un’analisi critica Epidemiologia · 2018-01-21 · 1 Epidemiologia dell’autismo: un’analisi critica Flavia Chiar otti, Aldina Ve ner osi Istituto Superiore di Sanit à 17 Marzo

1

Epidem

iologia dell’autismo:

un’analisi criticaFlavia Chiarotti, Aldina VenerosiIstitu

to Su

perio

re di Sa

nità

17 Marzo 2017

I DISTU

RB

I DELLO

SPETTRO

AUTISTIC

O: IN

TERVEN

TO

ABILITATIVO

SECO

ND

O I PR

INC

IPI DELLA TEC

NIC

A APPLIED

BEH

AVIOU

RAL AN

ALYSIS ED IN

TEGR

AZION

E CO

N M

ETOD

ICH

E DI

SUPPO

RTO

: INTER

VENTO

ASSISTITO C

ON

L’ANIM

ALE

Metodica: C

ontemporary

AppliedBehaviouralAnalysis

2

Prevalenza�N

egli ultimi anni si è

assistito a un increm

ento della prevalenza dei disturbi dello spettro autistico

�L’increm

ento di prevalenza è stato così m

arcato da aver fatto parlare di una “epidem

ia” di autismo

�Vi è la necessità di attivare procedure di sorveglianza per m

onitorare la prevalenza e seguire il decorso ‘longlife’ del disturbo

3

Prevalenza USA –

CDC, Autismand

DevelopmentalDisabilitiesM

onitoring(ADDM

) Netw

ork: 2000, 2002, 2006, 2008, 2010, 2012

MM

WR, Surveillance

Summ

aries, Vol. 63, n. 2, March 28, 2014

FocusStim

adiPrevalenza

ASD (studio CDC) a 8 anni

Obiettivi

�Prevalenza ASD totale, rispetto al sesso, all’etnia e all’IQ

, in 14 Stati US

�Confronto fra anni diversi

4

Prevalenza USA (CDC, ADDM

): 2000/02/06/08/10/12

Metodologia

�Fonti �

cliniche di pediatria generale�

programm

i dedicati ai bambini con disabilità dello sviluppo

�registri dei bam

bini che usufruiscono dei servizi educativi speciali

�Screening�

selezione dei bambini in base alla presenza di com

portamenti

“sospetti” e compilazione di un record dati per ogni bam

bino estratto

�Analisi dati del record�

verifica dei criteri per la diagnosi ASD secondo il DSM-IV-TR

5

Prevalenza USA (CDC, ADDM

): 2000/02/06/08/10/12

Tabella 1. Stim

e di prevalenza di AS

D in totale e per sottogruppi per gli anni 2002. 2006. 2008, 2010 e 2012

Dati dello studio 2002

20062008

20102012

Stati (n.) 14

1114

1111

Popolazione 407578

308038337093

363749346978

% Q

I ≤70 45%

(33-59%)

41% (29-51%

) 38%

(13-54%)

31% (18-37%

)32%

(20-50%)

PrevalenzaTotale

6.6/1000 (1:150)9.0/1000 (1:110)

11.3/1000 (1:88)14.7/1000 (1:68)

14.6/1000 (1:68)Range

3.3 AL -10.6 NJ

4.2 FL -12.1 AZ,MO

4.8 AL -21.2 UT

5.7 AL -21.9 NJ

8.2 MD -24.6 N

J

QI≤70

3.2

/10

00

4

.2/1

00

0

4.6

/10

00

4.7

/10

00

4.0

/10

00

71-85 1

.4/1

00

0

2.3

/10

00

2

.9/1

00

01

0.2

/10

00

*8

.7/1

00

0*

> 85 2

.4/1

00

03

.9/1

00

04

.7/1

00

0

SessoMaschi

10

.2/1

00

014.5/1000

18.4/100023.7/1000 (1:42)

23.6/1000 (1:42)Fem

mine

2.4

/10

00

3.2/10004.0/1000

5.3/1000 (1:189) 5.3/1000 (1:189)

M:F

4.2

:14.5:1

4.6:14.5:1

4.5:1EtniaBianchi non ispanici 7.0

/10

00

9.9/100012.0/1000

15.8/100015.5/1000

Neri non ispanici

5.5

/10

00

7.2/100010.2/1000

12.3/100013.2/1000

Ispanici3

.7/1

00

05.9/1000

7.9/100010.8/1000

10.1/1000Asian/Pacific

Islander 12.3/1000

11.3/1000

6

Prevalenza in Europa, Asia, Africa ed America

Elsabbaghet al “Global prevalence of Autism

and other Pervasive Developmental

Disorders”. Autism Res 2012 Jun; 5(3): 160-79

�Più

di600 studiesaminati

�Differenze

metodologiche

nelladefinizione

e nelreperim

entodeicasi

�Grande variabilità

distime:

�TRA anni

�TRA ed

ENTRO

areegeografiche

7

ADPDD

RegioneM

edianaRange

N studi

Mediana

RangeN

studi

Europa1.9

.7-3.916

6.23.0-11.6

14

America

2.21.1-4.0

76.5

1.3-11.012

Pacifico W1.2

.28-9.412

--

3

Asia SE-

-1

--

1

Medio-

Oriente

--

0-

-3

Africa-

-0

--

0

Totale1.7

.28-9.436

6.2.1-18.9

33


(prevalenza/1000; studi pubblicati dal 2000)

8


Studi a partire dal 2000 convergono su stime m

ediane di prevalenza:�

AD = 1.7/1000 (1 su 588)

�PDD = 6.2/1000 (1 su 160) M

Astim

e molto più alte in

alcune aree �

Baird et al 2006, South Thames (U

K): AD=3.89/1000 (2.99-4.78), PDD=11.61/1000 (9.04-14.18)

�Kaw

amura et al 2008, Japan: PDD=18.11/1000 (15.85-20.59)

�Kim

et al 2011, South Korea: AD=9.4/1000 (5.6-13.4), PDD=18.9/1000 (14.3-23.6)

9

TsaiLY “Impact of DSM

-5 on epidemiology

of AutismSpectrum

Disorders”. ResASD 2014; 8: 1454-1470

•Aggiornam

ento della surveydi Elsabbagh

•Periodo di pubblicazione degli studi: 1966-2013

•Studi di prevalenza: AD n =72, PDD/ASD n = 61

•Prevalenza m

ediana di AD: 1966-2000 = 0.56/1000 (65.5%

stime nel range

0.1-1/1000)2001-2013 = 1.91/1000 (41.8%

stime nel range

1.1-2/1000)•

Prevalenza mediana di PDD/ASD:

2000-2014 = 6.19/1000 (stime m

olto variabili equidistribuitenel range

0.14 [Om

an, 2010]-26.4/1000 [Korea, 2011])

Prevalenza in differenti regioni del mondo

10

Prevalenza nel Regno Unito

Taylor etal “Prevalenceand incidence rates ofautism

in the UK: tim

e trend from 2004-2010

in children aged 8 years”. BMJ O

pen2013 O

ct 16; 3(10)

General Practice Research Database (GPRD) = database m

edico elettronico attivato nel 1990

Stime del tasso di prevalenza di disturbo (dello spettro?) autistico

nei bambini U

K di 8 aadi età nel periodo 2004-10 si aggirano

stabilmente attorno al 4/1000, risultando m

olto inferiori alle stim

e USA (11.7/1000)e a quelle inglesi del South Tham

es(11.6/1000)

Prevalenza in Italia

* 1-2 anni; ** 1-17 anni

Piemonte

Fonte: NPI.nete SM

AIL Prevalenza F84 (/1000) Anno:

20082010

20122014

Totale:2.5

2.93.3

3.80-3 aa:

(0.1)0.7

1.41.3

4-6 aa: (2.1)

3.64.0

3.77-11 aa:

(3.7)4.2

4.85.0

12-14 aa: (2.9)3.5

4.15.0

15-18 aa: 2.3

2.62.3

4.1P

opolazione 0-18 anni 2010: 721689C

asi AS

D 0-18 anni 2010: 2097

Emilia R

omagna

Fonte: US

R

Prevalenza allievi F84 (/1000) A

nno scolastico: 2007-08 2011-12

Totale: 1.6

2.2infanzia: 1.7

3.0prim

aria: 2.12.8

I grado:1.7

2.1II grado: 0.9

1.5

0-2anni

3-5 anni

6-10 anni

11-13anni

14-17anni

Totale

20061.0

2.51.9

1.61.8

20080.3

2.22.8

2.41.9

2.0

20090.2

2.62.5

2.32.0

2.0

20101.2*

3.02.4

2.31.7

2.2**

20111.2*

3.02.8

2.31.9

2.3**

Regione Em

ilia Rom

agna (Fonte: ELEA) -Prevalenza F84(/1000)

Osservatorio N

azionale per il M

onitoraggio dei D

isturbi dello Spettro Autistico

2016-2018

PR

INC

IPAL IN

VE

STIG

ATOR

S: M

inistero della Salute (Giovanna R

omano)

Istituto Superiore di Sanità (Maria Luisa Scattoni)

Il protocollo dello studio è ripreso dal progetto europeo AS

DE

U, affinché i dati

dell’Osservatorio siano confrontabili con quelli ottenuti dai partner ufficiali di ASD

EU

12

13

Variabilità fra anni(aumento della

prevalenza)e fra zone geografiche(differenti stim

e di prevalenza):quali spiegazioni?

Weintraub K

, Nature 2011, “A

utism counts”

14

•M

etodologia dello studio

•Differenze nella probabilità di riconoscere e diagnosticare l’ASD

•Differenze nel rischio di sviluppare ASD

Variabilità fra annie fra zone geografiche: quali spiegazioni?

15

•M

etodologia dello studio

–studio realizzato ad hoc (riesam

e e rivalutazione di tutti i bam

bini all’interno di una popolazione) o studio basato su inform

azioni già raccolte (riesam

e e rivalutazione di record contenuti in registri –

sanitari e/o sociali e/o scolastici)

–dim

ensione campionaria

–categoria diagnostica considerata (AD, ASD o PDD)

–fascia d’età considerata (0-18 aa, 6-10 aa, ...)

16

•Differenze nella probabilità che un bam

bino con ASD venga riconosciuto e diagnosticato com

e ASD

–cam

biamento dei criteri e degli strum

enti diagnostici (inserim

ento manuali; aum

ento dei casi m

eno gravi)

–spostam

ento delle diagnosi (da MR, LD a ASD)

–anticipazione delle diagnosi

–m

odificazione di fattori socio-economici (m

aggiore disponibilità dei servizi, più sensibilità sociale ed individuale al problem

a, ...)

17

•Differenze nel rischio di essere ASD, per bam

bini di coorti di anno di nascita o di aree geografiche diverse, legate a differenze:

–nella frequenza

–nell’effetto

di specifici fattori di rischio per l’autismo

18

Fattori di rischio per l’autismo: Genetici

•EreditariTasso di concordanza tra gem

elliRosem

berg et al, Arch Pediatr Adolesc Med 2009: 277 tw

in pairs•

Spettro autistico (ASD): 88%

MZ vs 31%

DZLiu et al, Dem

ography 2010: 315 twin pairs

•Spettro autistico:

47.5% (M

Z + DZ) Hallm

ayer et al, Archives of General Psychiatry 2011: 192 twin pairs

•Autism

o (AD): 58%

MZ vs 21%

DZ•

Spettro autistico (ASD): circa 60% M

Z vs 35% DZ

Ricorrenza tra fratelli: dagli anni ’80 ad oggi vi è una variazione considerevole della stim

a riportatache va dal 3%

-18%(Constantino et al, 2010: 1235 siblings; O

zonoff t al, 2011: 664 siblings)

Concordanza DZ>NT siblings

Importanza dei fattori

ambientali prenatali

•Variazioni genetiche d

e no

vo(sia casi sporadici che fam

iliari)

19

Fattori di rischio per l’autismo: Am

bientaliRischio ASD

•Età dei genitori

↑↑

(King et al, 2009; Grether et al, 2010;

(e dei nonni)Shelton et al, 2010; Hultm

an et al, 2011; Frans et al, 2013)

•Peso alla nascita

↓↑

(Eaton 2001)

•SGA

↑↑

(Hultman et al, 2004; Larsson et al, 2005)

•Apgar score

↓↑

(Eaton et al, 2001)

•Distress fetale al parto

↑↑

(Glasson et al, 2004)

•Infezioni perinatali

↑↑

(Varga et al, 2005; Atladóttir et al, 2010; (neuroinfiam

mazione?)

Goines et al, 2011)

•Distanza tra le nascite

↓

↑(Cheslack-Postava et al, 2011)

(< 1 anno)

•Sostanze neurotossiche

↑↑

(Taylor et al, 2014; Yoshimasu et al, 2014;

(vaccini, mercurio, inquinam

ento dell’aria,Hooker et al, 2014; Volk et al, 2013;

pesticidi , metalli, sostanze chim

iche)Shelton et al, 2012, 2014;Grandjean and Landrigan, 2014)

20

Età dei genitori•

Madri di 40-49 anni rispetto a m

adri di 20-29 anni hanno un 15% di rischio in

più di generare un figlio con ASD (RR = 1.15, 95% CI= 1.06 to

1.24)

•Padri di 40-49 anni o di !

50 anni rispetto a padri di 20-29 anni hanno rispettivam

ente un 28% e un 66%

di rischio in più di generare un figlio con ASD (40-49 aa: RR = 1.28, 95%

CI= 1.22 to1.34; !

50 aa: RR = 1.66, 95% CI=

1.49 to1.85)

•Gli effetti sono indipendenti dal sesso del nascituro

Sandinetal, M

olecularPsychiatry, 2015

21

Età dei genitori e dei nonni Fransetal, JAMA Psychiatry

2013

Il rischio di ASD aum

enta all’aum

entare dell’età che i nonni, m

aterno e/o paterno, avevano al m

omento della

nascita della madre

o del padre del bam

bino

22

Età dei genitorie dei nonniFrans et al, JAMA Psychiatry 2013

Il rischio di ASD aum

enta all’aum

entare dell’età del padre (>= 30 aa)

Il rischio sembra

essere più alto anche quando la m

adre è molto

giovane (< 20 aa) o di età più avanzata (>= 35-40 aa)

23

Stile di vita materno ed esposizione chim

icaLyallK etal 2014 IntJ Epidem

iology443-464

Rassegna su studi a partire dal 2003. Selezionati per: presenza di un campione di

controllo; dimensione del cam

pione > 50; l’avere come focus fattori caratterizzanti

lo stile di vita materno (e m

odificabili) e/o fattori di esposizione ambientale com

e sostanze chim

iche; misurazione dei fattori sotto esam

e nel periodo precedente il concepim

ento/periodo prenatale .

Fattori di rischioFattori M

aterniFattori chim

ici ambientali

Acido folico e vitamine ▼

soprattutto in fase preconcezionaleInquinam

ento atmosferico ▲

soprattutto in gravidanza e nel primo

anno di vitaConsum

o alimentare di pesce

Pesticidi persistenti e non persistenti: ▲

soprattutto per gli organofosfati e soprattuto durante la gravidanza

Om

ega-3, Vitamina D

Altre sostanze chimiche: Ftalati

Fumo

Alcol

24


bientaliIN

QU

INAM

ENTO

DELL’ARIA: Studio CHARGEVolk HE, Lurm

annF, Penfold

B, Hertz-PicciottoI, M

cConnell R. Traffic-related air pollution, particulate m

atter, and autism. JAM

A Psychiatry, 2013

Studio caso-controllo, con 279 casie 245 controlli

SostanzaTR

P

NO

2 regionale

PM2.5

PM10

PeriodoG

ravidanza1°annoG

ravidanza1°annoG

ravidanza1°annoG

ravidanza1°anno

Rischio

OR

= 1.98, 95%C

I = 1.20 to3.31

OR

= 3.10, 95%C

I = 1.76 to5.57

OR

= 1.81/2SD

, 95%C

I = 1.23 to2.65

OR

= 2.06/2SD

, 95%C

I = 1.37 to3.09

OR

= 2.08/2SD

, 95%C

I = 1.93 to2.25

OR

= 2.12/2SD

, 95%C

I = 1.45 to3.10

OR

= 2.17/2SD

, 95%C

I = 1.49 to3.16

OR

= 2.14/2SD

, 95%C

I = 1.46 to3.12

25


bientaliPESTICIDI: Studio CHARGE

Shelton JF, GeraghtyEM

, TancrediDJ, Delwiche

LD, Schmidt RJ, Ritz B, Hansen RL, Hertz-Picciotto

I. N

eurodevelopmentalDisorders and Prenatal Residential Proxim

ity to Agricultural Pesticides: The CHARGE Study. Environ

HealthPerspect; 23 June

2014

Circa un terzo delle m

adri vivevano, durante la gravidanza, entro 1.5 km da

un luogo dove erano stati utilizzati pesticidi agricoli

SostanzaO

rganofosfati

Chlorpyrifos

Piretroidi

Carbam

mati

PeriodoI, II, III trim

estreIII trim

estreII trim

estreP

re, III trimestre

Non identificato

Rischio

ASD:

+60%O

R=2.0, 95%

CI 1.1 -3.6

ASD:

OR

=3.3, 95%C

I 1.5 -7.4ASD

, DD

:O

R=1.7 -2.3

DD

: rischio ↑


bientaliM

ETALLI: Dati dell’ADDM N

etwork

Dickerson AS et al. Autism spectrum

disorder prevalence and proximity to industrial facilities

releasing arsenic, lead or mercury. SciTotal Environ, 2015

Analisi basate sui dati di 5 siti dell’AD

DM

Netw

ork dal 2000 al 2008 e 2000 aree censuarie, e su inform

azioni dall’EPA relative a 201 im

pianti industriali con rilascio di arsenico, piom

bo e/o mercurio.

26

27


bientaliVACCIN

ITaylor LE, Sw

erdfegerAL, EslickGD. Vaccines

are notassociatedw

ithautism

: anevidence-based

meta-

analysisof case-controland cohortstudies. Vaccine, 2014

Meta-analisidi studidi coorte

e studicaso-controlloper la

valutazionedell’associazione

travaccinie autism

o(letteratura

pubblicataentro

Aprile2014):

(1)Vaccini(in generale);

(2)MM

R;

(3)Measles;

(4)Thimerosal;

(5)Mercurio

(Hg).

28

Taylor etal, 2014

•Studidicoorte

(n=5, 1256407 bambini)

Vaccinie ASD:O

R = 0.98, 95% CI = 0.92 to 1.04

MM

R e ASD: O

R = 0.84, 95% CI = 0.70 to 1.01

Thimerosale ASD:

OR = 1.00, 95%

CI = 0.77 to 1.31Hg e ASD:

OR = 1.00, 95%

CI = 0.93 to 1.07

•Studi caso-controllo (n = 5, 9920 bam

bini) Vaccinie ASD:

OR = 0.85, 95%

CI = 0.76 to 0.95M

MR e ASD:

OR = 0.69, 95%

CI = 0.53 to 0.90Thim

erosale ASD:O

R = 0.89, 95% CI = 0.78 to 1.00

Vaccino Measles e ASD:

OR = 1.00, 95%

CI = 0.59 to 1.67


bientaliVACCIN

I

29


bientaliVACCIN

I (Thimerosal)

Yoshimasu

K etal.A meta-analysis of the evidence on the im

pact of prenatal and early infancy exposures to m

ercury on autism and attention deficit/hyperactivity disorder in the childhood.

Neurotoxicology, 2014

Meta-analisidi studidi coorte

e studicaso-controlloper la

valutazionedell’associazione

tram

ercurio(sia

davaccino, sia

daesposizione

ambientale) e autism

oo AD

HD

(letteraturapubblicata

trail2003 e il2010):

Associazionesignificativa

traesposizione

al mercurio

ambientale

(inorganico) e:ASD

OR

= 1.66, 95%C

I = 1.14 to 2.17A

DH

DO

R = 1.60, 95%

CI = 1.10 to 2.33

30


bientaliVACCIN

I (Thimerosal)

Yoshimasu

K etal, 2014

Non vi è associazione

traesposizione

al Thimerosale:

ASDO

R = 0.99, 95%

CI = 0.80 to 1.24

AD

HD

OR

= 0.91, 95%C

I = 0.70 to 1.13

9 studi (14 set di dati)R

andomeffects

model

Eterogeneità tra gli studi:C

ochranQ

test: p = 0.18I 2= 25.5%

OR

= 1.03, 95%C

I = 0.89 to1.18

Dopo correzione del bias

di pubblicazioneO

R = 0.99, 95%

CI = 0.80 to 1.24

31


bientaliVACCIN

IU

no Y etal. Early exposure to the combined m

easles–mum

ps–rubella vaccine and thimerosal-

containing vaccines and risk of autism spectrum

disorder. Vaccine, 2015

Studio caso-controllo

per la valutazionedella

relazionetra

rischiodi ASD

edesposizione

precoceal vaccino

MM

R e al

Thimerosalin una

popolazioneG

iapponese, molto om

ogeneadalpunto

di vista genetico.

ASD:

n = 189

Controlli:

n = 224

32


bientaliVACCIN

IU

no Y etal, 2015

MM

RThim

erosal

OR

(95% C

I)O

R (95%

CI)

18 mesi

0.875 (0.345 -2.222) 1.205 (0.862 -1.683)

24 mesi

0.724 (0.421 -1.243)1.343 (0.997 -1.808)

36 mesi

1.040 (0.648 -1.668)0.844 (0.632 -1.128)

Non vi sono

evidenzeconvincentisu

un effettodel vaccino

MM

R e del Thim

erosalsull’aumento

di rischiodi ASD

, nésingolarm

entené

cumulativam

ente

33


bientaliVACCIN

IJain

A, Marshall J, Buikem

aA, BancroftT, Kelly JP, N

ewschafferCJ. Autism

occurrenceby

MM

R vaccine status am

ongU

S childrenw

itholdersiblings

with

and withoutautism

. JAMA, 2015

Casi indiceTotali

SENZA fratello m

aggiore ASD

CON

fratello maggiore

ASD

ASDn

%ASDn

%ASDn

%

2aa

Totali94985

790.08

9307166

0.071914

130.68

Non vacc

1576919

0.1215249

130.09

5206

1.15

1 dose79216

600.08

7782253

0.071394

70.50

5aa

Totali95727

7430.78

93798639

0.681929

1045.39

Non vacc

800479

0.997735

560.72

26923

8.55

1 dose41359

3900.94

40495339

0.84864

515.90

2dosi

46364274

0.5945568

2440.54

79630

3.77

34


bientaliVACCIN

IJain

A etal, 2015

•Le prevalenze stim

ate sono simili alle stim

e correnti della popolazione generale U

SA (ADD

N 2010)

•Vi è una tendenza a una riduzione del rischio dovuto alla vaccinazione com

pleta a 5 anni, m

a potrebbe essere spiegata con la decisione dei genitori di non vaccinare i figli che presentino segni precoci di ASD

•

Qualunque sia la spiegazione, non vi è evidenza di un aum

ento di rischio dovuto alla vaccinazione

35

GR

AZIE

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un’analisi critica Epidemiologia · 2018-01-21 · 1 Epidemiologia dell’autismo: un’analisi critica Flavia Chiar otti, Aldina Ve ner osi Istituto Superiore di Sanit à 17 Marzo