Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 61—69

MISE AU POINT

Transplantation hépatique pour carcinomehépatocellulaire

Liver transplantation for hepatocellular carcinoma

T. Decaens, M. Hurtova, C. Duvoux ∗

Unité de transplantation hépatique, service d’hépato-gastroentérologie, hôpitalHenri-Mondor, AP—HP, université Paris-XII, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny,

94010 Créteil cedex, France

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Disponible sur Internet le 2

Introduction

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la tumeur primi-tive maligne du foie la plus fréquente. Il représente 5,6 %des cancers dans le monde et son incidence mondiale estestimée à 564 000 nouveaux cas par an. Il provoque 549 000morts par an dans le monde [1] et est la troisième cause demortalité par cancer. La transplantation hépatique (TH) estconsidérée comme le traitement théorique idéal du CHC surcirrhose, car elle permet l’ablation de la tumeur diagnosti-quée mais aussi des foyers néoplasiques ou prénéoplasiquesnon diagnostiqués sur le foie cirrhotique adjacent. Son effi-cacité est, cependant, limitée par le risque de récidivetumorale après la TH, qui peut survenir soit au niveau dugreffon, soit sous forme de métastases extra-hépatiques, etconduit rapidement au décès.

Compte tenu de la pénurie d’organes actuelle, il

est donc essentiel de limiter la TH aux malades

ayant un CHC à faible risque de récidive de faconà utiliser de facon optimale le greffon hépatique

qui est une ressource collective rare.

∗ Auteur correspondant. Service d’hépato-gastroentérologie,hôpital Henri-Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil cedex, France.

Adresse e-mail : christophe.duvoux@hmn.aphp.fr (C. Duvoux).

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0399-8320/$ — see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droitsdoi:10.1016/j.gcb.2008.11.005

embre 2008

Cette notion correspond à la notion d’utilité dea transplantation selon laquelle le greffon doit êtrettribué en visant une probabilité de survie suffisante,rédéterminée, après transplantation et non un résul-at individuel pour un malade donné. Ainsi, si enermes oncologiques, une probabilité de survie à cinqns après transplantation pour CHC de 35—40 % peut êtreonsidérée comme satisfaisante, ce résultat n’est pasdapté à la transplantation en situation de pénurie où’utilisation du greffon doit être maximisée.

Les aspects abordés au cours de cette mise au point por-eront sur :

le problème de la sélection des indications de TH pour CHCet l’identification des meilleurs candidats en situation depénurie ;les règles de priorités pour l’attribution des greffonsaux malades candidats pour CHC, à l’ère du scoreMELD ;le contrôle de la croissance tumorale pendant la phased’attente ;les voies à explorer pour limiter le risque de récidive afind’optimiser l’utilité de la TH.

onnées épidémiologiques

a TH pour CHC ne représentait en 2000 que 10 % des indi-ations de TH en France (Rapport annuel de l’établissementrancais des greffes 2003).

réservés.

62

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igure 1. Évolution de la proportion de malades inscrits sur liste’attente pour CHC entre 2000 et 2007 en France ( %) (Source :gence de la biomédecine).

Cependant, du fait des modifications del’épidémiologie du CHC et des modifications des

règles d’attribution des greffons, on assisteactuellement à une augmentation très

significative de la proportion de candidats à laTH pour CHC, qui est passée de 8 % en 1998, à14 % en 2001 et 2003, 19 % en 2006 et 24 % en

2007 (source : Agence de la biomédecine, Fig. 1).

Une tendance similaire est observée aux États-Unis oùe CHC représentait 4,6 % des indications avant la mise enlace de l’attribution des greffons sur la base du score MELDt 26 % après la mise en place du score MELD [2] (Fig. 2). LeHC constitue donc actuellement la première indication deH à l’échelon mondial.

ritères de sélection des malades et résultats

’identification des candidats à la TH pour CHC repose avantout sur la prédiction de la récidive, car celle-ci conduitu décès du patient et donc à la perte du greffon dans’immense majorité des cas dans les six mois. La récidiveeprésente la moitié des causes de mortalité après TH pourHC et survient habituellement dans un délai médian de unn post-TH [3].

On considère qu’une probabilité de survie supérieure à

0 % à cinq ans [4] est requise pour considérer l’utilisationu greffon comme rationnelle et la TH comme efficace.n pratique, de nombreux programmes de TH (États-Unis,oyaume-Uni, Zone EuroTransplant, Espagne) visent une sur-ie après TH pour CHC voisine de celle observée après TH

igure 2. Proportion d’indication de TH pour CHC en France etux USA avant et depuis l’ère MELD.

gcM

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T. Decaens et al.

our hépatopathie bénigne, c’est-à-dire de l’ordre de 70 %,oire de 80 % à cinq ans. Cette politique s’appuie donc sur’identification des candidats à la TH pour CHC à très faibleisque de récidive.

ritères de Milane risque de récidive tumorale est conditionné, sur laase de l’évaluation morphologique préopératoire, par laaille et le nombre de tumeurs et par l’existence d’unnvahissement veineux portal ou sus-hépatique macrosco-ique.

Les critères actuellement les plus utilisés sontceux publiés en 1996 par l’équipe de Milan [5].Ces critères proposent de limiter les indications

de TH pour CHC aux malades ayant, enpréopératoire, une tumeur de diamètre maximalinférieur ou égal à 5 cm ou deux ou trois tumeurs

de diamètre maximal inférieur ou égal à 3 cmsans thrombose portale tumorale.

Dans l’étude princeps, prospective non randomisée, por-ant sur 48 malades ayant un CHC non résécable, les survieslobales et sans récidive à quatre ans, étaient respective-ent de 83 et de 75 % avec un taux de récidive à quatre

ns de 8 %. Depuis, de nombreuses séries ont rapporté desésultats voisins en appliquant ces critères, avec des tauxe survie à cinq ans variant de 63 à 80 % et des tauxe récidive de 4 à 21 %. La variabilité de ces résultatsst probablement en rapport avec la proportion variablee malades ayant un très petit CHC (TNM1) pour lesquelses survies de l’ordre de 80 % à un an sont actuellementbservées [2] alors que des résultats significativement infé-ieurs, compris entre 65 et 70 % sont observés pour desumeurs de diamètre maximal compris entre 3 cm et 5 cm2].

Les critères de Milan ont été adoptés aux États-Unis pare système United Network for Organ Sharing (UNOS), dansa Zone EuroTransplant, au Royaume-Uni, et en Espagneais ne sont pas officiellement appliqués par tous les pro-

rammes de TH, en particulier en France où 25 à 30 % desandidats à la TH pour CHC restent inscrits hors critère deilan.

Les performances pronostiques des critères de Milan sont,n effet, largement débattues actuellement [6—13], car sies critères de Milan ont une bonne spécificité pour prédire’absence de récidive (voisine de 90 %), ils ont une sensibiliténsuffisante.

On peut en effet estimer que 25 à 50 % desmalades ayant une tumeur hors critères de Milan

sans envahissement veineux préopératoire,actuellement exclus de la TH cadavérique aux

Étas-Unis, pourraient être guéris par la TH[14,15].

Il est donc essentiel d’identifier parmi lesmalades hors critères de Milan ceux qui

pourraient être des candidats raisonnables à laTH et pour lesquels aucune alternative

thérapeutique n’est disponible.

63

Figure 3. Impact de l’immunosuppression par anticorps antilym-pt

cmsh

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Transplantation hépatique pour carcinome hépatocellulaire

L’extension des critères de MilanLa valeur prédictive négative des critères de Milan peutêtre améliorée, soit en identifiant, parmi les malades horsMilan, ceux ayant des tumeurs de nombre et de taille pré-définies supérieurs à ceux proposés par Milan, mais avec unrisque de récidive et des taux de survie similaires (exten-sion empirique), soit en identifiant des critères pronostiquesadditionnels permettant d’améliorer la prédiction de la réci-dive (extension rationnelle).

Extension empiriqueDifférentes équipes ont proposé d’étendre les indicationsde TH à partir de l’analyse rétrospective de malades trans-plantés pour CHC, en identifiant un sous groupe de maladeshors critère de Milan ayant une probabilité de survie satis-faisante. Ces différentes études sont résumées dans leTableau 1

[15—25].

Bien que les critères d’extension proposésdiffèrent d’une étude à l’autre, ils ont en

commun une extension modérée de la taille etdu nombre des lésions et des résultats

convergents, avec une survie à cinq ans similaireà celles des malades transplantés selon les

critères de Milan.

Ces études montrent de plus une amélioration indiscu-table des résultats de la TH en fonction du temps, avec unesurvie à cinq ans avant 2000 comprise entre 59 et 75 % maisentre 80 et 85 % après 2000. Cette progression est essentielleà prendre en considération, car elle souligne la nécessité deréévaluer périodiquement les critères de transplantabilité,12 ans après la définition des critères de Milan.

L’adoption de critères élargis pose cependant plusieursproblèmes :• un risque de sortie de liste pour progression tumorale plus

élevé que pour les malades dans les critères de Milan [19] ;• un risque de sous-estimation de la masse et de

l’agressivité tumorales ;• une augmentation numérique du nombre de candidats à

la TH pour CHC qui pourrait être de l’ordre de 25 % sur labase des séries disponibles.

Extension rationnelle

La voie la plus rationnelle pour envisagerl’extension des critères est d’augmenter la

valeur prédictive des critères en introduisantdans l’arbre décisionnel un ou plusieursparamètres permettant de préciser le

comportement biologique de la tumeur et sonagressivité.

À côté du nombre et de la taille des lésions, d’autresfacteurs associés à la récidive ont été identifiés : ladifférenciation tumorale (Fig. 3b), l’invasion vasculaire,

la distribution bilobaire, la présence de nodules satel-lites, le taux sérique d’alpha-fœtoprotéine, l’activité desphosphatases alcalines, le volume tumoral, l’étiologie del’hépatopathie sous-jacente, et des marqueurs molécu-laires comme les pertes d’hétérozygotie ou l’expression de

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hocytaires (a) et de la diffenciation tumorale (b) sur la survie aprèsransplantation pour CHC (Decaens et al. [3]).

ertains gènes. Ces facteurs n’ont pas été intégrés actuelle-ent dans un algorithme décisionnel de TH pour CHC et ont

ouvent été déterminés à partir de l’analyse de l’explantépatique.

Nous avons récemment proposé et validé un modèleronostique de TH pour CHC à partir des données de55 malades transplantés pour CHC en France entre 1988t 2001 [26]. Nous avons pu montrer qu’un score intégranta différenciation tumorale à côté des critères classiquee taille et de nombre des lésions permettrait d’améliorerignificativement la précision des critères de Milan et de neas exclure 8 à 10 % des malades proposés à la TH hors cri-ères de Milan. Ce travail valide le concept selon lequel il estossible d’améliorer la sélection des candidats à la TH grâcela prise en compte d’autres facteurs prédictifs de récidiveue la taille et le nombre. D’autres paramètres comme laEP, qui semble corrélée à la différenciation tumorale [27],t la perte d’hétérozygotie, qui semble très discriminante àartir de l’analyse de l’explant hépatique [28], pourraientgalement répondre à cet objectif dans le futur.

llocation des greffons et priorisation des

alades candidats à la greffe pour CHC

epuis 2002 aux États-Unis, depuis mars 2007 en France,’attribution des greffons repose sur un score de gravitérenant en compte de facon prédominante le score MELD,

64T.

Decaens

etal.

Tableau 1 Principales études ayant proposé et/ou évalué une extension des critères de TH pour CHC au-delà des critères de Milan.

Critères Réfé-rences

Période de TH Nombre demaladessatisfaisant auxcritères de Milan+critèresétendus/N totalde malades (%)

Suivi médianpost-TH (mois)

Nombre demaladesintéressés parl’extension (%)a

Récidivetumorale à 5 ansCritères deMilan+/maladesMilan− maiscritères+

Survie à 5 anscritères deMilan+/maladesMilan− maiscritères+

Commentaires

UCSF :1 tumeur≤ 6,5 cm ou2—3 tumeurs≤ 4,5 cm etsomme desdiamètres≤ 8 cm

[24][26][25][17]

1988—20001988—19982001—20061984—2006

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33 % detumeursincidentesRésultats baséssur l’explant

Seule sérieprospective22 % detumeursincidentes

Canada :1 tumeur≤ 7,5 cm ouplusieurstumeurs≤ 5 cm

[21] 1996—2004 40/40 (100) ND 21 (52) 5/ND (à 4 ans) 85/83 (à 4 ans) 32 % detumeursincidentesRésultats baséssur l’explant

Kyoto : ≤ 10tumeurs,≤ 5 cm etPIVKA-II≤ 400 mAU/ml

[20] 1999—2006 100/125 (80) 29 30 (30) 9,7/7,3 86,7/ND Donneur vivantdonc pas dedélai d’attente

CUN :1 tumeur≤ 6 cm ou2—3 tumeurs≤ 5 cm

[19] 1991—2005 73/73 (100) ND 26 (35) 4/0 70/73 (68 enITT)

Seuls 7malades sur les26 maladesétaient en faithors Milan surl’explant

Dallas :1 tumeur≤ 6 cm ou2—4 tumeurs≤5 cm

[22] 1992—2005 769/1038 (74) 74 138 (18) ND/ND 61/ND 34 % detumeursincidentesRésultats baséssur l’explant

Transplantation hépatique pour carcinome hépatocellulaire

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rédictif de la mortalité à trois mois par insuffisance hépa-ocellulaire.

Cette règle d’attribution correspond àl’application du principe de l’attribution du

greffon au malade le plus malade.

L’utilisation généralisée du score MELD n’est cependantas adaptée aux candidats à la greffe pour CHC. En effet,a majorité des candidats à la TH pour CHC ont un scoreELD bas, inférieur à 15, reflétant une cirrhose peu évo-

uée en termes d’insuffisance hépatique. Ainsi les donnéesu registre UNOS indiquent que le score MELD moyen de pluse 4000 candidats à la TH pour CHC est 13 [2]. Cette poli-ique d’attribution des greffons laisse escompter pour cesatients un temps d’attente prolongé, un risque de progres-ion tumorale et au final une sortie de liste pour progressionumorale en l’absence d’ajustement. Ainsi, des taux de sor-ie de liste de l’ordre de 10 % à six mois et de 25 % à unn ont été rapportés en l’absence de priorisation spécifique29].

Il est donc essentiel de proposer, pour lescandidats à la TH pour CHC, un mode d’accès àla greffe équitable ne prenant pas en compte la

probabilité de mortalité à trois mois (scoreMELD) mais la probabilité de sortie de liste pour

progression tumorale.

Aux États-Unis, des points MELD supplémentaires poures candidats à la TH ont été proposés pour com-enser la perte initiale de chance d’accès au greffon.près deux évaluations successives, les règles adop-ées depuis 2004 aux États-Unis sont les suivantes30] :

pour les tumeurs TNM2, un score MELD fixe de 22 points estattribué avec addition d’un point MELD supplémentaireaprès chaque trimestre passé en liste d’attente ;pour les tumeurs TNM1, les malades sont inscrits avec lescore MELD de la cirrhose sans priorité particulière.

Cette dernière mesure est justifiée par la possibilitée traitement alternatif pour les tumeurs TNM1 et par’absence fréquente de tumeur sur l’analyse des explantsépatiques dans cette situation (20 à 30 % de faux posi-ifs).

En France, les règles d’attribution desgreffons pour les malades ayant un CHC

prennent en compte le score MELD de la cirrhoseet des points supplémentaires pour permettrel’accès à la greffe en six mois pour les tumeurs

TNM2 et en un an pour les tumeurs TNM1.

L’équité ce mode d’attribution est en cours d’évaluation.

raitement du CHC avant la TH

e traitement du CHC chez les malades inscrits suriste de TH peut être envisagé avec trois objectifs difféents :

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ralentir la progression tumorale afin de limiter le taux desortie de liste (drop-out) pendant la phase d’attente, pourd’optimiser l’efficacité de la TH en intention de traiter ;diminuer la masse tumorale afin de faire rentrer unetumeur dans les critères de transplantabilité (downsta-ging) ;diminuer le risque de récidive tumorale après TH.

éduction du risque de sortie de listea plupart des équipes mettent en œuvre un traitementré-TH pour limiter le taux de sortie de liste. Ce traite-ent peut être une chimoembolisation lipiodolée (CEL),

ne radiofréquence ou une résection chirurgicale. L’impactes traitements pré-TH est cependant difficile à évaluer en’absence de groupe témoin dans les séries publiées [31—34],vec un taux de sortie de liste variant de 5,8 à 20 %. Uneécente étude de registre suggère même l’absence d’impact’un traitement d’attente sur le taux de sortie de liste [35].ans la mesure où une étude contrôlée semble difficile-ent réalisable en pratique et sur la base des données de

a littérature, il est possible de ne pas proposer de trai-ement d’attente si le temps d’attente prévisible sur listee TH est inférieur à six mois, chez des malades répon-ant aux critères de Milan [36]. En cas d’attente prolongée29] ou pour les malades au-delà des critères de Milan, leaux de sortie de liste pouvant croître rapidement [19], leontrôle de la croissance tumorale paraît souhaitable, bienue son impact précis sur les résultats de la TH soit à éva-uer.

ownstagingette attitude a été proposée à partir de l’expérience

imitée de deux centres sans confirmation multicentrique37,38]. La première étude [38] a montré que 70 % desalades traités (21 sur 30) pouvaient être « downstagés » etue la survie globale en intention de traiter des 30 maladesnclus dans l’étude était de 81,2 % à deux ans. Cependant,e suivi limité et la petite taille de la population étudiée neermettent pas de conclure définitivement sur cette atti-ude. La seconde étude [37] a montré que, grâce à deséances répétés de CEL, une amélioration du stade tumoraltait observée dans 55 % (34 sur 62 cas). De plus, dans cettetude la progression sous CEL pendant le temps d’attentetait un facteur péjoratif avec un risque de récidive tumo-ale à cinq ans de 64,6 % en cas de progression contreeulement 5,5 % pour les malades sans progression tumo-ale.

Ces données suggèrent que les résultats de la TH aprèsownstaging chez un malade ayant une tumeur initialementors critères de Milan pourraient avoisiner ceux observésprès TH pour une tumeur d’emblée dans les critères. Cesésultats encourageants demandent cependant confirmationt, en l’état actuel des connaissances, cette attitude neevrait pouvoir être envisagée que dans le cadre d’étudesliniques.

éduction du risque de récidive par le traitementré-THucune étude, recourant soit à la radiofréquence [34],oit à la chimioembolisation [31,39—46] n’a prouvé de

T. Decaens et al.

anière formelle la validité de ce concept. La seuletude cas—témoin publiée analysant l’impact de la CEL47] n’a pas permis de mettre en évidence un béné-ce de la CEL sur la survie malgré 100 malades danshaque bras. Une étude autrichienne [48] récente aependant proposé la réponse à la chimioembolisation pré-H comme facteur prédictif de survie après TH. Dansette étude, les malades répondant à la CEL avant THvaient une survie significativement supérieure à cellee ceux ne répondant pas (survie à cinq ans : 85 %ersus 51 %). Ces données demandent ici aussi confirma-ion.

révention de la récidive tumorale après TH

lusieurs études rétrospectives ont montré que’immunosuppression pouvait avoir un impact sur laécidive tumorale après TH pour CHC. Ainsi, l’utilisatione sérum antilymphocytaire a été suggérée augmentant leisque de récidive tumorale après TH pour CHC (Fig. 3a)3]. Par ailleurs, l’utilisation de ciclosporine à forteoncentration a été rapportée comme étant un facteuravorisant le risque de récidive tumorale après greffe49,50].

Ces données suggèrent que le risque derécidive tumorale augmente avec l’intensité del’immunosuppression conventionnelle et qu’une

immunosuppression minimale doit êtrerecherchée chez les malades transplantés pour

CHC.Récemment, il a été montré que les

inhibiteurs de la voie m-TOR, outre leurspropriétés immunosuppressives, avaient uneefficacité antitumorale dans le CHC sur des

modèles expérimentaux in vitro [51] et in vivo[52].

En TH, des expériences limitées rapportent l’utilisationes inhibiteurs de m-TOR en post-TH pour prévenir la réci-ive tumorale [53,54] et suggèrent que le recours à cettelasse immunosuppressive pourrait permettre d’étendre lesndications de TH pour CHC au-delà des critères de Milanans augmenter le risque de récidive [21,55]. Ces donnéeson contrôlées doivent être cependant confirmées. Afin deépondre à cette question, une étude européenne prospec-ive randomisée est actuellement en cours.

Des protocoles de chimiothérapie adjuvante ont étégalement proposés pour prévenir la récidive tumorale.es études préliminaires ouvertes à base de doxorubicine45,56] ont suggéré un effet bénéfique sur la récidive tumo-ale, non confirmé par des études contrôlées [57,58]. Deouvelles approches, polychimiothérapie [59] ou thérapiesiblées [60], pourraient néanmoins avoir un impact favo-able.

L’analyse de la littérature ne permet cependant

pas de recommander un traitement adjuvant

après TH pour CHC, même en cas de constatationde tumeur de mauvais pronostic sur l’analyse de

l’explant hépatique, en dehors d’essaiscliniques.

Transplantation hépatique pour carcinome hépatocellulaire 67

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Figure 4. Principales questions soulevées par l’indication de TH p

Traitement des récidives tumorales

La récidive tumorale post-TH est un évènement catastro-phique qui conduit au décès de malade dans l’immensemajorité des cas dans un délai moyen de six mois. Les méta-stases les plus fréquentes sont les métastases hépatiques,pulmonaires, ganglionnaires et osseuses [3]. Le traitementde ces récidives est souvent limité par leur caractère dif-fus.

Cependant, lorsque la récidive est limitée, lemeilleur traitement reste probablement le

traitement chirurgical [61] avec des cas isolés desurvie prolongée après éradication d’une

métastase unique.

Les expériences publiées restent cependant limitées.En l’absence de possibilité chirurgicale, un changementd’immunosuppression au profit des inhibiteurs de la voiem-TOR pourrait être intéressant. En effet, la possibilité derégression, voire de rémission complète de récidive méta-statique de CHC a été rapportée sous forme de cas cliniques[62,63].

Enfin, le sorafénib (Nexavar®) qui a l’AMM dans le traite-ment du CHC avancé sur cirrhose, a été testé dans des casde récidive tumorale post-TH. Une enquête nationale dansles centres de TH francais rapporte une mauvaise tolérance

de ce traitement en association aux immunosuppresseurs,avec une réduction fréquente et importante des doses [64].Un projet d’étude de pharmacocinétique est à l’étude afinde déterminer la dose optimale de sorafénib chez cesmalades.

CHC et réponses envisagées.

onclusion

vec 25 à 30 % des indications, le CHC est devenu depuiseu la première indication de TH malgré la restriction desndications aux malades à faible risque de récidive. Les don-ées récentes indiquent de plus qu’une sous-population dealades, exclus actuellement des indications de TH par les

ritères de Milan, pourrait parfaitement bénéficier de ceraitement avec des résultats de l’ordre de 75—80 % de sur-ie à cinq ans. Cette situation pose avant tout le problèmeu nombre théorique d’indications de TH pour CHC qui pour-ait dans un avenir proche peser sur les indications de THour maladie non tumorale et sur lequel la communauté desransplanteurs hépatiques devra se prononcer. La prise enharge du candidat à la TH pour CHC pose par ailleurs deombreuses questions non résolues en l’absence d’étudesontrôlées (Fig. 4) : identification de facteurs prédictifs deécidive utilisables en pratique clinique, impact du trai-ement pré-transplantation sur la progression tumorale etur le risque de récidive, identification de stratégies immu-osuppressives spécifiques permettant ici aussi d’optimiseres résultats. La réponse à ces questions devrait permettre’améliorer les résultats de la TH pour CHC dans l’avenir.

éférences

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