TUMORI A CELLULE DELLA GRANULOSA DI TIPO

ADULTO

Daniela Corti Claudio Reato

OSPEDALE DI TREVIGLIO CARAVAGGIO

CASISTICA OSPEDALE DI TREVIGLIO

Dal 2000 al 2009 7 casi di tumore a cellule della granulosa di tipo adultoIncidenza 0.7 nuovi casi/100.000 donne per anno

Patienti Eta’ Sintomi CA 125

Chirurgia conservativa

Via di approccio

DM 69 Nessuno 9 SI LPSSS 51 Anemia acuta 20 NO LPTMI 40 Distensione addome 42 SI LPTBG 70 Perdite ematiche NR NO VAGINALE

PM 41 Distensione addome 19 NO LPS/LPTGAA 44 Addome acuto 7 NO LPTRL 50 Nessuno 82 NO LPT

Età media: 52 anni CA 125 > 35 UI/L: 30%

• dimensione media 12 cm• unilaterale in più del 95% dei casi• solido o solido-cistico • superficie di taglio giallastra • frequenti aree emorragiche • 10% si associa emoperitoneo • associazione con iperplasia endometriale fino al 50% e ADK endometriale fino al 10%

TUMORE A CELLULE DELLA GRANULOSA DI TIPO ADULTO MACROSCOPICA

SOLIDO NECROSI ed EMORRAGIA SOLIDO e CISTICO PREVALENTEMENTE CISTICO TOTALMENTE CISTICO

CASO RLCASO MI

CASO SS CASO PM

MACROSCOPICA

SOLIDOSOLIDO e CISTICO

PREVALENTEMENTE CISTICO

TOTALMENTE CISTICO

NECROSI ed EMORRAGIA

TUMORE A CELLULE DELLA GRANULOSA DI TIPO ADULTO ISTOLOGIA

Proliferazione delle cellule della granulosa in un background fibrotecomatoso (almeno 10% di cellule della granulosa). Pattern diffuso, trabecolare, microfollicolare, (Call-Exner-bodies), macrofollicolare, insulare, giriforme e watered-silk. Cellule con nucleo tondo o ovale con groove longitudinale e scarso citoplasma, minima atipia citologica, mitosi gen. <5/10HPF. Raramente nuclei bizzarri , estensiva luteinizzazione e differenziazione epatica.

CALL EXNER BODIESCOFFEE-BEAN NUCLEI

TGCAMICROFOLLICOLARE TRABECOLARE DIFFUSO

ISTOLOGIACALL EXNER BODIES

COFFEE-BEAN NUCLEI

DIFFUSO

TRABECOLAREMICROFOLLICOLARE

TGCA

INIBINA

TUMORE A CELLULE DELLA GRANULOSA DI TIPO ADULTO COLOR. SPECIALI - IMMUNOISTOCHIMICA

TIPICA TRAMA RETICOLINICA ATTORNO A GRUPPI DI CELLULE.

INIBINA + CALRETININA + CD99 + CD 56 + VIMENTINA +

EMA - CK7 -

POSSONO ESSERE POSITIVI PER:

INIBINA E CALRETININA SONO I MARKERS PIU’ SENSIBILI PER AGCT.

I LIVELLI DI INIBINA SERICA SONO UTILIZZATI PER MONITORARE RECIDIVE TUMORALI.

CK8 e CK18 : 33-50% dei casi tipica positività dot-like

PROTEINA S100 : nel 50% dei casiAnche MART +

ACTINA MUSCOLO LISCIO (frequente) DESMINA (raro )

Diametro Tumore (cm)

Macroscopica Microscopica Endometrio

PatternPrevalente

N° mitosi x 10 HPF

DM 4 Solido-cistico Trabecolare 4 NegativoSS 27 Prevalentemente

cisticoDiffuso 10 Iperplasia

MI 12 Prevalentemente cistico

Diffuso 4 Iperplasia

BG 4 Cistico Trabecolare 1 ADK IA G1

PM 8 Cistico Trabecolare 4 NegativoGAA 12 Cistico Giriforme 10 NegativoRL 10 Solido- cistico Diffuso 4 Iperplasia

CASISTICA OSPEDALE DI TREVIGLIOANATOMIA PATOLOGICA

Diametro medio: 11 cmNecrosi emorragica: 4 casi su 7

CASO BG CISTICO IN FRAMMENTI

CASO SSPREVALENTEMENTE CISTICO

CASO SSCASO PMCISTICO IN FRAMMENTI

Stadio Tumore ResiduoMacroscopico

Rottura CHT STATO Mesi

DM IA Assente NO NO NED 55

SS IA Assente NO NO NED 31

MI IA Assente NO NO NED 10

BZ IC Assente SI NO † altra malattia

101

PM IC Assente NO NO NED 103

GAA IC Assente SI* NO NED 60

RL IIIC Assente SI SI NED 45

* Rottura preoperatoria da torsione ovarica

CASISTICA OSPEDALE DI TREVIGLIOSTADIO I: 85%

CASO CLINICO: R.L.• Paziente di 50 anni• Anamnesi familiare: tre fratelli ipertesi• G2 (1 PE, 1 TC)• Anamnesi patologica remota: ipertensione

arteriosa, IRC, asportazione di massa addominale (2000)

• BMI 47,3

RISCONTRO DI MASSA PELVICA in corso di indagini preoperatorie per posizionamento di bendaggio gastrico

VISITA: apparato genitale non valutabile per costituzione della paziente

ESAMI PREOPERATORI• Markers tumorali:

CA 125 = 82,4 kU/L (22-8-2006)CEA, CA 15-3, CA 19-9, AFP, HCG: negativi

• Ecografia transvaginale e transaddominale

TAC ADDOME E PELVI CON MEZZO DI CONTRASTO

“massa solida dello scavo pelvico di 16 X 13 cm con piccole e diffuse componenti cistiche a profili polilobulati a stretto contatto con le anse del piccolo intestino, ovaio di destra e corpo uterino”

ESAMI PREOPERATORI

TAC ADDOME E PELVI CON MEZZO DI CONTRASTO

SEZIONE SAGITTALE SEZIONE FRONTALE

ESAMI PREOPERATORI

INTERVENTO CHIRURGICO22-9-2006

• “ si aspirano 300 cc di liquido ascitico”• “ la pelvi è occupata da massa necrotica, friabile ad origine dall’ovaio di

destra che infiltra la pagina posteriore del legamento largo, la sierosa del sigma e la plica vescicale”

• “omento infracolico: nodulo neoplastico del diametro di 7 cm”• “ Ovaio di sinistra ed utero nella norma”• “ palpazione delle cupole diaframmatiche negativa”

ISTERECTOMIA TOTALE, ANNESSIECTOMIA SINISTRA, OMENTECTOMIA INFRACOLICA E GASTROCOLICA, ASPORTAZIONE DI METASTASI ADDOMINALI.

TUMORE RESIDUO: MACROSCOPICAMENTE ASSENTE

EI ESTEMPORANEO Neoplasia ovarica maligna

LAPAROTOMIA 22-9-2006 INCISIONE XIFOPUBICA DELLA CUTE

ESAME ISTOLOGICO DEFINITIVO DELL’ ANNESSO DI DESTRAREPERTO MACROSCOPICO: FRAMMENTI NEOPLASTICI EMORRAGICI IL MAGGIORE DI CM 10 DI DIAMETRO. TUBA DI CM 4. MATERIALE ESAMINATO SU 24 PRELIEVI.

OVAIO DESTRO:

TUMORE A CELLULE DELLA GRANULOSA OVARICO DI TIPO ADULTO CON PATTERN PREVALENTEMENTE DIFFUSO ED AREE DI EMORRAGIA. MITOSI: 4 x 10 HPF

IMMUNOFENOTIPO: INIBINA +, CALRETININA +, VIMENTINA +, S100 +, MART 1 +, CD 99 +, PANCK -

OMENTO INFRACOLICO:

REPERTO MACROSCOPICO: OMENTO DI CM 33 X 18 CON NODULI NEOPLASTICI IL MAGGIORE CON DIAMETRO DI CM 7

DIAGNOSI: METASTASI OMENTALE DI TUMORE A CELLULE DELLA GRANULOSA OVARICO

PLICA VESCICO UTERINA, SIEROSA DEL SIGMA E TRASVERSO: BIOPSIE POSITIVE PER METASTASI DI TUMORE A CELLULE DELLA GRANULOSA OVARICO

METASTASI OMENTALE

METASTASI OMENTALE

INIBINA

CALRETININA

CD99

VIMENTINA

PANCK

TUMORE A CELLULE DELLA GRANULOSA DI TIPO ADULTO FATTORI PROGNOSTICI

• STADIO• DIMENSIONI > 5 CM.

• ROTTURA TUMORALE in stadio I

• MITOSI > 5/10HPF

• NON CI SONO ASPETTI ISTOLOGICI CHE POSSANO REALMENTE PREVEDERE UN COMPORTAMENTO MALIGNO

2008

CHEMIOTERAPIASTADI AVANZATI E RECIDIVE

REGIME (N° casi)

Risposta Autori

CR PR Total %

CAP (24) 12 4 65 %Schwartz (1976), Kaye (1986), Camlibel (1983), Gershenson (1987), Pectasides (1982)

PVB (65) 25 18 66 %Colombo (1986), Zambetti (1990), Pecorelli (1988), Pautier (1997), Savage (1998)

BEP (51) 17 12 60 % Gershenson (1996), Homesley (1999), Pautier (2007)

PTX (48) - - 80 % Brown (2005)

CAP: Adriamycin/cyclophosphamide//cisplatinPVB: cisplatin/vinblasine/bleomycinBEP: Bleomycin/etoposide/cisplatinPTX: paclitaxel combination CR: risposta completa; PR: risposta parziale

epirubicina 80 mgr/m2 + cyclophosphamide 500 mgr/m2 + carboplatino AUC 4 (Total dose: 241 mgr)

6 cicli ogni 21 giorni

TOSSICITA’: midollare con neutropenia G4

CA 125: 11 10

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE

La scoperta della mutazione FOXL2 specifica dei tumori della granulosa di tipo adulto

2009

2010

MUTAZIONE DI FOXL2 E TGCA

2009

2009

2010

FOLLOW-UP

Physical examination + CA 125

At 3 monthsPhysical examination + CA 125

At 3 months Physical examination + CA 125 + TAC A/P

At 3 months Physical examination + CA 125+ Chest X-ray

At 3 months

First and second year

Physical examination + CA 125 +Chest X-ray

At 6 monthsPhysical examination + CA 125 + TAC A/P

At 6 months

Third and fourth year

INIBINA B

DURATA DEL FOLLOW-UP

Tempo mediano alla recidiva: 55-75 mesi (Lee 2008, Sehouli 2004)

Sopravvivenza a 5 anni Sopravvivenza 10 anni

Stadio I-II 95% 84%Stadio III-IV 59% 57%GLOBALE 88% 79%

Zhang, 2006

GRAZIE PER L’ATTENZIONE

TUMORE A CELLULE DELLA GRANULOSA (GCT)

TUMORI STROMALI DEI CORDONI SESSUALIREQUISITI MINIMI SIOG

• 5-7% di tutte le neoplasie ovariche maligne• Derivano dai vari elementi stromali dell’ovaio: femminili

(granulosa, teca), maschili (Sertoli- Leyding) e dai fibroblasti

• Alcuni sono benigni: fibroma, tecoma, fibrotecoma, tumori stromali sclerosi

TRATTAMENTO1° trattamento: sempre chirurgia. Se tumore macroscopicamente confinato ad un ovaio: LIAB+ staging peritoneale. Se pz desiderosa di prole: OS monolaterale + steging addominale. Sempre: biopsia isteroscopica endometrialeSe malattia avanzata: LIAB+ debulking peritonealeCHT: nei casi avanzati o stadi I di tumore a c. Sertoli-Leyding G3 o con componenti eterologhe PEB (DFS a 3 anni: 69%. 51% se usato nella recidiva)

TUMORE A C. DELLA GRANULOSA

Ca a c. della GRANULOSA

TIPO ADULTO95%

TIPO GIOVALE5%

ETA’ 50 aa (35-70 aa) Età prepuberePRESENTAZIONE CLINICA

Iperesterogenismo (ca endometrio/mammella)Distensione addome, Torsione massa addominale

Pseudopubertà precoce Distensione addominale

ASPETTO MACRO Più spesso solido SolidoCOMPORTAMENTO Recidive oltre i 5 anni Aggressivo se tumore avanzato

• All’analisi multivariata sono fattori prognostici positivi di sopravvivenza malattia specifica sia l’età inferiore alla diagnosi sia lo stadio precoce di malattia

• Nei pazienti < 50 anni al I stadio la sopravvivenza a 10 anni è del 95%, senza una differenza significativa tra le pz sottoposte ad isterectomia verso quelle sottoposte a chirurgia conservativa

FATTORI PREDITTIVI DI RECIDIVAMallory Zhang, 2006

Sopravvivenza 5 anni Sopravvivenza 10 anni

Stadio I-II 95% 84%Stadio III-IV 59% 57%Overall 88% 79%

FATTORI PREDITTIVI DI RECIDIVAVladimir Nosov, 2009

NON RECIDIVE (media)

RECIDIVE (media), 37%

P

Età alla diagnosi 56 43 0.031

Durata follow-up (mesi) 50 124 0.002

Espressione inibina, % 28 45 0.006

Espressione K67, % 10 15 0.03

Espressione EGFR, % 33 75 0.009

Dimensione 10,6 11

-L’età alla diagnosi < 48 anni associata a una elevata espreessione tissutale di K67 ed inibina comportano un significativo rischio di recidiva. - Diametro del tumore: non c’è una differenza significativa nel diametro medio del tumore tra recidive e non redicive. Se si considera il diametro come variabile dicotomica il 64% delle recidive aveva un diametro > 10 cm contro il 35% delle non recidive (P< 0.02)- Stadio e tumore residuo: non sono significativamente diverse nei due gruppi. Si spiega considerando l’esiguità dei casi allo stadio > I (12%) e alla bassa % di sampling linfonodale (47%)

TUMORE A C. DELLA GRANULOSA TIPO ADULTO FATTORI PREDITTIVI DI RECIDIVA (Y.K. LEE,2008)

FATTORI PROGNOSTICIAll’analisi ultivariata si correlano significativamente al rischio di recidiva

solo la presenza di tumore residuo (P =0.002) e lo stadio alla diagnosi (stadio I-II vs III-IV; P = 0.01)

NB: i pz sottoposti a chirurgia conservativa non hanno una prognosi peggiore

RECIDIVE 23%, tempo mediano: 75 mesi. Sede: 6 casi pelvi, 5 casi fegato, 4 casi

intestino, 1 caso polmoneTerapia: 7 pazienti sottoposti a resezione chirurgica di tutte i siti di metastasi,

6 pz CHT adiuvanteOutcome recidive: 2 casi di decessi a 5 anni e 10 anni dalla diagnosi di

recidiva (10 anni e 15 anni dalla diagnosi iniiale). 6 pazienti recidivativivi a 12-132 mesi dalla recidiva.

CONCLUSIONI: visto il comportamento indolente del tumore a c. della granulosa di tipo adulto i pazienti devono essere sottoposti a follow-up per tutta la vita.

FATTORI PROGNOSTICI(Schumer and Cannistra, 2003)

Stadio Principale fattore prognostico

Dimensione tumore

In alcune pubblicazioni un diametro > 10-15 cm è associato ad una OS inferiore

Indice mitotico In alcune pubblicazioni MI > 4-10 mitosi X 10 HPF prognosi peggiore Malmstrom 1994, Fujimoto 2001)

Rottura tumore Controverso come fattore prognostico negativo

Età Controverso

TERAPIA ADIUVANTE

TUMORE A CELLULE DELLA GRANULOSA TEMPO E SEDE DELLA RECIDIVA

N° totale

N° recidive

Intervallo alla recidiva (mesi)

SEDE DELLA RECIDIVA

Pelvi Extra Fegato

Abu-rustum, 2006 68 34 (50%) 63 30 10 0

Uygun,2003 45 11 (24%) 16 4 8 2

Lauszus,2001 37 13 (35%) 60 7 6 NR

Cronje,1999 97 24 (24% NR 11 12 NR

Evans, 1980 108 22 (20%) 72 7 13 1

Pankratz,1978 61 23 (37%) NR 16 7 NR

Fox, 1975 92 22 (24%) NR 7 15 6

TOTALE 508 149 (29%) 82 71 9 (12%)

EMBRIOLOGIA

EMBRIOGENESI DEL TESTICOLO E DELL’ OVAIO

TDF: testis determinig factor (cromosoma Y) attivazione del gene SRY (sex-determining region Y)

Epitelio celomatico mesodermico della cresta urogenitale si differenzia in C. del sertoli e C. della Granulosa

Sviluppo testicolo: in presenza dell’ SRY le cellule dell’epitelio celomatico proliferano e costituiscono i cordoni sessuali primitivi che si approfondiscono nella midollare. Queste cellule si differenziano in C. del Sertoli e si formano i tubuli testicolari. Le c. del Sertoli secernano sia il MIF sia il testosterone. Le cellule stromali in cellule interstiziali di Leyding.Sviluppo ovaio: in assenza del SRY le cellule dell’epitelio celomatico proliferano in una massa che incorpora le cellule germinali. Le cellule celomatiche si differenziano in c. della granulosa primitive che circondano un follicolo.

SVILUPPO TESTICOLOSRY + Cordoni sessuali primitivi tubuli testicolari, C. del Sertoli

SVILUPPO OVAIOSRY –Cellule celomatiche si differenziano in C. della Granulosa

Cellule germinali primordiali: originano nel sacco vitellino e migrano attraverso il tubo intestinale fino alla cresta urogenitali durante la 3° settimana dopo la fertilizzazione

SVILUPPO DEI DOTTI DI WOLFF E MULLER

L’epitelio celomatico si invagina lateralmente alla cresta urogenitale formando i dotti di Muller (o dotti paramesonefrici). Lo sviluppo dei dotti di Muller usa come guida la presenza dei dotti di Wolff. Questa fase è indipendente dalla secrezione del MIS e del testosterone.

MASCHIO: sono due gli ormoni che dirigono lo sviluppo dell’apparato genitale in senso maschile: - il MIS (mullerian inhibiting substance, prodotto dalle C: di Sertoli) provoca la regressione dei dotti di Muller tra il 56° ed il 62° giorno post-ovulazione- il testosterone (prodotto dalle C. di Leyding ) induce la differenziazione del dotto di Wolff in epididimo, vasi deferenti e vescicole seminaliFEMMINA: la mancata produzione dei due ormoni lascia che lo sviluppo dell’apparato genitale avvenga in senso femminile

Fusione dei dotti di Muller (8 settimana post-ovulazione) e costituzione del canale utero-vaginale.

TUMORI A CELLULE GERMINALI DELL’ OVAIO

EPIDEMIOLOGIA • DATI SEER vedi sotto: BIAS dati retrospettivi, non c’è

una rilettura centrale dei vetrini, non sono riportati i dati sulla CHT

• Inserire Figura 3: incidenza specifica per età alla diagnosi• Inserire Figura 4: Sopravvivenza istotipo specifica