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Genética – 1er Curso
Grado Medicina
TEMA TEMA 66MUTACIONES SIMPLES COMO CAUSA DE ENFERMEDADMUTACIONES SIMPLES COMO CAUSA DE ENFERMEDAD
6.1 Características generales de las mutaciones.6.2 Mutaciones simples, tipos.6.3 Potencial patogénico de las mutaciones en el ADN codificante.6.4 Potencial patogénico de las mutaciones en el ADN no-codificante
intragénico e intergénico.6.5 Nomenclatura general de mutaciones.
CONCEPTOS
alelo: una de las distintas formas del mismo gen,muchas veces diferenciado por mutación en la
i d l ADN l l id dsecuencia del ADN, el cual se segrega como unidadmendeliana
genotipo: combinación de alelos similares odiferentes de un gen
haplotipo: genotipo de un juego de alelos ligados enun cromosoma
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6.16.1
Características generales de las mutacionesCaracterísticas generales de las mutaciones
• Genoma humano variación genética
• Modificaciones genéticas heredables ventaja para la especie
• Cambios genéticos deletéreos enfermedades heredables
Tasa mutacional basal presión selectivap
Las mutaciones muy agresivas no se extienden con rapidez al resto de la
población (aberraciones cromosómicas).
Mutaciones con efectos fenotípicos más leves (SNPs) sí se extienden
rápidamente.
Para los distintos tipos de mutaciones, aquéllas que provocan alteraciones graves del producto proteico serán menos frecuentes que aquéllas con efectos leves.
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Promotor
Sitios unión Factores
Transcripción
Sitio inicio transcripción
5’UTR
Sitio inicio traducción
ATG, metionina inicial
Exones
Intrones
Secuencias consenso Secuencias consenso
ayuste
Codón STOP
3’UTR
Señal de poli-adenilación
6
6.26.2
Mutaciones simples, tiposMutaciones simples, tipos
MUTACIONES SIMPLES: deleciones, inserciones o substitucio-nes que afectan a un único nucleótido o a unas pocas bases.
Cuand se trata de la substitución de un únic nucleótid :
Tipos de mutaciones en general
Cuando se trata de la substitución de un único nucleótido:•Transiciones cambio de purina por purina o pirimidina por pirimidina•Transversiones cambio de purina por pirimidina o viceversa
A T
G C
REORDENAMIENTOS GRANDES: deleciones parciales oreordenamientos que dan lugar a duplicaciones o deleciones delgen.
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6.36.3
Potencial patogénico de las mutaciones en el Potencial patogénico de las mutaciones en el
ADN codificanteADN codificante
Mutaciones simples en el ADN codificante
• Sinónimas (silenciosas, sin cambio de sentido)
No cambia ningún aminoácido en la proteína codificada
• No sinónimas• No sinónimas
•Con cambio de sentido (mis-sense): cambio de aminoácido,
conservativo o no conservativo
•Sin sentido (non-sense): cambio a codón de parada
•Con ganancia de sentido: cambio de un codón de parada a un codón
codificante
• Deleciones e inserciones de uno o pocos nucleótidos
•Sin cambiar la pauta de lectura (tres nucleótidos o múltiplo)
•Cambio de la pauta de lectura, Frameshift , (no múltiplo de tres)
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Ejemplo de mutación simple: Anemia Falciforme
146 aminoácidos en la hemoglobina
aa posición 6 tiene una sustitución de una base causando aa posición 6 tiene una sustitución de una base causando
Glu Val CTT CAT
La mutación en homozigosis es letal. En cambio, en
heterozigosis, se convierte en una ventaja en áreas de
malaria. Los homozigotos normales se ven más
frecuentemente afectados por malaria.
8% afroamericanos son portadores.
1/600 tiene la enfermedad.
Anemia Falciforme
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Anemia Falciforme
Vídeo anemia falciforme
Ejemplo de mutación simple: Progeria
Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS)
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Porcentajes de mutaciones puntuales
~ 1 por 10-8-10-11 pbp p
~ 1 mutación (pb) por genoma por generación
cada individuo porta un gen funcional mutado
Inserción/Deleción/Sustitución
silenciosa
Cambio de sentido
Cambio dela pauta delectura
Cambio dela pauta de
Sin sentido
p ulectura
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Frameshift mutations
6.46.4
Potencial patogénico de las mutaciones en el Potencial patogénico de las mutaciones en el
ADN no codificante, ADN no codificante, intragénicointragénico e e
intergénicointergénicogg
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Mutaciones en ADN no-codificante intragénico (intrones y regionesno traducidas) son silenciosas excepto:
cuando destruyen una de las secuencias consenso de ayuste si no hay secuencias de ayuste crípticas, se añadenaminoácidos y posible cambio en la pauta de lecturaaminoácidos y posible cambio en la pauta de lectura si hay una secuencia críptica de ayuste en ese mismointrón o en el exón cercano a la mutación, se alarga oacorta el exón siguiente, respectivamente en algunas ocasiones se pierden exones completos y seda un posible cambio en la pauta de lectura
si afectan a la señal de poli-adenilación en 3’vídeo
Mutaciones en ADN no-codificante intergénico son silenciosasexcepto cuando afectan a elementos reguladores de la expresióngénica, como promotores y potenciadores.
Cambios que afecten a
Prolinas y Cisteínas son
importantes porque
estos aminoácidos
juegan papeles clave en
el mantenimiento de la
estructura terciaria de
la proteína.
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6.56.5
Nomenclatura general de mutacionesNomenclatura general de mutaciones
Numerar los nucleótidos antecedidos por una letra según el tipode secuencia, (g.) genómica, (c.) ADNc, o la numeración de lasecuencia de aminoácidos (p.). La A del codón de inicio ATG será+1 y el nucleótido anterior -1, no existe el 0 (cero).
SustitucionesIntervalo + secuencia antigua + tipo de cambio +secuencia nuevag p
g.12T>A c.185delAG 112_117delAGGTCAinsTG ó 112_117>TG
Repeticiones en tándem, el cambio se asigna a la última repeticiónLa eliminación de TG de ACTGTGTGCC si A está en la posición 120
126_127delTG
Microsatélites, se cuenta la posición de la primera repetición122(TG)3-22 TG se repite entre 3 y 22 veces en la población
Intrones, se indica la posición dentro del intrón como (+) desde lasecuencia de ayuste GT donante y (–) desde la secuencia AG aceptora
IVS3+1G>T IVS6-5C>A
Sustituciones aminoácidos, la Met de inico se considera +1p.R117H p.G542X p.T97del
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¿Por qué hay T en lugar de U en el ADN?
T ó U empareja con A.
Ú Única diferencia: Hay un grupo metil en T.
¿Por qué se utiliza una base metilada en el ADN?
Motivo: C en el ADN se desamina espontáneamente formando
U. Esto es potencialmente mutagénico porque U-A ocurre en
vez de C-G. Se previene por ADN glicosilasa. Este enzima
corta U y se recupera C. Esta enzima no ataca T sino U
porque, el -CH3 en T es una etiqueta que distingue T de C
desaminada.