Trineural B Iny

Guayaquil, Febrero del 2013SEOR

DIRECTOR DEL INSTITUTO NACIONAL DE INVESTIGACIN EN SALUD PBLICA INSPIPresente.-

Asunto: Inscripcin del producto TRINEURAL B, solucin inyectable.De conformidad con el artculo 137 de la Ley Orgnica de Salud y basados en el Art. 3 del Decreto Presidencial No. 996 del 29 de diciembre del 2011, publicado en el Registro Oficial No. 618 del 13 de enero del 2012, solicito a Usted la INSCRIPCIN en el Registro Sanitario del siguiente producto:NOMBRE DEL PRODUCTO:TRINEURAL B

NOMBRE GENERICO:Complejo B

CONCENTRACIN: Vitamina B1 (Tiamina HCl) 100 mg / 3mLVitamina B6 (Piridoxina HCl) 100 mg / 3mLVitamina B12 (Cianocobalamina) 1000 mcg / 3mL

NMERO DE CAS:67-03-858-56-0

68-19-9

NOMBRE QUMICO SEGN CAS:Monoclorhidrato de TiaminaClorhidrato de Piridoxol

Cianocobalamina

PAS DE ORGEN:Ecuador

TIPO DEL PRODUCTO:COMERCIAL GENRICO

FECHA DE ELAB:MAYO 2012

LOTE # : 12AK05001FECHA DE VENC:MAYO 2014

PERODO DE ACTIVIDAD: 24 meses

FRMULA DE COMPOSICIN:Cada mL de solucin inyectable contiene:Cantidad

Principios activosTiamina clorhidrato (Vitamina B1)33.33 mg

Piridoxina clorhidrato (Vitamina B6)33.33 mg

Cianocobalamina (Vitamina B12)0.33 mg

ExcipientesSodio metabisulfito0.20 mg

Metilparabeno0.30 mg

Alcohol benclico1.40 mg

Sodio hidrxido c.s.p pH 3.8

Agua bidestilada c.s.p1.00 mL

FORMA FARMACUTICA:Solucin inyectable

DESCRIPCIN DE LA FORMA FARMACUTICA:Solucin inyectable lmpida, de color rojo cereza, libre de partculas en suspensin.

PRESENTACIN COMERCIAL:

Caja x 1 ampolla x 3 mL

Caja x 5 ampollas x 3 mL

PRESENTACIN MUESTRA MDICA Caja x 1 ampolla x 3 mL

PRESENTACIN HOSPITALARIA:



ENVASEEXTERNO:Caja de cartulina

INTERNO:Ampolla mbar de Vidrio tipo I x 3 mL, pirograbada.

VA DE ADMINISTRACIN: Intramuscular

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO:Conservar a temperatura no mayor a 30 (C.

LABORATORIO FABRICANTE: MAQUIPHARMA S.A.

Direccin:Av. Manuel Crdova Galarza OE4-175 y la Esperanza, Parroquia Cotocollao. Quito Ecuador

Telfono:2493517Fax:3570855

FORMA DE VENTA:BAJO RECETA MDICA

PERTENECE AL CNMB (S/N): SI N A11DB MONO, BI O POLIFARMACO (M/B/P): P

USO CONTROLADO: NOES OFICIAL: USP 35

Registro sanitario solicitado por: GEMATRIA ECUADOR S.A.

Direccin: Av. Manuel Crdova Galarza OE4-175 y la Esperanza, Parroquia Cotocollao

No. de Ruc: 1792308089001

Telfono: 2493517

e- mail: [email protected] de permiso de funcionamiento: 212558 correspondiente al ao 2012.Adjuntamos los documentos especificados en el Reglamento Sustitutivo de Registro Sanitario de Medicamentos en general vigente:

Atentamente, Sr. Mario Arenas REPRESENTANTE LEGAL

MAQUIPHARMA S.A.Dra. Gloria Rodrguez

Q.F. RESPONSABLE Lic. 321 R.M.S.P. L3 36 106

Nota: se adjunta 2 muestras en envase original

FRMULA DE COMPOSICIN CUALI-CUANTITATIVA

TRINEURAL BSolucin Inyectable

Cada mL de solucin inyectable contiene:

Principio Activo:

Tiamina clorhidrato (Vitamina B1)33.33 mg



Excipientes:

Sodio metabisulfito0.20 mg



Sodio hidrxido c.s.p pH 3.8

Agua bidestilada c.s.p.1.00 mL

Dra. Gloria Rodrguez


FRMULA MOLECULAR Y ESTRUCTURAL


Principio activo: TIAMINA CLORHIDRATO (VITAMINA B1)Frmula estructural:

TIAMINA CLORHIDRATOFrmula molecular: C12H17ClN4OS.HClNombre qumico:

Thiazolium, 3-[(4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)]methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-chloride, monohydrochloride; Monoclorhidrato de Tiamina.Peso molecular: 337.27Principio activo: PIRIDOXINA CLORHIDRATO (VITAMINA B6)Frmula estructural:

PIRIDOXINA CLORHIDRATOFrmula molecular: C8H11NO3, HClNombre qumico:

3.4-Pyridinedimethanol,5-hydroxy-6-methyl-, hydrochloride, Pyridoxol hydrochloride Clorhidrato de Piridoxol

Peso molecular: 205.64Principio activo: CIANOCOBALAMINA (VITAMINA B12)Frmula estructural:

CIANOCOBALAMINAFrmula molecular: C63H88Co

HYPERLINK "http://es.wikipedia.org/wiki/Nitr%C3%B3geno" \o "Nitrgeno" N14O14 PNombre qumico:

Vitamina B12Peso molecular: 1355.37Dra. Gloria Rodrguez


INTERPRETACIN DEL CDIGO DEL LOTE


Los dos primeros dgitos corresponden al ao de fabricacin, las dos letras siguientes identifican especficamente al producto, los dos dgitos siguientes corresponden al mes de fabricacin y los tres ltimos al consecutivo de lotes elaborados de ese producto.

LOTE: 12

AK

05 001

Consecutivo de lote Elaborados de este producto

Mes de Fabricacin

Cdigo del producto

Ao de fabricacin



ESTUDIO DE ESTABILIDAD


FRMULA DE COMPOSICIN:Cada mL de solucin inyectable contiene: Tiamina clorhidrato (Vitamina B1)33.33 mg






Sodio hidrxido c.s.p. pH 3.8


FABRICANTE:MAQUIPHARMA S.A.

Quito-Ecuador.

OBJETIVO DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD:Proveer evidencia documentada, basado en el ensayo de un mnimo de 3 lotes representativos del producto TRINEURAL B solucin inyectable, un periodo de vida til, fecha de expiracin y condiciones de almacenamiento, aplicables a todos los lotes futuros de produccin del producto.

TIPO DE ESTUDIO APLICADO:Mtodo aplicado: Mtodo de Arrhenius, con 3 temperaturas de almacenamiento.

Estabilidad Natural a bajo las condiciones de almacenamiento correspondiente a la zona climtica IV:

Condicin 1:

Temperatura: 30 C 2 C

Humedad Relativa: No aplica

Estabilidad Acelerada a 3 meses; bajo las siguientes condiciones de almacenamiento

Condicin 2:



Condicin 3:



PLAN DE ENSAYO: Estabilidad Natural y Acelerada: Control de parmetros fsicos, qumicos y microbiolgicos a 0,1, 2 y 3 meses.

Estabilidad Natural: Los resultados se entregaran a 9, 12 y 24 meses.

ENVASE Y EMPAQUE: Interno: Ampolla mbar de vidrio tipo I x 3 mL, pirograbadaExterno: Caja de cartulina.

RESULTADOS DEL ESTUDIO:Los datos obtenidos durante el tiempo de evaluacin del producto son presentados en las fichas anexas, las mismas contienen adems del nmero de lote, el tamao del lote piloto, las condiciones de almacenamiento bajo las cuales se realizo el estudio, los lmites permitidos de cada parmetro, y los meses en los cuales se evaluaron los parmetros fsicos, qumicos y microbiolgicos.

CONCLUSIONES: De acuerdo a los resultados obtenidos; el periodo til del producto TRINEURAL B solucin inyectable, es de 24 meses a condiciones normales de almacenamiento en el empaque de comercializacin propuesto.

ALMACENAMIENTO:Conservar a temperatura no mayor a 30 (C.


Q.F. RESPONSABLELic. 321 R.M.S.P. L3 36 106

FICHA DE ESTABILIDAD

PRODUCTO:TRINEURAL BFABRICANTE:MAQUIPHARMA S. A

QUITO-ECUADOR

CONCENTRACIN:B1+B6+B12 (100+100+1) mg / 3mLTAMAO DEL LOTE:4 litros

FORMA FARM:Solucin InyectableTAMAO DE MUESTRA:600 Ampollas

LOTE:12AK05001FECHA INICIO:2012 10

FECHA ELAB:201205FECHA FINALIZACION:2013 01

FRMULA DE COMPOSICIN:Cada mL de solucin inyectable contiene: Tiamina clorhidrato (vitamina B1): 33.33 mg; Piridoxina clorhidrato (vitamina B6): 33.33 mg; Cianocobalamina (vitamina B12): 0.33 mg; Sodio metabisulfito: 0.20 mg; Metilparabeno: 0.30 mg; Alcohol benclico: 1.40 mg; Sodio hidrxido: c.s.p pH 3.8; Agua destilada c.s.p.: 1.00 mL

TIPO DE ESTABILIDAD:ESTABILIDAD NATURAL, 3 MESES: Temperatura: 30 C 2 C; Humedad: No aplica

ENVASE:Interno: Ampolla mbar de vidrio tipo I x 3 mL, pirograbada.

Externo: Caja de cartulina.

PARMETROESPECIFICACIONRef.M E S E S

0123

AspectoSolucin inyectable lmpida, de color rojo cereza, libre de partculas en suspensin.InternaCumpleCumpleCumpleCumple

IdentificacinB1, B6, B12Cumple HPLCUSP 35CumpleCumpleCumpleCumple

pH3.0 4.5USP 353.903.983.883.96

Densidad1.0100 1.0300 g/mLInterna1.02241.02361.02161.0234

Ensayo:

Tiamina HCl90.0 110.0 mg / 3mL

(90 110 %)USP 35102.42mg / 3mL 102.42%101.98mg / 3mL 101.98%101.62mg / 3mL 101.62%101.30mg / 3mL 101.30%

Ensayo:

Piridoxina HCl95.0 115.0 mg / 3mL

(95 115 %USP 35107.56mg / 3mL 107.56%107.16mg / 3mL 107.16%106.78mg / 3mL 106.78%106.45mg / 3mL 106.45%

Ensayo:

Cianocobalamina0,95 1,15 mg / 3mL


EsterilidadEstrilUSP 35

CumpleCumpleCumpleCumple

Endotoxinas BacterianasMax. 3.5 UE/mg Tiamina HClUSP 35


DE ACUERDO A LOS RESULTADOS OBTENIDOS; EL PERIODO TIL DEL PRODUCTO TRINEURAL B SOLUCION INYECTABLE, LOTE 12AK05001 ES DE 24 MESES.Dra. Gloria Rodrguez




QUITO-ECUADOR










0123



pH3.0 4.5USP 353.927.887.707.76


Ensayo:



Ensayo:



Ensayo:











QUITO-ECUADOR










0123



pH3.0 4.5USP 353.893.883.703.76


Ensayo:



Ensayo:



Ensayo:











QUITO-ECUADOR






TIPO DE ESTABILIDAD:ESTABILIDAD ACELERADA, 3 MESES: Temperatura: 45 C 2 C; Humedad: No aplica




0123



pH3.0 4.5USP 353.903.993.883.88


Ensayo:



Ensayo:



Ensayo:











QUITO-ECUADOR










0123



pH3.0 4.5USP 353.923.703.923.86


Ensayo:



Ensayo:



Ensayo:











QUITO-ECUADOR










0123



pH3.0 4.5USP 353.893.994.023.93


Ensayo:



Ensayo:



Ensayo:











QUITO-ECUADOR










0123



pH3.0 4.5USP 353.903.933.904.06


Ensayo:


(90 110 %)USP 35102.42mg / 3mL 102.42%100.80

mg / 3mL 100.80%99.36mg / 3mL 99.36%98.09mg / 3mL 98.09%

Ensayo:



Ensayo:


(95 115 %)USP 351.0921mg / 3mL 109.21%1,0813mg / 3mL 108.13%1,0711mg / 3mL 107.11%1,0602mg / 3mL 106.02%









QUITO-ECUADOR










0123



pH3.0 4.5USP 353.924.044.003.96


Ensayo:



Ensayo:



Ensayo:











QUITO-ECUADOR







ENVASE:Interno: Ampolla mbar de vidrio tipo I x 3 mL, pirograbada.Externo: Caja de cartulina.


0123



pH3.0 4.5USP 353.893.784.004.06


Ensayo:



Ensayo:


(95 115 %USP 35113.14mg / 3mL 113.14%111.70

mg / 3mL 111.70%110.62mg / 3mL 110.62%109.51mg / 3mL 109.51%

Ensayo:


(95 115 %)USP 350.9811mg / 3mL 108.11%1,0721mg / 3mL 107.21%1,0620mg / 3mL 106.20%1,0526mg / 3mL 105.26%







CERTIFICADO DE ANLISIS

PRODUCTO TERMINADO


QUITO-ECUADOR

LOTE:12AK05001FECHA ELAB:2012 05

FORMA FARM:Solucin InyectableFECHA EXP:2014 05

REFERENCIA:USP 35, pginas: 2684, 4822 4823, 5359

PARMETROESPECIFICACIN RESULTADO

AspectoSolucin inyectable lmpida, de color rojo cereza, libre de partculas en suspensin.Cumple

IdentificacinCumple HPLC B1, B6, B12Cumple

Volumen de llenado3.00 3.30 mL3.00 mL

pH3.0 4.53.90

Densidad1.0100 1.0300 g/mL1.0224 g/mL

Ensayo Tiamina Clorhidrato

Piridoxina Clorhidrato

Cianocobalamina

90.0 110.0 mg / 3mL

(90 110 %)

95.0 115.0 mg / 3mL

(95 115 %)

0.95 1.15 mg / 3mL

(95 115 %)102.42 mg / 3mL

102.42 %

107.56 mg / 3mL

107.56 %

1.0921 mg / 3mL

109.21 %

Esterilidad Estril

Cumple

Endotoxinas BacterianasMax. 3.5 UE/mg Tiamina HClCumple

Disposicin: APROBADODra. Gloria Rodrguez



ESTNDAR SECUNDARIO

PRODUCTO:TIAMINA CLORHIDRATO (VIT. B1) USPFECHA GENERACIN:2012 05

LOTE:TH201005033FECHA EXP:2014 05

FABRICANTE:SAGRAN TIPO ESTANDAR:SECUNDARIO

REFERENCIA:USP 35, pginas: 5358 - 5359

ALMACENAMIENTO: CONSERVAR EN ENVASES IMPERMEABLES, RESISTENTES A LA LUZ, BIEN CERRADOS EN UN LUGAR FRESCO Y SECO A TEMPERATURA AMBIENTE.

PARAMETROESPECIFICACIONESRESULTADOS

AspectoPolvo cristalino o cristales de color blanco con un olor leve caracterstico, libre de partculas extraas. Cumple

Identificacin Pasa las pruebas A y BCumple B

AguaNo ms de 5.0% 1.7 %

Valoracin98.00% a 102.00 % B.S.100.60 % B.S

Observaciones: APROBADO Dra. Gloria Rodrguez



ESTNDAR SECUNDARIO

PRODUCTO:PIRIDOXINA CLORHIDRATO (VIT. B6) USPFECHA GENERACIN:2012 05

LOTE:094009FECHA EXP:2014 05

FABRICANTE:SAGRANTIPO ESTANDAR:SECUNDARIO

REFERENCIA:USP 35, pginas: 4821 4822.

ALMACENAMIENTO: CONSERVAR EN ENVASES IMPERMEABLES, RESISTENTES A LA LUZ, BIEN CERRADOS EN UN LUGAR FRESCO Y SECO A TEMPERATURA AMBIENTE.


Aspecto Polvo cristalino o cristales de color blanco a prcticamente blanco, libre de partculas extraas. Cumple

Solubilidad Soluble en agua y poco soluble en etanol. Cumple

IdentificacinPasa la prueba A y B de la USPCumple UV B: Cumple

Prdida por secadoNo ms de 0.5% 0.03%

Valoracin 98.0% 102.0% B.S.100.83% B.S




ESTNDAR SECUNDARIO

PRODUCTO:CIANOCOBALAMINA USPFECHA GENERACIN:2012 05

LOTE:C110101UFECHA EXP:2014 05

FABRICANTE:SAGRANTIPO ESTANDAR:SECUNDARIO

REFERENCIA:USP 35, pginas: 2863 - 2864

ALMACENAMIENTO: CONSERVAR EN ENVASES IMPERMEABLES, RESISTENTES A LA LUZ, BIEN CERRADOS Y EN REFRIGERACIN.


AspectoCristales color rojo oscuro o polvo rojo amorfo o cristalino, libre de partculas extraas. Cumple

IdentificacinCumple con las pruebas A, B y C USPCumple

Prdida por secadoMax. 12.0%5.50%

Valoracin96.0% 100.05% B.S97.64 % B.S.



METODOLOGA ANALTICA DE PRODUCTO TERMINADO


FRMULA DE COMPOSICIN:Cada mL de solucin inyectable contiene:Tiamina clorhidrato (Vitamina B1)33.33 mg








1.- Aspecto

Tomar una muestra de solucin inyectable de aproximadamente 50 mL en un vaso de precipitacin. Observar su aspecto, debe corresponder a una solucin inyectable lmpida de color rojo cereza, libre de partculas en suspensin.

2.- Volumen de llenadoRealizar el ensayo sobre no menos de 10 ampollas en forma de pool y determinar el volumen.

Limite: 3.00 3.30 mL

3.- pH

Con la ayuda de un potencimetro calibrado proceder a determinar el pH de la solucin en forma directa, esperar hasta que se estabilice la lectura.Limite: 3.0 4.5.4.- Identificacin

HPLC. Proceder como se describe la Valoracin.

Limite: El pico de la muestra se corresponde con el pico del estndar.5.- Densidad

Realizar la prueba mediante la tcnica con picnmetro; realizando la lectura a 25 C.

6.- Valoracin de Tiamina HCl y Piridoxina HCl por HPLCSistema Cromatogrfico:

Columna: C18 de 4,0 mm x 25 cm

Detector: 254 nm para Tiamina HCl y 280 nm para Piridoxina HClFlujo: 2.0 mL/min

Volumen de inyeccin: 20 uL.

Fase mvil.- Solucin A, acetonitrilo y cido fosfrico al 85% en relacin (680:400:2).

Disolvente.- Buffer de pH 4.0.

Soluciones.-

Buffer de pH = 4.0.- En un litro de agua disolver 21.014g de cido ctrico monohidrato mas 8g de hidrxido de sodio y regular a pH 4.00 con cido ctrico hasta pH = 4.0 determinado potenciomtricamente. Est solucin se debe preparar previo al uso.

Solucin A.- Disolver en 680mL de agua 1.2g de sodio laurilsulfato ms 3.4g de citrato de trisodio dihidrato.

Preparacin del estndar combinado:

En un matraz volumtrico de 100 mL pesar exactamente alrededor de 50 mg de Estndar de Tiamina HCl, seguidamente pesar 50 mg de Estndar de Piridoxina HCl, agregar 50 ml de disolvente; ultrasonar si es necesario para asegurar la completa disolucin, aforar con disolvente y mezclar.Preparacin de muestras:

Tomar el contenido de no menos de 5 ampollas y tomar con pipeta volumtrica una alcuota de 3 mL y transferirlos a un matraz volumtrico de 100 mL diluir y aforar con buffer pH 4.0.

Transferir con pipeta volumtrica 25 mL de la solucin anterior a un segundo matraz volumtrico de 50mL, diluir y aforar con buffer de pH = 4.0.

Filtrar tanto el estndar como la muestra por filtros de 0.45 um

Inyectar en el cromatgrafo 20 uL del estndar y de la muestra.

CLCULOS:

Concentracin del Estndar de Tiamina HCl y Piridoxina HCl:

Donde:

W st: Peso del estndar, mg

P: Potencia del Estndar, as is

Concentracin de la Muestra:

Donde:

Vol mt: Volumen de la muestra en mLMiligramos de Tiamina HCl y Piridoxina HCl por 3 mL de solucin inyectable (por ampolla):

Donde:

rea mt: rea de la muestra

Area st: Area del estndar

Conc. St.: Concentracin del estndar Conc. mt.: Concentracin de la muestraPorcentaje de Tiamina HCl y Piridoxina HCl por 3 ml de solucin inyectable (por ampolla):

7.- Valoracin de Cianocobalamina por HPLCSistema Cromatogrfico:


Detector: 361 nm Flujo: 2.0 mL/min


Fase mvil.- Preparar una solucin de agua, metanol y cido fosfrico al 85% en relacin (750:275:2).

Disolvente: Agua destilada

Preparacin del Estndar de Cianocobalamina:

En un matraz volumtrico de 250 mL pesar exactamente alrededor de 25 mg de Estndar de Cianocobalamina, aadir 5 mL de metanol, agitar para disolver y luego aforar con agua destilada.

Preparacin de la muestra:

Tomar el contenido de no menos de 5 ampollas y tomar con pipeta volumtrica una alcuota de 3 mL y transferirlos a un matraz volumtrico de 10 mL diluir y aforar con agua destilada.Filtrar tanto el estndar como la muestra por filtros de 0.45 um

Inyectar en el cromatografo 20 uL del estndar y de la muestra.

CLCULOS:

Concentracin del Estndar:Donde:




Donde:

Vol mt: Volumen de la muestra en mL

Miligramos de Cianocobalamina por 3 mL de solucin inyectable (por ampolla):

Donde:



Conc. St.: Concentracin del estndar

Conc. mt.: Concentracin de la muestra

Porcentaje de Cianocobalamina por 3 mL de solucin inyectable (por ampolla):

8.- Esterilidad

El ensayo se realiza de acuerdo a lo descrito en la USP 35 ESPECIFICACIONES USP 35

EstrilFiltracin por membrana

Ingresar con todo el material necesario para el ensayo (muestras desinfectadas, medios de cultivo, soluciones de enjuague, equipos, material de limpieza, placas de control, etc).

Introducir el Manifold estril en la cabina de flujo laminar, desempaquetarlo y armarlo cuidadosamente con los accesorios indispensables.

Conectar la manguera al kitassato y a la bomba de vaco.

Desempacar los equipos de filtracin y adaptarlos en los soportes del Manifold, tener la precaucin de retirar la tapa inferior de cada tubo de filtracin.

Colocar las ampollas del producto dentro del flujo laminar, recibindolas en una gasa estril y abrirlas aspticamente.

Transferir el liquido de 10 ampollas del producto a cada uno de los tubos de filtracin

Encender la bomba de vaco y abrir las llaves del Manifold para filtrar el lquido.

Retirar las membranas con pinzas estriles y colocarlas en los frascos que contienen medio de cultivo (Tioglicolato y TSB).

Incubar los frascos de medio de cultivo segn la siguiente tabla:

MicroorganismosMedio de cultivoTemperaturaTiempo

Bacterias Tioglicolato35 37 (C14 das

Hongos y LevadurasTSB25 (C14 das

Realizar controles negativos paralelamente a los ensayos de Esterilidad, para lo cual se debe colocar los medios de cultivo en las mismas condiciones de trabajo en que se realizaron las muestras, pero sin la muestra.

Mientras dure la incubacin, examinar visualmente a diario los medios de cultivo en cuanto a turbiedad (crecimiento microbiano)

9.- Endotoxinas bacterianas

El ensayo se realiza segn USP 35 ESPECIFICACIONES USP 35

Max. 3.5 UE/mg Tiamina HClPREPARACION DEL REACTIVO:

- Con pipeta, reconstituir el reactivo de LAL (Pyrotell) de 0.25 UE con 5 mL de LRW; tomando en cuenta que al destapar el reactivo de LAL, el interior de la tapa no debe estar en contacto con ningn material.

- No se debe agitar para evitar la formacin de espuma, dejar reposar por unos minutos hasta que la reconstitucin del producto se complete. PREPARACIN DE LA MUESTRA

Tomar una ampolla del producto y abrirla aspticamente.

Realizar una dilucin del producto con agua apirgena (LWR) de acuerdo al clculo de la mxima dilucin valida (MCV) que se especifica para cada producto en un vial despirogenizado y previamente rotulado.

Colocar el vial un vortex y mezclar

Colocar 100 l de la dilucin de cada muestra a un tubo despirogenizado de 10x 70mm de capacidad.

Colocar 100 l de reactivo de LAL de 0.25 UE en cada tubo.

Agitar ligeramente los tubos.

Nota: Para cada muestra utilizar una pipeta diferente CONTROL POSITIVO

- Aadir 100 l de una concentracin de 0.25 EU/ml. de endotoxina a un tubo despirogenizado. Esta concentracin deber ser la mnima concentracin necesaria para formar un gel firme (como se indica en la etiqueta del vial).

- Colocar 100 l de LAL al tubo.

- Agitar ligeramente el tubo.

CONTROL NEGATIVO

- Aadir 100 l de LRW a un tubo.

- Aadir 100 l del reactivo del L.A.L en el tubo.

- Agitar ligeramente el tubo.

CONTROL DE ENVASES VACOS- Destapar un envase vaco y colocar 100 mL de solucin fisiolgica o de solucin inyectable apirgena.

- Agitar fuertemente el recipiente durante 1 minuto.

- Aadir 100 l de la muestra

- Aadir 100 l del reactivo del L.A.L en el tubo.

- Agitar ligeramente el tubo.INCUBACIN

- Ponga los tubos a incubar dentro del bao de agua a 37 C. 1 C. - Incube los tubos por 60 minutos.

NOTA: La reaccin para la formacin del gel depende de la temperatura y del tiempo de incubacin, y puede ser irreversibles si los tubos son agitados, golpeados, sacudidos, etc. Evite alguna accin que pueda perturbar la prueba y utilizar nicamente las pipetas destinadas para endotoxinas.Dra. Gloria Rodrguez


DESCRIPCIN DE PROCEDIMIENTOS DE CONTROL DE CALIDADTRINEURAL B Solucin Inyectable

FRMULA DE COMPOSICIN:Cada mL de solucin inyectable contiene:Tiamina clorhidrato (Vitamina B1)33.33 mg








AREA DE PRODUCCIN

Aspectos generales:

Los controles durante el proceso deben realizarse dentro de las reas productivas, siempre que no pongan en riesgo la produccin.El seguimiento del proceso de manufactura se lo har de acuerdo al Batch Record, especificando cada producto y lote; anotando en dicho rcord cualquier tipo de observacin detectada, con firma y fecha del Supervisor de Produccin o Control de Calidad.Los registros correspondientes a este procedimiento, son adicionales a los controles de especificaciones que se efectan regularmente por parte de Produccin y Control de Calidad.Controles:

Se realizar la revisin de estado del batch record a diferentes intervalos, aseo personal y uso de uniformes, limpieza de equipos, confirmacin de pasos crticos, control de especificaciones, conciliaciones, hasta la entrega recepcin de granel con los etiquetados correspondientes.

El rea de trabajo deber estar libre de materiales, documentos e identificaciones de lotes procesadas con anterioridad o ajenos al lote que se va a procesar.

Se verificar que todos los recipientes empleados en la produccin y almacenaje, as como el equipo y el rea de trabajo, permanezcan identificados a lo largo del proceso, indicando el nombre del producto, nmero de lote y la fase de produccin.

En cualquier parte del proceso, Control de Calidad optar por efectuar los muestreos adicionales que se requieran, para asegurar "CONFORMIDAD" respecto a especificaciones.

Los resultados de las pruebas analticas efectuadas a productos en proceso, por el departamento de Control de Calidad, debern quedar registradas y anexadas a la documentacin de cada lote.

AREA DE EMPAQUE

Aspectos generales:

El control del producto en lnea durante el envasado y empaque, debe incluir al menos los siguientes puntos:

Aspecto general de los envases.

Que el material est completo y sea el correcto.

El lote y la fecha de expiracin que estn correctos y legibles.

Que haya un funcionamiento adecuado de los controles de lnea.

Los controles en proceso son una responsabilidad conjunta de Produccin y Control de Calidad. En general Produccin es responsable de mantener los procesos dentro de especificaciones, as como su verificacin y Control de Calidad de confirmarlos, para lo cual se realizarn controles en forma espordica y al azar en todas las reas de Produccin.

Control de impresin:

Con el elemento de impresin escrito a mano y el primer elemento impreso (master), ambos firmados por el Supervisor de Produccin y Control de Calidad; el jefe de lnea proceder a la apertura de lnea, de impresin para lo cual: verificarn limpieza del rea, equipo y que no exista ningn otro elemento de impresin para evitar mezclas.

Durante el proceso de impresin se deber controlar la calidad de impresin, cdigo de barras, y la informacin autorizada en el material, con una frecuencia que depender del tamao del lote y tipo de material a imprimir.

En el caso de tubos para cremas y ungentos, la impresin del primer tubo debe ser autorizada por el jefe de lnea o el Supervisor de Produccin.

Luego de terminado el proceso, empaque enviar a Control de Calidad muestras de retencin.

Los pallets de los productos se ubicarn en el rea de cuarentena, hasta que la Control de Calidad, realice la liberacin final del producto.

Cada proceso deber registrarse en los documentos respectivos, los mismos que debern adjuntarse al Bach record y se mantendrn como parte de la documentacin del Lote.

AREA DE CONTROL DE CALIDADActividades a realizarse previo al proceso de envase.Aspecto

Tomar una muestra de solucin inyectable de aproximadamente 50 mL en un vaso de precipitacin. Observar su aspecto, debe corresponder a una solucin inyectable lmpida de color rojo cereza, libre de partculas en suspensin.

pH

Con la ayuda de un potencimetro calibrado proceder a determinar el pH de la solucin en forma directa, esperar hasta que se estabilice la lectura.Limite: 3.0 4.5.

Densidad

Realizar la prueba mediante la tcnica con picnmetro; realizando la lectura a 25 C.

Valoracin de Cianocobalamina por HPLCSistema Cromatogrfico:


Detector: 361 nm Flujo: 2.0 mL/min


Fase mvil.- Preparar una solucin de agua, metanol y cido fosfrico al 85% en relacin (750:275:2).

Disolvente: Agua destilada

Preparacin del Estndar de Cianocobalamina:

En un matraz volumtrico de 250 mL pesar exactamente alrededor de 25 mg de Estndar de Cianocobalamina, aadir 5 mL de metanol, agitar para disolver y luego aforar con agua destilada.

Preparacin de la muestra:

Tomar el contenido de no menos de 5 ampollas y tomar con pipeta volumtrica una alcuota de 3 mL y transferirlos a un matraz volumtrico de 10 mL diluir y aforar con agua destilada.

Filtrar tanto el estndar como la muestra por filtros de 0.45 um

Inyectar en el cromatografo 20 uL del estndar y de la muestra.

CLCULOS:

Concentracin del Estndar:Donde:




Donde:

Vol mt: Volumen de la muestra en mL

Miligramos de Cianocobalamina por 3 mL de solucin inyectable (por ampolla):

Donde:



Conc. St.: Concentracin del estndar

Conc. mt.: Concentracin de la muestra

Porcentaje de Cianocobalamina por 3 mL de solucin inyectable (por ampolla):



ESPECIFICACIONES DE PRODUCTO TERMINADO

Cdigo: 1P6TRINEUB003CTRINEURAL BSolucin InyectableAmpolla x 3 mLVigente desde: 2012-04

Vigente hasta: 2014-04

Edicin: 01Remplaza a: NingunaPgina: 1 de 1

Referencia: USP 35, pginas: 2864, 4822-4823, 5359

PARMETROREFERENCIAESPECIFICACIN

1. ASPECTO InternaSolucin inyectable lmpida de color rojo cereza, libre de partculas en suspensin.

2. VOLUMEN DE LLENADOUSP 353.00 3.30 mL

3. IDENTIFICACINTiamina Clorhidrato


CianocobalaminaUSP 35Cumple HPLCCumple HPLCCumple HPLC

4. pHUSP 353.0 4.5

5. DENSIDADInterna 1.0100 1.0300 g/mL

6. VALORACINTiamina Clorhidrato


CianocobalaminaUSP 3590.0 110.0 mg/3 mL

(90 110 %)

95.0 115.0 mg/3 mL

(95 115 %)

0.95 1,15 mg/3 mL

(95 115 %)

7. ENDOTOXINAS BACTERIANASUSP 35Max. 3.5 UE/mg Tiamina HCl

8. ESTERILIDADUSP 35ESTERIL




MATERIA PRIMA

PRODUCTO:TIAMINA CLORHIDRATO (VITAMINA B1)FECHA ELAB:2010 05

LOTE:TH201005033FECHA EXP:2013 05

FABRICANTE:SAGRAN

REFERENCIA:USP 35, pginas: 1234, 5358-5359


AspectoPolvo cristalino o cristales de color blanco con un olor leve caracterstico, libre de partculas extraas. Cumple

Solubilidad Agua: SolubleEtanol: Poco soluble

Cumple

IdentificacinA: Absorcin en el IR: espectro de la muestra es igual que el estndar.

B: Responde a las pruebas de cloruroCumple UV B: Cumple

pH2.7 3.42.71

AguaMax. 5.0%1.7 %

Valoracin98.0% a 102.0 % B.S.101.0 % B.S.

Control Microbiolgico

Aerobios Totales

Hongos y Levaduras

Pseudomona spp.

Salmonella spp.

S. aureus

E. coli

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