilidad muscular y con enzimas musculares normales, luego de seis meses (DAM provisional) o dos años (DAM confirmada) de la aparición del cuadro cutáneo. Se debe excluir de esta definición a: pacientes que tienen historia de terapia sistémica inmunosupresora. o con hidroxiurea. Puede aparecer a cualquier edad con mayor predominio en sexo femenino. No existen diferencias entre la forma adulta y juvenil de la enfermedad. Para llegar al diagnóstico se deben agotar los estudios musculares como EMG, resonancia magnética, y / o ultrasonido. En general tienen buen pronóstico, sin embargo se ha descrito recientemente que puede presentar en algún caso complicaciones pulmonares severas.

Dermatomiositis Juvenil (DMJ)

Es una enfermedad rara (0.5 casos por 100.000 niños (menores de 16 años) por año). Su causa permanece incierta. Existe evidencia de algún agente infeccioso en un huésped genéticamente predispuesto. Está caracterizada por vasculopatía de la piel y músculo que causan debilidad muscular proximal y simétrica acompañada del típico rash cutáneo. Se caracteriza por la presencia de vasculitis que afecta pequeños vasos causando ulceración de la piel y tejidos subcutáneos, por el compromiso gastrointestinal y miocárdico, y el desarrollo de calcinosis en las etapas más tardías.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA DERMATOPOLIMIOSITIS

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CRITERIO DERMATOLOGICO

1- Eritema heliotropo en párpados con edema periorbitario

2- Signo de Gottron en dorso de manos, rodillas, codos, maleolos, etc. CRITERIOS MUSCULARES

1.- Debilidad muscular proximal simétrica y de los flexores del cuello, con o sin disfagia o de los músculos respiratorios

2.- Elevación de una o más enzimas séricas (aldolasa, CPK, TGO, LDH)

3.- Cambios miopáticos en el electromiograma caracterizados por la presencia de potenciales de unidad motora polifásicos de corta duración y pequeña amplitud, fibrilaciones, descargas espontáneas bizarras de alta frecuencia.

4.- Biopsia muscular característica de la miositis con evidencia de necrosis de fibra tipo I y II, fagocitosis, y regeneración con basofilia, núcleos subsarcolemales, atrofia, exudado inflamatorio.

Se considera Dermatomiositis definida con un Criterio Dermatológico y 3 de los Criterios musculares.

TRATAMIENTO

Como medidas generales se aconseja reposo adecuado y durante el día. La fisioterapia puede ser útil para mantener la movilidad de las articulaciones.

Para el compromiso cutáneo se deben indicar fotoprotección (ropa adecuada para proteger de la radiación solar, fotoprotectores con factor de protección mayor de 30). Se usan corticoides tópicos en forma de cremas y ungüentos durante períodos breves.En casos severos se puede usar la hidroxicloroquina de 200 a 400 mg por día. En casos severos se puede usar metotrexato y corticoides orales (meprednisona) general se logra mejoría pero no la desaparición de las lesiones.

Los antihistamínicos orales se utilizan para antagonizar el prurito.

Tratamiento de la enfermedad muscular y/o sistémica: se utiliza la meprednisona a una dosis de 1 mg/kg/día. En casos severos se puede recurrir al metotrexato 25 mg por dia o a la azatioprina (1 a 3 mg/kg/día).

En los casos muy severos se puede recurrir a pulsos intravenosos de metilprednisolona 1 g/día durante 3 a 5 días consecutivos y repetir mensualmente por 3 meses. Se ha usado además ciclofosfamida 2 mg/kg /día y ciclosporina 5 mg/kg/día.

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La inmunoglobulina Intravenosa 2g/día por dos días se utiliza en pacientes con resistencia a otras terapias. Tiene efectividad contra la enfermedad cutánea y muscular con baja incidencia de efectos indeseables. Sin embargo su alto costo la limita.

CAPITULO 50 COMPROMISO REUMÁTICO EN ENFERMEDADES SISTEMICAS ENFERMEDAD DE WHIPPLE Tienen artritis inflamatoria en el 70% de los casos que puede preceder por años a la aparición de la enfermedad. Es una oligoartritis migratoria intermitente que afecta más a las pequeñas articulaciones con un líquido sinovial inflamatorio. Pueden tener nódulos subcutáneos. En la biopsia sinovial a veces puede rescatarse en germen. No produce alteraciones radiológicas ni deformidades.

ENFERMEDAD CELIACA

Tienen una poliartritis simétrica que puede preceder a las manifestaciones digestivas de la afección. Afecta sobre todo a las rodilllas y tobillos sin cambios radiológicos ni deformidad y mejora en un 40% de los casos con la dieta sin gluten. Estos pacientes pueden tener osteomalacia por el déficit de absorción de la vitamina D con dolor músculo-esquelético difuso.

SINDROME PANCREÁTICO-ARTRITICO

Ocurre en pacientes con cáncer de páncreas o con pancreatitis crónica que presentan paniculitis pancreática con presencia de nódulos rojos dolorosos en las extremidades con 60% de artritis de tobillos y rodillas. El líquido articular es no inflamatorio y de color crema con múltiples gotas de lípidos. Pueden tener lesiones osteolíticas, fiebre, eosinofilia y pleuritis con pericarditis.

HEMOFILIA A Y B

Los pacientes hemofílicos tienen hemartrosis recurrentes con sinovitis proliferativa con degeneración del cartílago articular con artrosis severa con contractura articular. Pueden requerir sinovectomía y aún reemplazo articular.

DIABETES MELLITUS

En 30 al 70% de los diabéticos ocurre el sindrome de la mano rígida del diabético en pacientes con diabetes tipo I o II con mal control de sus glucemias. Desarrollan una contractura en flexión de los dedos de la mano con engrosamiento de la piel de los dedos. Si tratan de colocar ambas palmas opuestas entre si como para rezar, no pueden hacerlo. Los diabéticos tienen además artropatía de Charcot. Son comunes también el tunel carpiano, la capsulitis adhesiva del hombro.

HIPOTIROIDISMO

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Es común el sindrome del tunel carpiano, el sindrome de Raynaud y dolor musculares difusos simil fibromialgia. Puden tener una artropatia asimétria de las rodillas con un líquido sinovial muy viscoso. Pueden tener pseudogota y capsulitis adhesiva del hombro (10% de los casos).

HIPERTIROIDISMO Si estos pacientes tienen años de evolución pueden presentar la acropaquia tiroidea. Presentan aposición perióstica en las diafisis de metacarpianos, metatarsianos y falanges. Pueden tener osteoporosis.

HIPERPARATIROIDISMO Estos pacientes presentan dolor oseo generalizado, fracturas, reabsorción subperióstica de las falanges, tumores pardos en los huesos largos, calota y platillos vertebrales. Pueden terner artropatía por depósito de cristales de pirofosfato de calcio.

HIPOPARATIROIDISMO Puede tener osteoesclerosis localizada y generalizada, calcificaciones subcutáneas, esgrosamietno de la calota, dolor rigidez y limitación de la movilidad en la columna con calcificación de los ligamentos vertebrales anterior y posterior con osteofitos prominentes.

HEMOCROMATOSIS El 50% tienen dolor, tumefacción y rigidez articular. Afecta a las metacarpofalángicas, interfalángicas, carpo, codos, rodillas, hombros y caderas. Hay una disminución de la interlínea articular con quistes subcondrales. Osteopenia. Pueden tener enfermedad por depósito de cristales de pirofosfato de calcio.

ALCAPTONURIA (OCRONOSIS) Se produce por el depósito de ácido homogentísico por déficit de la enzima oxidasa. Se deposita en cartilago provocando artrosis con rigidez en caderas, rodillas y hombros con limitación en la motlidad pero sin dolor ni signos inflamatorios. Es frecuente el derrame articular y las contracturas en flexión. En la radiografia hay calcificación de las fibras internas del disco intervertebral con disminución de su altura. No hay osteofitos.

ACROMEGALIA

El 75% tiene artrosis, 50% tunel carpiano, a veces tienen fenomeno de Raynaud.

HIPERCOLESTEROLEMIA

Puede producir artritis migratorias agudas inflamatorias que pueden persistir más de un mes en 50% de los pacientes con compromiso mayor de las pequeñas articulaciones. Se ha descrito además en forma cronica artritis mono u oligoarticular con compromiso de rodilla o tobillo.

LEUCEMIA

Pueden tener una poliartritis simétrica o migratoria, monoartritis (raro), dolor lumbr (10% casos), dolor óseo nocturno. El dolor articular ocurre por infiltración de la sinovial con células neoplásicas.

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ARTROPATIA PARANEOPLASICA

Se ha descrito una artropatia que asemeja una artritis reumatoidea asociada a cáncer que suele mejorar con el tratamiento del tumor. El cuadro puede simular una artritis reumatoidea pero puede tener un comienzo explosivo, asimétrico y con compromiso preferencial por las articulaciones de los miembros inferiores, sin compromiso de las manos. Puede comenzar hasta 10 meses antes de la eclosión del tumor o coincidir con él. La causa mas común es el cáncer de mama y pulmón. Se produciria por precipitación de complejos inmunes con antígenos tumorales en la articulación. La anatomía patológica revela una sinovitis inespecífica. También se ha propuesto la hipótesis de una reacción cruzada entre antígenos tumorales y el tejido articular. En paciente añosos se ha descrito un sindrome paraneoplásico similar a la polimialgia reumática asociado a cáncer de colon, prostata, ovario, riñón y leucemia. Se ha descrito lupus eritematosos sistémico asociado a timoma y raramente a otros tumores. Se ha descrito un sindrome simil esclerodermia asociado a tumores carcinoides.

SARCOIDOSIS

Tienen artritis, periartritis y artralgias. Puede ser poli, oligo o monoarticular, no destructiva pero en algunos casos puede ser agresiva. Pueden tener dactilitis. En las formas crónicas el líquido articular puede ser inflamatorio.

FIBROSIS QUISTICA

El 40% tienen una oligoartritis inflamatoria no destructiva de manos y miembros inferiores, producidad por inmunocomplejos por las infecciones pulmonares reiteradas.

MIELOMA MULTIPLE Puede presentar una artropatia amiloide con una poliartritis simétrica que afecta manos, hombros y rodillas. Hay una tumefacción articular considerable con envaramiento matinal y una tumefqacción prominente rodeando el hombro ―signo del almohadón del hombro‖. Puede producir sindrome del tunel carpiano.

RETICULO-HISTIOCITOSIS MULTICÉNTRICA Es una proliferación anormal de histiocitos incluida dentro de la clasificación de las histiocitosis (ver tomo Hematología). Pueden tener poliartritis de grandes y pequeñas articulaciones bilateral y simétrica que simula una artritis reumatoidea. Afecta mucho las manos, rodillas, hombros y es muy destructiva e incapacitante. El líquido articular puede ser o no inflamatorio. Hay erosiones bien circunscriptas en la radiografía. Se asocia a lesiones papulares o nodulares cutáneas en múltiples localizaciones. Se asocia a cáncer en 25% de los casos, dislipidemias, diabetes, hipotiroidismo, Sjögren y cirrosis biliar primaria. El diagnóstico requiere de la biopsia de la piel o de la articulación. Responden a corticoides, metotrexate, azatioprina o hidroxicloroquina.

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CAPITULO 51 EL MEDICO GENERAL Y LOS ANTIINFLATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINE) Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son un grupo de drogas con heterogeneidad química que tienen en común la capacidad de inhibir a la ciclooxigenasa provocando un freno en la producción de prostaglandinas. La ciclooxigenasa es una sintetasa de endoperóxidos de prostaglandinas que cataliza el primer paso de la síntesis de prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos. Se ubica a nivel microsomal. Tiene dos isoformas llamadas COX 1 y COX 2. La COX 1 se expresa en forma constitutiva en todas las células, en cambio la COX2 es inducida por las citoquinas y los factores de crecimiento liberados durante el proceso de inflamación. La inhibición que producen los AINE sobre la COX, puede ser irreversible (salicilatos, indometacina, ácido mefenámico) o reversible. A su vez, ésta puede ser de corta duración o de larga duración. En la práctica, los AINEs que producen inhibición de larga duración son similares a los fármacos irreversibles en sus efectos. Aquellos AINEs que inhiben selectivamente a la COX2 o que tienen un efecto predominante sobre la COX 2 poseen menores efectos adversos renales y gastrointestinales. Al bloquearse la COX1, aumenta la concentración del ácido araquidónico que es la sustancia sobre la cual ella ejerce sus efectos. Ello provoca una mayor síntesis de leucotrienos y lipoxinas a partir del ácido araquidónico. El aumento de los leucotrienes puede producir crisis asmática, rinitis o rash en los pacientes tratados con AINE. Las principales acciones mediadas por las prostaglandinas que son bloqueadas por los AINE son:

1- La Pg I2 y la Pg E son potentes vasodilatadoras que participan en la modulación local de la microcirculación.

2- La PgE y la PgI2 son broncodilatadoras 3- A nivel gastrointestinal las prostaglandinas estimulan el tránsito.

4- A nivel uterino las prostaglandinas producen contracción del útero en particular las Pg F. En la dismenorrea hay una síntesis elevada de PgE2 y F2alfa en el endometrio que son las responsables de producir contracción uterina y dolor. El aumento de las prostaglandinas en la circulación por escape a partir del útero pueden producir trastornos gastrointestinales, desmayos, cinetosis y cefaleas.

5- La PgE actuando a nivel hipotalámico produce fiebre 6- A nivel del SNC, la PgE y la PgI2 estimulan la precepción del dolor al

sensibilizar a los receptores de dolor de las terminales nerviosas 7- La pgE2 actuando a nivel hipotalámico produce aumento del ACTH, GH ,

prolactina y gonadotrofinas. 8- Las prostaglandinas podrían ser mediadoras del desencadenamiento del trabajo

de parto

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9- A nivel renal la PgE2 y la PgI2 producen aumento del flujo, de la diuresis, de la natriuresis y de la caliuresis.

10- La Pg E2 inhibe la reabsorción de agua inducida por la hormona antidiurética 11-La PgD2, E2 y I2 estimulan la secreción de renina.

Los AINEs son eficaces antiinflamatorios al inhibir la síntesis de prostaglandinas. Inhiben la vasodilatación en los sitios de inflamación y evitan la migración y activación de los neutrófilos. Sólo el paracetamol carece de eficacia antiinflamatoria quizás por un efecto inhibitorio muy débil sobre la COX2 o por su baja unión a proteínas lo que dificulta su traslado hacia el sitio donde se requiere su acción antiinflamatoria. Los AINEs son eficaces analgésicos para dolores leves a moderados. Controlan en forma adecuada el dolor postoperatorio y el asociado a procesos inflamatorios, sobre todo los AINEs ácidos. Pueden asociarse a opiaceos para lograr un mejor control del dolor. Al inhibir al la COX impiden que las prostaglandinas contribuyan a sensibilizar las terminaciones nerviosas nociceptivas titulares y evitan la acción estimulante de la liberación de otros mediadores de la inflamación como la histamina o la bradiquinina. Los AINEs ejercerían efectos analgésicos a nivel central : a) incorporándose a la membrana plasmática e interfiriendo en la generación de señales de trasducción dependientes de proteínas G b) activación de vías serotoninérgicas descendentes que inhiben el asta posterior de la médula c) hiporregulación del complejo receptor NMDA-canal iónico y d) abolición de la inducción de aminoácidos excitatorios. El efecto antipirético se debe a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas a nivel hipotalámico. Producen vasodilatación y sudoración provocando pérdida de calor. No son eficaces en pacientes con hipertermia.

PRINCIPALES EFECTOS ADVERSOS DE LOS AINES

EFECTOS ADVERSOS DIGESTIVOS Todos los AINEs salvo el paracetamol poseen efectos adversos digestivos provocando acidez, molestias epigástricas, gastritis, úlceras, hemorragia digestiva y perforaciones gástricas o intestinales. Todo ello es provocado por la inhibición de la secreción de prostaglandinas ya que ellas serían fundamentales para inhibir la secreción ácida, estimular la secreción de moco y bicarbonato por la mucosa gástrica, estimular los mecanismos de reparación tisular y los factores de crecimiento de la mucosa, y mantener la microcirculación gástrica. El uso asociado de AINEs y corticoides aumenta el riesgo de trastornos digestivos al doble. El riesgo de padecer complicaciones suele disminuir al usar AINEs en forma crónica quizás por cierto efecto adaptativo de la mucosa gástrica por aumento del recambio celular en la mucosa. El riesgo de complicaciones digestivas es mucho mayor en los pacientes mayores de 60 años. Los efectos adversos gastrointestinales son mayores cuanto mayor es la dosis de AINEs administrada. La vía parenteral disminuye el riesgo y la severidad de las lesiones digestivas. La utilización de formas farmacéuticas de liberación prolongada o con capa entérica permite liberar la droga directamente en la luz intestinal. Ello disminuye el riesgo de lesiones gástricas pero incrementa el riesgo de lesiones de la mucosa intestinal. EFECTOS ADVERSOS VASCULARES Y PLAQUETARIOS DE LOS AINE Los AINEs ácidos inhiben la agregación plaquetaria al inhibir la síntesis de tromboxano A2 en las plaquetas. Si el paciente debe ser operado debe suspenderse una semana antes para evitar la interferencia con la coagulación.

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Los AINEs ácidos inhiben la síntesis de prostaciclinas en el endotelio vascular. Cuando se usan inhibidores de la ECA este efecto puede atenuar su acción hipotensora. EFECTOS ADVERSOS RENALES DE LOS AINE Estas drogas pueden producir insuficiencia renal aguda y nefropatía por analgésicos. Las Pgs juegan un papel fisiológico en el mantenimiento del filtrado glomerular, antagonizando los efectos renovasculares de la angiotensina tipo II. La inhibición de las síntesis de estas Pgs vasodilatadoras por los AINEs ácidos puede producir insuficiencia renal aguda. Los ancianos son un grupo de mayor riesgo para sufrir esta complicación. El consumo crónico de analgésicos puede inducir una nefritis intersticial crónica y aún producir una necrosis de la papila renal. Se requieren ingestas crónicas de 10 o más años con un consumo total de 3 kg de aspirina, fenacetina o paracetamol. Se cree que se produciría por hipoxia prolongada de la médula renal por la inhibición crónica de las prostaglandinas vasodilatadoras renales. Puede favorecer la aparición de carcinoma del uroepitelio. Los síntomas de la nefritis intersticial son poliuria y piuria esteril, y pueden tener episodios de cólico renal. Cuando se produce la necrosis de la papila renal aparecen fragmentos necróticos de la papila en orina con hematuria. El hallazgo de riñones más pequeños, con contorno irregular y calcificaciones papilares en la tomografía renal sin contraste tiene una sensibiidad del 72%, y una especificidad del 97%. Los factores predisponentes a la falla renal son la edad avanzada, antecedentes de hipertensión y de diabetes, uso concomitante de diuréticos o aspirina, falla renal previa y deshidratación. EFECTOS ADVERSOS BRONQUIALES DE LOS AINE Al inhibir la actividad de la COX, una parte importante del ácido araquidónico se metaboliza por la vía de la 5 lipooxigenasa aumentando la producción de leucotrienes que tienen un efecto broncoconstrictor. Ello en pacientes susceptibles puede desencadenar crisis de broncoespasmo que se conocen como ―asma sensible a la aspirina. EFECTOS ADVERSOS EN EMBARAZO Los AINEs producen disminución de la motilidad uterina y retardo en el trabajo de parto. En el primer trimestre del embarazo se recomienda abstenerse de su uso. Se considera droga segura al paracetamol. En el perÍodo perinatal los AINEs ácidos inducen el cierre precoz del conducto arterioso, por ello están contraindicados en el último trimestre del embarazo.

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS RELEVANTES DE LOS AINE

Los AINEs ácidos tienen en general alta biodisponibilidad por vía oral. La absorción puede estar retardada por antiácidos o por bloqueantes H2. Circulan unidos a la albúmina en un porcentaje importante, hay interacciones medicamentosas importantes a este nivel con: a) las sulfonilureas de primera generación: su desplazamiento de la unión con la

albúmina puede aumentar sus efectos hipoglucemiantes b) los anticoagulantes orales, su desplazamiento de su unión con la albúmina

aumenta su efecto anticoagulante c) metotrexate: al desplazarlo de su unión con la albúmina aumenta sus niveles

circulantes libres y su toxicidad.

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Los AINEs se metabolizan por vía hepática. Los metabolitos y algunos AINEs que sólo se excretan por riñón se secretan por el túbulo contorneado proximal con un mecanismo sodio dependiente. A dicho nivel compiten con la eliminación tubular de ácido úrico, aumentando sus niveles, pero a dosis mayores inhiben la reabsorción tubular de uratos, disminuyendo su reabsorción y disminuyendo sus niveles plasmáticos. Los AINEs inhiben la eliminación renal de metotrexate lo que puede aumentar su toxicidad (ello no ocurre con el paracetamol). Debe tenerse cuidado en la artritis reumatoidea ya que en esta afección se usan ambas drogas frecuentemente. Compiten por la excreción tubular con las tiacidas y los diuréticos de asa pudiendo prolongar en el tiempo sus efectos. En lo que respecta a la vida media de eliminación: --- Menor de 12 horas: ibuprofeno, paracetamol, diclofenac, salicitatos, indometacina, nimesulida, dipirona y ketorolac. --- Mayor de 12 horas: naproxeno (14 hs), meloxicam (20 hs) y el piroxicam (48 hs).

CLASIFICACIÓN DE LOS AINE

AINEs BASICOS: paracetamol, nabumetona, nimesulida AINEs ÁCIDOS: salicilatos: aspirina y sus derivados antranílicos: acidos mefenámico, meclofenámico y talniflumato heteroilacéticos: diclofenac, azclofenac, ketorolac indol e indol acéticos: indometacina, etodolac, sulindac clorhidrato de lisina anilpropiónicos: naproxeno, ibuprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno. PIRAZOLONAS: dipirona OXICAMOS: piroxicam, tenoxicam, meloxicam INHIBIDORES COX 2: robecoxif, celocoxif, valdecoxib, eterocoxib.

AINES ACIDOS

ACIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) Es un inhibidor irreversible no selectivo de la COX. Su principal metabolito luego de la metabolización hepática es el ácido salicílico que es un inhibidor reversible de la COX y es 4 veces menos potente que la aspirina Los principales efectos son: Analgesia: actúa sobre dolores leves a moderados ejerciendo su acción a nivel periférico, aunque es probable que tengan algún efecto central. Antipirexia: se logra este efecto por la inhibición de las prostaglandinas en el centro termoregulador del hipotálamo Antigregante plaquetario: la aspirina inhibe en forma irreversible a la COX plaquetaria lo que inhibe la producción de tromboxano a nivel plaquetario. Como la plaqueta carece de núcleo no puede sintetizar nueva COX como para escapar a dicha inhibición. El endotelio recibe concentraciones muy bajas de aspirina debido a su

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desacetilación hepática, por lo cual la sìntesis de prostaciclinas endoteliales no se altera. En la circulación portal y en dos horas se logra actuar sobre todas las plaquetas con una única dosis de aspirina. Por ello se la utiliza en la profilaxis del infarto agudo de miocardio, de los accidentes cerebrovasculares isquémicos, y para evitar las obstrucciones en la cirugía vascular. La dosis eficaz para ejercer estos efectos plaquetarios no es clara, según algunos autores sería de 375 mg, según otros de 100 mg por día. Se debe administrar una dosis diaria para actuar sobre el pool de plaquetas que día a día se incorporan a la circulación Acción antiinflamatoria: se suele utilizar para lograr este efecto una dosis de 1,5 g por día En el tratamiento de la fiebre reumática: se utiliza para frenar la reacción inmune a una dosis de 4 gramos por día, para alcanzar una concentración plasmática de 350 ug/ml. EFECTOS ADVERSOS NEUROLÓGICOS Puede producir cuadros confusionales y trastornos del sensorio, pudiendo simular una psicosis. La hipoacusia y los acúfenos aparecen con concentraciones plasmáticas de 200 a 450 ug/ml y es un signo importate de intoxicación con la droga. Puede producir convulsiones, y náuseas y vómitos por estimulación del centro bulbar del vómito si las concentraciones plasmáticas superan los 270 ug/ml. EFECTOS ADVERSOS DIGESTIVOS Puede producir epigastralgia, náuseas y vómitos. Provoca úlceras gástricas y duodenales y gastritis erosiva. El ácido salicílico tiene una menor incidencia de lesiones digestivas. Puede provocar pérdidas sanguíneas microscópicas crónicas con anemia ferropénica y sangre oculta en materia fecal positiva. EFECTOS ADVERSOS HEPÁTICOS La droga es hepatotóxica con concentraciones plasmáticas superiores a 150 ug/ml, produciendo hepatitis medicamentosa. En 4% de los casos puede producir anorexia, náuseas, ictericia y hepatomegalia. Si las enzimas hepáticas ascienden mucho puede ser necesario suspender su administración. En niños que cursan virosis como la varicela o la gripe la administración de aspirina se ha relacionado con la aparición del sindrome de Reye con necrosis hepática masiva y encefalopatía. EFECTOS ADVERSOS RENALES La droga produce retención de agua y de sal lo que puede aumentar el volumen plasmático en un 20%. Ello puede descompensar a una insuficiencia cardíaca. Con respecto al ácido úrico con dosis de 1 a 2 g por día compite con la excreción tubular de ácido úrico lo que favorece las crisis gotosas o litiásicas. Con dosis de 2 a 3 g por día no actúan sobre la excreción de uratos y con dosis mayores de 5 g por día producen aumento de la excreción de uratos. EFECTOS ADVERSOS ANTICOAGULANTES Tienen una acción antivitamina K, lo que puede prolongar el tiempo de sangrado, además de su efecto antiagregante. Por ello no se la debe administrar a pacientes con déficit de vitamina K, hemofílicos, o pacientes hepatópatas. En pacientes en tratamiento con anticoagulantes orales debe ser usado con precaución.

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En caso de cirugía, la aspirina debe ser suspendida una semana antes para evitar el sangrado como complicación. En pacientes con déficit de glucosa 6 P deshidrogenasa puede producir hemólisis. EFECTOS ADVERSOS METABÓLICOS 1- Desacopla la cadena respiratoria de la fosforilación oxidativa, ello produce

aumento de la glucólisis anaerobia y acidosis láctica. También ello provoca aumento de la temperatura corporal ya que la energia se disipa como calor.

2- Aumenta la producción de CO2, lo que estimula al centro respiratorio produciendo alcalosis respiratoria con hiperventilación.

3- Aumenta la captación tisular de O2 4- Inhibe al metabolismo aeróbico al alterar a las deshidrogenasas ya que compite

con las coenzimas del nucleótido de piridina y por ejercer inhibición sobre algunas oxidasas.

5- Disminuye las reservas de glucógeno hepáticas y del músculo provocando hiperglucemia y glucosuria.

6- Produce un balance nitrogenado negativo con aminoaciduria 7- Aumenta la oxidación de los cuerpos cetónicos 8- Disminuye la lipogénesis por bloquear la incorporación de acetato a los ácidos

grasos y bloquear la lipólisis grasa. EFECTOS ADVERSOS ENDOCRINOS La aspirina ejerce las siguientes acciones: a) aumenta el cortisol por una acción indirecta sobre la corteza adrenal b) disminuye la captación de iodo a nivel tiroideo y disminuye los niveles de T4 y T3

en el plasma. EFECTOS ADVERSOS CUTÁNEOS Tiene una acción queratolítica con destrucción importante de las células epiteliales lo que puede producir irritación de piel y mucosas. EFECTOS ADVERSOS EN EL EMBARAZO Su ingesta durante el embarazo, en particular en el primer trimestre provoca un mayor riesgo de mortalidad perinatal, hemorragia en el pre y postparto, anemia, complicaciones durante el parto, prolongación de la gestación y bajo peso al nacer. Sin embargo se la utiliza al final del embarazo a una dosis de 60 a 100 mg en el tratamiento de la eclapsia y de la hipertensión inducida por el embarazo ya que en ambos cuadros hay un aumento del tromboxano A2. FARMACOCINÉTICA DE LA ASPIRINA La aspirina se absorbe por difusión pasiva como ácido no disociado en estómago y sobre todo en intestino, alcanzando su concentración máxima luego de la ingesta oral en dos horas. Con bicarbonato puede aumentarse su absorción por aumentar la cantidad de aspirina disuelta. Los alimentos retrasan la absorción. La absorción rectal es errática e incompleta, por ello no se la emplea. La droga se absorbe bien por la piel sana, por lo que se debe ser cuidadoso con las medicaciones tópicas que la contienen. La aspirina es hidrolizada en plasma, eritrocitos e hígado por estearasas y se convierte en ácido salicílico. La unión a proteínas de la aspirina es del 85% y se une sobre todo

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a la albúmina. Atraviesa la placenta con facilidad. La vida media de eliminación de la aspirina es de 15 minutos y es dosis independiente Los salicilatos se metabolizan en el retículo endoplásmico y en las mitocondrias del hígado. La vida media de eliminación de los salicilatos es dosis y pH urinario dependiente (a mayor dosis mayor vida media). La principal vía metabólica del salicilato en hígado es la conjugación con glicina, y le sigue luego la conjugación con glucurónico. La alcalinización del plasma y de la orina reduce un 25% la vida media del ácido salicílico. Las enfermedades que disminuyen el filtrado glomerular o la secreción tubular proximal de salicilatos, aumentan sus concentraciones plasmáticas. La dosis de aspirina sebe disminuir si el paciente tiene un clearence de creatinina menor de 50 ml/min. Se trata de no usar aspirinas en los insuficientes renales por sus trastornos de la coagulación. INTOXICACIÓN CON ACIDO ACETIL SALICILICO Las etapas de la intoxicación aguda se dividen en: leve: irritación gastrointestinal, zumbidos de oídos, taquipnea con alcalosis respiratoria, aumento de la temperatura corporal moderada: hipertermia franca, deshidratación, acidosis metabólica grave: coma, descenso de la protrombina, descompensación hemodinámica e insuficiencia respiratoria. Se los trata alcalinizando la orina y con filtros de hemoperfusión La intoxicación crónica se denomina salicilismo y se caracteriza por cefaleas, acúfenos, hipoacusia, trastornos de la visión, confusión mental, sudoración, sed, hiperventilación, y trastornos digestivos.

Aspirina. Cardioaspirina 100 mg comp Ecotrin 325 mg comp Bayaspirina 500 mg comp

DERIVADOS DEL ÁCIDO ANTRANILICO (FENAMATOS) Son derivados del ácido N-fenil- antranílico. Las drogas que forman parte de este grupo son el ácido mefenámico, el meclofenámico, fenfenámico, tolfenámico y etofenámico Tienen como grupo menor eficacia antiinflamatoria. ACIDO TOLFENÁMICO (Flocur rapid ® 200 mg) Se ha utilizado en el tratamiento de las cefaleas, comenzando a actuar alrededor de una hora después de su ingesta. Se metabolizan en el hígado y sus metabolitos se eliminan por orina. Como efectos adversos pueden producir dispepsia y diarrea con esteatorrea y anemia hemolítica autoinmune. La dosis es de 100 a 200 mg cada 8 horas ACIDO MEFENÁMICO Ponstil forte ® comp. 500mg El mefenámico es un inhibidor competitivo de la COX, con una vida media de tres horas, se usa a una dosis de 250 mg cada 6 u 8 horas. La dosis máxima es de 1 g por día.

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ACIDO MECLOFENAMICO El meclofenámico es un inhibidor irreversible de la COX con una vida media de 3 horas , se utiliza a una dosis de 50 a 100 mg cada 6 u 8 horas, siendo la dosis máxima de 400 mg por día.

DERIVADOS DEL ÁCIDO HETEROIL-ACÉTICO Este grupo tiene por droga madre al diclofenac. Pertenecen también a este grupo el ketorolac, el azclofenac, y el tolmentin. DICLOFENAC Voltaren ® comp. 50 mg, 100 mg, 75 mg (liberación prolongada), supositorios de 100 mg, amp 75 mg , aerosol, colirio y emulgel. Oxa ® comp. 50 mg, 100 mg, 75 mg (liberación prolongada), supositorios. Amp de 75 mg. Dioxaflex 50 mg, 75 mg comp Es un inhibidor no selectivo de la COX de alta potencia, mayor que la indometacina o que el naproxeno. Se absorbe bien por vía oral pero los alimentos pueden retrasar su absorción. Su unión a proteínas es del 99% y tiene un elevado fenómeno de primer paso hepático, por ello su biodisponibilidad es sólo del 50%. Su vida media es muy corta de 1,5 horas. Los preparacos en base de epolamina o como sal potásica tienen mayor solubilidad y un inicio de acción más rápido. Tiene la característica de acumularse en el líquido sinovial, por ello es muy eficaz en artritis y bursitis. Se lo utiliza en solución oftálmica como antiinflamatorio a nivel ocular. Se metaboliza a nivel hepático a través del citocromo P 450 dando el 4 OH diclofenac, luego se conjuga, y sus metabolitos son eliminados por bilis y por riñón (65%). La dosis usual es de 100 a 200 mg por día en 4 tomas. Como efectos adversos puede producir aumento de las transaminasas (15%), reacciones alérgicas, edemas por retención de líquidos y cefalea y sedación; náuseas y vómitos, constipación epigastralgia. Puede potenciar los efectos de metotrexate, sulfonilureas, litio, misoprostol, y digoxina. Potencia la nefrotoxicidad de la ciclospoirna Puede disminuir los efectos de los diuréticos, del midazolam, del verapamilo y de la isradipina. Las resinas de intercambio iónico disminuyen su eficacia. Está contraindicado en niños, embarazadas, y mujeres que amamantan. KETOROLAC Dolten ® comp. 10 mg, 20 mg y amp 30 mg. Sublingual 10 mg Es un AINE que se caracteriza por su intensa acción antipirética y analgésica, pero con menor efecto antiinflamatorio. Se utiliza por vía oral y por vía IM, alcanzando su concentración máxima en 30 minutos. Puede administrarse por vía intravenosa en el manejo del dolor postoperatorio. Su biodisponibilidad es del 80%. El 60% se elimina por orina sin metabolizar y en hígado sólo se metaboliza el 40%. La vida media de eliminación es de 5 horas. Requiere ajuste de dosis en la falla renal y en ancianos. Puede producir cefaleas, somnolencia, y dolor en el sitio de la inyección. Produce cefaleas, sedación y tinnitus. Puede provocar reacciones alérgicas dermatológicas. Puede aumentar la uremia y la creatininemia y producir nefritis intersticial, puede aumentar las transaminasas. Aumenta la litemia y los niveles de metotrexate.

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La dosis usual es de 30 a 90 mg por vía intramuscular y 5 a 30 mg por vía oral

DERIVADOS DEL ACIDO INDOL-ACÉTICO Las drogas que pertenecen a este grupo son: la indometacina, el etodolac y el sulindac. INDOMETACINA I.M. 75 ® comp. 75 mg, crema 2 g= 100 g, amp 50 mg, supositorios con 0, 100 g, gel 1 g = 100 g gel Es un inhibidor irreversible no selectivo de la COX. Tiene algunas características peculiares en su accionar como ser: a) inhibe la migración de los PMN neutrófilos al sitio de inflamación b) desacopla la fosforilación oxidativa de la cadena respiratoria c) inhibe la síntesis de mucopolisacáridos d) tiene efectos analgésicos centrales y periféricos. Su acción antiinflamatoria es intensa por lo que ha sido usada en la artritis reumatoidea y en la espondilitis anquilosante. Se utiliza a una dosis de 25 mg dos veces por día, luego se va aumentando progresivamente la dosis de a 25 mg por semana hasta lograr el efecto buscado o que aparezcan efectos adversos. La dosis máxima es de 150 mg/día. La droga se absorbe bien por vía oral y alcanza la concentración máxima en 2 horas. El 90% se une a las proteínas y tiene alta fijación tisular. Alcanzó buenas concentraciones en el líquido sinovial. Se metaboliza en hígado donde es conjugado y sufre recirculación enterohepática. El 20% se excreta sin modificar a nivel renal. No requiere modificar la dosis en la falla renal. Efectos adversos de la indometacina Un 40% de los pacientes sufren efectos adversos con la droga y un 20% deben abandonar la medicación por dichos efectos adversos. Ellos son:

Anorexia, náuseas, vómitos, úlceras, perforación y hemorragia digestiva alta. Pancreatitis aguda Diarreas secundarias a ulceraciones intestinales Hepatitis tóxica Cefalea frontal intensa en 25% al 50% de los casos con consumo crónico Mareos, vértigo, obnubilación, confusión mental y excitación. Se deberían a la interacción con receptores serotoninérgicos. Neutropenia, trombocitopenia y anemia aplásica Prurito y urticaria Crisis asmáticas.

La indometacina tiene un efecto antagonista sobre la furosemida, las tiacidas, los beta bloqueantes y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. La indometacina está contraindicada en niños menores de 8 años, en pacientes psiquiátricos, con parkinson, epilepsia, en embarazadas y en mujeres que amamantan. Puede presentar alergias cruzadas en los pacientes alérgicos a la aspirina. Usos clínicos de la indometacina Su uso está limitado debido a sus severos efectos adversos:

Se ha usado como analgésico antiinflamatorio en la espondilitis anquilosante refractaria a otros fármacos.

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Se la ha utilziado en el tratamiento de cefaleas tipo cluster y en el sindrome llamado SUNCT, y en la hemicránea paroxística nocturna. Se la usa como antipirético en la enfermedad de Hodgkin y procesos febriles resistentes a otros tratamientos En neonatología se la usa en 3 dosis iv de 0,1 a 0,2 mg/kg cada 12 horas para lograr el cierre del conducto arterioso persistente. Se logra el éxito en 75% de los casos

- SULINDAC Químicamente es similar a la indometacina, pero tiene sólo la mitad de su potencia. Se absorbe bien por vía oral y se metaboliza en el hígado a un compuesto con sulfato que tiene una potencia 500 veces mayor como inhibidor de la ciclooxigenasa que el propio sulindac (seria por ello una prodroga). Este compuesto se detecta ya a las dos horas de su ingesta y su vida media es de 19 horas. Tanto la droga como su metabolito tienen una intensa recirculación enterohepática. Ambas se eliminan por vía renal. La dosis usual es de 400 mg por día, divididos en dos tomas diarias. Los principales efectos adversos son: toxicidad digestiva, mareos,cefalea, nerviosismo, rash,prurito, aumento de las transaminasas. ETOROLAC Es un derivado de la indometacina, tendría pocos efectos inhibitorios sobre las prostaglandinas E2 de la mucosa gástrica por ello tendría menores efectos adversos digestivos. Se absorbe por via oral, el 98% se une a proteínas, se metaboliza en el hígado y tienen recirculación enterohepática. Su vida media es de 7 hs. La dosis usual 200 a 400 mg por día. Los principales efectos adversos son digestivos, neurológicos y rash. PROGLUMETACINA Bruxel ® comp 300 mg Es un conjugado de indometacina con proglumida. La proglumida es un gastroprotector antagonista de los receptores de gastrina. Ello le brinda una mayor tolerancia gástrica. La dosis es de 300 a 450 mg por día

DERIVADOS DEL ÁCIDO ANILPROPIONICO Estos AINEs tienen una mejor tolerancia gastrointestinal, siendo todos ellos inhibidores no selectivos de la COX. Tienen importantes efectos inhibitorios sobre la función leucocitaria. Este grupo incluye al ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno y ketoprofeno. IBUPROFENO Ibupirac ® comp. 400 y 600 mg amp 400 mg susp 100 ml = 2 g Actrón ® comp 400 mg Se lo administra por vía oral. Por vía rectal se absorbe más lentamente Alcanza su pico plasmático en 2 horas y se une un 99% a las proteínas. Se metaboliza en el hígado y se elimina por orina. La dosis es de 1200 a 1800 mg por día en 4 a 6 tomas. Se lo considera equipotente con la aspirina. La droga está aceptada en los dos primeros trimestres del embarazo, contraindicada en el último trimestre y en mujeres que amamantan. Los efectos adversos principales son: a) dolor epigástrico, vómitos y pirosis

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b) ambliopía tóxica. Si el paciente refiere molestias visuales debe suspenderse el tratamiento inmediatamente.

c) edema y rash d) trombocitopenia e) color rojizo de la orina f) meningitis aséptica g) cefalea, sedación, mareos

NAPROXENO Naprontag ® comp. 250 mg, 500 mg Se administra por vía oral y su absorción está influenciada por los alimentos. Las formas farmacéuticas con sodio y el bicarbonato de sodio aumenta su absorción y los antiácidos la retardan. Por vía rectal se absorbe más lentamente. La concentración máxima se alcanza en 3 horas. Se une el 99% a las proteínas plasmáticas. Atraviesa con facilidad la placenta y pasa a la leche materna. La droga es metabolizada en el hígado y eliminada por el riñón. La vida media de eliminación es de 14 horas y aumenta en los ancianos. Puede aumentar la litemia. Puede aumentar la uremia y la creatininemia La dosis usual es de 500 a 1000 mg por día en 3 tomas. Sus principales efectos adversos son:

a) excitación, confusión, mareos, vértigo b) sudoración c) ototoxicidad d) depresión, fatiga e) reacciones cutáneas alérgicas f) insuficiencia renal g) edema angioneurótico h) agranulocitosis y trombocitopenia i) ictericia y hepatitis medicamentosa j) náuseas, epigastralgia y diarrea

FENOPROFENO Esta droga se administra por vía oral. Se absorbe el 80% y se une el 99% a la albúmina. Se metaboliza en el hígado siendo sus metabolitos conjugados con glucurónico y elimnados por la orina. Su vida media es de 2 horas. Sus principales efectos adversos son: gastrointestinales, erupciones cutáneas, zumbido de oídos, confusión, mareos y anorexia. FURBIPROFENO Clinadol forte ® comp 100 mg Se lo utiliza en dolor leve a moderado, es un derivado del ibuprofeno. KETOPROFENO Orudis ® comp. 100 mg, retard 200 mg, amp 100 mg Además de sus efectos sobre la COX, esta droga estabiliza a las membranas lisosómicas antagonizando la acción de la bradiquinina. Tiene un efecto central, antagoniza al receptor NMDA inhibiendo la integración cortical del influjo doloroso. Se administra por vía oral, se une un 99% a las proteínas plasmáticas y se metaboliza en el hígado. Su vida media es de 2 horas. Se lo utiliza por via intravenosa en el tratamiento del dolor postoperatorio y oncológico

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Sus efectos adversos más importantes son los gastrointestinales y puede producir insuficiencia renal con aumento de la creatininemia y retención hídrica. Puede producir nefritis intersticial. Produce cefalea, tinnitus y sedación. Puede elevar a las transaminasas por hepatitis medicamentosa. La dosis es de 150 a 300 mg por día en tres tomas DESKETOPROFENO Eantyum ® comp 25 mg y amp 50 mg Es un enantiómero activo del ketoprofeno con una actividad superior a la droga madre. La dosis es de 12,5 mg cada 4 a 6 horas. En ancianos o en insuficiencia hepática o renal utilizar la mitad de la dosis. Los efectos adversos específicos (además de los usuales de los AINEs) son cefalea, sedación, tinnitus, urticaria, erupciones y broncoespasmo. LOXOPROFENO Oxeno ® comp 60 mg Posee buena tolerancia digestiva, provoca mínimas lesiones gástricas. La dosis usual es de 60 mg dos a tres veces por día. Sus efectos adversos son similares al ibuprofeno.

AINE BASICOS

PARACETAMOL O ACETAMINOFENO Dirox (® comp. 500 mg, gotas 100 ml = 10 g Tafirol ® comp. 500 mg Causalón ® supositorios 1 y 2 g Químicamente es un derivado de la fenacetina, que se usaba como analgésico a principios del siglo XX, pero era muy tóxica. El paracetamol es un eficaz analgésico y antipirético, pero es ineficaz como antiinflamatorio. Su eficacia como antipirético depende de su estructura aminobenceno, y su fracaso como anti-inflamatorio se debe a que a altas concentraciones de peroxido como las que encontramos en los sitios inflamados, la acción inhibitoria que ejerce sobre la ciclooxigenasa es debil. Además no inhibe la activación de los neutrófilos. No interfiere con la coagulación, y tiene excelente tolerancia digestiva. La dosis habitual es de 0,5 a 1 g por día (no superar los 4 g por día). Farmacocinética del paracetamol Esta droga tiene una alta biodisponibilidad oral. Alcanza su máxima concentración en 30 a 60 minutos. Se une en un 40% a las proteínas plasmáticas. Su vida media es de 2 horas. Se metaboliza a nivel hepático, el 60% se conjuga con ácido glucurónico y el 35% con ácido sulfúrico y un 3% con cisteína. Una pequeñá proporción de la droga es metabolizada por el citocromo P 450 produciendo N-acetil-benzoquinoneimina, una sustancia muy reactiva que capta a los grupos sulfidrilos del glutatión. INTOXICACIÓN AGUDA CON PARACETAMOL A nivel microsomal el paracetamol es transformado en N acetil benzoquinoneimina (NABQ). Este compuesto puede reaccionar con los componentes celulares y producir necrosis sobre todo hepática y renal. Normalmente nuestro organismo posee sufiente cantidad de glutatión como para neutralizar a este compuesto tóxico. Cuando se consumen dosis de paracetamol de 10 a 15 gramos se supera la capacidad de

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neutralización del tóxico. La dosis letal es de 30 g. Hay factores que predisponen a que la intoxicación pueda desencadenarse con dosis menores como ser a) alcoholismo (se han reportado casos letales con 4 g de paracetamol b) tratamiento previo con algún inductor enzimático ya que ello aumenta la síntesis de NABQ y c) uso concomitante de otras drogas que consumen glutatión como por ejemplo la doxorrubicina. El paciente intoxicado debe ser tratado con N acetilcisteína intravenosa la que aporta grupos sulfidrilos para facilitar la síntesis de glutatión. La dosis es de 140 mg/kg por vía oral de ataque seguido de 70 mg/kg cada 4 horas hasta un total de 17 dosis. Efectos adversos del paracetamol La droga puede producir:

a) nefropatía crónica por analgésicos b) metahemoglobinemia por la acción de algunos de sus metabolitos c) rash cutáneo eritematoso o urticariano d) Muy raro que produzca pancitopenia e) A dosis elevadas cefalea, náuseas y vomitos f) Estado depresivo o confusional a dosis elevadas

PIRAZOLONAS Este grupo incluye a la fenilbutazona, la dipirona y la azapropazona FENILBUTAZONA Se la utiliza sólo en la espondilitis anquilosante cuando esta enfermedad no responde a otros AINEs. La dosis es de 300 a 600 mg por día durante corto tiempo, luego se pasa a una dosis de mantenimiento crónico de 100 a 200 mg por día. Su vida media es muy prolongada de 60 horas. Puede producir neutropenia, plaquetopenia, anemia aplásica, necrosis tubular aguda y hepatotoxicidad. Por ello se la utiliza muy poco. DIPIRONA Dioxadol ® comp. 500 mg, jarabe 100 ml= 5 g Novalgina ® comp 500 mg amp 2,5 g Es una droga muy eficaz como analgésica y como antipirética, pero no tiene buen efecto antiinflamatorio. Es un inhibidor de la COX y además impide la activación que sustancias hiperalgésicas ejercen sobre los nociceptores como ocurre con las prostaglandinas. A nivel central, atraviesa la barrera hematoencefálica e inhibe la síntesis de prostaglandinas en el centro de la temperatura a nivel hipotalámico, lo que la transforma en un excelente antitérmico. Puede administrarse por via oral, IM o intravenosa. Su vida media es de 3 horas. Es acetilada a nivel hepático existiendo pacientes acetiladores rápidos y lentos. Produce metabolitos, algunos con actividad farmacológica. No interactúa con la coagulación ni con los anticoagulantes y no produce intolerancia digestiva. A dosis elevadas aumenta la acción de los depresores del sistema nervioso central, el alcohol aumenta sus efectos. La dosis usual es de 500 mg cada 4 o 6 horas oral. Por vía intravenosa 1 g a 2,5 g cada 12 horas. Tiene dos efectos adversos muy relevantes que limitan su uso: Agranulocitosis: se manifiesta con ulceraciones bucales y fiebre. El paciente puede evolucionar en pocas horas a la sepsis y fallecer. Requiere suspensión inmediata de la

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droga y la administración de factores estimulantes de colonias de granulocitos. Produce además anemia y trombocitopenia. shock anafiláctico, aunque está en discusión si es de origen inmunológico. Se lo ha descrito sólo en adultos, por la administración IM o iv y con dosis mayores de 1 gramo. Puede provocar la muerte. Por ello debe usarse con mucha precaución. Tiñe la orina de color rojo, rara vez produce proteinuria y nefritis intersticial.

AZAPROPAZONA Es similar a la fenilbutazona pero tiene menor toxicidad. Tiene capacidad uricosúrica y antigotosa mientras que su acción sobre la ciclooxigenasa es débil. Tiene buena absorción oral. Se une a proteínas plasmáticas en forma extensa y su vida media es de 22 horas. La dosis usual es de 900 a 1200 mg por día. El 60% se elimina por orina sin modificar y el resto se metaboliza en el hígado. Puede producir efectos adversos gastrointestinales, cefaleas y vértigo

DERIVADOS DEL OXICAM A este grupo pertenecen el piroxicam, el tenoxicam y el meloxicam. Este último tiene efecto exclusivo sobre la COX 2. PIROXICAM Solocalm ® comp. 20 mg, amp 20 mg, gel 100 g = 1 g, La droga tiene una alta acción antiinflamatoria por su vida media muy prolongada, lo que permite una sóla administración diaria. Tiene la capacidad de bloquear a la COX y además bloquea las acciones de los neutrófilos, de los proteoglicanos y de la colagenaza del cartílago. Se administra por vía oral y en dos horas alcanza su concentración máxima. Se une el 99% a proteínas plasmáticas. Se metaboliza a nivel hepático por hidroxilación y presenta una circulación enterohepática, el 60% se elimina del organismo por via fecal. Su vida media de eliminación es muy prolongada (48 hs). Tiene una buena difusión en la sinovial. La dosis usual es de 10 a 20 mg una vez por día. Produce efectos gastrointestinales severos con abandono de tratamientos frecuente por ello. El tenoxicam es similar pero con una vida media de 70 horas.

CLONIXINATO DE LISINA Dorixina ® comp 125 mg Es una droga de rápida absorción e inicio de su acción, no posee acción antipirética. Es un inhibidor reversible de la ciclooxigenasa no produce antiagregación plaquetaria. Posee efecto a nivel talámico, químicamente es un derivado del ácido nicotínico. Dentro de sus efectos adversos puede producir náuseas, vómitos, epigastralgia y somnolencia. Aumenta la acción del litio y del metotrexato. Se expende como clonixilato de lisina se expende en comp. 125 mg y en ampollas 200 mg, y en gel con 5 g en 100 g de gel.

AINEs TOPICOS Son antiinflamatorios no esteroideos en formulaciones para su aplicación tópica cutánea como cremas, spray o geles. Se los utiliza en lesiones músculo esqueléticas que cursan con dolor e inflamación, sólo se deben aplicar si la piel de la zona está sana. Para lograr sus efectos deben pasar a los capilares y distribuirse por la sangre

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hasta llegar al sitio donde ejercen sus efectos, por lo cual la aplicación tópica ejerce más un efecto placebo. Los más comúnmente usados son

Acido niflúmico Flogovital crema al 3% ®

Diclofenac Oxa gel al 1%, Oxa gel plus al 5% ® Rati salial D al 1% ® Voltaren emulgel al 1% ® Dioxaflex gel al 1%, parches de 10 y 14 cm ®

Ibupirac Ibupirac crema al 5% ®

Ketoprofeno Salicrem K al 2,5% ®

Naproxeno Naprogen al 10 % en gel ®

Piroxicam Solocalm gel al 1% ®

Salicilato de metilo Rati salil gel ®

Salicilato de amilo Atomo desinflamante ® crema y aerosol

CAPITULO 52 INHIBIDORES DE LA COX 2 Se trata de drogas antiinflamatorias de reciente aparición que fueron diseñadas con el objeto de minimizar los efectos adversos gastrointestinales y sobre la coagulación que presentan los antiinflamatorios no esteroideos clásicos. Los antinflamatorios no esteroides clásicos (AINE) ejercen sus efectos mediante la inhibición de la ciclooxigenasa celular, bloqueando la síntesis de prostaglandinas. Esta nueva familia de antiinflamatorios ejerce sus efectos sólo sobre un tipo de ciclooxigenasa celular llamada tipo II (COX-2), lo que les permite retener su potente acción antiinflamatoria pero no ejercer efectos sobre la ciclooxigenasa tipo I (COX-1). Las prostaglandinas que ejercen efectos protectores en la mucosa digestiva y que mantienen la homeostasis plaquetaria están ligadas a la enzima tipo 1 y por ello no se ven afectadas por la acción de este nuevo grupo de drogas. La eficacia en el control analgésico y antiinflamatorio de estas drogas fue probado ampliamente en estudios controlados realizados en pacientes con artrosis y artritis reumatoidea. Farmacocinética de los inhibidores de la COX-2

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Estas drogas no requieren su consumo con las comidas, tienen una metabolización hepática, y su vida media es prolongada. En pacientes añosos de bajo peso (menos de 50 kg) se aconseja disminuir las dosis administradas. Los pacientes con insuficiencia hepática deben recibir dosis reducidas y está contraindicado su uso en la insuficiencia hepática grave. Ventajas con respecto a los AINE convencionales En lo que respecta a las complicaciones digestivas, han demostrado menor incidencia de síntomas dispépticos, y menor incidencia de lesiones ulcerosas y erosivas gastroduodenales que los antiinflamatorios no esteroideos convencionales. Se están efectuando estudios en poblaciones grandes para evaluar si además disminuyen la incidencia de hemorragia digestiva. Si bien se cree que con estos compuestos la incidencia de hemorragia digestiva será menor, se han descrito casos con su uso, por lo cual se mantienen las medidas de extremar los cuidados en pacientes con historia previa de hemorragia digestiva, úlcera digestiva, y sobre todo en pacientes añosos y debilitados. Siempre se usará estas drogas a la menor dosis posible, el menor tiempo posible. Estas drogas no afectan a la agregación plaquetaria y al tiempo de coagulación. Dicho efecto es diametralmente opuesto al de los antiinflamatorios convencionales que bloquean la producción plaquetaria de tromboxano A2 e inhiben la agregación plaquetaria alargando el tiempo de sangría. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) convencionales producen en 15% de los casos aumento de las transaminasas y trastornos en el hepatograma, y en el 1% de los casos se han descrito hepatitis fulminantes y falla hepática masiva. Esta nueva familia rara vez produce leves elevaciones de las transaminasas. Los AINE producen -por inhibición de las prostaglandinas renales- toxicidad renal, ya que las prostaglandinas son necesarias para mantener un adecuado flujo sanguíneo renal. Los pacientes con mayor riesgo son los que presentan deterioro previo de la función renal, los que tienen insuficiencia cardíaca o hepática, los ancianos y los que consumen inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o diuréticos. Esta nueva familia de AINE, aparentemente también puede inducir daño renal con su uso crónico, y en particular en los grupos señalados. Contraindicaciones de los inhibidores de la COX-2 Está contraindicado el uso de estas drogas en el último trimestre del embarazo, ya que puede producir el cierre prematuro del conducto arterioso y provocar graves problemas cardíacos al feto. Está contraindicado su uso en pacientes alérgicos a las sulfas y en aquellos con asma o urticaria secundaria a la aspirina o AINEs. AINEs en los pacientes con cáncer de colon Se ha observado que los AINE en general y los inhibidores de la COX-2 en particular tienen una actividad protectora contra la aparición de cáncer de colon y han producido una regresión significativa de masas tumorales. Ello se debería a que la COX tipo II se expresa en altos niveles en los tumores colorrectales y jugaría un rol en la tumorogénesis. También se ha descrito una disminución de las metástasis hematógenas de cáncer de colon. Su eficacia se produciría al poner un freno en el ciclo celular de las células tumorales y en producir la muerte celular de dichas células por apoptosis. Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la COX-2 Las principales interacciones medicamentosas de estas drogas son:

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1- con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina: los antiiflamatorios disminuyen sus efectos antihipertensivos.

2- con los diuréticos: pueden disminuir los efectos natriuréticos de la furosemida y de las tiacidas

3- fluconazol: su uso conjunto duplica los niveles circulantes del antiinflamatorio por competición a nivel de su metabolización hepática.

4- Litio: la litemia aumenta un 20% en los pacientes que reciben estos antiinflamatorios

5- Beta bloqueantes: atenúan la eficacia antihipertensiva de estas drogas, ya que disminuyen la actividad renínica plasmática basal.

Se los divide en:

PRECURSORES O INHIBIDORES PREFERENCIALES DE LA COX 2

Este grupo incluye a la nabumetona, la nimesulida, el lornoxicam y el meloxicam. A dosis bajas tienen las ventajas de los inhibidores de la COX 2, pero a dosis elevadas presentan el mismo perfil de efectos adversos digestivos que los AINEs comunes.

MELOXICAM Mobic ( comp. 7,5 mg comp. 15 mg amp 15 mg, supositorio 15 mg) Químicamente está relacionada con el piroxicam. Esta droga sólo actúa sobre la COX 2, lo que provoca una mejor tolerancia gástrica y menores efectos adversos renales. Su vida media de eliminación es de 15 horas. Se elimina 50% por orina y 50% por heces. Se metaboliza a nivel hepático en los citocromos hepáticos. La dosis es de 7,5 mg por día en la artrosis y en los casos severos y en la artritis reumatoidea se utilizan 15 mg por día.

NABUMETONA Pertenece a la familia de los arilalcanoicos como el diclofenac. La droga se metaboliza a nivel hepático siendo su principal metabolito el ácido 6-metoxi-2 naftilacético que es un potente inhibidor de la COX2. Este metabolito se desmetila en hígado y luego se conjuga y se excreta por orina. Tiene baja toxicidad renal y digestiva. Puede producir cefalea y prurito. Se usa una dosis diaria de 1000 mg en toma única. Los principales efectos adversos son rash, cefalea, mareos, tinnitus, prurito, efectos gastrointestinales

NIMESULIDA Aldorón ® comp 200 mg Virobron ® comp 200 mg Flogovital ® comp 200 mg Es un derivado del ácido arilantranílico. Se utiliza en dolor moderado a severo en artrosis, artritis, gota. La dosis usual es de 200 mg en el día dividido en una a dos tomas. Se absorbe bien por vía oral, se transforma en el higado a 4 OHnimesulida que tendria actividad antiinflamatoria. No se debe usar en falla renal o hepática. Su comienzo de acción es rapido en 15 minutos. Actuaría además de sobre la COX-2 sobre radicales libres, enzimas proteolíticas y sobre la histamina disminuyendo la inflamación. Tiene buena tolerancia gástrica.. La vida media es de 3 horas y se excreta 50% por riñón y 30 % por heces.

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Es una sulfonanilida. Se la administra a una dosis de 200 a 400 mg por día. Ejerce los siguientes efectos antiinflamatorios:

a) inhibe la síntesis de prostaglandinas a través de la inhibición predominante de la COX-2.

b) Bloquea la respuesta oxidativa de los polimorfonucleares y la liberación de mediadores de la inflamación

c) Bloquea la actividad de la metaloproteinasa de los condrocitos articulares. Se absorbe bien por vía oral y tiene buena biodisponibilidad por vía rectal. El 95% circula unido a proteínas plasmáticas. Su vida media de eliminación es de 4 horas. Su metabolización produce 4 OH derivados que se eliminan por orina. Tiene baja toxicidad renal y digestiva. Se han reportado casos de insuficiencia hepática con muerte en diferentes paises, en particular cuando la droga es usada a dosis altas más de 15 días. Por ello ha sido retirada del mercado en algunos paises.

LORNOXICAM Hypodol comp 4, 8 mg y amp de 8 mg Es un derivado de los oxicanos, pero además de sus efectos sobre la COX 2 produce analgesia por acción central al aumentar los niveles de endorfinas. Su absorción oral es rápida y completa, y su pico plasmático ocurre en 1 a 2 horas, su vida media es de 3 a 4 horas. La dosis usual es de 8 a 16 mg por día, por vía intramuscular o intravenosa 8 mg por día en dosis unica. Tiene muy buena penetración en el líquido sinovial

INHIBIDORES PROPIAMENTE DICHOS DE LA COX 2 DE PRIMERA GENERACIÓN

Este grupo incluye al celecoxib y al rofecoxib

CELECOXIB Cerebrex ® comp 200 mg Esta droga es 7,6 veces más selectiva para inhibir a la COX-2 que para inhibir a la COX-1. La dosis usual es de 100 a 200 mg dos veces por día. La biosdisponibilidad es del 40%, tiene una unión a proteinas del 97%, la vida media es de 11 horas, y se metaboliza a nivel hepático. La droga disminuye el riesgo de gastritis, úlcera y sangrado gastrointestinal sobre todo los primeros seis meses de su uso. La droga contiene una molécula de sulfa y puede por ello provocar fenómenos alérgicos. Se cree que aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares trombóticos pero solo cuando se lo usa a dosis mayores de 400 mg por día y durante períodos prolongados. Se ha mencionado que la droga reduciría drásticamente las adherencias postoperatorias si es tomada los 7 días que siguen a la cirugía, actualmente está en investigación dicho uso. Con respecto a su uso para prevenir el desarrollo de pólipos y cáncer de colon se ha demostrado que la aspirirna podría ejercer similar efecto protector con menores riesgos cardiovasculares.

ROFECOXIB Vioxx ®

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Esta droga fue voluntariamente retirada del mercado por el laboratorio Merck, debido a que provoca con su uso crónico un aumento de riesgo de ataque cardíaco por infarto y de accidente cerebrovascular. Era el único coxib que demostró tener menores efectos adversos que los Aines convencionales con su uso crónico mayor de 6 meses. No se sabe por qué se produce la toxicidad miocárdica y vascular se ha especulado que se producirían metabolitos de ánhidrido maleico que se originarían cuando el robecoxib es ionizado. El retiro de esta droga motivó la realización de estudios similares con otros Aines que también demostraron con su uso crónico aumentar el riesgo de episodios de trombosis vascular. Varios paneles de expertos expresaron que la droga debería volver a comercializarse pero el laboratorio se negó.

INHIBIDORES PROPIAMENTE DICHOS DE SEGUNDA GENERACIÓN

Este grupo incluye al eterIcoxib, lumiracoxib y valdecoxib

ETERICOXIB Arcoxia ® comp 60, 90 y 120 mg Es un inhibidor selectivo de la Cox-2, tiene una biodisponibilidad del 100%, se une a proteínas el 92%, se metaboliza a nivel hepático por el citocromo CYP 3 A4, su vida media es de 22 horas, el 70% se excreta por riñón y el 20% por materia fecal.

LUMIRACOXIB Prexige ® comp 100 mg y 400 mg Se toma sólo una vez por día, es altamente selectivo sobre la COX 2, se absorbe rápidamente y tiene una biodisponibilidad del 75%. Su vida media es de 3 a 6 horas. Es un análogo químico del diclofenac pertenece a la clase de los arilalcanoicos. Se une a la COX-2 pero en un sitio diferente al de los otros coxibes. Es una droga ácida y tiene la mayor selectividad alcanzada hasta hoy en día para actuar sobre la COX-2 En artrosis se usan 100 a 400 mg por día, en extracción dentaria dosis única de 400 mg. Los efectos adversos: puede producir úlceras gastroduodenales, edemas, cefalea y dolor abdominal. Fue retirada del mercado en algunos países por presentar toxicidad hepática con falla hepática aguda seguida de muerte.

VALDECOXIB Bextra Fue retirado del marcado por Pfizer por efectos adversos cardíacos y por efectos adversos severos en piel con síndrome de Stevens Johnson.

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CAPITULO 53 DROGAS INMUNOSUPRESORAS E INMUNOMODULADORAS

Los inmunosupresores son aquellas sustancias químicas que inhiben las respuestas habituales del linfocito T luego de la presentación del antígeno. Normalmente las células macrofágicas actúan presentando el antígeno para provocar una reacción de los linfocitos T. Hay dos linfocitos que responden, los llamados naive y los de memoria, que recirculan luego entre los diferentes órganos linfoides. La activación del linfocito ocurre por 3 vías: a) vía del calcio-calcineurina b) vía de la proteína MAP

kinasa y c) la vía del factor nuclear . La activación de estas vías gatilla la trascripción de muchas moléculas como la IL-2, CD154, CD25. La IL-2 y la IL-15 actúan teniendo como blanco a la rapamicina que produce una señal que estimula la proliferación de los linfocitos T. Los linfocitos B se activarían cuando el antígeno se une a los receptores antigénicos provocando la producción de inmunoglobulinas. Las células T atacan los vasos, y tejidos en las enfermedades autoinmunes y en los pacientes transplantados provocando una respuesta inflamatoria de la que participan tanto los linfocitos B como los T, los macrófagos, los plasmocitos, las citoquinas, con aumento de la permeabilidad capilar y deterioro de la matriz intersticial. Puede ocurrir además la activación del complemento. La inmunosupresión puede lograrse 1) deplecionando al organismo de linfocitos 2) desviando el tráfico de linfocitos 3) bloqueando las vías metabólicas del linfocito. Para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes se utilizan en general los inmunosupresores de ―pequeña droga‖. En cambio para los pacientes transplantados se usan inmunosupresores de acción más intensa que se dividen en ―deplecionantes de proteínas‖ y ―no deplecionantes de proteínas‖

INMUNOSUPRESORES DE PEQUEÑA DROGA Ciclofosfamida Endoxan ® comp 50 y 1000 mg, amp 200 y 1000 mg Es una sustancia alquilante del ADN sobre todo de las guaninas, citosina y adeninas que contienen N. Produce detención del ciclo celular con apoptosis posterior. Suprime la inmunidad humoral y celular. La ciclofosfamida para ejercer sus efectos debe ser previamente metabolizada en el hígado por el citocromo p450 y sus intermediarios activos ejercerían sus efectos. La toxicidad es mayor por vía oral. Se la utiliza como inmunosupresor en vasculitis, en glomerulonefritis, en el lupus con glomerulonefritis, (otras complicaciones del LES) y también como citóstatico. Su principal toxicidad es:

Anemia, leucopenia y trombocitopenia por compromiso medular. Náuseas, vómitos y ulceraciones bucales Estrías transversales en las uñas Fibrosis pulmonar (rara) Enfermedad venooclusiva hepática (rara) Aumento de la pigmentación cutánea

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Cistitis hemorrágica en 5 al 10% de los casos (puede ser evitada si se coadministra con MESNA). Se han descrito cistitis fibrosante y cáncer de vejiga Sindrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética. Puede producir infertilidad Alopecia (reversible) Riesgo aumentado de neoplasias (principalmente linfoproliferativa) Riesgo de infecciones por gérmenes oportunistas

Se pueden usar en pulsos intravenosos o por vía oral, la dosis es 1 a 3 mg/kg y tarda algunas semanas en alcanzar su efecto inmunosupresor. Está contraindicada en embarazadas y en pacientes con insuficiencia hepática. Los pulsos intravenosos se efectúan con dosis de 0,5 mg por m2 de superficie corporal, siendo la dosis máxima de 1 mg por m2 de superficie corporal. Se dan hasta un máximo de 6 ciclos (uno por mes). En la nefritis lúpica un esquema usual es ciclos de 1 g mensuales hasta 6 ciclos, y luego trimestrales hasta completar dos años de tratamiento.

Azatioprina Imuran ® comp 50 mg Es un antimetabolito purínico que se convierte en 6 mercaptopurina que interfiere con la síntesis de ADN. Quizás tenga efectos apoptóticos. Inhibe la producción y el metabolismo de las purinas en todas las células del organismo. Produce mielosupresión y hepatotoxicidad. Se ha descrito pancreatitis y náuseas frecuentes con su uso. Hay que disminuir las dosis si hay falla renal. Requiere controles frecuentes con hemograma y hepatograma. Se ha descrito la aparición años después de su uso de una mayor incidencia de tumores hematológicos. Está totalmente contraindicado su uso concomitante con allopurinol ya esta droga inhibe su metabolización provocando altísimos niveles de azatioprina y gran toxicidad. Se lo considera uno de los inmunosupresores más seguros para ser usado durante el embarazo siempre y cuando su uso sea imprescindible. La dosis es de 1 a 3 mg/kg/día y sus efectos tardan algunas semanas en establecerse. Está contraindicado su uso junto al allopurinol. Se la utiliza para el tratamiento de diversas enfermedades tales como las vasculitis, Behcet, LES, así como en trasplantados.

Metotrexate Ervemin ® comp 2,5 –7,5 – 10 mg, fco amp 15 mg Es un inhibidor de la dihidrofólico reductasa, pero se cree que sus efectos inmunosupresores y antiinflamatorios se deberían a la interrupción de la vía de la adenosina y del TNF. Se usa una dosis de 7,5 mg por semana al comienzo, pudiendo aumentarse hasta 15 mg por semana. La dosis máxima es de 25 mg por semana. La dosis máxima por via oral es de 15 mg/sem ya que dosis superiores no son bien absorbidas. Existen estudios que demostraron que 15 mg/sem por vía subcutánea o IM son más efectivos que la misma dosis por vía oral. Puede administrarse por vía oral o subcutánea e IM. Algunos pacientes tienen náuseas cuando se lo administra por vía oral, utilizándose en estos casos la vía subcutánea o IM. Se debe tener cuidado en la insuficiencia hepática o hepatopatía previa, en alcoholistas, si el paciente presenta leucopenia o trombocitopenia y si hay hígado graso ya que predispone a una mayor toxicidad. Se debe evitar el uso conjunto con salicilatos y con trimetoprima ya que bloquean la excreción renal del metotrexato,

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aumentando el riesgo de toxicidad. La acción inmunosupresora tarda de 4 a 6 semanas en aparecer. Responden el 70% de los pacientes, pero si en tres meses no hay respuesta se recomienda suspender la droga. Antes de comenzar el tratamiento deben chequearse serologías para hepatitis B y C, Rx de tórax y espirometría. Los efectos adversos más comunes son:

Hepatotoxicidad: produce hepatitis medicamentosa que puede evolucionar a la cirrosis. Efectuar controles hepáticos mensuales. Suspender si el aumento de las transaminasas es persistente. Estomatitis y trastornos gastrointestinales Alopecía moderada Neumonitis intersticial: ocurre en 2% de los casos pero puede ser grave. El paciente concurre con disnea. Debe evaluarse el riesgo en pacientes con enfermedades pulmonares graves previas Suprensión de la médula ósea: es una complicación rara La droga es teratogénica, por ello se indica usar métodos anticonceptivos eficaces cuando se usa en el tratamiento de mujeres fértiles

La droga puede ser combinada con AINEs, corticoides, sulfazalazina, hidroxicloroquina, inhibidores del TNF, anakinra y leflunomida. Durante su uso se aconseja suplementar al paciente con 1 mg por día de ácido fólico (5 mg/sem) para evitar la aparición de manifestaciones de déficit de fólico.(el uso concomitante con ácido fólico aumenta la efectividad del MTX y reduce la posibilidad de efectos adversos). (existen reportes que demostraron que la administracion de 5 mg/sem es igual de efectiva que la de 1 mg/día). Se lo utiiza sobre todo en el tratamiento de la artritis reumatoidea y de la psoriasis y la artritis psoriásica (o en cualquier enfermedad del tejido conectivo que se manifieste con artritis persistente). actualmente se aconseja comenzar, en el caso de AR, con una dosis de 7,5 mg/sem e ir aumentando segun tolerancia hasta una dosis máxima de 25 mg/sem por vía IM o se puede combinar con otras DAM (Drogas de acción Mediata) en una dosis de 15 mg/sem. La combinación puede ser de hasta 3 drogas inmunosupresoras la más habitual es la de MTX, leflunomida e hidroxicloroquina el resto de las drogas en dosis habituales.

Hidroxicloroquina Metirel ® comp 200 mg Plaquenil ® comp 200 mg Es una droga que comenzó a utilizarse como antipalúdico, pero demostró efectos inmunomodulaldores en pacientes con artritis reumatoidea. Su mecanismo intrínseco de acción en la enfermedad se desconoce. Se utilizan 100 mg por día al comienzo y luego se va aumentando progresivamente la dosis, siendo la dosis usual de 400 mg por día (6 mg/kg) y la dosis máxima de 600 mg por día, en una única toma por la noche ya que produce menor intolerancia digestiva. Tarda 2 a 4 semanas en actuar. Si luego de 6 meses no hay respuesta se considera que ha fracasado. Los efectos adversos más comunes son:

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1 Depósitos corneanos 2 Debilidad de los músculos extraoculares con pérdida de la capacidad de

acomodación 3 Retinopatía que puede llevar a la ceguera

Se aconseja efectuar control oftalmológico por lo menos dos veces al año. Su uso durante el embarazo es controversial, pero ya existen estudios en pacientes lúpicas embarazadas que no mostraron riesgos teratogénicos mayores que en la población general y actualmente en la práctica sobretodo en pacientes lúpicas muchos especialistas continúan con el tratamiento durante el embarazo debido al riesgo conocido de reactivacion de la enfermedad que ocurre en esta situación.

Leflunomida Arava ® comp 20 y 100 mg Es una droga aprobada por la FDA para el tratamiento de la artritis reumatoidea por sus efectos inmunosupresores. Inhibe la síntesis de pirimidinas. Se la considera una alternativa válida para los pacientes que no toleran el metotrexate. (se la utiliza sola o en combinacion con el metotrexato para el tratamiento de la AR siendo esta última opción de tratamiento más efectiva que la monoterapia) La droga inhibe la síntesis de bases pirimídinicas del ADN, al actuar sobre la enzima dihidro-orototo-deshidrogenasa. Ello provoca un freno a la proliferación de los linfocitos T en los sitios de inflamación. Se metaboliza en hígado y tiene un metabolito activo de vida media prolongada (15 días). Tanto la droga como su metabolito activo se unen intensamente a las proteínas y se excretan por orina y por bilis. Se usa una dosis de carga de 100 mg por día durante 3 días, y luego 20 mg por día de mantenimiento. Si no hay buena tolerancia se pueden dar dosis de 10 mg por dia. Tarda en ejercer sus efectos unas 4 a 8 semanas. Los efectos adversos más importantes son:

Puede provocar elevación de las transaminasas en 3% de los casos, siendo a veces necesario la suspensión de la droga. Controlar con hepatogramas cada 15 días al principio y luego una vez por mes. Diarrea y trastornos gastrointestinales Alopecia Es teratogénica. En mujeres en edad fértil se administrará junto con un plan de anticoncepción.

Mofenil Micofenilato

Cellcept ® comp 250 y 500 mg Myfortil ® comp 180 y 360 mg Es un éster del ácido micofenólico que actúa inhibiendo en forma selectiva y reversible y no competitiva a la inosina monofosfato deshidrogenasa, enzima necesaria para la síntesis de guanina. Produce una depleción de los depósitos intracelulares de guanosin-mono-fosfato lo que inhibe la síntesis de ADN. Luego de su absorción se hidroliza a ácido micofenólico. Tiene alta unión a albúmina. Se conjuga con glucurónico a nivel hepático. Se elimina el 93% por vía renal y el 6% por materia fecal. Tendría cierta recirculación hepática. La falla renal, la hipoallbuminemia y el aumento de la bilirrubina aumentan su toxicidad. Los efectos adversos son:

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Diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal Anemia y leucopenia por mielosupresión.

Produce mejores resultados que la azatioprina sobre el rechazo agudo de transplante. Se ha comercializado recientemente una fórmula de absorción entérica lenta que disminuye la intolerancia digestiva y mejora su absorción. Puede aumentar la incidencia de las infecciones por Citomegalovirus. La dosis usual es de 500 mg dos veces por día, la dosis máxima es de 1000 mg dos veces por día.

Ciclosporina Sandimmun ® 10, 25, 50 , 100 mg, solución 100 mg por ml, ampollas 50 mg/ml Es una prodroga que actúa sobre la ciclofilina intracelular formando un complejo que se une luego a la calcineurina fosfatasa inhibiendo la activación de las células T. La ciclosporina suprime la transcripción génica de la IL-2 que desempeña un papel esencial en la proliferación de los linfocitos T. Inhibe el pasaje de G0 a G1 en el ciclo celular. Tiene 11 aminoácidos y deriva del Tolypoccadium inflatum.

Es una droga nefrotóxica, produce hipertensión arterial, hiperlipidemias, puede provocar diabetes mellitus, hiperplasia gingival e hirsutismo. Puede inducir síndrome urémico y hemolítico. Puede ser hepatotóxica.

Su absorción oral es muy variable, siendo en promedio del 30% por ello requiere monitoreos estrictos de sus niveles plasmáticos semanales, las muestras se toman a las dos horas de su ingesta.

Es metabolizada por el citocromo P450 3 A4 con una vida media de 12 a 17 horas. Se ha desarrollado una forma en microemulsión con menor absorción intestinal, menor dependencia de la bilis para ser absorbida y con una farmacocinética más predecible. El uso de esta variedad provocó una menor incidencia de rechazo agudo de transplante. La dosis usual es de 2,5 mg/kg/día en la artritis reumatoidea, (no exceder los 5 mg/kg/día). En caso de hipertensión se utilizan bloqueantes cálcicos taquicardizantes para su control. (no usar verapamilo ni diltiazem ya que compiten por su metabolismo). El uso junto a metotrexate exige mucho cuidado ya que esta droga inhibe la metabolización del la ciclosporina. Tiene interacciones medicamentosas con los azoles antifúngicos, con los macrólidos y con el allopurinol. El jugo de uvas aumenta su biodisponibilidad. En mujeres fértiles se usará con métodos anticonceptivos seguros y está contraindicada en embarazo y lactancia.

Tacrolimus Prograf ® amp 5 mg, comp 0,5, caps 1 mg y 5 mg, ungüento 0,03% Es un antibiótico macrólido, con una acción similiar a la ciclosporina, pero se une a una inmunofilina diferente llamada FK. Dicho complejo inhibe luego a la fosfatasa de calcineurina.

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Su absorción es errática, tiene gran unión a proteínas plasmáticas y gran volumen de distribución. Se metaboliza en hígado por el citocromo 3 A4, puede acumularse en la insuficiencia hepática. Produce nefrotoxicidad, diabetes mellitus y efectos neurotóxicos con menor incidencia de hipertensión arterial, hiperlipidemia, hirsutismo e hiperplasia gingival si la comparamos con la ciclosporina. Puede producir síndrome urémico y hemolítico. Produce menor riesgo de rechazo agudo que la ciclosporina. Podría producir una menor incidencia de infección renal por virus polioma. Dosis usual oral 0,15 a 0,30 mg/kg/día en dos tomas diarias, por vía intravenosa la dosis es de 0,05 a 0,10 mg /kg/día en infusión intravenosa continua.

Sirolimus y everolimus Sirulimus: Rapamune ® sol oral 1 mg/ml Actúan interfiriendo la trasducción de la señal intracelular provocada por la unión de la IL-2 a su receptor IL-2R. Se une a una inmunofilina, que inhibe a dos enzimas específicas blanco de la acción de la rapamicina llamadas Tor 1 y Tor 2 que inhiben el pasaje del ciclo celular de G1 a S (inhiben la síntesis de ADN) evitando así la proliferación de los linfocitos T. Es muy liposoluble, tiene baja biodisponibilidad y variable, se une un 95% a los glóbulos rojos con alto volumen de distribución. Se metaboliza en hígado con vida media muy prolongada de 62 hs. Produce plaquetopenia, leucopenia, aumento del colesterol y triglicéridos luego de 3 meses de su uso. Produce artralgias e hipokalemia. Puede potenciar la toxicidad de la ciclosporina. El everolimus tiene una vida media menor de 16 a 19 horas. Retrasa la cicatrización de las heridas. Se han descrito como efectos adversos: tardia recuperación de la necrosis tubular aguda en pacientes con transplante renal, disminución de la testosterona. El sirulimus reviste a los stents utilizados durante la angioplastía en pacientes con enfermedad coronaria por sus efectos retardando la proliferación celular ulterior del ateroma, evitando así la reoclusión.

Talidomida La droga se sintetizó en 1954 y se usó en sus comienzos como sedante, y antiemético. Provocó más de 10.000 casos de malformaciones graves de los miembros (focomelia, amelia y dismelia) y otros defectos congénitos en otros órganos por lo que fue retirada del mercado en 1962. Sin embargo, ha resurgido su uso a partir de la década del 80 como droga inmunomoduladora, con capacidades antiinflamatorias y antiangiogénica, utilizándose también como antineoplásica. Es un análogo del ácido glutámico, en forma racémica con enantiómeros S y R. El S es un potente inhibidor de la liberación del TNF-α de los macrófagos y el R es sedativo actuando sobre la corteza frontal. Luego de su metabolización surgen más de 20 metabolitos y sería la actividad de estos compuestos la que inhibe la proliferación vascular. La talidomida inhibe la producción de TNF-α de los macrófagos al aumentar la degradación de su ARNm. También inhibe la producción de macrófagos asociados a la respuesta tumoral. La droga produce una inhibición dosis dependiente de la IL-6 que es un factor de crecimiento asociado a tumores e inhibe la producción de interferón gamma por las celulas mononucleares. Inhibe además a las integrinas alfa-beta que

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estimulan la angiogénesis de los miembros fetales en desarrollo. La talidomida ejercería sus efectos antiinflamatorios y antiangiogénicos inactivando a

un factor de transcripción citoplasmático llamado NF-. Este factor al ser activado por

el TNF alfa o la IL-1 produce activación de genes que regulan el crecimiento celular, la apoptosis y las respuestas inflamatorias e inmunes. Es probable que la mayor parte de los efectos inmunomoduladores y antiangiogénicos sean ejercidos a través de la 5-OH talidomida. Su acción antiagiogénica se produciría por la inhibición de la inducción de la COX2 mediada por lipopolisacáridos y la biosíntesis de prostaglandina E2. Usos clínicos Tratamiento del eritema nodoso de la lepra, se usan 100 mg 4 veces por día con muy buena respuesta en 24 a 48 horas. Tratamiento del eritema nodoso por sarcoidosis Tratamiento del lupus cutáneo refractario a una dosis de 50 a 400 mg por día Tratamiento de las lesiones orales y genitales de la vasculitis de Behçet a una dosis de 100 a 300 mg por día. En el compromiso cutáneo de la enfermedad injerto contra huésped, responden positivamente el 60% de los casos Hay reportes aislados de su uso en pioderma gangrenoso, prúrigo nodular, porfiria cutánea tarda y liquen plano. Se puede usar en la artritis reumatoidea refractaria a otros tratamientos convencionales como el metotrexato. Hay informes aislados de su uso en esclerosis sistémica progresiva, enfermedad de Sjögren y en espondilitis anquilosante En el tratamiento de la enfermedad de Crohn permite disminuir las dosis de esteroides con respuestas clínicas satisfactorias en 60% de los casos En paciente HIV positivos se ha utilizado en el tratamiento del sarcoma de Kaposi, con dosis diarias entre 200 a 1000 mg logrando su estabilización en 40% de los casos. En las úlceras aftosas dolorosas asociadas a HIV con 100 a 200 mg por día responden el 50% de los pacientes. Está en experimentación su uso en la insuficiencia cardíaca avanzada en la que hay niveles elevados de TNFalfa, podría mejorar la fracción de eyección. En la caquexia y pérdida de peso por HIV ha demostrado estabilizar y mejorar el peso de los pacientes Se la utiliza en el tratamiento del mieloma múltiple a una dosis de 200 a 800 mg por dia. Disminuye los infiltrados de plasmocitos y la producción de inmunoglobulinas. Se usa asociada a esteroides, sin embargo no mejora la sobrevida global del paciente. En el tratamiento de la macroglobulinemia de Waldenström, se usa 200 a 600 mg por dia con respuestas positivas en 30% de los casos. Se está evaluando su uso en mielodisplasia y mielofibrosis En cáncer de próstata a dosis de 200 a 600 mg por día, disminuye los niveles del antígeno prostático específico en un 50%, mejorando la sobrevida unos 14 meses en promedio. Se está analizando su uso en cáncer renal y de colon Se usa en cuidados paliativos 400 mg por la noche, mejora el sueño, el apetito y las náuseas.

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Efectos adversos

Sedación Teratogénesis Neuropatía periférica Rash cutáneo Mareos Constipación Temblor Cambios en el humor Cefaleas Aumenta el riesgo de trombosis venosa profunda.

Mizoribina: Esta droga sólo se comercializa en el Japón. Bloquea la síntesis de novo de las purinas al inhibir a la inosin-monofosfato deshidrogenasa. Su eficacia sería compatible con la azatioprina.

Brequinar sodico Inhibe en forma no competitiva a una enzima mitocondrial que interviene en la síntesis de las piridimidinas. Produce mielosupresión y toxicidad gastrointestinal. Está en fase II-III de investigación.

Deoxispergualina (Gusperimus) Se desconoce su mecanismo de acción. Es sinérgico a la ciclosporina y al tacrolimus. Produce trastornos gastrointestinales y mielotoxicidad. Revierte el rechazo agudo de transplante en 80 a 90% de los casos asociado a corticosteroides por vía intravenosa.

Sales de oro Se las utiliza desde hace muchos años por vía intramuscular para el tratamiento de la artritis reumatoidea. Se las usa poco hoy en día por sus efectos adversos y porque el comienzo de su acción es muy lento. No son eficaces por vía oral. No se sabe cuál es su mecanismo de acción. La droga pasa al líquido sinovial y se deposita en el sistema retículo endotelial. Se utilizan 10 mg IM la primera semana (una vez por semana), luego 25 mg la segunda semana y se aumenta 50 mg por semana hasta lograr respuesta. Si con 1 g no se logra respuesta se suspende y se considera que fracasó su uso. Una vez alcanzada la dosis óptima se disminuye la frecuencia de su administración hasta administrarla una vez por mes. Tarda unas 4 semanas en lograr sus efectos. Los principales efectos adversos son:

Rash eritematoso pruriginoso, en casos graves dermatitis exfoliativa Mucositis con ulceraciones en boca, lengua y faringe Proteinuria secundaria a glomerulonefritis membranosa (debe suspenderse la droga se es mayor a 500 mg por día) Granulocitopenia, anemia aplásica, trombocitopenia autoinmune Flush con mareo o desmayo luego de su aplicación

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Algias musculares.

Dapsona Daps ® comp 100 mg La droga tiene un importante efecto antiinflamatorio mediante la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, activación del complemento y de las vías mediadas por la mieloperoxidasa. Se la utiliza en el tratamiento del lupus cutáneo y en el lupus eritematoso sistémico. Se absorbe bien en tubo digestivo, su vida media es de 1 día. Se acetila parcialmente en el hígado. Se excreta por riñón, 20% no se metaboliza. Los efectos adversos más importantes son:

1- Anemia hemolítica dosis dependiente 2- Metahemoglobinemia 3- Intolerancia digestiva 4- Hipersensibilidad cutánea 5- Hepatitis medicamentosa a veces con ictericia

Los trastornos hematológicos pueden prevenirse con suplementos de vitamina C, ácido fólico y hierro. La dosis inicial es de 50 mg por día, se aumenta progresivamente hasta llegar a los 400 mg por día.

D-penicilamina Esta droga es utilizada como quelante de metales como el cobre (tratamiento de la enfermedad de Wilson -ver capítulo en el tomo de farmacología digestiva-), mercurio, zinc y plomo promoviendo la excreción urinaria de estos metales. Se utiliza también en el tratamiento de la cistinuria, ya que se relaciona con la cisteína formando un compuesto que evita su pérdida urinaria. Se ha usado como inmunomodulador en la artritis reumatoidea, en la esclerosis sistémica y progresiva y en la cirrosis biliar primaria. Se usa a una dosis de 125 a 250 mg por día al comienzo, aumentando la dosis cada 3 meses, los pacientes responden con 500 a 750 mg y las respuestas demoran 2 a 3 meses. Los principales efectos adversos son:

Urticaria, rash macular o papular, lesiones penfigoides, lesiones simil lupus o dermatomiositis Leucopenia , anemia aplásica, neutropenia Proteinuria, hematuria, sindrome nefrótico por glomerulonefritis membranosa. Sindrome de Goodpasture Broncoalveolitis Induce una enfermedada similar a la miastenia gravis Náuseas , vómitos, diarrea, anorexia, dispepsia Pérdida del gusto y del olfato. Esta contraindicada en el embarazo.

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INHIBIDORES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL

El factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) es una sustancia producida en gran cantidad por macrófagos y linfocitos y se encuentra en alta concentración en el pannus reumatoideo siendo la responsable final junto la IL-1 del daño articular y de los síntomas generales de la artritis reumatoidea. Los inhibidores del TNF son anticuerpos monoclonales que se unen al TNF circulante y articular evitando la interacción del TNF con sus receptores anulando así sus funciones. Los principales que se encuentran en uso son:

Infliximab

Remicade ® amp 100 mg Se lo utiliza para el tratamiento de la artritis reumatoidea, de la enfermedad de Crohn y de la espondilitis anquilosante. Es un anticuerpo monoclonal de origen murino que se une con alta afinidad al TNF. Ha demostrado ser altamente eficaz para controlar los síntomas y detener la evolución de la artritis reumatoidea. No solo mejora los síntomas articulares sino tambíen los síntomas generales de la enfermedad como cansancio, astenia, pérdida de peso, taquicardia. Uno de los problemas que pueden ocurrir durante su uso es el desarrollo de anticuerpos anti-infliximab, por ello se utiliza junto con metotrexato. La dosis usual es de 3 a 5 mg/kg intravenoso, la segunda dosis se efectúa a las 2 a 6 semanas y luego se continúa con una dosis cada 8 semanas. La dosis máxima es 10 mg/kg cada 4 a 6 semanas. Los efectos adversos:

Produce síndrome de brusca liberación de citoquinas con fiebre, escalofríos y cefalea en un porcentaje bajo de casos, sobre todo luego de su administración. 8% de los pacientes desarrollan anticuerpos antiADN bicatenario con casos clínicos de enfermedad simil-lupus. Aumenta la incidencia de infecciones oportunistas y de TBC Está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedades desmielinizantes.

Adalizumab Humira ® amp 40 mg Es similar al infliximab, pero sus secuencias son enteramente humanas, no se obtiene de ningún animal. Tiene alta afinidad por el TNF-α con una vida media de dos semanas. Se administra por inyección subcutánea cada dos semanas (en casos severos cada semana). Se usa asociado a metotrexate. La dosis es de 40 mg. Los efectos adversos son:

Reacción local en el sitio de la inyección Leve aumento de las infecciones oportunistas y de la TBC Anticuerpos antinúcleo positivos Está contraindicado en la insuficiencia cardíaca y en las enfermedades desmielinizantes.

Natalizumab Se une a la subunidad 4α de las integrinas 4- 1 y 4-7 que se expresan en la

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superficie de los leucocitos (excepto en los neutrófilos). Inhibe la interacción con una proteína vascular de adhesión llamada VCAM-1, que se expresa en la pared de los vasos y con la molécula de adhesión a las mucosas llamada MAD-CAM-1 que se ubica en los endotelios del aparato digestivo. Ello evita la migración de los leucocitos a través de los endotelios. Inhibiría además el reclutamiento adicional de nuevos linfocitos al sitio de la inflamación. Su vida media es de 11 días aproximadamente. Aumenta el número de leucocitos no neutrofilos circulantes. Puede favorecer la aparición de infecciones, puede provocar astenia, depresión y aún intentos de suicidio, se han descritos dolores articulares y menstruales. Fue usada para el tratamiento de la esclerosis múltiple, y se estaba probando para el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Disminuía los porcentajes de recaída y de actividad en la esclerosis múltiple. La droga fue suspendida en su venta ya que se reportaron dos casos de encefalopatía multifocal y progresiva con su uso.

Efalizumab Raptiva ® Se utiliza para el tratamiento de la psoriasis moderada a severa, que no responde al tratamiento convencional. Bloquea la interacción entre el LFA-1 ubicado sobre los linfocitos y la ICAM-1 ubicada en el endotelio vascular. Al unirse al CD11a provoca la saturación de los sitios disponibles del CD11a (que es una subunidad del LFA-1) de los linfocitos y down regula la expresión en las superficie celular del CD11a en los linfocitos. Ello inhibe la activación y reactivación de las células T y el pasaje a la dermis y a la epidermis. La dosis es de 0,7 mg /kg inicial y luego 1 mg/kg de mantenimiento. Mejora significativamente a los pacientes con psoriasis más severa en 60% de los casos. Se administra una vez por semana. Los efectos adversos son:

Aumenta la incidencia de infecciones oportunistas Anemia hemolítica Trombocitopenia inmune Artritis Cefalea, fiebre, náuseas y mialgias luego de su aplicación No aplicar vacunas con virus vivos o atenuados durante su uso.

Etarnecept Enbrel ® amp 25 mg Es un anticuerpo monoclonal diseñado contra determinados dominios de la molécula de TNF-α. Es de origen humano por ello no es antigénico per se. La droga ha demostrado ser muy eficaz para frenar la evolución de la enfermedad reumatoidea con franca mejoría clínica y radiológica. Se ha aprobado también su uso en artritis psoriática y en la espondilitis anquilosante. La dosis es de 25 mg 2 veces por semana por vía subcutánea también puede administrarse 50 mg una aplicacion semanal por vía subcutánea). Su vida media es de 70 horas y tarda 1 a 4 semanas en comenzar a actuar. Tiene mayor efectividad cuando se la asocia a metotrexato. Los efectos adversos son:

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Dolor en el sitio de la aplicación Moderado aumento de la incidencia de infecciones respiratorias altas Reactivación de la tuberculosis Mayor riesgo de infecciones oportunistas Neutropenia Está en discusión si aumenta la incidencia de linfomas, aparentemente no. Contraindicado en la insuficiencia cardíaca y en enfermedades desmielinizantes.

Abatacept Orencia ® amp 250 mg Es una proteína de fusión soluble que consiste en la porción extracelular del antígeno 4 del linfocito citotóxico, unido a una porción de Fc de la inmunoglobulina G1 humana modificada (IgG1). La droga inhibe al linfocito T al unirse al CD80 y al CD86 bloqueando su interacción con el CD28. Al inhibir dichas zonas se inhibe la activación linfocitaria responsable del ataque articular en la artritis reumatoidea. La droga disminuye la proliferación de las células T e inhibe la producción de TNF alfa, interferón gamma e IL-2. En ensayos clínicos a una dosis de 10 mg/kg disminuye los niveles circulantes del receptor de la IL-2, los niveles de IL-6, la concentración de factor reumatoideo, la proteína C reactiva, la metaloproteinasa 3 de la matriz del colágeno y el TNFα. Se administra por vía intravenosa, una vez por mes. En pacientes que pesan menos de 60 kg, la dosis es de 500 mg; en aquellos que pesan entre 60 y 100 kg la dosis es de 750 mg, y los obesos con peso mayor a 100 kg la dosis es de 1 gramo. La droga ha demostrado su utilidad para controlar la severidad de los síntomas y la progresión de la enfermedad tanto clínica como radiológica en pacientes con artritis reumatoidea. Los efectos adversos más comunes son:

Reacciones alérgicas y anafilácticas Activación de tuberculosis latente No administrar vacunas con virus atenuados durante su uso Puede producir descompensaciones infecciosas en pacientes con EPOC. No usar junto con otros inhibidores del TNF-alfa Cefalea Nasofaringitis

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA IL-1

Anakinra Kineret ® Es un antagonista diseñado por ingeniería genética del receptor de la IL-1. Se lo utiliza en el tratamiento de la artritis reumatoidea, asociado a metotrexato u otras drogas modificadores de la evolución de la enfermedad, pero no se asocia a inhibidores del TNF-α. El grado de enfermedad reumática y de destrucción articular es directamente proporcional a los niveles de IL-1. La IL-1 ejerce sus efectos actuando sobre receptores y existe un antagonista endógeno llamado IL-1RA. Anakinra es un análogo artificial de esta sustancia.

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La dosis es de 100 mg por día, por vía subcutánea, todos los días a la misma hora. Tarda 2 a 4 semanas en ejercer sus efectos. Los efectos adversos son:

Reacciones en el sitio de la inyección Aumento leve de las infecciones, pero no se reportaron infecciones oportunistas ni tuberculosis 8% de neutropenia en 3% de los casos puede ser severa.

AGENTES INMUNOSUPRESORES QUE DEPLECIONAN PROTEINAS Son agentes que destruyen linfocitos T, B o ambos: La destrucción de las células T provoca la liberación de grandes cantidades de citoquinas con efectos adversos. Reducen el rechazo inicial ante un transplante pero aumentan el riesgo de infecciones y de enfermedad linfoproliferativa ulterior. El paciente puede tardar años en recuperarse.

Globulina antitimocito

Se usan globulinas antilinfocitos y antitimocitos equinas o de conejo. Suelen tener diferencias de potencia y de toxicidad de un lote a otro. Ofrecen una gran cantidad y variedad de anticuerpos que se fijan al linfocito T produciendo lisis linfocitaria. Se los usa para tratar el rechazo agudo del transplante asociados a inmunosupresores y corticosteroides. Se utilizan durante 3 a 10 días para producir una linfocitopenia profunda y durable ya que persiste más de 1 año. También se ha utilizado en el tratamiento de las anemias aplásicas asociada a ciclosporina. Puede producir un síndrome de liberación de citoquinas con cefaleas, fiebre y escalofrios. Pueden provocar como efecto adverso una enfermedad del suero con rash fiebre, artralgias y a veces con reacciones anafilácticas. En 5 al 10% de los casos puede producir leucopenia y trombocitopenia.

Muromobab-CD3 (OKT3) Es una inmunoglobulina contra la cadena del CD3 del TCR que bloquea el reconocimiento antigénico provocando la rápida desaparición de la circulación de los linfocitos CD3+. Puede producir un síndrome de liberación de linfoquinas con fiebre, disnea, náuseas, hipotensión. Puede inducir edema pulmonar y provocar reacciones de anafilaxia. Aumenta las infecciones oportunistas y aumenta el riesgo de ulteriores procesos linfoproliferativos. Como induce anticuerpos contra sí mismo no puede usarse varias veces. Se lo utiliza en el rechazo agudo de transplante refractario a los esteroides.

Alemtuzumab

Es un anticuerpo monoclonal contra la CD52 que depleciona masivamente a las poblaciones de linfocitos. Se usa como droga oncológica en el tratamiento de la leucemia linfocitica crónica por celulas B refractaria a otros tratamientos. En algunos centros se lo usa como inmunodepresor. Produce reacciones ante la primera dosis, anemia, leucopenia, pancitopenia y aumento de las enfermedades autoinmunes como anemia hemolítica, trombocitopenia

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inmune e hipertiroidismo.

Rituximab Son anticuerpos monoclonales contra el CD20. Elimina a la mayoría de las células B. Se lo ha aprobado para tratar al linfoma no Hodgkin de células B. En algunos centros se lo utiliza como inmunosupresor. Disminuye también las respuestas de las celulas T ya que la celula B actúa como presentadora de antígenos para la celula T. Se utiliza ademas en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico y de la artritis reumatoidea, en casos graves que no responden a las drogas anti – TNF. La dosis es de 1 gr por via endovenosa diluido en 1000 ml de sol fisiológica, repitiéndose la dosis a los quince días.

AGENTES INMUNOSUPRESORES QUE NO DEPLECIONAN PROTEINAS

Son anticuerpos monoclonales o proteínas de fusión que reducen las respuestas inmunes sin comprometer a las poblaciones linfocitarias, tienen por ello menores complicaciones de inmnunodeficiencia y menor toxicidad. Se consideran formando parte de este grupo al daclizumab (Zenapax ® y al basiliximab (Simulect ®). Se los utiliza para inducir inmunodepresión en pacientes con riesgo bajo a moderado de rechazo agudo de transplante. Son anticuerpos monoclonales contra el CD25. Producen una leve depleción de linfocitos T. Tienen pocos efectos adversos. Actúan en la subunidad alfa del receptor para la IL-2 presente sólo en los linfocitos T activados, evita la proliferación y la diferenciación de los linfocitos T una vez expuestos al antígeno. Se los usa asociados a ciclosporina y corticoides.

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CAPITULO 54 FARMACOLOGÍA DE LOS CORTICOSTEROIDES

La síntesis de las hormonas adrenales tiene lugar a partir del colesterol. La glándula suprarrenal sintetiza el 40% del colesterol que utiliza a partir del acetato de manera muy parecida al hepatocito. El 60% restante es captado de la circulación por numerosos receptores de lipoproteínas de baja densidad presentes en la célula adrenal en un proceso estimulado por la ACTH. En la corteza adrenal el paso limitante para la síntesis de las hormonas esteroideas es la remoción del fragmento 6 de la cadena lateral del colesterol para formar pregnenolona. La ACTH estimula dicha reacción y provoca un potente efecto estimulante de la esteroideo-génesis con aumento de la producción de hidrolaxas P450 mitocondriales y microsomales que participan en !os sucesivos pasos hasta producir las hormonas finales. En la síntesis de esteroides se requiere de una molécula intermediaria la adrenodoxina que es una sustancia aceptadora de electrones que luego transferirá a las hidrolasas P450. Dicha reacción es catalizada por la adrenodoxina reductasa. El ACTH estimula los procesos transcripcionales de la adrenodoxina y de la adrenodoxina reductasa. La ACTH activa a la colesterol-éster-hidrolasa. Esta enzima aumenta significativamente el aporte de colesterol a la mltocondria. En la propia mltocondria el ACTH aumenta la concentración de las hidrolasas P450 ubicadas en la membrana mitocondrial intema.

Mecanismos moleculares de los efectos esteroideos Los esteroides actuarían sobre un receptor proteico citoplasmático formándose un complejo esteroide-receptor. Dicha unión provoca la Iiberación al citosol de una proteína fosforilada, y luego de dicha liberación el complejo esteroide-receptor ingresaría al núcleo celular para ejercer sus efectos a nivel génico regulando la transcripción. El receptor citoplasmático de los esteroides es una proteína, de vida media 10-20 horas, cuyo gen se ubica en el cromosoma 5. Posee tres partes, una que se une al corticosteroide, otra que se une al gen del ADN y el extremo amino terminal que es el responsable final de la activación trascrlpcional Se han descrito dos tipos de receptores esteroideos. El tipo 1 presenta mayor afinidad por gluco y mineralocortlcoides y abunda en el SNC e hipocampo. El tipo 2 tiene mayor afinidad por la dexametasona y se ubica sobretodo en el tejido inmune y en los tejidos periféricos. Se postula que los de tipo 1 responden a la secreción corticosteroidea basal y que los del tipo 2 responden a la hipersecreción corticosteroidea desencadenada por estrés.

Efectos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono Aumentan la glucemia estimulando la gluconeogénesis hepática incrementando la trascripción de las enzimas fosfoenolpiruvato carboxikinasa y la glucosa 6 fosfatasa y controlando los niveles de la fructosa 2,6 bifosfato. Aumenta los sustratos necesarios para la gluconeogénesis Iiberando aminoácidos del músculo y glicerol del tejido adiposo. Ejercen un efecto permisivo sobre la adrenalina y el glucagon que son dos hormonas que estimulan le gluconeogénesis.

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Aumentan le glucogenosíntesis hepática aumentando los niveles de glucógenosintetasa. Inhibe la utilización periférica de la insulina, pudiendo producir a largo plazo hiperglucemia y diabetes meta-esteroidea.

Efectos sobre el metabolismo lipídico a) Estimulan la Iiberación de ácidos grasos libres en plasma. b) Provocan un efecto permisivo sobre el efecto lipolítico de otras hormonas como las catecolaminas. c) El exceso de corticosteroides produce redistribución grasa centrípeta con aumento de los depósitos grasos en la parte posterior del cuello (giba de bufalo), en las áreas supraclaviculares, y en la cara (facies en luna llena). Esto se debería a que los adipocitos de estas zonas son estimulados por los niveles elevados de insulina inducidos por la hiperglucemia esteroidea. Los adipocitos de los miembros no son sensibles a esta acción insulínica y por ello los miembros permanecen adelgazados. (Obesidad troncular del Cushing)

Efectos de los corticosteroides sobre el metabolismo proteico Producen un intenso catabolismo proteico, en particular en el músculo. Con una atrofia muscular selectiva de fibras tipo Ib. Los pacientes con exceso de glucocorticoides presentan balances nitrogenados negativos. Estos efectos sobre el músculo están mediados sobre todo por las enzimas deshidrogenasa de alfacetoácidos de cadena ramificada y la glutamina sintetasa.

Efectos sobre el metabolismo del sodio y del potasio Los glucocorticoides producen retención de Na+ y excreción de K+ a nivel del tubo colector renal pero con un efecto mucho menos potente que la aldosterona. Además es necesaria la presencia de corticosteroides para que ocurra la eliminación de hidrogeniones a nivel tubular renal. En la insuficiencia suprarrenal el peligro de muerte está en relación con la hiponatremia severa que acompaña a la afección, con retención de K+ y acidosis metabólica con anion gap normal por estar impedida la excreción renal de hidrogeniones.

Efectos antiinflamatorios, hematológicos e inmunosupresores En los sitios de inflamación producen disminución de la acumulación de linfocitos, natural killer, monocitos, macrófagos, eosinófilos, neutrófilos, células cebadas y basófilos. - Los recuentos periféricos de basófilos, eosinófilos, monocitos y Ilnfocitos disminuyen, en cambio los neutrófilos aumentan por un mayor pasaje a la circulación de células habitualmente marginadas y por tener estas células una vida media más prolongada. - Los glucocorticoides reducen la mitosis inducida por antígenos siendo más sensibles a estos efectos los linfocitos T que los B y los linfocitos helper más que los citotóxicos. - Inhiben le proliferación de las células B y T y la diferenciación temprana de las celulas B, inhiben la actividad natural killer, la diferenciación y función de los macrófagos y la presentación de los antígenos a cargo del monocito. Inhiben la producción de IL-1 por los macrófagos e inhiben la elaboración de IL-2 por los linfocitos T activados. Tienen

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un efecto linfocitolítico. En el rechazo agudo se usan dosis de 250 mg a 1 g de metilprednisolona en bolo intravenoso durante 3 a 5 días. La suprensión brusca en el paciente trasplantado puede producir rechazo agudo. - Producen Iinfopenia por dos mecanismos, por redistribución de Iinfocitos y por Iinfolisis por un mecanismo llamado apoptosis (muerte celular programada estimulación de una hormona). Provocan dispersión del nucléolo con condensación periférica de la cromatina y clivaje de la cromatina sin daño citoplasmático ni mitocondrial. Se produciría por la activación de endonucleasas que fragmentan a la cromatina. - Inducen muerte celular en los timocitos en particular en las formas inmaduras. - Producen eosinopenia y mitigan las reacciones alérgicas mediadas por los eosinófilos. - A dosis elevadas inhiben en los neutrófilos la Iiberación de enzimas Iisosomales, la quimiotaxis y el estallido o activación respiratoria del neutrófilo. - Inhiben le producción de IL-1, IL-2, IL-6, IL-3, TNF, interferón gamma, factor estimulante de colonias del granulocito-macrófago. Inhiben ciertos efectos de las Iinfoquinas como la respuesta de los Iinfocitos a la IL-2. - Bloquean la producción o actividad de la bradiquinina, serotonina, histamina, activador del plasminógeno, colagenasa y elastasa. - Inhiben la síntesis de eicosanoides en particular prostaglandinas y leucotrienes. Este efecto está mediado por la acción de unas proteínas llamadas Ilpocortinas o macrocortlnas inducidas por los esteroides y que actúan inhibiendo a la fosfolipasa A. - Los glucocorticoides incrementan la hemoglobina y producen poliglobulia como ocurre en el sindrome de Cushing. En la insuficiencia suprarrenal en cambio hay anemia normocrómica y normocítica. Los efectos corticoideos suprimiendo la reacción inflamatoria pueden hacer que sea complejo diagnosticar un abdomen agudo al enmascarar el cuadro peritoneal y la reacción febril.

Efectos cardiovasculares de los corticosteroides a) Ejercen un efecto permisivo sobre la reactividad vascular mediada por otros agentes como la angiotenslna II y la noradrenalina. Producen hipertensión arterial debido a la retención de agua y sodio y al aumento de la resistencia a la insulina. b) La carencia de glucocorticoides provoca hipotensión con tendencia al shock. Inducirían la transcripción y expresión de los receptores alfa 1 beta 1 y beta 2 en las células musculares Iisas. c) Se observa un aumento de la captación de calcio mediado por corticoides en las células vasculares Iisas lo que aumenta la contractilidad vascular. d) A nivel cardíaco, los glucocorticoides inducen a una ATPasa Na-K en los miocardiocitos y aumentan la síntesis cardíaca de adrenalina con efecto inotrópico positivo con aumento del volumen minuto cardíaco.

Efectos de los corticoides sobre el crecimiento A dosis farmacológicas, retardan o inhiben el crecimiento en los niños. Se supone que interfiriendo con la división y síntesis de ADN y la trascripción de determinadas proteínas.

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Efectos sobre el sistema nervioso central a) Los pacientes con insuficiencia suprarrenal exhiben apatía, depresión irritabilidad y algunos pueden presentarse con síntomas francamente psicóticos. b) Las dosis farmacológicas altas o los niveles elevados observados en la enfermedad de Cushing provocan euforia, insomnio, hiperactividad. Sin embargo un grupo de enfermos exhiben marcada ansiedad y depresión y un porcentaje pequeño puede presentar reacciones psicóticas.y tendencias suicidas. Hemos visto pacientes con dosis elevadas de corticosteroides con cuadros de severo negativismo. En general, estas manifestaciones desaparecen al disminuir o suspender los corticoides.

Efectos renales de los corticosteroides a) Aumentan el filtrado glomerular y el flujo de la orina. Estas acciones se producirían por sus efectos sobre el factor atrial natriurético aumentando su síntesis y su Iiberación de las células cardíacas. b) Aumentan la excreción tubular renal de ácido en el túbulo contorneado proximal por aumento de la acción del intercambiador de Na+-H+

Efectos de los corticosteroides sobre el pulmón fetal Estimulan la producción de surfactante pulmonar disminuyendo la tensión superficial del alvéolo pulmonar, por ello se los utiliza en bebes prematuros para acelerar la maduración pulmonar.

Efectos sobre el fibroblasto y el hueso - Inhiben la proliferación fibroblástica, la síntesis de ADN y la producción de colágeno tipos I, II, IV y de glucosaminoglicanos en el interior del fibroblasto. Ello provoca mala cicatrización de las heridas y tendencia a la aparición de estrías atróficas en el tronco. - En dosis elevadas inhiben la formación ósea al inhibir la replicación de las células óseas y por sus efectos sobre el colágeno. - Inhibirían a un factor de crecimiento simil insulina tipo I que actúa sobre el osteoblasto y el preosteoblasto. Los esteroides inhiben la estimulación que la hormona de crecimiento y la parathormona ejercen sobre la síntesis de este factor de crecimiento. - Producen balance negativo de calcio, aumentando su excreción renal y disminuyendo

su absorción intestinal.

Corticosteroides y osteoporosis - Los glucocorticoides aumentan la pérdida renal de calcio lo que se acentúa con dietas con alto contenido en sodio y puede disminuirse con diuréticos tiazídicos y restricción sódica. - Los glucocorticoides aumentan los niveles de parathormona y de vitamina D provocando un aumento en la reabsorción ósea de calcio.

- Los corticoides disminuyen la reabsorción renal de fosfato. - Disminuyen la absorción intestinal de calcio por un mecanismo aún no comprendido. - Aumento de la sensibilidad del osteoblasto a la parathormona. Esta inhibe la actividad de la fosfatasa alcalina, la síntesis de colágeno y la decarboxilación del citrato. - Los glucocorticoides inhiben la secreción de osteocalcina en el hueso - Existe un efecto corticoide directo sobre el hueso afectando la remodelación ósea en un 30% disminuyendo el número de nidos osteoides y provocando menor aposición mineral con disminución del grosor del hueso

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- Efectos sobre el colágeno y los glucosaminoglicanos del hueso. -- Los glucocorticoides disminuyen las concentraciones de estradiol, estrona, dehidroepiandrosterona, androstenediona y progesterona. -- Disminuyen la secreción de LH e inhiben la producción de estrógenos ováricos y de testosterona a nivel testicular. La osteoporosis puede provocar en estos pacientes dolores óseos generales, y fracturas vertebrales con compresión, y ante traumas mínimos. La pérdida ósea es mayor en el hueso trabecular (columna, cadera, cuello de fémur, costillas)

Recomendaciones para evitar la osteoporosis en el paciente en tratamiento con corticosteroides

a) Usar la menor dosis posible de esteroides, Usar esteroides de acción corta y si es posible preparados de efecto tópico. b) Controlar la hipercalciuria con una tiazida o diurético ahorrador de potasio y dieta hiposódica con 2-3 g de sal. c) Suministrar 1500 mg diarios de calcio a los pacientes que reciben dosis altas o prolongadas de esteroides. d) Mantener normales los niveles de 25 OH D con la administración de vitamina D hasta 400 UI por día. e) Reemplazar las hormonas sexuales si hay déficit. f) Controlar con calcemias frecuentes a los que reciben calcio y vitamina D g) Medir la densidad osea cada 6 meses los dos primeros años en los que se consumen dosis elevadas de corticosteroides. h) Si con las medidas citadas aún se detecta una pérdida osea aumentada se puede agregar: calcitonina o difosfonatos.

Necrosis aséptica osea por corticosteroides Es una compllcacion de la terapia esteroidea que puede aparecer en 4 al 10% de los casos tratados con dosis elevadas, y también puede ser provocada por el uso intraarticular de esteroides. El sitio más comúnmente afectado es la cadera, seguida de la cabeza humeral y del fémur dlstal. El sintoma inicial es el dolor óseo localizado en dichas zonas.. Hay varias teorías para explicar su aparición: a) se produce por metabolitos grasos que producen oclusión vascular e isquemia ósea b) se produce por osteoporosis y microfracturas c) se debe a la acumulación de grasa intraósea con compresión del lecho vascular. El diagnóstico precoz requiere de una resonancia magnética de las zonas sospechosas. Los pacientes requieren reemplazos de cadera, hombro o rodilla ante la necrosis de dichas zonas vitales.

Efectos musculares de los esteroides Los corticosteroides producen debilidad muscular con miopatía y mialgias más severas en la cintura pelviena y escapular y en los músculos proximales. Le debilidad muscular contribuye a la pérdida de masa ósea.

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Riesgo infeccioso y tratamiento esteroideo El tratamiento esteroideo incrementa marcadamente el riesgo de contraer infecciones en particular tuberculosis, criptococosis, infecciones por Pneumocystls carinii y toxoplasmosis. También aumenta la frecuencia de aspergllosis y nocardiosis. Hay mayor riesgo de bacteremias por gérmenes comunes. Hay aumento de infecciones candidiásicas y herpéticas. Recordar que muchos de los síntomas y signos de infección pueden estar enmascarados. Efectos adversos digestivos Hay aún controversias acerca de si los esteroides aumentan o no el riesgo de contraer úlceras pépticas, al ser usados solos o combinados con antiinflamatorios no esteroides. Se recomienda cubrir a la población con riesgo conocido (portadores de úlceras conocidas o con complicaciones ulcerosas previas) y a aquellos pacientes con sintomatología ácido sensitiva con la administración de la droga. Algunos autores consideran que podrían duplicar los riesgos habituales para contraer úlceras pépticas. Pueden enmascarar la sintomatología en caso de complicación ulcerosa, en particular en la perforación digestiva. Se ha descrito que el uso de corticosteroides en dosis elevadas aumentaría el riesgo de pancreatitis medicamentosa.

Efectos adversos oculares Se ha descrIto una mayor frecuencia de aparición de cataratas posteriores subcapsulares en pacientes tratados en forma crónica con dosis elevadas. La terapia tópica local ocular induce hipertensión intraocular y dicho glaucoma a veces no es reversible al cesar el tratamiento esteroideo crónico. Se recomienda medlciones de la presión intraocular si los esteroldes se apllcan por más de 2 semanas. Esta contraindicado el uso de esteroides tópicos en conjuntivitis bacterianas, virales (herpéticas) o por hongos ya que se puede enmascarar la evolucion de la enfermedad. Tampoco deben usarse si hay laceraciones mecánicas o abrasiones oculares ya que retardan la cicatrización y favorecen la aparición de infección.

Efectos adversos cutáneos Las dosis altas de corticosteroides producen estrías rojo vinosas atróficas en el abdomen, gran fragilidad capilar con lesiones purpúricas, acné, hirsutismo y retardo en la cicatrización de las heridas. El uso tópico de absorción cutánea de esteroides ya sea en parches o en cremas puede producir telangiectasias cutáneas, estrías, atrofia epidérmica y dérmica, erupción facial tipo rosácea, y púrpura tipo senil. Facilitan la aparición de foliculitis.

Efectos endocrinos de los esteroides Las dosis elevadas producen suprensión del eje hipofisosuprarrenal, detención del crecimiento, amenorrea secundaria e impotencia.

Efectos adversos del uso intraarticular Los corticoides pueden usarse por infiltración intraarticular. Puede provocar sinovitis transitoria inducida por cristales, que suele ceder con hielo y con inmovilización, pero si los síntomas persisten más de 24 horas deberá descartarse una artritis séptica iatrógena adquirida por la punción.

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Farmacocinética de los glucocorticoides Se absorben bien por boca, por la vía intramuscular, intravenosa y por la apllcación local sobre la piel, sinovial (infiltraciones articulares), conjuntiva y mucosa nasal. Dicha absorción local de ser prolongada o de grandes cantidades puede producir efectos sistémicos incluyendo la depresión suprarrenaI. Se pueden absorber a partir de su administración como aerosol inhalatorio pulmonar teniendo también en estos casos ciertos efectos sistémicos. En el plasma el cortisol es transportado por proteínas en particular por una glicoproteína asociada a los corticosteroides (transcortina) y por la albúmina. La hormona libre en plasma es la que ejerce sus efectos y es metabolizada en el hígado y excretada en el riñón. Su metabolización hepática Incluye la reducción del doble enlace en posición 4 y 5 y la reducción del grupo cetónico en la posición 3, siendo luego conjugados con sulfatos o con ácido glucurónico. El principal corticosteroide humano es el cortisol o hidrocortisona. La cortisona y la prednisona requieren ser convertidos a cortisol y prednisolona respectivamente en el organismo para ejercer sus efectos, Esta conversión ocurre en el hígado y puede estar afectada en pacientes con insuficiencia hepática severa. Los que se utilizan por vía parenteral son el cortisol y la metilprednisolona. La triamcinolona se usa en forma tópica y local y tiene modificaciones en los carbonos 17 y 21 que impiden su absorción sistémica. Las drogas que inducen las enzimas microsomales hepáticas alteran la eliminación de los glucocorticoides como el fenobarbital, la carbamacepina, la rifampicina y la difenilhidantoína por ejemplo. Los corticoides pueden ser usados con seguridad en la mujer embarazada.

EQUIVALENCIAS DE DOSIS ENTRE LOS ESTEROIDES

Hidrocortisona 20 mg Cortisona 25 mg Meprednisona 5 mg Prednisolona 5 mg Metilprednisolona 4 mg Dexametasona 0,75 mg

POTENCIA ANTI-INFLAMATORIA RELATIVA DE LOS ESTEROIDES

Hidrocortisona 1 Cortisona 0,8 Meprednisona 3 Prednisolona 4 Metilprednisolona 5 Dexametasona 30

POTENCIA MINERALOCORTICOIDEA RELATIVA

Hidrocortisona 1 Cortisona 0,8 Meprednisona 0,8

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Prednisolona 0,8 Metilprednisolona 0 Dexametasona 0

SINDROME DE SUPRESION BRUSCA DE ESTEROIDES Todo paciente en el que se suprime bruscamente los esteroldes o que ha consumido durante más de una semana en el año previo una dosis mayor de 7,5 mg de prednisona diaria puede presentar una insuficiencia suprarrenal aguda, que puede manifestarse con más facilidad si se agrega una situación externa estresante. La recuperación del eje hlpotálamo-hlpofiso-suprarrenal puede tardar meses en los pacientes que crónicamente consumen esteroides. Deben tenerse en cuenta las siguientes salvedades:

-En el paciente que toma esterotdes por más de 48 hs al retirar la medicación se efectuará una dlsminución progresiva de las dosis hasta su suspensión.

- En pacientes medicados con dosis elevadas por tiempos prolongados la dosis se disminuirá en forma muy lenta cada 7 a 14 días. Cuando se llega a dosis menores de 7 mg de prednisona es conveniente pasar al paciente a hidrocortisona y efectuar en forma periódica dosajes de cortisol y ACTH para ver la respuesta del eje a la suprensión. Al efectuar la disminución progresiva y para minimizar la influencia sobre el eje se utilizan a veces dosis en días alternos.

- La crisis de deprivación aguda de esteroides produce una insuficiencia suprarrenal aguda que se presenta con hiponatremla (anorexia, astenla, vómitos, trastomos del sensorio, que llegan al estupor, coma, convulsionas). Hay hipoglucemla. SIempre hay hiperkalemia por la retención renal de potasio y acidosis metabólica por la incapacidad para eliminar hidrogenlones a nivel renal. La muerte ocurre con natremlas cercanas a 100 meq por litro o por acidosis o hipoglucemlas no corregidas.

-Se ha descrito como reacción rara a la deprivación esteroidea la aparición de un papiledema con hipertensión endocraneana de causa (pseudotumor cerebral). -Al disminuir la dosis de esteroides puede aparecer un sindrome pseudoreumático con dolores óseos difusos, artromialgias, anorexia, náuseas, vómitos, pérdida de peso, cefalea y fiebre.

-Todo paciente en situación de stress que haya recibido en el último alto 7,5 mg de prednisona o más por día por una semana o una dosis mayor debe recibir dosis de esteroides de stress. La dosis de stress es de 300 a 400 mgldía de hldrocortisona intravenosa en 3 tomas. Al cesar la situación de stress se disminuirá la dosis en forma progresiva hasta la dosis habitual usada por el enfermo o hasta su suprensión completa.

USOS CLINICOS DE LOS ESTEROIDEOS Se los utiliza como terapia sustitutiva en la insufiencia suprarrenal aguda y crónica. Se los utiliza en el tratamiento de colágenopatías como la artritis reumatoidea, lupus edtematoso sistémico, dermatopolimiositis, esclerodermia.

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Se los utiliza en el tratamiento de las vasculitis. Se los usa en el tratamiento de la carditis reumática Tienen una importante acción antialérgica por ello su uso en urticarias, dermatitis atópicas, alergias, reacción anafiláctica, asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgicas En el tratamiento del pénfigo vulgar, y otras patologías dermatológicaa inflamatorias o inmunes. Los esteroides están indicados en la colitis ulcerosa, en la enfermedad de Crohn, en la enfermedad celíaca resistenta a la dieta sin gluten, hepatitis alcohólica. Se los utiliza en el tratamiento de la PTI (púrpura trombocitopénica inmune) Son muy útiles como inmunosupresores para evitar rechazo en trasplante de órganos Son valiosos para reducir el edema cerebral provocado por neoplasias y metástasis. No hay evidencias convincentes de que sean útlles en el edema cerebral de los accidentes cerebrovasculares. Se los utiliza en la quimioterapla de leucemias Ilnfocltlcas agudas y Ilnfomas por sus efectos antilinfocitos

PRINCIPALES CORTICOSTEROIDES

Dexametasona : Decadron ® amp 4 mg, comp 0,5 mg, Decadrón shock 20 mg amp. Hidrocortisona: amp 100, 500 , 1000 mg, Hidrotisona ® comp 10 mg Triacinolona: Kenacort A amp 10 mg Meprednisona: Deltisona B comp 4, 8 , 40 mg y gotas con 4 mg por ml. Metilprednisolona: Solumedrol amp 500 y 1000mg

La metilprednisolona se utiliza para administrar pulsos de esteroides con dosis diarias de alrededor de 3 gramos por vía intravenosa. Se los usa para el tratamiento de las vasculitis en los momentos agudos, para el tratamiento de la neuropatía lúpica y en los brotes agudos de actividad de la esclerosis múltiple.

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LO COMPLEJO EN REUMATOLOGIA

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CAPITULO 1 SINDROME DE FATIGA CRÓNICA Es un cuadro clinico definido por la presencia de una astenia marcada y un cansancio persistente no relacionado con el ejercicio y el esfuerzo y no aliviado por el descanso y acompañado por otros síntomas (por lo menos 4 síntomas) que persiste durante más de 6 meses. Los síntomas acompañantes son:

a) Agotamiento psicofísico en una persona previamente sana y activa b) Debilidad de los músculos proximales c) Hipersensibilidad a olores, comidas, medicaciones, ruidos y productos químicos d) Hipotensión ortostática, mareos y síncope e) Febrículas, escalofríos y sudoración nocturna f) Dolores musculares y artralgias g) Cefaleas de nueva aparición o de mayor severidad h) Dolor de garganta frecuente o recurrente i) Ganglios linfáticos palpables y dolorosos, cervicales o axilares j) Sueño no reparador k) Intenso cansancio luego del ejercicio físico l) Trastornos de la memoria o de la concentración o la atención m) Aumento de peso n) Ojo seco, dolor ocular e hipersensibilidad a la luz o) Colon irritable, diarrea, distensión abdominal, náuseas p) Opresión torácica con disnea, tos crónica q) Depresión, irritabilidad, bruscos cambios del humor, ansiedad, ataques de

pánico. Es más común en pacientes entre 40 a 50 años, más común en mujeres. Afecta severamente la calidad de vida y sólo se recuperan el 5 al 10% de los casos. La mayoria de los casos comienza subitamente a partir de un cuadro gripal, en general ocurrido durante algún evento vital estresante. Los sintomas a veces son tan discapacitantes que la persona no puede trabajar. Desde el punto de vista etiológico se ignora la causa. Se lo ha atribuido a infecciones virales, disfunción inmune, factores psicosomáticos, anomalías del eje hipofisoadrenal, trastornos del estrés oxidativo. No presentan alteraciones patognomónicas de laboratorio Diagnóstico diferencial astenia post-virosis Anemia crónica Hipotiroidismo

Diabetes Fibromialgia Sindrome postpolio Sindrome post enfermedad de Lyme Depresión

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Somatización.

Tratamiento Psicoterapia y psicoterapia cognitiva Antidepresivos Terapia física graduada Hipnóticos para mejorar el sueño DHEA Vitaminas L carnitina: contiene un trasportador de ácidos grasos hacia el interior de la mitocondria, mejora la generación de energia en músculo y cerebro. Nomenclatura El nombre de la enfermedad ha estado en discusión. Se la ha llamado en distintas epocas, neurastenia, encefalomielitis miálgica, sindrome de fatiga crónica inmune, mononucleosis crónica, neuromiastenia epidémica.

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CAPITULO 2 EL MEDICO GENERAL Y LA SOSPECHA DE VASCULITIS Las vasculitis son un conjunto de enfermedades autoinmunes caracterizadas por presentar infiltrados inflamatorios en la pared de los vasos sanguíneos con evolución a la necrosis de la pared vascular lo que produce oclusión vascular por trombosis e isquemia con necrosis de los tejidos afectados. Los pacientes con vasculitis son, en general, complejos y de dificil caracterización sindrómica. Tamaña dificultad parece estar vinculada a su rareza, al compromiso de vasos pertenecientes a múltiples órganos con repercusión en diferentes aparatos y sistemas, el distinto tipo de cuadro clínico que se observa ante el compromiso de diferentes tipos de vasos (arterias, arteriolas, vénulas por ejemplo).y del diferente tamaño del vaso afectado (vasculitis de pequeños, medianos y grandes vasos). Una complicación adicional se genera por el hecho de que las vasculitis al provocar oclusión vascular pueden confundirse con patologías en las cuales hay tendencia a la trombosis (diátesis trombóticas). Además el daño en la pared vascular provoca extravasación sanguínea con lo que pueden confundirse con los síndromes purpúricos. El daño endotelial puede deberse a: Depósito de inmunocomplejos: Ello ha sido fehacientemente documentado en los pacientes con enfermedad del suero, en la poliarteritis nodosa asociada a la hepatitis B, en la púrpura de Schönlein-Henoch, en los enfermos con criglobulinemia mixta esencial y también en las vasculitis secundarias a colagenopatías. La producción de los complejos inmunes no implica necesariamente su depósito tisular ya que normalmente existen mecanismos fisiológicos de aclaración de los inmunocomplejos. Habitualmente los inmunocomplejos tienen la capacidad de activar el complemento a través de la vía clásica o alternativa e incorporan el fragmento C3b, para formar un complejo C3b-Ag-Ac. Estos complejos son transportados por los glóbulos rojos y al pasar por el hígado y el bazo serán eliminados por el sistema retículo endotelial. La presencia de alteraciones en los receptores del complemento (CR1, CR3 y CR4) o de los receptores Fc de la IgG pueden alterar el transporte y la remoción de los complejos inmunes; quedando los tejidos expuestos entonces a elevadas concentraciones de Inmunocomplejos. Ello genera su depósito tisular sobre las células endoteliales y podría gatillar la inflamación vascular. Anticuerpos anti-células endoteliales : Este mecanismo ha sido demostrado en la granulomatosis de Wegener, en la panarteritis nodosa y en la poliangeítis microscópica. La enfermedad de Kawasaki de los niños y la tromboangeítis obliterante presentan también anticuerpos contra las propias células endoteliales. Han sido implicados también en la vasculitis asociada al lupus eritematoso sistémico. En estos casos, la lesión vascular tendría las siguientes características: Las células endoteliales actuarían como células prestadoras de antígenos, al presentar en su superficie moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I y II. La interleuquina-1, el factor de necrosis tumoral y el interferón gama participarían activamente de las lesiones vasculares junto con las moléculas de adhesión celular como el ELAM-1 y el ICAM-1.

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Anticuerpos anti-citoplasma de los neutrófilos: Los anticuerpos (c-ANCA) son encontrados en pacientes com granulomatosis de Wegener. En la forma clásica de dicha enfermedad más del 90% de los pacientes muestran positividad de c-ANCA. En los casos de granulomatosis de Wegener limitada la sensibilidad del c-ANCA llega al 65-70%. Los anticuerpos (p-ANCA) han sido encontrados en el suero de pacientes com síndrome de Churg-Strauss, poliangeítis microscópica, y glomerulonefritis idiopática e inducida por drogas. Las vasculitis ANCA positivas presentan ciertas características distintivas en el examen histopatológico. El tejido afectado, tanto en la microscopía óptica como en la inmunofluorescencia, muestra vasos con:

a) Lisis de la pared con necrosis fibrinoide. b) Infiltrado neutrófilo en la pared y perivascular. c) Escaso o nulo depósito de inmunoglobulinas o inmunocomplejos. d) Granuloma o eosinofilia tisular.

Existen evidencias que indican que los anticuerpos ANCA producirían una degranulación activa de los neutrófilos con participación del TNF alfa, por lo que participarían activamente de la lesión vascular. Lesión mediada por linfocitos T: Mecanismos de inmunidad celular, a cargo de los linfocitos T han sido implicados en la arteritis de células gigantes, la arteritis de Takayasu, la granulomatosis de Wegener, el síndrome de Churg-Strauss y en la enfermedad de Kawasaki. La lesión mediada por los linfocitos T se caracteriza por la acumulación de linfocitos CD4+ sensibilizados, macrófagos, células epiteloides y células gigantes multinucleadas.

CLASIFICACIÓN DE LAS VASCULITIS DEL ADULTO Las clasificaciones más modernas de las vasculitis nos permiten discriminar los siguientes tipos: A) Vasculitis de vasos de mediano calibre 1-Panarteritis nodosa 2-Enfermedad de Kawasaki B) Vasculitis de vasos de pequeño tamaño 1- Enfermedad de Churg Strauss 2- Enfermedad de Wegener 3- Poliangeitis microscopica 4- Vasculitis por hipersensibilidad o leucocitoclásticas C) Vasculitis de grandes vasos 1- Enfermedad de Takayasu 2- Arteritis de la temporal D) Otras vasculitis 1- Enfermedad de Behcet 2- Vasculitis de superposición 3- Sindrome de Cogan 4- Eritema elevatum diutinum 5- Tromboangeitis obliterante (enfermedad de Buerger)

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6- Síndrome vasculítico de entrecruzamiento 7- Vasculitis asociadas a colagenopatías 8- Vasculitis asociadas a neoplasias 9- Vasculitis asociadas a infecciones 10- Vasculitis del sistema nervioso central. 11- Vasculitis por drogas.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LAS VASCULITIS (PSEUDOVASCULITIS)

1- SINDROME ANTIFOSFOLIPIDICO (Ver capítulo correspondiente en el tomo de enfermedades hematológicas) 2- SINDROME CALL Son pacientes con cefaleas, convulsiones y signos multifocales cerebrales transitorios y a veces persistentes por un angostamiento multivascular detectado por angiografia de las arterias intracraneales con zonas alternantes de vasoconstricción y vasodilatación. Es más común en mujeres con historia de jaquecas y durante el puerperio. El estudio doppler transcraneano revela un incremento en la velocidad del flujo por la vasocontricción. Mejora con vasodilatadores 3- ENFERMEDADES GENÉTICAS CON ALTERACIÓN DEL COLÁGENO (Ver capítulo correspondiente en este tomo) 4- COCAINA Y ANFETAMINAS Pueden producir vasoconstricción multifocal y se han descrito arteritis necrotizantes gatilladas por contaminantes usados para rebajar las drogas. La metamfetamina puede simular una panarteritis nodosa. 5- ENDOCARDITIS (Ver capítulo respectivo en el tomo de Cardiología) 6- EMBOLIAS DE COLESTEROL (ATEROEMBOLISMO) El ateroembolismo se produce por desprendimiento de microémbolos con cristales de colesterol por lesión de placas de ateromas preexistentes en los grandes vasos. Son más comunes en pacientes con procesos ateromatosos difusos de la aorta o grandes vasos, en pacientes con cirugía de aorta o que han sido sometidos a cateterismos arteriales. Los microémbolos pueden diseminarse por todo el organismo provocando lesiones en piel sobre todo en los dedos de manos y pies (lesiones en ―mordedura de rata‖), en riñón donde puede producir insuficiencia renal progresiva, en el intestino (infarto y perforación intestinal) y en la médula ósea. Se puede diagnosticar por biopsia de piel, músculo o médula ósea. Hay leucocitosis y eosinofilia transitoria en el 40 a 80% de los pacientes; la eosinofilinuria podría ser encontrada en el 90% de los pacientes; hipocomplementemia y trombocitopenia en el 60 a 80% de los pacientes; eritrosedimentación elevada en el 80% de los casos; CPK o aldolasa elevados en el 10%; hiperamilasemia en el 40% de los pacientes; hallazgos anormales en el análisis urinario en el 20% de los pacientes y azoemia en el 90% de ellos; y coagulación intravascular diseminada en el 50% de los pacientes.

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7- MIXOMA AURICULAR (Ver capítulo de tumores cardíacos, tomo de enfermedades cardiacas) 8- MOYA-MOYA Es una enfermedad oclusiva vascular idiopática que afecta la parte distal de las arterias carótidas y los vasos que surgen del polígono de Willis. Produce cuadros de isquemia cerebral en niños, y hemorragia cerebral en adultos. La imagen angiográfica simula una bocanada de humo (moya-moya en japonés). Dicha imagen se produce por la presencia de vasos de neoformación en la base del cráneo y en la zona de los ganglios basales. Los vasos en la anatomía patológica son anormales y tienen una lámina elástica interna duplicada. Habría una hiperproducción de fibras elásticas a nivel vascular. La enfermedad se ha asociado a neurofibromatosis, drepanocitosis y meningitis. La resonancia magnética nuclear permite diagnosticarla. 9- ERGOTISMO Epidemias medievales de ergotismo fueron causadas por la ingestión de pan de centeno contaminado por el hongo Claviceps purpurea. Actualmente la mayoría de los casos ocurren por abuso en el consumo de ergotamina en el tratamiento de las migrañas. Por ser una sustancia vasoconstrictora produce isquemia periférica, visceral, carotídea y coronaria. Se han descrito casos con gangrena de dedos que tuvieron que sufrir amputaciones.

10-PIODERMA GANGRENOSO Forma parte de las dermatosis neutrofílicas. Es un paciente que presenta una pústula de base inflamatoria o un nódulo eritematoso o una bulla hemorrágica y estas lesiones evolucionan a una úlcera profunda que puede llegar al músculo y a los tendones. La base ulcerosa es purulenta con borde violáceo elevado. Las lesiones pueden ser únicas, múltiples pero son crónicas y recurrentes. Ocurren sobre todo en miembros inferiores, en la zona pretibial. Pueden aparecer en la zona peri ostomía en pacientes con colostomías. Las lesiones son dolorosas. La enfermedad es de difícil curación Puede ser primaria o secundaria. Las formas secundarias se asocian a colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn (puede preceder a la aparición de la enfermedad intestinal), sindrome de Sweet. Vasculitis de Behçet, enfermedad de Sjögren, artritis reumatoidea, tratamiento con factores estimulantes de colonias del neutrófilo, enfermedad mieloproliferativa Para su diagnóstico se debe biopsiar el fondo y el borde de la úlcera, se observa un infiltrado neutrofílico con necrosis tisular y abscedación. La biopsias debe ser enviada a cultivo para descartar infecciones. El tratamiento es muy dificultoso. Hay pacientes que responden a las dosis elevadas de meprednisona o a los pulsos de metilprednisolona. Los pacientes refractarios a los corticoides pueden ser tratados con: dapsona, talidomida, azatioprina, micofenilato mofetil, ciclosporina, tacrolimus. Se han usado asi mismo clofazimine, sulfazalalsina y minociclina. En los casos más rebeldes hay que recurrir al infliximab o a las cirugías.

11- LINFOMA T ANGIOCÉNTRICO (Ver capítulo de Linfomas T, tomo de enfermedades hematológicas) 12- SINDROME DE SWEET (Dermatosis neutrofílica aguda febril) Es un paciente con fiebre prolongada de etiología poco clara asociada a la aparición de placas eritematosas, ligeramente elevadas, bien delimitadas y dolorosas y en cuya

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superfície a veces aparecen vesículas, también pústulas y lesiones nodulares ubicadas en extremidades superiores, cara, cuello y tronco. Pueden tener una descoloración central amarillenta y son dolorosas, quemantes pero no pruriginosas. Puede haber lesiones orales similares Presentan además artralgias y artritis (30% casos), conjuntivitis (20%) y pueden tener compromiso renal con proteinuria, hematuria o piuria en (45% de los casos). Es frecuente el antecedente de infección de vias respiratorias altas. En el laboratorio tienen leucocitosis con neutrofilia. Aumento de la eritrosedimentación, aumento de la proteína C reactiva, anemia de trastornos crónicos, aumento de la fosfatasa alcalina. El cuadro es 4:1 más frecuente en mujeres, el 50% es primario y el 50% secundario a otras patologías como: leucemia mieloide aguda o crónica, cáncer, infecciones por Estreptococo, Micobacterias, Yersinia, Salmonella, secundario a lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conectivo, artritis reumatoidea, Sjögren y Behçet, tiroiditis de Hashimoto, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, sarcoidosis, sindrome POEMS, embarazo, déficit de complemento, linfadenitis necrotizante subaguda. Puede ser desencadenado por drogas como: anticonceptivos, litio, furosemida, hidralazina, azatioprina, trimetoprima-sulfa, factor estimulante de colonias del neutrófilo. Su tratamiento es con prednisona a dosis 40-60 mg/día. Si no responden se usa dapsona (100-200 mg por día), ioduro de potasio (900mg por día), colchicina (1,5 mg por día, clofazimine (300 mg por día) o talidomida 13- DISPLASIA ARTERIAL FIBROMUSCULAR La displasia arterial fibromuscular puede ocurrir en virtualmente cualquier lecho vascular, pero afecta con mayor frecuencia a las arterias renales y es una causa importante de hipertensión renovascular en mujeres jóvenes. La displasia arterial fibromuscular renal con disección de la media y microaneurismas ha sido erroneamente confundida con la panarteritis nodosa en la angiografía. La displasia fibromuscular intracraneana y visceral con microaneurismas, igualmente, puede simular una vasculitis tanto clínicamente como angiográficamente. 14- ARTERIOPATIA RADIANTE En las zonas que han recibido terapia rediante ocurre injuria de la íntima y trombosis mural dentro de los 5 años de terapia radiante; la fibrosis progresiva dentro de los 10 años; y la predisposición al desarrollo de aterosclerosis prematura y fibrosis periarterial con una latencia de aproximadamente 10 años. Las manifestaciones de la vasculopatía inducida por la radiación son estenosis arterial y oclusión, ruptura arterial y formación de aneurismas. 15- NEUROFIBROMATOSIS La neurofibromatosis comprende al menos dos trastornos hamartomatosos autosómicos dominantes: La neurofibromatosis tipo 1 (enfermedad de von Recklinghausen) es causada por un gen localizado en el cromosoma 17, se caracteriza por múltiples manchas café con leche, neurofibromas cutáneos, nódulos de Lisch (hamartomas pigmentados del iris), pigmentación axilar, trastornos del aprendizaje, y otras manifestaciones esqueléticas, endócrinas y neoplásicas. La neurofibromatosis tipo 2 (neurofibromatosis del acústico o de tipo central), causada por un gen localizado en el cromosoma 22, se caracteriza por neurinomas del acústico y otros tumores neurales como los meningiomas, gliomas, y schwanomas. El 50% de los casos son heredados y los otros 50% son debido a mutaciones espontáneas.

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Tienen compromiso vascular en el 10% de los casos. Las lesiones arteriales aneurismáticas y estenóticas en la neurofibromatosis comprometen a las arterias renales y se presentan como una hipertensión renovascular; pueden también causar isquemia visceral, coronaria y cerebrovascular y coartación de la aorta abdominal. 16- ENFERMEDAD DE KOHLMEIER-DEGOS La pápula atrófica maligna o enfermedad de Köhlmeier-Degos, generalmente se presenta como lesiones patognomónicas en piel seguido por dolor abdominal agudo, perforación intestinal, peritonitis y la muerte en casos severos. Las lesiones vasculares características en esta enfermedad constituyen una proliferación intimal obliterante probablemente como consecuencia de una trombosis. Se considera de gran interés el elevado título anticuerpos anticardiolipinas y anticoagulante lúpico que han sido encontrados en pacientes con este trastorno.

17- ERITEMA NODOSO El eritema nodoso es una paniculitis septal sin vasculitis caracterizado por la aparición en brotes de nódulos inflamatorios subcutáneos dolorosos que afectan preferentemente la superficie pretibial de los miembros inferiores. Es menos común que afecte muslos y antebrazos, pie o nalgas. La aparición de las lesiones suele estar precedida por fiebre elevada. Los nódulos aparecen en forma aguda, son bilaterales y múltiples, sobre-elevados, eritematosos y dolorosos, con un tamaño entre 0,5 a 5 cm. Pueden contarse hasta 20 a 30 lesiones. Los nódulos al comienzo son de color rojo brillante, pero en dias sucesivos adquieren un color primero rojizo oscuro, luego amarillento, verdoso y azulado. Pueden continuar apareciendo nuevos nódulos durante 8 a 10 días. Esta es una enfermedad autolimitada que dura entre una a tres semanas. Los nódulos al desaparecer dejan una discreta hiperpigmentación residual, pero no provocan ulceración ni atrofia. Pueden tener carácter recidivante. Se acompaña en el 80% de los casos de poliartralgias sobre todo de los tobillos y las rodillas, raramente de artritis. Pueden tener sintomas sistémicos como fiebre, astenia, malestar general, cefalea, conjuntivitis y edemas en miembros inferiores. La edad más común de afectación es entre los 15 y los 30 años, pero ello puede variar según su etiologia. Es más común su aparición en primavera y final del invierno. Se ha descrito una forma más rara con evolución a la cronicidad. En el laboratorio presentan leucocitosis, anemia de trastornos crónicos y eritrosedimentación elevada. El eritema nodoso ha sido clasificado como idiopático (primario, 30 al 50% de los casos) o secundario a otras enfermedades. Las principales causas son:

Infeciones estreptocócicas (ASTO elevado) Sarcoidosis Tuberculosis Brucellosis Infecciones intestinales por Yersinia, Salmonella, Shigella y por Campilobacter Lepra Tularemia Difteria Meningococemia Infecciones por Estafilococo Ricketsiosis y fiebre Q Clamidias

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Micoplasma pneumoniae Fiebre por arañazo de gato Virus: Epstein Barr, Hepatitis B y citomegalovirus. Hongos: tiñas, histoplasmosis, coccidiodomicosis, blastomicosis Parasitos: Ascaris, Tenia solium, Toxoplasma, Amebas y Giardias.

LES Vasculitis (Panarteritis nodosa y enfermedad de Behçet) Sindrome de Reiter Sindrome de Sweet Enfermedad inflamatoria intestinal (Crohn y colitis ulcerosa) Linfomas y leucemias, Neoplasias Embarazo Medicamentoso (Anticonceptivos orales, Sulfas, Salicilatos, Cotrimoxazol Bromuros, Yoduros, Codeína, Cefalosporinas y penicilinas y sus derivados Tetraciclinas, Estreptomicina, Barbituricos

Las recomendaciones del tratamiento incluyen: -- Reposo en cama con elevación de las extremidades inferiores y vendajes. -- Acido acetil salicilico 3 g por día o indometacina 50 mg cada 8 hs -- Si con los AINEs no hay respuesta en 48 hs se usa ioduro de potasio en una dosis de 0,5 a 1 g por dia (20 gotas cada 8 hs). Con control de la función tiroidea. -- Los corticoides rara vez son necesarios.

CAPITULO 3 PANARTERITIS NODOSA La panarterisis nodosa es una vasculitis necrotizante de las arterias musculares de pequeño y mediano calibre. Las lesiones afectan diferentes segmentos vasculares, pudiendo tener diferentes estadios de evolución en cada segmento afectado y con predilección por los puntos de ramificación y las bifurcaciones de los vasos. En general respeta a las venas, pero éstas pueden afectarse por propagación desde las arterias adyacentes. La enfermedad no compromete la circulación pulmonar. Las lesiones vasculares son focales y segmentarias y la vasculitis necrotizante con necrosis fibrinoide es la lesión aguda. El compromiso sectorial puede dar origen a la formación de microaneurismas. La enfermedad está mediada por el depósito de complejos inmunes en la pared vascular seguido de aumento de la permeabilidad vascular, activación de los componentes del complemento y presencia de infiltrados inflamatorios de leucocitos polimorfonucleares en la pared vascular. Casi el 30% de los sujetos con PAN posee antígeno de la hepatitis B en el suero. La demostración de complejos inmunes circulantes compuestos por el antígeno de superficie de la hepatitis B y por su anticuerpo así como también la demostración de complejos formados por el antígeno de superfície de la hepatitis B, IgM y componentes del complemento en las lesiones vasculares apoya la hipótesis de que los complejos inmunes intervienen en la fisiopatología de la PAN. En los pacientes con hepatitis B crónica la afectación vascular ocurre en los primeros meses del pasaje a la cronicidad. La panarteritis nodosa podría ser secundaria a infección estreptococica ya que se acompaña a veces de títulos elevados de antiestreptolisina O y de glomerulonefritis estreptocócica. El lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoidea, pueden

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acompañarse de síndromes vasculíticos necrotizantes idénticos a la panarteritis nodosa clásica. Otros agentes infecciosos han sido indicados como agentes desencadenantes de las lesiones vasculíticas, entre ellos: virus de la hepatitis C, HIV, citomegalovirus, parvovirus B19, HTLV 1, Klebsiella, Pseudomona, Yersinia, vacunación contra Influenza. CUADRO CLINICO La edad media de comienzo es de 45 años, existe una relación masculina a femenina de 2,5 a 1. En más de la mitad de los casos se encuentra fiebre, pérdida de peso y malestar general. Los síntomas vagos como astenia, malestar, dolor abdominal o en las extremidades, cefalea y mialgias son comunes. Los principales órganos afectados por la enfermedad son: Riñón: En el 70% de los casos se encuentran alteraciones de la función renal (aumento de la uremia y de la creatininemia y alteraciones del sedimento urinario). El hallazgo de autopsia más frecuente es la vasculitis necrotizante de las arterias arcuatas, subarcuatas e interlobares (50% de los casos) con formación de aneurismas intrarrenales que pueden romperse provocando hemorragias intrarrenales. A veces se observa oclusión vascular con trombosis: Es común que presenten hipertensión arterial por activación isquémica del sistema renina angiotensina aldosterona (55%) y en 25% de los casos hay glomerulonefritis. El compromiso renal es la causa de casi la mitad de las muertes provocadas por la enfermedad. Sistema musculoesquelético: En más de la mitad de los pacientes se observa artritis, artralgias o mialgias. La presencia de mialgias se relaciona con la vasculitis de los músculos, confirmada en el 40% de las autopsias. Neuropatía periférica: En la mitad de los casos se produce afección de los nervios periféricos. El patrón más común es la mononeuritis múltiple. La neuropatía suele presentarse con parestesias, y se produciría por vasculitis de los vasa nervorum. La neuritis periférica puede ser el primer síntoma de la enfermedad o aparecer dentro de los cuatro meses de su comienzo. Abdomen: En el 44% de los pacientes hay compromiso del aparato digestivo. Con frecuencia se producen náuseas, vómitos y dolor abdominal, por pancreatitis isquémica o vasculitis intestinal. A veces tienen angor intestinal. La colecistitis alitiásica por vasculitis, y la apendicitis perforada por vasculitis son hallazgos más raros (7% de los casos). Pueden presentarse como emergencias quirúrgicas por hemorragia abdominal o intraperitoneal,o perforación intestinal por infarto intestinal. Piel: la piel está afectada en casi el 40% de los casos en general con una erupción maculopapular, purpúrica o urticariana inespecífica. Un 15% de los pacientes se presenta con eritema nodoso. En el 40% de los casos se observa livedo reticularis, un moteado azul violaceo semejante a una red localizado en las extremidades. Las alteraciones cutáneas menos comunes incluyen las equimosis secundarias a aneurismas subcutáneos rotos, gangrena, y vasculitis de los pliegues ungueales y de los pulpejos digitales. Corazón: En la tercera parte de los pacientes se aprecia compromiso cardíaco La expresión más común es la insuficiencia cardíaca congestiva debida a vasculitis coronaria y/o secundaria a la hipertensión arterial. La pericarditis ocurre en el 14% de los casos. Se ha descrito además el compromiso del sistema de conducción del corazón por vasculitis de las las arterias nutricias del tejido conductor.

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Sistema nervioso central : En el 25% de los pacientes con PAN se encuentra compromiso clínico del sistema nervioso central con accidente vascular cerebral (11%), seguido de la alteración del estado mental (10%) y las convulsiones (4%). Ojo: pueden tener vasculitis de la arteria central de la retina que se presenta con oclusión vascular, aneurisma y edema o atrofia del disco óptico. Se pueden producir vasculitis severas de las arterias coroideas que predispone al desprendimiento de la retina. En ocasiones, la PAN se acompaña de quemosis, epiesclerítis, iritis, uveítis, uveítis granulomatosa, queratitis y úlceras corneanas. Testiculo: La orquitis con dolor y tumefacción testicular es una afección clásica. Se presenta en el 36% de los pacientes. Tejido periadrenal: se ha descrito su compromiso en 41% de los casos. METODOLOGIA DE ESTUDIO Las alteraciones frecuentes incluyen eritrosedimentación acelerada, leucocitosis (en general sin eosinofilia), anemia de trastornos crónicos, trombocitosis. En la orina hay sedimento urinario activo con hematuria microscópica y cilindros hemáticos. Hay aumento de los complejos inmunes circulantes, factor reumatoideo positivo (40%) y disminución de los componentes del complemento (50%). Pueden tener hipergammaglobulinemia policlonal. Los anticuerpos antinúcleo son negativos Si hay compromiso renal tienen uremia y creatininemia elevada. La serología de hepatitis B puede ser positiva en 30% de los casos. Los ANCA-p son detectados en 10% de los pacientes coninfección crónica por hepatitis B concomitanate y en 27% de los pacientes sin hepatitis B concomitante. La piedra fundamental del diagnóstico de PAN es la demostración histopatológica de vasculitis necrotizante de las arterias de pequeño y mediano calibre. Para ello se puede emplear la biopsia muscular (si los músculos están comprometidos). En los estudios musculares efectuados para confirmar el diagnóstico de PAN hay una tasa de positivos verdaderos del 35% y una de falsos negativos del 65%. La biopsia testicular encuentra las lesiones arteriales testiculares en 86% de los casos. En lo que respecta a la biopsia renal o hepática es preciso considerar el riesgo potencial de hemorragia por ruptura de aneurismas en estos sitios por lo que se aconseja la evaluación angiográfica previa de estos órganos. La angiografía permite demostrar la presencia de aneurismas saculares intraparenquimatosos múltiples en el riñón y aneurismas fusiformes localizados en el hígado. La presencia de oclusión vascular, trombosis e irregularidades en la luz vascular son altamente sospechosos. La arteriografía confirma el diagnóstico en casi el 80% de los pacientes, pero un estudio negativo no descarta el diagnóstico. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

1. Pérdida de peso mayor de 4kg 2. Livedo reticularis 3. Dolor testicular 4. Mialgias, debilidad o dolorimiento de piernas 5. Mononeuropatía, mononeuritis múltiple o polineuropatía 6. Presión arterial diastólica mayor de 90mmHg 7. Uremia mayor de 40mg/dl o creatininemia mayor de 1,5 mg/dl 8. Evidencias de infección por virus B de la hepatitis 9. Arteriografía anormal (Aneurismas y/o oclusiones viscerales) 10. Biopsia arterial con infiltrado inflamatorio en la pared del vaso

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Enfermedades asociadas con o causantes de PAN:

- Hepatitis B - Otitis media aguda - Infección estreptocócica - Endocarditis - Lupus eritematoso sistémico - Artritis reumatoidea - Síndrome de Sjögren - Dermatomiositis - Esclerodermia - Crioglobulinemia mixta esencial - Policondritis recidivante - Arteritis de células gigantes - Linfoma de células pilosas - Abuso de anfetaminas - Enteritis - Tratamiento de hiposensibilización alérgica - Arteritis mesentérica, posterior a cirugía de la coartación de aorta.

PRONOSTICO

Se considera a los siguientes como signos de mal pronóstico de la afección:

. Compromiso Renal: Proteinuria mayor de 3gr/24hs Creatininemia mayor 1,58 mg/dl .Compromiso gastrointestinal: Sangrado digestivo y/o Perforación y/o Infarto intestinal y/o Pancreatitis .Miocardiopatía .Compromiso del sistema nervioso central .Pérdida de peso marcada

La tasa de sobrevida a los 5 años de los pacientes con PAN no tratados es del 13%. Esta cifra incluiría la enfermedad limitada a la piel y el músculo, de mejor pronóstico; la sobrevida real a los 5 años parece más baja. TRATAMIENTO El tratamiento inicial se basa en corticoides, meprednisona en dosis de 1mg/kg/día asociados a inmunosupresores, azatioprina 1 a 3 mg/kg/día. Los inmunosupresores tardan un mes en actuar, por lo que luego de trascurrido dicho tiempo puede disminuirse progresivamente la dosis de esteroides siempre y cuando el paciente se mantenga asintomático. Si el paciente muestra lesiones severas o que comprometen la vida, deberá indicarse en forma inicial, el tratamiento con pulsos endovenosos con metilprednisolona, 1gr/día por 3 días, para continuar con dosis de 40-50 mg de meprednisona oral. En estos casos severos puede asociarse la ciclosfosfamida en pulsos endovenosos de 1 g/m2 de superficie corporal una vez por mes, durante un año. Pueden requerir tratamiento enérgico de la hipertensión arterial.

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Una vez estabilizado, si es hepatitis B positivo, requiere tratamiento de la hepatitis B crónica con antivirales. Los casos refractarios al tratamiento convencional pueden requerir:

- Plasmaféresis diaria por tres días seguido de un pulso endovenoso de ciclofosfamida en el cuarto día. (Técnica: Recambio plasmático de 60ml/kg por sesión, con el reemplazo de fluidos incluyendo albúmina al 4%).

- Metotrexate: 0,15-0,30 mg/kg/semana. (En pacientes refractarios e intolerantes a la ciclosfosfamida).

- Dapsona en pacientes refractarios que no toleran drogas citotóxicas y sin serio compromiso sistémico.

- Altas dosis de inmunoglobulinas endovenosas - Anticuerpos monoclonales en experimentación

CAPITULO 4 VASCULITIS DE CHURG STRAUSS Es una vasculitis necrotizante que afecta vasos de pequeño y mediano calibre, tanto arterias como venas, con granulomas intra y extravasculares e infiltrados eosinófilos, más común en pacientes mayores de cuarenta años, su etiología es desconocida. En la anatomía patológica las lesiones esenciales para el diagnóstico son:

Angeítis (granulomatosa o no) que compromete tanto arterias como venas incluyendo vasos pulmonares. Granulomas necrotizantes extravasculares e intravasculares, usualmente con infiltrados eosinófilos.

Se desconoce su etiología, se cree que se trataría de una respuesta autoinmune frente a un estímulo antigénico por un parásito (Ascaris o triquinosis) o un alérgeno. Se han descrito casos luego del uso de inhibidores de los leucotrienos como el montelukast. Habría un incremento en la producción de IL-4 y un aumento de los linfocitos CD4+. La elevación de la IL-4 es paralela al incremento de los eosinófilos que serían los que mediarían el daño tisular. CUADRO CLINICO Vías aéreas superiores: el cuadro suele comenzar con una rinitis alérgica severa y rebelde a los tratamientos convencionales y luego de algunos años se asocia a una eosinofilia muy marcada tisular y periférica. Aparecen luego los cuadros asmáticos severos, es un asma de aparición en la adultez y resistente a los tratamientos convencionales con eritrosedimentación elevada. Pulmón: pueden presentar infiltrados pulmonares evanescentes producidos por acúmulos de eosinófilos a nivel pulmonar. Se ha descrito enfermedad intersticial pulmonar y aún derrame pleural.

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Piel: a nivel cutáneo se observan lesiones purpúricas y nodulares en el 67% de los casos. La biopsia de las mismas suele poner en evidencia la presencia de una venulitis leucocitoclástica. Neuropatía: las neuropatías periféricas, usualmente mononeuritis múltiple, se encuentran entre el 64-75% de los pacientes. Se pueden presentar con dolores neuríticos lancinantes y parestesias. Su ocurrencia, torna altamente sugestivo el diagnóstico. La neuritis isquémica del nervio óptico es otra complicación común. Digestivo: El compromiso del aparato digestivo abarca 40% de los casos, presentando úlceras gástricas, masas inflamatorias del colon, perforación intestinal, etc. Cardiovascular: Hay hipertensión arterial en 50% de casos. Se han observado lesiones cardíacas como vasculitis coronaria, fibrosis endocárdica, pericarditis e infiltrados eosinófilos miocárdicos, en el 62% de las autopsias. Renal: se han detectado lesiones en el 50% de los casos biopsiados o de necropsia. Se presenta con una glomerulonefritis focal y segmentaria necrotizante con infiltrado eosinófilo. Articular: se ha descrito poliartralgias y artritis. Se ha descrito compromiso ocular, prostático y genitourinario por la enfermedad. CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN

Asma: Disnea o sibilancias difusas en la expiración Eosinofilia: mayor al 10% de la fórmula leucocitaria. Mononeuropatía, mononeuritis múltiple o polineuritis. Infiltrados pulmonares radiológicos transitorios Sinusitis aguda o crónica con opacificación en los estudios radiológicos de los senos paranasales. Biopsia vascular demostrando acúmulos de eosinófilos extravasculares

METODOLOGIA DE ESTUDIO En el laboratorio se destacan la leucocitosis con eosinofilia (mayor de 1000/mm3), eritrosedimentación acelerada y p-ANCA(+) en el 70 al 80% de los pacientes. La actividad de la enfermedad se ha correlacionado con las cifras de eosinófilos, con la elevación de la eritrosedimentación, con los niveles de IgE que están en general elevados, con la presencia circulante de la proteína catiónica eosinófila, niveles elevados del receptor soluble IL-2, y los niveles circulantes de trombomodulina. El factor reumatoideo puede ser positivo. En la radiología pulmonar pueden preasentar infiltrados pulmonares en parches, transitorios, nódulos parenquimatosos múltiples, derrame pleural, adenomegalias hiliares. TRATAMIENTO Se trata con meprednisona 1 mg/kg/día asociada a inmunosupresores, siendo el más utilizado la azatioprina 1 a 3 mg/kg/dia. El inmunosupresor tarda un mes en ejercer sus efectos. Luego de ese tiempo se comienza lentamente a disminuir la dosis de

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esteroides. La respuesta al corticoide suele ser excelente, llevando a una rápida regresión de las manifestaciones alérgicas y la eosinofilia, además de la vasculitis. Son indicadores de mal pronóstico en el momento del diagnóstico de la enfermedad.

- Falla en el tratamiento con corticoides. - Recaídas de la enfermedad durante el tratamiento inicial - Toxicidad inaceptable por corticoides. - Período corto entre la aparición del asma y la aparición de la vasculitis.

CAPITULO 5 VASCULITIS O GRANULOMATOSIS DE WEGENER Es una vasculitis necrotizante granulomatosa de las vías aéreas superiores y del pulmón, que suele commplicarse con glomerulonefritis y falla renal. Presenta un curso evolutivo en dos fases, la primera granulomatosa, limitada, con compromiso del tracto respiratorio y buena respuesta terapéutica; la segunda con afectación renal provocando una glomerulonefritis necrotizante con semilunas, o un cuadro de capilaritis a nivel pulmonar. El compromiso clínico primario del aparato respiratorio sugiere la posibilidad de un antígeno o un patógeno inhalado como desencadenante del cuadro. Presentan depósitos de C3, IgM o IgG en el 50% de las biopsias renales. A nivel pulmonar se demostró un depósito con patrón granular de C3 e IgG en los alvéolos y en los vasos de mediano calibre. Es muy dificil demostrar las lesiones vasculíticas de biopsias obtenidas por el otorrinolaringólogo de la vía aérea superior ya que tienen alto grado de necrosis. El patrón clásico de necrosis tisular y vasculitis suele observarse en biopsias pulmonares. Los granulomas sólo se detectan en 40% de las biopsias. A nivel renal la lesión predominante es una glomerulonefritis necrotizante focal y segmentaria rápidamente evolutiva a la insuficiencia renal aguda. La enfermedad tiene un marcador serológico que es el anticuerpo ANCAc que es un indicador sensible (88%) de vasculitis activa. Una elevación en el título de ANCAc precedió a la exacerbación clínica de la enfermedad en apenas 24% de los pacientes que se encontraban en remisión o padecían una enfermedad leve o latente. El aumento del título de ANCAc solamente, no debe ser considerado evidencia suficiente de una exacerbación clínica inminente.

CUADRO CLINICO La mayoría de los casos aparecen en la cuarta y quinta décadas de la vida. Existe un ligero predominio masculino, con una proporción aproximada de 3 a 2 y es más común en la raza blanca. La enfermedad puede presentarse con tres patrones llamados patrón E (afecta oído, nariz y garganta y ojos), patrón L (afectación pulmonar) y patrón K (afectación renal). Puede haber compromiso de uno, dos o de los tres territorios en forma conjunta. El cuadro clínico tradicional comienza por la afección de la vía aérea superior, luego el compromiso pulmonar y finalmente la lesión renal. Los pacientes suelen tener además síntomas inespecíficos como: fiebre, mialgias, artralgias y pérdida de peso. Son más raros los casos sin compromiso renal, o que sólo tienen compromiso pulmonar. El curso puede ser indolente o rápidamente progresivo.

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En la gran mayoría de los casos las vías aéreas superiores están comprometidas siendo las manifestaciones más comunes: sinusitis, rinitis, obstrucción nasal, otitis media, otalgia y disminución de la audición. Con menor frecuencia se encuentran epistaxis, angina o laringitis y deformidad de la nariz en silla de montar, perforación del paladar o del tabique nasal. El compromiso de senos paranasales se da entre el 50% y el 75% de los casos en su inicio. Se observan síntomas de sinusitis aguda, rinitis u obstrucción nasal. Los senos más involucrados son los maxilares (68%), los esfenoidales (28%) y los etmoidales (14%). A nivel laringotraqueal se destaca la aparición de lesiones ulcerativas subglóticas con posterior estenosis, responsables en oportunidades de dificultad respiratoria que pone en riesgo la vida del paciente, A nivel auditivo, pueden presentar acúfenos, pérdida auditiva, descarga auditiva, dolor auditivo, perforación timpánica, En la cavidad bucal se pueden presentar con gingivitis con inflamación granulomatosa, que puede preceder al compromiso sistémico por varios meses. Los hallazgos adicionales incluyen hemorragia de los márgenes gingivales, pérdidas de piezas dentarias, resorción del hueso alveolar y cicatrización tardía después de extracciones dentarias. Puede haber dolor de garganta crónico. El compromiso ocular puede ser un síntoma de presentación. Entre el 25-50% de los pacientes presentan escleritis, epiescleritis, úlceras corneales, uveítis, vasculitis retinianas y neuritis óptica. La presencia de proptosis aporta un dato importante para el diagnóstico y el pronóstico. Su presencia predice pérdida de la visión. El 52% de los pacientes presentan compromiso ocular (conjuntivitis, dacriocistitis, epiescleritis, escleritis, esclerouveitis granulomatosa, vasculitis de los vasos ciliares, masas retroculares con proptosis del globo ocular). El compromiso pulmonar es el punto cardinal de la enfermedad. Los síntomas más frecuentes son tos, disnea y dolor torácico; la hemoptisis es menos frecuente. Desde el punto de vista radiológico se destacan los infiltrados pulmonares con la particularidad de su aparición y desaparición periódica, aún antes del tratamiento. La espirometría pone de manifiesto patrones obstructivos como consecuencia de lesiones endobronquiales estenóticas. En la radiografía pulmonar es frecuente la presentación como lesiones cavitadas (puede simular una tuberculosis), nódulos solitarios (puede simular un cáncer pulmonar) o nódulos pulmonares múltiples (puede simular múltiples metástasis pulmonares). En casos avanzados y severos suelen presentar hemorragia alveolar como consecuencia de la capilaritis pulmonar (8% de los casos). A nivel renal, los pacientes presentan una glomerulonefritis focal segmentaria necrotizante con semilunas crecientes (glomerulonefritis rápidamente evolutiva a la insuficiencia renal). Se asocia a atrofia tubular, infarto renal cortical e infiltrado inflamatorio con granulomas en el intersticio renal. Clínicamente la evolución es la de un sindrome nefrítico con hematuria, proteinuria leve, y rápida evolución a la falla renal. Se ha descrito en 1/5 de los casos la presencia de necrosis papilar renal. En la vía urinaria se han descrito casos de prostatitis granulomatosa, orquitis, estenosis uretrales, pseudotumor vesical y ulceraciones del pene. En más de la mitad de los pacientes con granulomatosis de Wegener hay artralgias. A nivel cardíaco hay pericarditis, endocarditis inmune y vasculitis de las arterias coronarias que puede provocar infartos y arritmias cardíacas intratables. El compromiso neurológico más común es la presencia de mononeuritis múltiple, polineuritis, neuropatías craneales y en forma excepcional cerebritis, convulsiones y eventos cerebrovasculares. La afección de las estructuras de la base del cerebro, como la hipófisis y los nervios craneanos (en particular el óptico y el auditivo), secundaria a diseminación del proceso inflamatorio nasal o paranasal, es frecuente.

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Las lesiones cutáneas pueden preceder por meses a las otras manifestaciones sistémicas. En este caso, muestran un aspecto de úlceras en sacabocado, características del pioderma gangrenoso. Pueden tener lesiones papulares (37%). Con menos frecuencia se registran vesículas, petequias y nódulos subcutáneos. Otras manifestaciones inusuales incluyen falta de cicatrización de las heridas quirúrgicas y necrosis del pene. Pueden presentar diarrea, dolor abdominal y sangrado digestivo como consecuencia del compromiso gastrointestinal por la vasculitis. Se han descrito casos con tumefacción de la mama y compromiso parotídeo.

METODOLOGIA DIAGNÓSTICA En la enfermedad activa, la eritrosedimentación siempre está acelerada; en general con elevaciones superiores a 100 mm por hora. En la mayoría de los casos se descubre leucocitosis leve, con incremento de los neutrófilos en cayado. La trombocitosis es frecuente como reactante de fase aguda, la proteína C rectiva es positiva, y hay una anemia de trastornos crónicos. Suelen hallarse inmunocomplejos circulantes, el factor reumatoideo es positivo en el 60% de los casos y hay hipergammaglobulinemia. El análisis de orina muestra alteraciones del sedimento con microhematuria y cilindros hemáticos, y la función renal puede estar comprometida. El 90% de los pacientes c-ANCA(+). Los títulos de c-ANCA varían con la actividad de la enfermedad, permite seguir la evolución e incluso podrían predecir una exacerbación o recurrencia. Podrían ser usados para controlar la eficacia de los regímenes de tratamiento. Se han observado altos niveles de receptores solubles de IL2 en pacientes con enfermedad activa y su elevación brusca podría ser un marcador de recaída inminente. Dentro de los métodos de diagnóstico por imágenes son importantes los siguientes estudios: Rx de senos paranasales: se puede observar opacificación, nivel aire líquido y destrucción ósea. Rx de tórax: podemos observar estenosis subglóticas, nódulos pulmonares, infiltrados segmentarios o lobares, cavitaciones, infiltrados difusos, derrame pleural y cardiomegalia, estenosis traqueo-bronquial. En lo que respecta a la anatomía patológica es dificil efectuar el diagnóstico de la enfermedad a partir de material biópsico obtenido de las lesiones de las vías aéreas superiores ya que predomina el componente necrótico sobre el vasculítico. Las biopsias pulmonares transbronquiales, por punción transparietal o a cielo abierto son las que proporcionan el mejor material diagnóstico. También se puede recurrir a la biopsia renal.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico diferencial incluye muchos procesos, entre ellos:

a) Otras vasculitis b) Colagenopatías con vasculitis c) Sarcoidosis d) Intoxicación con berilio e) Linfoma de la línea media de la cara f) Cáncer de pulmón g) Tuberculosis pulmonar h) Micosis profundas pulmonares

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i) Enfermedad por anticuerpos contra la membrana basal glomerular con sindrome de Goodpasture.

TRATAMIENTO La granulomatosis de Wegener no tratada posee una sobrevida media de 5 meses, con una tasa de mortalidad del 90% a los 2 años. Se la trata con meprednisona 1 mg/kg/día asociada a azatioprina 1 a 3 mg/kg/día. El inmunosupresor tarda un mes en provocar sus efectos, luego del mes se reduce progresivamente la dosis de esteroides hasta la menor dosis que mantenga controlada la enfermedad.

CAPITULO 6 POLIANGEITIS MICROSCÓPICA Se trata de una vasculitis necrotizante de vasos pequeños no granulomatosa que afecta con preferencia a las vénulas postcapilares pero puede comprometer a arteriolas y capilares. Es más común en pacientes de edad mediana o ancianos (pero hay casos comunicados en pacientes jóvenes) Los anticuerpos tipo ANCA-p suelen ser positivos y hay aumento de las inmunoglobulinas G en el proteinograma electroforético.

Manifestaciones clínicas Los pacientes presentan fiebre, anorexia, fatiga y pérdida de peso. En el 50% de los casos presentan púrpuras por vasculitis leucocitoclástica y lesiones ampollares hemorrágicas. En el riñón suelen presentar glomerulonefritis focal y segmentaria necrotizante que puede evolucionar a formas rápidamente evolutiva desde estadios tempranos de la enfermedad. Se presentan con sindrome nefrótico e insuficiencia renal aguda. Hay depósito de fibrinógeno, c3, IgG, y c1q a nivel glomerular. Un 30% de los casos presentan dolor abdominal, diarrea y hemorragia digestiva. Hay neuropatía periférica en un tercio de los casos, la forma más común es la mononeuritis múltiple. En el 70% de los casos presentan artralgias y mialgias, pero la artritis verdadera es poco común. El compromiso pulmonar en esta afección es muy característico ya que puede presentar alveolitis hemorrágica con hemoptisis e infiltrados pulmonares evanescentes en las radiografías pulmonares.

Tratamiento Se trata con corticoides meprednisona 1 mg/kg/día, asociado a azatioprina 1 a 3 mg/kg/día. El inmunosupresor tarda un mes en hacer efecto, luego de ese lapso se disminuye progresivamente la dosis de esteroides.

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CAPITULO 7 VASCULITIS PRIMARIA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Es una enfermedad rara que afecta vasos de mediano y pequeño calibre localizados en el sistema nervioso central. Puede afectar a vasos cerebrales, de la médula y de las leptomeninges. En la anatomía patológica pueden tener granulomas (50% de los casos), vasculitis necrotizante o vasculitis linfocítica. Los vasos afectados están ocluiídos y trombosados con isquemia y necrosis de los tejidos irrigados. Pueden también presentar dilataciones aneurismáticas. Las lesiones son focales y en parches por lo cual una biopsia cerebral negativa no excluye el diagnóstico. La enfermedad puede afectar a pares craneanos. Se han postulado como desencadenantes a infecciones por Micoplasma, virus Varicela-zóster y virus HIV. La enfermedad predomina en varones de cualquier edad. No se acompaña de síntomas sistémicos de vasculitis. Los pacientes se presentan con: Accidente cerebrovascular isquémico recidivante sin causa que lo explique Signos de foco neurológico recurrente Trastornos cognitivos 83% Cefalea 56% Convulsiones 30% Más raramente hemorragia cerbral 12% Mielopatía con infarto medular

En el laboratorio la eritrosedimentación y los reactantes de fase aguda son normales. Se puede solicitar la serología para HIV y para herpes virus. En el 80% de los casos el líquido cefalorraquídeo es anormal, pero no tiene una anomalía específica. Se puede solicitar una angioresonancia cerebral que permite ver infartos y hemorragias y a veces las oclusiones y dilataciones vasculares diseminadas en el cerebro.

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La angiografía cerebral es el estudio más específico, ya que revela vasos con estenosis y otros con dilatación aneurismática. Su sensibilidad es de sólo un 60% ya que la enfermedad suele afectar a vasos de tamaño más pequeño que los observables con el estudio. A veces puede ser útil repetir al angiografía. El diagnóstico de certeza requiere de biopsia cerebral y de las leptomeninges El diagnóstico diferencial es con: sindrome de vasoconstricción cerebral reversible, vasculitis sistémica con compromiso cerebral, enfermedad del tejido conectivo con vasculitis (lupus, artritis reumatoidea), sindrome antifosfolipídico, linfoma intravascular, infecciones del sistema nervioso central. El tratamiento es con corticoides 1 mg/kg /día y ciclofosfamida 1,5 a 2 mg/kg/día oral.

CAPITULO 8 VASCULITIS- ARTERITIS DE TAKAYASU

Esta arteritis es llamada también arteritis del arco aórtico, o enfermedad sin pulso, afecta a arterias grandes y ocurre fundamentalmente en niños y mujeres jóvenes, siendo los lugares de mayor afección el arco aórtico y sus ramas principales. La relación entre ambos sexos es de 8:1 a favor de las mujeres, es más común en mujeres japonesas y suele comenzar entre los 15 y los 30 años. Se ha descrito mayor incidencia de casos en pacientes con HLA DR4 (27% de los casos) y MB3 (53% de los casos) y BW52. Estos últimos tienen mayor incidencia de compromiso valvular aórtico y de cardiopatía isquémica. CUADRO CLÍNICO Síntomas generales: el 50% de los casos comienza con sintomatología general astenia, anorexia, febrícula, artralgias, fatiga y sudores nocturnos. Pueden tener anemia de trastornos crónicos y eritrosedimentación elevada. Síntomas de oclusión vascular: El 50% comienza con los síntomas de oclusión vascular sobre todo de los vasos que salen del cayado aórtico o del propio cayado aórtico. El compromiso de las subclavias produce claudicación de los miembros superiores y ausencia de pulso con imposibilidad de registrar la tensión arterial en los miembros superiores. Por ello la enfermedad ha sido llamada ―enfermedad sin pulso‖. Por el compromiso carotídeo o vertebral pueden ocurrir síncopes o accidentes vasculares encefálicos isquémicos transitorios o definitivos Puede ocurrir la claudicación mandibular con pérdida de musculatura facial y en miembros superiores. A veces se puede presentar con un cuadro indistinguible de una coartación de aorta. Pueden afectar las coronarias con cardiopatía isquémica e infarto de miocardio y por la aortitis puede provocar insuficiencia aórtica asociada e insuficiencia cardíaca. El compromiso de la arteria pulmonar provoca hipertensión pulmonar. Las cefaleas de causa vascular son frecuentes. Se ha observado compromiso del tronco celíaco, la arteria mesentérica y la iliaca común.

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La muerte en pacientes no tratados suele ocurrir por fallo cardíaco con insuficiencia cardíaca congestiva o por accidente cerebrovascular. Riñón: se ha descrito compromiso obliterativo de la arteria renal con hipertensión renovascular en 50% de los casos. Pueden tener hematuria, proteinuria. La falla renal es rara. Se ha descrito en estos pacientes una glomerulonefritis mesangioproliferativa moderada con depósitos de IgG, IgA, IgM y c4. Puede simular una nefropatía por IgA Piel: pueden presentar lesiones cutáneas vasculíticas que recuerdan un eritema nudoso. Síntomas oculares: se pueden observar anastomosis arteriovenosas en el fondo de ojo en 25% de los casos con trastornos visuales. Frecuencia de presentación de los diferentes síntomas

Soplos sobre las subclavias y en el abdomen 83% Claudicación mandibular o de miembros 81% Disminución o ausencia de pulso 63% Síntomas musculoesqueléticos 51% Asimetría en la tensión arterial 51% Síntomas constitucionales 40% Cefaleas 42% Visión de luces, mareos 42% Hipertensión arterial 35% Carotidinia 29%

METODOLOGIA DE ESTUDIO Los pacientes suelen tener hipergammaglobulinemia, factor reumatoideo positivo, anticuerpos antiaórticos e inmunocomplejos circulantes. Se ha descrito disminución de los linfocitos CD8 y aumento de los CD4. La angiografía demuestra cambios característicos con irregularidad en la superfície interna de la pared arterial y puede poner en evidencia dilataciones aneurismáticas arteriales. El ecodoppler colabora en la puesta en evidencia de las lesiones. La tomografía computada y la resonancia magnética pueden utilizarse igualmente. Aunque no tengan evidencias de enfermedad por el laboratorio el 42% de las biopsias obtenidas en la cirugía muestran enfermedad activa. TRATAMIENTO Puede seguir un curso fulminante, gradualmente progresivo o estabilizarse. Se los trata con meprednisona 60 mg por día asociada a azatioprina 1 a 3 mg/kg/dia. Requieren de tratamientos quirúrgicos para reparar las lesiones carotídeas y coronarias y para la resección de aneurismas y reemplazo de la válvula aórtica.

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CAPITULO 9 POLIMIALGIA REUMÁTICA Y VASCULITIS DE LA ARTERIA TEMPORAL

POLIMIALGIA REUMÁTICA

La polimialgia reumática es una enfermedad frecuente en individuos mayores de 50 años, habiéndose reportado una incidencia de 28-40/100.000 en esta población. La polimialgia reumática es un sindrome que se presenta en pacientes añosos caracterizado por dolores en cuello , hombros y caderas difusos, que duran más de un mes asociados a un rápido ascenso de la eritrosedimentación. Es rara su aparición antes de los 50 años y es más frecuente en mujeres. A estos pacientes les cuesta mucho levantarse de la cama por la rigidez matinal generalizada, refieren dificultad para girar en la cama y gran dificultad para ponerse un saco. Pueden presentar apatía y depresión. La eritrosedimentación está muy elevada por lo general mayor de 100 mm en la primera hora. En la anatomo-patología hay sinovitis de hombros, rodillas y muñecas (pueden presentar tunel carpiano). Se han descrito con mayor frecuencia los antígenos de histocompatibilidad CW3, DR3, y DR4. Cerca del 25% de los pacientes con polimialgia reumática presentan una Arteritis Temporal asociada a lo largo de su evolución. El tratamiento es con meprednisona 16 mg por día, y luego se disminuye lentamente la dosis hasta la menor dosis que controle los síntomas. Se aconseja dejar el tratamiento al menos entre uno a dos años. ARTERITIS DE LA TEMPORAL Esta vasculitis fue descrita en 1890 por Hutchinson, siendo Horton en 1932 quien comunicó los hallazgos histopatológicos típicos. Afecta a vasos de mediano o gran calibre, con preferencia por las ramas de la carótida. Afecta sobre todo a la arteria temporal, la arteria mandibular y a la arteria oftálmica. Raramente presenta compromiso coronario, renal, de la aorta y de las arterias de los miembros inferiores.

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Es una enfermedad de etiología desconocida, pero la localización de los infiltrados inflamatorios y de las células gigantes multinucleadas alrededor de la lámina elástica interna de la arteria tempora, hizo suponer a algunos autores una reacción autoinmune contra la elastina. Se propuso una hipótesis actínica, en la cual la radiación solar actuaría degenerando la lámina elástica de la arteria temporal y terminar{ia provocando una respuesta inmune celular contra ella. La microscopía electrónica muestra fragmentación de la lámina elástica interna de la arteria temporal con acumulación de células mononucleares, compatible con una respuesta mediada por células. El infiltrado inflamatorio es a predominio de los linfocitos T CD4. La mayoría de los monocitos circulantes de estos pacientes están activados, y secretan activamente interleuquina 1 (IL 1) e interleuquina 6 (IL 6). Ello puede explicar muchos de los rasgos clínicos de esta enfermedad: fiebre, pérdida de peso, trombocitosis y síntesis de reactantes de fase aguda. ANATOMIA PATOLOGICA Del total de biopsias con resultados positivos, sólo el 50% evidencia el cuadro típico de arteritis granulomatosa de células gigantes. La otra mitad muestra un infiltrado inflamatorio mixto linfomononuclear, con algunos neutrófilos y eosinófilos. Suele observarse necrosis fibrinoide y disrupción de la lámina elástica interna. La luz del vaso está angostada por engrosamiento de la íntima y a veces la luz vascular aparece totalmente ocluída. La microscopía por inmunofluorescencia puede mostrar depósitos de inmunoglobulinas de clase IgG y/o C3 en la lámina elástica interna. La enfermedad afecta a la arteria por segmentos, por ello para su diagnóstico hay que seccionar un trozo considerable de la arteria (4 cm). Es importante destacar que la positividad del examen anátomo-patológico disminuye al 60% si la biopsia se realiza luego de 7 días de iniciado el tratamiento esteroideo. Por dicha razón, la biopsia debe hacerse dentro de las 48 horas de comenzado el tratamiento corticoideo, ya que si se demora pueden no encontrarse los hallazgos tipicos. Si la biopsia de una arteria temporal es negativa, procedemos a la biopsia contralateral. CUADRO CLINICO Es más común en pacientes mayores de 55 años y es más común en mujeres. Las arterias más afectadas son las temporales, las oftálmicas, la arteria facial, el arco aórtico y las coronarias. Los pacientes pueden presentarse a la consulta de tres maneras:

a) con síntomas sistémicos como fiebre de origen desconocido, pérdida de peso, anorexia, astenia y anemia de trastornos crónicos (50% casos)

b) con polimialgia reumática c) con síntomas de la propia vasculitis (cefalea, hipersensibilidad de

cuero cabelludo, claudicación mandibular, claudicación lingual, síntomas oculares y una arteria temporal dolorosa y engrosada)

La afectación de las arterias temporales provoca cefaleas intensas localizadas en la frente. Las arterias pueden palparse dilatadas, endurecidas y aún sin pulso. Se ha descrito como síntoma de presentación dolor y gangrena en cuero cabelludo. Se ha descrito dolor en el cuello cabelludo al contacto con el peine. La arteritis de la temporal puede producir ceguera de aparición súbita. Ella puede deberse a:

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a) Neuropatía óptica isquémica (es la causa más frecuente) b) oclusión de la arteria central de la retina (18%) c) insuficiencia vertebrobasilar con isquemia de la corteza temporal d) isquemia de los vasos coroideos. La rápida consulta con el oftalmólogo contribuye a caracterizar la afectación: se han descripto neuropatía óptica isquémica anterior o posterior, infartos en la coroides, exudados algodonosos y hemorragias. La diplopía, la amaurosis fugaz y la ptosis palpebral pueden presentarse aisladas o bien asociadas a la afectación de otros pares craneanos o manifestaciones isquémicas del sistema nervioso central. La amaurosis unilateral en estos pacientes predice afectación del otro ojo dentro de las dos semanas en caso de no instaurarse rápidamente el tratamiento. La afectación de la arteria facial puede producir diplopia por debilidad transitoria de los músculos motores oculares y claudicación dolorosa de la mandíbula. El compromiso de los vasos que salen del arco aórtico puede provocar desigualdad de los pulsos de ambos miembros superiores, claudicación de un brazo, ruptura de aneurisma aórtico, infarto agudo de miocardio y fenómeno de Raynaud. Se ha descrito gangrena lingual La enfermedad puede afectar raramente las arterias renales y sus ramas provocando insuficiencia renal. METODOLOGIA DIAGNÓSTICA En el laboratorio se destaca la presencia de anemia de trastornos crónicos con una eritrosedimentación muy elevada, muchas veces por encima de 100 mm en la primera hora. También pueden estar elevada la proteína C reactiva. El proteinograma muestra cambios inespecíficos como disminución de la albúmina con aumento de la alfa2 globulina. El eco doppler de las arterias temporales, la angiografía convencional y la angiorresonancia son otros métodos utilizados para la orientación diagnóstica. El diagnóstico se confirma a través de la biopsia arterial. La biopsia de arteria temporal debería indicarse en un paciente com alta sospecha clínica cuando presente: cefalea característica, dolor a la palpación de la arteria, visión doble y claudicación mandibular. TRATAMIENTO La terapia de elección es la administración de corticoides a la dosis de 40-60mg/día de meprednisona. Dicha administración debe hacerse aún antes de la biopsia de la temporal si la sospecha es suficiente como para evitar la ceguera. Hay una gran involución de las manifestaciones clínicas luego de los 3 días de tratamiento. El paciente recupera el apetito, las fuerzas y cede la claudicación mandibular al igual que los síntomas generales. Si la respuesta clínica no ha sido favorable, el aumento de la dosis de esteroides es aceptada, pero también debe poner en duda el diagnóstico. La eritrosedimentación suele disminuir dentro de los 10 días de iniciada la medicación, aunque hay pacientes que la mantienen elevada por tiempos prolongados. El 50 a 70% de los pacientes con arteritis de la temporal pueden presentar recidivas o recaídas en algún momento durante su seguimiento por lo cual el descenso de los corticoides debe ser gradual. Luego de dos años de tratamiento sólo un 25% de los pacientes logra discontinuar el corticosteroide. Una vez que los parámetros clínicos y de laboratorio experimentan franca mejoría, debe iniciarse el descenso lento (2,5 mg de prednisona por semana o cada 15 días), ya que un descenso brusco puede desencadenar reagudización de la enfermedad con

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el consiguiente riesgo de complicaciones oftalmológicas. Se controla la evolución de la enfermedad adecuando la dosis de corticoides al cuadro clínico y a los valores de eritrosedimentación. Debido a los efectos adversos de los corticoides y en un intento por evitarlos se puede recurrir a los inmunosupresores como el metotrexate o la azatioprina recordando que estas drogas requieren unos 30 días para alcanzar sus efectos inmunodepresores. Además hay pacientes en los cuales la enfermedad requiere del uso continuo de dosis elevadas de meprednisona, y en ellos es preferible la adicción de inmunosupresores.

CAPITULO 10 VASCULITIS -ENFERMEDAD DE BEHÇET Esta enfermedad se caracteriza por episodios recurrentes de úlceras bucales, lesiones oculares, úlceras genitales y otras alteraciones cutáneas, el sindrome fue descrito por primera vez en 1937 por Hulusi Behçet. Afecta a adultos jóvenes, siendo más frecuente y más grave en varones y teniendo como característica histológica la presencia de una venulitis con anticuerpos circulantes contra la mucosa bucal en el 50% de los casos. Está ligada al HLA B5 y DR 5. Se desconoce la causa de la enfermedad, se cree que es desencadenada por infecciones virales o alteraciones genéticas. CUADRO CLINICO El paciente con enfermedad de Behçet suele concurrir a la consulta por las ulceraciones bucales (se observan en el 75% de los casos), y por las lesiones oculares (10% de los casos). En el 10% de los casos hay episodios de tromboflebitis, síntomas articulares y cuadros neuropsiquiátricos. Con menor frecuencia se aprecian pacientes que tienen por primera manifestación las alteraciones cutáneas o úlceras genitales. En general, cuanto más joven es el paciente más grave es el pronóstico de la enfermedad. El sexo masculino es otro indicador de mala evolución. En los primeros años se caracteriza por múltiples exacerbaciones y remisiones, seguido, luego de 3 a 7 años, por un curso más crónico. Los síntomas oculares se cronifican, llevando a la ceguera al 50-80% de los pacientes. La enfermedad de Behçet tiene una mortalidad del 3 al 4%. Las muertes suelen ocurrir debido a perforación intestinal, ruptura de aneurismas tromboembolismo pulmonar y compromiso neurológico. Aftas recurrentes de la mucosa oral: estas lesiones se presentan como un área enrojecida, algo elevada que en el curso de uno o dos días evoluciona a una úlcera superficial, redonda u oval, con bordes eritematosos y fondo cubierto por una membrana blanca o amarilla. Cicatrizan en el curso de unos 10 días en general sin dejar huella. El tamaño de las lesiones es variable. Pueden ser únicas o múltiples, en general son menores de 1 cm de diámetro, y suelen ubicarse en los labios, carrillos y encías. Son dolorosas Aftas genitales: Ocurren en el 83% de los pacientes y se encuentra en el escroto y vulva. Afecta también la mucosa del pene y de la vagina. Las lesiones genitales son más profundas que las orales y por lo tanto dejan cicatriz más frecuentemente. Las lesiones presentes en los varones son dolorosas.

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Lesiones cutáneas: Se han descrito diversas lesiones cutáneas, como pústulas, piodermitis, pápulas, vesículas, eritema nodoso, foliculitis, forúnculos y abscesos. El 75% de los pacientes presentan eritema nodoso. Además, desarrollan una lesión tipo acné vulgar o similar a la foliculitis que afecta la cara, cuello, tórax y espalda. Se observa hiperirritabilidad de la piel ante la prueba llamada de reacción a la aguja o patergia. Dicha prueba consiste en efectuar una punción con una aguja estéril en la piel, y se observa que a las 24-48 hs los pacientes con enfermedad de Behçet desarrollan una lesión pustular estéril. Lesiones oculares: El sitio de compromiso más frecuente es la cámara anterior del ojo, con iridociclitis e hipopion. En las estructuras oculares posteriores las manifestaciones incluyen coroiditis, arteritis o flebitis de los vasos retinianos, papilitis óptica y alteraciones del vítreo. El cuadro clínico puede complicarse con glaucoma, cataratas y atrofia del nervio óptico. La enfermedad sigue un curso progresivo y produce la pérdida de la visión en el término de 5 a 10 años. Lesiones del sistema nervioso: Se presenta en la minoría de los casos. Las lesiones son meníngeas (meningitis asépticas a líquido claro) y parenquimatosas. El paciente comienza con fiebre, cefalea intensa, rigidez de nuca y vómitos. El compromiso meníngeo es secundario a la afectación parenquimatosa, atribuida a vasculitis de pequeños vasos. El líquido cefalorraquídeo, durante una crisis activa que involucra al sistema nervioso central (SNC), muestra ligero aumento de las proteínas y pleocitosis leve a moderada con células mononucleares o polimorfonucleares. Las lesiones pueden afectar al cerebelo, produciendo nistagmo, temblor y ataxia. Más frecuentemente afectan al tronco cerebral. La afectación motora produce parálisis espástica, clonus, signo de Babinsky y disartria. Se han descrito casos con labilidad afectiva con risa y llanto injustificados, trastornos deglutorios y trastornos cognitivos (sindrome pseudobulbar). Ocasionalmente se presenta como un síndrome confusional y muy frecuentemente con cambios psicológicos que van desde la pérdida de memoria y la ansiedad hasta la demencia o la psicosis. Puede simular una esclerosis múltiple. Lesiones articulares: Afecta con mayor frecuencia a la rodilla, pero también al codo o la muñeca. Más del 50% de los pacientes tienen artralgias e inflamación articular. La artritis de la enfermedad de Behçet es seronegativa y no erosiva. La histología sinovial muestra inflamación aguda y vasculitis, concordantes con el líquido sinovial inflamatorio. La necrosis ósea vascular es un hallazgo frecuente, quizás secundario a vasculitis de los vasos nutrientes y/o al uso de corticoides en el tratamiento de la enfermedad. Riñón: Más de la tercera parte de los pacientes presentan proteinuria y/o hematuria. Las lesiones se deben a glomerulonefritis o infiltración amiloide. En unos pocos casos se ha descripto una glomerulonefritis focal proliferativa. Lesiones vasculíticas: Ocurren el el 8% al 25% de los pacientes y afectan tanto a las venas como a las arterias. La inflamación de las paredes arteriales y venosas lleva en el primer caso a la obstrucción y la formación de aneurismas, cuya ruptura es una de las causa de muerte. Los aneurismas de la arteria pulmonar pueden fistulizar a los bronquios produciendo hemoptisis. Hay vasculitis de la arteria pulmonar con disnea, tos, dolor torácico, hemoptisis e infiltrados pulmonares en el 5% de los casos. En el caso de las venas, los pacientes pueden presentar tromboflebitis superficiales recidivantes; son frecuentes además las trombosis venosas profundas con riesgo de

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tromboembolismo pulmonar. Se han descritos casos de oclusión de venas de gran calibres como la suprahepática produciendo un sindrome de Budd-Chiari con hipertensión portal u oclusión de la vena cava inferior. Lesiones del tracto gastrointestinal: Se demuestran úlceras desde el esófago hasta el recto, pero los sitios de compromiso más frecuente son el íleon y el ciego. Los síntomas más frecuentes son el dolor abdominal, la perforación de víscera hueca, melena, fístulas o la formación de masas inflamatorias. El pronóstico de estas lesiones es malo y se las conoce con la denominación de entero-Behçet. CRITERIOS DE DIAGNÓSTICO 1) úlceras bucales recurrentes 2) lesiones cutáneas, e hiperreactividad de la piel 3) lesiones oculares como iridociclitis y coriorretinitis 4) ulceraciones genitales. El diagnóstico no se obtiene por los síntomas de presentación, sino cuando se encuentran tres de los cuatro criterios. METODOLOGIA DE ESTUDIO Los estudios de rutina revelan leucocitosis y eritrosedimentación acelerada. Los niveles de inmunoglobulinas están elevados, pero los de complemento sérico son normales. Se registra disminución de la actividad fibrinolítica plasmática. En las biopsias predomina el compromiso de los vasos pequeños, con infiltrado mononuclear con un patrón perivascular y trombosis. El infiltrado linfocitario perivascular está fundamentalmente constituído por linfocitos T, CD4 positivos, activados, que expresan el receptor de IL-2. La relación linfocitos CD4/CD8 se invierte en pacientes ccon enfermedad clínicamente activa, por disminución de los linfocitos CD4+ y por aumento de los CD8 TRATAMIENTO La enfermedad tiene una tendencia natural de entrar en remisión después de algunos años de actividad. Se utilizan corticoides sistémicos o tópicos para las lesiones oculares y mucosas. La colchicina ha demostrado ser superior al placebo para el tratamiento del eritema nodoso, las artralgias y para las ulceraciones orales. Se utiliza en dosis menores a 2mg/día. La talidomida también es útil para mejorar las ulceraciones de las mucosas genitales y orales pero el riesgo de inducir malformaciones fetales graves y su efecto adverso con neuropatía axónica limitan su uso. Las manifestaciones digestivas suelen responder adecuadamente a la sulfazalazina en dosis de entre 2 y 6 gr/día. La evidencia de compromiso retinal, del S.N.C o la presencia de vasculitis o venulitis son indicación de terapia inmunosupresora. Se recomienda en estos casos la azatioprina en dosis de 2.5 mg/kg/día. La ciclosporina es efectiva y de rápida acción para el control de las manifestaciones oculares graves a una dosis de 5mg/kg/día.

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CAPITULO 11 VASCULITIS - TROMBOANGEITIS OBLITERANTE (Enfermedad de Buerger) Es una enfermedad vascular inflamatoria oclusiva que afecta a las arterias de mediano y pequeño calibre y a las venas de las partes distales de los miembros superiores e inferiores. Puede afectar también a vasos cerebrales, viscerales y coronarios. La enfermedad tiene alta relacion con el tabaquismo, es más común en países donde los pacientes arman sus propios cigarrillos con tabaco suelto (países del Mediterráneo, Medio Oriente, India). La enfermedad es más común en varones entre 40 a 45 años. Es común que afecte a dos o más extremidades. Se la ha relacionado también con severa enfermedad periodontal, ya que se han encontrado fragmentos de ADN de bacterias anaerobias de la boca en la pared arterial. La enfermedad tiene tres fases:

a) la temprana con trombos inflamatorios que se desarrollan en arterias y venas de las extremidades distales. El trombo es oclusivo con infiltrado de neutrófilos, células gigantes y microabscesos. También presentan tromboflebitis venosa aguda. Esta fase suele ocurrir en invierno.

b) Fase subaguda: el trombo sufre una progresiva organización en los vasos pequeños y medianos arteriales y venosos

c) Fase tardía: desaparece la inflamación y sólo queda la oclusion por el trombo organizado y la fibrosis vascular

Los pacientes presentan títulos elevados de anticuerpos contra las células endoteliales con dificultad en lograr una adecuada vasodilatación por afectación de factores vasodilatadores fabricados por el endotelio. MANIFESTACIONES CLINICAS Es común que presenten tromboflebitis superficiales, a veces con nódulos superficiales palpables, de cuya biopsia se puede obtener el diagnóstico. Presentan isquemia de dedos de las manos y los pies, con gangrenas en 66% de los casos. El compromiso suele ser mayor en miembros inferiores. Un 40% de los pacientes presenta fenómeno de Raynaud. Es raro el compromiso de vasos de mayor tamaño, lo que puede producir claudicación del brazo o del muslo. Hay artralgias y artritis en 12% de los casos en rodillas y muñecas. Un 70% de los pacientes tienen neuropatías periféricas. Es raro el compromiso de arterias coronarias, cerebrales, mesentéricas o renales. METODOLOGIA DE ESTUDIO

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Se solicitará ecodoppler arterial y venoso de los miembros, y una plestimografía digital para evaluar la circulación de los dedos de manos y piés. Se solicitará una rutina con estudio completo de la coagulación y con anticuerpos antifosfolipídicos. Se puede solicitar angioresonancia de los 4 miembros, donde se verá el compromiso de las arterias plantar, peronea, tibial, palmar, radial y cubital, con oclusiones y aparición de colaterales. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Los principales diagnósticos diferenciales son: la esclerodermia, otras vasculitis, sindrome antifosfolipidico, sindrome de diátesis trombotica, enfermedad vascular arterial periférica, y alto consumo de cocaína y anfetaminas. TRATAMIENTO

a) Es fundamental el abandono completo del tabaco ya que ello detiene la progresión de la enfermedad y evita las amputaciones

b) Tratamiento del fenómeno de Raynaud c) Iloprost intravenoso en infusión diaria durante algunas semanas. d) Cmpresión neumática intermitente de las piernas (mejora la circulación periférica

y permite el cierre de las ulceraciones necróticas) e) Cilostazol: es un inhibidor de la fosfodiesterasa que actúa como vasodilatador y

suprime la agregación plaquetaria f) Cirugías de revascularización y simpaticectomía

PRONOSTICO Tienen un 12% de riesgo de amputación, Suelen morir alrededor de los 55 años.

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CAPITULO 12 VASCULITIS ASOCIADAS A COLAGENOPATÍAS

LES Y VASCULITIS En el LES, la vasculitis está presente en 20% de los casos; el compromiso vascular es provocado por el depósito de los immunocomplejos. Podría haber participación vasculítica en las lesiones del sistema nervioso central, y en las trombosis arteriales (presentes en 5% de los casos) o en las venosas (presentes en 10% de los casos). Hay vasculitis retinianas en 5% de los casos. Puede haber vasculitis con sangrado o perforación de órgano abdominal. La vasculitis de las pequeñas arteriolas y vénulas de la piel es la forma más frecuentemente diagnostica. Otras manifestaciones comunes de vasculitis son la mononeuritis múltiple y las necrosis digitales. En las biopsias musculares tomadas por miositis lúpica se encuentra vasculitis en el 14% de los casos. Se ha descrito la presencia de un anticuerpo anticélulas endoteliales como un marcador de vasculitis en el LES. Ocurre además la activación local del complemento por depósito o formación in situ de complejos inmunes. La vasculitis cutánea ha sido descripta en un 20-30% de los pacientes con LES. Las manifestaciones clínicas incluyen a petequias, púrpura palpable, urticaria, nódulos, bullas, afectación ungueal, hemorragias, ulceración y livedo reticularis. La vasculitis severa de los pequeños vasos puede causar pequeños microinfartos de las puntas de los dedos. Histológicamente, las lesiones cutáneas de la vasculitis lúpica se presentan como vasculitis leucocitoclástica con preferencial compromiso de las arteriolas y vénulas. La vasculitis del S.N.C puede ser el único síntoma de presentación del lupus, aunque es rara. La enfermedad vascular del S.N.C generalmente afecta vasos de pequeño tamaño. El resultado son múltiples microinfartos más comunes en la corteza cerebral y en el tálamo y se correlacionan con déficits en los pares craneales. La hemorragia subaracnoidea es una rara complicación del LES y puede resultar en la ruptura de aneurismas intracerebrales. La patología ha revelado vasculitis de los vasos de mediano tamaño e infiltrado transmural y fragmentación de la elástica en los sitios de ruptura. Puede haber mielopatía con infarto medular y la vasculitis de los nervios periféricos puede causar degeneración axonal y desmielinización crónica con mononeuritis múltiple. La vasculitis de la retina se presenta con una hemorragia intraretiniana e infarto retiniano local con un exudado retiniano adyacente. Puede haber papilitis por enfermedad vascular de los vasos nutricios del nervio óptico. La vasculitis pulmonar es rara puede manifestarse con atelectasia, infiltrados pulmonares, y raramento nódulos o cavidades causadas por necrosis isquémica. En los vasos que irrigan al tubo digestivo puede producirse fenómenos vasculíticos que producen hemorragia gastrointestinal, ulceraciones, perforación isquémica secundaria a gangrena intestinal con peritonitis. Es raro el compromiso vasculítico de las coronarias con infarto agudo de miocardio o isquemia miocárdica. En los vasos renales se ha descrito una microangiopatía con necrosis fibrinoide y estrechamiento de la luz. Las arterias aferentes y los segmentos terminales de las arterias interlobulares pueden estar afectados. Puede producir isquemia renal e hipertension arterial.

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Se ha descrito compromiso vasculítico de los uréteres con hidronefrosis e hidroureter, y cistitis intersticial por compromiso de los vasos de la vejiga. Es muy raro el compromiso vasculítico de grandes vasos como la aorta abdominal, la subclavia, las carótidas y las arterias de miembros inferiores.

ARTRITIS REUMATOIDEA Y VASCULITIS En la AR, la vasculitis puede afectar a cualquier órgano. Es común que provoque mononeuritis múltiple, ulceraciones cutáneas, necrosis dérmica, gangrena digital infartos viscerales, y ulceras grandes isquémicas en miembros inferiores. Puede afectar pulmón, tubo digestivo, bazo, hígado, páncreas, ganglio y testículo y las coronarias, pero es muy raro el compromiso renal. La vasculitis es una complicación poco común de la AR, afectando del 5% al 15% de los pacientes, que suelen tener títulos elevados de factor reumatoideo, nódulos subcutáneos, y erosiones articulares. Un 16% de los pacientes con AR pueden ser pANCA positivos y tendrían mayor predisposición a las vasculitis. Las manifestaciones cutáneas fueron la manifestación más frecuente, incluyendo infartos a nivel de los extremos de los dedos y una variedad de rashes. Las úlceras crónicas de la pierna son también una complicación frecuente (50% de los pacientes con AR y vasculitis) en cambio la gangrena cutánea es más rara, sólo está presente en 19% de los casos. Pueden presentar nódulos pequeños intracutáneos,que indican vasculitis en actividad. Los pacientes con artritis reumatoidea con vasculitis suelen tener manifestaciones constitucionales no específicas como vómitos, anorexia, pérdida de peso, taquicardia inexplicable, febriculas. La neuropatía periférica preferentemente sensitiva ocurre en menos del 50% de los pacientes. Las lesiones del S.N.C son mucho menos comunes (6%). El compromiso de órganos internos, los cuales incluye al corazón y pulmones, han sido vistos con mayor frecuencia. La evidencia clínica de compromiso intestinal es poco común, pero está asociada con una alta mortalidad. Hemos visto personalmente un caso de vasculitis del tronco celíaco. Se ha descrito vasculitis subclinica detectable en la biopsia rectal. El compromiso vasculítico renal es poco comun (5% de los pacientes) y puede provocar anormalidades menores o transitorias en la función renal. Todo paciente con AR con vasculitis tiene una mayor mortalidad dentro de los dos años de efectuado su diagnóstico. La vasculitis en la AR no está confinado a arterias de pequeño y mediano tamaño. Puede haber compromiso capilar, venulitis e incluso las ramas aórticas pueden estar comprometidas. La vasculitis de la AR se produce por depósito en la pared vascular de complejos inmunes. El factor reumatoideo con IgG, está fuertemente asociados con la vasculitis. El tratamiento de la AR con vasculitis debe ser agresivo con meprednisona en dosis altas e inmunosupresores como la azatioprina. Se han utilizado además pulsos intermitentes de ciclofosfamida, cada dos semanas al comienzo para lograr el rápido control de la enfermedad. .

ESCLERODERMIA Y VASCULITIS En la esclerodermia, la vasculitis con engrosamiento de la íntima y obliteración vascular es una característica patogénica de la enfermedad indispensable para considerar dicho diagnóstico. Las lesiones vasculíticas pueden predominar en las lesiones necróticas digitales, en la arteria pulmonar provocando hipertensión pulmonar y en arteriolas aferentes glomerulares y en las arterias interlobulares renales provocando las crisis renales

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esclerodérmicas con hipertensión arterial y deterioro rápidamente progresivo de la función renal. La angiografía renal puede mostrar la constricción de las arterias intralobulares. Estos pacientes presentan hipertensión severa con encefalopatía hipertensiva, accidentes cerebrovasculares graves isquémicos o hemorrágicos, retinopatía grados III o IV, hematuria, proteinuria e insuficiencia renal . Pueden tener anemia microangiopática con esquistocitos circulantes y derrame pericárdico crónico asociado. Se han descrito casos raros con vasculitis del sistema nervioso central.

ENFERMEDAD DE SJÖGREN Y VASCULITIS En el Sjögren, hay vasculitis en el 10% de los casos, con afectación de vasos de pequeño y mediano calibre. Las manifestaciones más comunes son la púrpura leucocitoclástica, la urticaria recurrente, las ulceraciones cutáneas, y la mononeuritis múltiple. También la vasculitis podría ser responsable de lesiones del sistema nervioso central multifocales y recurrentes a nivel cerebral o medular aún con convulsiones.

POLICONDRITIS RECIDIVANTE Y VASCULITIS En la pericondritis recidivante, hay vasculitis que compromete a los vasos de pequeño a gran calibre pudiendo presentar trombosis de arterias cerebrales, mesentéricas y periféricas. Puede haber compromiso cutáneo y de pares craneanos sobre todo del VI y del VII par. En la piel, puede haber vasculitis leucocitoclástica, eritema nodoso, eritema multiforme, angioedema con uriticaria, livedo reticulares o paniculitis.

POLIMIOSITIS Y VASCULITIS Se han descrito escasos casos a nivel mundial correlacinando la polimiositis con vasculitis, sobre todo con lesiones de la piel con urticaria, polineuropatía simetrica y capilaritis pulmonar y hemorragia alveolar difusa.

CAPITULO 13 VASCULITIS DE COGAN ERITEMA ELEVATUM DIUTINUM VASCULITIS DE SUPERPOSICIÓN

VASCULITIS DE SUPERPOSICIÓN Estos pacientes se caracterizan por tener una superposición de manifestaciones de PAN, Churg-Strauss, Wegener, Takayasu y vasculitis leucocitoclástica. En 1986, Leavitt y Fauci describieron 10 pacientes que presentaban clínica de vasculitis necrosante sistémica pero que no podían ser incluidos dentro de ningún síndrome vasculítico clásico. Como presentaban manifestaciones clínicas propias de distintos tipos de vasculitis, propusieron el término de síndrome vasculítico de entrecruzamiento, y lo consideraron como una forma clínica frecuente de vasculitis, pues representaría la tercera parte de sus enfermos com vasculitis necrotizante sistémica. En los pacientes inicialmente descritos, coexitían síntomas característicos de PAN clásica, síndrome de Churg-Strauss y vasculitis por hipersensibilidad posteriormente se han descrito asociaciones de otros síndromes como granulomatosis de Wegener, arteritis de la temporal y enfermedad de Takayasu.

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A diferencia de las formas clásicas de vasculitis necrosante sistémica, el síndrome vasculítico de entrecruzamiento se presenta en pacientes más jóvenes, con una edad media de 25 años. No se ha descrito asociado a infección por el virus de la hepatitis B, ni se ha documentado angiográficamente la afección del SNC. La piel está afectada en la mayoría de los casos con una púrpura demostrándose en las biopsias cutáneas vasculitis leucocitoclástica o arteritis necrosante. Puesto que la afección cutánea es su síntoma más frecuente, debe diferenciarse de las vasculitis por hipersensibilidad genuinas con escasa o nula afectación sistémica, ya que la importancia del síndrome vasculítico de entrecruzamiento viene dada por su capacidad de producir lesión orgánica irreversible, si no se instaura un tratamiento precoz y agresivo. En general, al igual que en otras vasculitis graves responden satisfactoriamente a terapia combinada con corticosteroides y azatioprina.

SINDROME DE COGAN El síndrome de Cogan es una vasculitis que presenta queratitis intesticial asociada a síntomas vestíbulo-auditivos. Puede presentar en algunos casos compromiso vascular sistémico comprometiendo vasos de diferente tamaño y a la válvula aórtica. El cuadro fue descrito en 1945 por el oftalmólogo David Cogan cuando describió cuatro pacientes jóvenes con queratitis intersticial de origen no sifilítico y síntomas similares al síndrome de Meniere. En 1980, Haynes y Vollersten publicaron dos extensos trabajos sobre el síndrome de Cogan con 13 y 18 casos respectivamente. El síndrome de Cogan es una rara enfermedad que afecta primariamente a adultos jóvenes sin predominio de sexo. La edad media de presentacion es de 22 años. El cuadro suele estar precedido por infecciones del tracto respiratorio superior en el 40% de los casos. Se ha relacionado a la afección con infecciones crónicas producidas por Clamidias. El análisis del tejido corneal de los pacientes muestra infiltrados de células plasmáticas y linfocitos en la capa profunda y en casos crónicos neovascularización. En el oido se ha encontrado infiltración del ligamento espiralado con linfocitos y células plasmáticas, hydrops endolinfáticos, cambios degenerativos en el órgano de Corti y desmielinización y atrofia del sistema coclear y vestibular del octavo par craneal. Ciertos pacientes presentan anticuerpos IgG contra los antígenos corneales y reactividad de los linfocitos de la sangre periférica contra antígenos S retinales. Los sacos endolinfáticos auditivos contienen IgM, IgG e IgA así como células T, células B y macrófagos. Además del ojo y el oído, el sindrome de Cogan puede presentar una vasculitis sistémica semejante a la arteritis de Takayasu o poliarteritis nodosa. Las paredes de la aorta y arterias musculares largas pueden presentar células inflamatorias agudas y crónicas, necrosis fibrinoide, rotura de la lamina elástica, proliferación de la íntima, y células multinucleadas gigantes. La mayoría de las ramas de la aorta pueden presentar su orificio estrechado. La aortitis puede llevar a la oclusión del ostium de las arterias coronarias. Pueden también comprometerse las venas de diferentes territorios corporales. La inflamación en las paredes de la aorta proximal puede extenderse a la válvula aórtica y producir regurgitación valvular. CUADRO CLINICO La queratitis intersticial produce síntomas como ojo rojo y dolor, fotofobia y visión borrosa. El hallazgo corneal más precoz puede ser una queratitis subepitelial similar a la encontrada en la queratitis viral o en una infección por clamidias. Como complicación puede ocurrir iritis, conjuntivitis, epiescleritis, escleritis anterior, escleritis

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posterior y vasculitis retiniana. El tratamiento precoz con corticoides tópicos evita la ceguera por opacificación y neovascularización corneal. La disfunción vestibuloauditiva empieza abruptamente com vértigo, ataxia, tinitus, náuseas, vómitos, y pérdida auditiva. Las manifestaciones en el oído interno pueden manifestarse en forma simultánea con el compromiso ocular 1 o 2 años antes o después de su aparición. La resonancia magnética y la tomografía computada del oido interno puede mostrar obliteraciones calcificadas de las estructuras del laberinto coclear y vestibular. Se han reportado como fenómenos vasculíticos: úlcera gástrica dolorosa, claudicación de extremidades superiores e inferiores, síntomas de insuficiencia mesentérica, ruptura de la arteria renal y estenosis de la arteria renal, vasculitis urticariana, proteinuria, hematuria, nódulos pulmonares y pericarditis. El sindrome de Cogan se ha asociado con la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. TRATAMIENTO El soporte de la terapia son los corticoides en forma tópica para la inflamación ocular y en forma sistémica para la manifestaciones vestibuloauditivas o las manifestaciones oculares graves. En casos severos se usará además azatioprina.

ERITEMA ELEVATUM DIUTINUM Es una rara vasculitis cutánea caracterizada por pápulo-placas y nódulos rojo-púrpura y amarillentos distribuidas simétricamente en la superficie extensora de los miembros, producidos por una venulitis leucocitoclástica con marcado infiltrado inflamatorio. Responde muy bien a la dapsona.

CAPITULO 14 VASCULITIS POR HIPERSENSIBILIDAD VASCULITIS URTICARIFORME

VASCULITIS POR HIPERSENSIBILIDAD EN GENERAL Se trata de un grupo de vasculitis secundarias a la exposición a algún antígeno infeccioso, droga, o sustancia extraña que compromete a pequeños vasos y en la que predomina netamente el compromiso cutáneo (aunque puede en casos raros también afectar a otros órganos). El compromiso extracutáneo suele ser menos severo que en las vasculitis que tratamos previamente. Histológicamente son venulitis postcapilares leucocitoclásticas que se manifiestan clínicamente por púrpura palpable. Pueden dar otras manifestaciones cutáneas como: máculas, pápulas, vesículas, bullas, nódulos subcutáneos, úlceras y urticarias crónicas y recurrentes. Las lesiones pueden ser pruríticas o aún dolorosas, quemantes, lancinantes. Pueden asociarse a edema y se ubican preferentemente en las zonas declive: miembros inferiores y zona sacra. Causas: 1- Púrpura de Schönlein-Henoch 2- Enfermedad del suero 3- Colagenopatías (LES, AR, Sjogren, Policondritis recidivante) 4- Tumores, leucemias, linfomas 5- Endocarditis subaguda bacteriana

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6- Virosis (Epstein Barr, Herpes simple, hepatitis C) 7- Hepatitis crónica activa 8- Colitis ulcerosa 9- Defectos congénitos del complemento 10- Fibrosis retroperitoneal 11- Cirrosis biliar primaria 12- Déficit de alfa 1 antitripsina 13- Secundaria a micosis (histoplasma, candidiasis) 14- Secundaria a ricketsias 15- Secundaria a by pass intestinal 16- Crioglobulinemia 17- Vasculitis urticariforme Anatomía patológica Se observa el compromiso sobre todo de las vénulas postcapilares, con edema endotelial, necrosis fibrinoide de la pared vascular, extravasación de hematíes y un infiltrado perivascular constituído por neutrófilos con fragmentación del núcleo celular con la aparición característica de polvillo nuclear (se denomina a ello transformación leucocitoclástica). Mediante técnicas de inmunofluorescencia puede observarse depósitos de IgM, C3 y fibrina en la pared vascular y el mecanismo patogénico más aceptado es una reacción de tipo III, con depósito de inmunocomplejos circulantes (ICC) y activación del complemento.

VASCULITIS URTICARIFORME

Esta forma peculiar de vasculitis por hipersensibilidad se caracteriza por lesiones urticariformes. En la mayoría de los casos su etiología es desconocida, aunque se ha descrito asociada a LES y a cuadros similares al lupus, al síndrome de Sjögren, a las vasculitis necrotizantes sistémicas, a la infección por el virus de la hepatitis B, a gammapatía monoclonal por IgM (síndrome de Schnitzler), procesos hematológicos malignos, tumores sólidos, enfermedad inflamatoria intestinal, exposición solar, al frío y a fármacos. Su espectro clínico comprende desde vasculitis localizada en piel hasta un procesos sistémico grave. Es algo más frecuente en mujeres, y suele iniciarse en la quinta década. A diferencia de la urticaria común, en la vasculitis urticariforme los habones persisten más de 24 horas, suelen producir quemazón y dolor, y en algunos casos evolucionan a púrpura dejando lesiones hiperpigmentadas residuales. Más del 50% de los casos presentan artralgias o artritis. Existe nefropatía, por lo general leve y manifestada por microhematuria y proteinuria en el 10%. Más raramente puede observarse fiebre, dolor abdominal, angioedema, seudotumor cerebral, convulsiones, uveítis, epiescleritis o fenómeno de Raynaud. METODOLOGIA DE ESTUDIO La biopsia de la piel muestra vasculitis leucocitoclástica, con depósitos de inmunoglobulinas y componentes del complemento; sobre todo IgM y C3, en la pared vascular y en la unión dermoepidérmica. En el laboratorio presentan una eritrosedimentación aumentada en las dos terceras partes de los casos. Según sus niveles de complemento sérico los pacientes han sidoclasificados en dos grupos: normocomplementémicos e hipocomplementémicos. Se calcula que un 35% de los pacientes padecen la forma hipocomplementémica que fue descrita en 1973 por McDuffie et al. La hipocomplementemia se debe a la

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existencia de anticuerpos anti-C1q. En estos enfermos el síndrome suele ser más grave, con afección sistémica en la mayoría de los casos y una evolución más frecuente de la urticaria hacia púrpura. La forma normocomplementémica debe diferenciarse de la urticaria neutrofílica que se presenta como una urticaria crónica, con infiltrado de neutrófilos en la pared vascular, pero sin datos de vasculitis en la biopsia y que responde bien a antihistamínicos y del síndrome urticaria/artritis observado en individuos con HLA-B51 y caracterizado por artritis, urticaria y angioedema. El pronóstico de la forma normocomplemtémica idiopática es en general benigno, aunque suele requerir tratamiento durante largo tiempo. Los corticoides suelen ser eficaces, aunque en general se requieren dosis altas y son frecuentes las recidivas. Berg et al han propuesto el siguiente esquema terapéutico: antihistamínicos y/o AINE como drogas de primera línea; colchicina, sulfonas o antipalúdicos, solos o asociados a los anteriores, como agentes de segunda línea; los corticosteroides se reservarían como fármaco de tercera línea y en pacientes con manifestaciones graves puede ensayarse la asociación de corticoides e inmunosupresores o plasmaféresis.

CAPITULO 15 VASCULITIS-PURPURA DE SCHONLEIN-HENOCH La púrpura de Schonlein-Henoch (PSH) fue descripta por Schönlein en 1837 en un niño con púrpura y artritis. En 1874, Henoch añadió a la descripción original la afectación intestinal y renal. A pesar de los 125 años transcurridos desde su descripción inicial, su etiopatogenia no es bien conocida y no disponemos de unos criterios diagnósticos universalmente aceptados. Se la considera como la vasculitis más frecuente de la edad pediátrica y sindrómicamente sus caracteres más definitorios lo constituyen la tríada de púrpura no trombocitopénica, afectación articular (artritis o artralgias) y dolor abdominal, a lo que se añade en una proporción variable de enfermos la existencia de nefropatía. Histológicamente se caracteriza por la existencia de una vasculitis leucocitoclástica. Clásicamente se acepta que el hallazgo más característico por inmunofluorescencia directa es la demostración de depósitos vasculares de IgA, tanto en la piel como en cualquiera de las biopsias de los órganos afectados. La edad media de aparición es de 6 años, 75% de los pacientes son menores de 8 años de edad y 90% son menores de 10 años de edad. Ello implica que sólo un 10% de los casos ocurren en adultos, por lo general jóvenes. La gran mayoría de los casos han sido reportados en otoño e invierno y frecuentemente precedidos por una infección respiratoria. Serían factores desencadenantes las infecciones, las inmunizaciones, determinadas comidas o picaduras de insectos. La histología de las lesiones cutáneas evidencia una vasculitis leucocitoclástica que se caracteriza por la inflamación de los vasos de calibre pequeño (arteriolas, los capilares y especialmente las vénulas poscapilares). Los vasos del plexo superficial de la piel, situados en la unión dermoepidérmica, son los más frecuentemente afectados.

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La biopsia renal suele realizarse sólo ante nefritis graves y en general se acepta que tiene mayor utilidad pronóstica que diagnóstica. En el riñón, la lesión histológica más frecuente es la proliferación mesangial, que suele regresar de manera espontánea. Por microscopía electrónica pueden detectarse depósitos en el mesangio, subepiteliales y subendoteliales. Mediante inmunofluorescencia se puede observar depósitos de IgA y también C3, properdina, fibrina, IgG e IgM. Diagnóstico diferencial: Los casos de diagnóstico problemático suelen plantearse en adultos con compromiso sistémico. Se debe descartar en estos pacientes las vasculitis asociadas a colágenopatías, la crioglobulinemia mixta esencial y las vasculitis asociadas a neoplasias e infecciones. La poliangeitis microscopica es otro diagnóstico diferencial complejo.

Hipotesis patogénicas La IgA juega un papel principal en la patogénesis de la púrpura de S-H. Hay dos clases de IgA, IgA1 e IgA2. La IgA1 corresponde al 80-90% de la IgA sérica. Se ha asociado a la púrpura de SH con la enfermedad renal llamada nefropatía por inmunoglobulina tipo A o enfermedad de Berger al punto que algunos autores consideran que son dos manifestaciones de una misma afección de base. Utilizando una gran variedad de técnicas, diversos investigadores han encontrado que la región bisagra de unión de los glicanos a la IgA1 en los pacientes con nefropatía por IgA presenta deficiencia de galactosa o de ácido siálico en dicha zona. La Púrpura de Schonlein-Henoch está comúnmente precedida o acompañada por infecciones respiratorias y de varios patógenos bacterianos y virales productores de sialidasa (neuraminidasa). Las moléculas de IgA1 que poseen deficiencia de ácido siálico o galactosa tienen tendencia a agregarse y formar complejos macromoleculares. Además, las regiones bisagra deficientes en ácido siálico y galactosa interactúan con los anticuerpos IgG antiglicanos para formar inmunocomplejos IgA-IgG. La remoción del ácido siálico de la IgA permite que la IgA pueda activar la vía alterna del complemento. Anormalidades en la unión de los glicanos de la región bisagra de pueden también estar implicadas en el depósito mesangial de IgA1 ya que la desialización de la IgA1 facilita su depósito en el riñón. La IgA estimula la proliferación de las células mesangiales, de la matriz extracelular y la elaboración de citoquinas proinflamatorias. Estos hallazgos sugieren que las células mesangiales expresan receptores IgA específicos lo que puede explicar alguna de las manifestaciones histopatológicas de la nefritis tanto de la púrpura de Schonlein-Henoch como de la nefritis por IgA. Se ha especulado además que las células mesangiales podrían expresan el receptor alfa de la fracción Fc de la IgA, favoreciendo su depósito renal. Otros autores en cambio ponen el acento en los niveles elevados de IgA debido a un deficiente catabolismo de la inmunoglobulina y a la circulación de excesivos complejos inmunes conteniendo IgA. Para explicarlo algunos autores han hallado una marcada disminución de la expresión del receptor alfa de la fracción Fc de la IgA en los fagocitos de los pacientes con enfermedad de Berger. Y se ha especulado que niveles continuamente elevados de IgA pueden producir una down regulation del receptor Fc alfa. Una gran variedad de patógenos han sido implicados como desencadenantes de la afección como por ejemplo el Estreptococo beta hemolítico del grupo A, el virus de la hepatitis B, el virus Herpes simplex , Parvovirus B19, Coxsachie virus, Adenovirus,

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Helicobacter pylori entre otros. Además de los agentes infecciosos, la aparición de la púrpura ha sido asociada con numerosas drogas y otros agentes ambientales. CUADRO CLINICO Púrpura: La púrpura palpable localizada en las piernas y nalgas (―distribución en pantalón‖) es la manifestación más común de esta enfermedad. Las lesiones purpúricas pueden estar precedidas brevemente por urticaria o lesiones maculopapulares. Artritis: es la segunda manifestación más frecuente de la enfermedad ya que ocurre en aproximadamente un 75% de los pacientes y comúnmente afecta a la rodilla y la cadera. La artritis puede ser incapacitante, pero es autolimitada y no produce deformidades. Compromiso digestivo: El compromiso gastrointestinal ocurre en un 50-75% de los pacientes dolor cólico, naúseas, vómitos, diarrea y constipación con proctorragia. La invaginación intestinal es una complicación rara pero grave de la púrpura de Schönlein-Henoch y posee una localización ileoileal en un 70% de los casos e ileocólica en un 30% de los casos. Compromiso renal: se presenta con una glomerulonefritis moderada con hematuria y cilindros hemáticos. Dicho compromiso renal es indistinguible de la nefropatía por IgA de Berger. Hay depósitos difusos mesangiales de IgA sola o asociada a IgG o M. El daño renal explica la mortalidad relacionada con la afección del 2% de los casos aproximadamente. La nefritis ocurre en un 40% de los pacientes y su principal manifestación es la hematuria asociada a proteinuria en el 70% de los casos. Compromiso pulmonar: recientemente se ha descrito afectación subclínica pulmonar en la mayoría de los niños con PSH, que se caracteriza por una reducción en la difusión de monoxido de carbono. Esta reducción es paralela a la actividad de la enfermedad, especialmente a la nefropatía. En cambio, los volúmenes pulmonares y la gasometría suelen ser normales. Excepcionalmente se han descrito manifestaciones graves, incluso mortales como la hemorragia pulmonar. Compromiso genitourinario: La orquitis por vasculitis de los vasos testiculares puede afectar hasta un tercio de los niños con PSH. El eco-Doppler testicular, que muestra flujo sanguíneo normal o aumentado en la orquitis de la PSH lo que permite diferenciar el cuadro de una torsión testicular. Excepcionalmente se ha descrito uretritis estenosante, que se manifiesta por hematuria e insuficiencia renal y que puede diagnosticarse erróneamente de nefropatía. Suele producirse dolor lumbar y hematuria macroscópica. El diagnóstico se confirma con ecografía y pielografía. Otras manifestaciones: Incluyen el infarto de miocardio, pancreatitis, colecistitis alitiásica y alteraciones neuropsiquiátricas como cefalea, hematomas subdurales, hemorragias corticales, hemiparesia, convulsiones, mononeuritis múltiple y apatía o hiperactividad. PRONOSTICO La mayoría de los niños, presentan un curso benigno y no precisan tratamiento. La tercera parte de los enfermos puede sufrir varios brotes recidivantes. En general, el pronóstico depende de la existencia o no de afectación renal. La presencia de melenas y/o lesiones cutáneas persistentes parecen incrementar el riesgo de desarrollar nefropatía. Los factores de mal pronóstico una vez establecida la nefropatía son la gravedad del cuadro clínico renal inicial (insuficiencia renal, síndrome nefrótico y/o nefrítico) y la presencia de semilunas y de esclerosis en la biopsia renal. Los pacientes

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con peor pronóstico son los que presentan síndrome nefrótico o los que tienen en la biopsia renal una glomerulonefritis con semilunas en más del 50% de los glomérulos. Aunque, en general, menos del 1% de los pacientes con PSH terminan precisando diálisis, en alguna serie hasta el 12% de los trasplantes renales realizados a niños se deben a una PSH, siendo en estos casos relativamente frecuente la recidiva postransplante de la nefritis. TRATAMIENTO Las lesiones cutáneas habitualmente se resuelven con reposo. En casos con lesiones cutáneas extensas con tendencia a la cronicidad, pueden usarse corticoides a dosis bajas o medias (15-30 mg/día de meprednisona). La artritis responde a antiinflamatorios no esteroides (AINE). Sin embargo, debido a la posible afectación digestiva o renal de estos enfermos puede ser preferible emplear corticoides a dosis bajas en lugar de AINE. En los casos refractarios a esteroides o que precisen dosis altas, se pueden ensayar otros agentes como la azatioprina, danazol o tratamiento con plasmaféresis. El tratamiento de las manifestaciones digestivas y renales continúa siendo controvertido. Los corticoides pueden acelerar la recuperación de la sintomatología digestiva (angina abdominal y sangrado digestivo) y prevenir complicaciones como la invaginación intestinal y la hemorragia. La pauta terapéutica habitual es prednisona a dosis de 1-2 mg/kg/día por vía oral y en casos más graves metilprednisolona intravenosa. El tratamiento de la nefropatía es el apartado más debatido. Esto se debe, sobre todo, a su posible resolución espontánea y la ausencia de estudios controlados. En el sindrome nefrítico es obligado el tratamiento sintomático; la hipertensión se controla con restricción hidrosalina y diuréticos pero puede requerir inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina. El síndrome nefrótico también se trata con restricción hidrosalina pero, debido a la posible hipovolemia, si hay que emplear diuréticos se hará con cautela. Como tratamiento inmunosupresor se han empleado corticoides orales y en bolos intravenosos, ciclofosfamida, plasmaféresis, anticoagulación, ciclosporina y azatioprina.

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CAPITULO 16 VASCULITIS- CRIOGLOBULINEMIAS Las crioglobulinas son proteínas o complejos proteicos séricos que precipitan en forma reversible a bajas temperaturas. Pueden formar verdaderos complejos antígeno-anticuerpo y ello explica que puedan producir fenómenos vasculíticos. Pueden producirse por múltiples causas y su clasificación es compleja: diferenciamos crioglobulinemias tipo I, II y III. Para confirmar el diagnóstico de crioglobulinemia, hay que extraer sangre con jeringas precalentadas a 37ºC y luego el suero se almacena a 4ºC, tardando hasta 72 horas en aparecer, identificándose el tipo por inmunoelectroforesis. El valor normal no debe superar los 0,08 g/l. Pueden tener viscosidad sanguínea aumentada.

CRIOGLOBULINEMIA TIPO 1 Su característica primordial es que las crioglobulinas son producidas por células con proliferación monoclonal. Se presentan en pacientes que sufren de: mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström, linfomas, leucemia linfocítica crónica, enfermedad de cadenas pesadas La clinica de este tipo de crioglobulinemia presenta fenómeno de Raynaud (40% de los casos), necrosis de la punta de los dedos, nariz, orejas y miembros inferiores (40% de los casos), acrocianosis (15% de los casos) , púrpura vascular (15% de los casos), urticaria (15% de los casos), úlceras supramaleolares (8% de los casos), piel marmórea con livideces (1% de los casos). Pueden tener glomerulonefritis por depósitos endomembranosos difusos en 25% de los casos. El 20% de los pacientes se presentan con hemorragias en piel, retina, epistaxis, hemoptisis, melena, neuropatía periférica. Hay trombosis de la pulmonar, renal y mesentérica. La exposición al frío produce crisis de escalofríos, fiebre, disnea y diarrea y pueden tener artralgias.

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CRIOGLOBULINEMIA TIPO II Se produce por complejos antígeno-anticuerpo, Ig M o G o A contra una IgG. Por la variedad de inmunocomplejos que puede presentar se la denomina mixta.

Causas Linfomas Leucemias linfocíticas Anemias autoinmunes Hepatitis C Idiopática o esencial

La crioglobulinemia mixta esencial es rara, más frecuente en mujeres de edad media y en países mediterráneos. A pesar de su denominación como esencial, en la mayoría de los casos es secundaria a infección por el virus de la hepatitis C, como lo demuestra la existencia de anticuerpos anti-VHC y de ARN viral en el suero y crioprecipitado de la mayor parte de estos pacientes, y el efecto beneficioso del tratamiento con interferón y ribavirina. Las manifestaciones clínicas más frecuentes de esta crioglobulinemia son las cutáneas en forma de púrpura recidivante con predominio en extremidades inferiores, prácticamente en todos los casos. Su histología corresponde a una vasculitis leucocitoclástica y cuando la evolución es prolongada estas lesiones dejan afecciones residuales hiperpigmentadas. Del 10 al 25% de los casos pueden presentar livedo reticularis, ampollas hemorrágicas o úlceras cutáneas. Un 65% de los pacientes refiere artralgias, siendo más rara la artritis franca. Los síntomas neurológicos son frecuentes y de gravedad variable, desde neuropatía periférica poco sintomática hasta cuadros graves como accidente cerebrovascular convulsiones o coma. El hallazgo más frecuente es una neuropatía sensitivo-motora de predomínio en extremidades inferiores, con parestesias y alteraciones electrofisiológicas, aunque sólo en la mitad de los pacientes se observan alteraciones en la exploración neurológica. La neuropatía se debe a vasculitis de los vasa nervorum con degeneración axonal. A nivel renal presenta una glomerulonefritis en más del 50% de los casos, que puede manifestarse como microhematuria, proteinuria, síndrome nefrítico y nefrótico, y ocasionalmente progresar a insuficiencia renal. El tipo histológico más frecuente es una glomerulonefritis membranoproliferativa con abundante infiltrado de células mononucleares, y depósito de células intraluminales en los capilares glomerulares con acúmulos de material eosinofílico PAS-positivo, siendo rara la presencia de semilunas. En un tercio de los casos puede observarse vasculitis en vasos de pequeño y mediano calibre. Por microscopía electrónica se observan depósitos granulares subendoteliales y por técnicas de inmunofluorescencia se demuestra la presencia de IgM, IgG y C3. Más de un 20% de los casos presenta afección gastrointestinal, con dolor abdominal inespecífico. Otras manifestaciones usuales en estos pacientes son: el fenómeno de Raynaud, urticaria, hepatoesplenomegalia, linfadenopatías, afección cardíaca, tiroiditis y vasculitis retiniana. En el laboratorio estos enfermos presentan anemia de trastornos crónicos en más de 60% de los casos, y la VSG suele estar elevada. Las enzimas hepáticas están elevadas en un 70% de los pacientes. El FR es positivo en la mayoría de los pacientes, y en relación con el complemento es característico que los niveles de C4 estén mucho más bajos que los de C3. El pronóstico de esta crioglobulinemia es muy variable, dependiendo fundamentalmente de la afección renal. Las causas de muerte son la nefropatía,

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infecciones, vasculitis sistémica y enfermedad cardiovascular. Algunos pacientes pueden desarrollar con los años procesos linfoproliferativos. En el tratamiento debe tratarse agresivamente la infección por la hepatitis C (ver tomo de enfermedades hepáticas). Para las manifestaciones vasculíticas se utiliza esteroides e inmunosupresores asociados plasmaféresis en los pacientes con manifestaciones graves. La plasmaféresis ha resultado más efectiva en pacientes con deterioro agudo de la función renal, que en aquellos com nefropatía crónica. Se han usado bolos de metilprednisolona en pacientes con nefropatía, obteniéndose una rápida mejoría de los síntomas cutáneos y articulares, discreta mejoría de la función renal, pero sin efecto significativo sobre la proteinuria.

CRIOGLOBULINEMIA TIPO III

Este tipo de crioglobulinemia se produce por la presencia de anticuerpos tipo IgM dirigidos contra la IgG .

Causas Hepatitis Mononucleosis Citomegalovirus Enfermedad de Lyme Sifilis Lepra lepromatosa Endocarditis Glomerulonefritis estreptocóccica Linfogranuloma venereo Fiebre Q Coccidioideomicosis Leishmanias Toxoplasmosis Equinococosis Paludismo Esquistosoma LES PAN AR Sjögren Esclerodermia, Behçet, Schönlein-Henoch, Sarcoidosis, Tiroiditis, Polimiosisits, Fibrosis pulmonar Fibrosis endomiocárdica, Pénfigo vulgar, Cirrosis alcohólica Cirrosis biliar Hepatitis crónica Glomerulonefritis proliferativa Formas familiares

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Idiopática

La clínica de las crioglobulinemias tipo III tiene como notas salientes: una púrpura vascular intermitente no pruriginosa que afecta a miembros inferiores, con úlceras maleolares en 30% de los casos, fenómeno de Raynaud, piel marmórea. Las artralgias de manos y rodillas son muy comunes (45% de los casos) es menos común que afecten a codos y tobillos. Las articulaciones se gelifican ante el frio. El 70% tienen hepatomegalia con aumento de la fosfatasa alcalina, 50% tienen esplenomegalia, 50% tienen nefropatía con falla renal por glomerulonefritis difusa, 15% presentan crisis abdominales dolorosas por vasculitis, 10% tienen adenomegalias, y 10% tienen Sjögren asociado. Pueden presentar infiltrados pulmonares difusos y producir aún distress respiratorio. El 40% de los casos presentan una polineuropatía periférica mixta o una mononeuritis aguda. Pueden presentar factor reumatoideo positivo, aumento de la VSG, aumento de la viscosidad plasmática, anemia normocítica y normocrómica, aumento de la fosfatasa alcalina y proteinuria de Bence Jones.

CAPITULO 17 VASCULITIS- ENFERMEDAD DE KAWASAKI En 1967 Tomisaku Kawasaki describió en Japón 50 casos de una enfermedad infantil que por lo general aparece antes de los 5 años. La enfermedad cursa con fiebre, exantema y adenomegalias en forma aguda pero se asocia a vasculitis y en particular a vasculitis coronaria provocando la aparición de aneurismas de las arterias coronarias. Es la causa infantil más común de infarto agudo de miocardio. El 85% de los casos se producen en niños menores de cinco años. Son raros los casos en jóvenes y en adultos. Tiene una mayor incidencia en Japón y en Corea y los descendientes de estos sitios tienen mayor riesgo de contraerla. Los casos son más frecuentes en los meses invernales. Tiene una baja tasa de recurrencias. Su etiologia no se conoce. Se lo ha relacionado con infecciones previas por Estreptococo o Estafilococo o con infecciones virales estacionales. La enfermedad afecta a las arterias de tamaño mediano y en especial a las coronarias. En menor grado puede afectar a vasos de pequeño calibre como arteriolas o capilares o vasos de tamaño grande. Los vasos afectados muestran infiltrado inflamatorio con edema con proliferación de linfocitos T CD8, macrófagos y células plasmáticas que fabrican IgA. Tiene alta tendencia a formar aneurismas en los vasos afectados. CUADRO CLINICO Se han desctito dos fases evolutivas: Fase aguda durante las dos primeras semanas con predominio del cuadro febril Fase subaguda dura hasta el primer mes luego de la resolución de la fiebre. Se caracteriza por la descamación de las lesiones cutáneas y por la trombocitosis y es la fase más riesgosa para la formación de los aneurismas coronarios. Los pacientes tienen fiebre elevada, aún mayor a 40ºC que dura entre 1 a 2 semanas pero puede persistir hasta un mes.

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Tienen conjuntivitis con afectación de la conjuntiva bulbar más que la parpebral, sin exudado. A veces tienen una uveitis anterior En la mucosa bucal presentan eritema, sequedad, fisuración o sangrado de los labios, eritema de la mucosa oral y faríngea, con lengua aframbuesada con prominencia de las papilas. Presentan un eritema en palmas y plantas que llega hasta la muñeca y el tobillo con clara demarcación con respecto a la piel sana. Las manos y los pies están muy edematosos. Estas lesiones sufren luego de algunas semanas descamación. Hay un exantema maculopapular o escarlatiniforme, a veces parecido al eritema multiforme. Es más acentuado en la zona perineal y descama durante la convalescencia. Las lesiones son muy rojizas, cambiantes hora a hora y relativamente simétricas. Son raros las bullas, vesículas y las petequias. Pueden tener adenomegalias cervicales en 60% de los casos sobre todo los niños de mayor edad. Un 25% de los pacientes sino son tratados pueden desarrollar aneurismas de las arterias coronarias que pueden detectarse por ecocardiografia a las 4 a 6 semanas del comienzo de la enfermedad. La mayoría de las lesiones se recuperan solas pero el 20% evolucionan a la oclusión coronaria. Se ha descrito con menor frecuencia miocarditis y pericarditis inmune. El niño suele estar irritable durante el cuadro agudo de la afección y puede constatarse en 40% de los casos una meningitis aséptica si se efectúa la punción lumbar. Puede haber elevación de las transaminasas y diarrea. Se ha descrito una artritis precoz (la primera semana) y una tardía que aparece entre la segunda y tercera semana, afecta muñecas, tobillos, rodillas y caderas. METODOLOGIA DIAGNÓSTICA Tienen leucocitosis con neutrofilia y reactantes de fase aguda elevados. Hay aumento de la eritrosedimentación y de la proteína C reactiva. Pueden tener anemia de transtornos crónicos. Hay trombocitosis reactiva. En el examen de orina presentan piuria esteril Pueden tener aumento de las transaminasas e hipoalbuminemia. Cifras bajas de colesterol total y HDL. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Las enfermedades exantemáticas de la infancia Escarlatina y shock tóxico Infección por adenovirus Sindrome de Stevens johnson Panarteritis nodosa infantil Artritis reumatoidea juvenil con enfermedad de Still Enfermedad por Parvovirus Rickesiosis Leptospirosis

TRATAMIENTO La administración de IgG intravenosa a una dosis de 2 mg/kg dentro de los primeros 10 dias de comienzo de la enfermedad disminuye en forma significativa el riesgo de aneurismas coronarios en los enfermos. (del 25% al 5%). Si luego de su administración el cuadro clinico persiste puede administrarse un segundo ciclo de tratamiento o recurrir a ciclofosfamida asociada a meprednisona, ciclosporina, plasmaféresis o anticuerpos monoclonales contra el factor de necrosis tumoral alfa.

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Se administra además acido acetil salicilico 80 a 100 mg /kg por dia durante la fase aguda de la enfermedad (por su efecto protector antitrombotico disminuye la incidencia de infarto agudo de miocardio) Se suspende en 8 semanas si no hay aneurismas en el ecocardiograma. Los pacientes deben tener un seguimiento cardiológico prolongado y estrecho.

CAPITULO 18 VASCULITIS ASOCIADAS A NEOPLASIAS VASCULITIS ASOCIADAS A INFECCIONES VASCULITIS Y NEOPLASIA

Un bajo porcentaje de tumores malignos pueden estar asociados a fenómenos vasculíticos, siendo ello más común en los tumores hematológicos aunque se han descrito casos de vasculitis por adenocarcinomas. Las manifestaciones vasculíticas más comunes son las cutáneas. Raramente estos pacientes pueden tener factor reumatoideo positivo y anticuerpos antinúcleo positivo. Estas vasculitis requirieron tratamiento con dosis bajas de meprednisona (20 mg por día) El linfoma de células vellosas se asocia con frecuencia a vasculitis cutánea y poliarteritis nodosa. La vasculitis apareció tipicamente después del diagnóstico de leucemia de células vellosas y generalmente después de la esplenectomía. El infiltrado inflamatorio vascular en estos pacientes puede estar dado por las propias células vellosas. Se ha descrito arteritis de arteria temporal en cuatro pacientes con leucemia de células vellosas, también hay casos de arteritis coronaria. En pacientes con síndrome mielodisplásico un pequeño porcentaje pueden tener sindromes vasculíticos (vasculitis cutánea leucocitoclastica, vasculitis urticariana y fenómeno de Raynaud). Se han descrito cuadros de mononeuritis multiple por compromiso vasculítico y cuadros simil lupus eritematoso sistémico con glomerulonefritis o paniculitis. La mayoría de los pacientes que tienen manifestaciones reumáticas corresponden al estadío llamado anemia refractaria con exceso de blastos. Algunos de estos pacientes tienen anticuerpos antinúcleo y prueba de Coombs positiva. Sobre todo los mielomas que fabrican IgA pueden tener manifestaciones vasculíticas pueden presentarse con crioglobulinemia, o vasculitis leucocitoclástica. Las manifestaciones clinicas son preferentemente cutáneas. Se han descrito fenómenos vasculíticos en la enfermedad por cadenas livianas lambda, la amiloidosis y el síndrome de Sweet. Se ha descrito la asociación de vasculitis urticariana con un adenocarcicoma de colon. Las lesiones urticarianas se presentan aproximadamente 1 año y medio antes

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del descubrimiento del carcinoma. Se han descrito otros casos de vasculitis asociados a neoplasias de otras localizaciones (páncreas, pulmón, mama) Se han descrito casos de leucemia de células T-helper asociada a urticaria y a vasculitis leucocitoclástica purpúrica. Pueden tener urticaria, linfadenopatía, y poliartritis. Pueden tener factor reumatoideo y anticuerpos antinúcleo positivos en títulos bajos, además de componentes del complemento medianamente disminuidos e hipergammaglobulinemia policlonal. Se ha reportado la presencia de vasculitis luego del tratamiento con tamoxifeno en pacientes con cáncer de mama. También se ha reportado aparición de luego de quimioterapia intraarterial en un cáncer de hígado de lesiones vasculíticas cutáneas en la dermis profunda con nódulos subcutaneos. Se han descrito fenómenos vasculitis en paciente que recibieron transplante de médula ósea. Se han descrito manifestaciones cutáneas, un cuadro similar a la granulomatosis de Wegener y fenómenos vasculíticos intestinales con perforación intestinal y peritonitis. VASCULITIS ASOCIADAS A INFECCIONES Algunos gérmenes puede producir fenómenos vasculíticos por invasión microbiana directa del vaso implicado. Ello se ha descrito con el Mycobacterium fortuitum y la Salmonella que pueden producir aortitis. Se ha descrito en la lepra el fenómeno de Lucio que es de características vasculíticas. Se han descrito manifestaciones vasculíticas en virosis por hepatitis B, hepatitis C y virus HIV.

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CAPITULO 19 FIEBRES FAMILIARES Y PERIODICAS Son un grupo de desordenes caracterizados por ataques recidivantes de fiebre e inflamación localizada, y que en algunos casos puede afectar a múltiples sistemas orgánicos. Se incluyen dentro de ellas:

1- Fiebre Mediterránea familiar 2- Hipergammaglobulina D con fiebre periódica 3- Sindrome de Muckle-Wells (enfermedad inflamatoria multisistémica de

comienzo neonatal) 4- Sindrome familiar antiinflamatorio al frío 5- TRAPS (fiebre periódica por mutaciones del gen del receptor del TNF-1 6- CINCA enfermedad crónica infantil neurológica, cutánea y articular 7- Sindrome PAPA (artritis esteril piogénica, pioderma gangrenoso, acné) 8- NAPZ-12 9- Sindrome Blau 10- Fiebre periódica con estomatitis aftosa, faringitis y adenitis cervical 11- Sindrome de Schnitzler

FIEBRE MEDITERRÁNEA FAMILIAR

La fiebre mediterránea familiar es una enfermedad caracterizada por episodios recidivantes de peritonitis, pleuritis y artritis acompañados por fiebre, de breve duración. Se observa en judios sefaradíes (1 caso en 250-1000), en armenios 1 caso en 500 habitantes, en Turquía 1 caso cada 1000 habitantes, en árabes 1 en 2500 habitantes. La enfermedad es 2:1 más común en varones, y el primer ataque suele ocurrir antes de los 20 años.

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El gen implicado es el llamado gen MEFV, que codifica la fabricación de una proteína llamada pirina. Esta proteína se expresa principalmente en los neutrófilos y podría actuar como un inhibidor del C5a o quizás de la IL-8. El factor C5a tiene un efecto quimiotáctico atrayendo células inflamatorias a la pleura, peritoneo y articulaciones. MANIFESTACIONES CLINICAS Presentan crisis de dolor abdominal de características peritoníticas, a veces puede simular una apendicitis, colecistitis o cólico renal. Es frecuente que estos pacientes hayan sido inútilmente operados en más de una oportunidad. Durante el ataque tienen constipación y al ceder el ataque tienen diarrea. Pueden presentar dolor pleural con pequeño derrame pleural. Pueden tener pericarditis con derrame pericárdico pequeño El cuadro de la crisis se acompaña de fiebre entre 38 a 40ºC. Pueden tener esplenomegalia La artritis es de comienzo agudo con compromiso de rodillas, tobillos y muñecas. A veces puede simular una espondiloartropatía seronegativa. Hay pacientes que sólo tienen manifestaciones articulares. Un 50% desarrollan rash simil erisipela en las piernas. Pueden tener mialgias severas que duran 3 a 6 semanas. En las mujeres puede haber episodios que simulan una enfermedad pelviana inflamatoria En el hombre la inflamación de la túnica vaginal del testículo produce dolor testicular agudo. COMPLICACIONES Los reiterados episodios inflamatorios pueden provocar como complicación la producción de un exceso de proteína amiloide A que puede provocar amiloidosis, siendo la principal causa de muerte. La amiloidosis se manifesta con sindrome nefrótico e insuficiencia renal y con trombosis de la vena renal, menos comúnmente con sindrome de malabsorción. En 5% de los casos pueden evolucionar a una artritis crónica destructiva de rodillas y caderas. Estos pacientes desarrollan con mayor frecuencia vasculitis de Schönlein-Henoch, panarteritis nodosa y enfermedad de Behçet. Un tercio de las mujeres afectadas son infértiles y 20 a 30% de los embarazos tienen pérdidas fetales. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Los principales diagnósticos diferenciales son con la gota, pseudogota, fiebre reumática, lupus eritematoso sistémico, apendicitis, nefrolitiasis, pericarditis y pleurodinia. METODOLOGIA DE ESTUDIO Tienen durante las crisis aumento de la eritrosedimentación y de la proteína C reactiva y del fibrinógeno. Hay leucocitosis durante los ataques. 5% tienen hematuria durante el ataque. Puede haber proteinuria por el sindrome nefrótico de la amiloidosis. TRATAMIENTO Se los trata como profilaxis para que no ocurran los ataques con colchicina 0,6 mg dos veces por día.

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Durante los ataques se administra colchicina a mayores dosis y con tomas más frecuentes. Si no responden a la colchicina se pueden tratar con interferón alfa, etarnecept o anakinra. Pueden requerir cursos breves de esteroides para controlar las mialgias y la artritis.

HIPERGAMMAGLOBULINA D CON FIEBRE PERIODICA

Esta enfermedad que tambíen provoca fiebre periódica es heredada en forma recesiva y el gen afectado por mutaciones es el de la mevalonato kinasa, que es una enzima clave en la síntesis de colesterol.

SINDROME DE MUCKLE-WELLS Y SINDROME FAMILIAR ANTIINFLAMATORIO AL FRIO

Se heredan en forma dominante, y se producen por lesion del gen CIAS 1 que es un sensor intracelular que activa la inflamación y en estas enfermedades estaría crónicamente estimulado.

TRAPS

El TRAPS ha sido descrito en poblaciones irlandesas, escocesas, japonesas, árabes y turcas. EL receptor TNF-1 gatilla una serie de reacciones proinflamatorias con activación de los linfocitos T, regulación del funcionamiento de los linfocitos B y del osteoclasto. Descubrimientos recientes afirman que habría en los pacientes una disminución de los receptores del TNF tipo 1 circulantes. La función de estos receptores circulantes sería competir con el TNF para modular la respuesta inflamatoria. La falta de dicha regulación provocaría la enfermedad. EL TRAPS puede comenzar en la infancia y hasta los 50 años. Los períodos febriles pueden durar días a meses (la media es de 21 días), suelen ocurrir por lo general cada 5 a 6 semanas. Los ataques pueden ser espontáneos pero pueden ocurrir secundariamente a injuria local, infecciones menores, stress, ejercicio. Los ataques se alivian durante el embarazo. Los síntomas durante el ataque incluyen fiebre, un rash migratorio en miembros inferiores, dolor abdominal y muscular. Se ha descrito además edema periorbitario, conjuntivitis (rara vez uveitis), cefalea, dolor torácico, mialgias y artralgias. Son manifestaciones menores comunes la artritis, la fasceitis, la miocarditis y la sacroileitis. Pueden tener faringitis y estomatitis. Es común que los pacientes presenten una placa eritematosa y dolorosa caliente, sobre un área de mialgia que migra en forma centrifuga en miembros inferiores o dorso. A veces tienen placas urticarianas o serpiginosas. Las biopsias musculares demuestran fasciomiositis monocítica El dolor abdominal se asocia a constipación y a vómitos. El 50% de los varones afectados presenta dolor testicular con inflamación localizada y adenomegalias inguinales. Lamentablemente la activación crónica de los procesos inflamatorios puede evolucionar a una amiloidosis en el 14% de los casos, con sindrome nefrótico y falla renal. En el laboratorio tienen aumento de la proteína C reactiva, neutrofilia, leve activación del complemento, aumento de la eritrosedimentación, y ligeros aumentos de la IgA e IgD. Estas elevaciones pueden estar presentes durante los ataques febriles, pero también en los períodos quiescentes. Tienen aumento de la IL-6.

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En el tratamiento la respuesta a la colchicina es pobre. Se usan dosis altas de prednisolona oral (20 mg por dia) pero su eficacia disminuye al transcurrir el tiempo. Los pacientes responden bien al etarnecept, pero en algunos casos no hay respuesta o ella no se sostiene en el tiempo. La droga que tiene el mejor resultado es el anakinra (un antagonista del receptor IL-1)

CAPITULO 20 ENFERMEDAD DE LYME

Esta enfermedad es producida por una espiroqueta, la Borrelia Burgdorferi, transmitida al humano por la picadura de una garrapata de la familia Ixodes en Estados Unidos (estados de la costa Este) y en Europa. La enfermedad es más común en personas de concurren a zonas boscosas donde viven ciervos, siendo más común en cazadores de ciervos. La enfermedad pasa por los siguientes períodos: a) temprano: hay una erupción cutánea en el 80% de los casos, es una lesión

eritematosa plana macular que se expande con rapidez y puede alcanzar más de 20cm de diámetro. A veces la zona central es blanquecina. La lesión produce hormigueos o prurito a veces. Se acompaña de fiebre, artralgias y mialgias

b) Diseminación temprana: ocurre semanas a meses luego de la picadura. El paciente tiene una marcada astenia con lesiones cutáneas más pequeñas pero a veces necróticas o vesiculares. Es común el dolor articular, muscular, en tendones y ligamentos de carácter migratorio. Puede haber artritis de la rodilla con gran derrame articular y dolor leve. Puede además afectar hombro, codo, muñeca, tobillo y articulación temporomandibular (oligoartritis). El paciente puede presentar una meningitis aséptica, o una meningoencefalitis. Puede haber afectación de pares craneanos sobre todo el facial. Pueden presentarse con polineuropatia periferica sensitivo y motora y mielitis transversa. Un 10% pueden tener compromiso cardíaco con bloqueo A-V, miocarditis y pericarditis. Pueden tener disminución de la audición, queratitis, hepatitis, miositis y paniculitis.

c) Tardía persistente: presentan una lesión cutánea crónica con hiperpigmentación que luego sufre hipopigmentación y atrofia. Pueden tener miocardiopatia crónica, encefalopatia subaguda, y una artritis crónica de rodilla inmune y resistente a los antibióticos

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METODOLOGIA DE ESTUDIO Tienen leucocitosis y aumento de la eritrosedimentación. El líquido articular es inflamatorio. El LCR muestra pleocitosis con aumento de las proteínas. Se puede solicitar serología y PCR para la Borrelia. TRATAMIENTO Se los trata con doxiciclina 100 mg cada 12 hs por 14 a 28 días, como segunda elección amoxicilina 1 g cada 8 hs. Se debe remover rápidamente de la piel toda picadura de garrapata y administrar 200 mg de doxiciclina oral inmediatamente después de la mordedura de la garrapata.

CAPITULO 21 ENFERMEDAD DEL SUERO Es una enfermedad producida por depósitos de inmunocomplejos. En la epoca en que muchas enfermedades infecciosas se trataban con sueros de convalesciente o de animales este cuadro se producía con mucha frecuencia, de ahí el nombre de la afección. La respuesta anormal aparece a los 7 a 8 dias de la exposicón al antígeno, momento en el cual aparecen los anticuerpos, se forman complejos antígeno anticuerpos y estos se depositan a nivel tisular. Las manifestaciones clinicas son:

erupción cutáneo o rash fiebre artralgias o artritis leucopenia adenomegalias glomerulonefritis con albuminuria

En la actualidad la causa más común es la reacción de hipersensibilidad a fármacos sobre todo penicilina y sus derivados. El fármaco actuaría como hapteno uniéndose a una proteína plasmática y ello desencadenaría una respuesta inmune. El tiempo de aparición de las manifestaciones luego de la exposición a la sustancia puede ser menor si hay antecedentes de exposición previa a ella. Se ha descrito además con sulfas, propiltiouracilo, difenilhidantoína, ácido para-amino-salicilato (PAS), tiazidas, estreptomicina. Durante el acmé del cuadró clinico puede haber consumo de complemento. La manifestación cutánea más precoz de la enfermedad del suero es la presencia de una banda sinuosa de eritema que aparece en las zonas laterales de manos, pies, dedos de manos y pies y zonas laterales de manos y pies. Hay depositos de Ig y c3 a nivel glomerular y cutáneo. El tratamiento es sintomático y la enfermedad es autolimitada. En casos mas severos se usan corticoides orales a dosis bajas.

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CAPITULO 22 CALCINOSIS Se la define como a la calcificación patológica del tejido conectivo subcutáneo y de los tejidos. Las causas que pueden provocarla son: Calcificación metástásica por hipercalcemia: se puede observar en hiperparatiroidismo primario, hipervitaminosis D, sindrome de leche y alcalinos y sarcoidosis. Calcificación metastásica por hiperfosfatemia: se puede observar en insuficiencia renal con hiperparatiroidismo secundario, hipoparatiroidismo y pseudohipoparatiroidismo. Calcinosis tumoral (lipocalcinosis granulomatosa): es una enfermedad rara que afecta sólo al tejido celular subcutáneo y muscular de cadera, hombros y codos. Se palpan masas multilobuladas calcificadas en muñecas, pies, costillas inferiores, sacro e isquion. Pueden infectarse y presentar trayectos fistulosos. Estos pacientes tienen hiperfosfatemia y aumento de la vitamina D. Las masas contienen depósitos de fosfato de calcio y células multinucleadas. Se trata con dietas bajas en fósforo y calcio y quelante de fósforo como el hidróxido de aluminio Calcinosis asociada a colagenopatias: se la observa en la esclerodermia, sobre todo en la variante llamada CREST, se localiza en extremidades, en falanges terminales alrededor de las articulaciones y cerca de las eminencias óseas. En la dermatopolimiositis puede ocurrir en su curso tardío la presencia de calcificaciones difusas de piel, tejido subcutáneo y tejidos periarticulares que pueden incluir a tendones y músculos.

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CAPITULO 23 SINOVITIS REMITENTE SERONEGATIVA CON EDEMA DE MANOS Y PIES (RS3PE) Es una enfermedad articular rara caracterizada por poliartritis simétrica con sinovitis, edema con fóvea en la cara dorsal de manos y piés y factor reumatoideo negativo. Las articulaciones más comprometidas son las metacarpofalángicas, las interfalángicas proximales, las muñecas, hombros, rodillas y codos. Suele afectar a pacientes añosos de 70 a 80 años, siendo dos veces a uno más frecuente en varones. A veces puede ser una manifestación paraneoplásica de cáncer de pulmón, gástrico, linfoma no Hodgkin, mama, colon, próstata, vejiga. Puede asociarse con panarteritis nodosa. El diagnóstico diferencial incluye: la artritis reumatoidea, la sarcoidosis, la espondilitis anquilosante, la artropatía psoriásica, la enfermedad mixta del tejido conectivo, la condrocalcinosis y la amiloidosis.

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CAPITULO 24 SAPHO Es una entidad clinica rara con una respuesta inmunológica aumentada y anormal gatillada por una infección crónica y grave por Propionibacterium acnes con acné grave. Estos pacientes tienen entre 13 a 22 años y presentan un aumento de los inmunocomplejos circulantes. La afección se caracteriza por su comienzo febril y brusco y por la presencia de:

Sinovitis con artritis periférica 92% Acné que afecta rostro y dorso superior, severo y a veces ulcerante Pustulosis en palmas de manos y plantas de pie Esplenomegalia dolorosa Hiperostosis Osteolisis aséptica que simulan osteomielitis, multifocal y recurrente.

Los hallazgos radiológicos serían: En la radiografia de tórax, en 80% de los casos hay hiperostosis, esclerosis e hipertrofia sobre todo de la articulación esternoclavicular En la radiografia de columna 38% de los casos afecta a la columna torácica con espondilodiscitis, osteoesclerosis, osificación paravertebral. En la radiografia de cadera en posición de Ferguson permite ver el compromiso sacroiliaco, es común la afectación del hueso ilíaco. En los huesos largos 30% de los casos afecta a la zona metadiafisaria sobre todo en fémur distal y tibia proximal. Simula una osteomielitis pero no hay ni secuestro ni abscesos. Puede haber compromiso de la mandíbula. En el laboratorio tienen leucocitosis con neutrofilia y anemia de trastornos crónicos. Hay eritrosedimentación elevada con aumento de los complejos inmunes circulantes, puede haber proteinuria.

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Tratamiento Antibióticos para eliminar al Propionibacterium acnes (tetraciclinas) Bifosfonatos para frenar la osteolisis

Meprednisona oral en dosis de 20 mg por día por dos meses, luego se disminuye lentamente la dosis Isotretinoína a partir del primer mes de tratamiento esteroideo, en dosis progresivamente incrementadas hasta llegar a los 120 mg/kg En los que no responden se puede usar infliximab.

CAPITULO 25 ENFERMEDADES GENÉTICAS DEL COLAGENO OSTEOGENESIS IMPERFECTA

Es un trastorno hereditario que provoca fragilidad de los huesos debido a una osteopenia generalizada. Otros signos frecuentes son las escleróticas azules, alteraciones dentales (dentinogénesis imperfecta), una pérdida progresiva de la audición e historia familiar positiva. Suelen tener fracturas múltiples durante la lactancia y la infancia, que mejoran después de la pubertad y vuelven a sufrir frecuentes fracturas en etapas posteriores de la vida. Las mujeres son especialmente vulnerables a las fracturas durante el embarazo y después de la menopausia.

Clasificación clínica de Sillence 1. Osteogénesis imperfecta leve (tipos IA y B de Sillence) 2. Osteogénesis imperfecta mortal 3. Osteogénesis imperfecta gravemente deformante 4. Osteogénesis imperfecta de gravedad moderada 5. Osteogénesis imperfecta de tipo V 6. Osteogénesis imperfecta de tipo VI 7. Osteogénesis imperfecta de tipo VII

Osteogénesis imperfecta leve (tipos IA y IB de Sillence) Los individuos afectados por una enfermedad de tipo I (tipos IA y IB de Sillence) tienen una enfermedad leve a moderada en cuanto al cuadro clínico, el grado de deformidad ósea y el aspecto radiológico del esqueleto. Abarcan el 60% de los casos de la enfermedad. La denominación del tipo A y B hace referencia a individuos con dentición normal (A) o con dentinogénesis imperfecta (B). Estos sujetos suelen ser bajos para su edad, aunque algunos individuos tienen una estatura normal. Pueden tener o no

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deformidades óseas a pesar de haber presentado numerosas fracturas en las extremidades. El trastorno se trasmite de forma autosómica dominante, pero puede aparecer como una mutación nueva, esporádica. . La facies de los sujetos tiene un aspecto triangular característico, con una prominencia leve de los huesos frontales y un estrechamiento anterior de la mandíbula. La piel ocasionalmente es delgada y de textura algo laxa. Las escleróticas son azules, y el tono varía desde un color azul gris oscuro a azul claro. En muchos pacientes de mediana edad se produce un arco senil no relacionado con las anomalías lipídicas. Pueden presentar otros defectos oculares, como escleromalacia, querotocono y desprendimiento de retina. Durante la segunda y tercera décadas de la vida, pueden detectarse una perdida auditiva para altas frecuencias neurosensitivas o mixta característica. En la OI se han descrito varias complicaciones neurológicas, como la invaginación basilar, la hidrocefalia obstructiva y comunicante en lactantes, y un síndrome de compresión de la medula cervical, con parestesias, debilidad periférica y perdida de control vesical en adultos. Pueden tener dilatación de la raíz aórtica con insuficiencia aórtica. En la niñez suelen tener articulaciones hiperextensibles, pero ella es menos marcada en adultos. Las luxaciones articulares no son frecuentes. Estos pacientes pueden presentar un hipermetabolismo con sudoración profusa pero su causa se desconoce. Por su fragilidad capilar presentan hematomas con facilidad.. Se han descrito hipercalciuria en el 36% de los casos de una población infantil con OI. Se ha observado la formación incrementada de cálculos renales en varios pacientes adultos. Los pacientes con afectación leve pueden no tener fracturas al nacer, aunque ocasionalmente se produce una fractura de clavícula o de una extremidad durante el parto. La primera fractura puede producirse en la sala de recién nacidos con la manipulación diaria, o cuando el lactante empieza a gatear. En general, estos pacientes pueden presentar entre 5 y 15 fracturas antes de la pubertad, así como varias fracturas traumáticas menores de los dedos o de los huesos pequeños de los pies. La frecuencia de las fracturas disminuye de forma espectacular después de la pubertad, solo para aumentar en etapas posteriores de la vida. Es común encontrar una escoliosis leve de aproximadamente 20 grados. Se observa osteopenia en los cuerpos vertebrales y huesos periféricos, que progresa con la edad. A pesar de las múltiples fracturas, los huesos largos suelen curar sin deformidad significativa. La densitometría osea revela a cualquier edad revela un descenso significativo de la masa ósea. Ocasionalmente, esta justificado realizar un examen de muestras obtenidas por biopsia ósea de la cresta iliaca. El microscopio óptico en un paciente con OI de tipo I muestra hueso laminar, con ausencia de hueso fibrilar presente en tipos de OI mas graves. El numero de osteocitos esta aumentado. En la OI leve, el recambio óseo es bajo, como evidencian la reducción de superficie erosionada y la reducción de superficie osteoides. La OI de tipo I es secundaria a mutaciones que afectan a las cadenas polipeptídicas alfa1 y alfa2 del colágeno tipo I. Los fibroblastos cultivados de individuos con OI leve sintetizan cantidades de colágeno tipo I inferiores (aproximadamente, la mitad) a las previstas. El nivel de ARNm de colágeno alfa1 (I) es la mitad del previsto, indicativo de un gen de colágeno alfa1 (I) no funcionante o de una inestabilidad de su ARNm.

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Osteogénesis imperfecta mortal Aproximadamente el 10% de los pacientes con OI tienen esta forma neonatal grave de la enfermedad, que suele ser incompatible con la supervivencia (1 de cada 20.000 a 60.000 nacimientos). La mayoría de los casos se debe a mutaciones somáticas nuevas, aunque se han observado casos con herencia recesiva y casos con mosaicismo germinal o somático en uno de los progenitores. El peso y la estatura al nacer suelen estar disminuidos. Estos niños nacen con una fragilidad ósea grave, y presentan múltiples fracturas intrauterinas en varias fases de curación. Se han descrito casos de hidrops fetal. Puede producirse un desmembramiento de la cabeza o de una extremidad durante el parto. Las escleróticas son de color azul oscuro. La bóveda craneal esta notablemente hipomineralizada, lo cual aumenta el riesgo de hemorragia intracraneal. El cráneo parece grande en comparación con un tronco acortado y extremidades deformadas. Las extremidades pueden estar arqueadas y acortadas por fracturas intrauterinas. Las radiografías de estos niños revelan un característico rosario costal, representando callos sobre múltiples fracturas. La puntuación de Apgar en estos pacientes refleja una insuficiencia pulmonar. La reserva respiratoria esta limitada por el tórax pequeño y, probablemente, por una musculatura torácica subdesarrollada. Suele producirse la muerte en un día en el 60% de estos niños, y en el 80% hacia el final del primer mes. El examen histológico del neonato afectado revela la presencia de hueso fibrilar. La anomalía bioquímica común a la forma mortal de la OI es la capacidad gravemente alterada de sintetizar y secretar colágeno tipo I.

Osteogénesis imperfecta gravemente deformante La variante deformante de la Osteogénesis imperfecta (tipo III de Sillece) es la forma clásica de la OI, y representa alrededor del 20% de los casos. La enfermedad suele ser esporádica, auque se han descrito varias familias con más de un niño afectado. Esta variante se caracteriza por una deformidad grave de las extremidades una cifoescoliosis marcada, con acortamiento del tórax y retraso del crecimiento. El grado de retraso del crecimiento es destacado, pues muchos pacientes no miden más de 90 a 100 cm. Tienen un abombamiento frontal y una saliente occipital característica, (deformidad en casco). Pueden tener un aplanamiento del cráneo en la dimensión anteroposterior y un retraso del cierre de las fontanelas. La facies es triangular, se produce un ensanchamiento de las hendiduras orbitales, que hace que los ojos aparezcan en posición de ―puesta de sol‖. La platibasia por los huesos blandos de la base del cráneo puede hacer que los conductos auditivos externos se inclinen hacia delante a medida que la base del cráneo se hunde en las vértebras cervicales. Ello puede conducir a hidrocefalia comunicante u obstructiva, parálisis de pares craneales y lesiones de la motoneurona superior e inferior. Las complicaciones de la invaginación basilar incluyen cefaleas, diplopías, nistagmo, neuralgia de pares craneales, descenso de la función motora, disfunción urinaria y afectación respiratoria. La mayoría de los pacientes tienes escleróticas blancas en la edad adulta, aunque se observa una pigmentación azulada en la infancia, que puede persistir en algunos pacientes. Aproximadamente el 25% de los pacientes con OI de tipo III tienen trastornos de la dentición y necesitan una atención dental constante durante la infancia. Se producen alteraciones auditivas graves en el 10% de los pacientes. Los huesos de estos pacientes son significativamente osteoporóticos, y se producen fracturas múltiples en las extremidades superiores e inferiores y en los cuerpos vertebrales, especialmente antes de la pubertad. Ello produce deformidad de

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extremidades, pelvis y columna vertebral. Debido al pequeño tamaño del tronco y la presencia de escoliosis, el volumen toráxico de estos pacientes está disminuido y la insuficiencia cardiopulmonar puede ser un problema creciente durante la vida adulta. Estos niños tienen la tendencia a ser hipotónicos y a tener articulaciones hiperextendibles, de forma que el control de la cabeza y el desarrollo motor se retrasa. La radiografía ósea muestra una osteopenia marcada, adelgazamiento del hueso cortical, estrechamiento diafisario y ensanchamiento de la metafisis, que se fusiona en una zona epifisaria displásica llena de remolinos de cartílago parcialmente calcificado (es decir, deformación en palomita de maíz). La osteoporosis lleva al aplastamiento vertebral, y la escoliosis es marcada. El tórax en embudo o en quilla se añade a la deformidad torácica. La función pulmonar esta disminuida por la distorsión de la columna y de la caja torácica, y puede empeorar en la vida adulta. El deterioro de la función pulmonar es la principal causa de muerte de estos pacientes. La espirometría y los estudios de volumen pulmonar son esenciales para evaluar la función pulmonar. Los estudios del sueño (polisomnografia) pueden revelar apnea del sueño. Pueden requerir oxígeno domiciliario. La ventilación con presión positiva en forma de presión positiva bifásica (BPAP) puede ser útil en pacientes con insuficiencia pulmonar avanzada. El diagnóstico prenatal en el primer trimestre se ha logrado con ecografía o identificación de mutaciones del colágeno de tipo I con biopsia de las vellosidades corionicas o células amnióticas aspiradas.

Osteogénesis imperfecta de gravedad moderada Se hereda de forma dominante, y los casos esporádicos representan mutaciones nuevas o un mosaicismo no identificado. Pueden existir fracturas al nacer, pero con una frecuencia variable; algunos pacientes pueden tener la primera fractura mas tarde, durante la primera década. Tienen deformidad ósea que afecta columna, tórax y extremidades. Suelen tener baja estatura. Las escleróticas pueden ser azules en la niñez, en la adultez pueden ser azules o blancas. Estos pacientes tienen un cráneo anormal con un hueso occipital saliente. La perdida auditiva se produce con menor frecuencia que en los casos anteriores. La cifoescoliosis significativa es común, y puede progresar durante la adolescencia. Tienen cierta hiperlaxitud articular y pies planos. La mayoría de las fracturas se producen durante la infancia, y pueden repetirse en mujeres posmenopáusicas o en hombres mayores de 50 años de edad. Después de las fracturas, los huesos largos tienden a deformarse, produciendo dificultad al caminar por lo que pueden necesitar un bastón, muletas o una silla de ruedas. Las radiografías de los huesos largos y de los cuerpos vertebrales muestran osteopenia marcada, con aplastamiento vertebral que afecta a las vértebras dorsales y lumbares. La primera anomalía estructural de la cadena alfa2 (I) que se demostró en esta forma de OI fue una delección de 15 aminoácidos en la región helicoidal N-terminal de la cadena alfa2 (I), consecuencia de una anomalía del corte y empalme que salto el exón 12.

Osteogénesis imperfecta de tipo V Este fenotipo fue descrito por Glorieux en el 2000 como una variante dentro del grupo heterogéneo de la OI de tipo IV. En la descripción inicial de siete pacientes con OI, el fenotipo se distinguió por los criterios siguientes:

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Los pacientes tenían antecedentes de fracturas entre moderadas y graves por un aumento de la fragilidad ósea que afectaba a las extremidades y a los cuerpos vertebrales.Los pacientes tenían una limitación de la pronacion y supinación del antebrazo, por calcificación de la membrana interosea del antebrazo. No tienen escleróticas azules. Las muestras de biopsia ósea mostraron una aspecto tipo reticulado de las láminas espaciadas de forma irregular. Su etiología no ha sido definida

Osteogénesis imperfecta de tipo VI Este fenómeno de fragilidad ósea también se describió entre el heterogéneo grupo de pacientes con OI de tipo IV. La característica saliente es la aparición precoz de la primera fractura (4 a 18 meses de edad). El hueso parecía gravemente frágil. Las escleróticas eran blancas o ligeramente azules. Todos los pacientes tenían fracturas por aplastamiento vertebral. No se hallaron signos radiológicos clásicos de raquitismo, pero los niveles séricos de fosfatasa alcalina estaban elevados. No se identificó ninguna mutación del colágeno tipo I. Tienen un periodo de latencia de mineralización prolongado en ausencia de signos clínicos de un defecto de mineralización. Sigue sin conocerse la etiología.

Osteogénesis imperfecta de tipo VII Este tipo se halló en una pequeña comunidad de Québec, Canadá. Es un trastorno autosómico recesivo. El fenotipo, que incluye fracturas al nacer, escleróticas azules y osteopenia, se describe como moderado a grave. Incluye rizomelia, deformidad de las extremidades inferiores y coxa varo. El trastorno se ha localizado en el cromosoma 3p22-24. No se identifico ninguna mutación del colágeno tipo I en estos individuos. TRATAMIENTO El tratamiento con bifosfonatos, administrados por vía oral o parenteral a niños y adultos, ha demostrado resultados favorables. La administración intravenosa de pamidronato aumentó la masa ósea, disminuyó el dolor óseo y disminuyo la incidencia de fracturas en niños con OI grave. Se utilizan dosis de 1,5 mg/kg en intervalos de 3 meses en niños mayores de 3 años de edad, y una dosis máxima de 60mg para adultos, en intervalos de 3 meses. Los artículos publicados indican un aumento significativo de la masa ósea en niños además de un descenso del 50% en la frecuencia de fracturas. La administración oral de alendronato ha aumentado la masa osea en pacientes adultos con OI. Los principales efectos secundarios del tratamiento intravenoso con bifosfonatos son la respuesta de fase aguda (24 horas después de la infusión) y la aparición de otitis y desequilibrio vestibular en un pequeño numero de pacientes. El régimen terapéutico actualmente recomendado incluye el uso de un bifosfonatos, con suplementos adecuados de calcio y vitamina D. Se usa la cirugía para corregir las deformidades y facilitar la carga de peso. Las osteotomías múltiples y la realineación de un hueso deformado sobre clavos intramedulares es una opción para muchos niños con un arqueamiento grave. También se le recomienda al paciente que realice ejercicio físico dentro de sus posibilidades al igual que la fisioterapia, para así no perder masa ósea secundaria a la inactividad.

SINDROME DE EHLERS-DANLOS

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Es un grupo heterogéno de trastornos caracterizados por un aumento de la movilidad articular, junto con un aumento de la elasticidad y fragilidad cutáneas. Hay cinco tipos de SED, basándose sobre todo en la magnitud de la afectación de la piel, las articulaciones y otros tejidos. El tipo I es la forma grave y clásica de la enfermedad, y en el se encuentran tanto una intensa hipermovilidad articular como las alteraciones cutáneas que dan a la piel una textura aterciopelada, hiperextensible y con gran facilidad para desarrollar cicatrices. El tipo II es similar al tipo I pero más leve. En el tipo III, la hipermovilidad articular es mas notable que las alteraciones cutáneas. En el tipo IV las alteraciones cutáneas son mayores que la hipermotilidad articular y tienen una gran predisposición a la muerte súbita debida a la rotura de un gran vaso sanguíneo o del intestino grueso. El tipo V es similar al II pero con herencia ligada al cromosoma X. El tipo VI suele distinguirse por la presencia de escoliosis, fragilidad ocular y una deformidad cónica de la cornea (queratocono). Tienen déficit de la lisil hidroxilasa. El tipo VII se caracteriza por una importante hipermovilidad articular y resulta difícil de separar del tipo III, salvo por un defecto molecular característico del paso de procolágeno de tipo I a colágeno. El tipo VIII se distingue por las alteraciones periodónticas. . Se acepta que la incidencia es de alrededor de 1 por cada 5000 nacimientos, aunque en una población predominantemente negra se ha observado una incidencia mayor. Los tipo I, II y III agrupan a la mayoría de los pacientes diagnosticados. MANIFESTACIONES CLINICAS Los pacientes tienen una cara característica parecida a un loro, con una amplia raíz nasal y pliegues en los epicantos. Pueden tener las orejas hipotónicas, y la tracción de las orejas o de los codos revela la hiperextensibilidad de la piel. Al traumatizar la piel, puede aparecer una herida abierta, en ―boca de pez‖. La piel al tacto es suave o ―aterciopelada‖ ello suele apreciarse al acariciar los antebrazos. Se encuentran cicatrices atróficas onduladas, hiperpigmentadas en la frente, bajo el mentón y en las extremidades inferiores (conocidas como cicatrices en papel de fumar o de aspecto papiráceo). Típicamente las lesiones cutáneas curan lentamente después de una lesión o una intervención quirúrgica. La capacidad de tocarse la punta de la nariz con la lengua (signo de Gorlin) es también una prueba de la hiperextensibilidad tisular. Pueden palparse seudotumores moluscoides (tumores subcutáneos violáceos de 0,5 a 3cm de tamaño) en el tejido sobre los antebrazos y las extremidades inferiores, y pueden observarse en las radiografías. Los seudotumores son quistes calcificados que contienen grasa que se producen sobre puntos de presión, como los codos. La aparición de equimosis ante mínimos traumas sólo se ve en las formas más graves. Las venas varicosas graves bilaterales son un problema común. Las complicaciones pulmonares asociadas son neumotórax espontáneo, neumomediastino y bullas subpleurales. El prolapso de la válvula mitral y la insuficiencia tricúspides pueden complicar el SED de tipo I. Se ha descrito dilatación de la raíz aórtica. Los trastornos esqueléticos más comunes son la cifoescoliosis dorsolumbar, cuello largo, en forma de jirafa, inclinación descendente de las costillas de la parte superior del tórax y una tendencia hacia la inversión de las curvas normales cervical, dorsal y lumbar. Ocasionalmente se observa un acuñamiento anterior de los cuerpos vertebrales dorsales. Pueden tener osteopenia pero se desconoce la razón.

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DEFECTOS MOLECULARES Se desconocen los defectos moleculares de las variantes de SED tipo I, II, III, y VIII. La mayoría de los pacientes con tipo IV tiene un defecto de las síntesis o de la estructura del procolágeno tipo III, lo que es compatible con el hecho de dichos enfermos sean proclives a sufrir roturas espontánea de la aorta y del intestino, órganos ambos ricos en colágeno tipo III. El tipo VI se debe al déficit de lisil hidrolasa lo que provoca la síntesis de un colágeno deficitario en su contenido hidrioxilisina, con la siguiente imposibilidad de formar enlaces cruzados estables. El tipo VII es un defecto de la conversión del procolágeno en colágeno en pacientes con importantes hipermovilidad articular. Este defecto puede ser causado por mutaciones que hagan que el procolágeno tipo I sea resistente a la escisión por el procolágeno N-proteinasa o por mutaciones que reduzcan la actividad de esta enzima. El tipo IX es un trastorno del trasporte del cobre también llamado Síndrome de Menkes se debe a un defecto ligado al cromosoma X y se asocia a cutis laxa, hipopigmentacion, pelo anormal (―retorcido‖), aneurismas vasculares, degeneración neurologica y retraso mental. La causa de la enfermedad radica en la mutación de un gen que codifica una ATPasa trasportadora de cobre. El SED tipo X puede ser debido a defectos en la fibronectina. TRATAMIENTO El tratamiento de sostén es esencial para conservar la función articular normal y aliviar las artralgias. Los programas de ejercicios y los ejercicios de estiramiento muscular son útiles para mantener una actitud positiva en estos individuos, que pueden tener un mal pronostico si la estabilidad y las superficies articulares están afectadas por una actividad excesiva o por traumatismo crónico. La presencia de múltiples equimosis plantea problemas sobre una diátesis hemorrágica, especialmente en el momento de realizar la cirugía electiva. El reciente descubrimiento de secuencias proteicas tipo von Willebrand en ciertas proteínas de la matriz da credibilidad a la impresión clínica de que existe un leve defecto en la hemostasia.

SINDROME DE MARFÁN

El sindrome de Marfán es un trastorno autosómico dominante que afecta a 1 cada 10.000-20.000 individuos. Un 25% de los casos podrían deberse a mutaciones ya que no tienen padres afectados. Su gravedad es muy variable. Aunque muchos médicos consideran el trastorno según las anomalías clásicas oculares, cardiovasculares y musculares estos pacientes también muestran una afectación significativa de pulmón, piel y SNC. Se ha descubierto que estos pacientes tienen mutaciones del gen de la fibrilina 1 (FBN-1) que es un componente fundamental de las microfibrillas asociadas a la elastina. Estas microfibrillas son abundantes en los grandes vasos sanguíneos y en los ligamentos suspensorios del cristalino.

MANIFESTACIONES CLINICAS

Alteraciones esqueléticas: Los pacientes suelen ser altos tienen extremidades largas. Los dedos y las manos son largos y finos y tienen aspecto de araña (aracnodactilia). Muchos pacientes tiene graves deformaciones torácicas como depresión (pectus excavatum), protrución (pectus carinatum) o asimetría. La escoliosis

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suele ir acompañada de cifosis. Son frecuentes el paladar ojival y arcos pedios altos o pies planos. Algunos enfermos muestra hipermovilidad articular, aunque ello no es fenómeno frecuente.

Alteraciones cardiovasculares: A partir de la primera infancia, comienza a desarrollarse un prolapso de la válvula mitral que en alrededor de la cuarta parte de los pacientes progresa a una regurgitación mitral de intensidad progresiva, debida a la redundancia de las valvas, el estiramiento de las cuerdas tendinosas y la dilatación del anillo valvular. La dilatación de la raíz de la aorta y de los senos de valsalva puede detectarse por ecografía ya durante la vida intrauterina. La velocidad con la que se produce la dilatación es imprevisible, pero puede llegar a causar insuficiencia aórtica y disección y rotura de la aorta. Es probable que las tensiones físicas y emocionales, al igual que el embarazo, aceleren este proceso.

Alteraciones oculares: suelen ser miopes por presentar alargamiento del globo ocular. Tienen mayor incidencia de cataratas y dislocación del cristalino.

En la piel de hombros y nalgas suelen tener estrías. Son frecuentes las hernias inguinales y en las incisiones la aparición de eventraciones. A nivel pulmonar pueden tener neumotórax espontáneo. Suelen ser individuos delgados con escaso tejido adiposo subcutáneo.

El principal diagnóstico diferencial es con la homocistinuria. Es una enfermedad autosómica domínate recesiva. Las características de este trastorno del metabolismo son el fenotipo marfanoide, con laxitud articular, escoliosis, luxación del cristalino, osteoporosis de inicio precoz, trombosis vascular que afectan arterias y venas por aumento de la actividad coagulante y el efecto citotóxico de la homocisteina sobre las células endoteliales vasculares, y retraso mental leve. La deficiencia de cistationina beta sintasa (CBS) es la causa más común de la homocistinuria. En todos los pacientes en los que se sospeche el diagnostico debe hacerse una exploración con lámpara de hendidura para visualizar el cristalino y un ecocardiograma. Además hay que descartar la homocistinuria con la realización de un analisis de cianuro-nitroprusiato para la presencia de disulfuros en orina. TRATAMIENTO La esperanza de vida de estos pacientes era de aproximadamente 32 años en 1972. Sin embargo, el control cuidadoso, incluida la monitorización ecocardiográfica cada 6 meses del diámetro de la raíz aórtica y su cirugía precoz cuando supera los 45mm ha aumentado la esperanza de vida hasta 41 años en 1993 y hasta 61 años en 1996. Cabe destacar que la supervivencia es menor en los varones. No existe un tratamiento definido, pero por varios años se ha empleado tratamiento con β-bloqueantes como el propanolol ya que estas drogas retrasan o previene la dilatación aortica. La escoliosis tiende a ser progresiva y, si supera los 20 grados, debe tratarse con férulas mecánicas y fisioterapia o con cirugía, si es mayor de 45 grados. El cristalino luxado no debe extirparse quirúrgicamente, salvo que sean ineficaces los medios convencionales para corregir la visión.

PSEUDOXANTOMA ELÁSTICO

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Es una enfermedad genética del tejido conectivo con deficiencia en las fibras elásticas y compromiso de la piel, ojos y vasos sanguíneos. Afecta tanto a hombre como a mujeres, la lesión asienta en el cromosoma 16 y hay formas autosómicas dominantes y recesivas. En el examen histopatológico hay una hiperproliferación de fibras elásticas en la dermis media, que puede fragmentarse y calcificarse. En los vasos ello puede producir una esclerosis arteriolar con aparición de microaneurismas. Puede haber engrosamiento del endocardio auricular. En la retina, la membrana de Bruch se calcifica y se fragmenta. El cuadro clinico se caracteriza por presentar:

d) pápulas amarillentas en las superficies flexoras: cuello, ingle, hueco poplíteo, fosa cubital, zona periumbilical y mucosa bucal.

e) Estrías angioides en retina y hemorragias macular con riesgo de ceguera. f) Hemorragia digestiva gástrica en 10% de los casos g) Hipertensión por compromiso de la vasculatura renal h) Oclusión vascular periférica i) Aumento de la incidencia de accidente cerebrovascular, infarto agudo de

miocardio y angor abdominal La enfermedad no tiene tratamiento específico.

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CAPITULO 26 TUMORES ARTICULARES TUMORES ARTICULARES BENIGNOS

SINOVITIS VILLONODULAR PIGMENTARIA Es una proliferación exuberante y progresiva de la sinovial que afecta a una sola articulación, por lo común a mujeres de alrededor de 30 años. La sinovial adopta un color amarronado y presenta vellosidades grandes y nódulos pediculados. Hay hiperplasia de las células sinoviales con acúmulos de células multinucleadas y gigantes. La sinovial invade el tejido subsinovial, cartílago y hueso. Las pacientes se presentan con dolor y tumefacción articular. Las articulaciones más comunmente afectadas son las rodillas pero se ha descrito compromiso de cadera, tobillo, calcáneo-cuboideo, codos y pequeñas articulaciones de manos y pies. En la radiología articular hay una disminución del espacio articular con erosiones y quistes subcondrales. La punción articular muestra un líquido hemático rojo oscuro o negro con macrófagos que forman gotas de lípidos. El tratamiento es la sinovectomía total o la radioterapia. CONDROMATOSIS SINOVIAL Son focos numerosos de proliferación metaplásica de cartílago articular de apariencia normal en la sinovial o en las vainas tendinosas. Estos focos cartilaginosos pueden calcificarse o desprenderse y caer en el interior del líquido articular. Afecta a rodillas (con menos frecuencia a hombro, cadera o codo). Hay dolor y derrame articular con disminución de la movilidad articular. En la radiografía

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se obervan calcificaciones dentro y en la pared de la articulación. El tratamiento es la sinovectomía, pero puede recidivar. HEMANGIOMAS Aparecen en la sinovial y en las vainas tendinosas sobre todo en rodilla con dolor y derrame articular en niños. El líquido articular es sanguinolento. El tratamiento es la extirpación. LIPOMAS Aparecen sobre todo en la rodilla a partir de la grasa ubicada a ambos lados del tendón rotuliano o en las vainas tendinosas de manos, piés, muñecas o tobillos. Se extirpan con cirugía. SARCOMA SINOVIAL Es una neoplasia maligna de la sinovial en rodilla (más raro en pie, tobillo, codo, hmbro). Suele comenzar en tejido periarticular. Pueden tener zonas de calcificación en su interior, crece con lentitud y no es muy doloroso. Pero metastatiza rápido en pulmón. El tratamiento es la extirpación radical junto con el músculo adyacente, los gangios regionales y luego radioterapia y quimioterapia. Tiene alta tendencia a la recidiva local, y puede dar metástasis esqueléticas. Algunos autores prefieren la amputación del miembro.

CAPITULO 27 FIBROESCLEROSIS IDIOPATICA MULTIFOCAL Es una rara enfermedad inflamatoria caracterizada por la excesiva proliferación del tejido fibroso, que puede provocar una combinación de las siguientes patologías:

a) Fibrosis retroperitoneal b) Fibrosis mediastinal c) Pseudotumor orbitario d) Contractura de Dupuytren e) Hiperplasia linfoide f) Enfermedad de Peironie g) Vasculitis h) Tiroiditis de Riedel i) Cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante j) Fibrosis testicular k) Paquimeningitis

Se suele presentar alrededor de los 60 años y es 3 veces a uno más común en varones. Las formas más comunes de presentación son:

a) con fibrosis retroperitoneal pura b) con fibrosis retroperitoneal, fibrosis mesentérica, pulmonar, periarticular con

paniculitis subcutánea c) colangitis esclerosante con fibrosis retroperitoneal y tiroiditis de Riedel. d) Otras combinaciones menos comunes.

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La fibrosis retroperitoneal cursa con compresión de los uréteres con hidronefrosis bilateral e insuficiencia renal crónica obstructiva. Pueden tener compresión de la vena cava inferior con edemas seversos y venas varicosas con mayor riesgo de trombosis venosa y tromboembolismo pulmonar. Por compresión epidural y de los nervios pueden tener dolor, debilidad muscular y parestesias. Pueden presentar un dolor indefinido en el abdomen bajo, region lumbosacra o flancos. La fibrosis mediastinal es más rara produce sindrome de la vena cava superior y compresión de las estructuras nobles del mediastino. La metodologia de estudio de estos pacientes es con tomografía computada, resonancia magnética, urograma excretor, centellograma con galio o con indio 111. La confirmación requiere biopsia bajo tomografía, mediastinoscopía o exploración

quirúrgica. CAPITULO 28

ENFERMEDADES RARAS POR DEPOSITO DE CRISTALES O CUERPOS EXTRAÑOS ARTICULARES ENFERMEDAD POR CRISTALES DE HIDROXIAPATITA Es una artritis por depósito de cristales que aparece en pacientes ancianos con compromiso preferencial del hombro con fuerte tendencia a la destrucción articular (hombro de Milwaukee). Afecta tambien, caderas, rodillas y produce artritris erosiva en los dedos de la mano, Evoluciona a la deformación y a la inestabilidad articular. La punción del líquido articular revela menos de 2000 celulas. Hay dolor articular y discapacidad intensa. Los cristales se depositan en la sinovial, en la cápsula articular, tendones, bursas y superficies articulares. En la radiografías pueden verse calcificaciones en el interior o en el exterior de las articulaciones o en ambos sitios y se ven cambios erosivos y destructivos de la articulación. Los cristales sólo se pueden identificar por microscopio electrónico. Se trata con aspiración del derrame, y AINEs o colchicina durante dos semanas o infiltración de corticoides intraarticular.

ENFERMEDAD POR DEPOSITO DE CRISTALES DE OXALATO Se produce como consecuencia de:

f) oxalosis primaria o hereditaria: estos pacientes suelen morir a los 20 años por nefrocalcinosis e insuficiencia renal crónica. Produce un cuadro articular agudo y crónico

g) oxalosis secundaria: aparece secundariamente a falla renal crónica

Los depósitos de cristales se encuentran en hueso, cartílago articular, sinovial y zonas periarticulares. Produce una sinovitis aguda. Su presencia persistente como cristales

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de oxalato de calcio puede estimular a las células sinoviales que proliferan y liberan enzimas con uan artropatía crónica y progresiva. Afecta con mayor frecuencia manos, muñecas, codos, rodillas y tobillos y pies. Radiológicamente hay condrocalcinosis o calcificaciones del tejido blando El líquido sinovial no es inflamatorio, tiene menos de 2000 leucocitos por ul con predominio de neutrófilos. Los cristales son bipiramidales con refringencia intensa y se tiñen de rojo con alizarina S. Se los trata con AINEs, hidroxicloroquina, infiltraciones de corticoides e intensificando la diálisis, no deben recibir vitamina C ya que los oxalatos provienen de su metabolismo.

SINOVITIS POR CUERPO EXTRAÑO Es una sinovitis provocada por el pinchazo de un cuerpo extraño en la articulación, en general espinas de vegetales, astillas de madera, espinas de pescados y erizo de mar. Es menos frecuente que ocurra por pinchazos con sustancias metálicas o presencia de siliconas, sílice, metales, goma o cristales en la articulación. Se han observado sinovitis por reacción ametales, plásticos o cementos de las prótesis articulares. Son más comunes en carpinteros, campesinos, jardineros, pescadores, manipuladores de pescados, aficionados a los deportes acuáticos, adictos a drogas y niños. Las articulaciones más afectadas son las manos y las rodillas. La sinovitis puede tardar semanas o meses en aparecer, a partir del evento traumático. Muchos tienen una presentación como sinovitis crónica y recurrente. El líquido articular es turbio o hemático con celularidad variable entre 2000 a 100000 con predominio de polimorfonucleares. Es raro que se detecte material extraño en el análisis del líquido de la punción. En la radiografia a veces pueden detectarse cuerpos radiodensos como metales, espinas de pescado o de erizo de mar. Se puede recurrir a la ecografía, la tomografía y la artroscopía. La biopsia articular muestra inflamación y a veces la presencia de células gigantes de cuerpo extraño. Puede haber granulomas en un tercio de los casos. Evolucionan espontáneamente a la curación. Una minoría requiere sinovectomía amplia y lavado articular.

CAPITULO 29 ENFERMEDADES QUE AUMENTAN LA DENSIDAD OSEA Diferenciamos la osteoesclerosis que es el aumento de la densidad del hueso trabecular, de la hiperostosis, que es el aumento del hueso cortical. Las principales causas que pueden producir aumento de la densidad osea son:

a)Metástasis tumoral en hueso b) Esclerosis tuberosa

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c) Sarcoidosis d) Enfermedad de Paget e) Osteonecrosis f) Osteomielitis g) Mielofibrosis h) Mieloma múltiple i) Mastocitosis j) Linfoma k) Osteodistrofia renal l) Osteomalacia o raquitismo por hipofosfatemia m) Hiperparatiroidismo n) Hipoparatiroidismo ñ) Intoxicación con metales pesados o) Hipervitaminosis A y D p) Fluorosis r) Osteoesclerosis por hepatitis C s) Osteopetrosis

OSTEOPETROSIS

Se distinguen 4 tipos de osteopetrosis: a) autosómica recesiva (maligna) b) autosómica dominante (benigna) c) asociada a déficit de la isoenzima de la anhidrasa carbónica tipo II d) secundaria al uso de bifosfonatos.

En esta enfermedad ocurre un defecto en el funcionamiento del osteoclasto. La cavidad de la médula ósea no puede formarse. Está impedido todo el proceso de remodelamiento del hueso, y se forma un hueso inmaduro, con aumento de la densidad ósea pero frágil. En la forma maligna infantil hay falta de desarrollo de los senos mastoideos y paranasales. Los agujeros de salida del cráneo son pequeños y ello puede provocar compresión de los pares craneanos como el nervio óptico, los oculomotores y el nervio facial. Hay fracturas, disminución del crecimiento, dentición retardada, hematopoyesis en el hígado y en el bazo con hepatoesplenomegalia, tienen baja estatura, nistagmo y una cabeza de gran tamaño. Mueren en los primeros 10 años de vida de anemia, hemorragias o sepsis. La forma beninga tiene fracturas frecuentes, parálisis facial, sordera, osteomielitis mandibular, falla de la médula ósea, trastornos visuales, artrosis, deficiencia mental y sindrome del tunel carpiano. Los que tienen déficit de la anhidrasa carbónica tienen retardo mental, corta estatura, fracturas y calcificación cerebral, con acidosis renal tubular proximal y distal. En la radiología estos pacientes tienen; a) un aumento generalizado de la densidad ósea con osteoesclerosis e hiperostosis b) se observan bandas alternantes en la zona metafisaria que está engrosada,

dichas áreas tienen alternancia de un patrón denso y uno radiolúcido. Se habla de metáfisis conforma de Erlenmeyer.

c) Cráneo engrosado y denso con poca neumatización de senos paranasales y mastoides

d) Vértebras engrosadas y densas

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En el laboratorio tienen aumento de la fosfatasa acida y aumento de la CPK de origen cerebral. El tratamiento en las formas malignas es el transplante de médula ósea. En las formas benignas se ha intentado dosis altas de vitamina D con restricción del calcio en la dieta e interferón gamma, ya que ambas mediadas estimulan la actividad del osteoclasto. Se ha usado además meprednisona. Se debe efectuar descompresión quirúrgica de los nervios afectados.

CAPITULO 30 ACONDROPLASIA Y OTRAS CAUSAS DE ENANISMO La principal causa de enanismo es la acondroplasia (70% de los casos). Son pacientes con miembros cortos y tronco de altura normal con aumento de la curvatura espinal y un crecimiento distorsionado del cráneo. Es una enfermedad autosómica dominante, es una mutación del gen 3 del receptor del factor de crecimiento del fibroblasto. Se ubica en el cromosoma 4p16.3. Las características clínicas salientes de la acondroplasia son:

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a) Mano anormal con espacio persistente entre el dedo mayor y el dedo anular b) Piernas arqueadas c) Hipotonía muscular d) Torso de tamaño normal con miembros cortos, en particular menor longitud de

muslo y brazo. e) Frente prominente f) Estenosis del canal espinal: dolor lumbar, parestesias, paraplegías, incontinencia a

los 20 a 30 años g) Cifosis y lordosis h) Pueden nacer con hidrocefalia i) Tienen apnea del sueño desde la niñez. j) Pueden presentar como complicacion severa estenosis del foramen magno: con

aumento de la muerte súbita del lactante, cianosis y cuadriparesia. k) Puente de la nariz deprimido l) Hipoplasia de la parte media de la cara m) Disminución del pasaje de aire por la nariz n) Prognatismo y malaoclusión dental o) Braquidactilia p) Excesivos pliegues cutáneos en muslo. q) Suelen tener otitis recurrentes en la infancia. La altura que alcanzan los varones es 131 cm y las mujeres 124 cm. La inteligencia es normal, La expectativa de vida es 10 años menor que la media de la población El tratamiento con hormona de crecimiento ha demostrado que puede mejorar la talla final alcanzada por estos pacientes. Otras causas de enanismo son:

Enanismo hipofisario Sindrome de Laron Sindrome de Turner Hipotiroidismo infantil Displasia espondilo-epifisaria congénita Displasia distrofica Psudoacondroplasia Hipocondroplasia Sindrome de Noonan Osteogénesis imperfecta Mucopolisacaridosis Enfermedad por depósito de sustancias anormales.

CAPITULO 31 REUMATISMO PALINDRÓMICO E HIDRARTROSIS INTERMITENTE El reumatismo palindrómico es llamado también sindrome de Hench y Rosenberg. Se presenta con episodios recurrentes y recidivantes de artritis y periartritis aguda. Es poco frecuente, representa el 1% de las consultas reumatológicas. Aparece entre los 30 a 60 años.

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Los ataques comienzan de madrugada en forma aguda, alcanzan su máxima intensidad en 24 hs y ceden en 1 a 3 días. Afecta una a dos articulaciones con dolor calor y eritema local. A veces adopta un patrón migratorio. Las articulaciones más frecuentemetne afectadas son rodillas, muñecas, hombros y pequeñas articulaciones de la mano. Puede afectar columna vertebral y articulación temporomandibular. Estos pacientes pueden tener rigidez matinal. A veces los ataques afectan a las estructuras periarticulares como pulpejo de los dedos, talones, nódulos subcutáneos en dedos, manos, y antebrazos en la superficie dorsal. Durante los ataques, está aumentada la eritrosedimentación y los reactantes de fase aguda. El factor reumatoideo y el ANA son negativos. Puede estar aumentada la IgA. La membrna sinovial muestra una inflamación inespecífica lo mismo que el líquido sinovial que muestra un recuento de leucocitos variable. El 5 al 10% remite espontaneamente, un 20 al 40% evoluciona a la artritis reumatoidea y un 50 al 75% permanece con ataques recurrentes por años. El tratamiento utiliza hidroxicloronina, metotrexato y si no responden se pueden usar drogas contra el factor de necrosis tumoral como el etarnecept y el infliximab. HIDRARTROSIS INTERMITENTE Son pacientes que tienen episodios recurrentes de derrame sinovial en las rodillas sin periodicidad fija, sin inflamación local ni sistémica. Es más común en mujeres y a veces coincide con los periodos menstruales. Dura 2 a 4 días. No hay dolor pero si limitación funcinal. El laboratorio, y el líquido sinovial son normales, la histología sinovial es normal. Se trata con apliacción intraarticular de rifampicina u oro radiactivo.

CAPITULO 32 SINDROME DE HIPERLAXITUD O HIPERMOVILIDAD ARTICULAR Son pacientes que tienen articulaciones con un grado excesivo de hiperextensibilidad o hipermovilidad. Se la clasifica en dos grupos:

h) Hiperlaxitud no complicada con patrón autosómico dominante o autosómico recesivo

i) Hipermotilidad complicada con luxaciones (sindrome de Ehlers Danlós tipo XI) autosómico recesivo

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Se excluyen del cuadro los pacientes con sindrome de Ehlers Danlos, Marfán y Larsen-Stickler.

Criterios diagnósticos 1- Aposición pasiva del pulgar sobre la superficie anterior del antebrazo 2- Hiperextensión del codo mayor de 10º. 3- HIperextensión de la rodilla mayor de 10º. 4- Puede apoyar las palmas en el piso al flexionar el tronco 5- Hipermovilidad de dorsiflexión del pie y eversión del pie. Pueden tener artralgias, dolor en la zona lumbar y es común que presenten espondilolisis y espondilolistesis. Presentan subluxaciones articulares y esguinces con mucha facilidad. A veces pueden tener un habito marfanoide (son muy altos y delgados, con aranodactilia y relación extensión de los brazos con la estatura menor de 0,89). Es común que sean miopes, tengan caída de los párpados, prolapso rectal y uterino, hernias, escleróticas azules, estrías cutáneas, várices en miembros inferiores, prolapso de la válvula mitral, bursitis y tendinitis y epicondilitis. Tienen con frecuencia artrosis o condrocalcinosis en manos y rodillas. Hay aumento de la dislocación congénita de cadera, pueden tener síndrome de artritis y artralgias episódica juvenil.

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LO AGUDO EN PATOLOGIA OSTEOARTICULAR

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CAPITULO 1 ARTRITIS VIRALES Los principales virus que provocan artralgias o artritis son: Hepatitis A: hay artralgias y rash en 12% de los casos, pero es raro que tengan artritis. Esta sólo ocurre en los pacientes con formas recidivantes crónicas por la presencia de altos titulos de crioglobulinas IgG e IgM. Hepatitis B: los sintomas articulares ocurren por el depósito de inmunocomplejos y por la presencia de crioprecipitados. Hasta en 20% de los casos puede haber artralgias y artritis simétrica migratoria o aditiva sobre todo en los pródromos de la enfermedad. Es más común en la mujer, puede afectar a cualquier articulacion pero es más común en manos y rodillas con envaramiento matinal. Se asocia a rash. Los síntomas duran días a semanas, pero desaparecen cuando ocurre la ictericia. En la piel hay erupciones maculopapulares o urticarianas. Tienen aumento de las transaminasas, aumento de los inmunocomplejos circulantes y disminución de los niveles de complemento. Los portadores de hepatitis B crónica pueden tener artritis con una mayor persistencia en el tiempo. Hepatitis C: los infectados crónicos pueden tener artralgias, mialgias, es común el depósito de crioglobulinas. Hay artritis en 3 al 17%, suele ser en la mayoría de los casos similar a la artritis reumatoidea, y en un tercio de los casos es oligoarticular. Parvovirus B19: produce la 5ta enfermedad o eritema infeccioso con artralgias o artritis con rash. Los sintomas articulares los padecen los niños en 7% de los casos y el 55% de los adultos infectados. Es más común en mujeres. Se presenta como una artritis poliarticular simétrica con compromiso de las manos. En niños es oligoarticular y afecta sobre todo a la rodilla. Es común el envaramiento articular. El diagnóstico se confirma con la serología para el virus. A veces tienen factor reumatoideo positivo y anticuerpos antinúcleo positivos pero sólo transitoriamente. El tratamiento es con AINEs, suele durar unos 15 días. Rubeola: El 28% de las mujeres y el 5% de los varones afectados tienen artritis, que suele aparecer una semana antes del rash y dura hasta una semana luego de que el rash se ha establecido. Es una artritis simétrica, migratoria y aditiva que resuelve en 15 días. Afecta a las pequeñas articulaciones de las manos, muñecas y rodillas, pueden tener tenosinovitis y sindrome del tunel carpiano. Se confirma con la serología viral. El tratamiento es sintomático. Virus alfa: son virosis transmitidas por mosquitos. Se han descrito en Australia (virus rio Ross y Barmah virus, virus Sinbdis) en Africa (virus Igbo-ora, Sinbdis, O´nyong-nyong, Chikungunya), en Eruropa (virus Sindbis), en America del Sur (virus Mayaro) y en Asia (virus Chicungunya). Estos virus persisten en los macrófagos sinoviales y estimulan la liberación de linfoquinas. Cursa con artritis, fiebre y rash. Dura de 3 meses a un año. Se diagnostican con serología. Producen leucopenia, trombocitopenia y linfocitosis, el tratamiento es con AINEs. Virus Dengue: produce intenso dolor muscular, óseo y articular con fiebre (fiebre quebrantahuesos), con leucopenia, trombocitopenia y aumento de las transaminasas

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Parotiditis: produce una poliartritis migratoria de grandes y pequeñas articulaciones con poca fiebre. Dura pocas semanas. La serologia es positiva, hay leucocitosis y aumento de la eritrosedimientación. Enterovirus: son infecciones por virus ECHO o Cocksakie, la artritis es rara y el manejo es sintomático Adenovirus: la artritis es rara Varicela: lo más común es la monoartritis de rodilla con inflamación y limitación del movimiento. Requiere artrocentesis para descartar la artritis séptica. Citomegalovirus: se ha descrito una poliartritis severa en inmunocomprometidos o transplantados con compromiso de las rodillas. Herpes: la artritis es rara Epstein Barr: puede haber artralgias, la artritis es rara HIV: puede producir varios cuadros clínicos --- sindrome articular doloroso: dura 24 hs con dolor óseo y articular en miembros inferiores asimétrico. Lo tienen el 10% de los afectados, el tratamiento es sintomático. --- Artritis asociada a HIV: dura 6 meses afecta articulaciones de miembros inferiores con un patrón oligoarticular. En algunos pacientes puede ser destructiva, se trata con AINEs o hidroxicloroquina. --- Sindrome linfocitosis infiltrativa difusa: produce un sindrome simil Sjögren con artralgias, lo sufren el 4% de los casos --- Dolor articular y artritis secundario a reconstrucción inmune cuando comienzan tratamiento con antivirales, simula una artritis reumatoidea, es autolimitado y dura pocas semanas

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CAPITULO 2 ARTRITIS SEPTICA Se denomina asi a la infección de la articulación nativa. En otros capitulos abordaremos el tema de la artritis gonocócica, tuberculosa y protésica. Los factores que predisponen a la infección articular son: a) ancianos mayores de 80 años b) diabetes c) artritis reumatoidea, artrosis, artropatía de Charcot, gota y pseudogota d) reciente cirugía en la articulación e) abuso de drogas intravenosas f) alcoholismo g) infiltración reciente de una articulación con corticoides

Las fuentes de la infección pueden ser:

a) llegada por vía hemática a través de una bacteremia b) Inoculación por procedimiento terapéutico en un articulación c) Por contigüidad con infección del hueso d) Por contigüidad con la piel (mordeduras) e) Debe descartarse que la artritis no forme parte de una endocarditis f) También debe descartarse la meningitis (7% de los casos tienen conjuntamente

artritis séptica) g) Es raro que la artritis esternoclavicular surja como complicación de la

colocación de un catéter subclavio infectado. h) Es raro que una artritis séptica de la cadera surja por una vía femoral infectada i) Es raro que la artritis séptica de la cadera surja a partir de una enfermedad

diverticular o cáncer del colon con infección del retroperitoneo.

FISIOPATOLOGIA Hay una sinovitis con un líquido articular purulento. El infiltrado sinovial libera citoquinas y proteasas con degradación del cartílago. Las toxinas fabricadas por los gérmenes aumentan el daño articular. Los principales gérmenes implicados son:

Estafiloco aureus Estreptococos Gram negativos en ancianos, neonatos, adictos e inmunosuprimidos Neumococo

MANIFESTACIONES CLINICAS Lo usual es una monoartritis con derrame articular y dolorosa. La más frecuentemente afectada es la rodilla, 50% de los casos. Pero pueden afectarse también muñecas, tobillos y caderas. Puede infectarse la sinfisis del pubis (es raro pero se ve en atletas, adictos, postoperatorio de cirugía por incontinencia urinaria en la mujer y tumores malignos pelvianos) En 20% de los casos la artritis puede afectar varias articulaciones. Hay dolor calor, rubor y tumefacción de la articulación con restricción de los movimientos, el paciente tiene fiebre. La articulación esterno clavicular o esterno manubrial se afecta con frecuencia en los adictos a drogas intravenosas.

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METODOLOGIA DE ESTUDIO a) Punción del líquido articular con su cultivo. A veces la punción se hace bajo

control tomográfico. La cadera o la articulación sacroilíaca requiren una cirugía para lograr la aspiración del líquido.

b) El líquido es purulento con un aumento de los leucocitos entre 50000 a 150000 células por mm3 a predominio neutrófilo. La glucosa está disminuida, el ácido lactico está aumentado. La tinción con gram es positiva en 40% de los casos

c) Radiología de la articulación afectada d) Hemocultivos e) Resonancia magnética o centellograma para la cadera y la articulación

sacroilíaca.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Gota Pseudogota Artritis reactiva Artritis reumatoidea Artritis gonococica Artritis por Micoplasma Artritis virales

TRATAMIENTO

a) cubrir en primer lugar a los cocos positivos con vancomicina 2 g por día (esta droga cubre a los Estreptococos y Estafilocos aún a los resistentes)

b) Si el germen es un gram negativo se usa ceftazidime 1 g cada 8 hs + amikacina 500 mg cada 12 hs.

c) El tratamiento dura de 14 a 21 días d) Hay que efectuar drenaje del líquido articular con la primera aspiración,

mediante artroscopía o con cirugía. Si se hacen punciones aspiraciones deben ser repetidas con frecuencia. Las punciones reiteradas deben mostrar la progresiva mejoría del líquido articular

e) Colocación de valvas articulares para evitar la deformidad articular. En lo que respecta al pronóstico, hasta un tercio de los casos quedan con secuelas articulares, siendo estas más comunes en ancianos, o en articulaciones con enfermedad preexistente. La mortalidad de los casos por Estafilococo aureus con compromiso de más de una articulación con AR previa puede ser mayor del 30% de los casos.

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CAPITULO 3 INFECCIÓN DE PRÓTESIS ARTICULAR La tasa de infección de las articulaciones protésicas es de 0,5 a 1% en la cadera, 0,5 al 2% en la rodilla, y menor al 1% en el hombro. Esto en centros de alta complejidad del mundo desarrollado, en paises subdesarrollados dichas tasas pueden llegar al 10% de los casos. La incidencia de la infección es mayor en los dos años que siguen al reemplazo articular. Los dos factores que mejoran la cifra de infectados son: a) realizar una profilaxis preoperatoria adecuada b) un quirófano con flujo laminar de aire. Otro problema es que la infección protésica requiere en muchos casos la remoción del material protésico infectado para obtener su curación, y además los tratamientos para erradicar el germen de la articulación suelen ser largos y prolongados. Los agentes etiológicos más comunes son:

Estafilococo epidermidis (40% ) Estafilococo aureus (20%) Flora mixta (10%) Estreptococos (10%) Enterococo (5%) Gram negativos 5% Anaerobios 5% Sin detección germen 5%

Las infecciones tempranas luego de la cirugía suelen ser por Estafilococo aureus o por gram negativos. Las más tardías enttre los 3 a los 12 meses luego de la cirugía son más comúnmente producidas por Estafilococo epidermidis o Propionibacterium. Los reemplazos de hombro se suelen infectar con frecuencia con Propionibacterium acnes. Es rara la infección de una articulación protésica con Micobacterium tuberculosis o micobacterias atípicas.

Clasificación en estadíos Estadio 1- temprana hasta 3 meses de la cirugía

Estadío 2- de tres meses a un año luego de la cirugía Estadío 3- tardia mayor de un año luego de la cirugía

En los dos primeros grupos el germen llega a la articulación durante el acto quirúrgico, en cambio en el tercer grupo llega por vía hematógena por una bacteremia. Los factores predisponentes de la infección temprana y la retardada son a) infección de la piel del paciente b) mal cuidado de la asepsia durante la colocación de la prótesis c) mala profilaxis antibiótica d) dehiscencia de la sutura por infección. Las tardías se deben a Estafilococo aureus en 50% de los casos por diseminación hematógena a partir de una bacteremia Los microorganismos se depositan en un biofilm que cubre los materiales protésicos y se tornan muy resistentes a la remoción con antibióticos y fagocitos. La difusión del antibiotico esta impedida en dicha zona lo que dificulta la erradicación de la infección.

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Los factores de riesgo que predisponen a la infección protésica son :

artritis reumatoidea u otra enfermedad sistémica infecciones no articulares periquirúrgicas cirugía de duración prolongada exceso de personal presente en quirófano sangrado o hematoma postoperatorio edad avanzada diabetes mellitus inmunosupresión.

Manifestaciones clinicas Forma temprana: hay dolor articular, derrame articular, eritema e induración de la piel de la zona, drenaje por la herida y fiebre Forma retardada: dolor articular persisten con o sin aflojamiento de la articulación implantada. Fiebre en 50% de los casos y leucocitosis en 10% de los casos Forma tardía: sintomas de infección aguda en una prótesis que hasta el momento había funcionado bien.

Criterios positivos para el diagnóstico a) Dos o más cultivos articulares positivos para el mismo germen con similar

resistencia. La muestra es tomada de la articulación o del tejido periarticular b) Seno que comunica la prótesis con el exterior con salida de material purulento c) Líquido articular purulento d) Signos de inflamación articular y periarticular.

Metodología de estudio a) Laboratorio: aumento de la eritrosedimentación y de la proteína c reactiva b) Radiología articular: se puede obervar el aflojamiento del material protésico,

formación de neohueso en el periostio c) Centellograma óseo con tecnecio 99m o con Galio 97 tiene un 40% de

especificidad y de sensibilidad d) Punción articular con cultivo y gram del líquido obtenido (si es necesario la

punción puede hacerse bajo control tomográfico). El cultivo es positivo en 70% de los casos

e) Biopsia de la sinovial o del tejido perisinovial que se envía a cultivo y a examen histopatológico. El cultivo debe ser para gérmenes comunes, aerobios y anaerobios. Algunos gérmenes pueden requerir cultivos prolongados como el Propionibacterium, el Corynebacterium o los peptoestreptococos.

f) Cultivo de un trozo de la prótesis (tiene mayor sensibilidad y especificidad).

TRATAMIENTO Infección temprana: si no hay aflojamiento de la articulación, si los tejidos periarticualres están bien y si se actúa con celeridad se aconseja el debridamiento quirúrgico de la articulación seguido de antibióticos con lo que se obtiene el éxito en 30% de los casos. El debridamiento puede ser quirúrgico o mediante artroscopía. Infección retardada y tardía: requiren la remoción de la prótesis si hay aflojamiento de ella, o si fracasa la estrategia anterior. El retiro puede hacerse:

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1- en un tiempo, en la misma y única operación se saca la prótesis infectada y se la reemplaza. Solo se usa en casos muy seleccionados con germenes poco resistentes

2- en dos tiempos: en este caso se retira la prótesis, se efectua un debridamiento quirúrgico de la zona y del hueso y se envía material a cultivo. En caso de ser una rodilla se coloca un esapaciador de metacrilato impregnado con antibiótico. Se coloca al paciente bajo tratamiento antibiótico intensivo por 6 semanas y luego se reopera y se coloca otra prótesis. Con este sistema el éxito es del 90%. Está en discusión si antes del reimplante es necesario tomar una nueva muestra del sitio o si simplemente se confía en la ausencia de infección clínica. La mayoría recomienda tomar la muestra cuando se trata de gérmenes muy resistentes como Estafilococo, Pseudomona o Enterococo.

3- En aquellos pacientes con escasa cobertura cutánea, con tejido inadecuado como para sostener la prótesis, con infecciones con germenes muy resistentes, con una infección recurrente o luego de un re-imoplante se recomienda la artrodesis (fusión de la articulación con pérdida de su movilidad). Ello mejora mucho el dolor pero provoca acortamiento del miembro afectado con dificultad para efectuar las tareas cotidianas.

4- En pacientes con osteomielitis con extensa osteolisis con severa pérdida de masa ósea puede que la mejor opción sea la amputación.

En lo que respecta a la elección de los antibióticos se trata de aguardar los resultados de los cultivos, sólo se comienza tratamiento empírico en el paciente muy inestable o séptico.

Estafilococo aureus: si es meticlino sensible se trata con cefalotina 1 g cada 8 hs, o con clindamicina 600 cada 8 hs. La vancomicina se reserva para los casos meticilino resistentes, se puede usar también teicoplanina, en ambos casos asociados a rifampicina 300 mg cada 12 hs. Algunos autores luego de algún tiempo continúan por meses con tratamiento oral con rifampicina + ciprofloxacina. La dificultad es que ya hay muchas cepas resistentes a la ciprofloxacina. Estafilococo epidermidis. Se trata como el Estafilococo meticilino resistente Estrepcococo: Penicilina 16000000 UI por dia cada 4 hs, o ceftriaxona 1 g cada 12 horas. Si es alérgico o resistente Vancomicina Enterococo: ampicilina 14 g por día o Vancomicina Gram negativos ceftazidime 1 g cada 8 hs + aminoglucósido. Suelen tener mala evolución. Propionibacterium acnes: Penicilina 16000000 U o ceftriaxona 1 g cada 12 hs, vancomicina si es resistente Anaerobios: metronidazol Tuberculosis: drogas antituberculosas Hongos: anfotericina B o fluconazol suelen requerir remoción de la prótesis Cultivos negativos: vancomicina + ciprofloxacina. El tratamiento antibiótico se recomienda que dure 6 semanas con catéter periférico que puede ser usado además en domicilio. Algunos autores administran antibioticos por via oral por periodos prolongados de 6 meses a dos años. Se condiera a esto como una terapia supresiva de la infección, pero lo que ocurre es que solamente se postpone el fracaso y en algunos enfermos ello termina con el aflojamiento de la prótesis o la reaparición de la infección luego de dicho período.

Se estan empezando a usar cementos para prótesis embebidos en antibióticos.

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CAPITULO 4 ARTRITIS E INFECCIÓN GONOCOCICA DISEMINADA Ocurre en 0,5 al 3% de los pacientes con infección sexual gonocócica (blenorragia). Tienen artritis y artralgias en su forma de presentación. Es más común en mujeres, homosexuales o bisexuales. Muchas veces la infección previa fue asintomática con compromiso mucoso siendo difícil su detección. . Hay 4 factores predisponentes: a) infección con menstruación reciente b) en embarazo o postparto reciente c) con deficiencias congénitas del complemento o adquiridas del complemento d) con lupus eritematoso sistémico e) cepasde gonococo con ciertas particularidades. Se cree que se ponen en juego en la afección ciertos mecanismos inmunes ya que a veces hay hemocultivos, cultivos articulares o de la piel negativos, sólo se recupera el germen en 50% de los líquidos sinoviales y en 30% de los hemocultivos.

Manifestaciones clinicas Se presenta con una triada de poliartralgias con tenosinovitis, lesiones cutáneas y artritis que puede ser purulenta. A veces sólo presentan la artritis purulenta. Es raro que se complique con endocarditis, meningitis, o osteomielitis. Los pacientes tienen fiebre alta con escalofríos. La tenosinovitis afecta tendones de muñecas, dedos de la mano, tobillo y dedos del pie. En la piel se suele encontrar dos a 10 lesiones cuyo aspecto más común es pustular o vesico-pustular. Más raramente puede presentar máculas hemorrágicas, pápulas, bullas o nódulos, a veces puede tener lesiones urticarianas, o eritema nodoso o multiforme. La poliartritis afecta más comúnmente a rodillas, muñecas, tobillos y es asimétrica.

Metodologia de estudio Punción articular y análisis del líquido sinovial. El recuento de blancos del líquido es anormal de alrededor de 50.000 células por mm3, con glucosa baja y LDH elevada. Efectuar una serie de hemocultivos Cultivo de piel, uretra, cuello uterino y recto. Son positivos en el 50% de los casos Serología para HIV y VDRL por la coexistencia con otras infecciones venéreas.

Diagnostico diferencial Los principales diagnósticos diferenciales son: la artritis séptica, las artritis por hepatitis B, la artritis reumatoidea, la artritis psoriásica, la artritis reactiva, la fiebre reumática, la endocarditis, la infección por HIV, la enfermedad de Lyme y la artritis viral. Tratamiento Ceftriazona 1 g intravenoso o IM por día Como 2da opción cefotazime 1 g cada 8 hs 3er opción Espectinomicina 2 g Im cada 12 hs 4ta opción cefixima 400 mg oral El tratamiento se extiende por 7 a 14 días. Si hay artritis purulenta requiere de drenaje de la articulación con punciones reiteradas o con artroscopía.

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Todos los pacientes deben recibir además doxiciclina 100 mg dos veces por día, para cubrir además las infecciones sexuales por Clamidias. (si la paciente esta embarazada se puede usar eritromicina en su lugar). Se deben localizar y tratar los partenaires sexuales Si el paciente presenta este cuadro de infección gonococica a repetición, hay que descartar déficit de complemento.

CAPITULO 5 TUBERCULOSIS OSEA Y ARTICULAR La tuberculosis ósea y articular representa el 2% de los casos de tuberculosis y el 25% de los casos de presentación extrapulmonar. Un 50% presentan lesiones de la columna vertebral por Mal de Pott lumbar o torácico inferior (es menos común en la zona torácica superior o cervical), con frecuente aparición de abscesos tuberculosos bilaterales paraespinales. La artritis tuberculosa afecta sobre todo a la cadera y a la rodilla, suele ser monoarticular, sólo en 10% de los casos afecta más de una articulación. La llegada de los gérmenes es por vía hemática. Los germenes pueden permanecer quiescentes durante años y reactivarse ante cualquier situación de inmunodepresión, es raro el compromiso por contigüidad (del vértice del pulmón a la articulación atlanto-axoidea) En la infección de la columna se afecta primero la parte anterior del cuerpo vertebral con destrucción caseosa y luego la infección se disemina siguiendo el ligamento vertebral anterior, termina provocando colapso vertebral con hernia discal. Se suele producir un absceso tuberculoso que puede complicarse con un absceso epidural o puede erosionar costillas o seguir al músculo psoas iliaco hacia la ingle. El paciente puede sufrir compresión medular y quedar con gibas vertebrales como secuela. En las articulaciones periféricas se produce la destrucción progresiva de la articulación.

Manifestaciones clínicas Tuberculosis vertebral: hay dolor local de semanas a meses con espasmo muscular y rigidez. El paciente camina con pasos cortos por el dolor vertebrar. Hay fiebre, y pérdida de peso en 40% de los casos. Puede ocurrir paraplejía. Los abscesos frios que se producen a partir de las lesiones óseas tuberculosas pueden afectar a costillas, pelvis, calota, huesos largos. Se presentan como masas

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tumefactas, con poco dolor y sin signos locales de inflamación. El compromiso del esternón puede verse en el postoperatorio de by pass coronario Puede producir mastoiditis con compromiso del VII par, y afectar la sinfisis pubiana y la articulación sacroilíaca. Si afecta la cadera hay dolor tumefacción y pérdida de la función pero sin calor o eritema en la zona. Un 30% tiene fiebre y pérdida de peso. Puede llegar a la total destrucción articular con drenaje externo de la infección. Es raro que la tuberculosis afecta a prótesis articulares. Enfermedad de Poncet: es una poliartritis aguda y simétrica de grandes y pequeñas articulaciones, por reactivación inmune en pacientes con tuberculosis pulmonar extrapulmonar o miliar. No destruye a la articulación y desaparece con el tratamiento anti tuberculoso en pocas semanas.

Metodologia de estudio PPD 2 UT es + en el 90% de los casos, pero si es negativo no lo excluye. Radiología del tórax, sólo 50% tienen evidencia de tuberculosis activa pulmonar Radiología de la columna frente, perfil y oblicuas: se ve el compromiso vertebral, y el absceso paravertebral, hay borramiento del borde del músculo psoas, puede haber lesiones osteolíticas vertebrales. Radiologías de rodilla y cadera Resonancia magnética de columna o de la articulación afectada Biopsia de la zona afectada con cultivo

Tratamiento Se harán 9 a 12 meses de tratamiento con 4 drogas antituberculosas, usualmente isoniazida, pirazonamida, rifampicina y etambutol. Si por alguna razón no se puede usar rifampicina el tratamiento será más prolongado. Pueden requerir cirugías para descomprimir y estabilizar la columna y drenar el material infectado.

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CAPITULO 6 BURSITIS Las bursas son estructuras con forma de saco que protegen al tejido blando de las prominencias oseas. Hay más de 150 en todo el cuerpo y se dividen en superficiales y profundas. Las superficiales son subcutáneas y separan a la piel del periostio y de los ligamentos. Las profundas sirven para evitar la fricción entre tendones y huesos. Las bursas contienen células sinviales que producen una pequeña cantidad de líquido lubricante. La bursitis puedeser inflamatoria o infecciosa. Las causas infecciosas tienen por principal agente al Estafilococo aureus y requieren punción del líquido de la bursa para diagnóstico y ulterior tratamiento antibiótico. Las bursitis inflamatorias puras se tratan con AINEs o corticoides orales, a veces requiere de infiltraciones con corticoides. Las bursitis más frecuentes son: a) Subacromial (subdeltoidea): cursa con dolor en el hombro al realizar

movimientos con los brazos sobre la cabeza. b) Trocantérea: dolor en la cara externa de la cadera y parte superior del muslo, la

rotación externa y la abducción de la cadera producen dolor. c) Olecraneana: en la cara posterior del codo (se debe excluir en esta localización

infección o gota). d) Aquilea: por encima de la inserción del tendón de Aquiles. e) Retrocalcánea: en la parte posterior del talón con edema en la cara interna o

externa del talón. f) Isquiática g) Del psoas ilíaco h) De la pata de ganso: es una inflamación de la bolsa del músculo sartorio en la

cara interna de la tibia, por debajo de la rodillla y del tendón de la pata de ganso, hay dolor al subir escaleras y dolor a la presión en la zona.

i) Prerotuliana (descartar gota e infección)

BURSITIS SEPTICA Las bursitis superficiales pueden producirse a partir de la llegada de gérmenes desde la piel subyacente, o por progresión de una celulitis o por la llegada hematógena de germenes. Las infecciones en las bursas profundas no son comunes, pueden ocurrir secundariamente a inoculación al efectuar una infiltración articular o por contigüidad de una artritis séptica o por vía hematógena.

Manifestaciones clínicas Hay dolor calor, rubor y tumefacción en la zona con fiebre, leucocitosis, neutrofilia y aumento de la eritrosedimentación. El agente causal en 85% de los casos es el Estafilococo aureus, y le siguen luego los Estreptococos. Son menos frecuentes el Enterococo, los gram negativos y los anaerobios, un 20% son polimicrobianas. Se han descrito raros casos por tuberculosis, brucelosis, micobacterias atípicas, Cándida, algas, esporotricosis

Metodologia de estudio

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Se debe aspirar el líquido de la bursa para cultivo bajo control ecográfico, se debe efectuar además el recuento de leucocitos en el líquido que suele ser mayor de 2000 por mm3, suelen tener glucosa baja en el líquido. En las infecciones profundas se requiere tomografía computada o resonancia magnética. Se puede solicitar serología para Brucelosis.

Diagnóstico diferencial Es con la artritis séptica, la bursitis por cristales, la celulitis, la hemobursa, y la bursitis no infecciosa Tratamiento 1-Clindamicina o trimetoprima sulfametoxazol +rifampicina oral si el cuadro es leve. 2- Si es severo vancomicina intravenosa 2 g por día Se tratan durante 14 días. Se asocia a drenaje por aspiración percutánea. Los casos más severos o profundos pueden requerir de cirugía de drenaje y aún bursectomía.

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CAPITULO 7 HEMARTROSIS Es la presencia de sangrado en el interior de una articulación. En general es uniarticular con dolor articular y derrame articular. Su confirmación requiere de una punción articular. El líquido articular de la hemartrosis puede ser rojo, rosado o marrón. La presencia de glóbulos de grasa en el líquido sugiere una fractura intraarticular con pasaje de grasa de la médula del hueso al líquido sinovial. El liquido del sangrado articular no coagula, si el líquido coagula se deberá sospechar que proviene del propio trauma de la punción articular. Si centrifugamos el líquido de la punción, si el centrifugado de claro indica que la hemorragia se debió al trauma de la punción, si el centrifugado es xantocrómico implica que había un sangrado previo a la punción.

CAUSAS DE HEMARTROSIS 1- Trauma articular: en este caso suele haber dolor severo, la sangre proviene de la

lesión del tejido blando, o de fractura ósea u osteocondral, cuando ocurre tumefacción de rápida evolución se sospechará ruptura ligamentaria, ósea o daño severo al cartílago. La mayoría de las hemartrosis de la rodilla se relacionan con ruptura de ligamentos o de meniscos. En 70% de los casos corresponde a la ruptura del ligamento cruzado anterior, 10% a ruptura meniscales, 15% a subluxación o dislocación de la rótula y 5% a fracturas osteocondrales o ruptura del ligamento cruzado posterior o de la capsula articular. Se solicitarán radiografías de la rodilla antero-posterior, lateral, patelar, y para visualizar el tunel de la rodilla, si las radiografías son negativas pero se presume una lesión grave se puede solicitar una tomografía computada o una resonancia magnética (permite ver mejor el cartílago y los ligamentos). A veces puede ser necesaria una artroscopía para evaluar el daño.

2- Lipohemartrosis: es una hemartrosis en la cual el líquido articular tiene gotas de grasa, se produce por fracturas intracapsulares o severa lesión de partes blandas intraarticular. A veces en las radiografías se observa un doble nivel líquido, el diagnóstico se confirma con radiología, tomografía, resonancia y la punción articular.

3- Postoperatoria: luego de artroscopía o reemplazo articular de rodilla 4- Trastorno de la coagulación no hemofílico 5- Hemofilia: tienen hemartrosis entre 85% de los hemofílicos severos, pueden

ocurrir a lo largo de la vida y comienzan a edades muy precoces alrededor de los 3 años. Afecta rodilla, cadera, hombro, codo, tobillo a veces puede ser bilateral. En el momento agudo la articulación está dolorosa, edematosa y caliente con un rango de motilidad reducido. Si no se trata adecuadamente los efectos tóxicos de la sangre en la articulación producen hipertrofia sinovial, fibrosis y pérdida de la motilidad articular. La enfermedad tardía puede evolucionar a disrupción del cartílago articular y aparición de geodas subcondrales, cambios osteoporóticos del hueso con lesiones compatibles de severa artrosis.. Estos pacientes deben ser estudiados con resonancia magnética.

6- Artrosis: es muy raro que ocurra hemartrosis en ella. 7- Artropatía de Charcot 8- Artritis séptica

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9- Escorbuto (déficit de vitamina C) 10- Tumores articulares: pueden ser malignos metastáticos, pero lo más común son

las tumoraciones benignas. El hemangioma sinovial es frecuente en la rodilla en niños, puede producir hemartrosis recurrente y dolorosa. Sinovitis vellonodular pigmentaria: es un tumor benigno de crecimiento lento y localmente invasivo, puede aparecer en rodilla, cadera, tobillo y codo. Tienen episodios reiterados de dolor tumefacción y hemartrosis, en la rodilla puede provocar atrapamiento de la rodilla con pérdida de la movilidad normal. El líquido sinovial es marrón oscuro o hemorrágico. El diagnóstico se confirma con la biopsia articular luego de ver imágenes sospechosas en la resonancia magnética nuclear. Se tratan con sinovectomía por artroscopía o quirúrgica.

TRATAMIENTO GENERAL Incluye como medidas generales la inmovilización de la articulación afectada, hielo y compresión en el momento agudo. Pueden requerir AINEs u opiáceos según la magnitud del dolor. La aspiración del liquido articular puede aliviar mucho el dolor.

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CAPITULO 8 OSTEOMIELITIS La osteomielitis es una inflamación ósea provocada por la infección del hueso con organismos piogénicos. Se la clasifica según la rapidez de su aparición en aguda (dentro de las dos semanas del evento desencadenante) subaguda (entre las dos semanas a dos meses del evento desencadenante) a crónica más allá de los dos meses del evento desencadenante. Desde el punto de vista de su etiologia se clasifica en:

Hematógena: a partir de una bacteremia con llegada de los gérmenes al hueso a partir de la sangre. Por contigüidad con un foco infeccioso: por ejemplo secundario a una úlcera por decúbito, o a un pie diabético o una mordedura humana o de animal. Secundaria a fractura expuesta Secundaria a la colocación de material protésico óseo. Secundaria a cirugía osea Secundaria a implante dentario Vertebral (será tratada en capítulo aparte)

Hay factores sistémicos que favorecen su aparición como: inmunodepresión, malnutrición, falla renal o hepática, diabetes mellitus, hipoxia crónica, postración en cama Hay factores locales que favorecen su aparición: linfedema, éstasis venoso, fibrosis radiante, vasculopatias periféricas, neuropatías periféricas La osteomielitis aguda es más común en niños, es hematógena y afecta a la metáfisis de los huesos largos, hay signos locales de inflamación y dolor con fiebre, las articulaciones adyacentes a la zona afectada tienen un rango de movilidad reducida. El diagnóstico se confirma con:

j) aspiración de pus del hueso afectado k) cultivo positivo de material obtenido de biopsia del hueso l) Hemocultivos positivos m) Cambios radiográficos compatibles

El Estafilococo aureus es responsable del 90% de los casos producidos por vía hematógena. El Estreptococo pyogenes y el Haemophilus influenzae son dos causas comunes en niños.

Metodología de estudio Los pacientes tienen leucocitosis, desviación a la izquierda de la fórmula leucocitaria, y neutrofilia, eritrosedimentación elevada, aumento de la proteína C reactiva. Los hemocultivos son positivos en el 50% de los casos. La palpación del hueso en la zona profunda de una ulceración diabética en el pie se correlaciona altamente con la presencia de osteomielitis con un valor predictivo del 89%. Radiografía de las partes oseas afectadas: las manifestaciones radiológicas tardan dos semanas en aparecer, se observa osteolisis, reacción perióstica, y secuestros (son fragmentos óseos de hjueso necrosado separado del hueso normal por tejido de granulación).

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Centellograma óseo con Tc99m metilene difosfonato: permite detectar las zonas afectadas, pero también se pueden ver como hipercaptantes lesiones producidas por reparación de fracturas, artrosis, cambios postoperatorios lo que obliga a efectuar un diagnóstico diferencial. Resonancia magnética nuclear: se reserva para aclarar las situaciones dudosas con los dos estudios anteriores. Ecografia del hueso afectado: permite detectar colecciones líquidas (abscesos) y periostitis. La tomografía computada permite detectar pequeñas áreas de osteolisis en la cortical del hueso y focos de gas o de cuerpos extraños en la zona afectada. Biopsia del hueso: es necesaria para la toma de muestras para detectar el agente microbiológico causal. No se deben tomar muestras de los trayectos sinuosos que drenan al exterior a partir de la zona osteomielítica ya el que germen está contaminado con la flora de la piel. Diagnostico diferencial: descartar leucemias y linfomas con compromiso óseo, celulitis y tumores óseos.

Osteomielittis subaguda y crónica Son frecuentes en mayores de 16 años, suelen ser secundarias a una herida abierta con exposición ósea o a una cirugía ósea. Clínicamente presentan dolor, eritema y drenaje purulenteo alrededor del área afectada, se observan los tractos sinuosos de drenaje en la piel, el hueso sufre deformidad, y el compromiso vascular del hueso puede generar severa destrucción osea con inestabilidad del hueso afectado. Hasta en 25% de los casos puede haber infección asociada muscular y del tejido celular subcutáneo. Se puede extender a la articulación adyacente con artritis séptica. Los abscesos óseos que se forman se denominan abscesos de Brodie. Los germenes implicados son:

Estafilococo aureus y Estafilococo epidermidis Serratia marcesens Pseudomona aeruginosa E. coli Salmonella o Neumococoen pacientes con infartos óseos por drepanocitosis Bartonella hensellae en HIV + Pasteurella multocida o Eikenella rodens en mordeduras de humanos o animales En inmunosuprimidos considerar hongos y micobacterias.

TRATAMIENTO El tratamiento de la osteomielitis incluye:

Para Estafilococos se usa vancomicina 2 g por día + rifampicina 300 cada 12 horas. Para Gram negativos: Ceftazidime 1 g cada 8 hs + amikacina 500 mg cada 12 hs. Salmonella: ciprofloxacina 750 mg cada 12 hs. Estreptococos: Penicilina 16000000 U por día intravenosa. Enterococo: Ampicilina 1 g cada 6 hs + amikacina 500 mg cada 12 hs o si es resistente vancomicina.

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Es común la presencia de anaerobios en mordeduras, pie diabético, úlceras por decúbito, y osteomielitis por implantes dentarios en estos casos agregar al esquema clindamicina 600 mg cada 8 hs. Puede ser necesaria la limpieza quirúrgica con debridación de las zonas necróticas y drenaje de los abscesos con procedimientos quirúrgicos para estabilizar el hueso. En la osteomielitis agudas el tratamiento se mantiene durante 2 semanas a 4 semanas En las osteomielitis crónicas requieren tratamiento intravenoso durante un mes y luego tratamiento oral durante varios meses.

CAPITULO 9 ESPONDILITIS INFECCIOSA Y DISCITIS Estas dos patologías se estudian juntas ya que su manejo clínico y tratamiento es similar. La espondilitis infecciosa afecta más frecuentemente a varones mayores de 50 años, su incidencia está en aumento debido a: a) mayor frecuencia de bacteremias intranosocomiales por mayor intervencionismo en las internaciones, b) aumento de la edad de la población c) mayor incidencia de drogadicción por vía intravenosa. Los gérmenes llegan a la columna por a) vía hemátogena c) por inoculación directa por trauma o cirugía espinal d) por contigüidad por infección en tejidos adyacentes (ruptura esofágica, absceso renal, lesiones aórticas infectadas). Es raro que ocurra secundariamente a punción lumbar, mielografía, aortografía translumbar, quimionucleolisis vertebral, discografía, inyección vertebral de esteroides, colocación de catéter epidural o inyección epidural de esteroides.

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Como las arterias segmentarias que irrigan a la columna se bifurcan y dan ramas para dos vertebras contigüas, la osteomielitis vertebral produce destrucción de dos cuerpos vertebrales adyacentes y del disco intervertebral. Es más común la afectación de vértebras dorsales o lumbares. Como complicación la osteomielitis vertebral puede producir: absceso epidural, absceso subdural, y aún meningitis, abscesos paravertebrales retrofaríngeo, mediastinal, subfrénico, retroperitoneal, o absceso del psoas y puede dar empiema torácico. Es raro que la infección en vez de comenzar en el cuerpo vertebral, comience en las carillas articulares o en la apófisis odontoides. El agente etiológico más común es el Estafilococo aureus (50% casos). Se han descrito casos por gram negativos incluyendo Pseudomona, Cándida, Estreptococos del grupo B y G (sobre todo en diabéticos). Como gérmenes raros se han descrito casos por brucelosis, melioidosis, Salmonella, y amebas.

MANIFESTACIONES CLINICAS Hay dolor vertebral que empeora progresivamente a lo largo de semanas y empeora por la noche. Puede presentarse además con síntomas de absceso epidural con dolor radicular severo, y trastornos neurológicos con paraparesia o paraplejía y síntomas sensitivos. Hay fiebre en 50% de los casos. Al exámen físico hay dolor a la percusión del segmento vertebral afectado, con disminución de la motilidad de la columna con espasmo de los músculos adyacentes a la zona afectada. El miembro inferior puede estar ligeramente flexionado si hay compromiso del psoas.

METODOLOGIA DIAGNÓSTICA En el laboratorio hay leucocitosis con neutrofilia con desviación a la izquierda de la fórmula leucocitaria, hay aumento de la eritrosedimentación y de la proteína C reactiva. Los hemocultivos son positivos en 60% de los casos Se solicitará radiografía de la columna frente, perfil y oblicuas con foco en el segmento afectado: hay cambios destructivos en dos cuerpos vertebrales contigüos con colapso del disco intervertebral entre ellos. Tomografía computada torácica o abdominal: permite visualizar los cambios vertebrales antes que la radiografía, y permite ver los abscesos propagados a partes blandas. Resonancia magnética de columna: es la mejor técnica. Permite la detección precoz del 90% de los casos. En T1 hay una disminución de la intensidad de la señal en los cuerpos vertebrales y en el disco mientras que en T2 hay un aumento de la intensidad de la señal en el disco y en el cuerpo vertebral. El estudio permite además ver los abscesos asociados. El centellograma con tecnecio 99m puede ser util, lo mismo que el centellograma con galio, ya que este radiotrazador se acumula en las zonas donde hay inflamación. La biopsia vertebral guidada por tomografía permite tomar una muestra y cultivar para germenes comunes, anaerobios, tuberculosis y hongos, tiene una sensibilidad del 60%, es más sofisticado efectuar una PCR del material aspirado para detectar el agente causal. En algunas zonas hay que considera la toma de biopsia quirúrgica. En todos los casos efectuar hemocultivos y ecocardiograma bidimensional para descartar endocarditis.

TRATAMIENTO

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Si el agente causal es un Estafilococo aureus, si es meticilino sensible se trata con cefalotina 1 g cada 6 hs, si es meticilino resistente se usa vancomicina 2 g por día + rifampicina 600 mg por día. Si es por un Estreptococo se usa penicilina G 16000000 U por día, intravenosa cada 4 hs, o ceftriazona 1 g cada 12 hs. Si es resistentes se usa vancomicina 2 g por día Si se trata de un gram negativo se trata con ceftazidime 1 g cada 8 hs + amikacina 500 mg cada 12 hs. Si los cultivos son negativos se trata con Vancomicina+ceftazidime+amikacina. Si luego de 3 a 4 semanas de tratamiento la respuesta no es adecuada se debe efectuar cirugía con toma de biopsia para cultivo. El tratamiento de una espondilitis o discitis infecciosa debe durar 6 a 12 semanas, y debe efectuarse seguimiento con resonancias magnéticas frecuentes. Puede ser util confeccionar un corsé, y usar opiáceos para el dolor. Es importante el reposo en cama Se indica cirugía si: n) la enfermedad progresa a pesar de los antibióticos o) si hay signos de compresión medular o inestabilidad de la columna p) si se requiere drenaje de absceso epidural u otro tipo de colecciones.

En la cirugía se efectúa el drenaje de las colecciones, debridamiento y fusión intervertebral con injerto óseo. Quedan con dolor residual el 30% y un 5% puede morir.

CAPITULO 10 OSTEOMIELITIS Y ARTRITIS POR CANDIDA Ocurre con mayor frecuencia en pacientes con catéteres centrales a permanencia, inmunocomprometidos, drogadictos y pacientes que han recibido múltiples planes antibióticos de amplio espectro. La Cándida llega al hueso o a la articulación por vía hematógena, es mas rara la llegada por inoculación exógena en cirugía o por trauma o inyección intraarticular. En los adictos intravenosos es muy frecuente la artritis séptica por Cándida de la articulación esternoclavicular o costocondral. Los pacientes presenten dolor vertebral o de las articulaciones afectadas. El dolor vertebral dura 1 a 3 meses, y es más comúnmente dorsal bajo o lumbar. Un 20% tienen síntomas neurológicos, 30% fiebre y los hemocultivos son positivos en el 50% de los casos. Pueden tener endocarditis, endoftalmitis o manifestaciones cutáneo-

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mucosas de Cándida. En el líquido sinovial el hallazgo de una sola colonia ya es compatible con infección. Se la trata con fluconazol o anfotericina B, puede requerir drenajes quirúrgicos.

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