DOI: 10.1111/j.1610-0387.2009.07141.x Übersichtsarbeit 739

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Schlüsselwörter• atopische Dermatitis • sensible Hautareale • Leitlinien • Sicherheit • Wirksamkeit • Pimecrolimus

Keywords• atopic dermatitis • sensitive skin area • guidelines • safety • pimecrolimus

ZusammenfassungPimecrolimus ist seit mehr als fünf Jahren zur Therapie der Neurodermitis inDeutschland zugelassen. Ein wichtiger Unterschied im Sicherheitsprofil dieserSubstanz gegenüber topischen Glukokortikoiden ist das fehlende Potenzial derfür Kortikoide charakteristischen Nebenwirkungen bei längerer Anwendung(Hautatrophie, steroidinduzierte Rosacea oder periorale Dermatitis). Auch beilängerer Anwendung in „sensiblen“ Hautarealen kommt es zu keinen Gewöh-nungseffekten gegenüber dieser Substanz, wie bei topischen Glukokortikoidenbekannt. Die häufigste Nebenwirkung ist ein Brennen auf der Haut. Aus Placebo-kontrollierten Studien ist abzuleiten, dass die Verwendung von Pimecrolimus mit einer leicht erhöhten Inzidenz von Herpes-simplex-Virusin-fektionen assoziiert ist. Im Vergleich zu topischen Kortikoiden erhöht Pimecroli-muscreme jedoch nicht die Inzidenz von Hautinfektionen (inkl. Rezidiven einerHerpesinfektion). Klinische Studien zeigten bislang keinen Hinweis auf ein erhöhtes Malignitätsrisiko durch die Anwendung von Pimecrolimus. Die Auswertung spontan berichteter Nebenwirkungen ergeben ebenfalls keinenHinweis auf durch Immunsuppression verursachte Malignome. Dies entsprichtauch den Ergebnissen einer Fall-Kontroll-Studie aus einer großen US-Daten-bank. Topische Calcineurininhibitoren sind nach der aktuellen Leitlinie zumatopischen Ekzem vor allen Dingen dann indiziert, wenn lokale Glukokortikoidenicht einsetzbar sind oder die Behandlungsdauer zu lokalen irreversiblen Nebenwirkungen führen kann. Somit sind sie besonders an Problemarealen(Gesicht, intertriginöse Hautareale, Capillitium) gegenüber topischen Kortiko-steroiden als First-line einsetzbar.

SummaryPimecrolimus has been approved for more than five years for the treatment ofatopic dermatitis in Germany. An important difference in the safety profile ofthis drug compared with topical corticosteroids is the lack of potential sideeffects which are often observed upon prolonged use of topical corticosteroids(skin atrophy, steroid-induced rosacea or perioral dermatitis). Even after prolonged use in sensitive skin areas, no tolerance to this drug is induced, incontrast to that seen with topical corticosteroids. The most common side effect

Topische Anwendung von Pimecrolimus beiatopischer Dermatitis: Ein Update zur Sicherheit und Wirksamkeit

Topical use of pimecrolimus in atopic dermatitis: Update on the safety and efficacy

Thomas WerfelKlinik für Dermatologie und Venerologie der Medizinischen Hochschule Hannover

JDDG; 2009 • 7:739–743 Eingereicht: 29.12.2008 | Angenommen: 16.4.2009

740 Übersichtsarbeit Update Pimecrolimus bei atopischer Dermatitis

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EinleitungTopische Calcineurininhibitoren (Pi-mecrolimus, Tacrolimus) sind seit 5 Jah-ren zur Therapie der Neurodermitis ver-fügbar. Ihr Wirkprinzip beruht auf einerreversiblen Hemmung intrazellulärercalcineurinabhängiger Signalwege, wasletztlich zu einer Herunterregulation vonMechanismen führt, die insbesondere inhautinfiltrierenden T-Lymphozyten vonBedeutung sind.Die Therapie stellt somit, ähnlich wie die mit topischen Glukokortikoiden(TGC), eine symptomatische antient-zündliche Therapie dar, wobei das Nebenwirkungsspektrum der beidenSubstanzgruppen unterschiedlich ist.Wichtige Vorteile im Sicherheitsprofilvon topischen Calcineurininhibitoren(CNI) gegenüber TGC bestehen darin,dass sie die Aktivitäten von Bindege-webszellen (Fibroblasten) nicht herun-terregulieren und es auch nach längererAnwendung nicht zu einer Hautatrophiekommt. Auch führen längere Anwen-dungen von topischen CNI nicht zu Ne-benwirkungen im Bereich des Gesichts,die für die längere Anwendung von TGCcharakteristisch sind (wie steroidindu-zierte Rosacea oder periorale Dermatitis).Die Wirksamkeit von Pimecrolimuswurde in groß angelegten Zulassungsstu-dien gezeigt. In der aktuellen Leitliniezur Neurodermitis sind diese Studien sy-stematisch zusammengefasst [1]. DieDaten zeigen deutliche Therapieeffektevon topischen CNI sowohl bei Kindernals auch bei Erwachsenen gegenüber Pla-cebo. Eine Einsparung von TGC ist beider Therapie mit topischen CNI mög-lich, eine Tachyphylaxie ist bislang nichtbeobachtet worden.Ziel dieses Artikels ist eine Aktualisie-rung bzw. eine vertiefende Darstellungvon Sicherheitsaspekten und von Stu-

dien, die der aktuellen Indikation zu-grunde legen. Hier wird die Anwendungvon Pimecrolimus im Gesichts- undHalsbereich wie an anderen „sensiblen“Hautarealen als First-line-Therapie her-vorgehoben, da hier topische Steroidenicht über einen längeren Zeitraum ge-geben werden sollten.

Von der FDA-Warnung zurmodifizierten Indikation vonPimecrolimusVon der amerikanischen Zulassungs-behörde (FDA) wurde in den USA einein den Produktinformationen seit Frühjahr 2006 verbindliche Warnungvorgeschrieben, in der aufgrund derfehlenden Langzeiterfahrung mit denSubstanzen auf ein möglicherweise er-höhtes Risiko für Hautkrebs oder Lym-phome hingewiesen wird. Die europäi-sche Zulassungsbehörde EMEA wies inihrer Stellungnahme darauf hin, dass sieaufgrund der vorhandenen Daten nichtin der Lage ist, ein onkogenes Risikodurch die Anwendung von topischenCNI abschließend einzuschätzen. DieEMEA folgerte, dass nach ihrem “SafetyReview“ der Nutzen bei der Verwen-dung von topischen CNI bei der Be-handlung der Neurodermitis gegenüberden Risiken überwiegt. Die Substanzensollen jedoch mit Vorsicht als „Second-Line-Medikamente“ verwendet werden,um so ein potenzielles Risiko von Haut-krebs oder Lymphomen soweit wiemöglich zu reduzieren. Auf die Not-wendigkeit von weiteren Langzeitstu-dien wurde hingewiesen (EMEA 2006).Die deutsche BundesoberbehördeBfArM kam in Folge zu dem Schluss:„Unter den genannten Bedingungenwird das Nutzen-Risiko-Verhältnis von topischen CNI weiterhin als gün-stig bewertet“.

Nach der modifizierten EU-Zulassungsollten Calcineurininhibitoren fortandann als Mittel der ersten Wahl einge-setzt werden, wenn topische Kortikoidenicht primär eingesetzt werden können,kontraindiziert oder nicht verträglichsind. Dieses entsprach einer Modifika-tion der Zulassung von Pimecrolimus.Die Altersbeschränkungen für CNI wurden nicht modifiziert (Einsatz vonPimecrolimus und Tacrolimus 0,03 % ab dem 3. Lebensjahr, Einsatz von0,1%igem Tacrolimus ab dem 17. Lebensjahr).

Neuere Studien zur Wirksamkeit von Pimecrolimus an „sensiblen“HautarealenIn einer aktuellen randomisierten Placebo-kontrollierten Studie mit Pimecrolimuswurde bei einer großen Zahl jugendli-cher und erwachsener Patienten mit ei-ner Gesichts- und Halsdermatitis, beidenen bereits eine Kortikoidabhängig-keit oder -intoleranz bestand, die Effek-tivität von Pimecrolimus getestet. ImVergleich zur Vehikelkontrolle wurde beidiesem Kollektiv eine therapeutischeWirksamkeit gezeigt. Eine zu Beginn derTherapie sichtbare Hautatrophie bildetesich im Beobachtungszeitraum deutlichzurück [2]. Diese Studie zielt somit aufein Kollektiv von Patienten, bei denender Einsatz von topischen CNI anstellevon topischen Kortikosteroiden beson-ders indiziert ist und zeigt, dass Pi-mecrolimus therapeutisch wirksam undverträglich ist.In einer verblindeten Multicenterstudiewurden Kinder/Jugendliche mit atopi-scher Dermatitis mit Gesichtsbefall untersucht, ob sich durch intermittie-rende Anwendung von Pimecrolimusbzw. Vehikel die Anwendung von topi-schen Steroiden (Prednicarbat-Creme)

of pimecrolimus is burning. Placebo-controlled studies suggest that pime-crolimus is associated with a slightly increased incidence of herpes simplex infec-tions. Compared with topical corticosteroids, pimecrolimus does not increase theoverall incidence of skin infections (including recurrent herpes simplex infec-tions). So far, clinical studies with pimecrolimus have not shown any evidence ofan increased risk of malignancy. The analysis of spontaneously reported adverseevents has also not shown any evidence of malignancy caused by pimecrolimus.This corresponds with the results of a case-control study from a large U.S. data-base. According to the German guidelines on atopic dermatitis, topical cal-cineurin inhibitors are indicated when topical corticosteroids are not indicated orwhen an anticipated lengthy treatment course would lead to inevitable sideeffects. On sensitive areas such as face, intertriginous regions and scalp, they arepreferred as first-line choice over topical corticosteroids.

reduzieren lässt. In dieser Studie konntedie Zahl der Tage, an denen Prednicarbatangewendet werden musste, in der Verumgruppe fast halbiert werden. DieAutoren schlossen hieraus, dass die inter-mittierende Behandlung von Kindernoder Jugendlichen mit atopischer Der-matitis mit Gesichtsbefall mit Pimecroli-mus die Anwendung von topischen Kor-tikoiden signifikant mindern kann [3].In einer klinischen Praxisstudie wurdenüber 2000 Patienten mit atopischem Ek-zem, hiervon 1202 mit Gesichtsbefallmit Pimecrolimus, behandelt [4]. Etwa75 % der Patienten waren nach einemMonat nahezu symptomfrei im Gesicht.Die Ansprechrate war unabhängig vomLebensalter, bei Kindern war die Wir-kung tendenziell etwas ausgeprägter.In einer europäischen Multicenterstudiemit über 500 Patienten wurde auch un-tersucht, ob der Einsatz von Pimecroli-mus bei ersten Anzeichen eines Rezidivsdie Zahl der rezidivfreien Tage erhöhenkann, bis ein topisches Kortikoid einge-setzt werden muss. Während es beimEinsatz des Vehikels zu einem medianenrezidiv- (und steroid-)freien Intervallvon 139 Tagen kam, war dieses in dermit Pimecrolimus behandelten Gruppeauf 152 Tage verlängert. Auch hatten Patienten unter Pimecrolimus 30 % we-niger ungeplante Arztbesuche. Aus dieserStudie [5] ist zu folgern, dass Patientenmit einer milden bis moderaten Neuro-dermitis, die keine aktiven Läsionen auf-weisen, bei ersten Zeichen der Entzün-

dung Pimecrolimus anwenden können,um die Zahl von steroidpflichtigen Schü-ben (und Arztbesuchen) zu reduzieren.

Sicherheitsprofil von topischenCalcineurininhibitoren – ein UpdateEs wurde für Pimecrolimus weder einphototoxisches noch ein photoallergenesPotenzial beim Menschen beschrieben.In einer Photokarzinogenitätsstudiezeigte Pimecrolimus im Vergleich zumVehikel keine Verkürzung der Zeit biszum Auftreten von UV-induziertenHauttumoren im Mausmodell. Die Mes-sung UV-induzierter Dipyrimidindi-mere ergab keinen Hinweis auf einen er-höhten epidermalen DNA-Schaden [6].In drei aktuellen Übersichtsartikeln wer-den die Sicherheitsaspekte von topischenCNI ausführlich zusammengefasst [7–9].Aus Sicht aller Autoren gibt es keine Hinweise, dass diese Substanzen maligneErkrankungen (Plattenepithelkarzinome,maligne Lymphome) bei topischer An-wendung induzieren. Aus diesen Über-sichten sollen hier nur die wichtigstenArbeiten kurz zusammengefasst werden:In einer Fall-Kontroll-Studie wurde einegroße US-Datenbank (PharMetrics, Da-ten über > 290.000 Patienten) ausgewer-tet (Abbildung 1). Hier wurden jedemPatienten, der mit den beiden DiagnosenLymphom und Dermatitis erfasst war,vier Kontrollen von Patienten ohneLymphom zugeordnet. Nach konditio-naler logistischer Regression wurden dieOdds Ratios für den Zusammenhang

zwischen topischer Immunsuppressionund Lymphomen errechnet [10]. Hierergaben sich weder für Pimecrolimus(OR 0,8, 95 % CI 0,4–1,6) noch fürTacrolimus (OR 0,8, 95 % CI 0,4–1,7)statistisch signifikante Zusammenhängezwischen Lymphomen und Behandlung.Bemerkenswerterweise wurden hierLymphome bei 133 Patienten identifi-ziert, die wegen einer Dermatitis topi-sche Glukokortikoide anwendeten – die-ses unterstreicht, dass Koinzidenz nichtmit Kausalität gleichgesetzt werden darf.In einer weiteren Untersuchung an 5000erwachsenen Patienten fand sich kein er-höhtes Risiko für das Auftreten vonSpinaliomen und Basaliomen unter CNI(OR 0,54, 95 % CI 0,41 bis 0,69) [11].Ob das hieraus ablesbare verminderteRisiko zur Entstehung von Hautkrebszufällig war bzw. auf einem unbekanntenpharmakologischen Mechanismus beruhtoder infolge eines besseren UV-Schutzesunter Therapie mit CNI zu erklären ist,muss derzeit offen bleiben. Auch auf Basisvon Spontanmeldungen von Nebenwir-kungen der topischen Therapie mit Pi-mecrolimus durch Ärzte ist bislang keinderartiges Risiko erkennbar.Grundsätzlich besteht ein erhöhtes Mali-gnitätsrisiko bei einer systemischen Im-munsuppression. Dieses Risiko ist vomWirkprinzip her sowohl bei systemischerGabe von CNI als auch bei anderen Im-munsuppressiva gegeben.Die topische Anwendung von Pimecroli-mus führt nicht zu erhöhten Blutspie-geln und somit auch nicht zur systemi-schen Immunsuppression [12–15].Aus den für topische CNI umfangreichvorliegenden Studiendaten zur Sicher-heit gehen keine Hinweise bezüglich ei-nes eventuell vorhandenen Malignitätsri-sikos hervor. Gegenwärtig werden dietopischen CNI von den Fachgesellschaf-ten als vergleichbar sicher eingestuft wiedie Behandlung mit topischen Gluko-kortikosteroiden.

Nebenwirkungen von Pimecrolimus –Extrakt von Daten aus klinischenStudienDie häufigste Nebenwirkung ist einBrennen auf der Haut. Wie in mehrerenkontrollierten Studien beschrieben,kommt es nach Auftragen von Pi-mecrolimus zu einem vorübergehendemWärmegefühl oder Brennen auf der Haut(8–26 %) [15–16]. Die mehrjährige Er-fahrung zeigt, dass diese Nebenwirkung

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Abbildung 1: Fall-Kontroll-Studie, US-Datenbank (PharMetrics, Daten über > 290.000 Patienten) [10].

fast nie ein Grund zum Therapieabbruchist.Pimecrolimus induziert im Gegensatzzu topischen Glukokortikoiden keineHautatrophie [17]. In einer Multicen-terstudie wurden 658 Erwachsene mitNeurodermitis über ein Jahr untersucht[18]. Diese verwendeten entweder Glu-kokortikoide (Triamcinolonacetonidu./o. Hydrokortison) oder Pimecroli-mus. Drei Patienten in der Steroid-gruppe berichteten vom Neuauftretenvon Striae. Hautatrophie trat auch beider Langzeitanwendung von topisch ap-plizierten Pimecrolimus nicht auf,während es unter Betamethasonvalerat0,1 % und Triamcinolonacetonid 0,1 %bereits nach vier Wochen zu einer Ab-nahme der Hautdicke um 7,9 % bzw.12,2 % kam. In einem direkten Ver-gleich von Pimecrolimus versus Tacroli-mus 0,03 % bei 141 Patienten (Alters-gruppe 2–17 Jahre) wurde eineniedrigere lokale Nebenwirkungsratevon Pimecrolimus beschrieben [19].Das NICE (2004) errechnete in einer gepoolten Analyse der randomisierten,klinischen Studien keine erhöhten Un-terschiede gegenüber den bakteriellenHautinfektionen, jedoch ein erhöhtesRisiko gegenüber viralen Infektionen(insbesondere HSV) bei Anwendungvon Pimecrolimus versus Vehikel von12 % versus 6 %, (relatives Risiko 1,97,95 % CI 1,21–3,19) [20]. Diese Zahlentspricht den zuvor publizierten erhöh-ten Raten von viralen Hautinfektionenbei Langzeitanwendung von Pimecroli-mus im Vergleich zu Placebo bei Kin-dern (12,4 % versus 6,3 %) – diese wa-ren aber statistisch nicht signifikant [15].Die Impfantwort bei Kindern wurde un-ter der Therapie mit Pimecrolimus nichtreduziert [21–22]. So wurde in einer ein-jährigen Studie bei über 70 Kleinkindernim Alter bis zu 23 Monaten der Antikör-pertiter bzw. die Immunantwort gegenü-ber Impfantigenen gemessen. Der Anteilan seropositiven Patienten lag mit 84 bis94 % für Röteln, Masern, Diphtheriebzw. Tetanus im gleichen Bereich wie beiMenschen, die zum Zeitpunkt der Imp-fung keine Pimecrolimusbehandlung er-halten hatten [22].

Leitliniengemäßer Einsatz vontopischen CalcineurininhibitorenDie aktuelle Leitlinie zur Neurodermitislautet in Bezug zum Einsatz von topi-schen Calcineurininhibitoren: Topische

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Calcineurininhibitoren sind vor allenDingen dann indiziert, wenn lokaleGlukokortikoide nicht einsetzbar sindoder die Behandlungsdauer zu lokalenirreversiblen Nebenwirkungen führenkönnen. Somit sind sie besonders anProblemarealen (Gesicht, Intertrigines,Capillitium) gegenüber topischen Korti-koiden vorteilhaft einsetzbar. Aufgrundfehlender Ultralangzeitstudien sind dieIndikation und hier insbesondere dieAltersbeschränkungen zu beachten.Auch sollte bis auf weiteres ein wirksa-mer Sonnenschutz unter Anwendungvon topischen Calcineurininhibitoreneingesetzt werden. <<<

InteressenkonfliktProf. Werfel führte honorierte Vorträge,klinische Studien und medizinische Beratungen u. a. für Novartis und Astel-las durch.

KorrespondenzanschriftProf. Dr. med. Thomas WerfelKlinik für Dermatologie und Venerologieder Medizinischen Hochschule HannoverRicklinger Str. 5D-30449 HannoverTel.: +49-0511-9246-276Fax: +49-511-9246-440E-Mail: werfel.thomas@mh-hannover.de

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