Tratamento da alopecia areata severa com metotrexato

7/21/2019 Tratamento da alopecia areata severa com metotrexato

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JRS

Tratamento da alopecia areata severa com metotrexato

Sesso: O que h de novo

Universidade Federal do Paran

Hospital de Clnicas de Curitiba

Servio de Dermatologia

Curitiba-Paran-Brasil

Jesus Rodriguez Santamaria


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Annales de dermatologie et de vnrologie (2010)137, 507

513

33 pacientes


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Monografia de Concluso de Curso

Residente: Mariana Hammerschmidt

Orientadora: Dra Fabiane Mulinari-Brenner

Colaboradores: Dr Jesus Santamaria

Dra Fernanda H. de Mello Souza

EFICCIA E SEGURANA DOMETOTREXATE NA ALOPCIA

AREATA SEVERA


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OBJETIVO

Avaliar a eficcia e segurana do uso do metotrexate na AA severa:

Isoladamente ou em associao com outros tratamentos, comouso de corticide sistmico ou intralesional.

Avaliar a resposta de acordo com o sexo, idade, padro de AA, tempode evoluo da doena, dose acumulada do MTX e tempo detratamento.


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TRATAMENTO DA AA

Alkhalifah et al. Alopecia areata update, Part II. Treatment. Jam Acad Dermatol February 2010


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MTODOS

Anlise retrospectiva de 31 pacientes em uso atual ou prvio demetotrexate (MTX), acompanhados no ambulatrio de dermatologia doHospital de Clnicas e consultrios particulares.

Pacientes includos: formas extensas ou resistentes de AA (multifocal,universal, total e difusa), maiores de 15 anos e refratrio a outros

tratamentos prvios. Para indicao do tratamento:

Ausncia de doena heptica (confirmada atravs de exameslaboratoriais).

Ausncia de tuberculose ativa (confirmada atravs de avaliao clnica ouPPD e Raio-X de trax).

Ausncia de gravidez e utilizao mtodo anticoncepcional.


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Padres Clnicos:

universal

multifocal

total

difusa


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RESULTADOS EPIDEMIOLOGIA DO ESTUDO:

Idade: 15 a 72 anos (40)

Sexo: Feminino: 66,6% (n=20)

Masculino: 33,3% (n=11)

Tempo de evoluo da doena: 0,17 - 32 anos ( 4 anos)

Tratamentos prvios:

Sensibilizantes (58%)

CTC sistmico isolado (51,6%)


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RESULTADOS

TRATAMENTOS ASSOCIADOS:Tratamento associado N %Nenhum 1 3,23Minoxidil tpico 3 9,68Corticide intralesional 1 3,23Corticide sistmico 6 19,35Minoxidil tpico + corticide intralesional 4 12,9Minoxidil tpico + corticide sistmico 9 29,03Corticide intralesional + corticide sistmico 2 6,45Tabela 5: Tratamentos associados ao metotrexate.

Corticide sistmico associado( 10 a 20mg/dia) : 17px (54,83%)


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RESULTADOS

Figura 1: AA multifocal. A esquerda antes do tratamento e a direita aps DA de 180mg associado aocorticide. (Repilao de 80%).


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RESULTADOS

Figura 3: AA difusa, vista superior. A esquerda antes do tratamento e a direita aps DA deMTX de 930 mg associado ao corticide nos primeiros 4 meses. (Repilao de 60%)


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Fem, 36 anos. H 4 anos AA universal. I.L. com melhora e piora

-Prednisona 20mg/dia (2sem) reduzido para 10mg/dia

-MTX- 10mg/ semana . Dose acumulada 160mg

16/11/10

28/02/2011


15/55

27/06/1

1

06

/06/12

Prednisona 5mg/dia + MTX 10mg/ semana (750mg)


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CONCLUSO

O metotrexate em dose mdia de 20 mg/semana parece ser umamedicao segura e promissora no tratamento de formas severas dealopecia areata.

Dose acumulada mdia de 180 mg foi necessria para incio daresposta a doses acumuladas de 1000-1500 mg tiveram as melhoresrespostas.

Amostras maiores estudadas de forma cega e randomizada seronecessrios para estabelecer o MTX como uma terapia de primeiralinha para a AA.


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TRATAMENTO DA AA

MTX

Alkhalifah et al. Alopecia areata update, Part II. Treatment. Jam Acad Dermatol February 2010


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Muito obrigado/ Muchas gracias

[email protected]


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CONCLUSO

A utilizao de marcadores biolgicos: Encorajar o uso da droga a longo prazo sem necessidade de

submeter o paciente a exames invasivos.

Os exames prvios ao incio do MTX sugeridos na literatura incluem:PPD, sorologias para hepatites, e outros.

O MTX no pareceu interferir na tuberculose, pois mesmo aquelespacientes com PPD reator no tiveram manifestao da doena.


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INTRODUO


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ALOPCIA AREATA

Doena crnica dos folculos pilosos e das unhas componentes deauto-imunidadde e genticos

Pico de incidncia dos 20-40 anos

Responsvel por 0,7 3,8 % das consultas dermatolgicas 0,9 - 1,2% das consultas mdicas pelo censo SBD 2006

Prognstico depende da severidade do quadro:

34% - 50% repilam em 1 ano

15 % - 25% progridem para AA total do couro cabeludo


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Padres Clnicos:

ofiasis ofiasis

sisaifo

reticular


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IMUNOLOGIA DA AA


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HISTOPATOLOGIA


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METOTREXATE

4-amino N metil cido pteroglutmico


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METOTREXATE

um antagonista do cido flico.

Aprovado como agente anti-neoplsico em 1953 e para tratamento dapsorase em 1971.

Droga imunossupressora usada em diversas doenas * Recentemente vm sendo utilizado no tratamento da AA com

resultados promissores.


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Sntese de cidos nucleicos

Tetra-hidrofolato

Mecanismo de Ao

Di-hidrofolato

cido FlicoMTX

e cl. T

Di-hidrofolato

redutase

AA


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MTODOS ASPECTOS AVALIADOS:

Doena: tempo de evoluo, tratamentos associados, padro da alopcia.

Uso do MTX: dose semanal e dose acumulada (DA) em mg.

Resposta teraputica:

Repilao foi categorizada em 5 grupos: 0-25%, 26-50%, 51-75%, 76-99% e100%.

Efeitos adversos hematolgicos e/ou hepticos:

Hemograma, transaminases, creatinina, bilirrubinas e Gama-GT

Tempos: 0, 1 e a cada 3 meses no seguimento clnico.

Radiografia de trax, PPD e sorologias para hepatites

USG de abdmen e bipsia heptica - DA >2g


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RESULTADOS

EPIDEMIOLOGIA DO ESTUDO:

48,3

%

35,3

6,4 9,7


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RESULTADOS METOTREXATE:

Dose inicial: 10 a 25 mg (15mg)

Dose teraputica: 10 a 25 mg (20mg).

Dose acumulada para incio de resposta: 30 a 630 mg (180mg).

Uso de cido flico em todos os pacientes, 1-3 x/semana

25,8%25,8%

29%19,3%

12,9%


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RESULTADOS RESPOSTA TERAPUTICA:

Repilao maior que 50% do couro cabeludo: 67,7% (n=21) Repilao de 76-99% em 29% (n=9)

Repilao de 100% em 19,3% (n=6)

Maior frequncia de repilao:

Homens (72,8% e p>0,05)

Idade de 40 anos ou mais (73,3% e p >0,05)

Dose acumulada de MTX de 1001-1500 mg (83,3% e p >0,05)

% DE

REPILAODOSE ACUMULADA MTX

< 500 501 - 1000 1001 - 1500 1501 - 2000 > 2000 TOTAL0% 1 0 1 1 1 4

0 - 25% 0 0 0 0 0 025 - 50% 2 3 0 0 1 650 - 75% 3 2 1 0 0 675 - 100% 1 3 2 2 1 9

100% 1 1 2 1 1 6Total 8 9 6 4 4 31


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RESULTADOS

RESPOSTA TERAPUTICA x Tempo de evoluo da doena O tempo de evoluo da doena e o percentual de melhora foram

inversamente associados de forma significativa.

% DEREPILAO TEMPO DE EVOLUO DA DOENA (anos)

0 a 2 3 a 5 6 a 10 Mais de 10 Total0% 0 1 1 2 4

0 - 25% 0 0 0 0 025 - 50% 1 2 1 2 650 - 75% 0 3 2 1 6

75 - 100% 2 4 0 3 9100% 4 2 0 0 6Total 7 12 4 8 31

Tabela 3: Porcentagem de repilao nos pacientes de acordo com o tempo de evoluo da doena. (p=0,02)


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RESULTADOS

RESPOSTA TERAPUTICA x Padro de AA A diferena entre as formas mais prevalentes, universal e multifocal,

foi significativa.

Tipos de

AlopciaPrevalncia (%) na Amostra Repilao > 50%

% N % NMultifocal 48,3 15 93 14Universal 35,4 11 45 5Difusa

9,6

3

33

1

Total 6 2 50 1Tabela 4: Porcentagem de repilao nos diferentes tipo de alopecia, de acordo com sua prevalncia na amostra.

(p=0,018).


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RESULTADOS

USO DE CORTICIDE SISTMICO: O tempo de corticide associado foi de 1 a 12 meses (4 meses) e a

dose foi de 20 a 30 mg/dia (30 mg).

CTC + MTX MTX

Prevalncia naAmostra

Repilao> 50%

Prevalncia naAmostra

Repilao>50%

% N % N % N % N

70 22 77,3 17 30 9 44,4 4

Tabela: Uso do corticide associado e repilao maior que 50% (p>0,05)


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RESULTADOS

EXAMES LABORATORIAIS:

Hemograma, funo heptica e renal, em todos os pacientes antes edurante o tto.

Sorologias para hepatites em 9 pacientes - todos no reagentes.

PPD em 9 pacientes - 3 apresentaram exame forte reator, apesar de raio-

x de trax normal.

EXAMES DE IMAGEM:

Raio-x de trax: 9 pacientes - sem alteraes.

USG: 3 pacientes (DA>2g)- sem alteraes

BIPSIA HEPTICA:

3 pacientes com DA >2g (2000, 2680 e 3450) sem alteraes


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RESULTADOS

EFEITOS COLATERAIS:EfeitosColaterais Hematolgicos HepticosN % N %Sim 3 9,7 2 6,5No 28 91,3 29 93,5Total 31 100 31 100Tabela 6: Efeitos colaterais apresentados nos pacientes.

Hematolgicos: leucopenia discreta a moderada, com melhora aps aumento do AF.Hepticos: aumento de transaminases discreto e transitrio, um com alcoolismo

associado.


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RESULTADOS

PERFIL DE TOLERNCIA: Intolerncia: 3 pacientes (9,3%)

Nuseas

Epigastralgia

Diarria

Conduta:

Aumento da dose de cido flico

Fracionamento da dose do metotrexate

Melhora dos sintomas em 2 pacientes e suspenso em apenas 1paciente.


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RESULTADOS TEMPO DE ACOMPANHAMENTO E RECADA

Tempo de acompanhamento dos pacientes foi de 3 a 51 meses (13).

Recada:

33,3% (n=7) dos pacientes com repilao maior que 50% (n=21).

40% (n=6) dos pacientes com repilao maior que 75% (n=15). Padro de alopecia: multifocal (pequenas placas) em 6 pacientes e total em

uma paciente.

1 durante o tratamento.

3 pacientes no momento da retirada (aps reduo menos de 7,5 mg/semana).

3 pacientes aps tempo mdio de suspenso do MTX de 6,3 meses.

As opes de manejo foram: introduo da prednisona, aumento da dose doMTX e uso de corticoide intralesional ou antralina tpica.


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DISCUSSO


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EFICCIA DO TRATAMENTO

O uso do MTX nas formas severas de AA (multifocal, universal, total e difusa)

mostrou resultados satisfatrios (67,7% de repilao maior que 50%). Estudo prvio mostrou 63,6% de repilao completa. (Chartaux E e Joly P , 2010)

Fatores associados a maior incidncia:

Sexo masculino Idade maior que 40 anos

Uso de corticoide sistmico

Dose acumulada de MTX de 1001-1500 mg

Padro multifocal da alopecia

Tempo de evoluo da doena menor que 5 anos


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EFICCIA DO TRATAMENTO

A dose mdia teraputica foi de MTX 20 mg e a dose acumulada necessriapara incio da repilao de 180 mg - 9 semanas para incio da resposta

* Maior tempo naqueles que no usaram CTC (250mg x 150mg).

A maioria dos pacientes com mais de 50% de repilao tinham dose acumuladaentre 1000-1500 mg (87%) - doses necessrias para manter ou suspender otratamento.

USO DO CORTICIDE ASSOCIADO:

O uso nos meses iniciais pode mascarar a resposta teraputica.

Foi associado a melhor resposta, porm sem significncia estatstica napresente amostra, assim como em estudo anterior. (Chartaux E e Joly P , 2010)


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EFICCIA A LONGO PRAZO / RECADA

Em estudo prvio - 80 % de recada em pacientes com repilao tratados commetotrexate. (acomp. de 30 m).

Nesta amostra - recada em 33,3 % (7) dos pacientes com repilao maior

que 50%. (acomp. de 13 m).

Um paciente durante o tratamento, 3 pacientes no momento da retirada (apsreduo da dose para menos de 7,5 mg/semana) e os demais aps tempo

mdio de suspenso do MTX de 6,3 meses. Sugere a dose de 7,5 mg/semana como um bom nvel para definir

suspenso da droga.


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EFEITOS ADVERSOS

Curto prazo:

Pancitopenia, mucosite, lceras orais e/ou gastrointestinais, rash,fotossensibilidade, acne, alopecia, anorexia, diarria, nusea e

pneumonite intersticial.

Longo prazo:

Aumento de transaminases, esteatose e cirrose heptica, fibrosepulmonar, malignidade e aumento do risco de doenas vascularesoclusivas (devido ao aumento da homocistena).


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CONTRA-INDICAES AO MTX

ABSOLUTAS RELATIVAS

Gravidez ou lactao Hepatopatia

Insuficincia heptica e/ou

renal

Alterao funo renal

lcera pptica em atividade Doena pptica crnica

Leucopenia (< 3.500) HIV

Plaquetopenia (


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EFEITOS ADVERSOS FATORES DE RISCO ASSOCIADOS:

Obesidade, alcoolismo, hipoalbuminemia, hipocalcemia, hipertensoarterial sistmica, diabetes mellitus e idade avanada.

O risco de toxicidade heptica parece ser maior na psorase do que na artritereumatide.


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TUBERCULOSE Em nosso estudo, 3 pacientes tinham PPD forte reator(sem infeco ativa)

sem complicaes pelo MTX.

TUBERCULOSE LATENTE:

indicado o uso de isoniazida 300 mg/dia por 6 meses:

PPD>5 Imunodeprimidos

Curados de TB sem tratamento com medicamentos

Pacientes com indicao de cirurgia pulmonar com suspeita ou evidncia dedoena anterior

Candidatos a transplantes

No h dados consistentes na literatura sobre qual seria a doseimunossupressora do MTX.


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MONITORAO HEPTICA

A incidncia de fibrose heptica na literatura varia de 5,7% a 71,8%. Dose acumulada segura para uso do metotrexate - no encontra

sinais de fibrose com DA de 1-1,5g.

O risco parece se manter baixo (


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MONITORAO HEPTICA

BIPSIA HEPTICA: o mtodo mais tradicional

Desvantagens:

Relacionadas ao procedimento

Pequeno tamanho da amostra coletada Variao na interpretao dos resultados

Neste estudo, 3 pacientes com dose acumulada >2g foramsubmetidos a bipsia heptica que no mostrou alteraes.


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MONITORAO HEPTICA

FIBROELASTOGRAFIA (FIBROSCAN)

Contraste intravenoso e visualizao heptica atravs de USG.

Tem alto custo e influenciado pela obesidade.

BIOMARCADORES SRICOS

Peptdeo pro-colgeno tipo III (PIIINP).

Sensibilidade de 77,3% e especificidade de 91,5%

Consenso de psorase alemo e britnico.


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EFEITOS ADVERSOS

Neste estudo, 3 (9,7%) pacientes apresentaram leucopenia discreta amoderada, com melhora aps aumento da dose de cido flico.

Mielossupresso, com leucopenia discreta a moderada (o maisfrequente), trombocitopenia e anemia megaloblstica, varia entre 3-24%.

Neste estudo, dois pacientes apresentaram aumento discreto detransaminases, sendo que um tinha histria de alcoolismo e outro haviafeito uso concomitante de AINH.


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N= 22 pacientes com alopecia areata total ou universal h mais de 1a


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N 22 pacientes com alopecia areata total ou universal h mais de 1a

J tinham feito tratamentos com corticides tpicos, PUVA, prednisona oral

e pulso com corticide

MTx isolado (6px). Uma vez por semana

-3px com recuperao total (50%)MTx + corticide 10-20mg/ dia (14px).-11px com recuperao total (64%)

Dose MTX: 3px(15mg); 9px(20mg); 10px (25mg)Dos 14 px que tiveram regresso total

6px pararam o MTX

-3 px mantiveram o crescimento

-3px pioraram. Foram retratados e o cabelo voltou a crescer

Nenhum efeito colateral severo

Apesar de ser um nmero pequeno de px e estudo no controlado, o

MTX associado a corticide oral em baixas doses efetivo nos casos

de alopecia areata severa


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RESULTADOS

Figura 2: AA total. A esquerda antes e a direita aps DA de MTX de 320 mg associado ao corticide.(Repilao de 90%).

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Tratamento da alopecia areata severa com metotrexato