86 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XVII - n° 2 - mars-avril 2014

DOSSIERHépatite B : fi brose,

cancer et traitements

Traitement de la cirrhose virale BTreatment of HBV-related cirrhosis

S. Faure*, G.P. Pageaux*

* Service d’hépato-gastroentérologie et transplantation, hôpital Saint-Éloi, CHU de Montpellier.

En France, malgré l’existence d’une vaccination effi cace, 0,68 % de la population est porteuse de l’AgHBs. L’hépatite B chronique est respon-

sable d’environ 1 500 décès par an en France, soit 2,5 décès pour 100 000 habitants. Parmi ces décès, 93 % surviennent chez des patients cirrhotiques et 35 % sont liés à la présence d’un carcinome hépa-tocellulaire (CHC) [1].La cirrhose marque un tournant majeur dans l’évo-lution de l’hépatite virale B. Outre le risque déjà présent de CHC, les complications de l’hypertension portale et de l’insuffi sance hépatocellulaire peuvent alors survenir.Cependant, les progrès en matière de traitement anti-viral, notamment avec les analogues nu cléo s(t)i diques, ont totalement modifi é la prise en charge et l’évolution des cirrhoses virales B.

Histoire naturelle de la cirrhose virale BParmi les facteurs prédictifs de progression de la maladie, certains sont liés à l’hôte – l’âge, le sexe masculin, la consommation excessive d’alcool, la stéato-hépatite métabolique –, et d’autres sont liés au virus – la charge virale B, le statut AgHBe, le génotype, les co-infections VHC, VIH et VHD (2).La persistance d’une réplication virale et un taux élevé de l’ADN VHB sont associés à une progression de la fi brose vers la cirrhose, à un risque accru de CHC et à une augmentation de la mortalité liée au foie (3).La prévalence de l’hépatite chronique B antigène HBe négatif (AgHBe–) augmente en France, où elle est maintenant prédominante. Elle est associée à un pronostic péjoratif, avec un risque élevé de développer une cirrhose, ainsi qu’à un faible taux de réponse virologique durable (4).

Après le diagnostic d’infection virale B chronique, l’incidence cumulée à 5 ans de développer une cirrhose est évaluée entre 8 et 20 %. Au stade de cirrhose, les taux d’albumine, de bilirubine et de plaquettes sont prédictifs du risque de décompen-sation (2). Le pronostic d’une cirrhose VHB décom-pensée est sombre, avec une survie à 5 ans entre 14 et 35 %. Dans une étude rétrospective portant sur 102 patients avec cirrhose virale B non traitée, les modes les plus fréquents de décompensation étaient l’ascite et l’hémorragie par rupture de varices œsophagiennes. Dix pour cent des patients présen-taient un CHC au diagnostic, et 28 % des décès étaient imputables à la pathologie tumorale (5). L’incidence annuelle du CHC en rapport avec le VHB est de 5 %, une fois la cirrhose constituée (2). La cirrhose virale B, plus ou moins compliquée de CHC, représente 5 à 10 % des indications de trans-plantation hépatique (rapport de l’Agence de la biomédecine 2011).

Indications du traitement

Selon les recommandations européennes, tout patient porteur d’une cirrhose compensée avec ADN VHB détectable doit être traité, et ce quels que soient le taux de transaminases et la charge virale. Ce traitement sera maintenu au long cours, quel que soit le statut AgHBe. En cas de cirrhose décompensée, le traitement en urgence s’impose (6).

Objectifs du traitement

L’objectif idéal serait la perte de l’AgHBs. Un objectif plus réaliste est l’indétectabilité soutenue de l’ADN VHB. Le virus de l’hépatite B ne peut pas être

La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XVII - n° 2 - mars-avril 2014 | 87

Points forts » Les objectifs du traitement dans la cirrhose virale B sont l’amélioration de la fonction hépatocellulaire

et la diminution du risque de décompensation et de carcinome hépatocellulaire en vue de diminuer la mortalité liée au foie.

» Les molécules recommandées en première intention en monothérapie pour le traitement de la cirrhose virale B sont l’entécavir ou le ténofovir.

» La prise en charge des cofacteurs d’aggravation de la cirrhose est nécessaire. » L’amélioration, voire la régression, de la cirrhose est possible grâce au traitement, mais le risque de

carcinome hépatocellulaire persiste, ce qui justifie la poursuite d’un dépistage systématisé. » Malgré un traitement antiviral adapté, la décompensation de la maladie hépatique est parfois irréversible.

Mots-clésCirrhose virale BDécompensation hépatiqueCarcinome hépatocellulaireAnalogues nucléos(t)idiquesEntécavirTénofovir

Highlights » The objectives for the treat-

ment of HBV cirrhotic patients are the improvement of the liver function and the risk reduction of decompensation and hepatocellular carcinoma, improving the liver-related mortality.

» The recommended first-line molecules for cirrhosis are entecavir and tenofovir in monotherapy.

» The cofactors of aggravation have to be corrected.

» The regression of cirrhosis under treatment is possible but the risk of hepatocellular carci-noma remains and requires a continued screening.

» Despite an adapted antiviral treatment, the evolution of a liver decompensation can be irreversible.

KeywordsHBV cirrhosis

Liver decompensated disease

Hepatocellular carcinoma

Nucleos(t)ide analogues

Entecavir

Tenofovir

défi nitivement éradiqué sous analogues nucléos(t)i-diques du fait de la persistance du cccDNA dans les hépatocytes.Cependant, la suppression prolongée de la réplica-tion virale B entraîne une amélioration significa-tive de la fonction hépatique. Le but est donc, en premier lieu, de négativer durablement la charge virale.Au stade de cirrhose compensée, les objectifs du traitement antiviral sont de diminuer le risque de complications, voire d’obtenir une réversion de la cirrhose.Dès les débuts de l’utilisation d’analogues plus anciens (lamivudine), un bénéfice significatif sur le risque de progression de la maladie et sur le risque de CHC avait été mis en évidence (7). Mais le béné-fice obtenu par le traitement antiviral disparais-sait en cas de résistance à la lamivudine liée à des mutations, soit chez presque la moitié des patients traités dans cette étude. Cela a été confirmé avec les analogues plus récents, puisque la réponse virologique sous entécavir diminuait le risque de survenue d’une décompensation chez 89 cirrho-tiques (8). Une autre étude utilisant l’entécavir a

constaté une diminution de la fibrose, y compris chez des patients avec cirrhose compensée, et a fortiori sans survenue d’une décompensation chez ces 10 malades (9). Récemment, dans une étude multicentrique randomisée, sur les 96 patients présentant une cirrhose histologiquement prouvée, 74 % n’étaient plus cirrhotiques sur la biopsie de contrôle réalisée après environ 5 ans de traitement prolongé par ténofovir. En analyse multivariée, l’un des facteurs prédictifs de la réversibilité de la cirrhose était l’absence de surpoids, avec un indice de masse corporelle inférieur à 25 (figure 1) [10]. Au même titre que dans d’autres hépatopathies chroniques telles que le VHC ou l’hémochromatose, la suppression de l’agent causal permettrait une réversibilité de la cirrhose virale B.Au stade de cirrhose décompensée, le but est d’améliorer la fonction hépatique afi n de diminuer le recours à la transplantation et la mortalité liée au foie. Le traitement est urgent et doit être mis en place en collaboration avec un centre de trans-plantation hépatique. Malgré le stade avancé de la maladie, le traitement permet parfois une améliora-tion de la fonction hépatocellulaire (11). Une étude

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A B

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nts (

%)

À l’inclusion 1 an 5 ans

Score de Knodell 10-147-9

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À l’inclusion 1 an 5 ans

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Score d’Ishak

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Figure 1. Résultats histologiques après 5 ans de traitement par ténofovir (10).A. Distribution du score de Knodell parmi les 348 patients à 0, 1 et 5 ans de traitement.B. Distribution du score d’Ishak parmi les 348 patients à 0, 1 et 5 ans de traitement.

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Traitement de la cirrhose virale B

DOSSIERHépatite B : fi brose,

cancer et traitements

menée chez 70 patients naïfs présentant une cirrhose décompensée et traités par entécavir pendant 1 an a montré un bon effet clinique et virologique (90 % ADN VHB < 0), une bonne tolérance et l’absence de résistance virale (12). Cependant, malgré un traite-ment antiviral effi cace, certains patients avec une insuffi sance hépatique sévère vont être transplantés ou décèdent dans les 6 premiers mois de traite-ment (7).Enfi n, quelle que soit la gravité de la cirrhose sous-jacente, l’un des objectifs du traitement serait de réduire la fréquence de survenue du CHC. Selon une étude japonaise, les patients traités par enté-cavir auraient un risque réduit, par rapport à une population non traitée, de développer un CHC, et ce indépendamment des autres facteurs de risque (âge, cirrhose, taux d’ADN du VHB et de transaminases, statut HBe, albumine et bilirubine) [fi gure 2] (13). Si le risque de CHC est réduit, il n’en est pas moins toujours présent (14).

Molécules antivirales

Interféron pégylé alpha 2a (PEG-IFNα-2a)

Les avantages théoriques d’un traitement par inter-féron sont l’absence de résistance et la possibilité d’obtenir une séroconversion avec perte de l’AgHBs.En l’absence de thrombopénie ou de neutropénie chez des patients cirrhotiques AgHBe, avec une fonc-tion hépatocellulaire conservée, l’interféron pourrait être envisageable (15). Cependant, la conjonction de tous ces éléments est rare. En réalité, l’utilisa-tion d’interféron est diffi cile en raison du risque de décompensation hépatique et de complications infectieuses, avec une surmortalité chez les malades traités (16). L’interféron est donc contre-indiqué en cas de cirrhose décompensée (6).

Les analogues nucléos(t)idiques

L’entécavir ou le ténofovir utilisés en monothérapie sont les 2 molécules recommandées par l’EASL (European Association for the Study of the Liver) en traitement de 1re intention dans la cirrhose virale B, quel que soit le niveau de la virémie. La prescription du ténofovir et de l’entécavir est intégralement prise en charge par le système de soins français dans cette indication.Ces analogues nucléos(t)idiques de seconde géné-ration sont en effet de puissants virosuppresseurs. Ils permettent d’obtenir respectivement, pour l’en-técavir, 90 % de charge virale indétectable à 1 an pour les patients AgHBe– et 67 % pour les patients AgHBe+. Pour le ténofovir, les taux sont compa-rables, avec 91 % et 74 % à 1 an pour les patients AgHBe– et AgHBe+, respectivement (7, 17). De plus, le risque de résistance virologique à 4 ans est infé-rieur à 1 % avec l’entécavir, et il n’y a pas encore eu de cas de résistance décrit sous ténofovir (17, 18).Les autres analogues nucléos(t)idiques, tels que la lamivudine, l’adéfovir et la telbivudine, ne sont plus prescrits aujourd’hui en France dans le traitement de la cirrhose VHB en raison du risque d’échappement virologique (17, 18).Les 2 molécules nécessitent un ajustement thérapeu-tique adapté à la clairance de la créatinine. Plusieurs cas d’altération de la fonction rénale sous ténofovir ont été décrits, mais uniquement chez des patients co-infectés VIH/VHB. Aucun cas n’a été constaté à ce jour chez les patients mono-infectés (11, 17). Sous entécavir, 5 cas d’acidose lactique ont été décrits chez des patients atteints de cirrhose décompensée.

50

0

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0 1 2 43 5 6 7

Durée (années)

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Groupe contrôle (n = 316)

p < 0,001

Nombre de patientsEntécavir 316 316 264 185 201 44 2 2Groupe contrôle 316 316 277 246 223 200 187 170

13,7 %

10,0 %

7,2 %

4,0 %

0,7 %1,2 % 2,5 %

3,7 % ETV (n = 316)

Figure 2. Comparaison de l’incidence cumulée à 5 ans de survenue d’un carcinome hépa-tocellulaire (CHC) entre des patients traités par entécavir (ETV) et un groupe contrôle non traité (13).

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DOSSIER

Tous ces patients avaient un score de MELD supé-rieur à 22 (19).Chez les patients cirrhotiques, les autres effets secondaires décrits sous entécavir sont les douleurs abdominales (9,1 %), la diarrhée (9,1 %), les myalgies, les céphalées, l’asthénie et un risque de décompensa-tion hépatique (18,2 % d’ascites, 4,5 % d’encéphalo-pathies). Les effets secondaires sous ténofovir sont digestifs (diarrhée, vomissements), cutanés (4,4 % de rashs), avec également un risque de décompensation œdémato-ascitique (8,9 %) ou d’encéphalopathie hépatique (6,7 %) [11].

Surveillance

Suivi sous analogues

La surveillance du traitement sous analogues comprend le contrôle de l’effi cacité, de l’observance, de la tolérance et de la toxicité.Concernant l’effi cacité, un dosage de l’ADN du VHB doit être réalisé tous les 3 mois jusqu’à négativation, puis tous les 6 mois, d’une part du fait de l’émer-gence possible d’un profi l de résistance et, d’autre part, afi n de vérifi er l’observance. Bien que le profi l de résistance de ces 2 analogues soit rassurant, un risque d’échappement virologique peut être respon-sable d’un épisode de décompensation hépatique. En cas d’apparition d’un échappement viral, il faut modifi er rapidement le traitement. Chez les patients ayant présenté une résistance à l’un des analogues nucléos(t)idiques, l’association ténofovir + entécavir a été proposée (20).L’observance peut être évaluée par l’interrogatoire simple du patient, voire par le questionnaire dispo-nible sur le site de l’AFEF (Association française pour l’étude du foie). Elle est indispensable pour maintenir l’effi cacité du traitement et éviter la survenue de résistances.Une toxicité rénale doit être recherchée, quel que soit l’analogue, par un contrôle trimestriel initial de la créatinine et de la phosphorémie sanguine et urinaire, avec calcul de la clairance et recherche de protéinurie.

Surveillance de la cirrhose

La prise en charge de la cirrhose liée au VHB doit bien évidemment comprendre les éléments de surveil-lance habituels du dépistage du CHC et la recherche d’une hypertension portale. Comme dans toutes les cirrhoses, une échographie hépatique couplée au dosage de l’alpha-fœtoprotéine tous les 6 mois ainsi qu’une gastroscopie tous les 1 à 2 ans sont préco-nisées. La fonction hépatocellulaire doit également être évaluée de façon régulière avec les scores de Child Pugh et de MELD.Il ne faut pas oublier la prise en charge des cofac-teurs d’aggravation de la maladie hépatique, tels que l’alcool, le diabète ou l’obésité, ainsi que le traitement d’une co-infection VHD, VIH ou VHC.

Conclusion

L’entécavir et le ténofovir en monothérapie sont les 2 traitements recommandés en première intention dans la cirrhose virale B. Leur effi cacité antivirale, leur profi l de tolérance et leur très faible niveau de résistance font de chacun de ces 2 analogues un traitement de choix qui doit être débuté dès que possible, surtout en cas de cirrhose décompensée. Actuellement, en France, la lamivudine, l’adéfovir et la telbivudine ne sont plus des traitements à considérer, du fait de l’émergence de nombreuses résistances virologiques lors de leur usage au long cours en monothérapie.Sous traitement par analogues, il faut évaluer régu-lièrement l’observance, l’effi cacité clinique et virolo-gique, les effets secondaires et la toxicité possible.Malgré la capacité de ces analogues à négativer la charge virale et à diminuer le risque de complications liées au foie, la surveillance du patient cirrhotique doit être maintenue, avec dépistage du CHC, recherche d’une hypertension portale et évaluation régulière de la fonction hépatocellulaire (scores Child et MELD). Les cofacteurs d’aggravation de la fonction hépatique doivent être pris en charge. À ce jour, il est impos-sible de prédire quels patients pourront obtenir une réversibilité de leur cirrhose, et lesquels, au contraire, nécessiteront une transplantation hépatique. ■

Stéphanie Faure déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Traitement de la cirrhose virale B

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