16. I . Lundholm, Ostersund:

Uber den Erbgang bei Anaemia hypochromica essentialis (achylica et non achylica).

Die Anamieform, welche meistens achylische Chloranamie und einfache achlorhydrische Anamie genannt wird (ich nenne sie hier kurz Achylianami) respektive die sogenannte essentielle oder idiopatische Hypochromanamie ist in der Provinz Jamtland in Schweden ziemlich haufig, was mich zu einem besonderen Studium derselben veranlasst hat, besonders weil sowohl ihre klinische Umgrenzung wie auch ihre Atiologie und Pathogenese in der medizinischen Weltlitteratur noch immer Gegenstand recht ver- schiedener Auffassungen sind, worauf ich jedoch aus Grunden der Zeitersparnis hier nicht naher eingehen kann. Die hier vorlie- genden Untersuchungen iiher die hereditaren Verhaltnisse dieser Anamieform sind ein Teil einer Untersuchung an einem grosseren Material, in der ich die exogenen anamisierenden Faktoren zu penetrieren versucht habe, indem ich einerseits dem Eisengehalt der Nahrung und den Resorptionsmoglichkei ten desselben genaue Beachtung geschenkt habe (mit Hilfe von Probefriihstiick, Frak- tionierung nach Koffein- und Histamingaben, Gastroskopie und Eisenbalanzversuchen) und andererseits versucht habe durch eine Schatzung der Blutverluste bei Menstruation, Partus, Graviditat, Nasen- und Hamorrhoidalblutungen u. s. w. mir eine Auffassung iiber die Einnahme und Abgabe von Eisen im Organismus zu ver- schaffen und so ein Urteil iiber die Eisenmenge zu bekommen, die der Korper dem Knochenmark zur Hamoglobinisierung der roten Blut- korperchen erbieten kann. Hier kann festgestellt werden, dass bei meinen hereditaren Fallen kein grosserer Eisenmangel in der Nahrung vorliegt und dass diese wahrend der Wachstumsjahre in der Hauptsache fur alle Geschwister einer Heihc gleich gewesen ist. sowie das keine offenbaren oder jedenfalls keine aktuellen Blutungs-

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momente vorgelegen haben, abgesehen von vereinzelten Fallen, die ich besonders erwahnen werde. Das Vorliegen einer Graviditat ist besonders angegeben. Bei einer derartigen Untersuchung ist es natiirlich sehr wichtig, dass alle sekundaren Anamien, die nach be- kannten Krankheiten aufgetreten sein konnen, ausgemerzt werden, sowie auch, dass alle nicht eindeutigen Falle ausgeschlossen wcrden. Ich habe also bei der Aufstellung meiner Tabellen als positive Falle nur die mitgenonimen, die ein Hgb 5 60 yo (Frauen) und 5 70 yo (Manner) hatten sowie einen Index, der in der Regel 0.6 oder weniger betrug. Die Hamoglobinapparate (Autenrieth und Zeiss Ikon) sind standardisiert durch Zahlung der roten Blutkorperchen von 5 gesunden Mannern und durch gleichzeitige Hgb-bestimmung durch Eisenanalyse. Bei 5 Millionen roten Blutkorperchen ent- halten 100 cm3 Blut 16 g Hamoglobin und dieses Verhaltnis ist r=; 100 yo Hgb gesetzt worden. Nur vereinzelte Falle mit einem Index von 0.65 oder 0.67 sind mitgenommen worden, weil sic ini Obrigen vollig charakteristische Ziige hatten. Zu diesen letzteren gehoren bekanntlich besonders Plummer-Vinson, Glossitis und Koilonychie. Hinzugefiigt sei, dass das Aussehen dieser Patienten oft ausserordentlich typisch ist und von einer langdauernden Anamie zeugt mit einem auffalligen Kontrast zwischen dem geal- terten, runzlichen, gelbblassen Gesicht ohne Ikterus und der grazilen, zuweilen alabasterahnlichen Korperhaut. Nicht selten liegen auch hypogenitale Ziige vor mit sparlicher Behaarung der Axillen und Pubesgegend. Oft findet man eine gewisse Mikrozytose und bei Punktion des Knochenmarks im tiefen Anamiestadium oft eine Normoblastose, die wahrend der Besserung in eine Erythro- blastose umschlagt.

Siellt m a n diese Forderungen a n das Sympiomenbild, so lasst s ich feststellen, dass dieses bei der essentiellen Hypochromanamie mif Salzsaure ebenso ausgesprochen vorliegen k a n n wie bei der Achylie- anamie, womit ich naturlich keineswegs die Bedeutung der Achylie als eines ausserordentlich wichtigen atiologischen Faktors geleugnet habe, welcher das Krankheitsbild erschweren kann.

Kurze Kommentare zu den Erbfafeln.

137. Mutter und Tochter mit ausgesprochenen Achylieanamien. 28. Dito. Die Mutter hatte 1933 freie Hcl trotz ausgesprochener

hypochromer Anamie, 1936 Achylie.

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Der Index der Tochter betragt zwar 0.67, aber ausgesprochenes Bild mit. 10-jahriger Anamieanamnese.

7. 2 Schwestern und deren Kusinentochter. Totale Achylie und lang- wierige rezidivierende Anamie bei allen 3. Blutwerte der alteren Schwester seit 1934. Im folgenden Jahre hatte ihre Anamie eine kurzere Zeit einen perniziosen Typus, danach wieder hypochrom. Die einzige Relation zu einer Perniziosa in diesem Erbmaterial.

4. Nahrungsmangel fur alle Geschwister wahrend der Wachstumsjahre, jetzt nicht. Achylie und rezidivierende Hypochromanamie bei wieder- holten IJntersuchungen innerhalb mehrerer Jahre bei 2 Schwestern mit etwas infantilen Zugen. Keine Blutungen in den letzten 6 Jahren ausser. massigen Menses.

Eine zweieiige Zwillingsschwester hat weder Achylie noch Anamie. 36. Die jungere Schwester zeigt eine ebenso ausgesprochene Hypo-

chromanamie wie die altere, trotzdem sie bei 2 Untersuchungen mit einem Jahr Int,erwall normale Hcl-Werte hatte. Die Schwester ihrer Mutter hatte- Hgb 60 "/b, aber einen Index von 0.7 und ist vorsichtshalber nicht mit- genommen worden. Sie ist jedoch Kusinentocliter zu der nachsten langen Geschwist erreihe.

2 Schwestern mit Achylieanamie haben jede eine Tochter mit. derselben Krankheit. Die jungere Schwester, Nr. 5, hat ausserdem eine Tochter mit ausgesprochener Hypochromanarnie mit typischem Bild und 10-jahriger Anamnese, von mir mehrfach untersucht, niit normalen Hcl- Werten bei 2 Untersuchungen mit einem Jahr Interwall. Kein Nahrungs-- mangel oder Blutungsmoment. In diesem Fall muss man ein konsti- tutionelles Moment als wesentlichen Faktor fur die Anamieentstehung annehmen.

In der Familie Nr. 2 haben sanitliche untersuchten Mitglieder eine echte Achylie. Keine nachweisbaren eltogenen Momente unterscheiden- den Fall mit Achylieanamie von ihren Geschwistern. Nahrungsmangel liegt in der Familie nicht vor. I n der alteren Generation finden sich 4 Achylien, unter denen ein Mann, Nr. 9, etwas erniedrigte Blutwerte hat.. In der jiingeren Generation finden wir 4 Falle rnit leichter Anamic ohne besonders niedrigen Index.

37. 2 Schwestern mit Hypochromanamie, Koilonychie und Glossitis.. Die altere ha t Hcl (konstabiert niit 2 $ Jahren Interwall). Menorr- hagien und 10 Partus sind hier offenbare exogene Momente, jedoch nicht aktueller Art.

Die jungere hat cine Anamie- anamnese seit 10 Jahren, yon mir selbst wahrend 3 Jahren mehrfach kon- statiert. 0-para. Keine grosseren Blutungen. Normale Hcl-Werte, sonst dasselbe ausgesprochene Symptomenbild wie die Schwester.

87. Massiger Nahrungsmangel fur die ganze Familie ausser der vierten Schwester. Achylieanamie bei der Mutter, Achylie ohne Anamie bei dem Sohne, Hypochromanamie mit Hcl bei allen 5 Schwestern, von denen Nr. 1 und 4 auch sonst ausgesprochene Symptome haben. Deutliche Bussere

56.

75. Mutter und ihre beiden Tochter.

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Faktoren sind: Zehnte Graviditat im sechsten Monat bei nr 1, erste Gravi- ditat im sechsten Monat bei Nr. 3, massige postpartumblutung bei Nr. 5. (Entnahme der Blutproben 4 Wochen spater!) Bei Nr. 4, die vor 1 '/2 Jahren ihre erste Geburt durchmachte, liegen keine nachweisbaren ausseren Ursachen vor. Nr. 2 ist nicht mitgerechnet, weil der Index 0.7 war. Trotz- dem diirfte man doch wohl zur Annahme eines inneren, konstitutionellen und erblichen Faktors in der Pathogenese der Hypochromantimie dieser Schwestern och ihrer Mutter berechtigt sein.

81. Die jiingere Schwester rnit normalen Hcl-Werten hat ein deutlicher ausgesprochenes Symptomenbild von Hypochromanamie als die altere. Vielleicht liegt bei ihr ein leichter Nahrungsmangel vor, aber keine Blutung.

120. Klassische, mehrfach untersuchte Achylieanamien bei zwei Geschwistern och einern Kusinenkind.

32. Dito. 157. Bei einem 21-jahrigen Bruder einer Achylieanamie fand sich eine

ausgesprochene Hypochromanamie rnit Hcl. 166. Achylienamie in zwei Generationen, ein Mitgleid der dritten

Generation hat eine Hypochromanamie im fiinften Monat ihrer zweiten Graviditat.

201. Ausgesprochene Hypochromanamie bei 3 Geschwistern, von denen zwei mit grosster Wahrscheinlichkeit eineiige Zwillinge sind. (Vijllige Ubereinstirnrnung der Augen-, Haar- und Gesichtsbildung, wurden wahrend der Wachsturnsjahre immer mit einander verwechselt, dieselbe Blutgruppe,) Samtliche haben Hcl. Nahrungsmangel, Graviditat oder Blutung kann die Anamien nicht erklaren. Besonders bei der ersten Zwillingsschwester ist das Symptomenbild so ausgesprochen rnit Koilonychie, Glossitis und P. V., als hatte man eine echte Achylieanamie vor sich. Diese eineiigen Zwillinge sind ein starkes Indizium fur eine von der Erbmasse bedingte konstitutio- nelle Ursache der Anamie.

Dasselbe laisst sich in gewisser Hinsicht von diesen eineiigen Zwillingen sagen. Hier liegt jedoch wahrend der Wachstumsjahre ein Nahrungsmangel vor, der wahrscheinlich noch immer besteht. Kein Blutungsmoment, aber 4 resp. 8 Graviditaten. Die Anamie besteht jedoch ohne Zusammenhang rnit den letzteren, beobachtet wahrend mehrerer Jahre.

250. Von 2 Schwestern, vielleicht mit einem gewissen Nahrungsmangel, hat die eine Achylieanamie und die andere Hypochromanamie mit Hcl. Beide 0-Para. Keine Blutungen.

253. 2 Schwestern rnit demselben Bilde. Das Symptomenbild ist ausgesprochen und bei beiden Schwestern vollig gleich, ausser dass die jiingere Hcl. hat. Ihre Anamie rezidivierte innerhalb 2 Jahren mehrfach, ohne dass sich dies durch Nahrungsmangel, Blutung oder Graviditat erklaren liess und erwies dadurch ihre echte, essentielle Natur. Interessant ist, das die Tochter der Achylieanamie sofort nach oinem normalen Partus rnit 200 g Blutung eine ausgesprochene Hypochromanamie rnit Index 0.6 bekam.

239.

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Bei einem uberblick uber das ganze Erbmaterial rnit Ausgangs- punkt von 64 Fallen, namlich 48 Achylieanamien und 16 essentiel- len Hypochromanamien mit Hcl, zeigt sich Folgendes:

153 Geschwister der Ausgangsfalle wurden untersucht und bei diesen 8 Achylieanamien und 11 Hypochromanamien angetroffen, 4 davon in direktem Anschluss an einer Graviditat. Bei 12.4 yo der untersuchten Geschwister findet sich also eine ausgesprochene Hypochromanamie. Naturlich ist es schwer zu erfahren, wie gross die Frequenz dieser Anamieform b d einem vollig wahlfreien Material aus der Provinz sein wurde, rnit anderen Worten: es ist nicht leicht, ein zufriedenstellendes Vergleichsmaterial zu bekom- men. Ich habe mich deshalb rnit der Errechnung der Frequenz derartiger Anamiefalle unter dem Klientel, das wahrend 7 Jahren meine Poliklinik und innere Abteilung passiert hat begnugen mussen. Diese betragt 189 von 14,000 Fallen, also 1.3 yo.

Die Frequenz unter den Geschwistern ist also etwa 10 ma1 grosser, als unter dem Krankenhausmaterial, welches in diesem Fall in gewissen Sinne schon ausgesucht ist, da ich mich ja bemuht habe, so viele Anamien wie moglich zur Untersuchung zu bekom- men. Sollten die graviden Falle nicht mitgerechnet werden, was sich bei der angegebenen Problemstellung kaum motivieren lasst, wiirde die Frequenz immer noch 8 ma1 so gross sein. Bei 10 von 24 untersuchten hluttern der Ausgangsfalle wurde Hypochrom- anamie festgestellt und ebenso bei 2 von 3 untersuchten Tochtern. Bei Kindern unter 15 Jahren fanden sich mehrfach Anamien mit diesem Typus, diese sind jedoch hier nicht mitgenommen, da sie ein besonders Kapitel bilden, welches gesondert zu behandeln ist.

Die Frequenz unter den nachsten Blutverwandten der Aus- gangsfalle, also Geschwister, Mutter und erwachsene Kinder, be- tragt also 29 von 178 Untersuchten = 16.3 yo resp. 14 %, wenn man die Falle mit Graviditat nicht mitrechnet. Bei dem Vergleichs- material war ja die Frequenz nur 1.3 yo. Die Differenz ist ja gross und naturlich statistisch sichergestellt. Sie kann also von Zufallig- keiten nicht beruhen.

Ausserdem wurde eine Achylienamie angetroffen bei 1 Kusin, 1 Kusinentochter und 1 Kusinensohn von Patienten mit Achylie- anamie, sowie eine essentielle Hypochromanamie bei einer Schwes- tertochter eines Patienten rnit derselben Krankheit. Da ich keine genugende Erklarungen aus ausseren Ursachsmomenten fur diese

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Anhaufung von Hypochromanamien unter den nachsten Rlutver- wandten der Ausgangsfalle finde, so kann ich von der Annahme eines erblichen, konstitutionellen Faktors nicht abkommen.

Bei 8 Fallen besteht eine Diskordanz zwischen Geschwistern in der Weise, dass die eine Achylieanamie und die andere essentielle Hypochromanamie hat. Bei 6 Geschwisterpaaren besteht nur Achylieanamie und bei 2 Geschwisterreihen nur Hypochrom- anamie mit Hcl. Unter den Muttern herrscht Diskordanz bei 4 Fallen von 10.

Wahrscheinlich verhalt es sich also so, dass die erbliche Anlage zu der Schwache der Magenschleimhaut, welche, via Gastritis oder nicht, zu Achylie fiihrt, unabhangig ist von der Anlage zu der Funktionsinsuffizienz des Knochenmarks, welche den konstitu- tionellen Grund fur die mangelhafte Hamoglobinisierung der roten Blutkorperchen bildet.

Fur eine vollige Klarlegung des Erbganges und zur Entschei- dung der Fragen nach Dominanz, Rezessivitat und Geschlechts- gebundenheit, ist dieses Material vielleicht zu klein, da die Familien nicht durch hinreichend viele Generationen verfolgt werden konn- ten. Jedenfalls kann ich jetzt nicht hierauf eingehen.

Diese Untersuchung der hereditaren Verhaltnisse bedeutet keine Einschrankung der Bedeutung, welche man bei der Diskussion der Pathogenese der Achylieanamie resp. essentiellen Hypochrom- an5imie sowohl der Achylie wie dem Nahrungsmangel, Blutungs- moment u. s. w. fur die Entstehung des ausgesprochenen Krank- heitsbildes zusprechen muss. Sie kann hingegen vielleicht eine Lucke in unseren Untersuchungen ausfullen, indem sie an einem griisseren Material, als bisher zur Verfugung stand, beweist, was mehrere Verfasser durch indirekte Beweisfuhrung annehmen, aber nur sporadisch nachweisen konnten, namlich dass ein idiotypischer, d. h. in der Erbmasse bedingter Faktor vorliegt, ausser den para- typischen, exogen bedingten, Faktoren, wenn sich eine ausgesprochene Hypochromanamie des erwahnfen Typus enfwickeln SOU. Die Knochenmarkspunktate zeigen, wie erwahnt, oft eine Norrnoblastose, eine mangelhafte Hamoglobinisierung der roten Blutkorperchen. A priori ist ja denkbar, entweder dass die nachgewiesene erbliche Schwache primar im Knochenmark besteht, oder dass sie die- selbe sekundar betrifft durch den Mange1 eines fur die Hamoglo- binisierung notwendigen Faktors im Magen, in derselben Weise wie

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man anninimt, dass der intrinsic factor bei der Anamia perniciosa fur die Bildung des Stromas der roten Blutkorperchen fehlt.

Da sowohl der Anamietypus und das klinische Symptomen- bild als auch der nachgewiesene Erbgang fur die sogenannte ein- fache achlorhydrische Anamie und die essentielle Hypochromanamie ohne Achylie gemeinsam sind finde ich es besser diese Anamie- formen nicht so streng in der Klassifizierung zu trennen sondern einen gemeinsamen Nahmen anzuwenden, zum Beispiel Anamia hypochromica essentialis und so bei Bedarf achylica hinzuzufugen.

Diskussion .

0. H A N S S E N .