INTRODUCCIÓN

Bajo la denominación general de tu-bulopatías puede agruparse un cierto nú-

mero de entidades clínicas muy diver-sas en cuanto a sus manifestaciones, cu-yo común denominador es el de presen-tar una alteración de la función tubular re-nal, sin apenas alteración de la filtraciónglomerular, y que se traduce en la altera-ción en la reabsorción urinaria de uno ovarios elementos. La complejidad y mul-tiplicidad de las funciones tubulares dereabsorción y de excreción explica el grannúmero de enfermedades o alteracionesque pueden incluirse dentro de este mar-

co. En los últimos años, se han registradoprogresos muy importantes en el cono-cimiento de estas afecciones, gracias ala identificación de los genes cuyas mu-taciones se encuentran implicadas en lastubulopatías primarias.

Las células del túbulo renal realizanmúltiples y complejas funciones medianteprocesos de reabsorción y secreción es-trechamente regulados, transformandoel ultrafiltrado glomerular en la orina, y con-tribuyendo al mantenimiento de la home- 363

Tubulopatías

Las tubulopatías agrupan un número importante de entidades que tienen en común la disfuncióntubular renal, y que se traducen generalmente en la alteración de la reabsorción de uno o varioselementos, determinantes de las manifestaciones clínicas. Las anomalías en el transporte tubularpueden ser primarias o aparecer como consecuencia de otras alteraciones. Estas tubulopatíassecundarias son las más habituales, presentándose en pacientes de cualquier grupo de edaden el curso de enfermedades generales o de malformaciones congénitas de las vías urinarias, oson los síntomas de enfermedades renales adquiridas. Las tubulopatías primarias tienen, sinembargo, un carácter hereditario o congénito, lo cual explica que los primeros síntomas seangeneralmente precoces y que, por tanto, su diagnóstico concierna esencialmente al pediatra. Alo largo de los últimos años, ha podido identificarse la base molecular de un número cada vezmayor de tubulopatías primarias debidas a mutaciones en uno o varios transportadores ocanales, que han permitido conocer los mecanismos fisiopatológicos de las tubulopatías. Eneste capítulo, describimos los aspectos clínicos más relevantes de las tubulopatías primariasdesde un punto de vista de localización topográfica de los transportadores tubulares afectados.En un último apartado, se resumen las claves y la pruebas diagnósticas de enfermedad tubular.Túbulo renal; Tubulopatías hereditarias.

TUBULOPATHIESTubulopathies comprise an important group of diseases with renal tubular dysfunctions thatalters the reabsorption of one or more substances and lead to different clinical presentations.Anomalies in tubular transport can be primary, or more often secondary to other generaldiseases, congenital urinary tract malformations, as symptoms of acquired renal disorders. Mostoften inherited tubular transport disorders have precocious presentation being paediatriciansresponsible of the diagnosis. In the past decade remarkable progress have been made in ourunderstanding of the molecular pathogenesis of hereditary tubulopathies and the fundamentalmolecular physiology of renal tubular transport processes. In this chapter we describe the mostrelevant primary tubulopathies under a topographic view of the tubular channels or transportersaffected. Finally we resume some clinical and biochemical diagnosis clues.Kidney tubules; Inherited tubulopathies.

D. González-Lamuño, M. García Fuentes

Unidad de Nefrología-Metabolismo Infantil. Servicio de Pediatría.Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander

Resumen

Palabras clave

Abstract

Key words

Pediatr Integral 2005;IX(5):363-378.

Las tubulopatías se definen como lasalteraciones de la función tubular renalsin afectación del filtrado. La compleji-dad y multiplicidad de las funciones tu-bulares renales que afectan a los elec-trolitos, minerales y solutos orgánicos ex-plican la variabilidad clínica de las tu-bulopatías.

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ostasis del medio interno. Las alteracionestubulares pueden tener manifestacionestan variadas desde un punto de vista clí-nico-analítico como son: alteraciones pordesequilibrio en el balance osmótico (p.ej.: diabetes insípida nefrogénica); de-fectos en la regulación ácido-básica (p.ej.; acidosis tubular distal); alteracionesen la homeostasis del volumen del líquidoextracelular (p. ej.: nefropatías con pér-dida de sal); y defectos en el metabolis-mo mineral (p. ej.: fosfaturia primaria).

Desde un punto de vista fisiopatoló-gico, las tubulopatías podrían englobar-se en diferentes categorías de acuerdo aque predominen trastornos en los meca-nismos de reabsorción tubular, en la se-creción o en los mecanismos de trans-porte hormonodependientes (falta de res-puesta celular a una hormona determina-da). Cuando las disfunciones tubularesafectan a anomalías puntuales del siste-ma de transporte tubular, se consideransimples; mientras que, se agrupan bajo

el término de tubulopatías complejas cuan-do está afectado el transporte tubularde varias sustancias (p. ej.: síndrome deFanconi). En cada caso, la función delsegmento de la nefrona más afectado de-termina las manifestaciones clínicas delsíndrome (Fig. 1).

Aunque las anomalías primarias deltransporte tubular tienen en general un ca-rácter congénito y se les reconoce un ca-rácter hereditario, la mayoría de las alte-raciones tubulares renales son secunda-364

Síndrome de Liddle(Pseudohiperaldosteronismo)

Diabetes insípidanefrogénica

Síndrome de Bartter

Acidosis tubular renal tipo 1(síndrome de Albright)

Pseudohipoaldosteronismo

ClNa

H+

Na+

Na+

H2O

H

K

Túbulo

proxi

mal

Nefrona

distal

PO4

GlucosaAminoácidosHCO3NaÁcido úrico

GlutaminaAsparraginaHistidinaSerinaTreoninaTriptófanoFenilalaninaTirosina

Glucosa

PO4

CistinaOrnitinaLisinaArginina

Depósitode cistina

Síndromede Fanconi

Enfermedadde Hartnup

Glucosuria renal

Diabetes fosfática

Cistinuria

Acidosis tubular renaltipo 2 ATR

Cistinosis

HCO3Na

FIGURA 1. Defectos

tubulares mássignificativos

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rias a mecanismos tóxicos o surgen en elcurso de diferentes enfermedades ge-nerales (p. ej.: malnutrición o deficien-cia de vitamina D); malformaciones con-génitas de las vías urinarias (p. ej.: uro-patías obstructivas o enfermedades quís-ticas renales); o en el contexto enferme-dades renales adquiridas (p. ej.: nefritisintersticial crónica o lupus eritematosodiseminado), manifestándose en pacientesde cualquier grupo de edad. En el casode las tubulopatías primarias o congéni-tas, los primeros síntomas son general-mente precoces y su diagnóstico concierneesencialmente al pediatra (Tabla I).

La identificación de defectos molecu-lares específicos en el grupo de tubulo-patías primarias ha permitido profundizaren la fisiología tubular y en la patogénesisde las diferentes tubulopatías, y previsi-blemente permitirá el diseño de futuras es-trategias terapéuticas específicas. En es-te capítulo, revisamos las tubulopatías mássignificativas en cada uno de los diferen-tes segmentos tubulares, con especial re-ferencia a los defectos moleculares espe-cíficos identificados hasta la fecha.

FISIOLOGÍA TUBULAR

El transporte renal de una substanciapodría resumirse en un proceso de filtra-ción glomerular seguido de una reabsor-ción y/o secreción tubular. Básicamente, elfiltrado glomerular se diferencia del plasmaen que carece de proteínas de muy alto pe-so molecular, o de las sustancias de bajopeso molecular ligadas a las proteínas. Es-te filtrado sufre importantes transformacio-nes mediadas por las células tubulares, quelo reducen en cantidad hasta alcanzar ladiuresis habitual. A medida que el filtradopasa por los túbulos, diversas sustanciasse reabsorben y se secretan de forma se-lectiva hasta constituir la orina definitiva.

A nivel del túbulo proximal, se absor-ben un 60-80% del agua y sodio filtrados,así como prácticamente la totalidad de glu-cosa, aminoácidos, proteínas de bajo pe-so molecular, potasio, citratos y bicarbo-nato. Alrededor del 90% del bicarbonato,

principal amortiguador del pH sanguíneo,se reabsorbe indirectamente en el túbuloproximal en el intercambio de sodio e hi-drógeno. También, se reabsorben en estaporción del túbulo los ácidos orgánicos yelevados porcentajes del fósforo filtrado.

A nivel del asa de Henle, se reabsor-be aproximadamente un 25% del ClNa fil-trado y también tiene lugar la absorciónde bicarbonato, cantidades importantesde calcio y magnesio, así como la secre-ción de potasio. En la rama descenden-te de Henle, se produce un proceso deconcentración urinaria por reabsorción del15% del agua filtrada, mientras que el asaascendente es impermeable al agua.

El túbulo distal regula el equilibrio finalde agua y ácido básico, reabsorbiéndoseel 7% del agua filtrada, además de sodio ycloro. En este segmento, se secreta carac-terísticamente el potasio y los hidrogenio-nes. Aunque la capacidad de reabsorciónde los segmentos distales es limitada, fun-cionalmente es a este nivel donde tienen lu-gar las modificaciones últimas en la calidady cantidad de la orina emitida. Las modifi-caciones de la orina que acontecen en lanefrona distal y túbulo colector dependendel estado de hidratación del individuo, ex-cretándose orina diluida en situacionesde hiperhidratación, y orina escasa y con-centrada en situaciones de deshidrataciónpor estímulo de la reabsorción de agua me-diada por la hormona antidiurética.

DEFECTOS EN EL TÚBULO PROXIMAL

Diabetes fosfática o raquitismohipofosfatémico ligadoal cromosoma X

Este cuadro clínico bien definido, secaracteriza por retraso de crecimiento, de-formidades de las extremidades inferio-res, cráneo y cara, dentición retrasada ylesiones radiológicas de raquitismo. Lospacientes presentan hipofosfatemia, de-bida a una reducción de la reabsorcióntubular renal de fosfato, normocalcemiacon hipocalciuria, niveles normales de PTHy valores inadecuadamente “normales” oreducidos de calcitriol. Esta enfermedadse transmite a través de una herencia do-minante ligada al cromosoma X, aunquepueden existir formas esporádicas. Re-cientemente, se ha asociado esta enfer-medad con una mutación en el gen PHEX,localizado en la región Xp22.1, que co-difica para una endopeptidasa, resultan-do un defecto en la degradación de la hor-mona polipeptídica fosfatonina, regula-dora del metabolismo fosfocálcico.

El tratamiento obliga a un aporte pre-coz de fosfatos neutros por vía oral y cal-citriol durante las etapas de crecimiento,vigilando la sobredosificación, que se ma-nifestará como: hipercalcemia, nefrocal-cionosis e hiperparatiroidismo secunda-rio.

Glucosuria renal

La glucosuria renal o diabetes renalde la glucosa se define como una excre- 365

• Antecedentes perinatales de riesgo:prematuridad, polihidramnios, bajopeso natal

• Cuadro general: astenia, malestar,irritabilidad

• Avidez por el agua, deshidratación• Poliuria-polidipsia• Síntomas digestivos: anorexia,

vómitos, dificultad para laalimentación

• Infección urinaria• Tetania, raquitismo• Anomalías oculares y/o hipoacusia• Retraso ponderoestatural• Alteraciones electrolíticas• Alteraciones en el equilibrio

ácido-base• Litiasis renal y/o nefrocalcinosis

TABLA I.Manifestacionesclínicas de lastubulopatíasprimarias

El filtrado glomerular sufre impor-tantes transformaciones mediadas porlas células tubulares, que lo reducen encantidad hasta alcanzar la diuresis ha-bitual.

En el túbulo proximal se absorben el60-80% del agua y sodio filtrados, y prác-ticamente la totalidad de: glucosa, ami-noácidos, proteínas de bajo peso mole-cular, potasio, citratos, los ácidos orgá-nicos y elevados porcentajes del fósfo-ro filtrado. El 90% del bicarbonato se re-absorbe indirectamente en el intercam-bio de sodio e hidrógeno.

La diabetes fosfática es una formade raquitismo hipofosfatémico debido auna reducción de la reabsorción tubularrenal de fosfato con normocalcemia y ni-veles normales de paratohormona.

La glucosuria renal es una entidadno patológica de excreción urinaria per-sistente de glucosa en presencia de ci-fras normales de glucemia.

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ción urinaria persistente de glucosa enpresencia de cifras normales de glucemiay, por tanto, cantidades normales de glu-cosa filtrada. El único signo que manifiestaes bioquímico, que a veces se observaúnicamente después de las comidas, sinningún otro síntoma tubular.

Es una enfermedad benigna, relati-vamente frecuente (incidencia 1/500 na-cimientos), debida a un defecto especí-fico en el túbulo proximal, asociada a di-ferentes patrones hereditarios. Se des-criben dos tipos de glucosuria renal: eltipo A, que se caracteriza por una dismi-nución de la reabsorción de glucosa, y eltipo B, en el que la reabsorción de glu-cosa se altera poco. De hecho, pareceexistir una continuidad entre ambos tiposque, por otro lado, pueden observarse enuna misma familia. Se ignora aún cuá-les son los genes y las proteínas que in-tervienen en esta alteración. Un gen can-didato posible de esta alteración es el co-transportador SGLT-2, localizado en16p11.2-p12, que transporta una molé-cula de sodio y una molécula de gluco-sa en el lado epitelial de la célula tubularproximal.

La glucosuria renal no se acompañade un mayor riesgo de presentar diabe-tes mellitus y no requiere tratamiento, sien-do, por tanto, una anomalía cuya grave-dad se limita a un diagnóstico erróneo dediabetes sacarina y, por ende, a trata-mientos intempestivos. Antes de confir-mar el diagnóstico de glucosuria renal,debe tenerse en cuenta que la orina con-tiene 65 mg/L de glucosa como promedioy que esta cantidad es mucho mayor enlos prematuros, en quienes se pueden ob-servar concentraciones de hasta 1,50 g/L.

Defectos en la reabsorción deaminoácidos. Aminoaciduria

La excreción anormal de aminoáci-dos puede aparecer como un defecto ais-lado de la función de reabsorción del tú-bulo proximal. Este mecanismo es simi-lar al de la glucosa, es decir, que implica

un sistema de transporte específico pa-ra cada uno de los grupos de aminoáci-dos (básicos, neutros o ácidos). En el ni-ño normal, la aminoaciduria es muy baja,apareciendo ocasionalmente mínimascantidades de glicina y de histidina. Ade-más de los defectos de reabsorción tu-bular, la hiperaminoaciduria puede tenerun origen prerrenal, en caso de enfer-medad del metabolismo de aminoácidosespecíficos.

De los numerosos trastornos tubula-res manifestados como una aminoacidu-ria, el más significativo es la cistinuria, quese debe a un fallo de la reabsorción delos aminoácidos dibásicos.

CistinuriaConstituye el tipo más frecuente de

anomalía del transporte específico de losaminoácidos, con una incidencia esti-mada de 1/7.000 a 1/15.000 nacimientos.Este trastorno hereditario tiene en gene-ral un carácter autosómico recesivo, y afec-ta al transporte tubular renal e intestinalde los aminoácidos dibásicos.

La cistinuria se caracteriza por unaexcreción urinaria excesiva de cistina, li-sina, arginina y ornitina. El mecanismopatogénico de esta entidad es un defec-to en el transporte transepitelial de losaminoácidos, tanto en el túbulo proximalcomo en el intestino delgado, existiendodiferentes fenotipos de acuerdo al gradode aminoaciduria. El tipo I, que es la másfrecuente, deriva de mutaciones en el genque codifica para un transportador deaminoácidos básicos de gran afinidad(rBAT) localizado en el cromosoma 2p, yse manifiesta únicamente en los homoci-gotos. En las cistinurias de tipo II y III,asociadas a mutaciones en un gen si-tuado en 19q13.1 que parece codificaruna subunidad específica del transpor-tador rBAT, los individuos heterocigotosmuestran diferentes grados de hiperex-creción de cistina y de aminoácidos di-básicos en la orina.

La cistina se distingue por su muy ba-ja solubilidad en los límites normales delpH urinario, de 4,5 a 7,0; lo cual, condi-ciona la formación de cálculos renales,cuya característica fundamental es la deser poco radiopacos, salvo que conten-gan sales cálcicas. La litiasis suele mani-festarse clínicamente en casi todos los ho-

mocigotos; mientras que, en los heteroci-gotos cistinúricos, su severidad dependede la cantidad de cistina excretada. Seestima que, aproximadamente, entre el1 y 8% de todas las urolitiasis resultan deuna cistinuria, siendo esta frecuencia ma-yor en los niños.

La base del diagnóstico de esta tu-bulopatía es la comprobación de una cis-tinuria excesiva mediante la reacción delnitroprusiato en orina (test de Brand) o me-diante una cromatografía de los aminoá-cidos urinarios, demostrándose la pre-sencia excesiva de aminoácidos básicos.En el caso de litiasis, el análisis de los cál-culos demuestra la presencia de cristalesde cistina, cristales planos y hexagona-les, conteniendo en muchos casos salesde calcio, sobre todo si existe sobrein-fección bacteriana.

En los individuos con cistinuria, debeprescribirse un tratamiento preventivo dela litiasis renal, que consiste en mantenerun volumen urinario elevado y una orinaalcalina. El pH urinario debe mantener-se por encima de 7,5 mediante la admi-nistración de bicarbonato de sodio y ci-trato de sodio más acetazolamida a la ho-ra de acostarse, con objeto de aseguraruna orina alcalina durante la noche. Encasos refractarios, puede ser necesarioemplear una dieta baja en metionina (pre-cursor de la cistina) y, si fuera preciso, seadministraría D-penicilamina, que formaun complejo soluble con la cistina. A lar-go plazo, este fármaco puede condicio-nar complicaciones diversas (manifesta-ciones alérgicas, glomerulonefritis extra-membranosa, etc.), por lo que su admi-nistración se limita a las formas más gra-ves. También, se han empleado contraesta enfermedad dos derivados azufra-dos que parecen causar menos efectossecundarios que la D-penicilamina: laN-acetil D-penicilamina y la alfa mercap-topropionil glicina.

Aminoaciduria dibásica con intoleranciaa la lisina y a las proteínas

Esta rara afección, que resultaría deuna deficiencia del transportador de losaminoácidos dibásicos: arginina, ornitinay lisina, se caracteriza por una excreciónurinaria excesiva de estos aminoácidos,fundamentalmente lisina, sin aumento dela cistinuria y pobre absorción intestinal366

La excreción anormal de aminoáci-dos puede aparecer como un defectoaislado de la función de reabsorción deltúbulo proximal, siendo la cistinuria laentidad más frecuente, causante de has-ta un 8% de las litiasis renales.

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de aminoácidos dibásicos. Desde el pun-to de vista clínico, se diferencian: el tipoI, que muchas veces se describe asocia-do con un retraso mental aislado, y el ti-po II, en el que existe una intolerancia alas proteínas alimentarias, cuya ingestaexcesiva causa hiperamoniemia con epi-sodios de coma. Otros síntomas que seobservan en el tipo II son: diarrea, retra-so del desarrollo ponderoestatural y he-patomegalia.

Enfermedad de HartnupSe trata de una enfermedad infre-

cuente, su incidencia es de 1/20.000, trans-mitida según el modo autosómico recesi-vo, que resulta de un defecto de trans-porte de los aminoácidos neutros en el tu-bo digestivo y en el túbulo renal. Los sín-tomas clínicos dependen únicamente dela alteración intestinal y se trata de signosde pelagra y de alteraciones neurológicasintermitentes (movimientos anormales ycrisis de ataxia). Estos síntomas resultande la disminución de la absorción intes-tinal de triptófano, el cual es transforma-do por las bacterias en derivados indóli-cos que son tóxicos para el sistema ner-vioso; al mismo tiempo, sobreviene unacarencia de nicotinamida, que en situa-ciones normales se elabora parcialmentea partir del triptófano alimentario.

La detección de la alteración tubularayuda a confirmar el diagnóstico, ya queen estos enfermos es sencilla la identifi-cación de la aminoaciduria excesiva (glu-tamina, asparragina, histidina, serina, tre-onina, fenilalanina, tirosina y triptófano).La única manifestación renal que se ob-serva es la aminoaciduria, que es perma-nente y definitiva, siendo la función renalnormal. El pronóstico es bueno, con el tra-tamiento basado en la administración denicotinamida.

Otras aminoacidurias elementalesSe han descrito: cistinurias aislada, li-

sinurias, acidurias dicarboxílicas (aspar-tato y glutamato), histidinurias e iminogli-cinurias (prolina, hidroxiprolina y glicina).En la mayoría de los casos, se trata deanomalías asintomáticas, excepto la cis-tinuria que causa litiasis, y algunas formasde histidinuria asociada a alteraciones ce-rebrales. Habitualmente, la aminoacidu-ria es únicamente un signo para el diag-

nóstico, y generalmente la alteración selocaliza en la mucosa intestinal.

Hipouricemia renal congénita

Esta anomalía de carácter hereditariopuede ser absolutamente latente o acom-pañarse de litiasis, con sus síntomas clí-nicos habituales. Fuera de la hipouricemiay del aumento importante de la depuraciónde ácido úrico, no se observan alteracio-nes renales, excepto algunos casos quecursan con hipercalciuria y osteoporosis.

Existen muchas otras alteraciones quepueden acompañarse de hipouricemia deorigen renal, principalmente el síndromede Fanconi, cualquiera sea su causa, y lasecreción inapropiada de hormona anti-diurética (ADH). La hipouricemia tambiénpuede ser prerrenal, como en los casosde xantinuria, de deficiencia de adeninafosforribosil transferasa o, en ciertos ca-sos, tras la administración de alopurinol.

Raquitismo vitamina D dependientetipo I

En este raro cuadro, existe un déficiten la producción de calcitriol debido a undefecto en la actividad de la 25-hidroxivi-tamina D 1-alfa-hidroxilasa a nivel tubularproximal renal. Ésta es una enzima mito-condrial ligada al citocromo P450, de laque se han descrito mutaciones en el genque se expresa selectivamente en el tú-bulo contorneado proximal renal.

Acidosis tubular renal proximal (tipo IIo tipo III)

La acidosis tubular renal (ATR) es unsíndrome clínico de acidosis metabólica

hiperclorémica debido a una incapacidadde acidificar normalmente la orina. Exis-ten diferentes mecanismos causales deacidosis metabólica de origen tubular, asícomo varias clasificaciones fisiopatológi-cas. La alteración funcional característicade las acidosis proximales es un defectode la reabsorción de bicarbonatos queprovoca una excreción fraccionada su-perior al 15% cuando existen niveles plas-máticos de 22 mmol/L en el lactante y 26mmol/L en el adulto, originando un des-censo mantenido del bicarbonato plas-mático. El gap urinario es negativo (Cl– >Na+ + K+) y la excreción de bicarbonatoen orina elevada. Tras la corrección de labicarbonatemia, puede comprobarse quelos mecanismos de acidificación del tú-bulo distal funcionan normalmente, concapacidad de disminuir el pH urinario amenos de 5,5 (la excreción de iones H+,y en particular la de los iones NH4

+ se en-cuentra conservada).

Existen diferentes afecciones que pue-den causar una acidosis proximal, tratán-dose en la mayoría de los casos de un sín-drome de insuficiencia tubular compleja(síndrome de Fanconi), siendo la cistino-sis la causa principal de este síndrome.En la mayoría de los casos, se manifiestacomo una acidosis severa raramente acom-pañada de nefrocalcinosis, ya que la ci-traturia se conserva; en cambio, el ra-quitismo es frecuente y resulta, al menosen parte, de la pérdida de fósforo. Asi-mismo, se han señalado casos de pérdi-da aislada de bicarbonato en lactantesque presentan retraso de la curva de cre-cimiento. Esta alteración puede resultarde una falta de maduración tubular y nosuele persistir más allá de los primerosaños de vida. Un tipo de acidosis proxi-mal grave y letal resulta de una deficien-cia de la anhidrasa carbónica de tipo II,asociándose a osteoporosis y calcifica-ciones cerebrales. El déficit enzimáticopuede detectarse en los glóbulos rojos yel trasplante de médula ósea puede ha-cer posible la supervivencia del enfermo.

Desde el punto de vista terapéutico,por lo general, la pérdida proximal de bi-carbonato es tan importante que se re-quiere la administración de altas dosis debicarbonato (de 5 a 20 mmol/kg/día) conel fin de mantener una bicarbonatemia depor lo menos 20 mmol/L, lo cual es a ve- 367

La hipouricemia aislada de origenrenal puede pasar clínicamente desa-percibida o asociada a otras entidadesclínicas.

El raquitismo vitamina D dependientetipo I es una rara forma de raquitismo de-bida a un defecto de producción de cal-citriol.

La acidosis tubular renal proximal semanifiesta como una acidosis metabóli-ca hiperclorémica con incapacidad deacidificar la orina por debajo de un pHde 5,5 y excreción de bicarbonato en ori-na elevada.

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ces difícil de lograr. La importancia de lacarga sódica puede causar otros proble-mas, principalmente poliuria, en cuyo ca-so las cifras de 18 a 20 mmol/L se de-ben considerar como satisfactorias. La ad-ministración de indometacina o de un diu-rético tiacídico puede ayudar a equilibrarla pérdida de bicarbonato.

Disfunción tubular múltipleo síndrome de Fanconi(De Toni-Debré-Fanconi)

Engloba cualquier disfunción tubularproximal compleja, completa o parcial, de-bida a la alteración de alguno de los pro-cesos metabólicos tubulares. En este sín-drome, se produce una pérdida renal defósforo, bicarbonato, sodio, potasio, ami-noácidos y glucosa; por lo que, el cuadroclínico básico incluye: poliuria, acidosishiperclorémica, deshidratación, hipopo-tasemia, debilidad muscular, glucosuria,hipofosfatemia, raquitismo resistente a lavitamina D u osteomalacia y falta de me-dro.

Puede ser idiopático, pero con fre-cuencia es secundario a enfermedadesgenéticas que debutan en la primera in-fancia, siendo la evolución variable de-pendiendo de la etiología subyacente.Además del tratamiento específico de ca-da entidad, las medidas incluyen: las sa-les de fosfato y metabolitos activos de lavitamina D, bicarbonato (o citrato) sódicoo potásico, suplementos de potasio y diu-réticos tiacídicos.

Enfermedades metabólicasCiertas enfermedades del metabolis-

mo pueden cursar con una tubulopatíacompleja que, en la mayoría de los casos,se acompaña de otros síntomas clínicos,lo cual hace posible evocar su diagnósti-co. Raramente, se trata de una insuficien-cia tubular tan severa como la que se ob-serva en la cistinosis y, habitualmente, lasalteraciones tubulares son reversibles (p.ej.: tras la supresión de la galactosa o de

la fructosa alimentaria en la galactose-mia e intolerancia a la fructosa respecti-vamente). La enfermedad de Wilson cau-sa secundariamente una tubulopatía com-pleja, pero predominan los signos neuro-lógicos y/o hepáticos. Estos síntomas pue-den incluir aminoaciduria neutra, gluco-suria, hipofosforemia e hipercalciuria, ate-nuados mediante la administración deagentes alquilantes del cobre. La gluco-genosis hepato-renal de tipo Bickel Fan-coni y la tirosina también pueden causarun síndrome de De Toni-Debré-Fanconi.Más recientemente, se ha señalado quelas citopatías mitocondriales con deficienciade una enzima de la cadena respiratoriapueden causar tubulopatía proximal. Enestos casos, los signos extrarrenales orien-tan el diagnóstico (afección neurológica omuscular, afección pancreática, hemáticao cardiaca), pero en ciertos casos el sín-drome tubular predomina o bien inaugurala enfermedad. El diagnóstico se orientaal descubrir un aumento de la relación lac-tato/piruvato, pero este signo puede faltary el único examen que confirma el diag-nóstico es la detección del defecto en lacadena respiratoria mitocondrial tras biop-sia muscular o renal. Las formas más co-munes se deben a alteraciones de los ge-nes reguladores del complejo III y del com-plejo IV (citocromo-C-oxidasa).

Nefritis con anticuerpos antimembranabasal tubular

Se han descrito algunos casos de glo-merulonefritis con síndrome de insuficienciatubular proximal y anticuerpos antitubula-res circulantes. En estos casos, el estudiopor inmunofluorescencia es útil para com-probar la existencia de una fijación linealde anticuerpos a lo largo de las membra-nas basales tubulares. Esta nefropatía seacompaña frecuentemente de una glo-merulonefritis extramembranosa.

IntoxicacionesCiertos agentes tóxicos pueden cau-

sar lesiones tubulares proximales y pro-vocar un síndrome de De Toni-Debré-Fan-coni. Tal es el caso de las tetraciclinas ca-ducadas, del ácido valproico, de ciertosantibióticos (gentamicina, cefalotina, etc.),de ciertos metales (cadmio, uranio, etc.)u otras sustancias (lisol, ácido maleico,salicilatos, óxido de tributileno, etc.).

Carencias vitamínicasSe trata esencialmente del raquitismo

carencial. La avitaminosis D causa una tu-bulopatía poco severa que cursa con hi-peraminoaciduria generalizada y acido-sis por disminución del umbral de reab-sorción de bicarbonatos. Se ha evocadoel hiperparatiroidismo como parte de lasintomatología. Los síntomas de raquitis-mo carencial pueden provocar confusiónpara el diagnóstico diferencial de otrasenfermedades tubulares que también cur-san con raquitismo u osteomalacia.

Causas diversasPueden citarse ciertos síndromes ne-

fróticos graves corticorresistentes y el mie-loma múltiple. También, se han descritocasos de síndrome de De Toni-Debré-Fan-coni en pacientes que eliminan grandescantidades de cadenas ligeras en la ori-na y que no presentan otros síntomas demieloma, como si estas proteínas “intoxi-caran” el túbulo proximal; de hecho, setrata de una patología que se ha descritoúnicamente en los adultos.

Síndrome de De Toni-Debré-Fanconiidiopático

La detección de signos de insuficien-cia tubular como glucosuria, aminoacidu-ria, hipofosfatemia, debe motivar la bús-queda minuciosa de diferentes etiologías.Una vez eliminado el diagnóstico de cis-tinosis y de las otras causas, que se hanmencionado, el caso puede definirse co-mo idiopático. Es probable que anterior-mente un cierto número de estos casosidiopáticos fueran de hecho citopatías mi-tocondriales; ya que, éstas se conocendesde hace poco como causa de tubulo-patía. La edad de inicio de la enfermedades variable, muchas veces desde la pri-mera infancia, pero también mucho mástarde, hacia los 30 años de edad. Los sín-tomas clínicos son esencialmente de tipoóseo; en los niños, se observa raquitismoy retraso del crecimiento, y en los adultos,osteomalacia con dolores óseos, dificul-tades para la marcha y, a nivel radiológi-co, disminución generalizada de la den-sidad ósea, aplastamiento vertebral, ypseudo fracturas. Desde el punto de vis-ta paraclínico, se han observado signosde insuficiencia tubular proximal, que enmuchos casos es total. Histológicamente,368

En la disfunción tubular proximal com-pleja se produce una pérdida renal defósforo, bicarbonato, sodio, potasio, ami-noácidos y glucosa, manifestándose conpoliuria, acidosis hiperclorémica, deshi-dratación, hipopotasemia, debilidad mus-cular, raquitismo y falta de medro.

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existen pocas características propias delsíndrome de De Toni-Debré-Fanconi idio-pático, salvo una atrofia de la parte inicialdel túbulo proximal, denominada en cue-llo de cisne. Habitualmente, la evoluciónes benigna, sin que exista evolución ha-cia la insuficiencia renal terminal, aunquese han descrito varias excepciones.

Síndrome oculocerebrorrenal de LoweEl síndrome de Lowe se caracteriza

por la existencia de una encefalopatía se-vera asociada a retraso del desarrollo men-tal, hipotonía, arreflexia, afección ocular,con catarata congénita y glaucoma, y afec-ción tubular proximal compleja (síndromeFanconi). El diagnóstico de esta enfer-medad se facilita por la facies particularque la caracteriza.

Se trata de una enfermedad genéticarecesiva ligada al sexo, que afecta prin-cipalmente a los varones, que altera ungen que codifica para una proteína se-mejante al inositol fosfato-5 fosfatasa. Alparecer, las madres transmisoras sufrende alteraciones oculares infraclínicas.

La tubulopatía ocupa un segundo pla-no, ya que, por regla general, no causacomplicaciones graves, excepto acidosisinconstante y/o raquitismo sensible a la vi-tamina D. Existe aminoaciduria global máso menos acentuada y, en la mayoría delos casos, pérdida de fosfatos. La gluco-suria es más rara, pero la proteinuria tu-bular es constante. Frecuentemente, exis-te alteración de la acidificación de la ori-na, por lo general de tipo proximal.

La evolución es grave, principalmen-te a causa de la encefalopatía. La funciónglomerular se modifica poco, pero se handescrito casos de insuficiencia renal. Elestudio anatómico de los riñones muestraatrofia tubular y, a veces, fibrosis inters-ticial. En un caso, el estudio infraestruc-tural mostró la existencia de lesiones mi-tocondriales y un engrosamiento de lasmembranas basales.

Cistinosis

La cistinosis se trata de un error con-génito del metabolismo, heredado de mo-do autosómico recesivo, caracterizado poruna elevación del contenido intracelularde cistina libre, que se acumula especí-ficamente en el interior de los lisosomas.El resultado es una acumulación de cis-tina en forma de cristales en la mayoría delos tejidos del organismo. En los niños, es-ta patología causa insuficiencia tubularproximal grave y completa; mientras que,en el adulto es una forma benigna. Aun-que todavía no se conoce con certeza elmecanismo íntimo que causa la acumu-lación de cistina, se sabe que dicha acu-mulación tiene lugar en el lisosoma y que,en todo caso, no resulta de una incorpo-ración celular excesiva de cistina, sino deuna expulsión insuficiente a nivel del liso-soma. Estudios de clonación posicionalhan permitido localizar el gen causal enel brazo corto del cromosoma 17. El genimplicado codifica la síntesis de una pro-teína que se denomina cistinosina y tienecaracterísticas de una proteína de mem-brana lisosomal.

Desde el punto de vista clínico, los sig-nos iniciales se observan alrededor delsexto mes de vida y, habitualmente, sonpoco específicos: vómitos, anorexia, sedconstante, inestabilidad térmica y sobretodo, retraso del crecimiento, que provo-ca enanismo e hipotrofia grave. Frecuen-temente, sobreviene raquitismo severo apesar de un tratamiento preventivo ade-cuado. El pelo es por lo general rubio ce-nizo y los tegumentos muy pálidos. A ve-ces, sobreviene depleción de carnitina deorigen renal, lo cual puede agravar el malestado general de estos pacientes.

Inicialmente, los síntomas renales sonmuy variables, pudiendo observarse alte-ración importante de todas las funcionesde reabsorción tubular desde el primerexamen. En muchos casos, los primerossignos son proteinuria y glucosuria. El cua-dro completo asocia: glucosuria normo-glucémica, aminoaciduria generalizada,diabetes fosfatada con hipofosfatemia, hi-pouricemia, pérdida de sodio y de pota-sio, acidosis hiperclorémica con pérdidade bicarbonatos, alteración importante dela concentración de la orina y proteinuriade tipo tubular.

La filtración glomerular es normal alprincipio; cuando se detecta una eleva-

ción de la nitrogenemia, resulta de una in-suficiencia renal funcional por deshidra-tación, de una acidosis severa o de pér-dida de sodio. Las lesiones tubulares re-nales son precoces e importantes, obser-vándose imágenes tubulares atróficas odilatadas. A veces, se pueden visualizarlos cristales de cistina a nivel del tejido in-tersticial, extra o intracelular. En las fa-ses más avanzadas, se observan riñonesatróficos y esclerosados. El examen his-tológico muestra una nefropatía tubuloin-tersticial severa con hialinización glome-rular y lesiones vasculares importantes.

Cuando se sospecha clínicamentela enfermedad, el diagnóstico se concre-ta si se descubren depósitos córneos yuna retinopatía particular en el examen defondo de ojo con una lámpara de triplehaz de luz. El diagnóstico se confirma pormedio de la cuantificación de cistina enlos leucocitos, observándose cifras dehasta 50 ó 100 veces mayores de lo nor-mal. Esta anomalía existe en el feto, lo cualhace posible efectuar el diagnóstico inutero, por medio de un estudio bioquími-co del trofoblasto o, en su defecto, mástardíamente, por medio de cultivos de cé-lulas amnióticas que se toman por am-niocentesis.

Esta enfermedad puede afectar otrosórganos además del riñón, como son: ojo,tiroides, páncreas, hígado, bazo, múscu-los y cerebro.

El tratamiento de la cistinosis se basaen la cisteamina, una sustancia que secombina con la cistina intracelular, impi-diendo así su acumulación, siendo eficazsi se inicia precozmente. La cisteaminano tiene efecto sobre el síndrome tubular,por lo que debe instaurarse un tratamien-to sintomático de las alteraciones hidroe-lectrolíticas, que comprende fundamen-talmente: la compensación de la acidosismediante bicarbonato de sodio y el con-trol de la hipotasemia mediante suple-mentos de potasio. La compensación delas pérdidas de fósforo es igualmente útil,pero la administración de fósforo a me-nudo causa vómitos, por lo cual debe con-siderarse satisfactoria una cuantificaciónrelativamente baja de fosforemia. Los me-tabolitos activos de la vitamina D3 debenprescribirse en dosis de 0,1 a 0,5 µg/díay adaptarse según los datos clínicos y pa-raclínicos. 369

La cistinosis es un error congénitodel metabolismo caracterizado por unaelevación del contenido intracelular decistina libre que se acumula específica-mente en el interior de los lisosomas, queen los niños es causa de insuficiencia tu-bular proximal grave y completa.

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La prescripción de indometacina en do-sis de 3 mg/kg/día en dos tomas limita, enla mayoría de los casos, la poliuria y las pér-didas urinarias de sodio y potasio. Esta pres-cripción facilita el control del equilibrio hi-droelectrolítico y puede tener un efecto be-neficioso sobre el crecimiento. En algunoscasos, se ha empleado hormona de creci-miento recombinante para tratar el retrasodel crecimiento con buenos resultados.

En los casos que evolucionan haciala insuficiencia renal terminal, la diálisisy el trasplante renal representan una po-sibilidad bastante exitosa de superviven-cia. El riñón trasplantado no enferma, por-que se trata de una alteración del meta-bolismo intracelular y la viabilidad del in-jerto habitualmente es mejor que en otrasenfermedades renales.

Otros tipos de cistinosisLa cistinosis juvenil, cuyos primeros

síntomas aparecen más tardíamente (en-tre los 10 y 20 años de edad), se mani-fiesta a través de signos tubulares menosseveros y proteinuria que puede ser im-portante, lo cual puede hacer evocar erró-neamente una nefropatía glomerular. Mástarde, la enfermedad evoluciona hacia lainsuficiencia renal. En cambio, la cistino-sis del adulto es totalmente latente desdeel punto de vista clínico y se descubre for-tuitamente al hacer un examen de la cór-nea, en la que se observan cristales decistina.

En cada uno de los tres tipos de cis-tinosis, se observan cifras diferentes decistina intraleucocítica. Al parecer, se tra-ta de enfermedades diferentes, pero es-ta hipótesis no ha sido confirmada por losestudios in vitro; en efecto, el defecto me-tabólico de la cistinosis infantil no se co-rrige al fusionar células infantiles con cé-lulas juveniles o del adulto.

Nefrolitiasis hipercalciúrica ligada alcromosoma X

Este cuadro incluye cuatro entidadesclínicas que tienen en común la presen-

cia de mutaciones en una región locali-zada en el cromosoma X en la que se lo-caliza el gen ClC-5, un miembro de la fa-milia ClC de canales de cloro dependientesde voltaje. La herencia es recesiva ligadaal cromosoma X, por lo que se observaúnicamente en varones. Defectos de es-te canal podrían limitar la capacidad deacidificación endosomal, originando unareabsorción anormal de proteínas. Ade-más, podrían causar una reabsorción anor-mal de otros solutos si se alterase el reci-claje de las proteínas de la membrana.

Los pacientes presentan anomalíasde la función tubular proximal (especial-mente, proteinuria de bajo peso molecu-lar, pero sin acidosis metabólica), hiper-calciuria y litiasis o nefrocalcinosis. Lascuatro entidades clínicas que tienen encomún mutaciones en el gen ClCN5 son:la nefrolitiasis con insuficiencia renal deherencia recesiva ligada al X (EE.UU.); laenfermedad de Dent (Inglaterra); el ra-quitismo hipofosfatémico de herencia re-cesiva ligada al X (Italia); y la proteinuriade bajo peso molecular con hipercalciu-ria y nefrocalcinosis (Japón).

TUBULOPATÍAS LOCALIZADAS ENEL ASA DE HENLE

Síndrome de Bartter

Es una tubulopatía heredada con ca-rácter autosómico recesivo, caracteriza-da por una alcalosis metabólica, hipoka-

liemia, hiperaldosteronismo, presión arte-rial normal o ligeramente disminuida, hi-perprostaglandinismo e hiperplasia delaparato yuxtaglomerular. La patogenia deeste síndrome se conoce a partir de laidentificación de tres defectos genéticosque afectan la reabsorción de ClNa y laexcreción de potasio a nivel de la porcióngruesa del asa ascendente de Henle. Co-mo consecuencia, se produce una pérdi-da salina distal con reducción de volumene hipercalciuria que, secundariamente,estimulan el eje renina-angiotensina-al-dosterona, cuya hiperactividad es res-ponsable del resto de las característicasdel síndrome.

En el síndrome de Bartter neonatal sehan identificado mutaciones en el gen BSC,situado en el cromosoma 15, que codifi-ca para el cotransportador luminal Na-K-2Cl sensible a bumetanida (Bartter neo-natal tipo I) y en la región 11q24-25, quecodifica la síntesis del canal renal de po-tasio ROMK (recicla el potasio desde elinterior de la célula hacia la luz tubular)que es necesario para mantener el fun-cionamiento del cotransportador antesmencionado (Bartter neonatal tipo II). Exis-te otro tipo de síndrome de Bartter neo-natal que se asocia a sordera nerviosa yque depende de mutaciones de un gen,aún desconocido, situado en 1p31. Enel síndrome de Bartter “clásico” (tipo III)se han identificado mutaciones en el genClC-kb situado en 1p36 codificador de uncanal renal de cloro.

Desde el punto de vista clínico y deacuerdo a la edad de inicio de la enfer-medad, se pueden distinguir por lo me-nos dos grupos de enfermos. En el pri-mero, ésta aparece durante la infancia,y en el segundo, durante la edad adulta.En los niños, los primeros síntomas so-brevienen precozmente, por lo general enel transcurso del primer año de vida, yconsisten en alteraciones digestivas, ano-rexia, poliuria, polidipsia y, sobre, todo re-traso del crecimiento. Pueden existir ac-cesos de parálisis hipopotasémica, así co-mo crisis de tetania. A veces, existe unafacies particular, con frente abombada ycara triangular. Con frecuencia se obser-va necesidad de ingerir sal en exceso. Ca-be señalar que, en algunos casos, la afec-ción es latente y que la hipopotasemia sedescubre con motivo de un examen sis-370

Esta entidad clínica debida a de-fectos en canales de cloro condicionauna disfunción tubular proximal mani-festada como proteinuria de bajo pesomolecular, sin acidosis metabólica, hi-percalciuria y litiasis o nefrocalcinosis.

En el asa de Henle, se reabsorbe un25% del ClNa filtrado, cantidades im-portantes de bicarbonato, calcio y mag-nesio, así como la secreción de potasio.En la rama descendente de Henle, seproduce un proceso de concentraciónurinaria por reabsorción del 15% del aguafiltrada, mientras que el asa ascenden-te es impermeable al agua.

El síndrome de Bartter es una tubu-lopatía heredada con carácter autosó-mico recesivo, caracterizada por una al-calosis metabólica, hipoclorémica e hi-pokaliémica, debida a una pérdida sali-na que condiciona una reducción de vo-lumen, que secundariamente estimula eleje renina-angiotensina-aldosterona. Pue-de manifestarse en diferentes etapas dela edad pediátrica.

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temático. Las formas prenatales debu-tan a partir de la semana 22-24 de gesta-ción, y terminan en un nacimiento prema-turo, observándose poliuria importante conpérdida de sodio y potasio, alcalosis me-tabólica, hipercalciuria y alteraciones gra-ves del crecimiento. En el adulto, la en-fermedad se manifiesta a través de aste-nia o signos musculares de origen hipo-potasémico; no obstante se puede tratarde una enfermedad latente, que se des-cubre al hacer exámenes fortuitos.

El diagnóstico se evoca al detectar-se hipopotasemia (por lo general entre 1y 2 mEq/L), mientras que la excreción uri-naria de potasio puede llegar a 2 ó 3mEq/kg/día o aún más. En todos los ca-sos, existe alcalosis metabólica. Por lo ge-neral, existe disminución del sodio san-guíneo (alrededor de 130 mEq/L). Fre-cuentemente, se observa hiperuricemiae hipomagnesemia con pérdida urinariade magnesio en muchos casos. Asimismo,se han señalado casos que cursan con hi-percalciuria, pudiendo provocar nefrocal-cinosis, y casos en los que existe hipo-calciuria. Se pueden observar otros sínto-mas tubulares: alteración de la concen-tración, proteinuria tubular, limitación de laexcreción o reabsorción tubular máximadel ácido paraaminohipúrico y limitaciónde las cifras de reabsorción de fosfatos.Estos síntomas dependen en parte de lahipopotasemia crónica, pero el tratamien-to de la hipomagnesemia puede ayudar acorregir la disminución de potasio.

De forma característica, en este sín-drome existe una excreción urinaria ele-vada de prostaglandinas E2 y F1α, quese normalizan tras la administración de uninhibidor de sintetasas. También, se sabeque existe un aumento de la calicreína yde la bradiquinina, probablemente comorespuesta antagónica a los efectos vaso-presores de la angiotensina II.

En la biopsia renal, se observa hiper-trofia e hiperplasia de las estructuras yux-taglomerulares, que son anormalmente vi-sibles en la mayoría de los glomérulos.También, se observa con frecuencia laexistencia de numerosos glomérulos pe-queños, muy densos y de aspecto inma-duro, principalmente a nivel de la cápsula.

La evolución a largo plazo dependeprobablemente de la calidad del trata-miento. Ciertos casos, que presentan to-

dos los síntomas de la enfermedad des-de el principio, evolucionan progresiva-mente hacia la insuficiencia renal termi-nal; en estos casos, aparece una hiper-potasemia que debe vigilarse rigurosa-mente, ya que estos pacientes reciben unsuplemento de potasio. La enfermedadno recidiva después de un trasplante re-nal.

El tratamiento consiste en la adminis-tración permanente de un suplemento depotasio en forma de ClK, que puede lle-gar a ser de 10 ó 20 mEq/kg/día para nor-malizar la potasemia y corregir la deple-ción de potasio. Esto es difícil de reali-zar en la mayoría de los casos o sólo selogra de manera transitoria. A veces, elequilibrio puede mejorar añadiendo espi-ronolactona o amiloride.

Desde el punto de vista terapéutico,el adelanto mayor ha sido la prescripciónde inhibidores de las PG-sintetasas. En lamayoría de los niños que sufren de un re-traso del desarrollo pondo estatural, la ad-ministración de indometacina en dosis de2 a 3 mg/kg/día tiene un efecto positivoespectacular sobre el crecimiento, ob-servándose además mejoría de los signosparaclínicos, pero la potasemia no se nor-maliza por completo en todos los casos.Se ha propuesto la administración de in-hibidores de la enzima de conversión aso-ciados con un diurético que no provoquepérdida de potasio.

Síndrome de Gitelman

El síndrome de Gitelman o de hipo-kaliemia-hipomagnesemia familiar es unavariante del síndrome de Bartter, que com-prende además de una alcalosis hipopo-tasémica de aparición, en general, mástardía, crisis de tetania; el retraso de lacurva estatural se manifiesta después delos 5 ó 6 años de edad. Desde el puntode vista paraclínico, los elementos dife-renciales son la hipocalciuria (relación mo-lar calcio/creatinina < 0,20) y la hipo-magnesemia (< 0,75 mmol/L).

Se trata de una tubulopatía autosómi-ca recesiva, con pérdida salina distal que

es producida por mutaciones del gen quecodifica la síntesis del cotransportadorNaCl del túbulo contorneado distal, sen-sible a tiacidas. Cursa con datos clíni-cos similares pero de menor intensidad alos del síndrome de Bartter; caracterizán-dose por la mayor frecuencia de hipo-magnesemia, incluso sintomática, e hipo-calciuria. Los mecanismos de concentra-ción y dilución se alteran poco. El trata-miento consiste en la administración desuplementos orales de magnesio y de po-tasio, reservando la indometacina o losdiuréticos ahorradores de potasio a loscasos más refractarios.

Hipomagnesemia familiar conhipercalciuria y nefrocalcinosis

Es una enfermedad autosómica re-cesiva en la que los pacientes afectosmuestran una hipomagnesemia persis-tente por pérdida renal de magnesio, queno se corrige con la administración de es-te ión. Junto a ello, existe una hipercal-ciuria que no responde a la administra-ción de diuréticos tiazídicos. Se obser-va una nefrocalcinosis progresiva y, enparalelo, un deterioro de la función renal,que lleva a la mayoría de los pacientes auna situación de insuficiencia renal ter-minal. El cuadro clínico se acompaña deanomalías oculares (nistagmus, miopíagrave, corioretinitis) y electroencefalo-gráficas.

Estudios recientes de biología mole-cular han establecido que esta enferme-dad está causada por mutaciones en unsegmento del cromosoma 3 que codifi-ca una proteína de acusada similitud conla familia de las claudinas, la paraceluli-na-1 (PCLN). Esta proteína regula la re-absorción paracelular de calcio y mag-nesio, probablemente formando un poroo canal paracelular que permite el pasode estos cationes movidos por gradien-tes electroquímicos. Las mutaciones en elgen PCLN conducirían a una imposibili-dad para la reabsorción tubular adecua-da de magnesio. 371

La hipomagnesemia familiar persis-tente por pérdida renal de magnesio, nose corrige con la administración de es-te ión y condiciona una nefrocalcinosisprogresiva con deterioro de la funciónrenal.

El síndrome de Gitelman es una va-riante del síndrome de Bartter con hipo-magnesemia e hipocalciuria que se ma-nifiesta más tardíamente como retrasode crecimiento y crisis de tetania.

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ALTERACIONES EN LA NEFRONADISTAL

Síndrome de Liddle (pseudohiperaldosteronismo)

Esta enfermedad ha sido descrita envarias familias y parece resultar de unaanomalía transmitida genéticamente se-gún el modo autosómico recesivo. Estácausada por alteraciones genéticas delcanal epitelial del sodio de la membra-na luminal del túbulo colector, que ori-ginan hiperfunción de este canal con elconsiguiente aumento de la absorciónde Na y de la secreción de K. La sinto-matología incluye hipertensión arterialvolumen dependiente, hipopotasemiaimportante y alcalosis metabólica. Losniveles plasmáticos de aldosterona y re-nina se encuentran muy reducidos(“pseudohiperaldosteronismo”) y la ex-creción urinaria de aldosterona pobreo nula. Se trata de una alteración tubu-lar distal caracterizada por una reab-sorción excesiva de sodio que no de-pende de la acción de los mineralocor-ticoides y que no se modifica con los me-dicamentos antagonistas de la aldoste-rona (espironolactona). El tratamiento sebasa en la administración de un inhibi-dor distal del sodio, como el triamtireno,y de un suplemento de potasio que a lar-go plazo es eficaz contra esta enferme-dad.

El diagnóstico diferencial de este sín-drome es la deficiencia en β-Ol deshidro-genasa suprarrenal, que provoca un cua-dro clínico similar.

Acidosis tubular distal primitiva o detipo I (acidosis tubular distal de Butlery Albright)

Es la forma más comúnmente obser-vada en los niños y fue descrita por Bu-tler y Albright. En el niño, este cuadro esdebido a un defecto aislado primario delos mecanismos de acidificación tubular,por lo que el paciente es incapaz de dis-minuir el pH urinario por debajo de 5,5,a pesar de la situación de acidosis meta-bólica sistémica, siendo la precocidad yseveridad clínicas variables. En las formasmás graves, los síntomas se manifiestandesde las primeras semanas o meses devida en forma de vómitos y de interrup-ción del desarrollo pondoestatural.

En el niño, la acidosis tubular renal dis-tal (ATR distal) adopta casi siempre un ca-rácter primario. La forma aislada es fre-cuentemente esporádica, aunque en al-gunos casos parece responder a una he-rencia autosómica dominante. Esta formadominante depende de mutaciones de ungen codificador del recambiador de anio-nes en células del túbulo colector cortical,el denominado AE1. El bicarbonato, for-mado intracelularmente por la acción dela anhidrasa carbónica intracitoplásmica,abandona la célula mediante un meca-nismo de transporte eléctricamente neu-tro facilitado por dicho recambiador.

La forma asociada a sordera nervio-sa presenta un carácter familiar y se trans-mite por herencia autosómica recesiva.Estudios recientes han demostrado queesta tubulopatía depende de mutacionesde un gen que codifica una H+-ATPasavacuolar, presente en la membrana lu-minal de las células intercaladas de la ne-frona distal. Este gen también se expresaen cóclea y saco endolinfático, por lo quepuede deducirse que la homeostasis delpH del líquido endolinfático es muy im-portante para alcanzar una audición nor-mal. Se describe también una asociacióncon la osteopetrosis autosómica recesivadebida a un defecto genético situado en

el gen codificador de la anhidrasa carbó-nica tipo II. Estos niños presentan tambiéncalcificaciones cerebrales y ocasional-mente retraso mental.

El diagnóstico se evoca ante la exis-tencia de una acidosis metabólica aso-ciada a orina insuficientemente ácida, cu-yo pH habitualmente es superior a 6,5 ó7. Por otro lado, existe hipercalciuria, hi-pocitraturia y, en muchos casos, hipopo-tasemia y alteraciones de la concentra-ción de la orina. Dado que la acidosis cons-tituye un freno para el proceso de creci-miento por exceso de catabolismo, fre-cuentemente se observa un retraso dela curva de peso y estatura, que puedellegar a ser muy severo si no se adminis-tra un tratamiento. En estos casos pue-de asociarse un raquitismo con osteoma-lacia grave que puede curarse con do-sis fisiológicas de vitamina D, siempre ycuando se controle la acidosis. La nefro-calcinosis medular, fácilmente visible enla ecografía, es un síntoma frecuente, aunen las formas tratadas precozmente. Sedebe tener cuidado de no administrar do-sis excesivas de bicarbonato, ya que pue-de provocar nefrocalcinosis y litiasis.

La enfermedad puede revelarse mástardíamente, durante la adolescencia o laedad adulta, a través de una litiasis o ne-frocalcinosis o de dolores óseos y/o arti-culares que resultan de la osteomalacia.También, puede manifestarse a través deuna parálisis hipopotasémica. La acido-sis no siempre es importante en estos ca-sos. La asociación a una sordera congé-nita es relativamente frecuente aunquepuede manifestarse tardíamente.

La aplicación de un tratamiento regu-lar y bien controlado permite un creci-miento prácticamente normal, siendo laestatura definitiva prácticamente normal,excepto en ciertos casos en los que eldiagnóstico se establece después de los3 ó 5 años de edad y que se acompa-ñan de lesiones óseas severas. General-mente, la nefrocalcinosis persiste sin cam-bios a pesar de un tratamiento adecuado.Si no se administra un tratamiento, estacomplicación puede agravarse, habién-dose señalado casos de insuficiencia re-nal después de 15 ó 20 años de evolu-ción. El objetivo del tratamiento es nor-malizar la bicarbonatemia (21 mmol/L enlos lactantes y 23 mmol/L en los niños ma-372

El túbulo distal regula el equilibrio fi-nal de agua y ácido básico. Las modifi-caciones de la orina que acontecen enla nefrona distal y túbulo colector de-penden del estado de hidratación del in-dividuo y de la acción de la hormona an-tidiurética.

El síndrome de Liddle es una altera-ción tubular distal con reabsorción ex-cesiva de sodio independiente de la ac-ción de los mineralocorticoides, mani-festada como hipertensión arterial, hi-popotasemia y alcalosis metabólica, conniveles plasmáticos de aldosterona y re-nina muy reducidos (“pseudohiperal-dosteronismo”).

La forma de acidosis tubular más co-múnmente observada en los niños, queson incapaces de disminuir el pH urina-rio por debajo de 5,5, a pesar de la si-tuación de acidosis metabólica sisté-mica, siendo la precocidad y severidadclínicas variables.

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yores). También, se debe disminuir la cal-ciuria a menos de 4 ó 5 mg/kg/día y even-tualmente mantener la potasemia en, porlo menos, 3,5 mmol/L. Estos tres objetivospueden lograrse ajustando conveniente-mente la administración de bicarbonatode sodio y de potasio. Al principio, pue-den necesitarse dosis de 5 a 10 mEq/kg/díaen los lactantes, que podrán posterior-mente disminuirse a 2 ó 3 mEq/kg/día. Es-tas dosis deben repartirse regularmentedurante 24 horas.

Otras acidosis tubulares distales conhipopotasemia

Existen numerosas afecciones cuyomecanismo es similar al de la acidosis deButler y Albright, que pueden acompa-ñarse de acidosis tubular distal. Algunasde las alteraciones distales pueden aso-ciarse a alteraciones proximales dandolugar a cuadros complejos. En este gru-po se puede mencionar la osteoporosis,las citopatías mitocondriales, las nefro-patías tóxicas a la anfotericina B y diver-sas nefropatías intersticiales autoinmunescon o sin hiperglobulinemia.

Acidosis tubulares distales conhiperpotasemia (tipo 4)

Este tipo de acidosis tubular distalacompañado de hiperpotasemia habi-tualmente se observa en pacientes adul-tos. En estas afecciones se pierde la ca-pacidad de acidificación urinaria, bien porestados de hipoaldosteronismo o de re-sistencia tubular a la acción de la aldos-terona que cursan con un déficit en la pro-ducción de amonio, o bien se producenanomalías complejas del conjunto de lasfunciones distales con insuficiencia de re-absorción de sodio y alteración del volta-je entre la luz tubular y el lado basal delas células.

En los casos en que la amoniuria esinsuficiente durante la acidosis, el pH dela orina puede eventualmente disminuirhasta los límites normales. La hiperpota-

semia, cuyo mecanismo es variable, tie-ne una función de inhibidor de la amo-niogénesis. En estos casos, se puedenencontrar todo tipo de deficiencias de mi-neralocorticoides y mucho más raramen-te, en los niños, un síndrome de hiporre-ninismo con hipoaldosteronismo, que seha descrito principalmente en casos denefropatías tubulointersticiales. En estacategoría, también se incluyen las altera-ciones que causan ciertos tratamientos,como la ciclosporina o los antiinflamato-rios no esteroideos.

El defecto del voltaje se observa enlas nefropatías obstructivas, en caso detratamiento con amiloride, así como en unaalteración particular llamada cortocircui-to del cloro, en la que la acidosis resultade un aumento primario de la reabsorcióndel cloro.

Pseudohipoaldosteronismo tipo 1

El pseudohipoaldosteronismo es unsíndrome muy raro que habitualmente semanifiesta desde los primeros días o se-manas de vida y que, en principio, afec-ta únicamente a los varones, caracteri-zado por deshidratación, retraso de cre-cimiento, pérdida salina renal, hipona-tremia, hipercaliemia y acidosis metabó-lica. Los síntomas clínicos y electrolíticosevocan una insuficiencia de mineralo-corticoides acompañada de vómitos. Ladisminución sódica y/o la hiperpotase-mia pueden ser letales si no se adminis-tra un tratamiento apropiado. El diag-nóstico de seudohipoaldosteronismo sebasa en el hallazgo de una pérdida uri-naria de sodio asociada a cifras eleva-das de renina y aldosterona o de sus de-rivados metabólicos en la orina de niñoscuyos riñones son morfológicamente nor-males y que no presentan otros síntomasrenales.

Existe una forma clínica dominante deexpresión renal, causada por alteracionesdel receptor de mineralocorticoides a ni-vel tubular y otra forma recesiva, más gra-ve, con aparente resistencia a la acción

de los mineralocorticoides en riñón, co-lon, glándulas sudoríparas y salivales, quese debe a distintas alteraciones del canalepitelial de sodio.

El tratamiento comprende la adminis-tración de dosis elevadas de sodio (dosisde 10 a 20 mEq/kg/día y a veces más) y,en caso de hiperpotasemia, de una resi-na de intercambio iónico. La vigilancia delos niveles de aldosterona plasmática pue-de ayudar a guiar este tratamiento. Estaalteración es severa al principio de la vi-da pero se atenúa con el tiempo; no obs-tante, se trata de una afección persis-tente.

Defectos en la absorción de agua.Diabetes insípida nefrogénica familiar

Esta entidad, transmitida en la ma-yoría de las familias por herencia recesi-va ligada al sexo, se caracteriza por unaincapacidad de concentrar la orina, a pe-sar de la existencia de niveles circulanteselevados de hormona antidiurética (o va-sopresina) o de la administración de do-sis elevadas de esta hormona. La falta derespuesta a la hormona antidiurética es laclave para diferenciarla de la diabetes in-sípida hipofisiaria. Además del estado re-fractario congénito hacia la hormona an-tidiurética, la uropatía obstructiva, el litio,el metoxiflurano y la demeclociclina pue-den también volver refractario al túbulo.Puede estar presente la alteración de laresorción del agua con los enfermos deanemia drepanocítica, enfermedad quís-tica medular, hipopotasemia e hipercal-cemia.

Desde el punto de vista patogénico,está bien establecido que el defecto pri-mario se sitúa a nivel de los receptores re-nales V2, que son los que median la ac-ción de la hormona antidiurética. El gencodificador de esta proteína se sitúa enXq28 y en él se han podido identificar másde 60 defectos moleculares distintos. Lasdiferentes alteraciones moleculares pare-cen originar al menos tres fenotipos dis-tintos, que afectan la capacidad de liga-miento, el transporte intracelular y la bio- 373

En esta forma de acidosis tubulardistal con hiperpotasemia, se pierde lacapacidad de acidificación urinaria porhipoaldosteronismo, por resistencia tu-bular a la acción de la aldosterona, o poranomalías complejas de las funcionesdistales.

La presencia de vómitos y síntomasclínicos y electrolíticos de deshidrata-ción, retraso de crecimiento, pérdida sa-lina renal, hiponatremia, hipercaliemia yacidosis metabólica evocan una insufi-ciencia de mineralocorticoides.

La falta de capacidad para resorberagua condiciona una poliuria y polidip-sia, con volúmenes urinarios diarios pró-ximos a los 12 litros y osmolaridad y den-sidad urinarias bajas.

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síntesis o degradación del receptor V2.Existen otras formas de diabetes insípidanefrogénica mucho menos frecuentes, quese heredan de forma autosómica recesi-va o dominante y que dependen de mu-taciones del gen codificador de la llama-da acuoporina-2, localizado en la región12q13. Estudios funcionales han demos-trado que las proteínas codificadas pordicho gen defectuoso no pueden funcio-nar como canales acuosos, ya que son in-capaces de incorporarse a la membranacelular.

Los síntomas se relacionan con la fal-ta de capacidad para reabsorber agua,lo que da como resultado poliuria y poli-dipsia. Los volúmenes urinarios diarios seaproximan a los 12 litros y la osmolaridady la densidad son bajas. Frecuentemen-te, ocurre retraso mental, vejiga atónica ehidronefrosis.

El tratamiento consiste primariamen-te en una adecuada ingestión de agua.La clorotiacida puede paliar la diabetes;su mecanismo de acción se desconoce,pero el medicamento puede actuar poraumento de la resorción isosmótica enel segmento proximal del túbulo, secun-dario a la contracción volémica.

DIAGNÓSTICO DE SOSPECHA DE LAENFERMEDAD TUBULAR RENAL

La disfunción de los túbulos renalespuede tener múltiples manifestaciones clí-nicas, que reflejan las muchas funcionesreguladoras de los distintos segmentosde la nefrona. El diagnóstico preciso deuna tubulopatía puede requerir exámenescomplementarios de cierta complejidad(pruebas funcionales renales); sin em-bargo, una correcta interpretación de laanamnesis, exploración y analítica ele-mental debería ser suficiente para esta-blecer una sospecha clínica. El volumende orina (diuresis), el pH urinario en re-lación al sanguíneo y la composición delas sustancias contenidas en solución su-frirá modificaciones en sus respectivasconcentraciones.

Orientación diagnósticaEn la evaluación de un paciente en

quien se sospeche una tubulopatía, el es-quema diagnóstico se basa en una ade-cuada anamnesis en la que se recojan po-sibles antecedentes familiares de enfer-medad tubular y/o consanguinidad, y losantecedentes obstétricos y neonatales.Antes de sospechar una tubulopatía, sedescartarán anomalías estructurales de lavía urinaria (hipoplasia-displasia renal, uro-patías severas) o nefropatías con des-censo del filtrado glomerular (insuficien-cia renal crónica, nefronoptisis), en las queestá reducida la capacidad de concen-tración urinaria. Es determinante docu-mentar el desarrollo ponderoestatural yuna detallada historia dietética, con sín-tomas sugestivos de avidez por determi-nados alimentos, valorando la ingesta delíquidos y diuresis.

En la exploración física, debe reco-gerse una completa exploración generaly por aparatos (raquitismo y órganos delos sentidos), presión arterial, crecimien-to, desarrollo y estado nutricional y esta-

do de hidratación. Asimismo, debe reco-gerse la administración de fármacos ca-paces de alterar la función tubular y la deenfermedades concomitantes. La apari-ción de edemas, macrohematuria, lesio-nes cutáneas de vasculitis u oliguria (diu-resis < 500 ml/24 horas/1,73 m2; en lac-tantes < 1 ml/kg/hora) orienta hacia ano-malías de la función glomerular más quea alteraciones tubulares. Debe proceder-se a una exploración rutinaria de la orina,que incluye la inspección ocular, el aná-lisis mediante tiras reactivas y un estu-dio del sedimento urinario. La hematuriamacroscópica, los cilindros, la proteinu-ria en rango nefrótico (> 40 mg/m2/hora,o índice urinario proteínas/creatinina(mg/mg) > 2) sugieren patología glome-rular.

En todos los grupos de edad, las ma-nifestaciones clínicas más destacablesson los síntomas de deshidratación, as-tenia, anorexia y avidez por el agua, o cual-quier alteración hidroelectrolítica o delequilibrio ácido base no justificada. Asi-mismo, debe considerarse la presenciade una tubulopatía ante cuadros de litia-sis renal bilateral y/o recidivante. Una li-tiasis no radioopaca nos debe hacer pen-sar en la posibilidad de una cistinuria, unahematuria no filiada obligaría a descar-tar una hipercalciuria. En estos últimos su-puestos, deberían realizarse unos exá-menes complementarios concretos comoel test de Brand o la cuantificación de lacalciuria. La presencia de glucosuria obli-garía a la determinación de la glucemia,que si es normal orientaría al diagnósti-co de una glucosuria renal.

En otros casos, el diagnóstico pue-de representar más dificultades. Cuadrosclínicos con graves problemas de desa-rrollo, poliuria, episodios repetidos de des-hidratación, etc., deben hacer sospecharla posibilidad de una tubulopatía compleja.En estos casos, el defecto funcional deltúbulo provoca alteraciones del medio in-terno que se refleja en alteraciones elec-trolíticas y del equilibrio ácido-base. Pue-den existir también marcadas alteracio-nes del metabolismo calcio-fósforo comoocurre en el síndrome de Fanconi.

Es frecuente que las tubulopatías com-plejas se manifiesten en los niños coinci-diendo con cuadros intercurrentes de gas-troenteritis, que descompensan el inesta-374

• Calciuria: mg/kg/24 horas = UCa mg/dlx dl orina en 24 horas/kg peso.Valores normales: 2,15 +/- 1,31mg/kg/día (se considera hipercalciuriacuando supera 4 mg/kg/día)

• Magnesiuria: mg/kg/24 horas = UMg

mg/dl x dl orina en 24 horas/kg peso.Valores normales: 1,6 +/- 0,8mg/kg/día

• Glucosuria: habitualmente no sedetecta en orina excepto si laglucemia es > 180 mg/dl

• Proteinuria: mg/m2/hora = Uproteínas

mg/dl x dl orina hora/m2 SC(superficie corporal). Valoresnormales < 4 mg/m2/hora

TABLA II. Excrecciónurinaria dediferentes

sustancias

• Uácido úrico/UCr (mg/mg): normal 0,4-0,8• UCa/UCr (mg/mg) normal < 0,2

(en lactantes hasta 0,4 y enprematuros hasta 0,8)

• UMg/UCr (mg/mg) normal 0,08 +/- 0,04• UPO4/UCr (mg/mg) normal hasta 1• Uproteínas/UCr (mg/mg): normal hasta 0,3

(0,5 en lactantes). Un valor de 0,2equivale a 4 mg/ m2/hora y un valor> 2, a 40 mg/m2/hora, rango nefrótico

TABLA III. Índices urinariosde utilidad en lapráctica clínica

La disfunción de los túbulos renalespuede tener múltiples manifestacionesclínicas, que reflejan las muchas fun-ciones reguladoras de los distintos seg-mentos de la nefrona. Una correcta in-terpretación de la anamnesis, explora-ción y analítica elemental debería ser su-ficiente para establecer una sospechaclínica de tubulopatía.

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ble equilibrio del medio interno que pre-sentan estos enfermos. Esta coincidenciapude ser causa de confusión al atribuir lasalteraciones electrolíticas al proceso in-tercurrente. Sin embargo, si se piensa enla posibilidad de que exista de base unatubulopatía, la circunstancia de que sepresenta asociada a un proceso agudopuede facilitar el diagnóstico, ya que ellorepresenta una situación de sobrecargapara el riñón que facilita la identificaciónde la deficiencia funcional de la tubulo-patía concomitante.

En las tubulopatías complejas, la va-loración conjunta de los iones y osmolari-dad en plasma y orina obtenidos simultá-neamente, así como la gasometría plas-mática y el pH urinario, puede ser de granayuda para el diagnóstico. Así, por ejem-plo, si un lactante varón presenta una des-hidratación hipernatrémica con hiperos-molaridad plasmática y mantiene una diu-resis abundante con orinas hipotónicas,se puede afirmar que el riñón no está fun-cionando adecuadamente, ya que de-bería estar ahorrando agua para corre-gir la deshidratación, pudiendo tratarsede una diabetes insípida nefrogénica. Tam-bién, a modo de ejemplo, ante una mar-cada hipopotasemia con hipercalciuriadebemos pensar que el túbulo renal no escapaz de reabsorber el potasio necesa-rio para mantener la caliemia, como ocu-rre en el síndrome de Fanconi y en el sín-drome de Bartter.

Excreción de solutos urinarios,cocientes urinarios y excreciónfraccional

La diuresis se considera uno de losdatos clínicos más importantes para va-lorar la función tubular renal. El volumennormal de orina oscila de 30 a 60 ml losprimeros dos días de vida, aumentandoprogresivamente hasta los 500 ml al finalde la lactancia. En el preescolar y esco-lar la diuresis varía de 500 a 1.200 ml/24h, y en los adultos entre 1.000 y 1.600 ml/24h. El volumen de diuresis puede variar de-pendiendo de distintos mecanismos adap-tativos, de la ingesta y de las pérdidas porsudor y pulmones.

La poliuria (diuresis > 2.000 ml/24 ho-ras/1,73 m2) por un déficit de la concen-tración urinaria se asocia con episodiosde deshidratación y reducción del volu-

men extracelular con/sin pérdida salina(avidez por el agua, apetencia salada y/ohipotensión arterial).

La determinación de la excreción dedeterminadas sustancias en orina de 24horas resulta de utilidad para el diagnós-tico de las tubulopatías, siendo necesarioantes de interpretar como patológico laeliminación urinaria de determinado solu-to, conocer la situación del balance cor-poral del mismo. Estas determinaciones,no obstante, presentan dificultades es-pecialmente en los lactantes, ya que esnecesario obtener orina minutada de 24horas (Tabla II).

Dado que la concentración de unadeterminada sustancia en una muestraaislada de orina puede ser orientativa desu posible pérdida renal, para obviar ladificultad que pude implicar la recogi-da minutada de orina, en los niños se sue-len utilizar cocientes urinarios que rela-cionan la concentración de la sustanciaque se desea explorar con la concen-tración de la creatinina (Tabla III). Con-viene que los cocientes urinarios se de-terminen en la segunda orina de la ma-ñana, debiendo encontrarse el pacien-te en ayunas. En los lactantes los co-cientes urinarios son mayores que enotros grupos de edad debido a que du-rante los primeros meses de vida la eli-minación de creatinina es menor. En elcaso de que se constate la alteración deun cociente urinario, conviene confirmarel hallazgo mediante cuantificación de laeliminación de la sustancia en orina de24 horas.

Otra posibilidad de estudio de la fun-ción tubular a partir de orina asilada, escalcular índices de excreción urinaria co-mo la excreción fraccional (EF) o porcen-taje de excreción fraccionaria, que expre-sa la depuración de dicha sustancia re-ferida a 100 mL de filtrado glomerular, cu-ya determinación requiere realizar una ex-tracción de sangre, pero no precisa la ob-tención de una orina minutada. La EF deuna sustancia X sería igual a la concen-tración de esta en orina (Xo) dividida porla concentración en plasma (Xp) por el vo-lumen por 100 de filtrado. Como quieraque el vol 100 FG = Crp x Cro x 100,

Cuando el FG es normal, los valoresnormales de EF Na (%) son de 0,6 +/- 0,35y los de EF K (%) de 9,6 +/- 4,0 en niños.En los lactantes son normales valores un25% más elevados. El cálculo de la EF Cl(%) es idéntico y los valores superponi-bles a los de la EF Na aunque ligeramen-te más elevados. La EF ácido úrico (%)oscila entre 11 y 17.

A partir del cálculo de la EF podemosobtener la tasa de reabsorción (TR), quesuele calcularse para ciertas sustanciascomo el fosfato (TRP = 100 – EF P%). Losvalores normales del TRP (%) son de 78,7+/- 8,4 en lactantes y de 92 +/- 4,2 en ma-yores de 2 años.

Estas determinaciones analíticas, queno comportan ninguna molestia para elpaciente, ya que no precisan perfusionesintravenosas ni sondajes vesicales, hanpermitido diferenciar entidades muy se-mejantes, como es el caso del síndromede Bartter y el síndrome de Gitelamn: am-bos presentan hipopotasemia hipercaliú-rica y alcalosis metabólica, diferencián-dose en que esta última entidad presen-ta hipocalciuria e hipomagnesemia.

Estimación del hiato aniónicoEn la acidosis tubular renal, se observa

acidosis metabólica con hipercloremia ehiato aniónico ("anión-gap") plasmáticonormal [Na- (Cl + bicarbonato)] igual a 12+/- 2 mEq/L. El diagnóstico diferencial en-tre ATR proximal y distal se establece fá-cilmente mediante el cálculo del hiato anió-nico en orina (Na + K - Cl) (ver algoritmodiagnóstico de la acidosis metabólica).

Otras pruebas complementariasExisten múltiples pruebas funcionales

renales que, mediante sobrecargas es-pecíficas y técnicas de aclaramiento, per-miten analizar la función de las distintaspartes de la nefrona y caracterizar conprecisión los distintos tipos de tubulopa-tías. Asimismo, existe la posibilidad de re-alizar estudios genéticos específicos pa-ra algunas de las entidades. Una des-cripción de estas pruebas sobrepasa laextensión y objetivo de este trabajo. 375

EFx = Xo x Crp x 100Xp x Cro

TRP = 1 – EFP% = 1 –[Po] x [Cr]p x 100

[P]p x [Cr]o

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Por último, debe tenerse en cuentaque las situaciones de insuficiencia glo-merular y las malformaciones y displasiasrenales pueden presentar alteracioneselectrolíticas y del equilibrio ácido baseque remedan las que presentan las tubu-lopatías primarias. Es por ello convenien-te que, ante sospecha diagnóstica de unatubulopatía, se determine la urea y crea-tinina plasmática para comprobar su nor-malidad, debiéndose realizar asimismotécnicas de imagen para demostrar quelos riñones y el tracto urinario son norma-les. En la ecografía renal podrán demos-trarse litiasis y nefrocalcinosis, en las ra-diografías óseas las diferentes formas deraquitismo, y otros estudios podrán iden-tificar alteraciones sensoriales (audiome-tría y examen oftalmológico).

BIBLIOGRAFÍALos asteriscos reflejan el interés del artículo ajuicio del autor.

1.*** Ariceta G. Tubulopatías en el niño. En:Delgado A. Protocolos diagnósticos yterapéuticos nefro-urología pediátrica.

España: Asociación Española de Pe-diatría; 2001. p. 267-78.

Guía práctica y básica para el diagnóstico delas tubulopatías primarias en el niño. Es un ca-pítulo de fácil lectura que recoge algunos delos datos clínicos que deben orientar a la sos-pecha clínica de las tubulopatías en la edadpediátrica. Las tablas del capítulo son unaexcelente herramienta de trabajo para el clíni-co que debe orientar una tubulopatía en la prác-tica habitual.

2.** Rodríguez-Soriano J. New insight intothe pathogenesis of renal tubular aci-dosis: from functional to molecular stu-dies. Pediatr Nephrol 2000; 14: 1121-36.Renal tubular acidosis: the clinical entity.J AM Soc Nephrol 2002; 13: 2160-70.

Interesantes artículos de revisión sobre las aci-dosis tubulares renales en el que se recoge larevolución que ha supuesto el conocimientode las bases moleculares de algunas formasde tubulopatías a la hora de explicar el papelde alguna de las pruebas funcionales renales.El profesor Rodríguez Soriano es una autori-dad mundial en el estudio de las acidosis tu-bulares, habiendo participado en todas las fa-ses del estudio de las enfermedades tubula-res; desde la etapa de orientación y sospechaclínica, hasta las fases moleculares pasandopor el desarrollo de estadios funcionales re-nales.

3.*** Rodríguez-Soriano J. Tubulopatías. En:Cruz M. Tratado de Pediatría. Madrid:ediciones Espax; 2001. p. 1581-92.

Capítulo clásico de las tubulopatías heredita-rias recogiendo aspectos fundamentales de lasospecha diagnóstica y del tratamiento. La es-tructura del capítulo sigue un esquema clási-co, pero escrito por la máxima autoridad denuestro país en tubulopatías.

4.** Sayer JA, Pearce SH. Diagnosis and cli-nical biochemistry of inherited tubulo-pathies. Ann Clin Biochem 2001; 38: 459-70.

Artículo de revisión sobre el diagnóstico clíni-co y bioquímico de las tubulopatías, desde lafisiología de los canales y proteínas transpor-tadoras tubulares. Es uno de las mejores revi-siones de las bases moleculares que permitenorientar el diagnóstico diferencial de las tubu-lopatías congénitas.

5.*** Zelikovic I. Molecular pathophysiologyof tubular transport disorders. PediatrNephrol 2001; 16: 919-35.

Artículo básico sobre la fisiología y patologíatubular, desde la perspectiva molecular. Se re-cogen las diferentes mutaciones descritas queidentifican las entidades clínicas diferenciales.Mantiene una estructura clásica basada en losdefectos de acuerdo a la topografía del túbuloafectada, pero considerando los aspectos mo-leculares más novedosos.

376

Niña de tres años derivada para es-tudio por posible raquitismo. Creció bienhasta los cuatro meses (percentil 5-25para peso y talla), reside en medio rural,ha recibido vitamina D3 durante el pri-mer año de vida y está correctamentevacunada y alimentada. Tiene como an-tecedente una hermana muerta a los dosaños de vida, con vómitos y poliuria.

Al examen físico, talla y peso en másde 2 desviaciones estándar por debajo

del percentil 3, ensanchamiento de am-bas muñecas, genu valgo y múltiples ca-ries. La radiografía de huesos largos seinforma con signos de raquitismo florido.

En la anamnesis, se recoge el datode fotofobia muy sintomática, utilizan-do con frecuencia gafas de sol y ten-dencia a la poliuria (la familia cree queorina más de 2 litros).

En los estudios bioquímicos desta-ca una creatinina de 0,8 mg/dl, iono-grama plasmático Na+ 134 mEq/L, K+

3 mEq/L, Cl– 110 mEq/L, fósforo plas-mático de 1,7 mg/dl, calcemia de 6,4

mg/dl, con fosfatasa alcalina 197 U.I.Presenta una acidosis metabólica conpH 7,30, bicarbonato de 16 mMol/L ypCO2 de 35.

Orina 2.450 ml en 24 horas, desta-cando un pH urinario de 6,90 y densidad1.005. GAP urinario positivo (Cl > Na+K).Citoquímica con hematuria +++, gluco-suria++ intermitente (con glucemia nor-mal), aminoaciduria generalizada conpredominio de alanina y glicina, hiper-calciuria (7-12 mg/kg/día). La reabsor-ción tubular de fosfatos (RTP) es del 30-70% (disminuida).

Caso clínico

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ALGORITMO:DIAGNÓSTICODE LA ACIDEMIADE ORIGENTUBULARRENAL

DIAGNÓSTICO DE LA ACIDEMIA DE ORIGEN TUBULAR RENAL

ACIDEMIApH < 7,35

PCO2

< 40Acidosis metabólica

> 40Acidosis respiratoria

Calcular anion gap plasmáticoNa+ – (Cl– + HCO3

–)

NORMAL(8-16 mEq/L)

ELEVADO(> 16 mEq/L)

SOSPECHAR INGESTA TÓXICAO ENFERMEDAD METABÓLICA

• Intoxicaciones (AAS)• Cetoacidosis diabética• Acidosis láctica• Aciduria orgánica• Fracaso renal

Calcular gap urinario(Na+ + K+) – Cl–

Positivo(Cl– < Na+ + K+)

Negativo(Cl– > Na+ + K+)

• Pérdida digestiva de bicarbonato• Acidosis tubular proximal. Persiste

capacidad de acidificar la orina(pH < 5,5) ACIDOSIS TUBULAR

DISTAL

Potasio en plasma

NORMAL O BAJOAcidosis tubular distal tipo I

Orina alcalina pH >5,5

ELEVADOHipoaldosteronismoOrina ácida pH < 5,5

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ALGORITMO:DIAGNÓSTICO

DE LA POLIURIACOMO

MANIFESTACIÓNDE

TUBULOPATÍARENAL

DIAGNÓSTICO DE LA POLIURIA COMO MANIFESTACIÓN DE TUBULOPATÍA RENAL

Poliuria> 2.000 mL/24 horas/1,73 m2

Hª clínica y exploración física(Polidipsia, polifagia, adelgazamiento

orienta a diabetes mellitus)

Origen elemental y sedimento urinario

Normal Alterado

Leucocituria, nitritosGlucosuriaOrina hipotónica, diuresisacuosa (densidad < 1.015)

(si hipernatremia = diabetes insípida)

Orina concentrada(densidad > 1.015)

Diuresis por solutosManitol, ureaSíndrome natriuréticoEnfermedad quísticamedular, síndromede Bartter, diuréticos,recuperación de unanecrosis tubular aguda

Bioquímica OsmP y OsmU

Bioquímica sanguíneaOsmolaridad en sangrey orina (OsmP y OsmU)

Infección urinaria

NormoglucemiaOsmU elevada

HiperglucemiaCetosis

OsmP y OsmU elevadas

OsmU < OsmPOsmU >OsmP

1ª orina de la mañana trasprivación de agua 12 horas

Diabetes mellitus Glucosuria renalEstrésSíndrome de FanconiTubulopatías

OsmU < OsmP o no tolera prueba de sedOsmU = OsmP (1:1)OsmU > OsmP (2:1)

Polidipsia primaria o potomanía Respuesta a vasopresinaNiveles de ADH (unidad especializada)

Respuesta adecuada(OsmU > OsmP 2:1)

Respuesta adecuada(OsmU > OsmP 2:1)

Ausencia de respuesta(OsmU < OsmP)

Diabetes insípidacentral completa

Diabetes insípidacentral parcial

Tumores del sistema nervios centralInfecciones

Sarcoidosis, leucemiaCirugía o daño en el SNC, idiopática

Diabetes insípida nefrogénicaPrimaria

Enfermedad renalEnfermedad sistémica

Fármacos

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