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Aus der Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde
(komm. Direktor: Univ-Prof. Dr. med. Frank Tost)
der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
Tränenfilmosmolarität und Zytomorphologie der
Augenoberfläche bei medikamentöser Glaukomtherapie
Inaugural - Dissertation
zur
Erlangung des akademischen
Grades
Doktor der Medizin
(Dr. med.)
der
Universitätsmedizin
der
Ernst-Moritz-Arndt-Universität
Greifswald
****
vorgelegt von:
Fabian Rudolf
geb. am:
28.10.1980
in: Hoyerswerda, Deutschland
Dekan: Prof. Dr. rer. nat. Max P. Baur 1. Gutachter: Prof. Dr. med. Andreas Stahl 2. Gutachter: Prof. Dr. med. Frank Tost 3. Gutachter: Prof. Dr. med. Bernhard Rauch Ort, Raum: Greifswald, Seminarraum Augenheilkunde E046 Tag der Disputation: 13.05.2019
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung und Aufgabenstellung ......................................................................... 1
1.1 Problemstellung ............................................................................................ 1
1.2 Zielsetzung .................................................................................................... 5
2 Literaturübersicht ................................................................................................. 7
2.1 Tränenfilmosmolarität ................................................................................... 7
2.1.1 Morphologie des Tränenfilms ................................................................ 7
2.1.2 Aufgabe des Tränenfilms ....................................................................... 9
2.1.3 Bildung, Aufriss und Erhalt des Tränenfilms ........................................ 9
2.1.4 Osmolarität beim trockenen Auge ....................................................... 10
2.2 Morphologie der menschlichen Bindehaut ................................................. 11
2.3 Glaukomtherapie ......................................................................................... 13
2.3.1 Glaukom: Definition und Symptome ................................................... 13
2.3.2 Klassifizierung der Glaukome ............................................................. 13
2.3.3 Diagnostik des trockenen Auges .......................................................... 15
2.3.3.1 Subjektive Diagnostik: OSDI-Beschwerdefragebogen ................ 16
2.3.3.2 Subjektive Diagnostik: McMonnies-Score .................................. 17
2.3.3.3 Objektive Diagnostik: Tränenfilmfunktionstest ........................... 18
2.3.4 Medikamentöse Augeninnendrucksenkung ......................................... 22
2.3.5 Nebenwirkungen der Glaukomlangzeittherapie .................................. 24
2.3.6 Sicca-Syndrom ..................................................................................... 26
2.3.6.1 Prävalenz und Pathogenese .......................................................... 26
2.3.6.2 Sicca-Syndrom unter Glaukomtherapie ....................................... 27
3 Material und Methodik ....................................................................................... 33
3.1 Studienaufbau .............................................................................................. 33
3.1.1 Studiendesign ....................................................................................... 33
3.1.2 Probandenkollektiv .............................................................................. 33
3.2 Studienablauf .............................................................................................. 34
3.2.1 Erhebung subjektiver Symptome: Fragebogenanalyse ........................ 34
3.2.1.1 Visuelle Analogskala .................................................................... 34
3.2.1.2 Standardisierter Fragebogen ......................................................... 35
3.2.2 Erhebung objektiver Befunde .............................................................. 36
3.2.2.1 Klinische Untersuchung ............................................................... 36
3.2.2.2 Bestimmung der Tränenfilmaufrisszeit mittels Tearscope plus® 37
3.2.2.3 Tränenfilmosmolaritätsbestimmung mittels TearLab .................. 38
3.2.2.4 Schirmer-Test I ............................................................................. 39
3.2.2.5 Schirmer-Test II ............................................................................ 40
3.2.2.6 Impressionszytologie .................................................................... 41
3.2.3 Statistische Analyse ............................................................................. 45
4 Ergebnisse .......................................................................................................... 46
4.1 Deskriptivstatistik ....................................................................................... 46
4.1.1 Patientenkollektiv ................................................................................ 46
4.1.2 Anamnese ............................................................................................ 46
4.1.3 Spaltlampenbiomikroskopie ................................................................ 48
4.1.4 Visuelle Analogskala ........................................................................... 50
4.1.5 Tränenfilmosmolarität (TearLab) ........................................................ 52
4.1.6 Tränenfilmaufrisszeit (Tearscope) ....................................................... 52
4.1.7 Schirmer-Test I .................................................................................... 53
4.1.8 Schirmer-Test II ................................................................................... 54
4.1.9 Impressionszytologie ........................................................................... 55
4.2 Hypothesenprüfung ..................................................................................... 56
4.2.1 Vergleich der Gruppen ......................................................................... 56
4.2.2 Korrelation der Diagnostikverfahren ................................................... 57
5 Diskussion .......................................................................................................... 60
5.1 Langzeittherapie des Glaukoms und Begleiterscheinungen ....................... 60
5.2 Benetzungsstörungen unter Glaukomtherapie ............................................ 62
5.3 Korrelation der Testverfahren ..................................................................... 63
6 Zusammenfassung .............................................................................................. 67
7 Literaturverzeichnis ............................................................................................ 69
Tabellenverzeichnis ................................................................................................... 86
Abbildungsverzeichnis .............................................................................................. 87
Abkürzungsverzeichnis
BAK Benzalkoniumchlorid
EGS European Glaucoma Society
FBUT Fluorescein Break-Up-Time-Test
HE Hämatoxylin-Eosin
IOD Intraokularer Druck
K Kalium
KPR Kern-Plasma-Relation
LIPCOF Lidkantenparallele konjunktivale Falten
mosm Millimol-Osmolarität, Mol-Konzentration
pro Volumeneinheit
Na Natrium
NIBUT Non Invasive Break-Up-Time
nl Nanoliter
OSD Ocular Surface Disease
OSDI Ocular Surface Disease Index
PAS Periodsäure-Schiff-Reaktion
PGA Prostaglandinanaloga
PRT Phenol Red Thread (Zone Quick)
TBUT Tear Break Up Time
VAS Visuelle Analogskala
WHO World Health Organization
1
1
1 Einleitung und Aufgabenstellung
1.1 Problemstellung
Das Glaukom ist ein Oberbegriff für eine pathophysiologisch heterogene Gruppe von
Augenerkrankungen, bei denen es ohne Therapie zu einer charakteristischen
Optikusneuropathie und retinalen Schädigung kommt. Global betrachtet ist das
Glaukom heute eine der häufigsten Erblindungsursachen. Die
Weltgesundheitsorganisation (WHO) schätzt, dass jährlich weltweit 4,5 bis 5
Millionen Menschen durch das Glaukom erblinden (World Health Organization,
2013). Analysen ermittelten für das Jahr 2010 einen Anteil zwischen 6,6 % (Bourne et
al. 2013) und 8 % (Pascolini et al. 2012) von Glaukomerkrankungen an Erblindungen.
Als Risikofaktoren sind erhöhter Augeninnendruck (> 21 mmHg), starke
Fluktuationen des Augeninnendrucks, Myopie, Glaukome in der Familienanamnese,
geringe Hornhautdicke und andere assoziierte Augenpathologien zu sehen (Dietlein et
al. 2009a). Das Ziel der Glaukomtherapie ist einerseits die Bewahrung der Patienten
vor dem Erblinden und andererseits eine bestmögliche Erhaltung der Lebensqualität
trotz therapiebedingter Einschränkungen. Dabei soll gemäß den Empfehlungen eine
maximal individuelle auf die Patientenbedürfnisse angepasste Therapie gewählt
werden (European Glaucoma Society (EGS) 2008). Dazu ist die Senkung des
intraokulären Druckes (IOD) der derzeit einzig erfolgreiche Therapieansatz (EGS
2008).
Heute stehen medikamentöse und operative Verfahren zur Behandlung des Glaukoms
zur Verfügung. Nach den Richtlinien der EGS sind adrenerge Agonisten (Alpha-2-
selektive Brimonidin, Brimatoprost), Betablocker (Betaxolol, Timolol),
Parasympathomimetika (Pilocarpin, Acetylcholin) und topische
Carboanhydrasehemmer (Brinzolamid, Dorzolamid) derzeit die empfohlenen
topischen Medikamente für die Therapie (EGS 2008).
Aktuelle Studien konnten eine statistisch signifikante Verbesserung sowie Prävention
einer weiteren Schädigung durch eine medikamentöse oder chirurgische Lokaltherapie
(Wang et al. 2013) beim primären chronischen Offenwinkelglaukom (Pajic et al. 2010;
Eveleth et al. 2012; Frezzotti et al. 2014), beim sekundären Offenwinkelglaukom
(Konstas et al. 2013), beim Normaldruckglaukom und der okulären Hypertension
nachweisen (Sycha et al. 2003; Dietlein et al. 2009a; Faridi et al. 2010; Chabi et al.
2
2
2012). Nach dem empfohlenen Therapiestufenplan der EGS (2008) wird die
medikamentöse Augeninnendrucksenkung der Laserchirurgie des Trabekelwerkes und
der (filtrierenden) Glaukomchirurgie vorgezogen.
Die langjährige lokale medikamentöse Behandlung kann jedoch bei Glaukompatienten
sowohl mit als auch ohne Sicca-Syndrom die subjektiven Beschwerden und die
objektive Symptomatik verschlechtern und zu einer chronischen Konjunktivitis führen
(Pisella et al. 2002; Schmier et al. 2009; Fechtner et al. 2010; Rossi et al. 2013;
Frezzotti et al. 2014). Studien der letzten Jahre zeigen Zusammenhänge zwischen
topischer Glaukom-Therapie und Erkrankungen der Augenoberfläche (Leung et al.
2008; Fechtner et al. 2010) sowie der Tränenfilmosmolarität (Valente et al. 2011;
Labbé et al. 2012; Lee et al. 2013b) (siehe Tabelle 1).
Dem Augenarzt stehen für die Diagnostik des trockenen Auges verschiedene
Testverfahren zur Verfügung. Hierzu gehören Methoden der Basisdiagnostik und
Verfahren der spezialisierten Untersuchung von Tränenfilmstörungen. Zur Evaluation
bestimmter Verfahren existieren bisher unterschiedliche Daten. Bei der Überprüfung
der Testverfahren fanden einige Studien der vergangenen 6 Jahre gute
Übereinstimmung zwischen dem subjektiven Beschwerdebild und der
Tränenfilmaufrisszeit (TBUT) sowie der ermittelten Osmolaritätswerte mit dem
TearLab (Moore et al. 2009; Sullivan et al. 2010; Sullivan et al. 2012; Alves et al.
2014). Die Ergebnisse der Untersuchungen unterscheiden sich allerdings hinsichtlich
der Priorität der Messverfahren. Probleme sehen viele Autoren in der Vergleichbarkeit
objektiver Tests mit subjektiv geschilderten Beschwerdebildern (Fuentes-Páez et al.
2011; Mathews et al. 2013; Sullivan et al. 2014).
3
Tab. 1 Übersicht zu ausgewählten Studien zur Effektivität und Nebenwirkungen von topischen IOD-
senkenden Medikationen an der Augenoberfläche.
Titel Studiendesign Aussage
Chabi et al. 2012
Randomized clinical trial of the efficacy and safety of preservative-free tafluprost and timolol in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension
Randomisiert, Multicenter, 643 Patienten mit Offenwinkelglaukom oder Hochdruck, Tafluprost/Timolol, 12 Wochen, IOP-Messung 3mal täglich
Signifikante Augeninnendrucksenkung durch beide Medikamente, kein Unterschied, max. 4,6 % Nebenwirkungen (Schmerzen, Jucken, konjunktivale Hyperämie)
Eveleth et al. 2012
A 4-week, dose-ranging study comparing the efficacy, safety and tolerability of latanoprost 75, 100 and 125 μg/mL to latanoprost 50 μg/mL (xalatan) in the treatment of primary open-angle glaucoma and ocular hypertension.
Randomisiert, 282 Patienten, 3 Konz. Lanoprost für 4 Wochen
Alle Dosierungen führten zur Absenkung des IOD, konjunktivale Hyperämie als häufigste Nebenwirkung
Faridi et al. 2010
Comparative study of three prostaglandin analogues in the treatment of newly diagnosed cases of ocular hypertension, open-angle and normal tension glaucoma
Randomisiert, 122 Patienten, Vergleich von Bimatoprost, Latanoprost, Travoprost, 2 + 6 Monate
Nach 2 Monaten Bimatoprost höchste Effektivität, nach 6 Monaten kein Unterschied
Fechtner et al. 2010
Prevalence of ocular surface complaints in patients with glaucoma using topical intraocular pressure-lowering medications
Prospektiv, Multicenter, 630 Patienten, OSDI
Höhere OSDI-Scores korr. mit Mehrfachmedikation
Frezzotti et al. 2014
In vivo confocal microscopy of conjunctiva in preservative-free timolol 0.1% gel formulation therapy for glaucoma
40 Patienten, 20 Gesunde, Timolol ohne/gegen Timolol mit BAK, konfokale Mikroskopie, BUT, Schirmer-Test, 12 Monate
Abnahme der Becherzell-Dichte und der TBUT stärker in der BAK-Gruppe
Konstas et al. 2013
24-hour efficacy of the bimatoprost-timolol fixed combination versus latanoprost as first choice therapy in subjects with high-pressure exfoliation syndrome and glaucoma
41 Glaukom-Patienten, Vergleich Bimatoprost-Timolol mit Latanoprost, 3 Monate
Höhere Effektivität beim Kombinationspräparat, keine Unterschiede in Nebenwirkungen
Lee et al. Effect of chronic anti-glaucoma medications and
130 Glaukom-Patienten, 49
Mehr Anzeichen für trockenes Auge
4
2013b trabeculectomy on tear osmolarity
Gesunde, TFO, TBUT, Schirmer-Test
bei Glaukom-Patienten
Leung et al. 2008
Prevalence of ocular surface disease in glaucoma patients
101 Glaukom-Patienten, OSDI, Schirmer-Test, Lissamin-Anfärbung
Symptome des trockenen Auges über OSDI bei 59 %, über Schirmer-Test bei 62 %, TBUT reduziert bei 78 %, Korrelation zwischen BAK und trockenem Auge
Pajic et al. 2010;
Comparison of the effects of dorzolamide/timolol and latanoprost/timolol fixed combinations upon intraocular pressure and progression of visual field damage in primary open-angle glaucoma
178 Glaukom-Patienten, Vergleich von 2 Kombinationspräparaten, 4 Jahre, alle 3 Monate IOP-Messung
Beide Kombinationen gleich wirksam
Pisella et al. 2002
Prevalence of ocular symptoms and signs with preserved and preservative free glaucoma medication
4.107 Glaukom-Patienten, Untersuchung klinischer Symptome wie Tränen, Brennen, Fremdkörpergefühl, trockenes Auge
Symptome des trockenen Auges stärker bei Verwendung von Tropfen mit Konservierungsmitteln (23 zu 14 %), milde Keratitis 17 zu 8,9 %, Ekzem 6 zu 1 %
Rossi et al. 2013
Risk factors to develop ocular surface disease in treated glaucoma or ocular hypertension patients
233 Glaukom-Patienten, TBUT, Keratitis
Verkürzte TBUT in 30,5 % Keratitis in 31,7 %; Korrelation zwischen Keratitis, Menge der Medikation sowie Anwendungen pro Tag; 41,6 % der Patienten zeigten eine OSD; Korrelation zwischen OSD und Anzahl der Medikationen sowie Langzeitanwendung von konservierten Augentropfen.
Schmier et al. 2009
Characteristics of respondents with glaucoma and dry eye in a national panel survey
629 Glaukom-Patienten, 6.934 Gesunde, Prävalenz trockenes Auge zugeordnet über Anwendung von Medikation gegen T. A.
Prävalenz 16,5 zu 5 %
Valente et al. 2011
Symptoms and signs of tear film dysfunction in glaucomatous patients
50 Patienten, OSDI, Lissamin, Fluorescein, Schirmer-Test, TBUT
Tränenfilmdysfunktion 52 % (OSDI) bzw. 36 % (TBUT), Korr. zwischen OSD (ocular surface disease) und Mehrfachmedikation sowie Betablocker-Medikation
5
1.2 Zielsetzung
Aus den folgenden Teilaspekten leitet sich die Zielsetzung der vorliegenden
Untersuchung ab:
• die vermutlich hohe Frequenz von Benetzungsstörungen bei Glaukompatienten
• die Frage der Übereinstimmung der eingesetzten Testverfahren bei der
klinischen Diagnostik des trockenen Auges
• die Bedeutung der Hyperosmolarität in der Pathogenese des trockenen Auges
Die Zielsetzung der vorliegenden Arbeit kann daher wie folgt formuliert werden:
Das Ziel der vorliegenden Arbeit besteht in der Gewinnung von Aussagen zur
pathologischen Veränderung objektiver Funktionsparameter von Tränenfilm
und Augenoberfläche bei Glaukompatienten mit antiglaukomatöser
Langzeittherapie.
Die korrespondierende Hypothese lautet:
H1: Es besteht ein signifikanter Unterschied zwischen Glaukompatienten unter
medikamentöser Therapie ohne und mit subjektiven Beschwerden bezüglich
der Parameter: visuelle Analogskala (VAS), Spaltlampen-Untersuchung,
LIPCOF, Tearscope, TearLab, Schirmer-Test I, Schirmer-Test II und
Impressionszytologie. Glaukompatienten ohne Beschwerden haben signifikant
bessere Funktionsparameter als Glaukompatienten mit Beschwerden, beide
Gruppen unter medikamentöser Therapie.
Ebenso sollen Aussagen zur Übereinstimmung der eingesetzten klinischen
Diagnostikverfahren wie Tränenfilmosmolarität, Impressionszytologie,
Lidkantenparallele konjunktivale Falten (LIPCOF) etc. in Korrelation zur
standardisierten Probandenbefragung zu subjektiven Symptomen des trockenen Auges
durch Einbeziehen einer visuellen Analogskala geprüft werden.
Die Hypothese dazu kann wie folgt formuliert werden:
H2: Es besteht eine signifikant positive Korrelation zwischen den eingesetzten
klinischen Diagnostikverfahren wie Tränenfilmosmolarität und der
Impressionszytologie, den lidkantenparallelen konjunktivalen Falten
(LIPCOF) als anatomisch-morphologisches biomikroskopisches
Feststellungsverfahren und der standardisierten Probandenbefragung
subjektiver Symptome des trockenen Auges unter Einbeziehen einer visuellen
6
Analogskala. Dazu werden die folgenden Parameter zur
Signifikanzbestimmung herangezogen: visuelle Analogskala (VAS),
Spaltlampen-Untersuchung inkl. LIPCOF, Tearscope, TearLab, Schirmer-Test
I, Schirmer-Test II, Impressionszytologie.
7
2 Literaturübersicht
2.1 Tränenfilmosmolarität
2.1.1 Morphologie des Tränenfilms
Die Tränen dienen dem Erhalt der normalen Struktur und Funktion der Oberfläche der
Hornhaut und Bindehaut. Rollet bezeichnete 1936 den Tränenfilm, der eine
hochkomplizierte dünne Flüssigkeit aus Hauptschichten darstellt (Wolff, 1946;
Rolando et al. 2001) und die Kornea sowie Konjunktiva des Auges bedeckt, als sechste
Schicht der Hornhaut.
Muzine, hochmolekulare Glycoproteine, dienen dem Schutz des Epithels gegen
Chemikalien, Toxine sowie bakterielle und virale Erreger und regulieren die
Epithelzellhydratation (Paulsen 2004, Guzman-Aranguez et al. 2010). Über die
Glykoproteine der Mikrovilli des Kornea- und Konjunktiva-Epithels haftet die
Muzinschicht und stabilisiert darüber den Tränenfilm am Auge (Abb. 1). Durch
Lipoproteine im Mukus kann sich der Tränenfilm homogen verteilen (Guzman-
Aranguez et al. 2010).
Abb. 1 Aufbau des Tränenfilms (Marquardt & Lemp 1991).
8
Die im Sekret der Becherzellen befindlichen sogenannten TFF-Proteine fördern die
Vernetzung der Muzine und regulieren darüber die Viskosität des Films. Des Weiteren
tragen sie zur Wundheilung bei (Paulsen 2004; Hodges & Dartt 2013).
Die mittlere, wässrige Schicht, macht den größten Anteil am Tränenfilm aus. Dabei
handelt es sich um eine isotonische Lösung, die anorganische Salze, Glukose, Proteine,
Enzyme und Stoffwechselprodukte enthält und von der Haupttränendrüse gebildet
wird. Die wässrige Schicht hat die Aufgabe der Spülung und Benetzung der Hornhaut
über die Beteiligung oberflächenaktiver Substanzen, der Teilnahme am Stoffwechsel
der Hornhaut, der Pufferung durch neutralen pH-Wert und der Verbesserung der
optischen Eigenschaften der Kornea (Sachsenweger 2003; Bräuer et al. 2007;
McDermott 2013).
Der Weg der Tränen führt über die Ausführungskanälchen der Haupt- und
akzessorischen Tränendrüsen in den oberen Fornix der Bindehaut und weiter in die
Übergangsfalten, den Tränensee und über die Hornhaut- und Bindehautoberfläche,
wobei die Flüssigkeit vom Musculus orbicularis oculi von temporal nach medial
geleitet und nach einem Lidschlag von den Tränenpünktchen aufgesogen wird. Der
Großteil der Flüssigkeit fließt in den Tränensack und von dort über den Ductus
nasolacrimalis in den unteren Nasengang. De Souza et al. (2006) identifizierten 491
Proteine in der Tränenflüssigkeit.
Die äußerste Schicht, die Lipidschicht besteht aus Sekretionsprodukten der
Lidranddrüsen wie Wachsestern, Fettsäuren und Squalen (Craig et al. 1997; Butovich
2011; Borchman et al. 2013). Die Lipide werden von den Meibom-Drüsen, die sich im
Ober- und Unterlid befinden, abgesondert (Marquardt & Lemp 1991; Wizert et al.
2014). Die Lipidschicht erfüllt folgende Aufgaben: Sie setzt die Oberflächenspannung
der Tränenflüssigkeit herab und erhält die Stabilität des Tränenfilms aufrecht.
Gleichzeitig sorgen die Lipide für eine glatte gleichmäßige Benetzung. Die
hochmolekularen Anteile wie Wachsester tragen dazu bei, das schnelle Verdunsten der
wässrigen Phase zu reduzieren (Craig et al. 1997; King-Smith et al. 2008; Rantamäki
et al. 2012; Wizert et al. 2014).
Obwohl die Lidbewegung dazu beiträgt, dass die wässrige Phase des Tränenfilms nicht
kontinuierlich der umgebenden Luft ausgesetzt ist, geht ein Teil der wässrigen
Flüssigkeit durch Verdunstung verloren (Marquardt & Lemp 1991; King-Smith et al.
2013).
9
2.1.2 Aufgabe des Tränenfilms
Durch den Tränenfilm werden Unregelmäßigkeiten des Hornhautepithels
ausgeglichen, wobei er als Grenzfläche zwischen Luft und wässrigem Medium die
vordere refraktive Oberfläche des Auges bildet (Holly et al. 1977; Rieger 1992;
Rolando & Zierhut 2001; Pflugfelder & Baudouin 2011). Des Weiteren dient der
Tränenfilm dem Ionenaustausch und Transport von Glucose, Bicarbonat, Natrium und
anderen Substanzen für den Stoffwechsel der Kornea (Leung et al. 2011).
Da der Sauerstoff in der Tränenflüssigkeit gelöst ist, stellen die Tränen für die Kornea
die wichtigste Sauerstoffquelle aus der Luft dar. Der periphere Hornhautbereich wird
allerdings von Endausläufern des zirkumkornealen Gefäßsystems mit Sauerstoff und
Blut versorgt (Kohnen, 2011). Tränen kommt eine wichtige Rolle beim
Heilungsprozess zentraler Hornhautwunden zu. Sie enthalten Substanzen mit
antibakteriellen Eigenschaften und entfernen mithilfe des Muzinnetzes abgeschilferte
Zellen, Zelltrümmer und Fremdkörper (McDermott et al. 2013).
2.1.3 Bildung, Aufriss und Erhalt des Tränenfilms
Infolge des regelmäßigen Lidschlags wird der für die Funktionalität des Auges äußerst
wichtige präkorneale 6 bis 20 μm dicke Tränenfilm, der die Augenoberfläche
anfeuchtet und glättet, über Bindehaut und Hornhaut verteilt. Weiterhin ernährt dieser
das Hornhautepithel und trägt somit zur Optimierung der optischen Eigenschaften der
Hornhaut bei.
Zur Messung der Stabilität des Tränenfilms wird die Tränenfilmaufrisszeit, die Zeit
nach vollständigem Lidschlag und dem ersten Auftreten von trockenen Stellen auf der
Hornhaut, herangezogen. Der Tränenfilmaufriss ist eine Funktion diverser Variablen,
u. a. der Evaporation (King-Smith et al. 2008). Des Weiteren korrespondieren
Tränenfilmaufrisszonen und Lipidschichten miteinander (King-Smith et al. 2013). Da
der Tränenfilm äußerst dünn ist und sehr leicht aufreißt, ist ein regelmäßiger Lidschlag
notwendig, der so einen kontinuierlichen Tränenfilm auf der Hornhautoberfläche
gewährleistet (Marquardt et al. 1991; King-Smith et al. 2013). Der Tränenfilm trägt
wesentlich zu den refraktiven Eigenschaften der Kornea bei. So fanden Montés-Micó
et al. (2004) eine Zunahme der Aberration bereits nach vier Sekunden. Die Progression
der Aberration mit verlängertem Lidschlagintervall korreliert mit der
10
Tränenfilmbeschaffenheit sowie der Schwere der Augentrockenheit (Denoyer et al.
2012).
Einige Studien zeigen, dass die in den Augentropfen enthaltenen Wirkstoffe selbst
sowie Inhaltstoffe als auch Konservierungsmittel eine Destabilisierung des
Tränenfilms zur Folge haben (Messmer 2001; Pisella et al. 2003; Georgiev et al. 2011;
Clouzeau et al. 2012; Labbé et al. 2012; Tomić et al. 2013; Aydin Kurna et al. 2014).
Insbesondere zu Benzalkoniumchlorid (BAK) gibt es zahlreiche Untersuchungen
(Messmer 2001; Pisella et al. 2002; Georgiev et al. 2011; Clouzeau et al. 2012; Labbé
et al. 2012; Tomić et al. 2013; Rossi et al. 2013).
So erkannten Pisella et al. in einer epidemiologischen Untersuchung aus dem Jahr
2002 mit 4.107 Patienten sowie Tomić et al. (2013) eine signifikante Korrelation
zwischen Erkrankungen der Augenoberfläche, der Anwendung von BAK-haltigen
Augentropfen sowie zwischen Erkrankung und Dauer der Medikation.
Labbé et al. (2012) konnten feststellen, dass insbesondere solche Patienten eine
erhöhte Osmolarität der Tränenflüssigkeit aufwiesen, die mehrfach konservierte
Augentropfen erhielten. Mit diesem Sachverhalt beschäftigt sich daher das folgende
Kapitel.
2.1.4 Osmolarität beim trockenen Auge
In dem 2007 veröffentlichen Bericht des International Dry Eye Work Shops (DEWS-
Report) wurde festgestellt, dass das trockene Auge mit einer erhöhten Osmolarität des
Tränenfilms und einer Entzündung der Augenoberfläche assoziiert ist. Somit ist die
Osmolarität, welche die Anzahl der osmotisch aktiven Teilchen pro Liter Lösung
angibt und von der Permeabilität der Zellmembran gegenüber gelösten Stoffen
abhängig ist, bezüglich der Definition des trockenen Auges ein wichtiger
pathogenetischer Faktor (Baudouin et al. 2013). Sie wird bestimmt durch die
Produktion, Retention und Elimination des Tränenfilms und gibt Aufschluss über die
Änderungen in der Tränendynamik.
In diversen Studien wurde festgestellt, dass die Tränenfilmosmolarität bei Patienten
mit trockenem Auge höher ist als bei Patienten mit normalem Tränenfilm (Gilbard
1985; Sullivan et al. 2010; Labbé et al. 2012; Schargus et al. 2014). Sullivan et al.
11
(2010) ermittelten in ihrer Multicenterstudie eine Korrelation der Hyperosmolarität zur
Schwere der Erkrankung. Diese Korrelation wurde 2014 von Schargus et al. bestätigt.
Ebenso fanden Clouzeau et al. (2012), Labbé et al. (2012) und Lee et al. (2013b) eine
erhöhte Tränenfilmosmolarität bei Patienten, die eine Glaukom-Therapie erhielten.
Eine Abhängigkeit von der Dauer der Medikation konnten Lee et al. (2013b) im
Gegensatz zu Labbé et al. (2012) nicht feststellen.
Diese Hyperosmolarität des Tränenfilms geht mit Entzündungen in den
Oberflächenzellen der Hornhaut und Bindehaut einher. Diese wiederum kann
Apoptose von Bindehaut-, Hornhaut- und Tränendrüsenepithelien sowie eine
neurogene Entzündung und Störung der Tränendrüsensekretion induzieren (Stern &
Pflugfelder 2004; Clouzeau et al. 2012; Baudouin et al. 2013). Clouzeau et al. (2012)
untersuchten Epithelzellen der Konjunktiva in vitro und stellten fest, dass die
Zytotoxizität von Benzalkoniumchlorid in Fällen von Hyperosmolarität signifikant
anstieg.
2.2 Morphologie der menschlichen Bindehaut
Die humane Konjunktiva besteht aus einem nicht verhornenden mehrschichtigen
Plattenepithel. Sie enthält Schleim sezernierende Becherzellen sowie verschiedene
akzessorischen Drüsen. Differenziert werden die Abschnitte bulbäre Bindehaut, die
der Tenonkapsel und Sklera locker anliegt, die fornikale Bindehaut, welche die
Lidumschlagfalte bedeckt und dem Septum orbitae anliegt, sowie palpebrale
Bindehaut im Anschluss an das verhornende Plattenepithel des Lidrandes. Somit wird
das innere Lid von palpebraler Bindehaut bedeckt, die sich über den Fornix bis zur
bulbären Bindehaut erstreckt (Lang & Lang 2015). Die Konjunktiva überzieht die
Sklera bis zum Hornhautrand, wobei sich zwischen dem Teil der Konjunktiva, der die
Rückfläche der Augenlider verbindet, und dem Bereich, der die Sklera bedeckt, der
Bindehautsack befindet, der auch als kapillärer Spalt bezeichnet wird. Die Bindehaut
stellt eine Gleitschicht dar und dient der Beweglichkeit des Augapfels. Die Caruncula
lacrimalis, ein Teil der ableitenden Tränenwege, wird aus konjunktivalem Epithel
gebildet (Rohen 1986).
Die Conjunctiva bulbi besteht aus mehrschichtigem, unverhorntem Plattenepithel mit
differenzierten Zelltypen und ist lose mit dem Untergrund verbunden. Die Conjunctiva
12
tarsi trägt ein mehrschichtiges Zylinderepithel, das Zellen der Immunabwehr enthält
und haftet fest am Tarsus der Augenlider.
Das funktionell differenzierte Epithel der menschlichen Bindehaut umfasst nach
Rohen (1986) fünf Zelltypen, wobei mehr als 10 % dieser Zellen eine sekretorische
Funktion aufweisen.
Die Zelltypen werden drei verschiedenen Funktionskomplexen zugeordnet:
• erster Funktionskomplex: Die Becherzellen, Typ-II- und Typ-III-Zellen haben
sekretorische Funktionen.
• zweiter Funktionskomplex: Die Typ-IV-Zellen sind für die zelluläre Abwehr
verantwortlich.
• dritter Funktionskomplex: Die Typ V-Zellen erfüllen resorptive Aufgaben.
Tab. 2 Unterteilung der konjunktivalen Zelltypen (Rohen 1986).
Typ I konjunktivale Becherzellen
Einzellige Drüsen Werden durch parasympathische und sympathische Nervenfasern innerviert Größe: zwischen 15 und 20 μm, durchschnittlich 17 μm (Rivas et al. 1991) Lagern sich in Gruppen zusammen, in der Konjunktiva unterschiedlich verteilt (Marquardt 1981). Mehr als 15 Becherzellen in einem Komplex: pseudoglanduläre Hyperplasie Zellorganellen: Synthese der für den Schleim benötigten Glykoproteine Abnahme durch pathologische Reize (Kessing 1968)
Typ II Typ-II-Zellen: drei Subtypen
Schleim sezernierende Zellen mit kleinen Granula im apikalen Zytoplasma Unterscheidung nach Sekretionsmechanismus Zunahme bei Beanspruchung (Dilly & Macky 1981; Greiner 1980)
Typ III Typ-III-Zellen Anhäufung von Golgi-Komplexen um den Zellkern
Typ IV Typ-IV-Zellen In hoher Zahl im Epithel vorhanden Besitzen reichlich endoplasmatisches Retikulum und sezernieren Proteine
Typ V Typ-V-Zellen Zeichnen sich durch zahlreiche Mitochondrien aus
Die Konjunktiva erfüllt folgende Aufgaben: Sie gewährleistet die Beweglichkeit des
Sehorgans: Dies erfolgt durch die Bildung von Reservefalten in ihren verschiebbaren
Bereichen. Die Konjunktiva ist hierbei gegen Bulbus und Lidaparat verschiebbar. Die:
Die humane Konjunktiva besitzt dafür ein Gefäßsystem am Übergang zur Kornea über
das die Ernährung der gefäßfreien Hornhaut sichergestellt wird. Darüber hinaus ist sie
für die kontinuierliche Anfeuchtung der Hornhaut verantwortlich: Die Becherzellen
13
des konjunktivalen Epithels enthalten ein muzinhaltiges Sekret, das eine
unverzichtbare Teilkomponente des präkornealen Tränenfilms darstellt, die Haftung
des Tränenfilms gewährleistet und die Austrocknung der Hornhaut verhindert. Muzine
haben nach dem derzeitigen Stand des Wissens weitreichende protektive Funktionen
und sind mit für das Immungleichgewicht verantwortlich. Veränderungen der
Zusammensetzung können Allergien, Infektionen und Autoimmunerkrankungen
fördern (Mantelli & Argüeso 2008).
2.3 Glaukomtherapie
2.3.1 Glaukom: Definition und Symptome
Der Begriff „Glaukom“ („Grüner Star“; Druckatrophie der Retina) bezeichnet eine
Gruppe von Augenerkrankungen mit Schädigung der Papilla nervi optici und der
Nervenfaserschicht mit Visus- und Gesichtsfeldstörung, bei denen der physiologische
Intraokulardruck (IOD) erhöht ist (Grehn 2012) Der IOD steigt aufgrund einer
Abflussbehinderung des Kammerwassers (Grehn 2012).
Der normale IOD des Menschen liegt bei 10 – 21 mmHg, im Mittel 15 mmHg (Grehn
2012). Bei einem IOD von über 21 mmHg wird von einem erhöhten Augeninnendruck
gesprochen.
Folgeschäden betreffen die retinalen Ganglienzellen, die Makula sowie Nervenzellen
(Le et al. 2013; Hood et al. 2014). Mittels Optischer Kohärenz-Tomographie konnte
festgestellt werden, dass Schäden an Makula-Ganglionzellen, die Dicke der
peripapillären Nerven und Gesichtsfelddefekte bei Glaukompatienten miteinander
korrelieren. Da eine Schädigung der retinalen Ganglienzellen irreversibel ist, können
diese Erkrankungen bei fehlender oder mangelnder Behandlung bis zur Erblindung
führen (Schmidt et al. 1997; Hood et al. 2014).
Die am Auge entstehenden Schäden sind sowohl von der Dauer der Erkrankung als
auch vom Grad der Erhöhung des Augeninnendrucks abhängig.
2.3.2 Klassifizierung der Glaukome
Glaukome können in primäre und sekundäre Glaukome unterteilt werden. Ein
primäres Glaukom wird dadurch charakterisiert, dass es nicht in Folge einer anderen
Augenerkrankung entstanden ist, sondern dass eine Störung der Abflusswege und des
14
Kammerwinkels vorliegt. Dem gegenüber steht das sekundäre Glaukom, das infolge
einer anderen Augenkrankheit oder als unerwünschte Nebenwirkung von
Medikamenten auftritt.
Bei dem primären Glaukom des Erwachsenen können folgende Formen genannt
werden (EGS 2008):
1. Glaucoma chronicum simplex (primäres Offenwinkelglaukom, Sachsenweger
2003): Das Offenwinkelglaukom kann durch Veränderungen des
Kammerwassers, Verengungen des Trabekelmaschenwerks infolge von
Ablagerungen oder im Zuge physiologischer Alterungsprozesse entstehen.
Proteine, Fibrin und Zellen, sowie eine größere Anzahl von inflammatorischen
Zellen können von der hinteren in die vordere Augenkammer gelangen und
dort den Abfluss im Kammerwinkelbereich behindern. Des Weiteren führt
nachweislich oxidativer Stress zu einer Erhöhung des Abflusswiderstands im
Trabekelmaschenwerk (Erb et al. 2014). Der Verlauf ist bei dieser Form
schleichend, weshalb es anfangs auch symptomlos ist. Somit wird erst bei
stärkeren Gesichtsfeldausfällen die Diagnose gestellt. Der IOD liegt zwischen
21 und 40 mmHg (Sachsenweger et al. 2003).
2. Glaukom ohne Hochdruck, Normaldruckglaukom: Die Normgrenze von 21
mmHg wird nicht überschritten, aber die IOD-Werte liegen tendenziell höher
als normal (Shields et al. 2014). Weiterhin können Sehnervenschäden vaskulär
verursacht sein, so beispielsweise aufgrund niedrigen Blutdrucks, bei Morbus
Raynaud, durch Arteriosklerose und Herzleistungsschwäche, im Falle eines
Anstiegs des IOD innerhalb der statistischen Normgrenzen sowie durch einen
starken Druckanstieg im Liegen in der Nacht (Sachsenweger 2003). Eine
genetische Disposition wird ebenfalls vermutet (Shields et al. 2014)
3. Akuter Glaukomanfall (akutes Winkelblockglaukom): Ein akuter Anfall geht
mit Schmerzen und starker Sehverschlechterung einher. Der Druck kann auf
60 bis 80 mmHg oder mehr ansteigen (Shields et al. 2014).
Das neovaskuläre Glaukom, ein Sekundärglaukom, kann in Form eines Offenwinkel-
oder eines Winkelblockglaukoms auftreten (EGS 2008). Zu den sekundären
Glaukomen zählen die Sekundärglaukome nach okulären Erkrankungen wie das
Pseudoexfoliationsglaukom, das Pigmentglaukom oder Glaukom infolge einer Uveitis
(EGS 2008). Das Pseudoexfoliationsglaukom ist genetisch determiniert und mit 20 %
15
aller Offenwinkelglaukome eines der am häufigsten diagnostizierten Glaukomformen
(Schlötzer-Schrehardt 2010).
4. Kongenitales Glaukom: Das kindliche Glaukom, unterteilt nach dem Beginn
der Erkrankung in angeborenes kindliches und juveniles Glaukom, ist mit einer
Auftrittshäufigkeit unter Geburten von 1 zu 10.000 bis 1 zu 18.000 eine seltene
Erkrankung. In ¾ der Fälle ist das Erscheinungsbild beidseitig manifestiert,
wobei der an sich hohe Schweregrad oft asymmetrisch ausgeprägt ist (Gerste
2005). Bei den zwei möglichen Formen primäres und sekundäres Glaukom
können systemische Veränderungen vorliegen. Als typisches Symptom des
kongenitalen Glaukoms werden eine Hornhautvergrößerung und assoziierte
Begleiterscheinungen genannt (Lorenz 2013).
2.3.3 Diagnostik des trockenen Auges
Die Diagnose „trockenes Auge“ hat sich im Laufe der Zeit weiterentwickelt und
verfeinert. Nach Stand der Wissenschaft werden vier Methoden unterschieden (siehe
Tabelle 3):
Tab. 3 Die Methoden der Diagnostik des „Trockenen Auge“ (Marquardt & Lemp 1991).
Methode Instrument Diagnose
Optische Methoden
Spaltlampe
• Erkennen von: Geschwüre der Hornhaut, Ektropium, Symblepharon, Lagopthalmus oder Trübungen der Hornhaut usw.
• Feststellen von: Schrumpfungen von Karunkel und Bindehaut, Leukoplakie
• Beurteilen von: Eigenschaft der oberflächlichen Schicht des Tränenfilms, Glanz der Hornhaut, Lidränder, Zustand der Meibom-Drüsen usw.
Quantitative Bestimmung der Tränensekretion
Verdünnungen von Markierungsstoffen und szintigraphische Methoden
• Bestimmung der Menge der Tränensekretion und des Tränenflusses
• Allgemeine Rückschlüsse auf die Lipidschicht
Beschaffenheit der Tränenflüssigkeit
Hämolyse: • durch histologische
Reaktion des Hornhautepithels
Osmolarität der Tränen: • durch Gefrierpunkt-
bestimmung
Bei gesunden Menschen entspricht die Osmolarität der Tränenflüssigkeit physiologischer
Kochsalzlösung, bei Keratoconjunctivitis sicca ist diese erhöht.
16
Untersuchung der akzessorischen Tränendrüsen
Biopsie oder Impressions-zytologie
Becherzellen und das Epithel der Bindehaut werden beurteilt.
2.3.3.1 Subjektive Diagnostik: OSDI-Beschwerdefragebogen
Der OSDI (Ocular Surfaced Disease Index) ist ein psychometrischer Fragebogen zur
Ermittlung von Beschwerden, die mit der Diagnose trockenes Auge einhergehen. Die
Antwortskala reicht von 0 (gar keine Beschwerden) bis 4 (permanente Beschwerden)
(Walt et al. 1997). Die 12 Themenkomplexe und dazu gehörenden Fragen sind
aufgrund informativer Angaben von Patienten mit trockenem Auge entwickelt
worden.
Es gibt bisher nicht viele Studien, die eine Bewertung des OSDI im Vergleich mit
anderen Methoden zulassen. Als Fragebogen zur Lebensqualität unter der spezifischen
Diagnose des trockenen Auges wird der OSDI von Schiffman et al. (2000) bei 109
Patienten mit trockenem Auge als gut geeignet beschrieben, um die Problematik zu
erfassen. Ebenso ermittelten Alves et al. (2014) eine hohe Sensitivität des OSDI für
das trockene Auge. Die Korrelation zu anderen standardisierten Datenerhebungen
wird beispielsweise von Vitale et al. (2004) ebenfalls als gut bezeichnet. Allerdings
wird die Korrelation zu objektiven Tests unterschiedlich bewertet. So fanden Unlü et
al. (2012) eine inverse Korrelation zwischen OSDI und TBUT, Schmidl et al. (2015)
nur eine Korrelation zwischen OSDI und Tränenfilmdicke. Sullivan et al. (2014)
fanden in ihrer Studie mit 344 Probanden keine Korrelation zwischen den Ergebnissen
des OSDI und objektiven Messungen, wobei in dieser Studie über den OSDI eine
geringere Prävalenz an trockenem Auge ermittelt wurde, als die objektiven Messungen
tatsächlich ergaben. Inwieweit hier Lebensalter oder Komorbiditäten eine Rolle
spielen, wird in Abschnitt 5 noch einmal aufgegriffen.
Alves et al. (2014) wie auch andere Autoren empfehlen eine Kombination aus OSDI
und TBUT oder Schirmer-Test bzw. TBUT und LIPCOF (Unlü et al. 2012).
17
Abb. 2 OSDI-Erläuterungen (Königshofer 2009).
2.3.3.2 Subjektive Diagnostik: McMonnies-Score
Der McMonnies-Score/-Fragebogen dient als Screening-Tool für die Diagnose des
trockenen Auges und bestätigt sich als nützliches Screening-Instrument für
Informationen zu Sensitivität und Spezifität. Der Fragebogen umfasst 14 Fragen zu
den Risikofaktoren der Symptomatik. Wenn auch mit subjektiver Aussage, gilt die
18
Vorgehensweise als zuverlässig und zeigt sich wiederholbarer als entsprechende
objektive klinische Tests zur Erkennung des trockenen Auges (Tang 2016).
2.3.3.3 Objektive Diagnostik: Tränenfilmfunktionstest
1. Schirmer-Test I und II
Zur objektiven und quantitativen Messung der Tränenproduktion wird der Schirmer-
Test I, benannt nach Otto Wilhelm August Schirmer (1903), verwendet. Nahezu alle
Studien zu Auswirkungen von Benetzungsstörungen wenden auch heute noch den
Schirmer-Test an (Pflugfelder et al. 2011; Labbé et al. 2012; Alves et al. 2014; Aydin
Kurna et al. 2014). Als Normwerte gelten für den Schirmer-Test I > 10 mm (Messung
gesamte Tränensekretion) und für den Schirmer-Test II > 6 mm (Messung
reflexbedingte Tränensekretion) (Kanski et al. 2011). Beim Schirmer-Test I wird am
nicht anästhesierten Auge ein standardisierter Lackmuspapierstreifen in den
Bindehautsack beider Augen eingehängt, um die daraus resultierende Reizsekretion,
die sich aus dem basalen und reflektionsbedingten Tränenfluss zusammensetzt, über
fünf Minuten zu beurteilen. Der Schirmer-Test II hat die Messung der basalen,
physiologischen Tränensekretion zum Ziel. Hier wird einige Minuten vor dem
Einhängen des Filterpapiers die Augenoberfläche anästhesiert, um eine reflektorische
Tränenproduktion durch einen äußeren Reiz zu vermeiden. Ein Wert von < 7 mm pro
5 min ist als pathologisch zu werten und ein Hinweis für das Vorliegen eines trockenen
Auges.
Der Schirmer-Test kann zur Abschätzung der Tränenmenge dienen, seine
Aussagekraft wird aber kritisch gesehen. Es gibt wenige Studien, die Korrelationen zu
anderen Tests prüften (Nichols et al. 2004; Unlü et al. 2012; Alves et al. 2014; Bitton
& Wittich 2014; Sullivan et al. 2014). Darunter fanden Alves et al. (2014) eine
signifikante Korrelation zwischen Schirmer-Test I und TBUT, aber keine Korrelation
zur Tränenfilmosmolarität sowie eine geringe Sensitivität. Bitton und Wittich (2014)
sehen nach Untersuchungen an Probanden eine Abhängigkeit der Ergebnisse von der
Augenposition als limitierend an. Wie Sullivan et al. (2014) und Nichols et al. (2004)
aus ihren Ergebnissen schließen, scheint ein grundsätzliches Problem in der
Vielfältigkeit der Symptome und Auswirkungen des trockenen Auges zu liegen. Die
Autoren fanden keine Übereinstimmungen zwischen den subjektiv berichteten
Symptomen und den angewandten klinischen Testverfahren. Jede Messmethode bot
19
verschiedene Informationen zum Zustand der Augenoberfläche (Sullivan et al., 2014),
Nichols et al (2004) kritisierten schon zuvor die nur geringe Beziehung zwischen
Testverfahren und Symptomen des trockenen Auges.
2. Tränenfilmosmolarität
Die Tränenfilmosmolarität bezeichnet die Konzentration der osmotisch aktiven
Teilchen in der Tränenflüssigkeit im Vergleich zu einer Referenz, hier der
Konzentration im normalen, gesunden Auge. Das trockene Auge sollte
definitionsgemäß eine Hyperosmolarität zeigen. Die Bewertung der Messung
Tränenfilmosmolarität mithilfe eines Osmometers wird in der wissenschaftlichen
Literatur kontrovers diskutiert. Tomlinson et al. (2006), Versura et al. (2010), sowie
Sullivan et al. (2010) zeigten in ihrer Multicenterstudie, dass die Messung der
Osmolarität bei der Diagnose des trockenen Auges die höchste Korrelation zur
Schwere der Krankheit erreicht und damit anderen Testverfahren (Schirmer-Test,
Bengalrosatest, Laktatbestimmung) deutlich überlegen ist. Ebenso belegten Sullivan
et al. (2012) in einer weiteren Studie, dass die Hyperosmolarität die geringste
Variabilität über die Zeit bei Langzeit-Untersuchungen haben würde. In der
Multicenterstudie von Sullivan et al. aus dem Jahr 2014 mit 344 Probanden fanden die
Autoren allerdings keine Übereinstimmung zwischen der TearLab-Messung und
anderen Methoden bzw. klinischen Anzeichen. Dies wurde auch von Messmer et al.
(2010), Szalai et al. (2012) und Alves et al. (2014) berichtet. In der Studie von Alves
et al. (2014) wurde bei der Diagnose des trockenen Auges (konkret: Sjögren-Syndrom)
sogar eine geringe Sensitivität für die Osmolaritätsbestimmung mit 56,3 % ermittelt.
Inwieweit hier das Studiendesign, z. B. Lebensalter und Komorbiditäten der Patienten
wie Diabetes oder rheumatoide Arthritis oder auch die Handhabung der Methode eine
Rolle spielten, kann bisher nicht beantwortet werden (Erb et al. 2008; Walsh et al.
2012). Einen Hinweis geben möglicherweise die Ergebnisse von Bunya et al. (2013):
Die Autoren fanden bei der Untersuchung von 49 Probanden mit Sjögren-Syndrom
eine Tendenz zur höheren Osmolarität bei geringeren klinischen Symptomen.
Die objektiven Augenzeichen wurden mit dem Schirmer-Test I (ohne Anästhesie) und
mittels Augenoberflächenfärbung mit vitalen Farbstoffen bestimmt. Die
Oberflächenfärbung umfasst die Verwendung von Bengalrot, Fluorescein und
Lissamingrün, die auf Veränderungen der Hornhaut und der Bindehaut einwirken. Die
20
Verschiedenheit der Klassifizierungsskalen für Färbungen fallen jedoch subjektiv aus
und die Interpretationen zwischen den verschiedenen Graden können stark variieren.
Bei den Probanden mit Sjögren-Syndrom korrelierten Anzeichen und Symptome des
trockenen Auges nur unwesentlich. Eine höhere Tränenosmolarität war allerdings mit
einer niedrigeren Symptomschwere assoziiert. Tränenosmolarität-Tests in der
klinischen Erhebung waren mit deutlich weniger Beschwerden assoziiert als Schirmer-
Tests bei Patienten mit schwerem Sjögren-Syndrom (Bunya et al. 2013).
3. Tränenfilmaufrisszeit
Aufgrund der Ergebnisse aus der Bestimmung der Tränenfilmaufrisszeit (TBUT) kann
auf die Stabilität des Tränenfilms geschlossen werden (Lemp et al. 1975). Bei dem
FBUT-Test (Fluorescein-Break-up-Time-Test), in der englischsprachigen Literatur
auch TBUT, wird ein mit dem Farbstoff Fluorescein imprägnierter oder mit
unkonservierter Kochsalzlösung befeuchteter Streifen in den Bindehautsack beider
Augen eingebracht. Dadurch, dass das Auge geschlossen wird, verteilt sich der mit
Fluorescein gefärbte Tränenfilm gleichmäßig über der Augenoberfläche. Nach einer
Minute kann mithilfe der Spaltlampe und einem vorgeschaltetem blauen Kobaltfilter
die Tränenfilmaufrisszeit, nämlich die Zeit, bis erste dunkle Flecken im
Fluoreszeinfilm nach dem letzten Lidschluss entsteht, bestimmt werden (Kanski,
2008). Als Normwert definieren Tomlinson et al. (2011) für gesunde Patienten eine
FBUT von über 10 Sekunden.
Mit der Methode der Interferometrie mittels Tearscope können die
Tränenfilmfettschicht, die Hornhautoberfläche und die nicht invasive Break-up-Time
ohne Farbstoffzugabe untersucht werden. Das Licht des Gerätes erzeugt hinter der
Hornhaut ein diffuses weißes Bild, wodurch der Tränenfilm beurteilt werden kann
(Guillon et al. 1998). Da die Beurteilung subjektiv ist, sind hier Grenzen gesetzt
(Kosina-Hagyo et al. 2009).
Die bisherigen Ergebnisse zur Aussagekraft der Tränenfilmaufrisszeit sind
unterschiedlich. Labbé et al. (2012) ermittelten eine signifikante Korrelation zwischen
Tränenfilmosmolarität und TBUT bei Patienten mit Glaukom oder Hypertension.
Alves et al. (2014) fanden eine besonders gute Sensitivität von 96,1 % und 100 %
Spezifität für TBUT in der Diagnose des trockenen Auges. Lee et al. (2013a) hatten
21
keine Unterschiede im TBUT-Test zwischen Patienten mit trockenem Auge und der
Kontrollgruppe gefunden.
4. LIPCOF
Die LIPCOF (die Ausprägung von „Lidkantenparallelen konjunktivalen Falten“) sind
die Folge erhöhter Reibungskräfte zwischen den Augenlidern und der Bindehaut.
Hierbei werden drei verschiedene Grade unterschieden, mittels derer die Schwere des
trockenen Auges klassifiziert werden kann. 1995 beschrieben Höh et al. das LIPCOF-
Feststellungsverfahren für das trockene Auge, bezogen auf die Schwere der Krankheit.
Sie stellten einen Zusammenhang zwischen der Ausprägung dieser Faltenbildung und
dem Grad der Augentrockenheit her (Sicca-Score). Bei mehreren parallelen
Bindehautfalten, die höher sind als der Tränenmeniskus, wird von einem LIPCOF-
Grad 3 gesprochen (Höh et al. 1995). Aus den Ergebnissen von 267 Patienten
ermittelten die Autoren, dass sich das LIPCOF-Feststellungsverfahren sehr gut zur
Beschreibung der Krankheitsentwicklung eignet.
Das LIPCOF-Feststellungsverfahren wird in der vorliegenden Untersuchung ebenso
verwendet, um Unterschiede zwischen den Kohorten zu prüfen.
5. Impressionszytologie
Egbert et al. beschrieben 1977 erstmals die Technik der Impressionszytologie, eine im
Vergleich zu anderen Entnahmemethoden einfache und kaum invasive Methode, mit
der Zellen der Bindehaut ohne große Belastung für den Patienten gewonnen werden
können. Diese werden dann im Folgenden morphologisch untersucht (Baudouin et al.
1992). Die Impressionszytologie ermöglicht die Diagnose von Mikroveränderungen
an der Epitheloberfläche und eignet sich zudem für Verlaufskontrollen (Tost 1995;
Aydin Kurna et al. 2014). Die Zielsetzung liegt in der Charakterisierung des
Oberflächenepithelzellverbandes und dessen Veränderungen als Ausdruck des Sicca-
Syndroms (Tost 1995; Rath et al. 2006). Hierzu wird eine Einteilung von Grad 0 bis
Grad 3 vorgenommen, einschließlich der Bestimmung der Becherzelldichte und -
morphologie, Kern-Plasma-Relation (KPR), Kernanomalien und squamöse
Metaplasie. Mit folgender Tabelle erläutern Spaniol et al. (2016) die Klassifizierung
der Plattenepithelmetaplasie nach Nelson (1988).
22
Tab. 4 Klassifizierung der Plattenepithelmetaplasie von Spaniol (2016) nach Nelson (1988).
Grad Probe
0 > 500 Becherzellen/mm2, kleine, runde Epithelzellen mit großen
Kernen
1–2 100 bis 500 Becherzellen/mm2
3 < 100 Becherzellen/mm2, große, polygonale Epithelzellen mit kleinen
Kernen
Die Grade 2 und 3 werden als pathologisch eingestuft.
Diese 3-stufige Klassifikation basiert auf dem nukleären/zytoplasmatischen Verhältnis
sowie der Dichte der Becherzellen. Mittels Impressionszytologie kann die
Konjunktiva mehrmals untersucht werden. Hierfür erfolgt eine Entnahme der obersten
1 bis 3 Zelllagen. Bei wiederholter Entnahme am gleichen Ort lassen sich auch tiefere
Zellschichten erfassen (Spaniol et al. 2016). Bei einer Überprüfung der Methoden
ermittelten Zuazo et al. (2014) eine signifikante Korrelation zwischen der
Becherzelldichte und dem Grad der Augentrockenheit bzw. den klinischen
Symptomen. Die Zelldichte war bei einem OSDI-Score von 4 (stark beeinträchtigt)
erniedrigt. In der Fallstudie von Shrestha et al. (2011) zeigten die Patienten mit
trockenem Auge eine signifikant niedrigere Zelldichte bis hin zu einem vollständigen
Becherzellverlust im Vergleich zur Kontrollgruppe. Kumar et al. (2014) ermittelten,
dass die Becherzelldichte bei Patienten mit Augentrockenheit im Mittel nur ein Drittel
der mittleren Dichte der Kontrollgruppe betrug. Die Arbeitsgruppe errechnete eine
Korrelation der Impressionszytologie mit TBUT, aber nicht mit dem Schirmer-Test.
72,8 % der Probanden mit einer TBUT von unter 10 Sekunden wiesen eine von der
Kontrollgruppe abweichende Zytologie auf.
2.3.4 Medikamentöse Augeninnendrucksenkung
Es bestehen zwei Therapieansätze, den Augeninnendruck medikamentös zu senken
(Schlote 2013; Yu et al. 2013; Hommer 2013):
1. Durch eine Verminderung der Kammerwasserproduktion/Verminderung der
Durchblutung mithilfe von:
23
• Betablockern (Blockade der Sekretion im Ziliarkörperepithel, z. B.
Hemmung der betavermittelten Stimulation der Na+-K+-ATPase)
• Carboanhydrasehemmern
• Parasympathomimetika (Stimulierung der muscarinergen Rezeptoren)
2. Durch die Verbesserung des Abflusses mithilfe von:
• Cholinergika/Parasympathomimetika/Prostaglandinderivaten
(Trabekelmaschenwerk)
• Sympathomimetika (uveoskleraler Abfluss)
• Prostaglandinderivaten (uveoskleraler Abfluss)
Die EGS (2008) stellt in ihrem Therapiestufenplan die medikamentöse
Augeninnendrucksenkung vor die Laserchirurgie des Trabekelwerkes und vor die
Glaukomchirurgie. Nach den Empfehlungen der EGS wird der therapeutisch
angestrebte Augeninnendruck bestimmt durch:
• das Ausmaß des bereits bestehenden Sehnervschadens
• die Lebenserwartung des Patienten
• die Schnelligkeit der Progression
• die Höhe des unbehandelten Augeninnendrucks
Die Verbesserung des Abflusses führt zu einer Korrektur des Abflussdefizites, schützt
vor gefährlichen IOD-Spitzen und erhält die Funktionen des Kammerwassers, die für
die Ernährung von Linse und Kornea und den Abtransport von Stoffwechselprodukten
notwendig sind. Zu den effektivsten drucksenkenden Medikamenten mit der besten
Verträglichkeit zählen Prostaglandinanaloga (PGA). Sie besitzen gegenüber topischen
Betablockern den Vorteil, dass die Applikation nur einmal täglich erfolgt, eine
Abflussverbesserung und somit eine Drucksenkung innerhalb von 24 Stunden eintritt,
der drucksenkende Effekt bis zu 48 Stunden anhält und die systemische
Nebenwirkungsrate gering ist (EGS, 2008; Sambhara et al. 2014).
Zu den gebräuchlichen Substanzen der topischen Betablocker zählen Timolol,
Betaxolol, Carteolol, Levobunolol und Metipranolol. Sie erreichen eine
durchschnittliche Netto-Drucksenkung von 20 bis 25 Prozent vom Ausgangswert (van
der Valk et al. 2005). Als Kontraindikationen sind Sinusbradykardie, AV-Block Grad
II/III, Herzinsuffizienz, Bronchialasthma und chronisch obstruktive
24
Lungenerkrankung zu nennen. Problematisch erweist sich auch häufig eine
Verschlechterung einer Sicca-Symptomatik.
Zu den topischen Alpha-2-Agonisten zählen Brimonidin und Clonidin (Dietlein et al.
2009b).
Topische Parasympathomimetika (Miotika) finden heute Anwendung zur
Verbesserung des Kammerwasserabflusses über das Trabekelmaschenwerk beim
Engwinkelglaukom, beim Pigmentdispersionsglaukom und dem
Pseudoexfoliationsglaukom. Miotika sind in Verbindung mit Betablockern als
Kombinationspräparate erhältlich (Dietlein et al. 2009b). Topische und systemische
Carboanhydrasehemmer (Brinzolamid und Dorzolamid) werden aufgrund ihres
Wirkungsspektrums heute bevorzugt in Kombinationspräparaten mit PGA oder
Betablockern eingesetzt (van der Valk et al. 2005; Eichhorn 2013). Der Wirkstoff
Acetazolamid aus der Stoffgruppe der Sulfonamide wird als Hemmer des Enzyms
Carboanhydrase systemisch verwendet (Medikation Diamox) (Leydhecker 2013).
2.3.5 Nebenwirkungen der Glaukomlangzeittherapie
Die lokale medikamentöse Langzeittherapie des Glaukoms kann jedoch, auch bei
Patienten ohne die Diagnose trockenes Auge, die subjektiven Beschwerden und die
objektive Symptomatik verschlimmern und die Symptomatik des trockenen Auges,
wie eine toxische Konjunktivitis, erzeugen (Brewitt & Sistani 2001; Pisella et al. 2003;
Schaumberg et al. 2003; Huber-van der Velden et al. 2012; Tomić et al. 2013; Rossi
et al. 2013; Aydin-Kurna et al. 2014).
Topische Prostaglandinanaloga gehören zwar, mit einer Drucksenkung bis zu 33
Prozent, zu den effektivsten drucksenkenden Medikamenten. Es werden jedoch Fälle
von irreversibler Iris-Hyperpigmentierung (Yildirim et al. 2010; Inoue 2014),
konjunktivaler Hyperämie, vermehrtes Wimpernwachstums sowie eines zystoiden
Makulaödems berichtet (Gugleta et al. 1999; Law & Li 2007; Inoue 2014).
Topische Beta-Blocker können als Nebenwirkung vor allem lokal eine
Verschlechterung einer Sicca-Symptomatik bewirken, da es durch die Engstellung der
Gefäße der Bindehaut zu einer nochmals schlechteren Sauerstoffversorgung der
Kornea kommt (Wolf 2008). Sie können zudem Allergien, kardiovaskuläre
Nebenwirkungen wie Bradykardie und Arrhythmie sowie Bronchokonstriktion
hervorrufen (Schlote 2013).
25
Zu Nebenwirkungen von topisch angewandten Alpha-Agonisten gibt es wenige
Berichte. Die höhere Lipophilie ist ein Grund für häufigere systemische
Nebenwirkungen. Aufgrund ihrer chemischen Struktur weisen sie eine sedierende
Wirkung auf (Weigert et al. 2007). Das allergene Potenzial muss berücksichtigt
werden (Tsumura et al. 2014).
Bei topischen Parasympathomimetika (Miotika) ist durch die induzierte Miosis ein
Auftreten von Schmerzen als Folge von Ziliarkörperspasmen möglich. Durch die
Kontraktion des Ziliarmuskels kann eine Myopie von bis zu –8 Dioptrien induziert
werden, zudem können sich erhebliche visuelle Einbußen durch die Miosis zeigen
(Gugleta et al. 1999).
Trotz bereits vorliegender Untersuchungen ist noch wenig darüber bekannt, welche
Langzeitfolgen die Glaukomtherapie aufweist. Die meisten Glaukompatienten mit
topischen okularen hypotensiven Therapien nutzten diese nicht länger als sechs
Monate (Nordstrom et al. 2005; Friedmann et al. 2007). Neuere Studien haben auch
Patienten aufgenommen, die bis zu 12 Monate Augentropfen nahmen. Eine
Begleiterscheinung ist das trockene Auge, was im Folgenden beschrieben werden soll.
Tabelle 5 zeigt zunächst die wesentlichen Nebenwirkungen der Glaukommedikation
mit Betablockern, Sympathomimetika, Parasympathomimetika,
Carboanhydrasehemmern und Prostaglandinen nach einer Übersicht von Kunert
(2015).
Tab. 5 Glaukommedikation Nebenwirkungen (Kunert 2015, S. 29-44).
Nebenwirkungen
Medikation
lokal systemisch
Beta -Adrenozeptorenblocker
Brennen, Augentrockenheit, Keratitis punctata
bronchopulmonal, kardiovaskulär, zentralnervös, Impotenz,
Psoriasis
Alpha-2-Agonisten
Hyperämie, Brennen, verschwommenes Sehen
Depressionen, Müdigkeit, Mundtrockenheit, Kopfschmerzen
Parasympathomimetika verminderte Sehschärfe, Ziliarmuskelspasmen
Übelkeit, Durchfall,
26
(Schmerzen), verschlechterte
Adaptation bei Dunkelheit, Tränenfluss, Netzhautablösung
Bronchialspasmen, Herz-Kreislauf-Beein- flussung, Speichelfluss, Muskelschwäche, vermehrter Harndrang
Prostaglandine Hyperämie der Bindehaut (bis 50 %), Fremdkörpergefühl (bis 10 %), Verschwommensehen (bis 15 %), braune Pigmentierung der Iris, Längen- und Dicken- zunahme der Wimpern
Asthma, Angina pectoris, Migräne
Prostamide Hyperämie der Bindehaut (bis 50 %), Fremdkörpergefühl (bis 10 %), Verschwommensehen (bis 15 %), braune Pigmentierung der Iris, Längen- und Dicken- zunahme der Wimpern
Asthma Angina pectoris, Migräne
2.3.6 Sicca-Syndrom
2.3.6.1 Prävalenz und Pathogenese
Die Prävalenzraten des Sicca-Sydroms (Keratoconjunctivitis sicca) variieren in der
Literatur zwischen etwa 7 % und 34 %, wie die Übersicht von Rege et al. (2013) zeigt.
Die Schwankungsbreite ist unter anderem auf die unterschiedlichen
Definitionskriterien (American Academy of Ophthalmology 2008; Erb et al. 2008;
Perry 2008), aber auch auf die verschiedenen eingesetzten Test-Verfahren
zurückzuführen. Rege et al. (2013) stellten in ihrer prospektiven Beobachtungsstudie
27
eine Prävalenz von 15,4 % fest, mit einer deutlichen Gewichtung bei Frauen
(p = 0,01), zudem zeigte sich eine signifikante Zunahme ab einem Alter von 60 Jahren
(p < 0,0001). Hinsichtlich der Sensivität (68,85 %) und Spezifität (78,32 %) erwies
sich der TBUT als am zuverlässigsten. Die Lipidanomalie trat in der Studie mit
14,48 % am häufigsten auf, gefolgt von Tränenmangel (13,36 %) und einer nicht
ausreichenden Mucin-Schicht (3,51 %). Als Schlussfolgerung sehen Rege et al. (2013)
die Lipidschichtanomalie als häufigsten Subtyp der milden Form der Dry-Eye-
Symptomatik. Der TBUT weist hier die höchste Diagnoseeffizienz auf. Der Einsatz
des McMonies-Score scheint für ein Screening innerhalb einer großen
Bevölkerungsgruppe geeignet (Rege et al. 2013). Vergleichbar mit diesen Ergebnissen
von Rege (2013) sind die Darlegungen von Rathnakumar et al (2017), denen zufolge
Frauen stärker betroffen sind. Fuentes-Páez et al. (2011) ermittelten über die
Kombination Schirmer-Test und TBUT eine Prävalenz des trockenen Auges bei
Glaukompatienten von 24,2 %. Schirmer-Test II allein und TBUT allein ergaben aber
45,7 bzw. 45,8%. Die größte Abweichung wird zwischen den subjektiven Angaben
z. B. mittels OSDI und den objektiven Messungen gesehen, wobei letztere sowohl
geringere (Valente et al. 2011) als auch höhere Prävalenzraten ergeben (Unlü et al.
2012; Sullivan et al. 2014).
2.3.6.2 Sicca-Syndrom unter Glaukomtherapie
Es gibt Hinweise, dass Glaukompatienten eine signifikant höhere Prävalenz des Sicca-
Syndroms als die Allgemeinpopulation aufweisen (Ali et al. 2009; Erb et al. 2008;
Schmier et al. 2009; Labbé et al. 2012).
Die Prävalenz des trockenen Auges bei Glaukompatienten variiert zwischen 50 und
60 %. Sie wird dabei in neueren Studien über subjektive Testverfahren wie den OSDI
bestimmt (Leung et al. 2008; Valente et al. 2011; Stewart et al. 2011; Labbé et al.
2012; Jandroković et al. 2013).
Dabei gibt es eine Diskrepanz zwischen subjektiven Symptomen und objektiven
Messergebnissen. So werden meist eine Reihe leichter Symptome genannt, aber über
objektive Testverfahren wird eine reduzierte Tränenfilmproduktion bei wenigen
Glaukom-Patienten festgestellt (Valente et al. 2011; Labbé et al. 2012). In der Studie
von Sullivan et al. (2014) ermittelten die Autoren jedoch einen höheren Anteil von
28
Patienten mit trockenem Auge über objektive Messungen als über klinische subjektive
Symptome.
Einige Untersuchungen wiesen eine Schädigung des Oberflächenepithels aufgrund der
Toxizität der mit den Antiglaukomatosa applizierten Konservierungsmitteln oder der
Wirkstoffe selbst nach.
Leung und Kollegen (2008) fanden bei einer Querschnittstudie an 101 Probanden mit
Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension bei 59 % klinische Zeichen und
subjektive Symptome einer Benetzungsstörung der Augenoberfläche. Die Autoren
ermittelten über den OSDI, dass mehr als die Hälfte der Glaukompatienten an
zumindest einem Symptom des trockenen Auges litt. Vor allem jene
Glaukomtherapeutika, welche Benzalkoniumchlorid enthalten, erhöhten das Risiko
signifikant.
Schmier et al. (2009) untersuchten das Sicca-Syndrom bei 629 Glaukompatienten im
Vergleich zu einer gesunden Gesamtpopulation aus 6.934 Probanden, um die
Nebenwirkungen der Glaukomtherapie und das dadurch auftretende Sicca-Syndrom
zu beleuchten. Die Analyse zeigte, dass einer von sechs Patienten mit Glaukom auch
die Symptome des trockenen Auges aufwies. Die Rate innerhalb der Kontrollgruppe
ohne Glaukom, die also auch keine Glaukomtherapie bekam, war 5,6 %, Jene mit
Glaukomtherapie 16,5 %. 16,2 % der Männer und 16,8 % der Frauen litten ebenso an
trockenem Auge. Insbesondere eine Medikation über Betablocker ging in dieser Studie
mit einem höheren Anteil an Patienten mit trockenem Auge einher.
Diese Ergebnisse wurden von Valente et al. (2011), Clouzeau et al. (2012), Rossi et
al. (2009, 2013) bestätigt. In der Studie von Valente et al. (2011) hatten 52 % der
Glaukompatienten leichte Symptome des trockenen Auges, 8 % wiesen reduzierte
Tränenfilmproduktion auf. Auch die Untersuchung von Stewart et al. (2011) konnte
bei Glaukompatienten Prävalenzraten einer Augenohberflächenstörung von 42 %
(Wertebereich 20 bis 59 %) nachweisen. Bei 36 % kam es zu schweren Störungen der
Augenoberfläche.
Rossi et al. (2009, 2013) und Tomić et al. (2013) erkannten Beeinträchtigungen des
Tränenfilms über TFBU vor allem auch beim gleichzeitigen Gebrauch von mehreren
Medikamenten zur Glaukombehandlung sowie bei Langzeittherapie nachweisen. Eine
Keratitis superficialis korrelierte mit der Dauer und Anzahl der Applikationen.
29
Ebenso können die Wirkstoffe selbst, so z. B. Betablocker lokal appliziert, die basale
Tränenproduktion senken (Herreras et al. 1992; Pisella et al. 2003; Lee et al. 2013a,
2013b; Aydin Kurna et al. 2014), die Kontinuität des Tränenfilms beeinträchtigen und
Kornea beziehungsweise Konjunktiva schädigen.
Einige Studien beschäftigten sich mit den Auswirkungen der Glaukommedikation auf
Kornea und Konjunktiva. Brandt et al. (1991), Valente et al. (2011), Labbé et al. (2012)
und Pellinen et al. (2012) wiesen eine Korrelation zwischen dem Ausmaß der
Zytotoxizität und der Dauer der Medikation bzw. der Konzentration des
Konservierungsmittels BAK nach. Alagöz et al. (2008), Iester et al. (2014) sowie
Pandey und Sujata (2014) erkannten eine konjunktivale Hyperämie als häufigste
Nebenwirkung.
Lee et al. (2013a) fanden in ihrer Untersuchung von 300 glaukomatösen Augen eine
negative Korrelation zwischen der Anwendung von BAK-haltigen Augentropfen und
Tränenfilmaufrisszeit. Dieser Effekt sowie eine Schädigung der Kornea waren bei der
Anwendung von Betablockern noch höher. In einer weiteren Untersuchung stellten
Lee und Kollegen (2013b) bei 50 Glaukompatienten einen Zusammenhang zwischen
erhöhter Tränenfilmosmolarität sowie trockenem Auge und Langzeitmedikation des
chronischen Glaukoms fest.
Aydin Kurna et al. (2014) bestätigen die Ergebnisse von Lee et al. (2013a) zu BAK
und Tränenfilmaufrisszeit. Ferner fanden sie in ihrer Überprüfung von verschiedenen
Handelspräparaten mittels Impressionszytologie einen negativen Effekt der
Langzeittherapie bis zu zwölf Monate. Im Schirmer-Test zeigte sich, dass Betablocker
im Langzeitgebrauch die größte epitheliale Schädigung bewirken. Die Autoren
vermuten hier einen Zusammenhang mit der Dosierung, den aktiven Substanzen sowie
den Konservierungsstoffen der Betablockerpräparate (Aydin Kurna et al. 2014).
Schädigungen an der Epitheloberfläche wurden ebenso von Ciancaglini et al. (2008)
mittels Impressionszytologie und Martone et al. (2009) durch konfokale Mikroskopie
beschrieben. Martone et al. (2009) folgern aus dem Vergleich
konservierungsmittelfreier und konservierungamittelhaltiger Glaukom-Augentropfen,
dass eine konservierungsmittelfreie nicht toxische Glaukombehandlung zu geringeren
Schädigungen an der Augenoberfläche führt (Martone et al. 2009).
In Tabelle 6 sind klinische Studien sowie in-vitro-Analysen humaner Zellen
beispielhaft genannt.
30
Tab. 6 Studien zu potenzieller Epithelschädigung durch IOD-senkende Therapie.
Titel Studiendesign Aussage
Alagöz 2008 et al.
Comparison of ocular surface side effects of topical travoprost and bimatoprost
73 Patienten, Bimatoprost/Travoprost, Schirmer-Test, TBUT, Impressionszytologie
Konjunktivale Hyperämie als häufigste Nebenwirkung, kein Unterschied zw. Medikationen
Albietz & Bruce 2001
The conjunctival epithelium in dry eye subtypes: effect of preserved and non-preserved topical treatments.
134 Augen, Vergleich von Tropfen mit und ohne Konservierungsmittel, FBUT+Rose bengal. Anfärbung
Reduzierte Becherzelldichte und erhöhte Antikörperexpression in der Gruppe mit Konservierungsmittel
Aydin Kurna et al. 2014
The effects of topical antiglaucoma drugs as monotherapy on the ocular surface: a prospective study
85 glaukomatöse Augen, TBUT, Schirmer-Test, Impressionszytologie, Anfärbungen
Abnahme der Becherzellen und Zeichen von Metaplasie, unterschiedlich je nach Medikation
Baudouin et al. 1999
Ocular surface inflammatory changes induced by topical antiglaucoma drugs: human and animal studies.
61 Patienten, Immunhistochemie nach Trabekulektomie
Infiltration inflammatorischer Zellen bei 92 % der Proben
Brandt et al. 1991
Conjunctival impression cytology in patients with glaucoma using long-term topical medication.
Impressionszytologie von 72 glaukomatösen Augen
Korrelation zwischen konjunktivaler Metaplasie und Dauer der Glaukomtherapie mit Augentropfen
Brignole-Baudouin et al. 2011
Comparative in vitro toxicology study of travoprost polyquad-preserved, travoprost BAK-preserved, and latanoprost BAK-preserved ophthalmic solutions on human conjunctival epithelial cells
In vitro-konjunktivale Epithelzellen, unterschiedliche Konservierungsmittel
Zytotoxische Effekte in allen Anwendungen, höchste Zytotoxizität bei BAK-haltigen Zubereitungen
Ciancaglini et al. 2008
An in vivo confocal microscopy and impression cytology analysis of preserved and unpreserved levobunolol-induced conjunctival changes
27 glaukomatöse Augen, Impressionszytologie + Mikroskopie, Vergleich Tropfen mit und ohne Konservierungsmittel
Nach 6-monatiger Therapie Abnahme der Becherzelldichte in beiden Gruppen (IVCM-Analyse). Ebenfalls in beiden Gruppen ein höherer Index der epithelialen Regularität und ein höherer Score der Impressionszytologieanalyse)
Iester et al. 2014
Ocular surface changes in
132 Patienten, Vergleich konservierte und unkonservierte
Konjunktivale Hyperämie und follikuläre Hyperplasie
31
glaucomatous patients treated with and without preservatives beta-blockers.
Therapie mit Betablockern in der Betablocker-Gruppe
Labbé et al. 2012
Tear film osmolarity in patients treated for glaucoma or ocular hypertension
40 Patienten, Tränenfilmosmolarität
Sign. Korrelation zwischen erhöhter Tränenfilmosmolarität und Menge der verabreichten konservierten Augentropfen
Lee et al. 2013a
Comparative cross-sectional analysis of the effects of topical antiglaucoma drugs on the ocular surface.
50 Glaukom-Patienten, 30 post-trabekuläre P., 49 Gesunde, TBUT, Impressionszytologie
Schädigung des Kornea-Epithels, Abhängigkeit von Dauer der Therapie und Konservierungsmittel
Martone et al. 2009
An in vivo confocal microscopy analysis of effects of topical antiglaucoma therapy with preservative on Korneal innervation and morphology.
84 Glaukom-Patienten, 20 gesunde Probanden, Timolol mit und ohne BAK, TBUT, konfokale Mikroskopie
Verringerte Oberflächenepithel-Zelldichte, aber höhere Basalzelldichte in der BAK-Gruppe
Pandey & Sujata 2014
Study of long term structural and functional changes in medically controlled glaucoma
80 glaukomatöse Augen, Langzeit 27 Monate, Betablocker, Kontrollgruppe andere Medikation
Konjunktivale Hyperämie als häufigste Nebenwirkung (10%),
Pellinen 2012
The cytotoxic effects of preserved and nonpreserved prostaglandin analogs on human corneal and conjunctival epithelium in vitro and the distribution of benzalkonium chloride homologs in ocular surface tissues in vivo
Konjunktivale Epithelzellen, Zytotoxizität von Latanoprost etc. sowie untersch. BAK-Konzentrationen
Zytotoxizität abhängig von der BAK-Konzentration; alle Medikationen zeigten Zytotoxizität
Pisella 2003
Effect of preservatives on the conjunctiva: a comparative study of beta-blocker eye drops with and without preservatives in glaucoma patients
15 Patienten Timolol + BAK, 17 Patienten Timolol ohne BAK, Flow Zytometrie + Antikörperanalyse
Erhöhter Anteil Entzündungsmarker sowie reduzierte Becherzelldichte in BAK-Anwendungsgruppe
Rossi 2013 Ocular surface disease and glaucoma: how to evaluate impact on quality of life
233 Glaukompatienten, TBUT, (Fluoresceinanfärbung)
Keratitis als Hauptnebenwirkung
32
Stevens 2012
Benzalkonium chloride induces anterior chamber inflammation in previously untreated patients with ocular hypertension as measured by flare meter: a randomized clinical trial
28 Augen, Timolol/Timolol + BAK, Messung nach 1 Monat
Entzündung der vorderen Augenkammer in beiden Gruppen, aber in BAK-Gruppe stärker
Terai 2009 Effect of latanoprost and timolol on the histopathology of the human conjunctiva
20 Patienten, Timolol/Latanoprost, Biopsien, Immunhistochemie + Mikroskopie
Abnahme der Kollagen-Faserordnung in der extrazellulären Matrix der Konjunktiva, Zunahme von amorphem Kollagenanteil
33
3 Material und Methodik
3.1 Studienaufbau
3.1.1 Studiendesign
Zur Umsetzung der Arbeitsziele wurde von Mai 2009 bis Oktober 2010 eine
randomisierte Studie in der Klinik für Augenheilkunde an der Medizinischen Fakultät
der Universität Greifswald durchgeführt. Die subjektiven Beschwerden der
Probanden, die an einem Glaukom erkrankten, wurden in Hinblick auf
Benetzungsstörungen mit klinisch ermittelten Parametern evaluiert. Es wurde darauf
geachtet, die Zielstellung des Themas aus mehreren Blickwinkeln zu betrachten. So
entstand eine Untergliederung der Studie in drei Teilgebiete. Im ersten Teil wurde die
Schwere der subjektiven Sicca-Symptomatik mithilfe der visuellen Analogskala
evaluiert. Der zweite Teil diente dazu, die subjektive Symptomatik der Probanden den
objektiv ermittelten, klinischen Untersuchungen gegenüberzustellen. Im dritten Teil
der Studie kam die Methode der Impressionszytologie zum Einsatz, um subjektiv und
objektiv gewonnene Parameter auf mikroskopisch-zytologischer Ebene zu betrachten
und vergleichen zu können. Über eine randomisierte computergenerierte Tabelle
wurde entschieden, ob jeweils das linke oder das rechte Auge untersucht werden sollte.
3.1.2 Probandenkollektiv
Zur Durchführung der vorliegenden Studie wurden zwischen 2009 und 2010 Patienten
des stationären Bereichs akquiriert. Dabei konnten 42 Probanden für die
Studienteilnahme gewonnen werden.
Als Einschlusskriterien galten ein Mindestalter von 18 Jahren sowie eine
antiglaukomatöse Lokaltherapie über mindestens ein Jahr.
Für die Erhebung des Probandenalters waren drei Altersgruppen vorgegeben. Diese
waren „18-25 Lebensjahre“, „25-45 Lebensjahre“ und „über 45 Lebensjahre“.
Nach der Einwilligung der Patienten, die sich im Rahmen eines stationären
Aufenthaltes in der Augenklinik befanden, wurde als zweiter Aspekt ermittelt, ob die
Patienten aktuell trotz antiglaukomatöser Dauertherapie subjektive Beschwerden
jeglicher Art verspüren. Beantworteten die Patienten die Frage mit „NEIN“, wurden
sie in die Gruppe 1 (ohne Beschwerden) aufgenommen. Antworteten sie mit „JA“,
kamen sie in die Gruppe 2 (mit Beschwerden).
34
So erfolgte die Einteilung bzw. Aufnahme in die beiden Kohorten.
Auf die beschwerdefreie Gruppe 1 entfielen 20 Patienten, 12 Frauen älter als 45 Jahre
und 8 Männer. 7 männliche Probanden überschritten das 45. Lebensjahr.
Die Vergleichsgruppe 2 mit Beschwerden umfasste 22 Probanden, 14 Frauen und 8
Männer. Alle weiblichen Probanden waren älter als 45 Jahre, während bei den
Männern ein Proband jünger als 25 Jahre war, die anderen männlichen Probanden
überschritten alle das 45. Lebensjahr. Abbildung 3 zeigt die Altersverteilung.
Abb. 3 Altersverteilung des Probandenkollektivs.
Unabhängig von dieser Einteilung wurden die Probanden zu 12 Symptomen des
trockenen Auges befragt. Mithilfe der visuellen Analogskala legte jeder Proband
individuell seine Beschwerdeintensität fest.
Nach Sicherstellung der Einschlusskriterien für die Studienteilnahme erfolgte die
Aufklärung über den Studienzweck und den Studienablauf. Mit der
Einverständniserklärung der Patienten erfolgte die Aufnahme in die Untersuchung.
3.2 Studienablauf
3.2.1 Erhebung subjektiver Symptome: Fragebogenanalyse
3.2.1.1 Visuelle Analogskala
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Mit Beschwerden Ohne Beschwerden
%
Altersverteilung
Männer < 25 Jahre Männer 25-45 Jahre Frauen > 45 Jahre Männer > 45 Jahre
35
Nach Studieneinschluss und vor der klinischen Untersuchung erfolgte die Anamnese,
welche im ersten Teil des Fragebogens aufgenommen wurde. Mittels visueller
Analogskala legten die Patienten ihr Leidensempfinden zu den zwölf häufigsten
Symptomen dar.
Die visuelle Analogskala dient der Erfassung und Veranschaulichung subjektiver
Einschätzungen von Beschwerden aus Patientensicht und kommt in der Medizin
häufig zum Einsatz (z. B.: Schmerz, gesundheitliches Wohlbefinden). Auf einer 10 cm
breiten Skala zwischen dem Minimalwert 0 (keine Beschwerden) und dem
Maximalwert 10 (sehr starke Beschwerden) kann der Patient die Intensität seines
Leidens markieren (siehe Abbildung 4).
Symptome (Beschwerden)
Brennen
Kein Brennen sehr starkes Brennen
0 10
I-----------------------------------------------------------------------------I
Abb. 4 Visuelle Analogskala des Fragebogens, beispielhaft „Brennen“.
3.2.1.2 Standardisierter Fragebogen
Für die Umsetzung der Studie wurde ein standardisierter Fragebogen gewählt, der auf
dem Erhebungsbogen von Schäffner et al. (2007) aufbaut und für die Zielrichtung der
vorliegenden Arbeit modifiziert wurde (siehe Anhang).
Der so für die Aufgabenstellung modifizierte Fragebogen erfasst die folgenden
Variablen:
• Geschlecht
• Alter
• Symptome: 1. Trockenheit 2. Fremdkörpergefühl 3. Brennen 4. Bindehautrötung 5. Schmerzen
36
6. Druckgefühl 7. Empfindliche Augen 8. Tränenfluss bei Wind 9. Schnelle Ermüdbarkeit 10. Lid/Lidrandrötung 11. Lidschwellung 12. Juckreiz
• Häufigkeit der Symptome
• Benutzung von Kosmetika
• Besondere Empfindlichkeit gegenüber Licht
• Arbeitsplatzbelastung
• Medikamentöse Vorbehandlung des Auges
• Allgemeinerkrankungen
• Allgemeinmedikation
• Antiglaukomatosa/Lokalmedikation 3.2.2 Erhebung objektiver Befunde
3.2.2.1 Klinische Untersuchung
An die Erhebung der Patientenanamnese schloss sich zur Gewinnung objektiver Daten
über den Schweregrad des Krankheitsbildes des trockenen Auges in Form einer
klinischen Untersuchung an. Sie erfolgte in den Räumen der Augenklinik durch das
Ärzteteam. Die Ergebnisse der klinischen Untersuchungen dienten dazu, das
subjektive Beschwerdebild der Probanden anhand objektiver, klinisch gewonnener
Parameter nachzuvollziehen und Korrelationen zwischen Anamnese und Klinik
festzustellen.
Folgende Parameter von Tränenfilm und Augenoberfläche wurden erfasst:
o Tränenfilmosmolarität (TearLab)
o nicht invasive Tränenfilmaufrisszeit (Tearscope)
o Impressionszytologie und Quantifizierung der Becherzelldichte
o Prüfung der quantitativen Tränensekretion mit dem Schirmer-Test I
o Spaltlampenbiomikroskopie (lidrandparallele konjunktivale Falten,
Meibom-Drüsen-Dysregulation mit der Folge des trockenen Auges,
Entzündungszeichen der Konjunktiva und Graduierung (Rötung,
Schwellung, Debris)
37
o Dokumentation der Einzelbefunde mittels digitaler Technik bspw.
biomikroskopischer und zytomorphologischer Befunde
3.2.2.2 Bestimmung der Tränenfilmaufrisszeit mittels Tearscope plus®
Für die Bestimmung der Tränenfilmstabilität wurde die etablierte Methode der
Tränenfilmaufrisszeit (non-invasive break-up-time, NIBUT) gewählt. Ihr Messprinzip
basiert auf dem physikalischen Phänomen der Weißlichtinterferometrie. Interferenzen
entstehen, wenn Lichtstrahlen auf dünne Schichten auftreffen und an deren Vorder-
und Hinterseite reflektiert werden und sich dann wieder treffen. Durch das Einstrahlen
von Weißlicht, welches das gesamte Wellenlängenspektrum des sichtbaren Lichts
enthält, werden in Abhängigkeit der Dicke der Schichten farbige Interferenzlinien
erzeugt. Anhand dieser Interferenzlinien kann der Tränenfilm morphologisch
charakterisiert werden und somit hinsichtlich der Qualität und Quantität beurteilt
werden. In der vorliegenden Arbeit kam das Tearscope plus® der Fa. Keeler mit einer
Weißlichtquelle zum Einsatz. Es lässt sich als Handgerät nutzen oder kann an einer
Spaltlampe angebracht werden. Für die Gewinnung vergleichbarer Werte entschied
sich der Autor für die feste Montage an der Spaltlampe.
Das Tearscope wird zwischen Okular der Spaltlampe und Auge gebracht, sodass das
Auge nur mit dem Weißlicht des Tearscopes beleuchtet wird.
Abb. 5 Tearscope plus (Fachzentrum Augenheilkunde 2014: o. S.).
38
Mithilfe des in die zylindrische Öffnung des Tearscopes eingebrachten
Gitternetzfilters (Grid) werden symmetrische Gitterlinien auf die Augenoberfläche
(Hornhaut und die Bindehaut) projiziert, solange der Tränenfilm beide kontinuierlich
benetzt. An diskontinuierlichen Arealen verlieren die Gitterlinien ihre Symmetrie.
Dies ist beim Aufreißen des Tränenfilms zu beobachten. Es wurde die Zeit bis zum
Aufbrechen des Tränenfilms, die NIBUT, in Sekunden gemessen.
3.2.2.3 Tränenfilmosmolaritätsbestimmung mittels TearLab
Innerhalb der diagnostischen Methoden für die Bestimmung des „trockenen Auges“
wird der Tränenfilmosmolarität eine hohe Sensitivität zugesprochen. Aus diesem
Grund kam in dieser Studie das Tearlab der Firma OcuSense zum Einsatz. Es handelt
sich dabei um eine nanofluidische lab-on-a-chip-Technologie zur schnellen und
komplikationslosen Analyse der Tränenfilmosmolarität. Das Prinzip dieses
Verfahrens ist eine Impedanzmessung, bei der die Konzentration gelöster, aktiver
Partikel ermittelt und in der Einheit Millimol-Osmolarität pro Volumeneinheit (mosm)
angezeigt wird. Das Tearlab besteht aus einer Basisstation, die zwei seitlich platzierte
Messsonden aufnimmt sowie die einzeln verpackten Testkarten. Ein mittig platziertes
Display lässt Einstellungen zu und zeigt den ermittelten Wert der Probe an. Zur
Probenentnahme wird eine steril verpackte Testkarte auf eine der Sonden gesetzt und
an den linken beziehungsweise rechten lateralen Tränenmeniskus geführt. Bei Kontakt
der Testkarte mit dem Tränenmeniskus gelangen 50 Nanoliter (nl) Tränenflüssigkeit
über Kapillarkräfte in die Testkarte. Über eine akustische Rückmeldung des Gerätes
weiß der Untersucher, wann die Entnahme der Probe beendet ist. Anschließend wird
die Messsonde für die Ermittlung des Ergebnisses auf die Basisstation gebracht und
das Resultat innerhalb von Sekunden auf dem Display angezeigt.
Der Messbereich des Tearlab erstreckt sich linear von 275 bis 400 mosm. Bei höheren
oder niedrigeren liegenden Werten zeigt das Gerät eine entsprechende Mitteilung an.
Laut Hersteller liegt der Normbereich für gesunde Augen zwischen 275 und 316
mosm. Sämtliche Werte über 316 mosm sprechen für ein trockenes Auge (Sicca-
Syndrom).
Um verwertbare Ergebnisse zu erhalten, sollten die Testkarten innerhalb des
Verfallsdatums einmalig und bei einer Umgebungstemperatur zwischen 15 und 30 °C
verwendet werden. Wurden die Testkarten außerhalb der vorgeschriebenen
39
Temperaturen gelagert, sollten sie so lange akklimatisiert werden, bis sie das Optimum
erreicht haben. Das Probenmaterial muss direkt aus dem Auge und frühestens 2
Stunden nach der letzten Augentropfenapplikation entnommen werden.
Tränenflüssigkeitsproben dürfen nicht gesammelt und zu einem späteren Zeitpunkt
untersucht werden. Tränenflüssigkeitsproben sind nach invasiv diagnostischen
Verfahren, Spaltlampenuntersuchung von weniger als 10 Minuten sowie
Verfärbungen der Augenoberfläche nicht verwertbar.
Abb. 6 Messung mittels Tearlab. (Solinsky EyeCare 2014: o. S.).
3.2.2.4 Schirmer-Test I
Im Rahmen der objektiven Befunderhebung kam der Schirmer-Test I zum Einsatz. Der
Schirmer-Test I nutzt die Verfärbung von Filterpapier durch die isotonische
Tränenflüssigkeit über eine Zuordnung zur Tränenflüssigkeitsmenge zur Bestimmung
der Reiz- und Basalsekretion der Tränendrüsen am nicht anästhesierten Auge. Vor dem
Einsetzen des Teststreifens ist der im unteren Fornix befindliche Tränensee mithilfe
eines Tupfers zu entfernen. Für die Durchführung wird ein 35 mm langer und 5 mm
breiter definierter Filterpapierstreifen im unteren Augenlid eingehängt und dort fünf
Minuten belassen. Eine Falzmarkierung trennt dabei das kürzere im Bindehautsack
eingehängte Segment von dem längeren aus der Lidspalte hängenden Abschnitt.
Aufgrund des mit Lackmus getränkten Filterpapiers kommt es bei Kontakt mit der
Tränenflüssigkeit zur dunkelblauen bis violetten Verfärbung des Teststreifens.
Anhand dieser Verfärbung kann die Menge der von Teststreifen aufgenommenen
Tränenflüssigkeit (Strecke auf den Teststreifen) bestimmt werden. Für die Beurteilung
der Teststreifen gelten > 15 mm als Normalbefund. Werte zwischen 11 mm und 15
mm gelten als beginnender Tränenmangel, 6 mm bis 10 mm als fortgeschrittener
40
Tränenmangel und Ergebnisse < 5 mm als schwerer Tränenmangel. Hierbei muss
jedoch angemerkt werden, dass eine Veränderung der Tränensekretion im
Tagesverlauf und mit höherem Lebensalter vorliegt.
3.2.2.5 Schirmer-Test II
Für die Bestimmung der basalen Tränensekretion wurde der Schirmer-Test II
verwendet. Vor dem Einbringen der Teststreifen wurden in das zu untersuchende Auge
1 bis 2 Tropfen des Lokalanästhetikums 0,5 % Proparacain Hydrochlorid
Augentropfen appliziert. Nach einer Einwirkzeit von mindestens 30 Sekunden erfolgte
das Einsetzen der Teststreifen in den lateralen Anteil des Bindehautsackes. Die
Ergebnisse werden nach fünf Minuten abgelesen. Eine befeuchtete Strecke von
mindestens 10 mm gilt als Normbefund, weniger als 5 mm sind als pathologisch zu
betrachten.
41
3.2.2.6 Impressionszytologie
Die Impressionszytolgie stellt eine diagnostische Vorgehensweise zur Feststellung des
Sicca-Syndroms dar. Die jeweiligen Ausprägungen der Becherzellen führen zu einer
entsprechenden Einordnung der Symptomatik nach Schweregrad, wie die Abbildung
von Bergua folgend verdeutlicht.
Abb. 7 Impressionszytologie bei der Diagnostik des trockenen Auges. Normale Bindehaut mit Becherzellen & Sicca Syndrom mit Becherzellverlust Grad 3 (Bergua 2004: o. S.).
Die impressionszytologische Technik wird wie folgt durchgeführt:
• örtliche Betäubung der Bindehaut mit einem Lokalanästhetikum
• Entfernung des Tränenfilms mittels Zellstoff nach ca. 2 Minuten
• Gewinnung einer ein- bis dreischichtigen Zelllage des Epithels durch Auflegen
eines Celluloseacetatfilters auf die Bindehaut ca. 2-3 mm kranial des
Hornhautrandes
• leichtes Aufdrücken des Filters mit einem Tensiometer und einem
standardisierten Auflagedruck von 15 Centinewton
• behutsames Abziehen des Celluloseacetatfilters von der Bindehaut mithilfe
einer Pinzette
• Auflegen des Celluloseacetatfilters auf einen Objektträger
Anschließend erfolgen Fixation und Periodsäure-Schiff-(PAS)-Färbung und folgender
Prozess wird durchlaufen:
• mit 0,5 % Periodsäure für 5 min
42
• Spülung mit Aqua dest.
• Schiff´s Reagenz´5 min
• Kaliummetabisulfat 1 min
• Spülung mit Aqua dest
• Inkubation in Hämatoxylin 5 min
• Inkubation in Lithiumkarbonat (bis zur Blaufärbung)
• aufsteigende Alkoholreihe (Ethanol 70 %, 95 %, 99 %)
• Aufhellung des Filters bis zur Transparenz
• Eindeckung mit Kanadabalsam
Die Untersuchung richtet sich auf den jeweiligen Grad der Faktoren
Epithelzellverband, Metaplasie, Veränderungen der Kern-Plasma-Relation (KPR),
Keratinisierung, squamöse Kernanomalie, Morphologie der Becherzellen, Mukus
sowie Entzündungszellen. Pro Proband wurde jeweils ein Auge klinisch untersucht,
von dem auch die Materialgewinnung für die Impressionszytologie erfolgte. Eine
vorher angefertigte randomisierte Liste legte fest, ob das linke oder das rechte Auge
des Probanden zu untersuchen war. Nach angewandter Tropfanästhesie erfolgte die
Materialentnahme vom Bindehautepithel an der 12-Uhr-Postionen der Conjunctiva
bulbi. Die Proben wurden ophthalmozytologisch im Labor der Augenklinik
standardisiert mit einer Hämatoxylin-Eosin-(HE)-Färbung nach Mayer aufbereitet.
Die Auswertung des impressionszytologischen Materials konnte mithilfe des II.
Histologischen Labors in Hoyerswerda realisiert werden. Da auf einigen
Celluloseacetatfiltern mitunter nur sehr wenige Zellen haften, konnte es erforderlich
sein, von jedem Auge mehrere Proben zu entnehmen (Egbert et al. 1977).
43
Abb. 8 Konjunktivales Epithel, PAS-Färbung, 200x im impressionszytologischen Präparat, konjunktivales mehrschichtiges Plattenepithel mit gut erkennbaren Zellverbänden und Zellgrenzen sowie Einschluss mehrerer PAS-positiver Becherzellen. (Pfeil: Becherzelle; Sternchen: Epithelzelle) (eigene Darstellung).
Abb. 9 Konjunktivales Epithel, HE-Färbung, 200x im histopathologischen Präparat, gut erkennbare
mehrschichtige Plattenepithelzellverbände mit Einschluss weniger schleimproduzierender Becherzellen (eigene Darstellung).
44
Abb. 10 Konjunktivales Epithel, HE-Färbung, 400x im histopathologischen Präparat, mehrschichtige
konjunktivale Plattenepithelverbände (Sternchen) mit Einschluss weniger Becherzellen (Pfeil) (eigene Darstellung).
Abb. 11 Konjunktivales Epithel, PAS-Färbung, 400x im histopathologischen Präparat, gut erkennbar sind die Plattenepithelverbände mit Ihren Zellgrenzen und Zellkernen. Die deutlich größeren
Becherzellen stellen sich stark PAS-positiv dar (eigene Darstellung).
45
Abb. 12 Zytologie-Ausstrich-Präparat, HE-Färbung, 400x. Epithelzellverbände (Sternchen) mit gut
sichtbaren Zellkernen (eigene Darstellung).
3.2.3 Statistische Analyse
Für die statistische Analyse und deren grafische Darstellung wurde das
Statistikprogramm SPSS 21.0 sowie Microsoft Office 2011 eingesetzt. Für die daraus
entstandenen p-Werte wird das Signifikanzniveau bei p < 0,05 festgelegt. Zur
Veranschaulichung werden grafische Darstellungsmöglichkeiten verwendet.
46
4 Ergebnisse
4.1 Deskriptivstatistik
4.1.1 Patientenkollektiv
Insgesamt wurden N = 37 Patienten in die Untersuchung einbezogen. Dabei wurden
die Probanden in zwei Gruppen unterteilt, Probandengruppe 1 (ohne Beschwerden)
und Probandengruppe 2 (mit Beschwerden). Die Stichprobe besteht aus n = 15
Männern und n = 22 Frauen. Die Gruppe der beschwerdefreien Patienten umfasst
n = 12 Frauen und n = 8 Männer (gesamt n = 20), die der Glaukompatienten mit
Beschwerden n = 7 Männer und n = 10 Frauen (gesamt n = 17).
4.1.2 Anamnese
In der Anamnese wurden Dauer und Häufigkeit der Medikationsanwendung sowie
Allgemeinerkrankungen aufgenommen.
Die Abbildungen 13 und 14 geben die Dauer und Häufigkeit der
Medikationsanwendung wieder. 20 % (4/20) der beschwerdefreien Probanden und
22,7 % (4/17) der Probandengruppe mit Beschwerden gaben an, mehr als 15 Jahre lang
antiglaukomatöse Medikamente zu nehmen. Die Mehrzahl der Patienten (55 %)
(20/37) wendete die Medikation zweimal täglich an.
47
Abb. 13 Dauer der antiglaukomatösen Medikationsanwendung in Jahren (eigene Darstellung).
Abb. 14 Häufigkeit der antiglaukomatösen Medikationsanwendung pro Tag (eigene Darstellung).
Die Art und Häufigkeit der Allgemeinerkrankungen unterschieden sich zwischen den
Gruppen (siehe Abbildung 15). Während in Gruppe 1 bis auf Diabetes melitus mit
35 % (7/20) alle anderen Erkrankungen von weniger als 20 % (4/20) der Patienten
genannt wurden, litten 54,5 % (9/17) der Patienten in Gruppe 2 unter Mund- und
48
Schleimhauttrockenheit, 45,5 % (8/17) unter Allergien und allein 22,6 % (4/17) unter
Depressionen. Mehrfachantworten waren möglich.
Abb. 15 Allgemeinerkrankungen in Gruppe 1 und Gruppe 2 (eigene Darstellung).
4.1.3 Spaltlampenbiomikroskopie
Nach der Spaltlampenuntersuchung erwiesen sich in beiden Gruppen Veränderungen
der Konjunktiva als häufigster Befund. Eine konjunktivale Hyperämie wurde mit der
Ausprägung eines Grad 1 bei 30 % (6/20) in Gruppe 1 und 41 % (7/17) in Gruppe 2
sowie Grad 2 bei 15 % (3/20) in Gruppe 1 und 36 % (6/17) in Gruppe 2, Grad 3 mit
15 % (3/20) (Gruppe 1) und 5 % (1/17) (Gruppe 2) gefunden (siehe Abbildungen 16
und 17).
49
Abb. 16 Nebenwirkungen in Gruppe 1 an der Augenoberfläche (eigene Darstellung).
Abb. 17 Nebenwirkungen in Gruppe 2 an der Augenoberfläche (eigene Darstellung).
45 % (9/20) der Probanden aus Gruppe 1 und 77 % (14/17) der Probanden aus Gruppe
2 zeigten gemäß der LIPCOF-Untersuchung Anzeichen für die Diagnose trockenes
Auge (Grad 1 bis 3). Grad 3 wurde nur in Gruppe 2 gefunden (siehe Abbildung 18).
50
Abb. 18 LIPCOF-Klassifikation (Gruppe 1 und 2) (eigene Darstellung).
4.1.4 Visuelle Analogskala
Anhand der visuellen Analogskala wurde die Häufigkeit der subjektiven Symptome
ermittelt. In Abbildung 19 wird deutlich, wie unterschiedlich die subjektiven
Symptome in beiden Gruppen ausfielen. Grundsätzlich empfand Gruppe 2 alle
nachgefragten Beschwerden im Vergleich zu Gruppe 1 als stärker beeinträchtigend.
Des Weiteren stellte Tränenfluss bei Wind in beiden Gruppen das häufigste subjektive
Beschwerdebild dar, gefolgt von schneller Ermüdbarkeit und empfindlichen Augen.
Auffällig ist, dass alle Symptome, insbesondere das Problem der Trockenheit und der
empfindlichen Augen, in der Gruppe mit Beschwerden (Gruppe 2) häufiger genannt
wurde als in Gruppe 1.
51
Abb. 19 Stärke der Symptome gemäß der visuellen Analogskala (eigene Darstellung).
In Abbildung 20 ist die Häufigkeit aller Symptome bei beiden Gruppen
gegenübergestellt. Es ist auffällig, dass die Antwort „oft“ mit 23 % (4/17) (in Gruppe
2 erheblich häufiger auftrat als in Gruppe 1 (1/20) (3 %). Ständige Beschwerden
nannten nur 6 % (1/17) der Probanden aus Gruppe 2.
Abb. 20 Häufigkeit der Symptome in beiden Gruppen (eigene Darstellung).
52
4.1.5 Tränenfilmosmolarität (TearLab)
Nach der Bestimmung der Tränenfilmosmolarität litten insgesamt 40 % (15/37) der
Patienten unter trockenen Augen: Bei 50 % (10/20) aus Gruppe 1 und 32 % (5/17) aus
Gruppe 2 wurden Werte unter 316 mosm gemessen (siehe Abbildung 21).
Abb. 21 TearLab-Auswertung: Werte der Tränenfillmosmolarität (Gruppe 1 und 2) (eigene
Darstellung).
4.1.6 Tränenfilmaufrisszeit (Tearscope)
Die Tränenfilmaufrisszeit (siehe Abbildung 22) zeigte einen Wertebereich zwischen 7
und 59 Sekunden. Die Mehrzahl der Patienten (65 %) (13/20) aus Gruppe 1 und 64 %
(11/17) (aus Gruppe 2) erreichten eine TBUT von weniger als 20 Sekunden, bei 5 %
(1/20) der Probanden aus Gruppe 1 und 14 % (2/17) aus Gruppe 2 lagen die Werte bei
unter 10 Sekunden.
53
Abb. 22 Tränenfilmaufrisszeit (TBUT) (Gruppe 1 und 2) (eigene Darstellung).
4.1.7 Schirmer-Test I
Beim Schirmer-Test I zeigte kein Patient schweren Tränenmangel, was einer
Befeuchtung des Schirmer-Streifens von weniger als 5 mm entsprochen hätte. 15 %
(3/20) aus Gruppe 1 und 41 % (7/17) der Patienten aus Gruppe 2 wiesen allerdings
bereits fortgeschrittenen Tränenmangel auf. Insgesamt deutete der Schirmer-Test I bei
50 % (10/20) der beschwerdefreien Patienten und 68 % (12/17) der Patienten mit
Beschwerden auf Tränenmangel hin (siehe Abbildung 23).
54
Abb. 23 Schirmer-Test I (Gruppe 1 und 2) (eigene Darstellung).
4.1.8 Schirmer-Test II
Demgegenüber wiesen gemäß dem Schirmer-Test II 60 % (12/20) der Probanden aus
Gruppe 1 und 91 % (16/17) aus Gruppe 2 leichten bis schweren Tränenmangel auf
(siehe Abbildung 24). 5 % (1/20) der beschwerdefreien Patienten und 14 % (2/17) der
Patienten mit Beschwerden hatten demnach schweren Tränenmangel
(Befeuchtungsstrecke unter 5 mm).
Abb. 24 Schirmer-Test II (Gruppe 1 und 2) (eigene Darstellung).
55
4.1.9 Impressionszytologie
Die Abbildungen 25 und 26 geben die Ergebnisse der Impressionszytologie wieder.
Ausprägungen mit einem Schweregrad 3 insbesondere von morphologischen
Veränderungen waren in Gruppe 2 häufiger. Entzündliche Infiltrate der Grade 2 und 3
wurden nur in Gruppe 2 gefunden. Auffällig ist der Unterschied im Epithelzellverband:
Der Normalbefund, ein geschlossener Zellverband dicht gelagerter Epithelzellen, lag
bei 60% (12/20) der Patienten in Gruppe 1, aber nur bei 5% (1/17) der Patienten in
Gruppe 2 vor. Deutliche Unterschiede fanden sich ebenso in der
Becherzellmorphologie und in der squamösen Metaplasie: Während in Gruppe 1 nur
normale und leicht verminderte Becherzellzahlen vorlagen, wiesen 10% (2/17) der
Patienten in Gruppe 2 stark verminderte Becherzellzahlen auf, bei 5% (1/17) waren
keine mehr zu erkennen. Eine veränderte Becherzellmorphologie Grad 3 wurde bei
15% in Gruppe 1 (3/20), aber bei 42% (7/17) in Gruppe 2 ermittelt.
Abb. 25 Impressionszytologischer Befund Gruppe 1 (eigene Darstellung).
56
Abb. 26 Impressionszytologischer Befund Gruppe 2 (eigene Darstellung).
4.2 Hypothesenprüfung
4.2.1 Vergleich der Gruppen
Im Folgenden wird die statistische Überprüfung der oben genannten Hypothesen
dargestellt.
Die erste zu prüfende Hypothese lautete:
H1: Es besteht ein signifikanter Unterschied zwischen Glaukompatienten unter
medikamentöser Therapie ohne und mit subjektiven Beschwerden bezüglich
der Parameter: visuelle Analogskala (VAS), Spaltlampen-Untersuchung,
LIPCOF, Tearscope, TearLab, Schirmer-Test I, Schirmer-Test II und
Impressionszytologie. Glaukompatienten ohne Beschwerden haben signifikant
bessere Funktionsparameter als Glaukompatienten mit Beschwerden, beide
Gruppen unter medikamentöser Therapie.
Die folgenden Parameter wurden dabei als abhängige Variable benutzt:
• visuelle Analogskala (VAS)
• Spaltlampen-Untersuchung
• LIPCOF (Lidkantenparallele konjunktivale Falten)
• Tearscope: Messung der Tränenfilmaufrisszeit
• TearLab: Messung der Tränenfilmosmolarität
57
• Schirmer-Test I: Aussagen zu Störungen der Tränensekretion
• Schirmer-Test II: Aussagen zu Störungen der Tränensekretion
• Impressionszytologie
Der t-Test für unabhängige Stichproben ist im Anhang dargestellt.
Die beiden Gruppen (mit bzw. ohne Beschwerden) unterscheiden sich signifikant in
den Parametern der visuellen Analogskala „Trockenheit“, „Fremdkörpergefühl“,
„Brennen“, „Bindehautrötung“, „Schmerzen“, „Druckgefühl“, „Empfindliche
Augen“, „Tränenfluss“, „schnelle Ermüdung“, „Lidrandrötung“, „Lidschwellung“ und
„Juckreiz“. Die zweite Gruppe (mit Beschwerden) erzielte jeweils signifikant höhere
Werte auf der Analogskala als die gesunde Gruppe.
Bei der TBUT sowie bei LIPCOF und Epithelzellenverband zeigen sich signifikante
Unterschiede. Auch hier wiesen die Patienten ohne Beschwerden signifikant bessere
Ergebnisse auf.
4.2.2 Korrelation der Diagnostikverfahren
Die zweite Hypothese überprüfte lautet wie folgt:
H2: Es besteht eine signifikant positive Korrelation zwischen den eingesetzten
klinischen Diagnostikverfahren wie Tränenfilmosmolarität und der
Impressionszytologie, den lidkantenparallelen konjunktivalen Falten
(LIPCOF) als anatomisch-morphologisches biomikroskopisches
Feststellungsverfahren und der standardisierten Probandenbefragung
subjektiver Symptome des trockenen Auges unter Einbeziehen einer visuellen
Analogskala. Dazu werden die folgenden Parameter zur
Signifikanzbestimmung herangezogen: visuelle Analogskala (VAS),
Spaltlampen-Untersuchung inkl. LIPCOF, Tearscope, TearLab, Schirmer-Test
I, Schirmer-Test II, Impressionszytologie.
Um dies zu prüfen, wurden die Werte der einzelnen Unterkategorien der Analogskala
gemittelt und eine Korrelation nach Pearson berechnet.
58
Tab. 7 Korrelation zwischen Analogskala und klinischen Diagnostikverfahren.
Korrelationen
mean_Analog LIPCOF TBUT Tear-lab
Schirmer I
Schirmer II
Mittelwert Analogskala
Korrelation nach Pearson
1 ,367* -,433* -,171 -,139 -,233
Signifikanz (2-seitig)
,025 ,007 ,311 ,412 ,164
N 37 37 37 37 37 37
*. Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,05 (2-seitig) signifikant.
**. Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,01 (2-seitig) signifikant.
Dabei zeigt sich ein signifikant positiver Zusammenhang zwischen den Werten in der
Analogskala und den Werten in den LIPCOF. Bei der TBUT ließ sich ein signifikant
negativer Zusammenhang mit den Werten in der Analogskala nachweisen. Je höher
die Werte in der Analogskala waren, desto höher zeigten sich auch die Werte in den
LIPCOF. Je höher die Werte in der Analogskala waren, desto niedriger war die
Aufrisszeit des Tränenfilms.
Somit kann die Hypothese bestätigt werden, dass die Ergebnisse der eingesetzten
klinischen Diagnostikverfahren wie TearLab bezüglich TBUT und LIPCOF mit der
standardisierten Probandenbefragung subjektiver Symptome des trockenen Auges
durch die visuelle Analogskala übereinstimmen. Bei TearLab und Schirmer-Test I
sowie Schirmer-Test II konnte keine signifikante Korrelation mit den Werten der VAS
nachgewiesen werden.
59
Tab. 8 Korrelation zwischen den klinischen Tests und den pathologischen Auffälligkeiten der Bindehaut.
Konjunktivale Hyperämie
Episklerale Rötung
Chemosis Hornhautödem Hornhautinfiltrat
LIPCOF Korrelation nach Pearson
,357* ,131 ,244 ,286 ,331*
Signifikanz (2-seitig)
,030 ,407 ,119 ,066 ,032
BUT Korrelation nach Pearson
-,481** -,058 -,202 -,146 -,063
Signifikanz (2-seitig)
,003 ,717 ,200 ,355 ,691
Tearlab Korrelation nach Pearson
-,161 -,137 -,238 -,118 -,013
Signifikanz (2-seitig)
,340 ,388 ,130 ,458 ,933
Schirmer I
Korrelation nach Pearson
-,284 -,088 -,113 ,039 -,173
Signifikanz (2-seitig)
,088 ,581 ,477 ,807 ,272
Schirmer II
Korrelation nach Pearson
-,243 -,057 -,147 ,090 -,152
Signifikanz (2-seitig)
,147 ,722 ,353 ,570 ,338
*. Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,05 (2-seitig) signifikant.
**. Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,01 (2-seitig) signifikant
Werden Korrelationen der Ergebnisse der klinischen Untersuchung mit den
Ergebnissen LIPCOF, TBUT, TearLab, Schirmer-Test I und Schirmer-Test II
berechnet, so zeigt sich eine signifikant positive Korrelation zwischen LIPCOF,
konjunktivaler Hyperämie (p=0,030) und dem Auftreten von Hornhautinfiltraten
(p = 0,032).
Zwischen TBUT und der Nebenwirkung konjunktivale Hyperämie besteht ein
signifikant negativer Zusammenhang (p = 0,003).
60
5 Diskussion
5.1 Langzeittherapie des Glaukoms und Begleiterscheinungen
Die in die vorliegende Studie aufgenommenen Patienten wendeten eine
antiglaukomatöse Therapie bereits seit mehreren Jahren an. 40 % der
Probandengruppe 1 und 65 % der Probandengruppe 2 gaben Zeiträume von mehr als
fünf Jahren an. Des Weiteren klagten in der Gruppe der Probanden mit Beschwerden
alle Patienten über irgendeine Nebenwirkung, die meisten über mehrere Probleme
parallel. Mehr als ein Drittel litt unter Juckreiz und Trockenheit. Die Hälfte der
Patienten klagte über schnelle Ermüdbarkeit und empfindliche Augen, mehr als die
Hälfte nannte Tränenfluss bei Wind. Die Spaltlampenbiomikroskopie ergab
demgegenüber nicht nur bei Gruppe 2, sondern auch bei den Patienten, die subjektiv
keine Beschwerden hatten, Veränderungen von Kornea und Konjunktiva. So waren
Follikelbildung, Blepharitis, Kornea-Ödeme und Veränderungen der Konjunktiva wie
Chemosis, episklerale Rötung und Hyperämie, jeweils Grad 1, bei 10 bis 30 % (2-
6/20) der Gruppe 1 und 10 bis 45% (2-8/17) der Gruppe 2 zu finden.
Mithilfe der impressionszytologischen Analyse wurden bei 95 % in Gruppe 2 und
35 % (7/20) Gruppe 1 Veränderungen des Epithelzellverbands sichtbar. Die squamöse
Metaplasie ist typisch für das Sicca-Syndrom. Dabei sind insbesondere die Anzahl der
Becherzellen und deren morphologische Veränderung im Epithelzellverband
pathognomonisch für pathologische metaplastische Prozesse (Tost 1995; Pflugfelder
et al. 1997; Murube et al. 2003; De Nicola et al. 2005; Rath et al. 2006). Der
Zusammenhang zwischen Becherzellverlust und Augenoberflächenerkrankungen
durch die Glaukomtherapie wurde bisher in nur wenigen Studien beschrieben. Wie bei
Albietz et al. (2001), Pisella et al. (2003), Aydin Kurna et al. (2014), Kumar et al.
(2014), Bhargava et al. (2014) und Frezzotti et al. (2014) und ebenso in der
vorliegenden Datenerhebung bei einem Teil der Patienten (25 %) (9/37) wurden
reduzierte Becherzellzahlen nachgewiesen.
Wie zahlreiche Untersuchungen zeigen, kann die über mehrere Monate bis Jahre
durchgeführte lokale medikamentöse Behandlung des Glaukoms, insbesondere bei
Patienten mit trockenem Auge die subjektiven Beschwerden und die objektive
Symptomatik verstärken (Brewitt et al. 2001; Schaumberg et al. 2003; Fechtner et al.
2010; Wong et al. 2011; Labbé et al. 2012; Gomes et al. 2013; Tomić et al. 2013; Rossi
et al. 2013; Aydin Kurna et al. 2014; Cvenkel et al. 2015). Dieses Ergebnis wurde in
61
der vorliegenden Arbeit bestätigt. Wie auch bei Alagöz et al. (2008), Lester et al.
(2014) und Pandey und Sujata (2014), konnte eine konjunktivale Hyperämie als
häufigste Nebenwirkung bei 60 % der Gruppe 1 (12/20) und 82 % (14/17) der Gruppe
2 bestätigt werden.
Fechtner et al. (2010) untersuchten 630 Patienten mit leichten bis schweren
Augenoberflächenerkrankungen. Der mittlere OSDI-Score bei Patienten mit
trockenem Auge lag bei 25,2 gegenüber 15,4 bei Patienten mit normaler Benetzung.
Des Weiteren stieg der OSDI-Score in Abhängigkeit von der Dauer und Frequenz der
Anwendung der Augentropfen.
Die Studie von Wong et al. (2011) gibt Hinweise, dass Langzeitanwendung einer
Glaukommedikation inflammatorische Prozesse am Auge auslösen kann. Sie
analysierten die Proteinzusammensetzung der Tränenflüssigkeit und fanden eine
Veränderung des Proteingehalts unter Glaukomtherapie. Insbesondere werden einige
proinflammatorische Proteine stärker exprimiert. Die 18 Patienten der Testgruppe
hatten Prostaglandinanaloga erhalten, alle wurden mit mehr als zwei Medikamenten
behandelt. Die Kontrollgruppe umfasste 10 Patienten ohne entsprechende Medikation.
In diesem Sinn fanden Rossi et al. (2009; 2013) sowie Gomes et al. (2013) eine
signifikante Korrelation zwischen der Schwere der okulären Erkrankung und der
Dauer der Therapie.
Als ursächlich wird hierbei einerseits die Schädigung des Oberflächenepithels durch
die Toxizität der mit den Antiglaukomatosa chronisch applizierten
Konservierungsmittel gesehen (Chabi et al. 2012; Stewart et al. 2011; Clouzeau et al.
2012; Labbé et al. 2012; Rossi et al. 2013; Tomić et al. 2013; Mastropasqua et al. 2013;
Frezzotti et al. 2014; Iester et al 2014). So berichten Clouzeau et al. (2012), dass die
herabgesetzte Osmolarität die Toxizität des Benzalkonumchlorids noch verstärkt. In
ihrer In-vitro-Untersuchung konjunktivaler Epithelzellen analysierten sie in Zellen mit
Hyperosmolarität die Induktion von oxidativem Stress mit nachfolgend erhöhter
Permeabilität der Zellmembran und kürzerer Lebenszeit.
In der Studie von Tomić et al. (2013) war die Tränenfilmaufrisszeit nach drei-
monatiger Travoprost-Therapie (konserviert mit BAK) von anfänglich 11,7 Sekunden
(Mittelwert) auf 8,3 Sekunden gesunken. Der OSDI-Score stieg von 31,6 auf 44,4.
Mastropasqua et al. (2013) ermittelten nur in der Gruppe, die mit konserviertem
Latanoprost behandelt wurde, eine Abnahme der Becherzelldichte bereits nach 1
62
Monat der Therapie, während die Becherzelldichte in der Gruppe mit unkonservierter
Medikation leicht anstieg.
Iester et al. (2014) stellten bei ihrem Probandenpanel aus 132 Offenwinkelglaukom-
Patienten eine signifikant kürzere Tränenfilmaufrisszeit bei der Verwendung von
BAK-haltigem Timolol im Vergleich zu konservierungsmittelfreiem Medikament fest.
Andererseits können die Wirkstoffe selbst, insbesondere lokal applizierte Betablocker,
die Tränenproduktion senken, was zum trockenen Auge sowie zu Beschwerden und
Schädigungen führen kann (Herreras et al. 1992; Pisella, Schmier et al. 2009; Valente
et al. 2011; Aydin Kurna et al. 2014).
5.2 Benetzungsstörungen unter Glaukomtherapie
In der vorliegenden Arbeit wurden Glaukompatienten ohne (n = 12 Frauen, n = 8
Männer) und mit Beschwerden (n = 10 Frauen, n = 7 Männer) verglichen, um die
Frage zu klären, ob einerseits die hohe Frequenz der Benetzungsstörungen bei
Glaukompatienten bestätigt werden kann und ob andererseits die klinische Diagnostik
mit anderen eingesetzten Testverfahren beim trockenen Auge übereinstimmt. Ebenso
sollte die Bedeutung der Hyperosmolarität in der Pathogenese des trockenen Auges
untersucht werden.
Gemäß den Tests zur Beschaffenheit des Tränenfilms wiesen nach TearLab 50 %
(10/20), nach dem Schirmer-Test I 15 % (3/20) und nach dem Schirmer-Test II 60 %
(12/20) der Probanden, die keine Beschwerden geäußert hatten (Gruppe 1),
Tränenmangel auf. In Gruppe 2 waren dies 32 % (5/17) nach TearLab, 41 % (7/17)
nach Schirmer-Test I und 91 % (15 /17) nach Schirmer-Test II.
Es zeigte sich zwar, dass unter medikamentöser Therapie die Patienten, die keine
subjektiven Beschwerden äußerten, sowohl bei den subjektiven Parametern über die
VAS als auch bei den objektiven Messungen signifikant geringere Beeinträchtigungen
hatten als die Glaukompatienten mit Beschwerden. Dennoch ergab die anatomische
morphologische/biomikroskopische Feststellung (LIPCOF) auch bei 40 % (8/20) der
Patienten aus Gruppe 1 Veränderungen des Grades 1 oder 2 und 65 % (13/20) der
Gruppe 1 erreichten eine Tränenfilmaufrisszeit von weniger als 20 Sekunden.
Demzufolge war in beiden Gruppen die Sicca-Problematik vorhanden. Die hier
63
gefundenen Zahlen sind höher als bei Valente et al. (2011) und Rossi et al. (2013) und
unter den Zahlen von Leung et al. (2008) von 78 % (siehe Tabelle 1).
In der Literatur finden sich bisher nur Vergleiche zwischen Glaukompatienten und
Kontrollgruppen von Augengesunden. Demnach liegt bei Glaukompatienten eine
signifikant höhere Prävalenz des Sicca-Syndroms als bei der Allgemeinpopulation vor
(Leung et al. 2008; Ali et al. 2009; Schmier et al. 2009; Sullivan et al. 2010; Valente
et al. 2011; Stewart et al. 2011; Gomes et al. 2013; Jandroković et al. 2013; Lee et al.
2013b). So wurden von Leung et al. (2008), Sullivan et al. (2010), Valente et al.
(2011), Gomes et al. (2013) und Jandroković et al. (2013) bei 50 bis 60 % der
Probanden mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension und
Glaukomtherapie auch klinische Zeichen und subjektive Symptome einer
Benetzungsstörung der Augenoberfläche erkannt, während diese bei den
Kontrollgruppen (gesunde Personen) nur vereinzelt vorlagen. Diese Zahlen konnten
für Glaukompatienten in der vorliegenden Arbeit bestätigt werden. In der Studie von
Lee et al. (2013b) mit 44 Glaukompatienten und 6 Patienten mit okulärer Hypertension
ergab sich eine signifikant höhere Tränenfilmosmolarität, sowie die Tendenz zu einer
kürzeren Tränenfilmaufrisszeit gegenüber der Kontrollgruppe.
5.3 Korrelation der Testverfahren
Es wurde geprüft, ob eine signifikant positive Korrelation zwischen den eingesetzten
klinischen Diagnostikverfahren wie TearLab zur Messung der Tränenfilmosmolarität,
TBUT, Impressionszytologie, lidkantenparallele konjunktivale Falten (LIPCOF) und
der standardisierten Probandenbefragung über subjektive Symptome des trockenen
Auges durch Einbeziehen einer visuellen Analogskala besteht. Hierbei ließ sich ein
signifikant positiver Zusammenhang zwischen den Werten der Analogskala und den
LIPCOF-Werten nachweisen. Diese Ergebnisse bestätigen Untersuchungen von
Németh et al (2012), wobei positive Korrelationen zwischen LIPCOF und klinischen
Symptomen ermittelt wurden. LIPCOF und konjunktivale Hyperämie bzw.
Hornhautanfärbung waren in der vorliegenden Studie ebenfalls signifikant korreliert
(p = 0,030 und p = 0,032).
Bei der TBUT zeigte sich ein signifikant negativer Zusammenhang mit den Werten
der Analogskala. Je höher die Werte in der visuellen Analogskala waren, desto
geringer war die Aufrisszeit des Tränenfilms. Eine negative Korrelation zwischen
TBUT und klinischen Symptomen fanden auch Bhargava et al. (2014). Diese zeigte
64
sich nicht nur bei Glaukompatienten, sondern auch bei Probanden die an Computer-
Arbeitsplätzen tätig waren. Ebenso wurde in der vorliegenden Studie zwischen TBUT
und konjunktivaler Hyperämie ein signifikant negativer Zusammenhang gefunden
(p = 0,003). Dieses Ergebnis bestätigt die Aussage der Arbeiten von Kumar et al.
(2014), Bhargava et al. (2014) und Sapkota et al. (2015), in denen eine Korrelation
zwischen TBUT und impressionszytologischen Befunden dokumentiert wurde. Somit
kann durch die vorliegende Untersuchung bestätigt werden, dass TBUT und LIPCOF
mit den subjektiven Symptomen des trockenen Auges durch die visuelle Analogskala
am besten übereinstimmen und daher die wahrgenommenen Symptome der Patienten
in der Praxis am ehesten abbilden können. Ergänzend leistet die Impressionszytologie
wertvolle Unterstützung zum Verständnis der Sicca-Problematik.
Die Vergleichbarkeit von objektiven Untesuchungsergebnissen und subjektiv
individuell genannten Symptomen des trockenen Auges bei Glaukompatienten scheint
nach bisher vorliegenden Resultaten internationaler Studien allerdings nicht generell
gegeben zu sein. Die bisherigen Ergebnisse sind kontrovers (Moore et al. 2009;
Messmer et al. 2010; Shrestha et al. 2011; Mathews et al. 2013; Sullivan et al. 2014;
Alves et al. 2014; Zuazo et al. 2014). Alter und Geschlecht der Probanden, Dauer der
Erkrankung, Art des Berufs (berufstätig, Rentner) und Komorbiditäten sind Variablen,
die aufgrund der multifaktoriellen Genese des trockenen Auges und des Glaukoms von
besonderer Bedeutung sind. Subjektive Befragungen spiegeln die persönliche
Bewertung der Beeinträchtigung wider. Diese ist naturgemäß von der Persönlichkeit
und den Lebensumständen des Patienten abhängig. Sullivan et al. (2010) postulieren,
dass eine Korrelation erst bei einem hohen Schweregrad des trockenen Auges zu
erwarten sei.
Moore et al. (2009) haben im British Journal of Ophthalmology in einer
wissenschaftlichen Studie über die Vergleichbarkeit und Übereinstimmung einiger
dieser Testverfahren berichtet. Einbezogen wurden 91 Probanden mit leichten
Benetzungsstörungen und eine Kontrollgruppe, deren subjektive Beschwerden bzw.
Beschwerdefreiheit mit einem standardisierten Beschwerdefragebogen erfasst wurde.
Danach wurden die Tränenfilmfunktion und der Zustand der Augenoberfläche mit
verschiedenen diagnostischen klinischen Testverfahren für das trockene Auge bspw.
Vitalfarbstoff-Test, Tränenfilmaufrisszeit, Spaltlampenbiomikroskopie, Bestimmung
der Becherzellzahl mittels Impressionszytologie, Messung des Tränenfilmvolumens
mit dem Zone-Quick-PRT überprüft. Eine statistisch signifikante Korrelation
65
zwischen dem erfassten subjektiven Beschwerdebild und den Resultaten der
Testverfahren sahen die Autoren nur für die Parameter Meibom-Drüsendysfunktion,
Becherzelldichte und Tränenfilmaufrisszeit.
Die Korrelation zwischen TBUT und OSDI wurde bisher von Ozcura et al. (2007),
Tomić et al. (2013), Le et al. (2014), Unlü et al. (2014) und Alves et al. (2014)
bestätigt. Die Werte des OSDI variieren in den genannten Studien stark, so
beispielsweise zwischen 4 und 75 bei Unlü et al. (2014).
Fenga et al. (2014) berichten in ihrer Erhebung mit 64 untersuchten Probanden, die
unter der Symptomatik des trockenen Auges litten und einen Bildschirmarbeitsplatz
hatten, über keine Übereinstimmung zwischen den Werten des OSDI und den
objektiven Testverfahren TBUT und Osmolarität. Interessanterweise wurde über die
OSDI-Werte ein geringerer mittlerer Schweregrad des trockenen Auges nachgewiesen
als über die Tränenfilmosmolarität.
Auch bei Unlü et al. (2014) setzte sich das Panel aus 35 Berufstätigen (mittleres Alter
29,1 Jahre) mit Bildschirmarbeitsplatz zusammen. Dort wurde über den OSDI ein
geringerer Anteil des Schweregrads 3 bestimmt (35 %) als über die TBUT (42 %). In
diesen Studien könnte ausschlaggebend gewesen sein, dass die Probanden ihre
Beeinträchtigung selbst nicht so gravierend beurteilten, wie die Messungen es
tatsächlich ergaben.
Vergleichsuntersuchungen zwischen Glaukompatienten, die keine subjektiven
Beschwerden angaben, und Patienten mit Beschwerden, wurden bisher nicht
veröffentlicht. Die vorliegende Studie schafft damit einen neuen Ansatz zur
Beurteilung klinischer Symptome und objektiver Diagnostikverfahren bei
Glaukompatienten.
Die Korrelationen zwischen den Testverfahren, die in der vorliegenden Arbeit
gefunden wurden, resultieren möglicherweise aus der Tatsache, dass in beiden
Gruppen eine hohe Prävalenz des trockenen Auges vorlag: Gemäß der TearLab-
Untersuchung waren es 50 % (10/20) der Gruppe 1 und 32 % (5/17) der Gruppe 2,
nach dem Schirmer-Test II litten 60 % (12/20) der Gruppe 1 und 91 % (15/17) der
Gruppe 2 unter leichtem bis schwerem Tränenmangel. Diese Erklärung würde die
Annahme von Sullivan et al. (2010) erhärten, wonach Korrelationen erst bei höheren
Graden der Sicca-Problematik überhaupt möglich sind. Dies könnte bedeuten, dass
66
sich die Testverfahren VAS, LIPCOF und TBUT sowie die Impressionszytologie gut
zur Darstellung der Problematik des trockenen Auges eignen.
67
6 Zusammenfassung
Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand darin, Einblick in die pathologischen
Veränderungen objektiver Funktionsparameter von Tränenfilm und Augenoberfläche
bei Glaukompatienten mit augeninnendrucksenkender medikamentöser
Langzeittherapie zu erhalten. Es sollte geprüft werden, ob es eine Übereinstimmung
der eingesetzten klinischen Diagnostikverfahren, Schirmer-Test I und II,
Tränenfilmosmolarität, Impressionszytologie, lidkantenparallele konjunktivale Falten
(LIPCOF) sowie Tränenfilmaufrisszeit (TBUT) mit den Ergebnissen der
standardisierten Probandenbefragung nach subjektiven Symptomen des trockenen
Auges mittels visueller Analogskala (VAS) gibt.
Von insgesamt 37 Probanden älter als 25 Jahre wurden 20 Patienten als
Probandengruppe ohne Beschwerden sowie 17 Patienten als Gruppe mit Beschwerden
in die Studie eingeschlossen. Zur Anwendung kamen die VAS und ein standardisierter
OSDI-Fragebogen für subjektive Symptome. Objektive Befunde wurden mittels
klinischer Untersuchung, Tränenfilmosmolarität (TearLab), nicht invasiver
Tränenfilmaufrisszeit (Tearscope), Impressionszytologie und Quantifizierung der
Becherzelldichte, Prüfung der quantitativen Tränensekretion mittels Schirmer-Test I
und II und Spaltlampenbiomikroskopie (LIPCOF) erfasst. Im Anschluss erfolgte die
schriftliche Dokumentation und die impressionszytologische Probenentnahme. Die
Spaltlampenbiomikroskopie (LIPCOF) ergab bei den Gruppen 1 (ohne Beschwerden)
und 2 (mit Beschwerden) als häufigste lokale Nebenwirkung Veränderungen der
Konjunktiva. 45 % (9/20) der Probanden aus Gruppe 1 und 77 % (13/17) er Probanden
aus Gruppe 2 zeigten in der LIPCOF-Untersuchung Anzeichen für die Diagnose
trockenes Auge (Grad 1 bis 3). Mittels VAS beurteilte Gruppe 2 alle Beschwerden
stärker beeinträchtigend als Gruppe 1, insbesondere Tränenfluss bei Wind. Nach der
Bestimmung der Tränenfilmosmolarität litten 50 % (10/20) aus Gruppe 1 und 32 %
(5/17) aus Gruppe 2 unter einem trockenen Auge. Die Mehrzahl der Patienten 65 %
(13/20) aus Gruppe 1 und 64 % (11/17) aus Gruppe 2 erreichten eine TBUT von
weniger als 20 Sekunden. Im Schirmer-Test I ergaben sich Anzeichen für einen
Mangel an Tränenvolumen bei 50 % (10/20) der beschwerdefreien Patienten und bei
68 % (12/17) der Patienten mit subjektiven Beschwerden.
60 % (12/20) der Probanden aus Gruppe 1 und 91 % (15/17) aus Gruppe 2 wiesen im
Schirmer-Test II einen leichten bis schweren Tränenmangel auf. Entzündungszellen
Grad 2 und 3 mit morphologischen Veränderungen wurden nur in Gruppe 2 gefunden.
68
Objektive Testverfahren weisen eine unterschiedliche Effizienz hinsichtlich Spezifität
und Sensitivität auf. Subjektive Symptome aus einer individuellen Patientenbefragung
können als wichtige Hinweise für die jeweilige Medikation interpretiert werden.
Die Hypothese, es bestehe ein signifikanter Unterschied in Hinblick auf den Zustand
der Augenoberfläche zwischen Glaukompatienten unter medikamentöser Therapie mit
Beschwerden und solchen ohne Beschwerden, wurde bestätigt. Die Arbeitshypothese,
es bestehe eine signifikant positive Korrelation zwischen den eingesetzten klinischen
Diagnostikverfahren und den Ergebnissen über Fragebogen und die VAS, konnte für
TBUT und LIPCOF bestätigt werden.
69
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86
Tabellenverzeichnis
Tab. 1 Übersicht zu ausgewählten Studien zur Effektivität und Nebenwirkungen von
topischen IOD-senkenden Medikationen an der Augenoberfläche. ............................ 3
Tab. 2 Unterteilung der konjunktivalen Zelltypen (Rohen 1986). ............................ 12
Tab. 3 Die Methoden der Diagnostik des „Trockenen Auge“ (Marquardt & Lemp
1991). ......................................................................................................................... 15
Tab. 4 Klassifizierung der Plattenepithelmetaplasie von Spaniol (2016) nach Nelson
(1988). ........................................................................................................................ 22
Tab. 5 Glaukommedikation Nebenwirkungen (Kunert 2015, S. 29-44). .................. 25
Tab. 6 Studien zu potenzieller Epithelschädigung durch IOD-senkende Therapie. . 30
Tab. 7 Korrelation zwischen Analogskala und klinischen Diagnostikverfahren. ..... 58
Tab. 8 Korrelation zwischen den klinischen Tests und den pathologischen
Auffälligkeiten der Bindehaut. .................................................................................. 59
87
Abbildungsverzeichnis
Abb. 1 Aufbau des Tränenfilms (Marquardt & Lemp 1991). ..................................... 7
Abb. 2 OSDI-Erläuterungen (Königshofer 2009). .................................................... 17
Abb. 3 Altersverteilung des Probandenkollektivs. .................................................... 34
Abb. 4 Visuelle Analogskala des Fragebogens, beispielhaft „Brennen“. ................. 35
Abb. 5 Tearscope plus (Fachzentrum Augenheilkunde 2014: o. S.). ........................ 37
Abb. 6 Messung mittels Tearlab. (Solinsky EyeCare 2014: o. S.). ........................... 39
Abb. 7 Impressionszytologie bei der Diagnostik des trockenen Auges. Normale
Bindehaut mit Becherzellen & Sicca Syndrom mit Becherzellverlust Grad 3 (Bergua
2004: o. S.). ................................................................................................................ 41
Abb. 8 Konjunktivales Epithel, PAS-Färbung, 200x im impressionszytologischen
Präparat, konjunktivales mehrschichtiges Plattenepithel mit gut erkennbaren
Zellverbänden und Zellgrenzen sowie Einschluss mehrerer PAS-positiver
Becherzellen. (Pfeil: Becherzelle; Sternchen: Epithelzelle) (eigene Darstellung). ... 43
Abb. 9 Konjunktivales Epithel, HE-Färbung, 200x im histopathologischen Präparat,
gut erkennbare mehrschichtige Plattenepithelzellverbände mit Einschluss weniger
schleimproduzierender Becherzellen (eigene Darstellung). ...................................... 43
Abb. 10 Konjunktivales Epithel, HE-Färbung, 400x im histopathologischen Präparat,
mehrschichtige konjunktivale Plattenepithelverbände (Sternchen) mit Einschluss
weniger Becherzellen (Pfeil) (eigene Darstellung). ................................................... 44
Abb. 11 Konjunktivales Epithel, PAS-Färbung, 400x im histopathologischen Präparat,
gut erkennbar sind die Plattenepithelverbände mit Ihren Zellgrenzen und Zellkernen.
Die deutlich größeren Becherzellen stellen sich stark PAS-positiv dar (eigene
Darstellung). .............................................................................................................. 44
Abb. 12 Zytologie-Ausstrich-Präparat, HE-Färbung, 400x. Epithelzellverbände
(Sternchen) mit gut sichtbaren Zellkernen (eigene Darstellung). .............................. 45
Abb. 13 Dauer der antiglaukomatösen Medikationsanwendung in Jahren (eigene
Darstellung). .............................................................................................................. 47
88
Abb. 14 Häufigkeit der antiglaukomatösen Medikationsanwendung pro Tag (eigene
Darstellung). .............................................................................................................. 47
Abb. 15 Allgemeinerkrankungen in Gruppe 1 und Gruppe 2 (eigene Darstellung). 48
Abb. 16 Nebenwirkungen in Gruppe 1 an der Augenoberfläche (eigene Darstellung).
................................................................................................................................... 49
Abb. 17 Nebenwirkungen in Gruppe 2 an der Augenoberfläche (eigene Darstellung).
................................................................................................................................... 49
Abb. 18 LIPCOF-Klassifikation (Gruppe 1 und 2) (eigene Darstellung). ................ 50
Abb. 19 Stärke der Symptome gemäß der visuellen Analogskala (eigene Darstellung).
................................................................................................................................... 51
Abb. 20 Häufigkeit der Symptome in beiden Gruppen (eigene Darstellung). .......... 51
Abb. 21 TearLab-Auswertung: Werte der Tränenfillmosmolarität (Gruppe 1 und 2)
(eigene Darstellung). .................................................................................................. 52
Abb. 22 Tränenfilmaufrisszeit (TBUT) (Gruppe 1 und 2) (eigene Darstellung). ..... 53
Abb. 23 Schirmer-Test I (Gruppe 1 und 2) (eigene Darstellung). ............................ 54
Abb. 24 Schirmer-Test II (Gruppe 1 und 2) (eigene Darstellung). ........................... 54
Abb. 25 Impressionszytologischer Befund Gruppe 1 (eigene Darstellung). ............. 55
Abb. 26 Impressionszytologischer Befund Gruppe 2 (eigene Darstellung). ............. 56
89
Anhang
Gruppenstatistiken
Kohorte N Mittelwert Standardabweichung Standardfehler
des
Mittelwertes
Trockenheit 1 20 2,35 4,095 ,916
2 17 42,41 26,979 6,543
Fremdkörper 1 20 1,20 2,526 ,565
2 17 30,65 22,082 5,356
Brennen 1 20 3,25 7,979 1,784
2 17 29,59 28,829 6,992
Bindehautrötung 1 20 13,65 21,164 4,732
2 17 33,24 31,306 7,593
Schmerzen 1 20 1,45 3,873 ,866
2 17 12,24 20,123 4,881
Druckgefühl 1 20 2,70 5,555 1,242
2 17 15,29 15,312 3,714
Empfindliches Augen 1 20 9,95 20,980 4,691
2 17 50,41 27,019 6,553
Tränenfluss bei Wind 1 20 17,90 22,971 5,137
2 17 54,24 30,910 7,497
Schnelle Ermüdung 1 20 12,10 27,906 6,240
2 17 45,47 28,214 6,843
Lidrandrötung 1 20 5,05 9,445 2,112
2 17 17,76 19,380 4,700
Lidschwellung 1 20 ,90 1,483 ,332
2 17 4,59 4,705 1,141
Juckreiz 1 20 10,45 14,670 3,280
2 17 37,65 27,511 6,672
Vord. Bleph 1 20 ,30 ,571 ,128
2 17 ,53 ,717 ,174
90
Hinter. Bleph 1 20 ,30 ,571 ,128
2 17 ,47 ,624 ,151
Follikel 1 20 ,55 ,686 ,153
2 17 ,71 ,686 ,166
Konj. Hyperämie 1 20 1,00 1,026 ,229
2 17 1,29 ,920 ,223
Episkl.Rötung 1 20 ,40 ,598 ,134
2 17 ,47 ,624 ,151
chemosis 1 20 ,15 ,366 ,082
2 17 ,24 ,437 ,106
Hornhautödem 1 20 ,20 ,523 ,117
2 17 ,18 ,393 ,095
Hornhautinfiltrat 1 20 ,20 ,410 ,092
2 17 ,06 ,243 ,059
Floureszpos 1 20 ,15 ,366 ,082
2 17 ,18 ,393 ,095
LIPCOF 1 20 ,70 ,801 ,179
2 17 1,41 ,795 ,193
BUT 1 20 23,60 15,849 3,544
2 17 13,94 6,260 1,518
Tearlab 1 20 317,85 24,803 5,546
2 17 307,76 14,767 3,582
Schirmera 1 20 18,95 9,139 2,044
2 17 15,41 9,988 2,422
Schirmerb 1 20 14,25 6,750 1,509
2 17 10,18 6,840 1,659
Epithelzellverband 1 20 ,55 ,887 ,198
2 14 1,50 ,855 ,228
Grdsquammetapl 1 20 ,25 ,444 ,099
2 14 ,43 ,938 ,251
91
Becherzelldichte 1 18 32,78 29,453 6,942
2 14 29,43 34,879 9,322
Becherzellen 1 20 ,65 1,182 ,264
2 14 1,07 1,492 ,399
Mukus 1 20 ,60 ,754 ,169
2 14 1,00 1,240 ,331
MukusArt 1 15 ,53 ,915 ,236
2 14 1,07 1,207 ,322
EpithelBZ 1 18 2,33 1,372 ,323
2 11 3,27 2,284 ,689
Anhang
T-Test für unabhängige Stichproben T df Sig. (2-
seitig)
Trockenheit Varianzen sind gleich -6,568 35 ,000
Varianzen sind nicht gleich -6,063 16,627 ,000
Fremdkörper Varianzen sind gleich -5,933 35 ,000
Varianzen sind nicht gleich -5,468 16,356 ,000
Brennen Varianzen sind gleich -3,922 35 ,000
Varianzen sind nicht gleich -3,650 18,087 ,002
BHrö Varianzen sind gleich -2,258 35 ,030
Varianzen sind nicht gleich -2,189 27,368 ,037
Schmerzen Varianzen sind gleich -2,352 35 ,024
Varianzen sind nicht gleich -2,176 17,009 ,044
Druckgefühl Varianzen sind gleich -3,429 35 ,002
Varianzen sind nicht gleich -3,216 19,573 ,004
Empfindliche Augen
Varianzen sind gleich -5,125 35 ,000
Varianzen sind nicht gleich -5,021 29,973 ,000
Tränenflusswind Varianzen sind gleich -4,096 35 ,000
Varianzen sind nicht gleich -3,998 29,140 ,000
Schnelle Ermüdung
Varianzen sind gleich -3,607 35 ,001
Varianzen sind nicht gleich -3,603 33,921 ,001
Lidrandrötung Varianzen sind gleich -2,598 35 ,014
Varianzen sind nicht gleich -2,467 22,346 ,022
Lidschwellung Varianzen sind gleich -3,324 35 ,002
92
Varianzen sind nicht gleich -3,104 18,706 ,006
Juckreiz Varianzen sind gleich -3,832 35 ,001
Varianzen sind nicht gleich -3,658 23,512 ,001
vordBleph Varianzen sind gleich -1,083 35 ,286
Varianzen sind nicht gleich -1,063 30,445 ,296
hinterBleph Varianzen sind gleich -,868 35 ,392
Varianzen sind nicht gleich -,861 32,862 ,395
Folikel Varianzen sind gleich -,689 35 ,496
Varianzen sind nicht gleich -,689 34,051 ,496
konjHyperaem Varianzen sind gleich -,911 35 ,369
Varianzen sind nicht gleich -,919 34,884 ,364
episklRoet Varianzen sind gleich -,351 35 ,728
Varianzen sind nicht gleich -,349 33,526 ,729
Chemosis Varianzen sind gleich -,646 35 ,523
Varianzen sind nicht gleich -,637 31,382 ,529
Hornhautoedem Varianzen sind gleich ,152 35 ,880
Varianzen sind nicht gleich ,156 34,529 ,877
Hornhautinfiltr Varianzen sind gleich 1,244 35 ,222
Varianzen sind nicht gleich 1,295 31,505 ,205
Floureszpos Varianzen sind gleich -,212 35 ,833
Varianzen sind nicht gleich -,211 33,142 ,834
LIPCOF Varianzen sind gleich -2,702 35 ,011
Varianzen sind nicht gleich -2,704 34,129 ,011
BUT Varianzen sind gleich 2,357 35 ,024
Varianzen sind nicht gleich 2,505 25,590 ,019
Tearlab Varianzen sind gleich 1,468 35 ,151
Varianzen sind nicht gleich 1,528 31,621 ,137
Schirmera Varianzen sind gleich 1,125 35 ,268
Varianzen sind nicht gleich 1,116 32,862 ,272
Schirmerb Varianzen sind gleich 1,818 35 ,078
Varianzen sind nicht gleich 1,816 33,896 ,078
Epithelzellverband Varianzen sind gleich -3,119 32 ,004
Varianzen sind nicht gleich -3,140 28,791 ,004
Grdsquammetapl Varianzen sind gleich -,744 32 ,462
Varianzen sind nicht gleich -,662 17,118 ,517
Becherzelldichte Varianzen sind gleich ,294 30 ,770
Varianzen sind nicht gleich ,288 25,435 ,776
Becherzellen Varianzen sind gleich -,918 32 ,365
Varianzen sind nicht gleich -,881 23,795 ,387
Mukus Varianzen sind gleich -1,170 32 ,251
Varianzen sind nicht gleich -1,076 19,693 ,295
MukusArt Varianzen sind gleich -1,359 27 ,185
93
Varianzen sind nicht gleich -1,346 24,227 ,191
EpithelBZ Varianzen sind gleich -1,390 27 ,176
Varianzen sind nicht gleich -1,235 14,481 ,237
94
Lebenslauf
Zur Person
Name: Fabian Rudolf
Geboren: 28.10.1980
Staatsangehörigkeit: deutsch
Schulausbildung
1986 – 1989 Grundschule, Hoyerswerda
1989 – 1997 Johanneum-Gymnasium, Hoyerswerda
1997 – 1998 Schüler-Austausch in Ohio, USA
1998 – 2000 Oberstufe, Abschluss Juli 2000: Abitur
Hochschule
2001 – 2003 Studium der Humanmedizin an der Ernst-Moritz-
Arndt-Universität, Greifswald
2004 – 2006 Studium an der Medizinischen Universität Wien
2006 – 2008 Studium an der University of Pécs, Ungarn
2008 – 2012 Studium der Humanmedizin an der Ernst-Moritz-
Arndt-Universität, Greifswald
2012 Approbation
seit 2013 Assistenzarztausbildung im Fachbereich Pathologie
95
Eidesstattliche Erklärung
Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Dissertation selbstständig verfasst und
keine anderen als die angegebenen Hilfsmittel benutzt habe.
Die Disseration ist bisher an keiner anderen Fakultät, keiner anderen
wissenschaftlichen Einrichtung vorgelegt worden.
Ich erkläre, dass ich bisher kein Promotionsverfahren erfolglos beendet habe und
dass eine Aberkennung eines bereits erworbenen Doktorgrades nicht vorliegt.
Datum Unterschrift
96
Danksagung
Ich bedanke mich bei Herrn Prof. Dr. med. Frank Tost für die Überlassung des Themas
und für seine hervorragende fachliche sowie organisatorische Betreuung.
Ein weiterer Dank gebührt Herrn Dr. med. Lutz Joachimsen für seine Unterstützung
bei der klinischen Untersuchung der Probanden.
Zudem danke ich CA Frank Dietrich, Institut für Pathologie – Seenland Klinikum
Hoyerswerda und meinem Vater, Dr. med. Wolfgang Rudolf, vom II. Histologischen
Institut Hoyerswerda für die Mithilfe bei der Auswertung der Impressionszytologie
sowie deren Fotodokumentation.
Der größte Dank gebührt jedoch meiner Familie, allen voran meiner Frau Stefanie, die
mir maximal den Rücken in der entbehrungsreichen Zeit freihielt.
