Jg. s5, Heft l0 W.H. ttAuss, J. It. LE£PEL~ANN:und H. P~Xm~z: Fermentaktivit/iten in der Leber 957 1. Oktober 1957

Blutungszeit und die CapiIlarresistenz gebessert werden k6nnen 19.

Das ])~ehlen eines derart igen Faktors wfirde ferner F~lle mi t isolierter Verl~ngerung der Blutungszeit erkl~ren, die als vascul~re Pseudoh~mophilie oder yon angloamerikanisehen und franzSsischen Autoren wahr- scheinlich nieht zu Rech t a]s v. Wfllebrandsehe Krank- heir bezeichnet werden ~°-ea. Aueh die interessanten B e o b a e h t u n g e n fiber die sog. vascul~re Form der H~mophilie ~ -~ , bei der eine Verminderung der anti- h~mophilen Fak to ren mi t einer dem Krankhei tsbi ld der eehten H~mophflie n icht zukommenden Ver]~nge- rung der Blutungszei t mad t Ie rabse tzung der C~- pitlarresistenz einhergeht, sprechen bar den Mante l an einem solchen Faktor . Nieht zuletzt sprechen bar seine Exis tenz therapeutisehe ttinweise. So konnte bisher in 2 F~llen ~, 30 die s tark verl~ngerte Blutungs- zeit bei vasculgrer Hgmophil ie durch PlasmaiIffUsionen vorfibergehend normalisiert werden.

Es wird die weitere Aufgabe sein, den neuen Fak to r n~her zu definieren und angereiehert dar- zustellen.

Zusamraen]assung. Die P l a s m a f r a k t i o n I nach Com~ wurde 13mal bei 10 F~llen yon Blutungskrank- heiten mi t und ohne Thromboeytopenie angewendet, bei denen eine StSrung des sog. GefgBfaktors als ge- meinsame pathophysiologisehe Ursaehe der h~mor- rhagischen Diathese vorlag. Wir beobaehteten eine in manehen Fallen sehr eindrueksvolle Besserung der Blu tungssymptome, die mi t einer Verkfirzung der pathologiseh ver]~ngerten Blutungszeit u a d mit einer Besserung der verminder ten Capillarresistenz einher- geht. Der pathologiseh veri~nderte Prothrombin- Konsumpt ions tes t erfuhr t rotz der Besserung der B lu tungssymptome keine Beeinllussung. Das Ver- sagen der Therapie in einzelnen F~llen wird auf unter- sehiedliehe h~mostyptisehe Qualit~ten de rFrak t ionen bezogen.

Der Wirkungsmeehanismus der ~rak t ion I kann auf Grund unserer Be0baehtungen mit don bisher als

gesieher~ bekannten pl~tteheneigenen oder humorMen Gerinnungsfaktoren nicht beffiedigend erMi~rt werden. Die ¢herapeutisehe Wirkung wird deshalb auf einen neuen 1%ktor bezogen, der isoliert die Blutungszei t und die Capillarresistenz beeinfluBt. Die Existenz des postulierten Faktors kann aueh aus anderen klinisehen Beobaehtungen geschlossen werden.

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~BER SCHWANKUS~GEN V0N FER)IENTAKTIVIT~TEN IN DER LEBER BEI EXPERIMENTELLEN EINGRIFFESI UND BEI ISTFEKTI05TSKRANKHEITEN*

T¢ "tOn

W. ~ . HAvss, J . H. L ~ ' ~ L M A ~ und H. PLX~ITZ Aus der N/edizinischen Klinik und Poliklinik der Universitii~ ~[finster (Dlrektor: Prof. Dr. W. H. It~vss)

Die dm'ch viele Naehuntersueher bereits best£tigte Beobaehtung, dab der Aktivitgtsspieget der Trans- aminase im Serum naeh Ein t r i t t eines Herzinfarktes erh6ht ist (LA D y e , WI~OBL~wsxI a n d K A g M ~ ) , ist ein interessantes Phgnomen. Inzwisehen ist sieher- gestellt, dab keineswegs nur die Transaminase, sondern auch weitere l%rmente reagieren (Literatur s. t lAvss und L E ~ r E L ~ ) . Wir zeigten, dab es aueh l~er- mente gibt, deren Aktivit / i t im Serum naeh Ein t r i t t eines Herzirffarktes nieht zu- sondern abnimmt, wet- eher B e f u n d Ifir die Bildung yon Vorstel lungen fiber die Pathogenese dieses Ph/inomens einen beaehtens- wer ten t t inweis gibt.

F fir die ErhShung der Fermentaktivit /~t im Blur wurde als Ursaehe in Bet raeht gezogen, dab aus dem zeffallenden t Ierzmuskel ~ermente frei werden und

* An dieser 8~elle sei der Deutsehen Forsehungsgemeinsehaft, mit deren Hilfe die Arbeiten zum Teil d~rchgefiihrt wurden, gedankt.

sieh dem Blutspiegel derselben hinzuaddieren. Aus dieser Vorstellung heraus wurde der Fermentsehwan- kung ffir die Diagnost ik des Irffarkts Bedeutung zu- gemessen.

Experimentel le Untersuehungen an t I u n d e n sieher- ten inzwisehen aueh, dab die TransaminaSeaktivit / / t naeh VersehluB einer Coronararterie im infarzierten Herzmuskelbereich abn immt ( J ~ I ~ e S und W ~ T - N A ~ ) : 2 S~d naeh Coronarunterbindung war eine Ver- minderung der Akt iv i tg t da und naeh 8 Std war die Transaminase vSllig aus dem infarzierten I-Ierzmuskel- absehni t t versehwunden. Die Autoren maehen darauf aufmerksam, dab bei einem In fa rk t hgufig keine totale Durehblutungssperre ffir die bet roffenen infarzierten Teile vorl iegt und dab also dutch eine gewisse l~est- durehs t r6mung durehaus Stoffe (ira vorl iegenden FalI also Transaminase) in das Blur for tgesehwemmt wer- den kSnnen. I n d~esem Zusammenhang erseheinen uns

958 W. I=L Hivss, J. H. L ~ A ~ und H. PL~ITZ: Fermentaktivi~ten in der Leber Klinisehe Wochenschr i f t

gttere Arbdten von SOH~tDT und 1V~itarbeitern er- wghuenswert, welehe vor J~hren zeigton, d~]~ bei Muskelnekrosen, wie sie bei Endangiitis obHterans ~n der unteren Extremit/~t ~ufzutreten pflegen, ein Fer-

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Abb. 1. VerhMten yon F e r m e n t a k t i v i t ~ t e n n a e h dem aku~en K r a n k h e i t s - beg inn , o 0 E n t e r i t i s ; o - - - - o P a r a t y p h u s B ; • . . . . t l ~ e n i n g i t i s

epideraie~; A "--" A Ang ina ; A A Herzinfarkt

mentsehwund (es wurden die Cytoehromoxydase, ATP-ase, Phosphatasen und ~exokinase untersueht) im betroffenen ~'Iuskelabschnitt erkennbar ist.

An der Tatsaehe des Fermentschwundes in dem yon der DurehblutungsstSrung betroffenen Gebiet~ k~nn nicht gezweifelt werden, woM jedoeh an seiner Be- deutung ffir die ErhShung der Fermentaktivit~t im Blur. Die Hypothese, dab Fermente beim I-Ierzinfarkt

aus dem l~uskel in das Blur ausgesehwemm~ werden und einen betri~chtHehen Toil der Aktivitgtsspiegel- erh6hung im Serum ~usmaehen, entbehrt unseres Er- aehtens noch eines Beweises. Uns erscheint die T~t- s~che, dal~ die Aktivitgt der Fermente im in~arzierten Gewebe naehl~Bt bzw. versehw~ndet, besser dadureh erkl/~rt, da~ die Enzyme zun~chst (schne]l!) info]ge des sauren IVli]ieus nach Gef/~Bverschlul~ ihre Aktivit/~t verlieren und dann (]angsam !) &bgebaut werden und auf diese Weise verschwinden.

Folgende Beobachtungen zwingen zu der Annahme, dal~ die typisehe Verlau~skurve der Fermentaktivi-

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~]e nuch gem ~'/~u~en ~a'a~heit~6e~r/~n

i b b . 2. l~eakt ion yon F e r m e n t ~ k t i v i t ~ t e n naeh Herz infark~ bzw. Lungenembol ie be i dem gleiehen P a t i e n t e n

~ten im Blut keinesfalls ihre aHeinige Ursache in dem ~ermenteinstrom aus dem in~arzierten Herzmuskel- gewebe hat.

1. Nur ein Teil der Fermente im B h t zeigt einen Anstieg (z. B. Transaminase, Milehs/~uredehydrogenase Aldo1~se), ein anderer dagegen einen Ab~all (z. B. Tri- butyrinase, Cholinesterase)seiner Aktivit//t (K~vss und L]~eP~r~i:~).

2. Das beob&ehtete Ph/~nomen der Blut~erment- spiegelschwankung tritt keineswegs nur nach I-Ierz- infgrkt ~uf, sondern bei vielen &nderen Erkr~nkungen, bei denen kein I-Ierzmuskelgewebe zerf~llt (z. B. nach aku~en Infekten, nach Apoplexie, nach Operationen).

Inzwischen in unserer Klinik weiter durehgefiihrte KontrolIen best~tigen diese Beobachtungen. In Abb. 1 haben wir noehmal s einige typische Beispiele gebracht. Aus der Abbfldung ist die ErhShung der Aktivit~ten 4er 1VIilchs~uredehydrogenase, Aldolase und Trans- aminase in den ersten Tagen nach akutem Kr~nkheits- begim~ mit Gipfelwerten um den 3.--7. Tag zu er- kennen. Ausm~t~ und Riehtung der Ferment&ktivi- tgts~nderungen bei akuten bakteriellen Iniektionen (Enteritis, Paratyphus B, Angina, ~Ieningitis epide- mica) entspreehen im wesentlichen den beim Herz- infarkt beobaehteten. Auff/Hlig ist die exzessive Akti- vit~tssteigerung yon Aldolase und Transaminase bei einem Fall yon epidemischer Meningitis. Die ent-

• Ig. 35, ltefg 19 W. tt. HAvss, J. H. L ~ r ~ t ~ und H. P ~ r r z : Fermeni~ktivit/~ten in der Leber 959 1. Ok tobe r 1957

spreehenden Verlaufsknrven der Aktivit / / ten yon Tri- butyr inase nnd Cholinesterase zeigen ein Aktivit/~ts- min imum u m den 3 . - -5 . Tag und eLnen dgrauffolgen- den langsamen Anstieg. Aneh bier laufen die Aktivi- t/~tskurven bei Pa t i en ten mit aku ten bakteriellen E rk rankungen den l%rment/~nderungen beim Herz- infarkt parMlel. Besonders einch-ueksvoll erseheint uns das in Abb. 2 dargestell te Verhal ten der Ferment- ak t iv i tg ten bei einem Pat ienten, der nacheinander einen t Ie rz infa rk t nnd darm eine Lungenembolie durehmachte , welehe beiden Ereignisse mi t praktisoh identisehen Sehwanknngen der Fermentaktivit/~ts- spiegel im Blur bean twor te t wurden.

Wir wiederholen daher unsere Anffassung, dab die Schwankung der Fermentakt iv i t / i ten im Blur als eine Reak t ion des Organismus auf vielerlei Reize aufzu- fassen ist. Sie ist in ihrem Wesen vergleiehbar der Vergnderung der Leukocytenzahl , des qual i ta t iven Blutbildes, der Blntsenkungsgeschwindigkeit , des Blut- zuekers und vieler anderer Gr5Ben, die aus den dem Xliniker seit langem bekann ten An/~ssen (InYektion, Herzin~arkt usw.) anfzut re ten pflegt a n d die wit in ihrer Gesamthei t als akutes Syndrom bezeiclmet haben.

Ans der Erw/~gung heraus, dab die Ver/inderung der Fermentakti~dt/~ten im Blut als eine Reak t ion des betroffenen Organismus aufzufassen, also nieht ein- inch mechanistisch, sondern Ms ein biologisehes Ph/~- nomen zu deu ten sei, haben wir die Aktivit / i t der Fe rmen te in der Leber, die im FermentstoffwechseI eine ganz besondere Rolle spielt, naeh versehieden- ar t igen Einwirkungen einer Kontrol le unterzogen.

I n einer vorhergehenden Arbei t wurde bereits naehgewiesen, dab der Fermentgeha l t der Leber (ge- priift warden Aldolase, )Ii lehs//uredehydrogenase, Glutaminsguredehydrogenase, Tr ibutyr inase und Cho- linesterase) nach einer in Narkose durchgefi ihrten ~uske lque t schung bei der Ra t t e gesetzmgBige Schwan- kungen aufweist. Virir interessierten uns nunmehr da- fiir, ob diese Sehwankung der Fe rmentak t iv i tg ten in der Leber regelm/~Big aueh bei anderen aku ten Sch/~- digungen bzw. E rk rankungen auf t r i t t und haben daher Untersuchungen der Fermentverh/f l tnisse in der Ra t ten- bzw. l~{eerschweinehenleber naeh In jek t ion yon Diphtherietoxin, Typhustoxin , bei Fremdk6~per- peritonitis (dureh Quarzstaub), bei einer aku ten Infek- t ion (Pasteurellen-Infektion) und bei Tuberkulose- infekt ion durchgeffihrt .

Methodik und Versuchsanordnung Die Untersuehungen wurden an m~rmlichen Albino-Ratten

im Gewicht yon 140 160 g bzw. an Meerschweinehen yon 200-300 g durehgef~hrt. Die aus einer Zucht stammenden Tiere wurden mit Rattenpl/itzchen bzw. mit Haler und Griin- futter gefiittert und unter mSgliehst konstanten ~uBeren Be- dingungen gehalten. Am Ende des Versuehes wurden die Tiere durch Dekapitation getStet.

Es wurde die Aktivit/~t yon Mflehs/~uredehydrogenase (MDtt), Aldolase (ALD), Glutaminsguredehydrogenase (GSDH), Tributyrinase (TRI) und Cholinesferase (CHE) in der Leber yon (insgesamt 265) Ratten untersucht. Bei den (31) Meersehweinehen wurde neben der 1VIDH, ALD, GSDH und TRI die proteolytisehe Aktivit/~t der Leber bestimmt, dagegen nich~ die CHE, da ein Acetyleholin spattendes Fer- ment in der Leber erwaehsener tVIeerschweinehen nieht vor- handen ist ( G o v ~ - P m o w ~ ) . Die Aktivit/£t der wasserstoff- iibertragenden Fermente wurde im ,,optisehen Test" naeh O. WA~]~v~ bestimmt. Das Testprinzip beruht a, uf der spektrophotometriseh erfaBbaren staxken Bande des DPNH~, die beim Ubergang des hydrierten Diphosphopyridinnucleotids in die reduzierte Form versehwindet. 134 Ratten und 18 Meer-

schweinchen dlenten als Versuchstiere, 131 Ratten und 13 Meerschweinehen als Kontrolltiere. Die Ratten wurden in Gruppen zu je 15 Tieren eingeteflt (5real kleine Abweichungen von dieser Zahh 18, 14, 14, 13, 12). ParalM zu jcder Ver- suchsgruppe wurde eine Kontrollgruppe aufgestellt, so dab 10 Versuchsgruppen und 10 Kontrollgruppen bestanden. An je einem Tag wurden die Lebern yon je 2 Versuchstieren und je 2 Kontrolltieren untersueht.

Die Aktivit~tsbestimmung yon 5fDH, ALD, GSDH, TRJ und CHE in der Leber erfolgte naeh den in den vorhergehenden Mitteilungen (HAvss und LEP~rL~A~) angegebenen Netho- den. Bei den Tuberkulosetieren wurde zus~tzlich die proteo- lytisehe Aktivit~t der Leberhomogenate bei p~ 5,75 und mit Casein als Substrat bestimmt. Methode: 1,0 ml Homogenat- verdiinnung ( f~ Meersehweinchenleber t :40 in KC1 1,13%ig) + 1,0 ml m/5 Acetatpuffer (p~ = 5,75) H- 0,3 ml 3%iger CysteinlSsung (PR = 5,75) werden 5 rain im Wasserbad bei 37 o vorinkubiert. Dann erfolgt Zusatz yon 1,0ml 5%iger CaseinlSsung, auf 37 o vorgew~rmt (p~ = 5,75). Veto Zusatz der CaseinlSsung an gereelmet, wird der Ansatz wahrend 20 rain bei 370 gehalten. Danach EiweiBf/~llung mit 3,0 ml 15%iger Triehloressigs~ure. 3,0 ml des Filtrates werden mit 3,0ml einer 10%igen Natronlauge versetzt und abzentrifu- giert. Bei 285 m# wird die Extinktion in einer 1 era-Quarz- ktivette gegen Aqua bidest, mit dem Spektralphotometer Zeit] P Q M I I gemessen. Leerwert: EiweiB~/~llung vet der Inkubation. Die Extinkti0n des Leerwertes wh-d ebenfalls gegen Wasser bestimmt und yon der Extinktion der inku- bierten Probe abgezogen. Auf diese Weise wird die Menge an abgespaltenen aromatisehen Amfi~osi~uren (Tryptophan, Tyrosin) bestimmt, deren Absorptionsmaxima in dem ver- wendeten Wellenl~.ngenbereich liegen. Die Aktivit~t wird Ms Zunahme der Extinktion (gegeniiber dem Leerwert), bezogen auf das urspriingliche Ansatzvolumen (3,3 ml) und auf 1 mg EiweiBstickstoff ausgedriiekt. Wir bezeiehnen die proteo- lytische Aktivit/~t mit EPI~OT.

Alle Fermentaktivitaten mi~ Ausnahme der proteolytS- sehen Aktivit/~t werden in #Mol umgesetztes Substrat/mg E~weiB-N/Std angegeben. - - Die statistisehe Auswertung er- folgte wie in den vorhergehenden Mitteilungen unter Anwen- dung der Stodentschen t-Verteilung. Signifikanz nahmen wir an, wenn die ~rahrseheinliehkeit p < 0,05 wax. Bei der Signi- fikanzreehnung wurden die Mittelwerte yon je 15 Tieren der Versuchsgruppen und die entsprechenden Mittelwerte der dazugeh6renden Kontrollgruppen zugrunde gelegt. Der Abfall bzw. Anstieg der Fermentaktivit/~ten in den Versuchsgruppen wurde in Prozent angegeben, bezogen auf den Mittelwert der enf~preehenden Kontrollgruppe.

Zwei Versuehsgruppen (R~tten) warden mit Typhusvaccine (Ty-Vaeeine) behandelt. Die Tiere erhielten bis zur Dekapi- ration t~glieh 1,0ml einer Suspension -con abget6teten Typhusbakterien (1 ml = etwa 250Mi]Iiaxden Keime) sub- eutan unter die Bauehhaut injizier~. Eine Gruppe x~mrde am 1. Tag, die andere am 3. Tag nach der 1. Injektion getStet.

Die Tiere yon 2 weiteren Versuehsgruppen erhielten Diphtherie-Toxin (Di-Toxin). Diesen Ratten wurde t/~glich bis zur Dekapitation 1,0 ml Di-Toxin (Konzentration: 1 Dosis letalis minima fiir 250 g Meersehweinehen ~ etw~ 0,004 rot) subeutan unter die Bauehhaut gespritzt. Die Ratten der I. Di-Toxin-Gruppe wurden am 1. Tag, die Ratten der 2. Gruppe am 3. Tag naeh der 1. Di-Toxin-Gabe get6tet.

Bei der 3. Gruppe wurde den Versuehstieren (Ratten) eine in Paraffin aufgeschwemmte Suspension yon Quarzsand (3,0 ml) inVraperitoneal injiziert. Es entxedekelte sieh daxauL bin eine Peritonitis. Die Tiere wurden am 3. bzw. am 4. Tag naeh der Injektion get6tet.

Die 4. Versuehsgruppe (l%atten) wurde infiziert mit einer Pasteurellenkultur. Zu diesem Zweeke wurden yon einer Rein- kultur auf Blutagax yon bipolaren St~bchen aus der Gruppe der Erreger der h~morrhagisehen Septik&mie bei Nagern Abstriehe .mit der ausgegltihten Platin6se gemaeht. Jewefls 1 0se Xultur m 2 ema physiologischer KoehsalzlSsung suspendiert, wurde den Tieren injiziert. Am 1., 3. uud 5. Tag naeh der Injektion wurde jewefls 1 Gruppe der Tiere dureh Dekapitation getStet. Im teflweise sehr reiehliehen eitrigen Banchexsudat waren Pasteurellen in gToBer ZaM mikroskopiseh und aueh kutturell wieder nachzuweisen.

Einer grSBeren Anzahl gleiehaltriger Meersehweinchen wurden in die Gegend der reehten Inguinaltymphknoten kleine Mengen einas tuberkelbaeiIlenhaltigen Untersuchungsmaterials subeut~n appliziert. Naeh etwa 10 Woehen waren die ersten Tiere spontan an ihrer Imp/tube@ulose gestorben, in den

960 W.H. tt~vss, J. H. L~PP~n~A~m ~md H. P~'~-rrz: Fermentaktivit~ten in der Leber Klinische Woehenschr i f t

folgenden 3 Woohen wurden die iibrigen Tiere dutch Dek~pi- ration getOte~ und die ~riseh entnommenen Lebern in der iibliehen ~'eise der Ferment~nalyse zugeNhrtL ~ ]~Ieist waren die Tiere mit einer ausgedetmten Impftuberkulose naeh gMeh lenger Versuehsdauer kleiner und magerer als die nicht- infizierten Kontrolltiere. Als erkrankte Tiere warden jeweils nur die beurteflt, bei denen d~s Ergebnis der bekteriologisehen Untersuchung das Vorliegen einer Tuberkulose siehergestellg hatte.

Ergebnisse

A. Injelction yon Typhus. Vaccine. Das Verhalten der Fermentakt iv i tg ten (Mittelwer~e, mitt lere quadra. tisehe Abweichung, prozentualer AbfaI1 bzw. Anstieg und Wahrscheinliehkeit P) yon NIDH, ALD, GSDH, T R I und CHE nach Injekt ion yon abgetSteten TSThuskehnen ist in Tabelle 1 wledergegeben. Am

Aktivi tgtsabnahme am 1. Tag wie die Aktivitgtszu. nahme am 3. Tag sind mi t einer V~rahrscheinliehkeit P yon ,<0,001 bzw. 0,004 signifikant.

B. Injel~tion yon Diphtherie.Toxin. Nachdem wir die Fementak t iv i tg t sgnderungen in der Rat tenleber naeh experimente]ler Muskeluekrose (s. vorhergehende Mitteilung) und nach Injekt ion yon Ty-Vaecine unter- suaht bat ten, wurde der EirffluB yon Di-Toxin auf die Aktivi tgt yon M:I)H, ALD, GSDH, T R I und CHE in der I~atten]eber gepriift. Die Versuchstiere wurden am 1. bzw. am 3. Tag naah subcutaner In jekt ion yon Di-Toxin dekapitiert. Wie Tabe]le 2 zeigt, reagieren die Leberfermente auah nach Injekt ion yon Di-Toxin prinzipiell in der gleiahen Weise wie nach Injekt ion yon Ty-Vuccine: Anstieg der MDH-Akt.ivitgt; Akti-

Tabelle I. Aktivitgt von Milch~5uredehydrogenase, Aldolase, Glutamins~iuredehydrogenase, Tributyrinase und Cholinesterase in &r Leber v ~ normaten Ratten und Ratten nach InjeCtion you Typhus-Vaccine

Mittelwerte, mittlere quach'~tisehe Abweichung und Signifikanz der Mittelwerte (Wahrscheinliehkeit P).

Fermen~ (E inhe i t : /~ ~¢~ol wmgese~z~es Subs t ra t~mg EiweiJ~-N/S~d)

1. Tag Mittelwer~ =J= mitt- lere quadratische

Abweiohung

15 normale Ratten 15 R~t, ten

nach Injektion yon Typhus-V~ccJne

1E[DH

743 ~: 89 790 :t:i102

A L D G S D H TiRI

27,6=j:=3,5 258-t-59,9 / 193~47 26,8 =j= 3,0 236 J= 61,9 174 ~ 31

C H E

2,60 =J= 0,56 t,13 4- 0,21

Abfall bzw. Anstieg -~ 6,2% --2,9% ~8,5% --9.8% --56,6%

Wahrsoheinlichkeit P 0,19 0,50 0,33 0.20 unter 0,001 3. Tag 28,7~3,6 295±47,1 T 228~52 2,24-1-0,41

207 :J: 59,6 179 =j= 42 25,3 ~: 2,4 [ Mittelwert =J= mitt- 15 normale Ratten 770 4- 58

lere quadr~tisehe Abweichung nalc 5 ~nltet~ion ] 877 -t- 107

yon Typhus-Vaccine I

Abfall bzw. Anstieg [ -J- 13,9 %

Wahrscheinlichkeit P | 0,003

--11,8% ~29,8% --21,5%

0,006 unter 0,001 0,009

3,07 =~ 0,84

H- 37,0 % 0,00d

1. Tag nach der In jekt ion von 1,0 ml Ty-Vaeaine st~ig~ die Aktivi tgt der ) I D H gegenfiber den normalen Tieren im Mittel um 6,2% an. 13,9% betrggt der Anstieg am 3. Tag. ~Tie die Tabelle 1 zeigt, wurde ffir den 3. Tag eine }Vahrscheinliahkeit P = 0,003 be- rechnet. Der Aktivitgtsanstieg der ?¢FI)H ist somit nicht zufi~llig. - - I m Gegensatz zur ~ D t t sinkt die Akt ivi tgt der A L D gegenfiber den entsprechenden Kontrol lgruppen im Mittel am 1. Tag um 2,9% und am 3. Tag naah tgglicher In jakt ion yon 1,0 ml Ty- Vaccine um 11,8% ab. Die Signifikanzbereehnung fiir den 3. Tag zeigt, dab der Aktivit~tsabfa]t der ALl) signifikant ist.

Ebenso M e die .4&tivitgt der ALD Igllt aueh die der GSDH ab. Gegenfiber den NormMwerten der Kontrol lgruppen t r i t t bei diesem Ferment am 1. Tag eine Aktivi tgtsminderung urn 8,5%, am 3. Tag um 29,8% ein. Der Aktivitgtsabfalt der GSDH am 3. Tag ist hochsignifikant (P < 0,001).

Die TRI -Ak t i v i t g t in der Leber sinkt am 1. Tag im ~fit~et um 9,8%, am 3. Tag um 21,5% ab. Die Sigrd- fikanzrechnung ergibt fiir den 3. Tag eine Wahrschein- liehkeit P = 0,009, d. h. die Vermindarung der TRI - Aktivi tgt ist signifikant. - - Die CHE-Aktivi~,g~, in der Laber f~llt am I. Tag naeh der In jekt ion yon 1,0 ml Ty-Vaccine zungchst auf ~ 56,6 % ab, um dann am 3. Tag nach tgglieher Injekt ion yon 1,0 ml Ty-Bakte- rien-Suspension au~ -~ 37,0% anzusteigen. Sowohl die

Die Org~ne ffir die Tuberkuloseuntersuchungen v e r d a n k e n wi t H e r r n Prof. Dr . l~P~Ol~ (Dire]~or des HygIene - Ins t i t u t s N[tins~r), d e m w i t auch an dieser Stelle unseren D a n k sagen m6cht~n.

vitgtsabfall der ALD, der GSDH und der T R I ; pri- mgrer Abfall und sekundgrer Anstieg der CHE-Akti- vit~t.

Die Aktivi tgt der M D H in der Leber liegt am 1. Tag naeh der In jekt ion yon Di-Toxin um 1,3% fiber dem MJttelwert der entsprechenden Vergleichsgruppe. Am 3. Tag steigt die MDH-Aktivi t£t um 9,8% an. Die AnzahI yon insgesamt 15 Versuahstieren reicht aller- dings niaht aus, um Signifikanz fiir die N[D~-Aktivi- t£tsgnderung am 3. Tag nach Injekt ion yon Di-Toxin zu erreehnen. - - Signifikante Aktivi tgtsminderung zeigt die A L D in der Lebe r mi t einem AbfaI1 yon - -14 ,9% und - -14 ,1% am 1. bzw. 3. Tag nach Injekt ion yon Di-Toxin.

Die GSDH-Akt iv i tg t f~llt am 1. Tag um 4,7% und am 3. Tag nach Di-Toxin-Injektion um 27,8% ab. Die GSDH-Aktivi t~tsgnderung am 3. Tag ist hoch- signifikant (P < 0,001)

Eine hochsignifikante Aktivit~tsminderung zeig~ auah die T R I am 3. Tag nach der Injekt ion yon Di- Toxin. Der AktivitgtsabfaU betrggt - - 34 , 4%. Am 1. Tag lieg~ die TRI-Akt iv i tg t um 5,3% unter dam Mittelwert der entsprechenden Kontrollgruppe. - - Die CHE-Akt iv i t£ t f~llt am 1. Tag nach Di-Toxin-Injek- tion u m - - 4 3 , 3 % ab (P = 0,002) und steigt seknnd~r am 3. Tag aut ~ - - 5 , 5 % an.

C.FremdkSrperperitonitis. Die Injekt ion yon 3,0 ml einer Qu&rz-Paraffin-SusI)ension in die Bauchh6hle fiihrt zur Ausbildung einer exsudativ-fibrinSsenFremd- kSrperperitonitis mi£ Bildung yon serSs-eitrigem Exsu-

Jg. 35, lteft 19 W.H. ttiuss. J. H. LEPPEL~IANN und t{. BLKNITZ: Fermentaktivit~ten in der Leber 961 1. Ok~ober 1957

Tabelle 2. A ktivitiit von Milchsiiuredehydrogenase, Aldolase, Glutamin£iuredehydrogenase, Tributyrinase und Cholinesterase in der Leber bei normalen Ratten und Ratten nach In]ektion yon Diphtherie.Toxin

Mittelwerte, mittlere quadratische Abweichiing und Signifikanz der Differenz der Mittelwerte Wahrscheinlichkeit P).

Ferment MDH ALD GSDH TRI CHE (Einheit: /~ MoI umgesetztes Subs~rat/mg EiweiB-N/Std)

1. Tag Mittelwert 4- mitt- 15 normale I~atten 904 4- 144 32,3 4- 5,8 253 4- 33,4 208 4- 23 3,05 ± 0,66 lere quadratische 15 I~atten 916 ± 156 27,5 4- 2,7 241 4- 58,4 197 :[: 44 1,73 4- 0,35

Abweichung nach Injektion yon Diphtherie-Toxin

Abf~lt bzw. Anstieg 4- 1 ,3% --14,9% --4,7% --5,3% --43,3%

Wahrscheinlichkeit P 0,84 0,012 0,5 0,25 0,002 3. Tag Mittelwert 4- mitt- 15 norlnale Ratten 7434-119 I 26,94-3,4 2744-59,I 238::~=28 2,754-0,53

lerequadratische 15Ratten 8164-127 I 23,14-2,9 198~47,2 1564-25 2,604-0,67 Abweichung nach Injektion yon

Diphtherie-Toxin

Abfall bzw. Anstieg + 9 , 8 % --14,1% --27,8% --34,4% --5,5%

-Wahrscheinlichkeit P 0,12 0,005 unter 0,001 unter 0,001 0,51

Tabelle 3. AktiVitiit yon Milchsiiuredehydrogenase, Aldolase, Glutaminsiiureclehydrogenase, Tributyrinase und Cholinesterase in der Leber yon normalen Ratten uncl Ratten mit Freradk6rperperitoniti8 (Quarz)

Mittelwerte, mittlere quadratische Abweichuiig lind Signifikanz der Mittelwerte (Wahrscheinlichkeit P).

~erlIlert~ (Einheit: /~Iol umgesetzges Substrat/mg Eiweil3-N/Std.) MDI{ ALD GSDH TRI CHE

3. Tag

4. Tag

Mittelwert =L mitt- 751 ~ 93 29,0 4- 4,4 220 4- 52,0 244 ± 39 2,30 4- 0,39 lere quadratische

Abweichung 815 4- 116 23,8 =t= 3,1 200 ~ 6618 155 4- 42 1,26 ~= 0,42

AbfalI bzw. Anstieg +8,5% --17,9% --9,1% 36,4% - - ~ , 2 %

Wahrscheilllichkeit P 0,11 unter 0,001 0,36 unter 0,001 unter 0,001

I

15~ normale Ra~ten 15 l~tten mit t~remd- t kSrperperitoiiitis

Mittelwert 4- mitt- !5fl~ormale Ratteii 755 -~:: 72 28,9 4- 3,3 264 4- 35,9 217 4- 42 2,27 4- 0179 lere quadratische 15 Ratten mit Fremd- 844 4-98 26,5 4- 2,7 242 4- 52,8 154 4- 36 2,36 =~: 0,59

Abweichung kSrperperitonitis

AbfMi bzw. Anstieg +11,8% --8,3% --8,3% --29,0% +4,0%

Wahrscheinlichkeit P 0,009 0,045 0,20 ~ unter 0,001 0,72

dat und yon breiten fibrinSsen Verwachsungsstri/ngen. Die Ra t t en wurden am 3. bzw. am 4. Tag naeh der i.p. Quarz-Injektion getStet. Akt ivi~tsver lauf , Mittel- werte, mitt lere quadratische Abweichung und Wahr- scheinlichkeit P sind in der Tabelle 3 wiedergegeben.

Die Aktivit/it der M D H in der Leber steigt am 3. Tag nach Beginn der FremdkSrperperitonitiS tim 8,5% und am 4. Tag um 11,8% an. Die Wahrsehein- lichkeit P ffir den 4. Tag betr/igt 0,009, d. h. der Akti- vit/~tsanstieg der MDH ist signifikant. - - Die Aktivit/it der A L D ist am 3. und 4. Tag nach der Quarz-Injek- tion im Mitel um 17,9% bzw. 8,3% vermindert . Die Akivit/i tsminderung am 3. Tag ist hoehsignifikant.

Die G S D H - A k t i v i t ~ t in der Leber sinkt am 3. und 4. Tag nach Injektion der Quarz-Paraffin-Suspension um rund 8 ~ 9 % ab. Berechnet man die Vgahrschein- lichkeit P ffir den 3. und 4. Tag getrennt, so liegt P in beiden Fgllen fiber 0,05. Errechnet man P jedoch ffir den '~. und 4. Tag zusammen, dann liegt die Wahr- seheinliehkeit unter 0,001, d .h . der Aktivitgtsabfall der G S D H ist signifikant.

Ebenso wie die Aktivi tgt der ALD und der GSDH f~llt aueh die der T R I bei der Fremdk6rperperi~onitis ab. Nit - -36 ,4% und - -29 ,0% am 3. bzw. 4. Tag is~ die Aktivi tgtsmindertmg an beiden Tagen hoehsigni- fikant. - - Die CHE-Akt~ivi t~t f&llt aueh bei der Fremd- kSrperperi~onitis zun/iehs~ ab, a m dann sekundgr wieder anzusgeigen, wie das in der gleiehen Weise nach Muskelnekrose, naeh Injekt ion yon Ty-Vaecine und

Klin. Wschr., 35. Jahrg.

nach Injektion yon Di-Toxin beobaehtet wurde. Am 3. Tag liegt die Akt~ivit&t im ~{ittel bei - -45 ,2 % unter der Norm, am 4. Tag ist sie wieder auf + 4,0 % ange- stiegen. Der Abfall am 3. Tag ist hoehsignifikan~.

D. Pasteurellen-ln/ektion. Aueh hier ergab die Analyse der Fermentaktivitg~ in der Leber bei den infizierten Tieren im Vergleieh zu den unter gleiehen Bedingungen gehaltenen und am selben Tag unter- sueh~en nichtinfizierten Kontrolltieren eharakteristi- sehe Abweiehungen, wie Tabelle 4 zeigt.

Die C H E war am 1. Tag naeh der Infekt ion um 50,9% abgesunken und stieg danaeh langsam wieder an. Am 3. Tag war sie noeh um 32,3 % gegeniiber der Norm vermindert , am 5. Tag war sie um 6,6% aktiver als die der Vergleiehstiere. Der Abfali am 1. und 3. Tag war hoehsignifikant (P <0,001 bzw. 0,007). Ffir die ErhShung am 5. Tag war Signifikanz nieht naeh- zllweisen.

Die T R I war am 1. Tag nach Infektion um 24,6% gegenfiber den normalen Vergleichstieren abgesnnken. Die Fermentaktivit,/it, btieb auch am 3. und 5. Tag mit - -26 ,7% bzw. - -25 ,0% gteich niedrig. Die Ver- minderung war an allen Tagen signifikant.

Die A L D war am 1. Tag nach Infekt ion um 22,6% gegenfiber den Normalt ieren vermindert , diese Ab- weiehung ist signifikant. Die Fermentaktivi~/~t n immt am 3. und 5. Tag nach der Infekt ion wieder zu End Iiegt dann 6,0 bzw. 2,8% unter der Norm. Diese geringen Abweichungen sind nicht signifikant.

63b

962 w . H . Hnl~ss, J . H. LEPPEL~ANN u n d H. PIA~ITZ: F e r m e n t a k t i v i t ~ t e n in der Lebe r Klinisehe Wochensehrift

Tabelle 4. Aldivit5t yon i~lilchsguredehydrogenase, Aldolase, GlutaminsSuredehydrogenase, Tributyrinase und Cholinesterase in der Leber bei normalen Ra#en und Ratten nach intraperitonealer In]e~ion yon etwa 1 0 s e Pa~eurellen-Kultur, au/geschwemmt in

physiologischer Kochsalzlgsun~ }[ittelwerte, mitttere qu~dratische Abweiehung und Signifikanz der Differenz der Mittolwerte (~Vah~cheinlichkeit P).

~gDH

1. Tag

3. Tag

5. Tag

r B~ittelwert :~ mitt- I 12 normale ]~atten

lore quadratische ~ 14 Ratten naeh Pa- Abweichung steurellen-Infektion

ALD GSDH TRI Ferment (E[nheit: t* ~ol umgesetztes Substrat/mg Eiweii~N/Sfd)

207 -4- 33

CHE

855 :~: 78 31,4 ± 5,5 246 -4- 30,7 2,38 ~ 0,66 727 ± 100 24,3 :]:'5,6 261 ± 47,5 156 4- 26 1,17 -4- 0,52

Abfall bzw. Anstieg -45,0% --22,6% +6,1% --24,6% --50,9%

Wahrscheinliehkeit P 0,002 0,005 0,32 unter 0,001 unter 0,001

Mittelwert d= mitt- 14 normale Ratten 759 ± 193 37,5 -4- 4,2 240 -4- 34 175 ± 20 1,55 ~= 0,49 lore quadratisehe 15 l~atten nach Pa- 804 ~: 151 35,2 -4- 4,1 192 -4- 49 128 -4- 70 1,05 -4- 0,29

Abweichung steurellen-Iufektion

Abfall bzw. Anstieg +5,9% --20,0% --26,7% --32,3% 0,005 Wahrscheinlichkeit P

--6,0% 0,17 0,03 0,48 0,007

Mittelwert =~ mitt- 15 norm~le R~tten 757 ± 90 35,2 -4- 3,9 199 -~ 37 229 =~ 25 0,92 -4- 0,35 lore quadratisehe 15 Ratten n~ch P~- 812 -4-105 34,2 ± 5,3 154 ~ 27 171 =~ 41 0,98 =L 0,45

Abweiehung stem'ellen-Infektion

Abfall bzw. Anstieg +7,3% --2,8% --22,6% --25,0% +6,6% W~hrscheinlichkeit P 0,15 0,55 0,001 unter 0,001 0,69

Tabelle 5. A~ivit~it yon Milchsguredehydrogenase, Aldolase, Glutaminsguredehydrogenase, Tributyrinase und proteoiyt,schen Fermenten in der Leber bei tuberkulose/reien Meerschweinchen und tube@ulosepositiven Meerschweinchen etwa 10--12 Woehen naeh

subcutaner Applikation tube@ulosebacillenhaltigen Materials Mittelwerte, mittlere quadratische Abweiehung und Signifikanz der Differenz der Mittelwerte Wahrscheinlichkeit P).

Ferment MDH ALD GSDtt TI~I Ep~OT (Einheit: g ~ol umgesetztes Substrat/mg Eiweil~-N/Std)

Mittelwert 18 tuberkulosepositive 249 ~ 62,5 19,6 -4- 3,5 220 -4-15 796 ± 145 2,86 ± 0,75 d= mittlere quadratische Meerschweinchen

Abweiehung 13 tuberkulosenegative 205 =J= 20,6 24,1-4- 6,2 248 ~= 72,1 1142 =~ 356 2,27 -4- 0,46 Meerschweinchen

Abfall bzw. Anstieg + 21,5 % - - 18,7 % --11,3% --30,3 % + 26,0%

Wahrsehein]ichkeit P unter 0,001 0,015 0,21 0,04 0,018

Die M D H und die G S D H weichen in ihrem Ver- halten yon den voranstehend besehriebenen Ver- suchen insofern ab, als die erstere am 1. Tag nach Infekt ion einen signifikanten Abfall um 15,0% gegen- tiber den Normalt ieren aufweist und erst am 3. und 5. Tag um 5,9% bzw. 7,3% gesteigert ist, w~hrend die GSDH vor ihrem signifikanten Abfall urn 20,0% bzw. 22,6% am 3. bzw. 5. Tag zun£chst (am 1. Tag n a c h Infektion) um 6,1% akt iver ist als die GSDt t der Vergleichstiere. Dieser Wer t ist wegen der erhebliehen Streuung der Normalwerte nicht signifikant.

Die Fermentakt iv i t~ten zeigen insgesamt den glei- chen Gang wie bei den voranstehenden Versuchs- anordnungen mit Ausnahme des gegensinnigen Ver- haltens yon MX)H und GSDH am 1. Tag naeh Infek- tion. Dieses gegensinnige Verhalten war auch bei ver- gleichenden Messungen nach Pasteurelleninfektion des Meersehweinehens erkennbar.

E. Tuberkulose beim Meerschweinchen. Die Analyse der Fermentakt iv i t~ten in der Leber ergab bei den tuberku]osepositiven Tieren im Vergleich zu den unter gleiehen Bedingungen gehaltenen und am selben Tage untersuchten tuberkulosenegativen Tieren eharakte- ristische Abweichungen (Tabelle 5).

Die M D H der kranken Tiere war um 21,5 % aktiver als diejenige der Vergleichstiere. Die Abweichung war hochsignifikant (P <0,001).

Die A L D der infizierten Tiere war um 18,7% in ihrer Aktiviti~t gegenfiber derjenigen der tuberkulose-

negativen Tiere abgesunken. Diese Abweichung war signifikant (P = 0,015).

Die G S D H - A k t i v i t ~ t der tuberkulosepositiven Tiere war um 11,3 % abgesunken. Wegen der ziemlieh groi3en Streubreite innerhalb der Gruppe der tuber- kulosenegativen Tiere li~l~t sich Signifikanz nicht naeh- weisen.

Die T R I war bei den kranken Tieren in ihrer Akti- vi t~t um 30 % gemindert. Diese Abweichung war signi- f ikant (P = 0,04).

Die A k t i v i t ~ der proteolytischen Fermente war bei den tuberkutosepositiven Tieren um 26% erhSht. Diese Abweichung war signifikant (P = 0,018).

Besprechung der Ergebnisse

Wit haben die bei up~seren Untersuchungen gefun- denen Schwankungen der Fermentakt ivi t~ten in der Leber wie wit sie nach Injekt ion yon Typhus-Vaccine, yon Diphtherietoxin, nach Peritonitis, bei Pasteu- rellen-Infektion und bei Tuberkulose gefunden haben, in Abb. 3 graphisch dargestellt. In die Abbildung haben wir zus~tzlich die Werte eingetragen, die wir in der Rattenleber nach Muskelquetschung gefunden und worfiber wir kiirzlich beriehtet hat ten (HAvsS und L~Pr~LMA~).

Diese fibersichtliche Darstellung zeigt, d~fi n~ch heterogenen Anli~ssen eine regelmi~l~ige Schwankung der Fermentaktiviti~ten in der Leber auftri t t , wobei sich Richtung, Gr51~e und zeitliehe Verh~itnisse der

~g. 85, Hef~ 19 W. It. tIAvss, J. H. LE~SEL~X~ und H. PnX~Imz: Ferment~ktivitaten in der Leber 963 1. Ok~ober 1957

Xnderung weitgehend bei Mlen 6 untersuchten Ein- griffen bzw. Krankheiten ahneln. Ein ,,Gang" ist insofern zu erkennen, ale meis~ die Knrven~nderung nicht unregelmal~ig, sondern stetig erfolgt.

Abweichungen yon dem regelhaften gerlauf bietet das Verhulten der MDtt u n d der GSDH bei der Pasteurellen-Infektion. Die Aktivitat der MDH, die bei den anderen Anlgssen, wenn auch nur geringffigig, anzusteigen pflegt, faIit am 1. Tag n~ch der P~steu- rellen-Irdektion um 15% ab, nm sich d~nn allerdings am 3. nnd 5. Tag wieder mit leicht positivem Weft (+5,9%, +7,3%) in den Mtgemeinen Rahmen zu ffigen. Die G S D H zeigt bei der Paste~ellen-Infektion eine nieh~ signifikan~e ErhShung (= 6,1% am 1. Tag) und erreicht dann am 3. und 5. Tag die deutliehsSen negativen Werte mit - - 20 % und - - 22,6 %.

Bis auf diese beiden Ausnahmen kann ein regel- haftes gleichmal~iges Verhalten der Fermente bei allen 6 untersuchten Anlassen konstatiert werden.

Man k~nn 2 Reaktionsgruppen unterscheiden: 1. Gruppe mit positivem Ausschlag, bei der also im

Verlauf der Erkrankung die Fermentaktivit~t in der Leber gegentiber dem Ausgangswert ansteig~: zu dieser Gruppe gehSren die MiDH und die EPsom, wobei hinzu- gefiigt werden mnt~, dal~ die letztere lediglich bei den ~uberkulosekranken Tieren untersucht wurde.

2. Gruppe mit deutlichem negativen Ausschlag: in diese Gruppe gehSren die ALD, GSDIq, TRI und die CHE, wobei bemerkenswert erscheint, daf~ die CI-IE nach ~uskelnekrose, nach Typhus-Vaccine-Infektion, bei Peritonitis und bei Pasteurellen-Infektion am 3., 4. oder 5. Tag fiber den Ausgangswert in positive Werte umsehlagt.

Es dfirfte in~eressant, sein zu untersuehen, ~vie weitere Fermente reagieren. Far die ATP-ase der Leber konn~en ~dr naeh Pas~eurellen-Infektion keine signifikante Anderung nachweisen. Untersuehungen fiber Fermente des Citronensgurecyclus und Cy~o- ehromoxydase-Cytochromsystems sind im Gange. Des- weiteren ware yon Intoresse, zu kontrollieren, wie andere Organe, z. B. das Knochenmark, die Niere, die ~uskeln reagieren.

!3ber die Ursaehen, die zu dieser Ferment-Aktivi- t~tsschwankung fiihren, wi~re zu sagen:

Da erkrankte bzw. einem Eing~iff unterzogene Tiere sichertich fret~unlustig werden, hubert wit zu- naehst dem Ern~hrungseinfluB Beachtung geschenkt. Regelmg~ig fanden wit bei den Versuchstieren sowie bei den Kontrolltieren Brei im Magen. AuBerdem hubert wir 11 Versuchstiere und 11 Kontrolltiere 24 Std hungern lassen: Dabei zeigte sich keine signi- fikante Anderung in der ttShe der yon uns unter- suchten Fermentaktivitat in der Leber.

Es ware daran zu denken, ob vielleicht Schwankun- fen des pa-Wertes in den Leberzellen auftreten, die irreversible Sehadigungen der Fermentaktivitgt be- wirken, so dab auch bei der sp~teren Untersuchung ira konstanten Puffermitieu eine verminderte Wirk- samkeit verbleibt. Eine ErhShung der Fermentaktivi- tat kann auf diese Art keinesfalls bewirkt sein.

In einigen t~allen wnrde geprfift, ob naeh den experimentellen Eingriffen Xnderungen im Blutgehalt der Leber auftreten, die die beobaehteten Anderungen der Enzymaktivi~aten erkl~ren kSnnten. Dazu wurden die Enzymak~iviti~ten im Votlhlut und der Blutgehalt in der Leber der Versuehstiere bes~immt. Die Be-

]~lin. Wschr., 35. Jahrg.

stimmung des Blutgehaltes der Leber konnte vorerst nicht mit der gewfinschten Genauigkeit durehgefiihrt werden. Die Ergebnisse lieSen jed0ch erkennen, daI~ Schwankungen im Blutgehalt der Leber ifir die ~est- gestellten ~nderungen der Enzymaktivitaten kaum yon Bedeutung sein kSnnen.

Zum Schlu8 sei nochmals betont, d~B ~ r Bestim- mungen der F e r m e n t a k t i v i t g t durchgefiihrt haben, und dal~ es daher often bleiben muB, ob die Schwankungen durch ~ d e r u n g der Fermentmenge oder dm'ch ver- anderten Einflut~ yon Inhibitoren oder Aktivatoreu bewirkt wurden.

Typhus #~ccine o o P~,#eurellen-3nfekh'on ~ - - - ~ D#hterie- Tox/n . . . . . Pe p/lomYis

% ~.--~PivskelneiPpo,en ~---.-o lu#erkulose +3o ............ ~ ......~....~

* zo, Peet. A k t / v / t [ # . ~.~ -k 70 ..-.'*4"

+ d6 ~ Milchs[z'uPe, ¢enydeogenase ~ . . . _ . ~ . - ~ - " ~ ' ~

-20

-70 glulumlns~2/ -20 dehy#z'o]enase ] -36

-36

+ dO i ~ &hol/neGiet~se +10~- !

norzzel.-

-ZO - 3 e ,:; ..y -40 -50

P- I I I I l J m: 7 d 3 ~ Tag~ voP 7 ~ ~ ~ G ~ag~ 70-13

no'ch fn~kh'on ~4ochea

Abb. 3. Fermentak~ivit~tsschwanknngen de~ Leber nach verschiedenen Schfidigungeu

Wendell wir uns kurz der Frage zu, wie es zu diesen Schwankungen der Fermentaktivit~it in der Leber kommt. Die einfachste Annahme, da~ ein Giftstoff (Diphtheric-Toxin, Typhus-Vaccine, Toxin der Tuber- kelbacillen, der Pasteurellen uud schlieBlich ein im KSrper bei Peritonitis gebildeter Stoff) in die Leber- zelle eintritt und dort einen Reiz ausiibt, hat unseres Erachtens nicht viel Wahrscheinliehkeit ffir sich. In Kontrollversuehen konnten wir, wenn wir Diphtherie- toxin zu Leberhomogenat hinzuffigten und 17 Std bei 0 ° ein~4rken lieBen, keine Ver~nderungen der Fer- mentaktivit£g erkennen. Es ist zuzugeben, dad dies kein beweisender Versuch ist, da bei 0 ° andere Ver- h~itnisse herrsehen als bei 37 °. dedoch ist der Ver- such bei 370 nicht durehffihrbar, weil dann auch im Leerversueh die ]~ermentaktivit~t schwindet. In diesem Zusammenhang sind Versuche yon H~ss inter- essant, der Erh6hung der Aldolaseaktivit~t i n der Chorioallantois yon embryonisierten Hfihnereiern nach Impflmg mit Virusst~mmen fund.

Wir neigen zu der Ansicht, dal~ Fermentaktivitats- schwankungen in der Leberzelle in den grol~en Rahmen

63e

964 I)I]~TER ~[UTII~G: Glucuror~s~ureansscheidung im Harn gesunder und leberkranker Mensehen Klinische Wochenschrift

der allgemeinen Reakt ion des Organismns auf infek- tiSse und andere Reize hineingehSren, deren klinische Symptomatologie (Fieber, Leukoeytengnderung, Sen- kungs~nderung usw.) seit langem bekannt nnd deren Ents tehung ein altes Objekt der klinisehen und experi- mentellen Forschung ist (EHm_ZS~, K z ~ und ISE~- ]~]~I%G, CA~NI~GN, SCHILLING, ~]~ILLY und REILL¥, S E L Y E ) . Die Pathogenese des Syndroms ist sehr kom- plex. F. HosF hat die Reakt ion des Organismus als vegetat ive Gesamtumsehaltung bezeichnet und dara~f hingewiesen, wie an ihrem Zustandekommen der ge- samte Organismus betefligt ist.

Welches sind nun die Fo]gen der Sehwankungen der Fermentakt iv i t£ t auf den intermedi~ren Stoff- wechsel ? Aus der klinischen Beobachtung sind seit langem bei den untersuchten Zust£nden, insbesondere bei I]xfektionskrankheiten, erhebliche Jinderungen des menschlichen Stoffwechsels bekannt : der Sauerstoff- verbrauch ~drd erhSht, der Eiweiftabbau ist vermehrt , die Stickstoffbilanz wird negativ und anderes mehr. Die Annahme erscheint berechtigt, dab diese Alteratio- nan des intermedii~ren Stoffwechsels eng verkniipft sind mit der ver£nderten ,,Weichenstellung der Fer- mente" . Einze]heiten dariiber sind zur Zeit noch nicht bekannt , erscheinen jedoch wissenswert.

Zusammen/assung. Nach Herzinfarkt t re ten Schwankungen yon Fermentakt ivi t / i ten im Serum auf. Einige Fermente (Milehsam~edehydrogenase, Aldolase, und Transaminase) zeigen eine ErhShung ihrer Akti- v i ta t im Serum. Die Ansicht, da~ aus dem zerstSrten I-ierzmuske] Fermente in das Serum strSmen und dort den Fermentaktivit~tsspiegel erhShen, ist nicht yon vornherein abzulel~mn. Jedoch zeigen andere Fer- mente (Tributyrinase nnd Cholinesterase) eine Ernied. rigung ihrer ~A~tivitat naeh Einsetzen dos akuten Ereignlsses. Zudem sind zeit]ich und quant i ta t iv gleichart ige Fermentakt ivi t~tsschwankungen auch nach anderen akuten Krankheitsbildern, vor allem

nach Infektionen, zu beobaehten. Sic sind Mso keines- wegs fiir den Herzinfarkt pathognomonisch.

Die Annahme des Einstromes yon Fermenteiweil~ aus dem l~dierten Organ in das Serum erscheint uns daher keineswegs als hinreichender Grund, um die Gesamtheit des regelm£t~ig nach akuten Ereignissen zu beobachtenden Phi~nomens zu erkl~ren.

Bei experimentellen Untersuchungen an 265 lgat ten und 31 1V[eerschweinchen zeigte sich, daI~ nach Injek- tion y o n Typhus-Vaccine, yon Diphtheric-Toxin, nach einer dureh Quarzstaub hervorgernfenen Peritonitis, nach einer Pasteurellen-Infektion und naeh Tuber- kulose-Infektion die Lebern yon Rat ten bzw~ Meer- schweinehen einen gegenfiber der Leber yon Normal- tieren ver/~nderten Fermentgehal t hatten. W/~hrend die Fermentakt iv i t~t der Milchs£uredehydrogenase und die proteolytische Aktivi t£t der Leber nach den genannten Anliissen in vergleiehbarem quant i ta t iven und zeittichen Ausmat~ anstieg, fiel die Aktivi t~t yon Aldolase, Glutaminsi~uredehydrogenase, Tributyrinase und Cholinesterase signifikant ab.

Wesen, Ursachen und Folgen dieser Ferment- schwankung in der Leber werden diskutiert.

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DIE G L U C U R O N S X U R E A U S S C H E I D U N G IM H A R N G E S U N D E R UND L E B E R K R A N K E R MENSCHEN NACH 0 R A L E R V E R A B R E I C H U N G

VON GLUCOSE U3~D FRUCTOSE

Von D I E T E R M U T I N G

Aus der Imleren Abteilung des Stadt- und Xreiskrankenhauses Yfinden i. Wes~f. (0hefarzt uacl leitender A~zt Prof. Dr. K. NISSI~N)

Fiir die klinische Beurteilung eines Leberparen- chymschadens ist die Priifung der Entgiftnngsfunk- tion der Leber yon hervorragender Bedeutung fiir Diagnose und Prognose. Als wichtigste Aufgaben der Leber im Entgiftungsmechanismus nennt WILHA~S in seiner Monographie ,,Detoxication mechanism" fol- gende Funktionen: 1. Bindung an Glucurons~ure, 2. Veresterung mi t Sulfat, 3. Bindung an Glykokoll (I-Iippursguresynthese), 4. Bindung an Cystein (Mer- eaptursgurebildung), 5. Bindung an Glutamin, 6. Ace- tylierung, 7. Methylierung (z. B durch Methiolfin), 8. Entgif tung durch Rhodanid.

Ffir den Mensehen hat nach Ansicht yon A~wz und OSDdAN die Koppelung yon toxischen Substanzen an Glueuronsiiure die grSl3te praktische Bedeutung. Be- felts 1879 isolierten Scmvmsn~B~G nnd M v . ¥ ~ Glu- euronsgure als Lacton der Campherglucuronsaure,

die sie im Urin yon Hunden nach Campherveffiitte- rung fanden. Seitdem ist es gelungen, bei zahlreichen kSrpereigenen und kSrperfremden Substanzen die Ent- giftung durch Glucurons~ure nachzuweisen. I~ach einer Zusammenstellung yon RAVEN geh5ren dazu zah]reiche Stoffe, darunter Medikamente wie Salioyl- saure, Pyramidon, verschiedene Sulfonamide, Mor- phiumabkSmmlinge, Phenolderivate u n d Steroidhor- mone. Bei der Ents tehung des Coma hepaticum diiffte die unzureichende Entgiftung yon Stoffweehselschlak- ken dutch Glucuronsaure, wahrscheinlich vorwiegend yon Aminen mad aromatisehen Substanzen, eine ent. scheidende 1~olle spielen.

Die ]~ildung yon Glucurons~iure erfo]gt vorwiegend in der Leber. Bei Isotopenversuchen yon I~IOS]3Ae~ und KING an Meerschweinchen lief~ sich zeigen, dal~ die gesamte C-Atomkette radioaktiver verfii t terter