*Auteur correspondant. Adresse e- mail : nicolas.girard@chu-lyon.fr (N. Girard)

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Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2012) 4, 678-681

Disponible en ligne sur

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ISSN 1877-1203

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Actualités

Maladies

RespiratoiresRevue

des

Organe Officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française

Cours du Groupe d’Oncologie thoracique de Langue Française GOLF 2012

Du 15 au 18 octobre 2012

Numéro coordonné par Fabrice Barlési, Arnaud Scherpereel, Thierry Urban

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OctobreVol 4 2012 N° 6

MOTS CLÉSThymome ;Carcinome thymique ;Epidermal Growth Factor Receptor ;KIT ;Insulin-like Growth Factor Receptor ;Biologie moléculaire

Tumeurs épithéliales thymiques :biomarqueurs prédictifs et thérapies ciblées

Thymic epithelial tumors: predictive biomarkers and targeted agents

V. Zarza1, N. Girard2,*

1UMR 754 « Rétrovirus et Pathologie Comparée », Université Claude Bernard Lyon 1, Lyon, France2Service de Pneumologie, Centre expert national pour la prise en charge des tumeurs thymiques, Unité pilote pour la prise en charge des tumeurs rares intra-thoraciques de l’adulte, Hôpital Louis-Pradel, Hospices Civils de Lyon, 28 av Doyen-Lépine, 69677 Lyon France

RésuméLes tumeurs épithéliales thymiques sont des tumeurs malignes rares, d’agressivité variable, et dont la prise en charge est parfois complexe. Les thymomes sont souvent associés à une extension tumorale locale dans le médiastin antérieur, et sont ainsi fréquemment éligibles d’emblée pour une résection chirurgicale. Toutefois, près de 30 % des patients sont porteurs au diagnostic d’une tumeur localement avancée, conduisant à proposer une chimiothérapie première, avant chirurgie et/ou radiothérapie. En cas de tumeur métastatique ou de récidive, l’ef cacité de ces traitements est modeste, et de nouvelles stratégies thérapeutiques doivent ainsi être développées. Récemment, la caractérisation moléculaire des tumeurs épithéliales thymiques a permis l’identi cation d’altérations moléculaires sur des voies de signalisation ciblées par des agents thérapeutiques spéci ques, en particulier les voies de l’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), de KIT, de l’Insulin-like Growth Factor-1 Receptor (IGF-1R), et de la néoangiogénese. Ces données engagent au développement de stratégies de médecine personnalisée pour les tumeurs épithéliales thymiques.© 2012 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

SummaryThymic malignancies are rare epithelial tumors that may be aggressive and dif cult to treat. Thymomas are usually localized to the anterior mediastinum, and are frequently eligible for upfront surgical resection. However, nearly 30% of patients present with locally-advanced tumor at time of diagnosis, and chemotherapy is then used to reduce the tumor burden - possibly allowing subsequent surgery and/or radiotherapy. The ef cacy of

KEYWORDSThymoma;Thymic carcinoma;Epidermal Growth;

Tumeurs épithéliales thymiques : biomarqueurs prédictifs et thérapies ciblées 679

Récemment, la caractérisation moléculaire des tumeurs épithéliales thymiques a permis l’identi cation d’altérations moléculaires sur des voies de signalisation ciblées par des agents thérapeutiques spéci ques. Les principales voies de signalisation pour lesquelles des données thérapeutiques ont été rapportées sont les voies de l’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), de KIT /Stem Cell Factor Receptor (KIT/SCFR), de l’Insulin-like Growth Factor-1 Receptor (IGF-1R), et de la néoangiogenèse.

Voie de signalisation de l’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)

Une surexpression de l’EGFR est observée dans près de 50 % des thymomes et 70 % des carcinomes thymiques [6,7]. Deux séries de patients ont rapporté une surex-pression de l’EGFR plus importante dans les tumeurs de stade avancé. Cette surexpression n’est pas liée à la présence de mutations activatrices de l’EGFR, qui n’ont été qu’exceptionnellement rapportées dans la littérature. Les mutations des gènes encodant les protéines sous-jacentes à l’EGFR - PIK3CA, AKT1, HER2, MEK1, et PTEN- sont éga-lement rares [6]. Dans la série du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, des mutations de RAS ont été identi ées dans 3 (7 %) des tumeurs : une mutation KRAS G12A dans un thymome de type B2, une mutation KRAS G12V dans un carcinome thymique, et une mutation HRAS G13V dans un thymome de type A [6]. Parmi les 142 tumeurs thymiques rapportées par ailleurs dans la littérature comme ayant fait l’objet d’un génotypage de KRAS, une seule, correspondant à un carcinome thymique, était porteuse d’une mutation de KRAS G12V.

Sur le plan clinique, la rareté des mutations de l’EGFR peut expliquer la faible ef cacité des inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR dans les tumeurs thymiques. Un essai de phase II a évalué le ge tinib chez 26 patients porteurs de tumeurs de stade avancé, parmi lesquels 19 thymomes et 7 carcinomes thymiques ; seule une réponse partielle, et 14 stabilisations tumorales ont été observées [7,8]. La surexpression de l’EGFR engage à évaluer le cetuximab, anti-corps monoclonal dirigé contre le domaine extracellulaire de l’EGFR. Plusieurs observations d’ef cacité en cas de tumeurs réfractaires ont été rapportées, et un essai de phase II est actuellement en cours, évaluant le cetuximab en associa-tion à la chimiothérapie pour le traitement d’induction des thymomes de stade avancé [7,8]. La présence de mutations de RAS dans un sous-groupe de tumeurs doit être intégrée à l’analyse des résultats de cette étude.

Les tumeurs épithéliales du thymus sont des tumeurs malignes rares, dont l’incidence est estimée à 0,15/100 000 individus [1], et qui représentent moins

de 1 % des tumeurs intra-thoraciques, mais près de 20 % des tumeurs primitives du médiastin. En France, l’incidence annuelle des tumeurs thymiques est ainsi comprise entre 300 et 500 cas. La classi cation histologique actuelle des tumeurs épithéliales thymiques a été développée par l’Organisation mondiale de la santé, et distingue les thymomes et les car-cinomes thymiques.

Les thymomes sont des tumeurs mixtes, associant un contingent de cellules épithéliales tumorales et un contin-gent de lymphocytes non tumoraux. Les thymomes sont classés en plusieurs types (types A, AB, B1, B2 et B3) en fonction du degré d’atypie des cellules tumorales épithéliales (augmentant du type A au type B3), de la proportion relative des deux contingents cellulaires (avec un rapport cellules épithéliales-lymphocytes croissant du type B1 au type B3), et de la ressemblance de l’architecture tumorale à celle des différentes zones anatomiques du thymus normal [2]. L’une des spéci cités des thymomes est l’association possible à des manifestations auto-immunes spéci ques, liées à la dérégulation des interactions entre cellules épithéliales et lymphocytes immatures ; le syndrome « para-thymique » le plus fréquent est ainsi la myasthénie, observée dans près d’un tiers de cas de thymome. Les carcinomes thymiques primitifs sont plus rares ; le sous-type histologique le plus fréquent est le type épidermoïde.

La prise en charge thérapeutique des thymomes est basée sur l’importance de l’invasion tumorale, évaluée par le système de stadi cation de Masaoka, récemment actualisé par l’International Thymic Malignancy Interest Group (ITMIG) [3]. Au diagnostic, les thymomes ont le plus souvent une extension locale dans la loge médiastinale antérieure, alors que les carcinomes thymiques sont dans la majorité des cas d’emblée invasifs, avec une extension aux structures médiastinales dans 80 % des cas.

La chirurgie est la base du traitement des tumeurs épi-théliales thymiques, et est ainsi mise en œuvre d’emblée en cas de tumeur non invasive, ou après chimiothérapie d’induction en cas de tumeur invasive. La résection complète représente, avec le stade tumoral, le facteur pronostique le plus signi catif sur la survie globale et la survie sans récidive des patients [4,5]. Après le traitement initial, les récidives tumorales sont fréquentes (20-40 % des cas), en particulier en cas de tumeur invasive ou de carcinome thymique. Les possibilités de résection chirurgicale ou de radiothérapie sont alors limitées, de même que l’ef cacité des protocoles de chimiothérapie de seconde ligne.

Factor Receptor;KIT;Insulin-like Growth Factor Receptor;Molecular biology

these approaches for metastatic and recurrent thymic malignancies may be limited and novel strategies are then needed. The recent molecular characterization of thymoma and thymic carcinoma led to identify potentially druggable targets, especially in the Epidermal Growth Factor Receptor, the KIT, the Insulin-like Growth Factor-1 Receptor, and the neoangiogenesis signaling pathways, laying the foundations to implement personalized medicine for patients.© 2012 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

680 V. Zarza, et al.

Voies de la néoangiogenèse

La néoangiogenèse est une étape indispensable aux processus de développement et de maintien tumoral. Dans les tumeurs thymiques, plusieurs études, immuno-histochimiques, ont montré que l’expression du Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) -A, du VEGF Receptor (VEGFR) -1, et du VEGFR-2 est majorée dans les carcinomes thymiques et les thymomes de type B2-B3 [7,8]. Plusieurs observations de stabilisation tumorale ont été rapportées avec le bevacizumab (anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF-A), l’a ibercept (récepteur soluble du VEGF-A), ou les inhibiteurs multi-kinases ciblant les VEGFR, dans des thymomes et des carcinomes thymiques, en l’absence de mutation de KIT. L’adjonction d’un agent anti-angiogénique à la chimiothérapie standard pourrait ainsi être évaluée de façon prospective.

Nouvelles cibles

Les analyses moléculaires intégratives conduites dans des cohortes de tumeurs thymiques conduisent à l’identi cation de nouvelles altérations moléculaires, potentiellement ciblées par des agents thérapeutiques spéci ques. Ainsi, des altérations de l’expression de protéines régulatrices du cycle cellulaire, de l’apoptose, ou de l’adhésion cellulaire pourraient repré-senter des pistes pour de futures stratégies de traitement. Les résultats d’un essai de phase II avec le belinostat, inhibiteur d’histone deacétylase, montrent des taux de stabilisation tumorale compris entre 50 % et 70 %, mais des réponses par-tielles dans moins de 10 % des cas [10]. Ces résultats montrent la nécessité d’identi er et de développer de façon conjointe les biomarqueurs prédictifs et les agents inhibiteurs spéci ques des voies de signalisation correspondantes.

En conclusion, plusieurs voies de signalisation présentent un intérêt thérapeutique dans les tumeurs épithéliales du thymus. Comme pour les tumeurs plus fréquentes, le développement d’une médecine personnalisée basée sur la caractérisation moléculaire individuelle, est un enjeu important et prometteur dans la prise en charge des patients porteurs de thymome ou de carcinome thymique.

Déclarations d’intérêts

N. Girard a reçu au cours des 5 dernières années des nancements de la part des laboratoires Roche SAS, Lilly, et AstraZeneca pour la participation à des congrès, la conduite d’actions de formation, et la participation à des groupes d’experts.

V. Zarza a reçu au cours des 5 dernières années des nancements de la part du laboratoire Roche SAS pour la participation à des congrès.

Références[1] De Jong WK, Blaauwgeers JL, Schaapveld M, Timens W, Klin-

kenberg TJ, Groen HJ. Thymic epithelial tumours: a popula-tion-based study of the incidence, diagnostic procedures and therapy. Eur J Cancer 2008;44:123-30

Voie de signalisation de KIT

Comme l’EGFR, KIT/Stem Cell Factor Receptor (KIT/SCFR) est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase, dont la phosphorylation conduit à l’activation de voies de signalisations intra-cytoplasmiques. Des mutations de KIT ont été identi ées principalement dans les tumeurs gastro-intestinales stromales (GIST). Plusieurs inhibiteurs de la tyrosine kinase de KIT sont disponibles - en particulier, l’imatinib, le sunitinib, et le sorafenib-, la plupart ciblant également d’autres kinases, parmi lesquelles les récepteurs au Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF, VEGFR) et le Platelet-Derived Growth Factor Receptor.

En immuno-histochimie, l’expression de KIT est spé-ci que des carcinomes thymiques, étant retrouvée dans seulement 2 % des thymomes et 80 % des carcinomes thy-miques ; l’expression de KIT est d’ailleurs utilisée comme marqueur diagnostique de ces tumeurs [2]. Seuls 9 % des carcinomes thymiques sont porteurs de mutation activatrice de KIT [7,8]. Certaines de ces mutations ont été rapportées dans les GIST (mutations V560del, L576P), d’autres sont en revanche spéci ques aux carcinomes thymiques (mutations Y553N, H697Y, D820E). La sensibilité aux inhibiteurs de KIT des cellules tumorales porteuses de ces mutations est variable. Sur le plan clinique, deux essais de phase II ont évalué l’imatinib dans les tumeurs thymiques, avec des résultats décevants, possiblement expliqués par l’absence de sélection des patients sur la présence de mutation de KIT dans la tumeur.

En France, le génotypage de KIT est proposé comme une option dans le référentiel de prise en charge du réseau de soins RYTHMIC, labellisé par l’Institut National du Cancer (www.rythmic.org), pour les carcinomes thymiques réfractaires. En cas de mutation de KIT, l’utilisation d’inhibiteurs de KIT de seconde génération - sunitinib, sorafenib - est recommandée, en l’absence d’alternative thérapeutique.

Voie de signalisation de l’Insulin-like Growth Factor-1 Receptor (IGF-1R)

IGF-1R est un autre récepteur transmembranaire à acti-vité tyrosine kinase, impliqué dans la maturation des lymphocytes T dans le thymus normal. Dans les tumeurs thymiques, IGF-1R est surexprimé dans près de 30 % des thymomes et 80 % des carcinomes thymiques [8]. Les résultats d’une étude de phase II évaluant le cixutumu-mab, anticorps monoclonal dirigé contre IGF-1R, ont été récemment rapportés [9]. Cet essai a inclut 37 patients porteurs de thymome, et 12 patients porteurs de carcinome thymique. Les taux de réponse et de stabilisation tumorale étaient signi cativement supérieurs pour les thymomes, par rapport aux carcinomes thymiques (respectivement 14 % et 77 %, contre 0 % et 42 %). Ces résultats suggèrent l’absence de valeur prédictive de l’expression d’IGF-1R dans ce contexte, mais encouragent à poursuivre l’évaluation des agents ciblant cette voie de signalisation. In vitro, la surexpression d’IGF-1R est prédictive, dans des cellules de lignée de carcinome thymique, de l’ef cacité d’inhibiteurs de la chaperone Heat-Shock Protein 90 [8].

Tumeurs épithéliales thymiques : biomarqueurs prédictifs et thérapies ciblées 681

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