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UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL
Facultad De Ciencias Médicas
Escuela De Medicina
TÍTULO:
FACTORES DE RIESGO PARA CRIPTOCOCOSIS EN
PACIENTES CON HIV EN EL HOSPITAL DR. TEODORO
MALDONADO CARBO EN EL PERIODO DE 1 JUNIO DEL 2013
AL 31 DE MAYO DEL 2014.
TRABAJO DE TITULACIÓN QUE SE PRESENTA COMO
REQUISITO PREVIO A OPTAR EL GRADO DE MÉDICO.
AUTORA:
Wendy Cristina Chico Yépez
TUTOR:
Dr. Daniel Rodríguez S.
GUAYAQUIL, JUNIO 2015.
I
UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
ESCUELA DE MEDICINA
Este Trabajo de Graduación cuya autoría corresponde a Wendy Cristina Chico Yépez,
ha sido aprobado, luego de su defensa pública, en la forma presente por el Tribunal
Examinador de Grado Nominado por la Escuela de Medicina como requisito parcial
para optar al grado de Médico
_________________________ _________________________
PRESIDENTE DEL TRIBUNAL MIEMBRO DEL TRIBUNAL
_________________________
MIEMBRO DEL TRIBUNAL
II
CERTIFICADO DEL TUTOR
EN MI CALIDAD DE TUTOR DEL TRABAJO DE TITULACIÓN PARA OPTAR
EL TITULO DE MEDICO DE LA FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS.
CERTIFICO QUE: HE DIRIGIDO Y REVISADO EL TRABAJO DE TITULACIÓN
DE GRADO PRESENTADA POR LA SRTA.WENDY CRISTINA CHICO YEPEZ
CON C.I. 1206069658 CUYO TEMA DE TRABAJO DE TITULACIÓN ES:
“Factores De Riesgo Para Criptococosis en Pacientes Con HIV En El
Hospital Dr. Teodoro Maldonado Carbo En El Periodo De 1 Junio Del
2013 Al 31 De Mayo Del 2014”.
REVISADA Y CORREGIDA QUE FUE EL TRABAJO DE TITULACIÓN, SE
APROBÓ EN SU TOTALIDAD, LO CERTIFICO:
______________________
DR. DANIEL RODRIGUEZ SILVESTRE
TUTOR
III
DEDICATORIA
Hoy he comprobado que la vocación profesional que escogí no fue equivocada. Después
de una ardua tarea que el ser humano realiza con dedicación y perseverancia se puede
observar el fruto de ese gran esfuerzo, y es hoy que un sueño se ha convertido en
realidad, estas razones me impulsan a dedicar este trabajo:
De manera muy especial a Dios, por ser la luz y la guía durante todo mi camino, por
permitirme ser la persona que soy, por bendecirme cada día y otorgarme la dedicación,
la perseverancia y el ahínco necesarios para lograr ahora la exitosa culminación de mi
carrera.
A mi madre, mis familiares que me impulsaron y apoyaron en todo momento de mi
vida, inculcándome siempre valores y perseverancia en toda acción que emprendiera.
En especial dedico este trabajo que no ha sido nada fácil para mi persona, porque
sacrifiqué los mejores momentos familiares, pero hoy que he alcanzado esta meta
deseada dedico esta obra a las personas especiales que me crearon e hicieron de mí una
persona responsable en la etapa estudiantil y en todos los actos de mi vida.
Hoy me siento una persona realizada y he podido comprender que todo lo que el ser
humano se propone, lo logra pero a través del esfuerzo constante y con esto se puede
comprobar que “el hombre no vale por lo que tiene, sino por lo que aprende”
IV
AGRADECIMIENTO
Agradezco a Dios, por haberme permitido culminar esta etapa de estudio y otorgarme
sabiduría, conocimiento y capacidad para entender el valor y la gran responsabilidad
que significa la carrera de Medicina
A mi madre, Cristina Yépez, pilar fundamental en cada paso que doy, por su apoyo
total e irrevocable en cada una de mis metas propuestas. Por la paciencia, dedicación y
sacrificio en los inicios de mi carrera que me empujaron a seguir adelante.
A mis abuelos, Eustorgio que es mi ángel desde el cielo y Catalina aquí en la tierra
por darme siempre su amor incondicional y sus oraciones cada día.
A tíos, primos, y de manera especial a mi querida hermana Johanna Azucena,
impulsadora para esta feliz culminación de una más de las etapas de mi vida.
A mi cómplice Orlando Romo por las vivencias y momentos compartidos en esta etapa
estudiantil y ahora profesional por la gran ayuda, dedicación y amor.
A mi director de Tesis quien me supo orientar y me brindó su apoyo y confianza en
todo momento
Sin lugar a duda este trabajo no pudo haberse realizado sin la formación que recibí en la
Escuela de Ciencias Medicas de la Universidad de Guayaquil. Gracias a todos los
maestros que contribuyeron realmente en nuestra formación, a aquellas figuras a seguir
que incentivaron día a día nuestras ansias de conocimiento. Gracias por su tiempo, por
su apoyo así como por la sabiduría que nos transmitieron en el desarrollo de nuestra
formación profesional.
Gracias, muchas gracias a todos los que en algún momento de sus vidas formaron parte
de mi larga pero hermosa travesía llamada Medicina.
V
Av. Whymper E7-37 y Alpallana, edificio Delfos, teléfonos (593-2) 2505660/1; y en la Av. 9 de octubre
624 y Carrión, edificio Promete, teléfonos 2569898/9. Fax: (593 2) 2509054
REPOSITORIO NACIONAL EN CIENCIA Y TECNOLOGÍA
FICHA DE REGISTRO DE TESIS
TÍTULO Y SUBTÍTULO: FACTORES DE RIESGO PARA CRIPTOCOCOSIS EN PACIENTES
CON HIV. EN EL HOSPITAL DR. TEODORO MALDONADO CARBO EN EL PERIODO DE 1 JUNIO
DEL 2013 AL 31 DE MAYO DEL 2014.
AUTORA: Wendy Cristina Chico Yépez REVISOR: Dra. Clara Jaime. Dr. Daniel
Rodríguez. Dr. Luis Ramos
INSTITUCIÓN: Universidad de Guayaquil FACULTAD: Escuela de Medicina
CARRERA: Medicina
FECHA DE PUBLICACIÓN: 2015 No. DE PÁGS: 60
TÍTULO OBTENIDO: Médico
ÁREAS TEMÁTICAS:
PALABRAS CLAVE: VIH/SIDA. Enfermedad Oportunista. Criptoccocus Neoformans.
Pronóstico. Antecedentes: El critoccocus neoformans es el principal hongo patógeno en el ser humano, que ha adquirido una
relevancia fundametal en los últimos años como agente patógeno en pacientes con VIH/SIDA debido a la alta
morbimortalidad que causa en este grupo. Si bien su tratamiento ha reducido de manera importante la mortalidad
por esta patología, no es menos cierto que la terapéutica expone al paciente a riesgo que también pueden poner en
peligro su vida, por lo que sería mejor que se pudiera contar con información que permitiera anticipar su
desarrollo. Metodología: Con el objetivo de determinar los factores de riesgo más importantes para contraer una
infección por criptoccocosis entre pacientes con VIH/SIDA atendidos en el hospital Teodoro Maldonado Carbo –
Guayaquil, se realizó un estudio de tipo observacional analítico longitudinal retrospectivo no experimental en el
que se incluyeron pacientes procedentes del Departamento de control de infecciones, atendidos entre el 2013 a
2014, con una historia completa y exámenes elaborados en la institución y se excluyeron pacientes incompletos o
inexistentes. Resultados: Los estudios mostraron que un tiempo de duración de la enfermedad de VIH más allá de
los 39 años, se asoció a un riesgo incrementado de desarrollo de infección por critoccoco (57,1% vs 26,7% OR.
6,66 IC95%: 1,342 – 33,126; P 0.003) (P 0.003). Lo mismo se asoció con contajes de CD4 menores de 200 que se
asociaron a un incremento del riesgo (71,4% vs 12,2% OR. 17,91 IC95%: 3,12 – 102,851) (P 0.003)
Conclusión: Un tiempo de desarrollo de la enfermedad de 40 años o más y un conteo de CD4 menos de 200 son
los factores de riesgo más importante para infección por Criptoccoco neoformans entre pacientes con VIH/SIDA
atendidos
No. DE REGISTRO: No. DE CLASIFICACIÓN:
DIRECCIÓN URL:
CONTACTO Teléfono: 0988165581 E-mail: [email protected]
CONTACTO EN LA INSTITUCIÓN: Nombre: Secretaría de la Facultad
Teléfono:
E-mail:
VI
RESUMEN
Antecedentes: El critoccocus neoformans es el principal hongo patógeno en el ser
humano, que ha adquirido una relevancia fundamental en los últimos años como agente
patógeno en pacientes con VIH/SIDA debido a la alta morbimortalidad que causa en
este grupo. Si bien su tratamiento ha reducido de manera importante la mortalidad por
esta patología, no es menos cierto que la terapéutica expone al paciente a riesgo que
también pueden poner en peligro su vida, por lo que sería mejor que se pudiera contar
con información que permitiera anticipar su desarrollo.
Metodología:.Con el objetivo de determinar los factores de riesgo más importantes para
contraer una infección por criptoccocosis entre pacientes con VIH/SIDA atendidos en el
hospital Teodoro Maldonado Carbo – Guayaquil, se realizó un estudio de tipo
observacional analítico longitudinal retrospectivo no experimental en el que se
incluyeron pacientes procedentes del Departamento de control de infecciones, atendidos
entre el 2013 a 2014, con una historia completa y exámenes elaborados en la institución
y se excluyeron pacientes incompletos o inexistentes.
Resultados: Los estudios mostraron que un tiempo de duración de la enfermedad de
VIH más allá de los 39 años, se asoció a un riesgo incrementado de desarrollo de
infección por critoccoco (57,1% vs 26,7% OR. 6,66 IC95%: 1,342 – 33,126; P 0.003) (P
0.003). Lo mismo se asoció con contajes de CD4 menores de 200 que se asociaron a un
incremento del riesgo (71,4% vs 12,2% OR. 17,91 IC95%: 3,12 – 102,851) (P 0.003)
Conclusión: Un tiempo de desarrollo de la enfermedad de 40 años o más y un conteo de
CD4 menos de 200 son los factores de riesgo más importante para infección por
Criptoccoco neoformans entre pacientes con VIH/SIDA atendidos
Palabras Clave: VIH/SIDA. Enfermedad Oportunista. Criptoccocus Neoformans.
Pronóstico.
VII
ABSTRACT
Background: Critoccocus neoformans is the main fungal pathogen in humans, which
has acquired a fundametal relevance in recent years as a pathogen in patients with HIV /
AIDS due to the high morbidity and mortality causes in this group. While treatment has
significantly reduced mortality from this disease, it is equally true that the therapeutic
exposes patients to risks that can also endanger your life, so it would be best that could
have information that would anticipate development.
Methodology: In order to determine the most important risk factors for contracting an
infection criptoccocosis among patients with HIV / AIDS treated at the Teodoro
Maldonado Hospital - Guayaquil, a study of non-experimental longitudinal
observational analytical retrospective in which was conducted including patients from
infection control department, served between 2013-2014, with a complete history and
tests developed in the institution and incomplete or non-existent patients were excluded.
Results: The study showed that duration of HIV disease beyond 39 years was
associated with an increased risk of developing infection critoccoco (57.1% vs 26.7%
OR 6.66 CI95 risk. %: 1.342 to 33.126; P 0.003) (P 0.003). The same was associated
with CD4 counts less than 200 that were associated with an increased risk (71.4% vs
12.2% 17.91 OR 95% CI. 3.12 to 102.851) (P 0.003)
Conclusion: A time course of the disease 40 years or more and a CD4 count less than
200 are the most important risk factors for Criptoccoco neoformans infection in patients
with HIV / AIDS cared for
Key words: HIV / AIDS. Opportunistic Disease. Cryptoccocus Neoformans.
Outcome
VIII
CONTENIDOS
APROBACIÓN DEL TRIBUNAL .................................................................................... I
CERTIFICADO DEL TUTOR ....................................................................................... II
DEDICATORIA ............................................................................................................. III
AGRADECIMIENTO..................................................................................................... IV
REPOSITORIO NACIONAL EN CIENCIA Y TECNOLOGÍA .................................... V
RESUMEN ...................................................................................................................... VI
ABSTRACT ...................................................................................................................VII
CONTENIDOS ............................................................................................................ VIII
INTRODUCCIÓN ............................................................................................................ 1
CAPITULO I .................................................................................................................... 2
EL PROBLEMA ..................................................................................................... 2
1.1 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ......................................................... 2
1.2 JUSTIFICACIÓN ............................................................................................. 2
1.3 FORMULACIÓN DEL PROBLEMA ............................................................. 3
1.4 OBJETIVOS GENERALES Y ESPECÍFICOS ................................................ 3
1.4.1 OBJETIVO GENERAL ................................................................................ 3
1.4.2 OBJETIVOS ESPECIFICOS ......................................................................... 3
CAPITULO 2 ................................................................................................................... 4
MARCO REFERENCIAL ...................................................................................... 4
2.1 DEFINICIÓN .................................................................................................... 4
2.2 ETIOLOGÍA ...................................................................................................... 4
2.3 ANTECEDENTES HISTORICOS ................................................................... 4
2.4 ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS ................................................................. 5
2.4.1 DISTRIBUCION GEOGRÁFICA ................................................................. 5
2.4.2 HABITAD Y FUENTE DE INFECCIÓN ..................................................... 5
2.4.3 VÍA DE ENTRADA ....................................................................................... 7
2.4.4 SEXO Y EDAD ............................................................................................. 7
2.4.5 RAZA ............................................................................................................. 7
2.4.6 OCUPACIÓN ................................................................................................ 7
2.4.7 PERIODO DE INCUBACION ..................................................................... 8
2.5 FACTORES DE PREDISPOSICIÓN ............................................................... 8
2.6 PATOGENIA .................................................................................................... 9
2.7 ASPECTOS CLÍNICOS .................................................................................. 11
2.7.1 CRIPTOCOCOSIS PULMONAR ................................................................ 12
2.7.2 CRIPTOCOCOSIS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL .................... 13
2.7.3 MENINGITIS ............................................................................................... 13
2.7.4 MENINGOENCEFALITIS .......................................................................... 14
2.7.5 CRIPTOCOCOMAS (GRANULOMAS CRIPTOCOCALES) ................... 14
2.7.6 CRIPTOCOCOSIS CUTÁNEA ................................................................... 15
2.7.7 CRIPTOCOCOSIS OCULAR ...................................................................... 15
2.7.8 CRIPTOCOCOSIS ÓSEA ............................................................................ 16
2.7.9 CRIPTOCOCOSIS GENITOURINARIA .................................................... 16
2.8 DIAGNÓSTICO .............................................................................................. 16
2.8.1 EXAMEN DE LCR ...................................................................................... 17
2.8.2 TINCIÓN DE TINTA CHINA ..................................................................... 17
2.8.3 DETECCIÓN DEL ATGENO CAPSULAR DE C. NEOFORMANS ........ 18
2.8.4. AISLAMIENTO DE C. NEOFORMANS EN MEDIOS DE CULTIVO ... 19
2.9 TRATAMIENTO ............................................................................................ 20
2.9.1 TRATAMIENTO ANTIFÚNGICO: EVIDENCIA DERIVADA DE
ENSAYOS CLÍNICOS ......................................................................................... 20
2.9.2 TRATAMIENTO ANTIFÚNGICO: RECOMENDACIONES ................... 22
CAPITULO 3 .................................................................................................................. 24
3.1 DISEÑO DEL ESTUDIO ............................................................................... 24
3.2 POBLACIÓN DE ESTUDIO ......................................................................... 24
3.2.1 DESCRIPCIÓN DE LA MUESTRA ........................................................... 24
3.2.2 CALCULO DEL TAMAÑO MUESTRAL ................................................. 24
3.2.3 MÉTODO DE MUESTREO ........................................................................ 24
3.3 HIPÓTESIS ..................................................................................................... 25
3.3.1 ENUNCIADO ............................................................................................. 25
3.3.2 HIPÓTESIS ESTADÍSTICA ...................................................................... 25
3.3.3 OPERACIONALIZACIÓN DE VARIABLES .......................................... 25
3.4. MÉTODO DE RECOLECCIÓN DE DATOS .............................................. 26
3.5 ESTRATEGIA DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO ........................................... 26
3.6 MATERIALES .............................................................................................. 27
3.7 CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES ........................................................ 28
CAPITULO IV ............................................................................................................... 29
4.1 RESULTADOS ............................................................................................. 43
4.2 DISCUSIÓN ................................................................................................. 43
CAPITULO V ................................................................................................................ 44
5.1 CONCLUSIÓN ............................................................................................. 44
5.2 RECOMENDACIONES ............................................................................... 44
BIBLIOGRAFIA............................................................................................................. 45
1
INTRODUCCIÓN
La levadura encapsulada, Cryptococcus spp., es una causa principal de infección en
especial en pacientes inmunocomprometidos (32). Este hongo basidiomiceto se aisló
por primera vez en 1894 por Sanfelice en zumos de frutas y posteriormente se recuperó
de la lesión tibial de un paciente por Busse y Buschke. El género ha sido nombrado de
las palabras griegas,kryptos (escondidos) y Kokkos (baya), pero una larga lista de
nombres y sinónimos se han generado hasta la adopción de la nomenclatura actual (33).
Sin embargo, aunque C. neoformans ha sido reconocido por más de 100 años, la
difusión mundial de la infección por VIH, así como el creciente número de pacientes
con alteraciones de la inmunidad son responsables del dramático aumento de esta
infección potencialmente mortal sólo en la década de los 80 (35).
Aunque el tratamiento efectivo para la enfermedad del VIH ha disminuido
significativamente la incidencia de la meningitis criptocócica (CM) en los países
occidentales, sigue siendo una causa frecuente de morbilidad infecciosa y la mortalidad,
especialmente entre los pacientes con VIH que viven en países en desventaja económica
(36) como el Ecuador, donde aún existen marcadas diferencias y desigualdades
socioeconómicas. .
La meningitis criptocócica sigue siendo una causa importante de morbilidad y
mortalidad entre los pacientes VIH-positivos, especialmente en zonas de escasos
recursos. Si bien la ART es responsable de una mejora espectacular de los resultados se
asocia con la posible aparición de IRIS que es potencialmente fatal. Es por lo tanto
imprescindible que en los pacientes con VIH/SIDA sea posible la detección de factores
que incrementan el riesgo de desarrollar una infección por criptococcus neoformas de
tal manera que se pueda evitar su aparición. Los datos contenidos en este estudio aporta
información que de seguro contribuirá la disminución de los casos de morbimortalidad
por C. neoformas entre pacientes con VIH/SIDA atendidos en el hospital Teodoro
Maldonado Carbo.
2
CAPÍTULO I
EL PROBLEMA
1.1PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Las especies de Cryptococcus representan los principales hongos patógenos en
humanos. Dos especies principales de Cryptococcus previamente clasificadas como
variedades de la misma especie se han discernido recientemente, el Cryptococcus
neoformans y el Cryptococcus gattii, que comparten muchas características, pero
también muestran diferencias en sus propiedades microbiológicos y epidemiológicos
(37). El C.neoformans pueden subdividirse en dos variedades: el Cryptococcus
neoformans .var grubii , que goza de una distribución mundial, y el Cryptococcus
neoformans var. neoformans , que se encuentra con mayor frecuencia en Europa
(38). Mientras que las infecciones criptocócica afectan tanto a los individuos
inmunológicamente competentes y comprometidos, la prominencia de Cryptococcus en
patología humana se ha debido en gran parte a la infección por el VIH.
En efecto, las infecciones por Cryptococcus se han descrito desde el inicio de la
pandemia como una de las complicaciones más importantes del SIDA, y exige un alto
precio en términos de morbilidad y mortalidad (39). Sin embargo, a pesar de la clara
importancia de la inmunidad mediada por células CD4 para la defensa del huésped
contra Cryptococcus y la asociación de la pérdida de células CD4 y la susceptibilidad a
la infección criptocócica, no todos los pacientes infectados por VIH con bajos niveles de
células CD4 desarrollarán la enfermedad. Por otra parte, los individuos CD4-
competentes también pueden desarrollar la infección por Cryptococcus; por lo tanto,
otros factores del huésped o de riesgo ambientales deben influir en la susceptibilidad a
la infección también.
1.2 JUSTIFICACIÓN
La criptococosis en pacientes VIH positivos tienen una cifra de letalidad muy alta. Por
lo tanto, se hace necesaria la detección temprana de esta infección oportunista aun antes
3
de que aparezcan los síntomas para realizar una profilaxis que prolongue la
supervivencia de los pacientes y es por esta causa la necesidad de contribuir con
información escencial para el estudio de la enfermedad. En este sentido es importante
recolectar información actualizada que permita conocer la realidad que acontece en
nuestro medio; por lo que se lo realizará en el Hospital Regional Dr. Teodoro
Maldonado Carbo”, ya que tiene un importante número de afiliados con enfermedad
por VIH.
1.3 FORMULACIÓN DEL PROBLEMA
¿Cuál es la prevalencia de infección por criptoccocus entre las pacientes con
VIH/SIDA atendidos en el hospital Teodoro Maldonado Carbo?
¿Qué prevalencia tienen los factores de riesgo tradicionales en los grupos
VIH/SIDA con y sin infección oportunista por critptoccocus neoformans?
¿Existencia una asociación de riesgo de grupos?
1.4 OBJETIVOS
1.4.1 OBJETIVO GENERAL
Determinar los factores de riesgo más importantes para contraer una infección por
criptoccocosis entre pacientes con VIH/SIDA atendidos en el hospital Teodoro
Maldonado Carbo
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Identificar los pacientes que presenta infección oportunista por criptoccocus entre
las pacientes con VIH/SIDA atendidos en el hospital Teodoro Maldonado Carbo.
Determinar la prevalencia de los factores de riesgo tradicionales en los grupos
VIH/SIDA con y sin infección oportunista por critptoccocus neoformans
Estimar la existencia de diferencias entre los grupos
4
CAPÍTULO II
MARCO REFERENCIAL
CRIPTOCOCCO EN PACIENTES CON VIH /SIDA
2.1 DEFINICIÓN
Es una micosis de curso subagudo o crónico, causada por levaduras patógenas
oportunistas denominadas Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii; se
caracteriza por afectar inicialmente pulmones, y después diseminarse a piel y vísceras,
con una clara predilección hacia el sistema nervioso central.
2.2 ETIOLOGÍA
Los dos principales agentes etiológicos son: Cryptococcus neoformans, que tiene dos
variedades: grubii y neoformans y Cryptococcus gattii. Ambos son levaduras
capsuladas clasificadas dentro de la Phyla (division) Basidiomycota, familia
Fillobasidiaceae, genero Filobasidiella. En forma excepcional la criptococosis es
producida por otras especies de Cryptococcus.
2.3 ANTECEDENTES HISTÓRICOS
En 1894 Sanfelice, en Italia, aislo del jugo de durazno una levadura capsulada que
denomino Saccharomyces neoformans, con la que observo experimentalmente
diferentes lesiones en animales de laboratorio; en ese mismo año en Alemania, Buseey
Buschke reportaron el aislamiento del mismo hongo en un humano, a partir de una
lesión “sarcomatosa” en la pierna(región tibial); el paciente murió tiempo después; en
ese caso se observo diseminación del microorganismo a hígado, pulmones, bazo,
riñones y huesos; el agente etiológico se clasifico como Saccharomyces hominis. Luego
de estas primeras comunicaciones empezaron a aparecer otras en diversas topografías
clínicas, como pulmones, meninges, piel, etc. La primera denominación de
Cryptococcus se debe a Vullemin (1901), quien estudio la morfología y características
de la cepa, comprobó que no tenía la capacidad de formar ascosporas como lo hace el
género Saccharomyces y, por tanto, la llamo Cryptococcus hominis. Tiempo después el
5
nombre de esta levadura paso a ser Torula histolytica y Torula neoformans, debido a lo
cual a la enfermedad se le llamo por mucho tiempo torulosis; mas tarde y finalmente, el
hongo fue reclasificado como Cryptococcus neoformans. En los últimos años es
importante citar los estudios de Kwon- Chung (1975-1976), quien descubrió dos estados
teleomorficos (sexuados) basidiosporados, denominados Filobasidiellaneoformans y
Filobasidiella bacillispora; la misma investigadora clasifico a Cryptococcus gattii
como una nueva especie con características genéticas y fenotípicas definidas; su nombre
parte del primer reporte de esta como variedad por los autores Gatti y Eckels en 1970.
2.4 ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS
2.4.1 DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA
La criptococosis es una enfermedad cosmopolita; en cambio, los agentes etiológicos y
sus variedades tienen localizaciones definidas, por lo que tenemos que las variedades
neoformansy grubii son las que tienen mayor distribución; la primera se da más en
climas templados (A), y la segunda en países de Europa y resto del mundo (D) con
climas variados. La especie C. gattii predomina en zonas tropicales y subtropicales; en
Australia y el sur de California (B y C) y en el resto del mundo solo el serotipo B, en
especial en la Columbia Britanica (Canada), la costa noroeste (Washington y Oregon)
de Estados Unidos. Recientemente hay muchos reportes de su aislamiento en Nueva
Zelanda, Papua Nueva Guinea, el sudeste asiático (Camboya, Malasia, Tailandia y
Vietnam), China, Nepal, India; en Latinoamerica (Argentina, Brasil, Colombia, México,
Paraguay, Perú, Uruguay y Venezuela); Africa del Sur y Centro; y algunas partes de
Europa (Alemania, Austria, Italia, Grecia y España). En México se ha encontrado a C.
gattii en 5-10% de los aislamientos.
2.4.2 HÁBITAT Y FUENTE DE INFECCIÓN
El hábitat de C. neoformans es muy conocido desde sus primeros aislamientos
(Sanfelice, 1894), a partir de algunas frutas como duraznos, peras, etc.; también se ha
aislado de la leche y de los lugares relacionados con la ordena, e incluso se han
6
reportado algunos casos de mastitis bovina. La presencia de C. neoformans en la leche y
productos lácteos no origina un foco de infección para el ser humano, porque se sabe
que a temperatura de 45°C el microorganismo muere, lo que indica que el proceso de
pasteurización es suficiente para erradicarlo.
Sin lugar a dudas uno de los hábitat mas importantes y frecuentes de esta levadura (C.
neoformans var. grubii) es el guano de algunas aves como palomas, pichones
(Columbalivia), gallinas, etc., donde se ha llegado a obtener hasta en 69% (Emmons);
por tanto, es habitual el aislamiento en los gallineros, palomares, atrios de iglesias,
edificios viejos o abandonados, entre otros lugares. Las palomas y diversas aves se
convierten en reservorios o vectores indirectos que mantienen al microorganismo, pero
no adquieren la enfermedad; esto se ha atribuido, entre otras cosas, al estado inmune y a
su temperatura corporal que es de 40 a 42°C, a la cual C.neoformans se puede
reproducir, pero es poco virulento; la presencia de esta levadura en las aves se cree que
se mantiene de manera similar a la de H. capsulatum en los quiropteros, es decir,
provoca una infección asintomática en el intestino, por lo que el guano sale infestado
del hongo y se puede mantener en el ambiente, en especial si persiste cierta humedad. El
guano de las aves es, por lo regular, alcalino y tiene una gran cantidad de productos
nitrogenados que mantienen viable al microorganismo hasta por varios meses.
Cryptococcus neoformans var. neoformans y grubii (serotipos A y D) presentan una
distribución mundial amplia y se han aislado de diversas fuentes, como son: suelo,
raíces de vegetales, frutas, madera (detritus) y desechos aviarios de pericos, loros,
canarios y en especial de las palomas; mientras para Cryptococcus gattii se determino
(Ellis y Pfeiffer) que su hábitat son los eucaliptos; estos últimos juegan un papel
importante en su ciclo de vida, en particular en su forma teleomorfica (Filobasidiella),
pues el hongo llega a infectar sus semillas y mantenerse por mucho tiempo en latencia.
Se ha aislado de manera especial en las variedades Eucalyptuscamaldulensis y
Eucalyptus tereticornis, entre otros, y también de almendros como Terminalia catappa.
La relación que presenta Cryptococcus con los arboles lo hace mostrarse como un
hongo epifito (tizon), es decir, que su reproducción esta íntimamente ligada al desarrollo
7
y ciclo de vida de la planta; Xue et al., han comprobado que Cryptococcus completa su
ciclo sexual durante una asociación patogénica con diversas plantas. La degradación de
productos arborícolas es debida a la lacasa, enzima muy frecuente en este hongo. En los
koalas, que dependen en absoluto de este tipo de arboles, se ha reportado la enfermedad
en forma natural; dicha situación apoya la importancia de este nicho ecológico; también
se ha aislado en diversos animales domésticos (perros, gatos, caballos) y salvajes que
habitan este tipo de bosques; hay también reportes de aislamientos en alpacas y llamas.
2.4.3 VÍA DE ENTRADA
Casi siempre es respiratoria, a través de propagulos; sin embargo, hay reportes de casos
cutáneos primarios que se inician por la inoculación a través de una solución de
continuidad. C. neoformans también puede ingresar por vía oral (frutos, leche), pero la
lisozima salival y el pH acido del estomago lo inactivan la mayoría de las veces.
2.4.4 SEXO Y EDAD
Por lo regular la criptococosis es más frecuente en el sexo femenino en una relación
aproximada de 2:1, aunque en algunos grupos de alto riesgo, como los pacientes con
vih-sida, el predominio es masculino hasta en 4:1. La enfermedad se presenta entre la
tercera y quinta décadas de la vida.
2.4.5 RAZA
La criptococosis se observa con mayor incidencia en individuos de raza blanca (sajona);
sin embargo, hoy en día esto tiene poca relevancia, debido a que esta mas bien ligado a
la infección por VIH-sida.
2.4.6 OCUPACIÓN
Se supondría que los trabajadores de establos, gallineros y palomares estarían mas
expuestos a C. neoformans; incluso se les han encontrado títulos altos de anticuerpos
específicos; sin embargo, la enfermedad no es más frecuente porque se requieren
8
factores predisponentes definidos, en especial de severa inmunodepresión. Para la
especie C. gattii, los individuos que laboran en las regiones especificas de la isla de
Vancouver y en la región sur de Australia están más expuestos, debido a que se
comporta como un patógeno primario.
2.4.7 PERIODO DE INCUBACIÓN
Indeterminado.
2.5 FACTORES DE PREDISPOSICIÓN
El padecimiento por lo regular se presenta en pacientes diabéticos, desnutridos o con
enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico, o bien
inmunodeprimidos por leucemia, linfomas, sarcomas, corticoterapia, tabaquismo, etc.
Es importante citar que en la actualidad más de 90% del total de casos se asocian a
vih/sida, que constituye el factor predisponente mas importante en todo el mundo; la
mayoría de casos se presentan en estadios avanzados de este síndrome, en particular
cuando la cuenta de linfocitos CD4 está por debajo de las 100 cel/mm3 y carga viral
alta. Los datos más recientes indican que este padecimiento afecta a entre 6 a 10% de
los pacientes con sida; en algunos países latinoamericanos (Argentina, Brasil, Colombia
y Mexico) se calcula alrededor de 15%, y en regiones como el sudeste asiático y África,
puede alcanzar hasta 30 por ciento.
Al igual que ocurre con la mayoría de las micosis oportunistas, no es obligatorio su
reporte, por lo que no se conocen las cifras exactas; sin embargo, hay datos que nos
permiten tener una idea general del padecimiento. El CDC de Atlanta calcula que en el
mundo se generan un millón de nuevos casos por año, con un estimado de 680 000
muertes y que entre 10-20%de las muertes asociadas al VIH/SIDA se deben a
criptococosis meníngea. Otro buen ejemplo es en Colombia (Lizarazo): en nueve años
de encuesta (931 casos), comunican una incidencia de población general de 2.4 casos
por millón de habitantes y en particular en casos de SIDA 3.0 por mil. Se tienen datos
de incidencia de infección por C. gattii; el promedio general de Canadá es de 5.8 casos
9
por millón de habitantes, mientras que en Columbia Británica es de 25.1 casos por
millón.
2.6 PATOGENIA
La criptococosis pulmonar se inicia por inhalación de propagulos, los cuales pueden
estar compuestos de las levaduras, fragmentos de micelio o seudomicelio, y también de
las esporas o basidiosporas (fase teleomorfi ca); cualquiera de estas estructuras llegan
hasta los alveolos, atravesando las vías respiratorias para generar el primo-contacto
pulmonar, que la mayoría de veces cursa de manera subclinica o asintomática y no
produce una respuesta inflamatoria tan intensa como lo hacen otros hongos o
micobacterias. C. neoformans prolifera con rapidez si no existe una adecuada defensa
celular, en especial células mononucleares (linfocitos, histiocitos, etc.); esto explica
porque los pacientes con linfomas son muy susceptibles a la enfermedad. Si el proceso
infeccioso no se detiene, los microorganismos se diseminan con facilidad por vía
linfática y hematógena, especialmente hacia el sistema nervioso central (SNC), en
donde el liquido cefalorraquídeo (LCR) es más deficiente en un factor fungistático
denominado factor anticriptococosico, por lo cual pueden evadir con habilidad la
respuesta inmune; de hecho, la predilección por el SNC y su fácil diseminación a este,
han sido ampliamente estudiadas por diversos grupos. Se ha comprobado que las
levaduras pueden atravesar las paredes de los capilares sanguíneos cerebrales, es decir,
que traspasan fácilmente la barrera hematoencefalica; para esto es fundamental la
acción de la ureasa, la cual se considera un factor de virulencia mayor. Una segunda vía
comprobada que tiene C. neoformans de llegar al SNC, es a través del denominado
“mecanismo del caballo de Troya”, en donde las levaduras aprovechan especialmente
los monocitos, para atravesar de la sangre al cerebro, como auténticos “pasajeros”. Una
vez ubicados los microorganismos en el SNC, generan lesiones que se desarrollan en las
meninges y afectan los nervios craneales, tallo cerebral y cerebelo; el cuadro provocado
es, en general, de una meningitis crónica. A partir de este foco puede diseminarse hacia
otros órganos como vísceras, piel y huesos. Las levaduras de C. neoformans pueden
penetrar también directamente por la piel, a través de traumatismos, dando una
10
criptococosis cutánea primaria, que se inicia por la formación de un complejo primario
similar al de la esporotricosis, es decir, se forma un chancro o lesión inicial constituido
por linfangitis y adenitis, el cual llega a involucionar por completo o a formar una
lesión granulomatosa, ulcerada o de diversos aspectos morfológicos.
Es preciso resaltar que C. neoformans actúa como un clásico hongo patógeno
oportunista, que requiere de condiciones especiales del huésped, mientras que C. gattii
es un patógeno primario, que puede afectar tanto a pacientes inmunocompetentes como
inmunosuprimidos.
El C. neoformans (var. neoformans y grubii) y C. gattii tienen una serie de factores de
virulencia que favorecen el desarrollo importante o factores mayores se encuentran: la
capsula, producción de melanina (in vivo) y la ureasa. Asimismo tienen gran
importancia otros, como diversas enzimas: lacasa (para degradación de lignina),
fosfolipasas, proteasas y superoxido dismutasa, así como la capacidad de adaptación o
conexión celular (switching), estabilidad térmica y la producción de manitol.
Actualmente también se ha descrito que es de suma importancia la participación del ion
hierro (Fe2+) para el desarrollo de la enfermedad, debido a que influye de manera
directa sobre dos de los factores de virulencia (capsula y melanina), y al igual que en los
mucorales, actúa como sideroforo. De la misma forma que otras levaduras, se ha
comprobado que pueden formar películas o biofilms, en especial en catéteres y
dispositivos de derivación ventrículo-peritoneal.
Sin duda alguna, el principal factor de virulencia de Cryptococcus es la capsula; la cual
tiende a incrementar su tamaño una vez que ingresa al organismo para que sea mas
dificil la fagocitosis; su aumento se ve favorecido por varias condiciones, como
incremento de CO2, presencia de iones fi erro y pH alcalino; su función básica es evadir
o retrasar la respuesta inmune, mediante su componente básica, el glucorono-
xilomanano (GXM), que interfiere directamente con la quimiotaxis de leucocitos,
reduciéndola, lo que además disminuye la migración de estos e inhibe la fagocitosis;
11
asimismo, el GXM también puede disminuir la adhesión a los macrófagos. Con estudios
recientes se sabe que cepas de C. gattii presentan menos respuesta inflamatoria y se
considera que es debido a factores antiquimiotacticos; además evade o retrasa mas la
respuesta inmune; por tanto, es considerado más virulento y patógeno primario. Una vez
que C. neoformans ha sido fagocitado por los macrófagos, produce la enzima lacasa que
tiene una acción protectora en contra de la actividad de estos, permitiéndole sobrevivir y
salir de ellos, mediante la producción de otras enzimas extracelulares que inducen la
apoptosis celular y, por ende, su liberación, utilizando así a estas células protectoras
como huéspedes para su reproducción. Con los trabajos de Byrnes et al., se ha
comprobado que C. gattii presenta una cepa más virulenta denominada VGIIc, la cual
puede ocasionar hasta 20% de las muertes; esta se ha aislado en Estados Unidos
(Washington y Oregon), así como en Brasil.
El desarrollo de inmunidad celular protectora para el organismo, involucra a una serie
de células y procesos bien organizados donde participan: linfocitos CD4, inmunidad Th
1; asimismo, el paso de Th 1 a Th 2 es mediado por dos interleucinas, IL-12/IFNγ e IL-
4 y finalmente los macrófagos, que tienen el papel fundamental de digestión y lisis de
Cryptococcus; este proceso se lleva a cabo una vez activados los macrófagos, haciendo
que la L-arginina se degrade hasta producir NO (oxido nítrico) que mata a las levaduras.
Hay una segunda vía o alternativa, que consiste en detener el paso de L-arginina aurea,
que es la fuente natural de obtención de nitrógeno y, por ende, provocar la disminución
y muerte de estas.
2.7 ASPECTOS CLÍNICOS
La clasificación clínica de la criptococosis es la siguiente:
1. Pulmonar
2. Del sistema nervioso
3. Meningitis
4. Meningoencefalitis
12
5. Criptococomas
6. Cutánea
7. Ocular
8. Ósea
9. Diseminada
2.7.1 CRIPTOCOCOSIS PULMONAR
La criptococosis pulmonar es una entidad clínica que por lo regular (95%) cursa de
manera asintomática o subclínica, y solo se puede detectar mediante correlación de
cambios radiológicos sugestivos y serología, a través de la detección de anticuerpos por
inmunofluorescencia indirecta (IFA). Los pocos casos sintomáticos se manifiestan
desde estadios leves hasta graves, según el estado inmune del paciente. La enfermedad
casi siempre se localiza de manera bilateral confinada al lóbulo superior; sin embargo,
hay casos unilaterales. La sintomatología de la criptococosis leve simula un cuadro
gripal, acompañado de tos, fiebre y discreto dolor pleural; no obstante, cuando el
proceso se intensifica, la fiebre es más constante, hay pérdida de peso, astenia, adinamia
y el paciente presenta tos con esputo mucoide o hemoptoico. A la exploración física se
detectan alteraciones en el murmullo vesicular y estertores inconstantes. Es importante
mencionar que cuando la enfermedad genera focos regulares, simula una neumonía por
bacterias gramnegativas y, en los casos graves, se confunde con la tuberculosis miliar.
Pocas veces se observa la formación de criptococomas. Las radiografías y tomografías
demuestran una variedad de imágenes; por ejemplo, infiltrado que semeja tuberculosis;
lesiones solidas que simulan neoplasias o abscesos pulmonares; cuando el proceso es
crónico se puede observar un moteado miliar difuso.
La criptococosis, a diferencia de la tuberculosis y otras enfermedades micoticas, no
forma linfadenopatias hiliares y en general no afecta el mediastino. Simha et al. ,
reportaron un caso de criptococoma que se presento como una masa mediastinica, el
cual progreso hasta ocupar las vías aéreas y grandes vasos con pronostico fatal;
recientemente hemos comunicado un par de casos similares. Se debe enfatizar quela
13
mayoría de los reportes de casos pulmonares son ocasionados por C. gattii, y se pueden
presentar en pacientes inmunocompetentes, ocasionando también mas criptococomas
tanto en pulmón como en cerebro.
2.7.2 CRIPTOCOCOSIS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Es la variedad más frecuente y la que más se diagnostica; se origina a partir del foco
pulmonar, posterior a una diseminación hematogena; se presenta en más de 80% de los
casos. La neutrofilia de C. neoformans se ha atribuido a varias razones como la falta del
factor anticriptococosico en LCR, porque puede evadir con facilidad la respuesta
inmune, así como la presencia de sustancias que estimulan su crecimiento como la
asparagina y la creatinina.
La criptococosis en el SNC se puede presentar en tres formas o variedades: meningitis,
meningoencefalitis y criptococomas
2.7.3 MENINGITIS
Es la variedad clínica mas frecuente y por lo regular se manifiesta en forma subaguda o
crónica y gradual; inicia con cefalea intensa o frontal (este síntoma es el más constante
y está entre 85 a 100% de los casos), así como dolor retro ocular; hay fiebre constante
pero no intensa (38°C). Los signos de meningitis crónica están presentes: rigidez y
dolor de cuello, y los signos de Kerning y Brundzinski son positivos. Conforme el
padecimiento se hace crónico, el enfermo presenta vomito constante, vértigo, delirio,
alucinaciones, irritabilidad y cambios de personalidad; convulsiones jacksonianas y
pérdida temporal de la memoria. En algunos casos hay compromiso oftálmico, en forma
de neurorretinitis y por la misma afección neuronal se presentan fotofobia, estrabismo,
diplopía y nistagmos. En un reporte de Resendiz-Moran et al., sobre una serie de casos
mexicanos, se listan las siguientes manifestaciones clinicas: cefalea en 100% síndrome
meníngeo y papiledema en 35%; vomito en 60%, alteraciones motrices y sensitivas
en21% y fi ebre en 21%. Estos datos son muy similares a otras series de casos, lo que
indica que hay pocos datos clínicos patognomónicos; por tanto, ante la menor sospecha
14
de criptococosis, sobre todo en pacientes inmunosuprimidos (VIH/SIDA) con signos y
síntomas neurológicos, lo mas indicadores tomar LCR para su estudio.
La meningitis criptococosica toma un rumbo crónico dependiendo de las condiciones
del paciente, con reportes de cronicidad de hasta 20 años.
Cuando el padecimiento progresa con rapidez, el ataque al estado general es severo; se
manifiesta con gran pérdida de peso, astenia y adinamia, dando paso al coma y por lo
regular el paciente muere por insuficiencia respiratoria. Cuando los casos son
ocasionados por C. gattii, las secuelas neurológicas asociadas son mayores aun y
requieren de un agresivo manejo neuroquirurgico.
2.7.4 MENINGOENCEFALITIS
Es una entidad clínica rara, casi siempre de curso agudo y fulminante; se presenta en
pacientes con severa inmunodepresion, como aquellos sometidos a intensa terapia
inmunosupresora (trasplantes) o con VIH-SIDA. El enfermo presenta todos los signos y
síntomas de una meningoencefalitis aguda y de inmediato cae en coma, y fallece en un
término de 2 a 3 días.
2.7.5 CRIPTOCOCOMAS (GRANULOMAS CRIPTOCOCALES)
Son una entidad rara, aunque han tenido un ligero aumento cuando son ocasionados por
C. gattii; se conforman por masas fúngicas que se desarrollan en el cerebro en forma de
abscesos y que habitualmente se confunden con neoplasias.
Los pacientes en un inicio presentan cefalea, nausea, vomito y convulsiones de tipo
jacksoniano; la compresión cerebral y medular genera diversas manifestaciones
oftálmicas, hemiplejia y hemiparesia. El curso de esta variedad también es grave y
migra fácilmente al coma, paro respiratorio y muerte.
15
2.7.6 CRIPTOCOCOSIS CUTÁNEA
La afectación cutánea, puede aparecer hasta en el 10% de los pacientes con infección
por el VIH y criptococosis diseminada. Cuando afecta a la piel, C. neoformans puede
producir lesiones únicas o múltiples que por lo general son indoloras y que se localizan
sobre todo en la cara o cuero cabelludo. Estas lesiones pasan a menudo desapercibidas,
pero pueden significar la manifestación inicial de la criptococosis (15). La forma de
presentación de la criptococosis cutánea puede ser muy variable.
2.7.7 CRIPTOCOCOSIS OCULAR
Las lesiones oculares producidas por C. neoformans son raras de tal forma que antes de
la aparición de la epidemia de SIDA, sólo se había descrito un caso de criptococosis
ocular. En pacientes infectados por el VIH se han descrito casos de coriorretinitis y
endoftalmitis por C. neoformans secundarias a diseminación hematógena que suelen
manifestarse de forma inespecífica. La coriorretinitis y endoftalmitis habitualmente
coinciden con la presencia de criptococosis meníngea pero en ocasiones pueden
producirse con anterioridad a que los signos de meningitis se encuentren presentes.
Ocasionalmente se puede producir la invasión directa del nervio óptico por C.
neoformans. En estos casos se produce una pérdida de visión de instauración brusca. El
examen del fondo del ojo en un paciente con criptococosis diseminada puede también
poner de manifiesto la existencia de papiledema, que en la mayor parte de los casos es
debido a la coincidencia de un síndrome de hipertensión endocraneana secundario a
meningitis criptococócica. El papiledema puede ocasionar pérdida de la visión, aunque
en este caso su instauración suele ser gradual. Si el tratamiento se produce rápidamente
los daños pueden ser reversibles, pero la mayoría de los pacientes tienen como secuela
ceguera o pérdidas graves de la visión (15). El sistema ocular puede servir también de
puerta de entrada del C. neoformans por medio de los trasplantes de córnea.
16
2.7.8 CRIPTOCOCOSIS ÓSEA
La afectación ósea en el curso de una enfermedad criptococócica puede ocurrir hasta en
un 5-10% de los casos. Las lesiones óseas de la criptococosis no producen
características clínicas ni radiológicas específicas. Suelen ser osteolíticas y se suelen
localizar en las prominencias óseas de los huesos craneales y vertebrales. Pueden ser
asintomáticas o comportarse clínicamente como los abscesos fríos observados en el
curso de la tuberculosis ósea, incluso con la presencia de fístulas. A veces las lesiones
pueden ser confundidas con neoplasias. La presencia de artritis criptococócica es ex-
cepcional y rara vez se observa compromiso articular o sinovial en el curso de una
criptococosis.
2.7.9 CRIPTOCOCOSIS GENITOURINARIA
En pacientes con infección por el VIH se puede observar la existencia de criptococosis
prostática. Ésta por lo general cursa de forma asintomática y puede manifestarse en
forma de nódulos periféricos que pueden sugerir la existencia de una neoplasia. Se ha
comprobado que la próstata puede ser un reservorio de C. neoformans y ser la causa de
recidivas en pacientes aparentemente tratados con éxito. Se diagnostica por el
aislamiento en cultivos procedentes de orina tomada de forma espontánea o después de
un masaje prostático o también de semen.
De forma excepcional se han descrito casos de pielonefritis, abscesos renales, orquitis o
epididimitis producidos
2.8 DIAGNÓSTICO
El diagnóstico definitivo de la infección por C. neoformans requiere el aislamiento del
microorganismo en cultivos de muestras clínicas o la visualización de formas
levaduriformes en los estudios histopatológicos.
17
En general hay que tener en cuenta que los pacientes infectados por el VIH van a tener
mayor carga fúngica y menor respuesta inflamatoria que los pacientes no infectados por
VIH. Ello se va a traducir en que los pacientes infectados por el VIH van a tener una
mayor frecuencia de positividad en aquellas pruebas que ponen en evidencia la carga
fúngica (cultivo, tinción y antígenos) y una menor expresividad de las pruebas que
miden actividad inflamatoria (celularidad y bioquímica del LCR).
2.8.1 EXAMEN DE LCR
El examen del LCR es de gran valor para el diagnóstico de la criptococosis del SNC. El
aspecto del LCR en la meningitis criptococócica es habitualmente claro con una presión
de salida a menudo aumentada (> 200 mm de H2O). La presión de salida del LCR
puede estar elevada hasta en el 70% de los casos. Las anomalías bioquímicas del LCR
son por lo general mínimas y pueden consistir en hipoglucorraquia e hi-
perproteinorraquia discretas (48). En más de la mitad de los pacientes infectados por el
VIH con meningitis criptococócica la celularidad del LCR puede ser normal o presentar
tan sólo mínimos cambios (pleocitosis < 20 células/mm3). El aumento de celularidad en
caso de evidenciarse suele ser de predominio mononuclear. Ello ocurre a diferencia de
los pacientes sin infección por el VIH en los que la celularidad del LCR se encuentra
más elevada (20-200 células/ mm3) y la hipoglucorraquia e hiperproteinorraquia más
marcada.
2.8.2 TINCIÓN DE TINTA CHINA
El examen directo del LCR mediante tinción de tinta china puede poner en evidencia la
característica presencia de la levadura encapsulada hasta en un 75% de los pacientes con
meningitis criptococócica infectados por el VIH (4). La positividad de la tinción de la
tinta china no puede ser utilizada para establecer un diagnóstico definitivo de meningitis
criptococócica, pero puede ser de valiosa ayuda para dirigir la estrategia terapéutica y
guiar la dirección de nuevas exploraciones diagnósticas.
18
2.8.3 DETECCIÓN DEL ANTÍGENO CAPSULAR DE C. NEOFORMANS
La detección del antígeno capsular de C. neoformans mediante la prueba de
aglutinación con partículas de látex sensibilizadas en suero, LCR, orina e incluso en
muestras respiratorias es de gran utilidad en el diagnóstico de la enfermedad
criptococócica. En casos de meningitis criptococócica confirmada la sensibilidad de la
prueba es del 93%-99%. La titulación del antígeno en LCR en pacientes infectados por
el VIH suele ser alta con una mediana de 1/1024, a diferencia de lo que ocurre en
pacientes no infectados por el VIH en los que la mediana del título del antígeno en LCR
se sitúa entre 1/16 y 1/32. Los resultados falsos positivos de la detección del antígeno
capsular son raros (< 1%) en pacientes con títulos iguales o inferiores a 1/8 y
excepcionales en pacientes con títulos superiores. En cualquier caso hay que tener en
cuenta que pueden producirse falsos positivos en infecciones diseminadas por
Trichosporum beigelii o Capnocytophaga canimorsus, y en algunas neoplasias y
conectivopatías. También se pueden producir falsos negativos por el llamado fenómeno
prozona (muestras positivas que no aglutinan a menos que sean diluidas a títulos más
altos) pero éstos son extremadamente infrecuentes y se pueden evitar con una mayor
dilución de la muestra o con el tratamiento de la muestra con pronasa. La titulación del
antígeno de C. neoformans en LCR se ha correlacionado con el número de
microorganismos, y su medición seriada puede ser útil para monitorizar la respuesta al
tratamiento y predecir la aparición de recidivas. La estabilización o el aumento en dos o
más diluciones en LCR en la fase aguda de la enfermedad puede predecir un fracaso al
tratamiento, y el aumento del título de antígeno durante la fase de mantenimiento se
relaciona con la aparición de recidivas.
La detección del antígeno capsular de C. neoformans en suero de pacientes infectados
por el VIH con enfermedad criptococócica tiene una sensibilidad de alrededor del 99%.
Dada su alta sensibilidad un resultado negativo del mismo reduciría sensiblemente la
probabilidad de enfermedad por C. neoformans. Por este motivo se ha propuesto su
empleo como prueba de cribaje para enfermedad criptococócica, sin embargo existe
gran controversia respecto a ello y su uso rutinario para descartar enfermedad
19
criptococócica no es recomendado. Hay que tener en cuenta que en pacientes infectados
por el VIH con cefalea y fiebre, un resultado positivo del antígeno no supone el
diagnóstico definitivo de enfermedad por C. neoformans, sino que debe servir para
orientar la estrategia terapéutica y las nuevas exploraciones diagnósticas que permitan
confirmar la enfermedad. La monitorización de los títulos de antígeno de C. neoformans
en suero no son útiles para evaluar la respuesta al tratamiento ni la posibilidad de
recidivas. En pacientes con meningitis criptococócica los títulos de antígeno en suero
suelen ser superiores a los obtenidos en LCR.
2.8.4. AISLAMIENTO DE C. NEOFORMANS EN MEDIOS DE CULTIVO
El diagnóstico definitivo de enfermedad criptococócica requiere la detección del
microorganismo en cultivos de fluidos o tejidos corporales. El medio de cultivo más
habitual es el agar Sabouraud sin clorhexidina en el que puede crecer la levadura al
cabo de tres a cuatro días. En pacientes infectados por el VIH con meningitis cripto-
cocócica el cultivo del LCR resulta positivo hasta en un 90% en los casos. Para obtener
una buena rentabilidad se debe cultivar el sedimento centrifugado de al menos 5 mLde
LCR. En pacientes no infectados por el VIH con enfermedad criptococócica los
hemocultivos resultan positivos en menos de un tercio de los casos. Sin embargo en
pacientes con SIDA los hemocultivos pueden resultar positivos hasta en un 66-80% de
los pacientes (18).
En pacientes infectados por el VIH con enfermedad criptococócica los cultivos de
esputo pueden ser positivos en ausencia de hallazgos patológicos en la radiología de
tórax y de síntomas respiratorios. Asimismo, los cultivos de orina suelen ser positivos
aunque rara vez se pone de manifiesto el compromiso del parénquima renal. Por ello se
deben efectuar cultivo de esputo y orina en todo paciente con evidencia o sospecha de
criptococosis aún en ausencia de signos o síntomas que sugieran afectación pulmonar o
genitourinaria.
20
2.9 TRATAMIENTO
2.9.1 TRATAMIENTO ANTIFÚNGICO: EVIDENCIA DERIVADA DE
ENSAYOS CLÍNICOS
En la era pre-SIDA durante una década el tratamiento de elección de la meningitis
criptococócica fue la combinación de anfotericina B (0,3 mg/kg/día) con 5-flucitosina
(150 mg/día), durante seis semanas, desde que un ensayo clínico randomizado demostró
que, aunque esta pauta tenía la misma eficacia que anfotericina B sola a dosis de 0,4
mg/kg/día durante diez semanas, conseguía una más rápida esterilización del LCR (28).
Posteriormente un nuevo ensayo clínico evaluó la posibilidad de acortar el tiempo de
tratamiento comparando un tiempo de administración de anfotericina B y 5-flucitosina
(5FC) a las dosis anteriores de seis semanas (tratamiento estándar) con cuatro semanas.
Las conclusiones del estudio fueron las siguientes, las pautas de cuatro y seis semanas
eran equivalentes en sujetos de “bajo riesgo”, sin embargo la pauta de seis semanas
resultaba más eficaz en sujetos de “alto riesgo”. Se definió como sujeto de bajo riesgo a
pacientes sin enfermedad de base, con un recuento basal de células en LCR superior a
20 células/mL, un nivel de antígeno de C. neoformans basal en LCR inferior a 1/32, con
tinción de tinta china negativa en el examen inicial de LCR, sin complicaciones
neurológicas y que a las cuatro semanas del tratamiento un título de antígeno en LCR
inferior a 1/8. El resto de situaciones fueron consideradas como de alto riesgo, in-
cluyendo la coincidencia de infección por el VIH.
Dos ensayos clínicos compararon la eficacia de fluconazol e itraconazol, con la de
anfotericina B más 5FC en el tratamiento de la meningitis criptococócica en pacientes
con infección por el VIH. En ambos estudios la combinación de anfotericina B más 5FC
obtuvo mayores tasas de respuesta que fluconazol e itraconazol (100% vs 43% y 90%
vs 36% respectivamente). Por el contrario, un ensayo clínico randomizado que comparó
la eficacia de anfotericina B a bajas dosis (0,3 mg/día) y sin 5FC con fluconazol (200
mg/día) durante diez semanas, obtuvo unas bajas tasas de respuesta en ambos grupos
(40% y 34% respectivamente). Estos pobres resultados obtenidos con el uso de
21
anfotericina B a bajas dosis y sin 5FC contrastan con los resultados de otros estudios en
los que anfotericina B se utilizó en combinación a 5FC.
Un estudio piloto que incluyó a 32 pacientes infectados por el VIH con meningitis
criptococócica que evaluó la asociación de fluconazol (400 mg/día) más 5FC (150
mg/kg/día) durante diez semanas, obtuvo una tasa de respuesta del 63%. Otros estudios,
aún no publicados, también han explorado la eficacia de esta pauta.
La Primera fase del estudio evaluó la utilidad de 5FC en la fase de inducción del
tratamiento. De este modo, los pacientes fueron randomizados a recibir anfotericina B a
dosis de 0,7 mg/kg/día asociada o no a 5FC (100 mg/kg/día) durante dos semanas. En la
segunda fase del estudio se evalúo la eficacia de fluconazol e itraconazol en la fase de
mantenimiento. Así, los pacientes fueron randomizados a recibir fluconazo itraconazol
durante ocho semanas a partir de la finalización de la fase de inducción. El estudio
obtuvo una baja mortalidad tanto durante la fase de inducción (mortalidad precoz 5,5%)
como durante la fase de mantenimiento (mortalidad tardía 3,8%). Aunque no se
obtuvieron diferencias en cuanto a eficacia en ninguna de las comparaciones, se pudo
comprobar cómo asociar 5FC a anfotericina B durante la fase de inducción, aumentaba
la probabilidad de esterilización del LCR a las dos semanas, y que fluconazol resultaba
más eficaz que itraconazol en cuanto a tasas de esterilización del LCR a las diez
semanas. Por último, un estudio reciente que comparó la eficacia en el tratamiento de la
meningitis criptococócica en pacientes infectados por el VIH de anfotericina B (0,7
mg/kg/día) sola o asociada a 5FC (100 mg/kg/día), fluconazol (400 mg/día) o ambos
comprobó que la capacidad de esterilización del LCR era superior con la combinación
de anfotericina B más 5FC que con el resto de las combinaciones.
La disponibilidad de formulaciones lipídicas de anfoterina B abrió un nuevo campo en
la investigación del tratamiento de la meningitis criptococócica. Un estudio no
randomizado que evaluó la eficacia de anfotericina B liposomal (3 mg/kg/día durante
seis semanas) comprobó una tasa de curación del 63% y una mortalidad del 16%.
Posteriormente en un ensayo clínico randomizado se comparó la eficacia de anfotericina
22
B (0,7 mg/kg/día) y anfotericina B liposomal (4 mg/kg/día) en el tratamiento de la
meningitis criptococócica de pacientes infectados por el VIH. Las tasas de curación,
mortalidad y esterilización del LCR a las diez semanas fueron similares en ambos
grupos. En otro ensayo clínico randomizado que incluyó a un pequeño número de
pacientes se comparó la eficacia de anfotericina B (0,7 mg/kg/día) y de distintas dosis
de anfotericina B en complejo lipídico (1, 2, 2,5 y 5 mg/kg/día) en el tratamiento de la
meningitis criptococócica de pacientes infectados por el VIH. En este estudio tampoco
se pudo comprobar que anfotericina B en complejo lipídico mejorase los resultados de
anfotericina B convencional. Las diferencias de coste entre las formulaciones lipídicas
de anfotericina B y anfotericina B convencional y el hecho de que no mejoren la
eficacia obtenida con esta última, justifican que anfotericina B convencional deba ser
considerada como la formulación de anfotericina de elección para el tratamiento de la
meningitis criptococócica.
2.9.2 TRATAMIENTO ANTIFÚNGICO: RECOMENDACIONES
El tratamiento de elección de la meningitis criptococócica consiste en una fase de
inducción de dos semanas con anfotericina B a dosis de 0,7 mg/kg/día en combinación o
no con 5-flucitosina (5FC) a dosis de 100 mg/kg/día seguido una fase de consolidación
del tratamiento con fluconazol a dosis de 400 mg/día durante ocho semanas más o hasta
que el cultivo de LCR sea estéril. Esta pauta obtiene una baja mortalidad (menor del
10%) y una respuesta microbiológica de aproximadamente el 70%. La adición de 5FC
no mejora el pronóstico a corto plazo de la meningitis criptococócica pero disminuye el
riesgo de recidivas de la enfermedad y además es bien tolerada cuando se administra por
un periodo de tan solo dos semanas.
La dosis de anfotericina B en complejo lipídico para el tratamiento de la meningitis por
criptococo no ha sido aún determinada. La anfotericina B liposomal ha sido ad-
ministrada a dosis de 4 mg/kg/día. Las diferencias de coste entre las formulaciones
lipídicas de anfotericina B y anfotericina B convencional y el hecho de que no mejoren
la eficacia obtenida con esta última, justifican que anfotericina B convencional deba ser
23
considerada como la formulación de anfotericina de elección para el tratamiento de la
meningitis criptococócica.
24
CAPÍTULO III
METODOLOGÍA
3.1 DISEÑO DEL ESTUDIO
Observacional analítico longitudinal retrospectivo, no experimental.
3.2 POBLACIÓN DE ESTUDIO
3.2.1 DESCRIPCIÓN DE LA MUESTRA
Se incluyeron pacientes procedentes del Departamento de control de Infecciones del
Hospital Regional Dr. Teodoro Maldonado Carbo durante el período 2013– 2014. La
población de estudio debió cumplir con los siguientes criterios de selección:
Criterios de Inclusión
Pacientes atendidos en el Hospital Teodoro Maldonado Carbo.
Historia Clínica completa elaboradas en esta Casa de Salud.
Exámenes de laboratorio realizados en el HTMC.
Criterios de exclusión
Abandono de tratamiento.
Transferencia a otra institución.
Historias clínicas incompletas o inexistente.
3.2.2 CALCULO DEL TAMAÑO MUESTRAL
Se incluyeron todos los pacientes que cumplieron con los criterios de selección (n= 105)
3.2.3 MÉTODO DE MUESTREO
El muestreo se realizó de manera no aleatorio, por conveniencia
25
3.3 HIPÓTESIS
3.3.1 ENUNCIADO
"El nivel de linfocitos CD4 es el factor de riesgo de mayor impacto para el desarrollo de
esta neoplasia en mujeres”
3.3.2 HIPÓTESIS ESTADÍSTICA
H0: “No existe asociación entre el factor de riesgo y el desarrollo de la criptoccocosis
H1: “si existe asociación entre el factor de riesgo y el desarrollo de criptococcosis”
3.3.3 OPERACIONALIZACIÓN DE VARIABLES
TABLA 3-1: MATRIZ DE OPERACIONALIZACIÓN DE VARIABLES
Variables Indicadores Valor Final Tipo de
Variable
Variables
independiente
Edad Años de vida *20 a 39 años
*40 a 59 años
*60 a 79 años
Numérica de
razón
Sexo Características
fenotípicas
*masculino
*femenino
Nominal
dicotómica
Tiempo de
duración de la
enfermedad por
VIH
Intervalo de tiempo
entre el diagnóstico
de VIH y el
periodo de inicio
del trabajo
*1 a 29 años
*20 a 39 años
*40 a 59 años
*> 60 años
Numérica de
razón
TARV Uso de sustancia
activa
*Si
*No
Nominal
CD4 Concentración
sérica de linfocitos
CD4
*< 200
*200 a 500
Numérica de
razón
Antecedentes de
una infección
oportunista
Historia patológica
de infección
marcadora
*no
*si Nominal
Variable
dependiente
Desarrollo de
cripotoccoco
*Evidencia del
desarrollo del
proceso patológico
*si
*no
Nominal
Dicotómica
26
Variable de
confusión
Tipo de infección *Tuberculosis
*toxoplasmosis
*Candidiasis
*Criptoccocosis
*histoplasmosis
*Pneumocitosis
*citomegalovirus
*Herpes
3.4. MÉTODO DE RECOLECCIÓN DE DATOS:
TABLA 3-1: MATRIZ DE MÉTODOS DE RECOLECCIÓN DE DATOS
Variables Método
Edad Documental
Sexo Documental
Tiempo de duración de la enfermedad por VIH Documental
TARV Documental
CD4 Documental
Antecedentes de una infección oportunista Documental
Desarrollo de cripotoccoco Documental
Tipo de infección Documental
3.5 ESTRATEGIA DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Para la descripción de las variables numéricas se utilizaron media y desviación estándar.
Las variables categóricas se describieron mediante frecuencias absolutas y relativas. Para
la comparación de la prevalencia de los factores de riesgo se empleó la prueba de chi2 de
Pearson y la prueba exacta de Fisher, considerándose significativos valores de P < 0.05.
En los casos en los que existió diferencia estadísticamente significativa, se calculó el
Odds ratio para establecer el nivel de asociación de riesgo indirecto debido a que el
estudio no se realizó de manera prospectiva
27
3.6 MATERIALES:
En este estudio se necesitaron los siguientes materiales:
Historias Clínicas
12 Esferos Azul y Negro
6 Lápices 2b
1 Computadora de escritorio con sistema informativo Windows 8 Ultimate.
1 Laptop con sistema informativo Windows 8 Ultimate
3 paquetes de 500 hojas de tamaño A4
1 Impresora multifunciones.
Internet Banda Ancha.
1 calculadora.
1 escritorio.
1 Pizarra Liquida
8 Marcadores de color Azul y Negro.
1 Borrador de pizarra.
1 Agenda.
1 cuaderno académico de cuadros de 200 hojas.
1 teléfono celular
28
3.7 CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES
AÑOS 2014 2015
ACTIVIDADES AGOSTO SEPTIEMBRE OCTUBRE NOVIEMBRE DICIEMBRE ENERO FEBRERO MARZO ABRIL MAYO JUNIO
APROBACIÓN DEL
ANTEPROYECTO
REUNIÓN CON EL TUTOR
DE LA TESIS
REUNION CON EL
COORDINADOR DE
INVESTIGACION HTMC
REUNION CON EL JEFE DE
DOCENCIA DEL HTMC
RECOLECCION DE DATOS TABULACION Y ANALISIS REDACCION DE INFORME
DE TESIS
CORRECCION DE INFORME
DE TESIS
REVISIÓN DE LA TESIS
CON EL TUTOR
ENTREGA FINAL
29
CAPÍTULO IV
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
4.1 RESULTADOS
Tabla 4-1: Edad de pacientes con VIH. Hospital “Teodoro Maldonado Carbo”
AÑOS Frecuencia Porcentaje
20 A 39 74 70,5%
40 A 59 22 21,0%
60 A 79 9 8,6%
Total 105 100%
Fuente: Base de datos institucional
Gráfico 4-1:Edad de pacientes con VIH. Hospital “Teodoro Maldonado Carbo”
Fuente: Base de datos institucional
Análisis e Interpretación
Casi la cuarta parte de los pacientes tenían una edad de entre 20 a 39 años. El segundo
grupo de edad más frecuente fue el de 40 a 59 años. El promedio de edad fue de 36 ± 11
años (Tabla y Gráfico 4- 1)
74
22
9
20 A 39
40 A 59
60 A 79
30
Tabla 4-2: Sexo de pacientes con VIH. Hospital “Teodoro Maldonado Carbo”
SEXO Frecuencia Porcentaje
MASCULINO 88 83,8%
FEMENINO 17 16,2%
Total 105 100%
Fuente: Base de datos institucional
Gráfico 4-2:Sexo de pacientes con VIH. Hospital “Teodoro Maldonado Carbo”
Fuente: Base de datos institucional
Análisis e Interpretación
Algo menos de una quinta parte del total de pacientes eran pacientes de sexo femenino y
el restante era hombres. La razón hombre / mujer fue de 5,17 a 1. (Tabla y Gráfico 4 -
2)
88
17
MASCULINO FEMENINO
31
Tabla 4-3: Tiempo de la infección de VIH. Hospital “Teodoro Maldonado Carbo”
AÑOS Frecuencia Porcentaje
1 A 29 49 47%
20 A 39 38 36%
40 A 59 10 10%
> 59 8 8%
Total 105 100%
Fuente: Base de datos institucional
Gráfico 4-3:Tiempo de la infección de VIH. Hospital “Teodoro Maldonado Carbo”
Fuente: Base de datos institucional
Análisis e Interpretación
La mayor parte de los pacientes con VIH tenían una enfermedad que había tenido una
duración de 1 a 29 años. El 83% de los casos tenían menos de 40 años de evolución. El
promedio para el grupo fue de 28,45 años (Tabla y Gráfico 4- 3)
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
50%
1 A 29 20 A 39 40 A 59 > 59
47%
36%
10%8%
32
Tabla 4-4: Uso de TARV entre pacientes con VIH. Hospital “Teodoro Maldonado
Carbo”
TARV Frecuencia Porcentaje
SI 69 65,7%
NO 36 34,3%
Total 105 100%
Fuente: Base de datos institucional
Gráfico 4-4: Uso de TARV entre pacientes con VIH. Hospital “Teodoro
Maldonado Carbo”
Fuente: Base de datos institucional
Análisis e Interpretación
Casi dos tercios de los casos se encontraban en programa de TARV y solo un tercio no
se encontraban tomando regularmente antirretrovirales (Tabla y Gráfico 4- 4)
65,7%
34,3%
SI NO
33
Tabla 4-5: Concentración de linfocitos CD4 entre pacientes con VIH. Hospital
“Teodoro Maldonado Carbo”
CD4 Frecuencia Porcentaje
< 200 88 83,8%
200 a 500 17 16,2%
Total 105 100%
Fuente: Base de datos institucional
Gráfico 4-5:Concentración de linfocitos CD4 entre pacientes con VIH. Hospital
“Teodoro Maldonado Carbo”
Fuente: Base de datos institucional
Análisis e Interpretación
La concentración de linfocitos CD4 entre pacientes con VIH en la mayoría fue de
(Tabla y Gráfico 4- )
83,8%
16,2%
< 200 200 a 500
34
Tabla 4-6: Tipo de infección oportunista en pacientes con VIH. Hospital “Teodoro
Maldonado Carbo”
TIPO DE INFECCIÓN Frecuencia Porcentaje
TUBERCULOSIS 63 60,0%
TOXOPLASMOSIS 11 10,5%
CANDIDIASIS 8 7,6%
CRIPTOCCOCOSIS 7 6,7%
HISTOPLASMOSIS 7 6,7%
PNEUMOCITOSIS 5 4,8%
CANDIDIASIS + TUBERCULOSIS 1 1,0%
CITOMEGALOVIRUS 1 1,0%
HISTOPLASMOSIS + TUBERCULOSIS 1 1,0%
HERPES 1 1,0%
Total 105 100,0
Fuente: Base de datos institucional
Gráfico 4-6:Tipo de infección oportunista en pacientes con VIH. Hospital
“Teodoro Maldonado Carbo”
Fuente: Base de datos institucional
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
60,0%
10,5% 7,6% 6,7% 6,7% 4,8%1,0% 1,0% 1,0% 1,0%
35
Análisis e Interpretación
Casi las dos terceras partes de los casosincluidos en la investigación padecieron de
tuberculosis seguidos por los casos de toxoplasmosis. La prevalencia de infección por
por criptoccocis fue del 6,7% (Tabla y Gráfico 4- )
Tabla 4-7: Antecedentes de infección oportunista previa a la infección por VIH.
Hospital “Teodoro Maldonado Carbo”
ANTECEDENTES Frecuencia Porcentaje
NO 101 96,2%
SI 4 3,8%
Total 105 100%
Fuente: Base de datos institucional
Gráfico 4-7:Antecedentes de infección oportunista previa a la infección por VIH.
Hospital “Teodoro Maldonado Carbo”
Fuente: Base de datos institucional
NO
SI
NO SI
36
Análisis e Interpretación
Solo un reducido número de pacientes informó haber padecido de alguna de las
enfermedades oportunistas antes de la infección por VIH (Tabla y Gráfico 4- )
Tabla 4-8: Distribución de la edad, según la presencia de infección por criptoccoco
CRIPTOCCOCO AÑOS
Total 20 A 39 40 A 59 60 A 79
NO 70 19 9 98
71% 19% 9% 100%
SI 4 3 0 7
57% 43% 0% 100%
TOTAL 74 22 9 105
70% 21% 9% 100%
Fuente: Base de datos institucional
Gráfico 4-8:Distribución de la edad, según la presencia de infección por
criptoccoco
Fuente: Base de datos institucional
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
20 A 39 40 A 59 60 A 79
NO SI
37
Análisis e Interpretación
Entre los pacientes con VIH que no tuvieron una infección por criptoccoco, la mayoría
tenían de 20 a 39 años, y entre los pacientes que si recibieron el tratamiento también
este grupo de edad fue el más numeroso. Esta diferencia no fue estadísticamente
significativa (P > 0.05)(Tabla y Gráfico 4- 8)
Tabla 4-9: Distribución del sexo, según la presencia de infección por criptoccoco
CRIPTOCCOCO SEXO
Total FEMENINO MASCULINO
NO 16 82 98
16% 84% 100%
SI 1 6 7
14% 86% 100%
TOTAL 17 88 105
16% 84% 100%
Fuente: Base de datos institucional
Gráfico 4-9: Distribución del sexo, según la presencia de infección por criptoccoco
Fuente: Base de datos institucional
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
FEMENINO MASCULINO
16%
84%
14%
86%NO SI
38
Análisis e Interpretación
Tanto en el grupo que tuvieron criptoccoco como entre los que no tuvieron evidencia de
esta infección, la mayoría de los pacientes eran de sexo masculino, diferencia que no fue
estadísticamente signiciativa. (P > 0.05) (Tabla y Gráfico 4- 9)
Tabla 4-10: Distribución los años de evolución de la infección por VIH , según la
presencia de infección por criptoccoco
CRIPTOCCOCO AÑOS
Total 1 A 29 20 A 39 40 A 59 > 59
NO 48 36 9 5 98
49% 37% 9% 5% 100%
SI 1 2 1 3 7
14% 29% 14% 43% 100%
TOTAL 49 38 10 8 105
47% 36% 10% 8% 100%
Fuente: Base de datos institucional
Gráfico 4-10:Distribución los años de evolución de la infección por VIH, según la
presencia de infección por criptoccoco
Fuente: Base de datos institucional
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
50%
1 A 29 20 A 39 40 A 59 > 59
49%
37%
9%
5%
14%
29%
14%
43%NO SI
39
Análisis e Interpretación
Entre los pacientes que tenían una infección de criptoccoco, la mayoría tenían menos
años de padecimiento de la infección por VIH que entre los pacientes con
criptoccocosis, que eran pacientes con más tiempo. Esto fue una diferencia
estadísticamente significativa (P 0.003), y se comprobó un aumento del riesgo indirecto
de hasta 6 veces con un tiempo mayor a 39 años (OR. 6,66 IC95%: 1,342 – 33,126)
(Tabla y Gráfico 4-10)
Tabla 4-11: Distribución de la existencia de TARV, según la presencia de infección
por criptoccoco
CRIPTOCOCO TARV
Total NO SI
NO 34 64 98
35% 65% 100%
SI 2 5 7
29% 71% 100%
TOTAL 36 69 105
34% 66% 100%
Fuente: Base de datos institucional
Gráfico 4-11: Distribución de la existencia de TARV, según la presencia de infección por Criptoccoco
Fuente: Base de datos institucional
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
NO SI
35%
65%
29%
71%NO SI
40
Análisis e Interpretación
Tanto entre los pacientes con y sin criptococcosis, la proporción de pacientes que se
encontraban en un programa formal de antiretrovirales eran muy similares y en ambos
grupos la mayoría si se encontraban tomando ARV (P > 0.05) (Tabla y Gráfico 4-11)
Tabla 4-12: Distribución los niveles de CD4, según la presencia de infección por
criptoccoco
CRIPTOCCOCO CD4
Total 200 a 500 < 200
NO 86 12 98
88% 12% 100%
SI 2 5 7
29% 71% 100%
TOTAL 88 17 105
84% 16% 100%
Fuente: Base de datos institucional
Gráfico 4-12: Distribución los niveles de CD4, según la presencia de infección por
criptoccoco
Fuente: Base de datos institucional
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
< 200 200 a 500
12%
88%
71%
29%
NO SI
41
Análisis e Interpretación
Entre los pacientes que tenían ciptoccocos, la mayoría tenían conteos de linfocitos CD4
menores, que aquellos que no presentaban la enfermedad. Esta diferencia fue
estadísticamente significativa (P < 0.001)(71.4% vs 12.2% OR17.91 95% CI. 3.12 to
102.851) (Tabla y Gráfico 4-12)
Tabla 4-13: Distribución del antecedente de padecimiento de infecciones
oportunistas antes de la infección por VIH, según la presencia de infección por
criptoccoco
CRIPTOCCOCO ANTECEDENTES
Total NO SI
NO 94 4 98
96% 4% 100%
SI 7 0 7
100% 0% 100%
TOTAL 101 4 105
96% 4% 100%
Fuente: Base de datos institucional
42
Gráfico 4-13:Distribución del antecedente de padecimiento de infecciones
oportunistas antes de la infección por VIH, según la presencia de infección por
criptoccoco
Fuente: Base de datos institucional
Análisis e Interpretación
Entre los pacientes que no tenían una infección por criptoccoco, la mayoría no tenían un
antecedente haber padecido una infección oportunista, antes de que se diagnosticara
infección por VIH (Tabla y Gráfico 4-13)
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
NO SI
96%
4%
100%
0%
NO SI
43
4.2 DISCUSIÓN
La prominente depleción de linfocitos T CD4 visto en la infección por el VIH, deteriora
significativamente la respuesta inmune adaptativa a Criptococcus (40). La destrucción
eficaz de Criptococcus por los macrófagos alveolares también se ve impedida por la
infección por VIH (41). Las proteínas del VIH pueden alterar la acreditación diversas
señales que pueden actuar como un quimioatrayente para los monocitos (42). La
presencia de VIH hace más permisiva a las células para la infección
intracelular Cryptococcus, Esto precisamente es lo que se acaba de comprobar en la
actual investigación donde se pudo comprobar que niveles de CD4 por debajo de 200 se
constituyó en un factor de riesgo de infección por este agente.
A pesar de una reducción significativa de la morbilidad y la mortalidad secundaria a la
disponibilidad de combinación efectiva la terapia antirretroviral (TARV), el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) infección aún representa 1,5 millones de muertes al
año. La historia natural de cada co-infección en el entorno de VIH, los defectos inmunes
específicos inducidas por el VIH, los efectos de la respuesta inmune a la co-infección, la
patogénesis de la enfermedad de recuperación inmunitaria (IRD) asociados con cada
infección, perjudican la respuesta inmune y facilitan la infección por Criptoccocu
neoformas (42)
44
CAPÍTULO V
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
5.1 CONCLUSIÓN
En relación a los resultados que se acaban de presentar se concluye que los factores de
riesgo más importantes para el desarrollo de infección por criptoccocus neformans en el
en pacientes con VIH/SIDA en el hospital “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” son un bajo
conteo de linfocitos CD4 y una larga evolución de la infección de VIH/SIDA. Factores
como la edad, el sexo y la presencia de un TARV no representaron un aumento
significativo del riesgo de desarrollarlo.
Como limitación del estudio, este se efectuó de manera necesaria mediante la revisión
de expedientes clínicos con las desventajas que eso significa, ya que no se puede
controlar la calidad de la información de las variables. Sin embargo se efectuó una
exhaustiva revisión del
5.2 RECOMENDACIÓN
En relación a los resultados obtenidos puede recomendarse que:
Desarrollar un estudio para identificar la variedad patológica que con mayor
frecuencia produce la infección por C. neoformans en pacientes con VIH/SIDA
Elaborar una investigación para poder determinar el impacto de la infección por
Criptoccoco neoformans en la sobrevida a largo plazo en pacientes con VIH/SIDA
atendidos en el hospital Dr. Teodoro Maldonado Carbo”
Determinar la efectividad y eficiencia de las diferentes terapias empleadas para el
tratamiento de la infección por C. neoformans en pacientes con VIH/SIDA en el
hospital
Socializar los resultados con los médicos del área de Infectología del hospital.
45
BIBIOGRAFÍA
1. Levitz SM. The ecology of Cryptococcus neoformans and the epidemiology of
cryptococcosis. Rev Infect Dis. 1991; 13:1163-9.
2. Kaplan MH, Rosen PP, Armstrong D. Cryptococcosis in a cancer hospital: clinical
and pathological correlates in forty-six patients. Cancer. 1977;39:2265-74.
3. Dismukes WE, Cloud G, Gallis HA, et al. Treatment of cryptococcal meningitis with
combination amphotericin B and flucytosine for four as compared with six weeks. N
Engl J Med. 1987; 317:334-41.
4. Chuck SL, Sande MA. Infections with Cryptococcus neoformans in the acquired
immunodeficiency syndrome. NEngl J Med. 1989; 321:794-9.
5. Pedrol E, Mallolas J, González-Clemente JM, et al. Cryptococcosis: presentation of
26 cases. Med Clin (Barc). 1992; 98:361-5.
6. Mitchell TG, Perfect JR. Cryptococcosis in the era of AIDS-100 years after the
discovery of Cryptococcus neoformans. Clin Microbiol Rev. 1995; 8:515-48.
7. Wilson DE, Bennett JE, Bailey JW. Serologic grouping of Cryptococcus neoformans.
Proc Soc Exp Biol Med. 1968; 127:820-3.
8. Gottesdiener KM. Transplanted infections: donor-to-host transmission with the
allograft. Ann Intern Med. 1989; 110:1001-16.
9. Sukroongreung S, Nilakul C, Ruangsomboon O, Chuakul W, Eampokalap B.
Serotypes of Cryptococcus neoformans isolated from patients prior to and during the
AIDS era in Thailand. Mycopathologia. 1996; 135:75-8.
10. Dromer F, Varma A, Ronin O, Mathoulin S, Dupont B. Molecular typing of
Cryptococcus neoformans serotype Dclinical isolates. J Clin Microbiol. 1994; 32:2364-
46
11. González CE, Shetty D, Lewis LL, Mueller BU, Pizzo PA, Walsh TJ.
Cryptococcosis in human immunodeficiency virus-infected children. Pediatr Infect Dis
J. 1996; 15:796-800.
12. Glaser JB, Garden A. Inoculation of cryptococcosis without transmission of the
acquired immunodeficiency syndrome. NEngl J Med. 1985; 313:266.
13. Mitchell DH, Sorrell TC, Allworth AM, et al. Cryptococcal disease of the CNS in
immunocompetent hosts: influence of cryptococcal variety on clinical manifestations
and outcome. Clin Infect Dis. 1995; 20:611-6.
14. Smith DK, Neal JJ, Holmberg SD. Unexplained opportunistic infections and CD4+
T-lymphocytopenia without HIV infection. An investigation of cases in the United
States. The Centers for Disease Control Idiopathic CD4+ T-lymphocytopenia Task
Force. NEngl J Med. 1993; 328:373-9.
15. Duncan RA, von Reyn CF, Alliegro GM, Toossi Z, Sugar AM, Levitz SM.
Idiopathic CD4+ T-lymphocytopenia-four patients with opportunistic infections and no
evidence of HIV infection. NEngl J Med. 1993; 328:393-8.
16. Breen JF, Lee IC, Vogel FR, Friedman H. Cryptococcal capsular polysaccharide-
induced modulation of murine immune responses. Infect Immun. 1982; 36:47-51.
17. Wang Y, Aisen P, Casadevall A. Cryptococcus neoformans melanin and virulence:
mechanism of action. Infect Immun. 1995; 63:3131-6.Capítulo 5 95
18. Wang Y, Casadevall A. Susceptibility of melanized and nonmelanized
Cryptococcus neoformans to nitrogen- and oxygen-derived oxidants. Infect Immun.
1994; 62:3004-7.
19. Polacheck I, Platt Y, Aronovitch J. Catecholamines and virulence of Cryptococcus
neoformans. Infect Immun. 1990; 58:2919-22.
47
20. Jacobson ES, Jenkins ND, Todd JM. Relationship between superoxide dismutase
and melanin in a pathogenic fungus. Infect Immun. 1994; 62:4085-6.
21. Neilson JB, Fromtling RA, Bulmer GS. Cryptococcus neoformans: size range of
infectious particles from aerosolized soil. Infect Immun. 1977; 17:634-8.
22. Bulmer GS. Twenty-five years with Cryptococcus neoformans. Mycopathologia.
1990; 109:111-22.
23. Kwon-Chung KJ, Rhodes JC. Encapsulation and melanin formation as indicators of
virulence in Cryptococcus neoformans. Infect Immun. 1986; 51:218-23.
24. Wong B, Perfect JR, Beggs S, Wright KA. Production of the hexitol D-mannitol by
Cryptococcus neoformans in vitro and in rabbits with experimental meningitis. Infect
Immun. 1990; 58:1664-70.
25. Diamond R. Cryptococcus neoformans. In: GMandel, J Bennet y R Dolin, editors.
Principles and practice of infectious diseases. español ed. Buenos Aires- Argentina:
Editorial Médica Panamericana, S.A; 1997. p. 2617-2627.
26. Saag M. Cryptococcosis and other fungal infections (histoplasmosis,
coccidiomycosis). In: M Sande y P Volberding, editors. The medical management of
AIDS. Philadelphia: WB Saunders Company; 1997. p. 327-342.
27. Rex JH, Larsen RA, Dismukes WE, Cloud GA, Bennett JE. Catastrophic visual loss
due to Cryptococcus neoformans meningitis. Medicine (Baltimore). 1993; 72:207-24.
28. Lipson BK, Freeman WR, Beniz J, et al. Optic neuropathy associated with
cryptococcal arachnoiditis in AIDS patients. Am J Ophthalmol. 1989; 107:523-7.
29. Walot I, Miller BL, Chang L, Mehringer CM. Neuroimaging findings in patients
with AIDS. Clin Infect Dis. 1996; 22:906-19.
48
30. Bayston R. Epidemiology, diagnosis, treatment, and prevention of cerebrospinal
fluid shunt infections. Neurosurg Clin NAm. 2001; 12:703-8, viii.
31. Fernández-Concepción O, Ariosa-Acuña MC, Giroud-Benítez JL, Pando-Cabrera A,
García-Fidalgo JA, Mestre-Miguélez R. Cryptococcosis of the central nervous system.
A report of five cases. Rev Neurol. 2000; 30:935-8.
32. Bratton EW, El Husseini N, Chastan CA, et al. Comparison and temporal trends of
three groups with cryptococcosis: HIV-infected, solid organ transplant, and HIV-
negative/non-transplant. PLoS One.2012;7e43582
33. Buschke A. Ueber eine durch coccidien hervegerufene krankheit des
menschen. Deutsche Medizinische Wochenschrift. 1895;21(1):14–15.
34. Buschke A. Ueber eine durch coccidien hervegerufene krankheit des
menschen. Deutsche Medizinische Wochenschrift. 1895;21(1):14–15.
35. Dromer F, Mathoulin S, Dupont B, Laporte A. Epidemiology of cryptococcosis in
France: a 9-year survey (1985–1993). French Cryptococcosis Study Group. Clinical
Infectious Diseases.1996;23(1):82–90
36. Harris JR, Lindsley MD, Henchaichon S, et al. High prevalence of cryptococcal
infection among HIV-infected patients hospitalized with pneumonia in
Thailand. Clinical Infectious Diseases.2012;54(5):e43–e50
37. Chaturvedi V, Chaturvedi S. 2011. Cryptococcus gattii: a resurgent fungal
pathogen. Trends Microbiol. 19:564–571
38. Franzot SP, Salkin IF, Casadevall A. 1999. Cryptococcus neoformans var. grubii:
separate varietal status for Cryptococcus neoformans serotype A isolates. J. Clin.
Microbiol. 37:838–840
49
39. Chayakulkeeree M, Perfect JR. 2006. Cryptococcosis. Infect. Dis. Clin. North
Am. 20:507–544
40. Wiesner DL, et al. Cryptococcal genotype influences immunologic response and
human clinical outcome after meningitis.MBio. 2012;3:e00196–12
41. Clerici M, Shearer GM. A TH1-->TH2 switch is a critical step in the etiology of
HIV infection. Immunol Today. 1993;14:107–111.
42. Ieong MH, Reardon CC, Levitz SM, Kornfeld H. Human immunodeficiency virus
type 1 infection of alveolar macrophages impairs their innate fungicidal activity. Am J
Respir Crit Care Med.2000;162:966–970
43. Chanq CC, y cols, HIV and co-infections Immunol 254(1):114-42.
