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keizou-shimizu-fukunaga
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Dra. ISMENIA GAMBOADra. ISMENIA GAMBOA2011
CLASIFICACICLASIFICACI ÓÓN DE LOS N DE LOS TRASTORNOS GENTRASTORNOS GENÉÉTICOSTICOS
a) TRASTORNOS MONOGÉNICOS (HERENCIA MENDELIANA CLÁSICA): 7000
b) T. MULTIFACTORIALES (varios cientos)
c) T. CROMOSÓMICOS: + 1000
d) HERENCIA ATd) HERENCIA AT ÍÍ PICA NO TRADICIONAL:PICA NO TRADICIONAL:
1.- AFECCIONES MITOCONDRIALES.
2.- AFECCIONES DEBIDO A IMPRINTING GENÉTICO (IMPRONTA GENÉTICA).
3.- AFEC. por DISOMIAS UNIPARENTALES.
4.- AMPLIFICACIÓN DE TRIPLETES REPETIDOS.
5.- MOSAICISMO GONADAL.
6.- MOSAICISMO SOMÁTICO
CLASIFICACICLASIFICACI ÓÓN DE LAS N DE LAS TRASTORNOS GENTRASTORNOS GENÉÉTICOSTICOS
PATRONES DE HERENCIA AUTOSPATRONES DE HERENCIA AUTOSÓÓMICAMICADOMINANTEDOMINANTE
CARACTERCARACTER ÍÍ STICASSTICAS:
� Se expresa: heterocigoto
� Riesgo de recurrencia: 50% de los
hijos están afectados (progenitor
afectado)
�Varones y mujeres tienen la misma
probabilidad de transmitir el fenotipo
a sus hijos:
�Las mutaciones de novo: padre tiene
edad avanzada.
� Penetrancia y Expresividad variable.
� Herencia de tipo vertical
Enroscamiento de la lengua Hoyuelo en la barbilla y en las mejillas
El pulgar Izquierdo sobreel derecho.
Dedos entrelazadosAnular más corto que
el índicePico de viuda
Cabello oscuro
CITOGENCITOGEN ÉÉTICAMENTETICAMENTE ::
��HADHAD
��LOCUS: 4p16.3LOCUS: 4p16.3
��7070--80% casos MUTACIONES DE 80% casos MUTACIONES DE NOVONOVO
��El 99% de los casos es originado por dos El 99% de los casos es originado por dos mutaciones diferentes en el receptor de mutaciones diferentes en el receptor de FGG3.FGG3.
��El 98% de los casos la mutaciEl 98% de los casos la mutacióón es una n es una sustitucisustitucióón Gly 380 Arg. producida por un n Gly 380 Arg. producida por un cambio de C por A en el nuclecambio de C por A en el nucleóótido 1138tido 1138
ACONDROPLASIAACONDROPLASIA
FRECUENCIA: 1/12 a 20,000 RNVFRECUENCIA: 1/12 a 20,000 RNV
OSTEOGENESIS OSTEOGENESIS IMPERFECTAIMPERFECTA
�Incidencia: aprox. 1:10000.
�Causada por mutación del gen COL1A1 en el cromosoma 17q y COL1A2 en el cromosoma 7q.
� Mayoría HAD, pocos HAR
�Frecuencia: 1 en 3 000 para NFI�El 50% presentan Mutaciones de novo
NEUROFIBROMATOSIS NEUROFIBROMATOSIS
CITOGENCITOGEN ÉÉTICAMENTE:TICAMENTE:�HAD.�Penetrancia completa a los 5 años.�Expresión muy variable�Locus: 17q11.2
MOLECULARMENTE:MOLECULARMENTE:> Mutación gen NFI: proteína NEUROFIBROMINA¨ Existen aprox. 100 mutaciones diferentes en el gen ¨ Mutaciones: deleciones, inserciones, duplicaciones, sustituciones puntuales.
SÍNDROME DE MARFAN
�Desorden hereditario del tejido conectivo:
Proteína alterada: fibrilina (glicoporoteina
grande)
�Locus: Gen Fibrilina FBN1: 15q21.1
�Presencia de mas de 15 mutaciones.
�El 30% presentan mutaciones de novo.
�Frecuencia: 1/ 5,000 RNV
CITOGENÉTICA Y MOLECULARMENTE:
CITOGENCITOGEN ÉÉTICAMENTETICAMENTE ::· HAD· Locus: 4p16.3 (5000 genes)· Penetrancia casi completa.
· MOLECULARMENTEMOLECULARMENTE::
· El ARN codifica la proteína HUNTINGTINA (rica en glutaminas)HUNTINGTINA (rica en glutaminas). . Tiene 67 exonesTiene 67 exones· Se expresa en las células del SNC.· Función aún desconocida.· Muy baja tasa de mutación.
Normal: 9-36
Pre mutación: 36-40
Mutación: >40-120
Repetición del trinucleótido CAG en 5'
COREA DE HUNGTINTON (CH)COREA DE HUNGTINTON (CH)
OTRAS ENFERMEDADES DE HAD
��BRAQUIDACTILIAS BRAQUIDACTILIAS
* Acortamiento de los dedos en manos y pies
��HIPERCOLESTEROLEMIAHIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARFAMILIAR
��ENF. POLIQUISTICA DEL RIENF. POLIQUISTICA DEL RI ÑÑONON
��DISTROFIA MIOTDISTROFIA MIOT ÓÓNICANICA
PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
CARACTERÍSTICAS :
�Se expresa en homocigosis. (2 alelos afectados)
� El 25% de los hijos son afectados.
� Igual frecuencia en uno y otro sexo.
� Penetrancia completa.
� La expresión del defecto es uniforme
� Se producen por mutaciones de novo
� Las mutaciones afectan a proteínas
enzimáticas
� Los progenitores pueden ser consanguíneos
� Árbol genealógico horizontal.
PATRONES DE HERENCIA PATRONES DE HERENCIA AUTOSAUTOSÓÓMICA RECESIVAMICA RECESIVA
CUADROS DE PUNNETT’S
CITOGENCITOGEN ÉÉTICAMENTETICAMENTE :¨ HAR¨ Locus: 7q21La proteína que codifica es: RTFQ=CFTR regulador transmembranoso de la fibrosis quística.¨ Frecuencia: 1/2 000 a 3 000 (Oeste de Europa)
1/12 000 (negros sudafricanos)Chile: 1/2000 a 4000 RNV
MOLECULARMENTEMOLECULARMENTE :¨ Identificado aprox. 600 mutaciones (mutaciones erroneas del marcode lectura, de puntos de división, sin sentido y por deleción)
¨ La mayoría de estos son infrecuentes.
FIBROSIS QUFIBROSIS QUÍÍ STICA (FQ)STICA (FQ)Defecto transporte Cloro en membranas celulares, presencia de secreciones viscosas: tapones de moco
METABOLISMO DE LA FENILALANINAMETABOLISMO DE LA FENILALANINA
FENILALANINA TIROSINA
H4-biopterina H2-biopterina
Dehidropterina
Trifosfato
NAD+ NAD+ +H
Melanina
Epinefrina
Tiroxina
Ac. Fenilláctico Ac. Fenilacetato
Ac. Fenilpirúvico
OH H 2O
23
1. FENILALANINAHIDROXILASA (FAH)
2. DEHIDROPTERINA REDUCTASA (DHPR)
3. DEHIDROPNEOPTERINA SINTETASA
4. NAD+ (Nicotina Adenina Dinucleótido)
1
CLASIFICACICLASIFICACI ÓÓN DE LAS HIPERFENILALANINEMIASN DE LAS HIPERFENILALANINEMIAS
CARACTERCARACTER DDÉÉFICIT FICIT ENZIMATICOENZIMATICO FA SANGUINEAFA SANGUINEA CARACT. CARACT.
CLCL ÍÍ NICASNICAS TRATAMIENTOTRATAMIENTO
HFA
BENIGNA
MADUREZ ENZIMÁTICA RETARDADA
INICIO >2-6 mg/dl NORMAL
DIETA HIPOPROTEICA SUPLEMENTO
VIT. C
HFA PERSISTENT
E
> 3% ACTIV. DE FAH
INICIO
>10mg/dl NORMAL NINGUNO
PKUCLÁSICA
AUSENCIA FAH >20 m/dl RM y SIGNOS CARACTERIST.
FA 250-500 mg/día
DÉFICIT
DHPRDÉFICIT DEL
COFACTOR DHPR > 20 mg/dl RM y ESTIGMAS CARACTERIST.
NO RESPONDE A LA DIETA.DISM. FA
ADMIN. COFAC
PKU
MATERNAPKU CLÁSICA EN
LA MADRE > 10 mg/dl
MICROCEFALIA
RM. CARDIOPATÍA
CONGÉNITA EN EL FETO
DIETA IGUAL PKU CLÁSICA
FENILCETONURIA (PKU)
••Olor a moho (Humedad)Olor a moho (Humedad)•Piel seca•Irritabilidad•Vómitos••Cabello claroCabello claro••Piel blancaPiel blanca••Eczema rebelde a tto.Eczema rebelde a tto.•Escleras azules•Convulsiones•Hiperactividad•Trastornos de conducta•Retardo en el desarrollo psicomotor••RM profundoRM profundo
Locus: 12(q22q24)Locus: 12(q22q24)
FENOTIPO
DIETA PKU:DIETA PKU:
• PROHIBE: carne, leche y derivados,
pollo, pescados, mariscos, leguminosas
(por su alto contenido de FA)
• Los cereales, frutas y verduras deben
ser controlados.
• El niño debe tomar LECHE LIBRE FA.
ERR0RES INNATOS DEL METABOLISMO
�Mantener niveles plasmáticos de FA: entre 2 y 6 mg/dl
ENFERMEDADES DE HARENFERMEDADES DE HAR
��ALBINISMO OCULOCUTANEOALBINISMO OCULOCUTANEO
��ANEMIA FALCIFORMEANEMIA FALCIFORME
��ENF. TAYENF. TAY --SACHSSACHS
��RIRI ÑÑON POLIQUISTICOON POLIQUISTICO
��SINDROME DE MECKELSINDROME DE MECKEL
��GALACTOSEMIAGALACTOSEMIA
��HIPERPLASIA SUPRARENAL CONGHIPERPLASIA SUPRARENAL CONG ÉÉNITANITA
��MUCOPOLISACARIDOSISMUCOPOLISACARIDOSIS
��DALTONISMO (ceguera azDALTONISMO (ceguera azúúl)l)
��FORMA RECESIVA DE OSTEOGENESIS IMPERFECTAFORMA RECESIVA DE OSTEOGENESIS IMPERFECTA
PATRONES DE HERENCIA DOMINANTE PATRONES DE HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL CROMOSOMA LIGADA AL CROMOSOMA ““ XX””
Hombres y mujeres afectados en la misma proporción
El varón manifiesta la enfermedad de manera uniforme en cuanto a la gravedad, en la mujer es variable.
CRCRÍÍ TERIOSTERIOS
El varón afectado no transmite la enf. a sus hijos varones.
AFECTADO: AFECTADO: XX ** YY
AFECTADO: AFECTADO: XX ** XX* Raquitismo resistente a la vitamina D
* Síndrome de Rett
* OTC
PATRONES DE HERENCIA RECESIVA PATRONES DE HERENCIA RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA LIGADA AL CROMOSOMA ““ XX””
CRCRÍÍ TERIOSTERIOS:
* La incidencia del rasgo es mucho mayor en varones que en mujeres.
* El varón afectado transmite el gen alterado a todas sus hijas.
El gen puede transmitirse a través de una serie de mujeres portadoras.
•Las mujeres heterocigotas generalmente no están afectadas, pero algunas pueden expresar la alteración en grado variable.
•Ej. DALTONISMO (ceguera rojo y verde)
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNEDISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
CITOGENCITOGEN ÉÉTICAMENTETICAMENTE ::
��HERENCIA Ligada al cromosoma XHERENCIA Ligada al cromosoma X
��Gen. Xp21.3Gen. Xp21.3
��Gen de la proteGen de la proteíína afectada: DISTROFINA na afectada: DISTROFINA
��UbicaciUbicacióón: Membrana celular (sarcolema) n: Membrana celular (sarcolema)
de las cde las céélulas musculares estriadas, lulas musculares estriadas,
esquelesquelééticas, y cardiacas. ticas, y cardiacas.
FRECUENCIA:FRECUENCIA:
1/3000 RNV VARONES1/3000 RNV VARONES
PSEUDOHERMAFRODITISMO
MASCULINO
PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO
• Genitales externos femeninos
ó ambigüos, vagina corta.
No útero ni ovarios
* Gónadas : Testículos normales
* CARIOTIPO: 46,XY
* CAUSAS:
• Deficiencia en cantidad o calidad de testosterona producida
• Defecto de los receptores celulares para andrógenos.
SÍNDROME DE FEMINIZACIÓN TESTICULAR o INSENSIBILIDAD CONGÉNITA A LOS ANDRÓGENOS
PATRPATRÓÓN DE HERENCIA LIGADO AL N DE HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA CROMOSOMA ““ YY””
CRITERIOSCRITERIOS :
* Sinónimo: HERENCIA HOLANDRICA .
* Los varones transmiten el gen afectado solo a sus hijos varones, nunca a las hijas.
* Las mujeres no sufren la enfermedad ni la transmiten.
Hipertricosis
HERENCIA POLIGHERENCIA POLIG ÉÉNICA (Multifactorial)NICA (Multifactorial)
F. GENF. GENÉÉTICO TICO ++ F. AMBIENTALF. AMBIENTAL TRASTORNOTRASTORNO
SUCEPTIBILIDAD GENSUCEPTIBILIDAD GEN ÉÉTICATICA
MALF. LIMITADO A UN SOLO ÓRGANO /SÍSTEMA:Hendiduras facial (labio y paladar hendido). Espina bífida (defectos del tubo neural)Hidrocefalia AnencefaliaDefectos cardiacos. Onfalocele. Luxación de cadera. Estenosis pilórica. Malformaciones del tracto urinario Cardiopatías
INTERACCIINTERACCI ÓÓNN
HERENCIA POLIGÉNICA
�Muchas enfermedades tienen TENDENCIA FAMILIAR
�Factores: GENÉTICOS + AMBIENTALES
�Genes implicados tienen efecto aditivo
�No hay genes dominantes ni recesivos con respecto al otro.
�Sin patrón de herencia definido
�2 – 4% se presentan en familiares de individuos afectados
�Ejm.: Presión arterial
Talla
Color de la piel
Inteligencia
Tamaño de los ojos, etc.
ENFERMEDADES DE HERENCIA POLIGENFERMEDADES DE HERENCIA POLIG ÉÉNICANICA
�Diabetes mellitus
�Epilepsia
�Glaucoma
�Enf. Cardiaca isquémica
�Obesidad
�Huellas digitales
HEREDABILIDADHEREDABILIDAD :
�Esquizofrenia 85%
�Asma 80%
�Labio leporino 76%
�Hipertensión Arterial 65%
1.1. AFECCIONES AFECCIONES
MITOCONDRIALESMITOCONDRIALES
MUTACIONESMUTACIONESY Y
DELECIONESDELECIONES
•16,569 pb
•37 genes
2 ARNr2 ARNr
22 ARNt22 ARNt
13 polip13 polipééptidos de ptidos de
cadena respiratoriacadena respiratoria
HERENCIA MITOCONDRIALHERENCIA MITOCONDRIAL
�Herencia materna�Afecta a tejidos dependientes de energía en forma de ATP: corazón, cerebro, músculo , oído.
El fenotipo dependerá: �Gene(s) implicados > Tipo de mutación�% de mitocondrias normales vs anormales�Tejido implicado
HERENCIA MITOCONDRIALHERENCIA MITOCONDRIAL
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES HEREDADOS MAS FRECUENTES:
�NEUROPATIA OPTICA HEREDITARIA DE LEBER (LHON)
�MELAS (encefalopatía, acidosis láctica, episodios seudo isquémicos)
�MERRF (Epilepsia mioclónica, miopatía mitocondrial)
�OFTALMOPLEJIA CRONICA PROGRESIVA EXTERNA (ptosis)
2. AFECCIONES DEBIDO A 2. AFECCIONES DEBIDO A
IMPRINTING GENIMPRINTING GEN ÉÉTICOTICO
SINDROME DE ANGELMANSINDROME DE ANGELMAN
Retardo mental severo, hipotonía, ausencia de lenguaje, convulsiones,
ataxia, microcefalia y/o braquicefalia, facie típica con mueca de risa, macrostomía y prognatismo
F: 1/12.000 - 20.000 RN
SINDROME DE PRADER WILLISINDROME DE PRADER WILLI
Hipotonía congénita, hipogenitalismo e hipogonadismo, hiperfagia con obesidad de inicio en edad preescolar, talla baja, manos y pies pequeños y retardo mental
F: 1/10.000 - 15.000 RN
46,XY,del(15)(q11q13)46,XY,del(15)(q11q13)
3. AFECCIONES POR 3. AFECCIONES POR
DISOMIAS UNIPARENTALESDISOMIAS UNIPARENTALES
DISOMIA UNIPARENTALDISOMIA UNIPARENTAL
AMBOS CROMOSOMAS DE UN PAR, DERIVAN DE UNO DE SUS PROGENITORES
> FIBROSIS QUÍSTICA
> SPW ------ 25% DUM
> SA ------ 02% DUP
DISOMIA UNIPARENTALDISOMIA UNIPARENTAL
4. AMPLIFICACI4. AMPLIFICACI ÓÓN DE N DE
TRIPLETESTRIPLETES
EXPANSIEXPANSIÓÓN DE TRIPLETESN DE TRIPLETES
* DISTROFIA MIOTÓNICA (HAD) cr. 19
CGG > 50 repeticionesCGG > 50 repeticiones
* * ENF. DE HUNTINGTON
CAG > 40 repeticionesCAG > 40 repeticiones
* SINDROME X FRÁGIL
CGG > 200 repeticiones
A mayor número de repeticiones:
La enf. se presentará a menor edad y > gravedad.
SINDROME DE DE ““ XX”” FRAGILFRAGIL
SINDROME DE SINDROME DE ““ XX”” FRAGILFRAGIL
Genealogía de una familia con Retardo Mental
27.327.3
46,Y,fra(X)(q27.3)46,Y,fra(X)(q27.3)
SINDROME DESINDROME DE““ XX”” FRAGILFRAGIL
SINDROME SINDROME ““ XX”” FRAGILFRAGILMOLECULARMOLECULAR
Categoría Nº de CGGs Metilación FMR-1 Mujeres VaronesEstable 6 – 45 No metilado No afectadas No afectadosZona gris 45 – 55 No metilado No afectadas No afectadosPremutación 55 – 200 No metilado Gral no afectadas Gral no afectadosMut. Completa >200 Metilado Afectadas el 50% Todos afectados
5555
5. MOSAICISMO GERMINAL5. MOSAICISMO GERMINAL
MOSAICISMO GERMINALMOSAICISMO GERMINAL
� Individuo que posee dos o más líneas
celulares genéticamente diferentes, resultado de una
mutación durante la proliferación y diferenciación de la
línea germinal.
Ej. Osteogénesis imperfecta, DMD
6. MOSAICISMO SOMÁTICO
MOSAICISMO SOMÁTICO
Mutación que se produce durante el desarrollo embrionario y afecta la morfogénesis, y el desarrollo embrionario.
Los individuos afectados no tienen el gen mutado en todas sus células y los síntomas
Dependerá: Etapa en la que se produce,
Linaje de la cél. en que se origina
Ej.: NF tipo I , DMD.