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35
UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS
LUIZ STANISLAU NUNES CHINI
ASSOCIAÇÃO ENTRE OS NÍVEIS SÉRICOS DE ÁCIDO ÚRICO E O
APARECIMENTO DE DOENÇA RENAL CRÔNICA EM TRABALHADORES NA
CIDADE DO RIO DE JANEIRO: UM ESTUDO DE COORTE RETROSPECTIVO
NITERÓI - RJ
2018
35
LUIZ STANISLAU NUNES CHINI
ASSOCIAÇÃO ENTRE OS NÍVEIS SÉRICOS DE ÁCIDO ÚRICO E O
APARECIMENTO DE DOENÇA RENAL CRÔNICA EM TRABALHADORES NA
CIDADE DO RIO DE JANEIRO: UM ESTUDO DE COORTE RETROSPECTIVO
Tese submetida ao Programa de
Pós-Graduação em Ciências
Médicas da Universidade Federal
Fluminense como parte dos
requisitos necessários à obtenção
do Grau de Doutor. Área de
Concentração: Ciências Médicas
Orientador: Prof. Dr. JOCEMIR RONALDO LUGON
NITERÓI – RJ
2018
LUIZ STANISLAU NUNES CHINI
ASSOCIAÇÃO ENTRE OS NÍVEIS SÉRICOS DE ÁCIDO ÚRICO E O
APARECIMENTO DE DOENÇA RENAL CRÔNICA EM TRABALHADORES NA
CIDADE DO RIO DE JANEIRO: UM ESTUDO DE COORTE RETROSPECTIVO
Tese submetida ao Programa de Pós-
Graduação em Ciências Médicas da
Universidade Federal Fluminense como
parte dos requisitos necessários à
obtenção do Grau de Doutor. Área de
Concentração: Ciências Médicas
Aprovado em:
BANCA EXAMINADORA
___________________________________________________________________ Prof. Dr. Maurilo de Nazaré de Lima Leite Júnior (UFRJ)
___________________________________________________________________ Prof. Dr. Carlos Perez Gomes (UNIRIO)
___________________________________________________________________ Prof. Dr. Jorge Paulo Strogoff de Matos (UFF) ___________________________________________________________________ Prof. Dr. Ronaldo Altenburg Odebrecht Curi Gismondi (UFF) ___________________________________________________________________ Prof. Dr. Sérgio Girão Barroso (UFF)
NITERÓI – RJ
2018
Ao meu pai, Geraldo Chini, pesquisador e médico brilhante. Um exemplo de homem
e profissional ético.
Agradecimentos
Ao professor Jocemir Ronaldo Lugon, pelos ensinamentos, pela paciência, pela
dedicação e, principalmente, pelo incentivo.
Ao meu gerente, Sérgio Ricardo Fernandes da Silva, por ter me liberado de parte da
carga horária para que este trabalho fosse possível.
Ao Dr. Luiz Humberto Werdine Machado, por ter disponibilizado os prontuários
médicos dos funcionários.
Ao estagiário de medicina, Luis Ivanenko Salgado Assis, pela ajuda inestimável na
revisão dos prontuários.
Às estagiárias de nutrição, Marianna Gouveia de Araújo, e de biomedicina, Chiara
da Silva Leal, pela ajuda na confecção dos quadros.
A todos os profissionais da Equipe Multidisciplinar de Terapia Nutricional do Hospital
Universitário Antônio Pedro, pela compreensão das minhas ausências.
Aos médicos Jorge Guilherme Vieira de Moraes e Martha Cardoso Gondin da
Fonseca, sem a ajuda e o apoio de vocês este trabalho não seria possível.
Aos funcionários do GSS.A, médicos, enfermeiros, assistentes sociais, secretárias e
estagiários, que de alguma forma tornaram este trabalho possível.
Ao Programa de Pós-graduação em Ciências Médicas, que me aceitou como aluno,
aos professores pelos ensinamentos, à secretária Carina Braga e aos colegas do
curso pelo incentivo e convívio.
À minha família, tios, tias, primos e primas, pela imensa torcida.
Aos meus irmãos, Alexandre, Eduardo e Ernesto, pela amizade e respeito que vem
crescendo ao longo dos anos.
À minha mãe e meu pai, pelo exemplo, pelo carinho, pelo apoio nos momentos
difíceis e principalmente pela dádiva da vida.
Aos meus filhos, Pedro e Paulo, orgulho e razão da minha existência.
À Flávia, por tudo.
“A ciência começa no senso comum. Vem, então, a observação em que se descobre o paradoxo e, então, a preconcepção é corrigida.”
Julius Robert Oppenheimer
Resumo
Introdução. A Doença renal crônica (DRC) representa um problema de saúde pública mundial. Estudos sugerem que o diagnóstico precoce e o tratamento dos fatores de risco modificáveis são importantes para prevenir a evolução para a terapia renal substitutiva. Os previsores estabelecidos para o desenvolvimento da DRC incluem a hipertensão arterial sistêmica e o diabetes mellitus. O ácido úrico (AU) está, com frequência, elevado nos pacientes com disfunção renal e já foi implicado como um fator de risco para o desenvolvimento de DRC. Objetivo. Analisamos a associação entre a hiperuricemia assintomática e o aparecimento da DRC. Métodos. Estudo de coorte retrospectivo envolvendo pacientes submetidos ao exame periódico de saúde em empresa de geração e transmissão de energia elétrica na cidade do Rio de Janeiro no período de 2008 a 2014. Aqueles com um seguimento menor que dois anos, com estimativa da taxa de filtração glomerular (eTFG) ˂ 60 ml/min/1,73m² no início da avaliação ou com dados incompletos foram excluídos. O desfecho foi definido como uma eTFG ˂ 60 ml/min/1,73m² calculada pela equação do Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Regressão logística foi utilizada para testar a associação entre as variáveis independentes e o desenvolvimento da DRC. Resultados. O estudo envolveu 1094 participantes. A prevalência de hiperuricemia foi de 4,2%. Houve uma correlação inversa significativa entre os níveis séricos do AU no início do estudo e a eTFG (R = - 0,21, P < 0,001). O período médio de seguimento foi de 5,05 ± 1,05 anos e ao final do estudo, 44 participantes desenvolveram DRC. Gênero feminino (razão de chance [RC] = 4,00; intervalo de confiança 95% [IC 95%] = 1,92-8,29, P < 0,001) e idade (RC = 1,06 por ano; IC 95% = 1,02-1,11, P = 0,004), mas não os níveis de AU (RC = 1,12 por mg/dL; IC 95% = 0,83-1,50; P = 0,465) foram associados com o aparecimento da DRC. Diabetes mellitus e IMC foram fatores previsores para progressão rápida (RC = 2,17; IC 95% = 1,24-3,80, P = 0,007 e RC = 1,04 por Kg/m²; IC 95% = 1,01-1,07; P= 0,020), respectivamente. Conclusão. Esses resultados não respaldam o UA como um previsor independente para o aparecimento da DRC na população estudada.
Palavras-chaves: Doença renal crônica; Hiperuricemia; Estimativa da filtração glomerular
Abstract
Background. Chronic kidney disease (CKD) is a worldwide public health problem. Studies have suggested that early diagnosis and treatment of modifiable CKD risk factors are important to prevent the progression to renal replacement therapy. Established predictors for development of CKD include high blood pressure and diabetes mellitus. Uric acid (AU) is often elevated in the plasma of patients with renal dysfunction and has been implicated as a risk factor for the development of CKD. Objective. We analyzed the association between asymptomatic hyperuricemia and the onset of CKD. Methods. A retrospective cohort study was designed to collect data from employees of a company of generation and distribution of energy in the city of Rio de Janeiro, Brazil, who had undergone annual company medical checkup from 2008 to 2014. Those with ˂ two years of follow-up, with baseline estimated glomerular filtration rate (eGFR) ˂ 60 ml/min/1.73m² or with incomplete data were excluded. The endpoint was defined as eGFR ˂ 60 ml/min/1.73m² estimated through the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation (CKD-EPI). Logistic regression was used to test for association of independent variables with the development of CKD. Results. The study involved 1094 participants. The prevalence of hyperuricemia was 4.2%. There was a significant inverse correlation between baseline serum levels of UA and baseline eGFR (R = - 0.21, P < 0.001). The mean follow–up period was 5.05 ± 1.05 years and at the end, 44 participants exhibited new-onset CKD. Female gender (odds ratio [OR] = 4.00; 95% confidence interval [95% CI] = 1.92-8.29, P < 0.001) and age (OR = 1.06 per annum; 95% CI = 1.02-1.11, P= 0.004) but not UA levels (OR = 1.12 mg/dL; 95% CI = 0.83-1.50; P = 0.465) were associated with new-onset CKD. Diabetes mellitus and BMI were found as independent factors for fast progression (OR = 2.17; 95% CI = 1.24-3.80, P= 0.007) and (OR = 1.04 Kg/m²; 95% CI = 1.01-1.07; P = 0.020), respectively. Conclusion. These results did not support UA as an independent predictor for CKD development in the studied population. Keywords: Chronic kidney disease; Hyperuricemia; Glomerular filtration rate
Lista de Quadros Quadro 1. Classificação dos estágios da doença renal crônica (KDOQI, 2002)
Quadro 2. Equações para a estimativa da taxa de filtração glomerular
17
23
Lista de Figuras
Figura 1. Seleção dos participantes
Figura 2. Relação entre os níveis séricos do ácido úrico e a eTFG no início do estudo
Figura 3. Estimativa da taxa de filtração glomerular (eTFG) obtida pela equação CKD-EPI no início e no final do estudo
44
47
49
35
Lista de Tabelas
Tabela 1. Características gerais da amostra ao início do estudo
Tabela 2. Características gerais dos participantes que desenvolveram ou não DRC ao início do estudo
46
50
Tabela 3. Modelo de regressão logística multivariada para previsores de desenvolvimento da taxa de filtração glomerular < 60ml/min/1,73m2 no final do seguimento
51
Tabela 4. Modelo de regressão logística multivariada para previsores de progressão rápida ao longo do seguimento
52
13
Lista de Abreviaturas
ADA – American Diabetes Association
AHA – American Heart Association
BDWG - Biomarkers Definitions Working Group
BRA - Bloqueador do receptor da angiotensina
CC – Critério de Consenso
CEP – Comissão de Ética em Pesquisa
CKD-EPI - Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
eTFG- Estimativa da taxa de filtração glomerular
HDL-c – High-density lipoprotein cholesterol
HUAP- Hospital Universitário Antônio Pedro
IAS – International Atherosclerosis Society
IASO- International Association of the Study of Obesity
IDF – International Diabetes Federation
IECA - Inibidor da enzima conversora da angiotensina
IMC - Índice de Massa Corporal
JNC 7 - Seventh Report of the Joint National Committee on the Prevention,
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure
KDIGO – Kidney Disease: Improving Global Outcomes
KDOQI - Kidney and Dialysis Outcome Quality Initiative
LDL-c – Low-density lipoprotein cholesterol
MDRD - Modification of diet in renal disease
NCEP-ATP III – National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III
NHANES - National Health and Nutrition Examination Survey
NHLI – National Heart, Lung and Blood Institute
NR-7 – Norma Regulamentadora 7
PCMSO - Programa de Controle de Saúde Médico Ocupacional
PNCQ – Programa Nacional de Controle de Qualidade
SBC – Sociedade Brasileira de Cardiologia
SPSS – Statistical Package for Social Sciences
UFF – Universidade Federal Fluminense
USRDS - U.S. Renal Data System
WHF – World Heart Federation
14
WHO – World Health Organization
15
Sumário
1 INTRODUÇÃO E REVISÃO DE LITERATURA 1.1 Doença renal crônica 1.1.1 Definição 1.1.2 Prevalência 1.1.3 Diagnóstico 1.1.4 Tratamento 1.2 Ácido úrico 1.2.1 Definição 1.2.2 Hiperuricemia 1.2.3 Gota 1.2.4 Nefrolitíase 1.2.5 Nefropatia aguda por uratos 1.2.6 Doença renal crônica 1.3 Ácido úrico e risco cardiovascular 1.4 Ácido úrico e hipertensão 1.5 Ácido úrico e diabetes mellitus 1.6 Ácido úrico e síndrome metabólica 2 JUSTIFICATIVA
16 16 16 18 19 21 24 24 25 25 26 27 28 30 31 33 33 36
3 OBJETIVOS 37 3.1 Objetivo geral 37 3.2 Objetivos específicos 37
4 MÉTODOS 38 4.1 Desenho do estudo 38 4.2 Local e período do estudo 38 4.3 Amostra 38 4.4 Instrumento de coleta de dados 39 4.5 Definição das variáveis 39 4.5.1 Doença renal crônica 4.5.2 Taxa de declínio da função renal
39 39
4.5.2 Hiperuricemia 40 4.5.3 Hipertensão arterial 40 .5.4 Diabetes mellitus 40 4.5.5 Síndrome metabólica 40 4.5.6 Peso corporal e estatura 41 4.5.7 Circunferência abdominal 41 4.5.8 Avaliação laboratorial 4.5.9 Avaliação sociodemográfica 4.5.10 Tabagismo 4.5.11 Sedentarismo
41 42 42 42
4.6 Análise estatística 42 4.7 Aspectos éticos 43 5 RESULTADOS 44 6 DISCUSSÃO 53 7 CONCLUSÕES 64 8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 65
9 ANEXOS 84
16
1 INTRODUÇÃO E REVISÃO DE LITERATURA
1.1 Doença renal crônica
1.1.1 Definição
A doença renal crônica (DRC) é um termo genérico para desordens
heterogêneas que afetam a estrutura e a função do rim. Desde que o conhecimento
sobre a doença foi se acumulando e com o surgimento de diretrizes, a DRC passou
de um problema exclusivo do nefrologista, que acometia uma pequena parcela da
população, para um problema de saúde publica mundial que tem graus variados de
acometimento e deve ser prevenida, diagnosticada precocemente e tratada por
todos os clínicos (Levey et al., 2007; Rettig et al., 2008; Levey et al., 2009).
A definição de DRC é baseada na presença de dano renal, caracterizada por
alterações estruturais ou funcionais dos rins com ou sem redução da estimativa da
taxa de filtração glomerular (eTFG), manifestadas por alterações patológicas ou
indícios de lesão renal em exames de sangue, de urina ou de imagens, ou na
diminuição da eTFG ˂ 60 ml/min/1,73m², por 3 meses ou mais, independente do
diagnóstico clínico (K/DOQI, 2002; Vassalotti et al., 2007; Stevens et al., 2009). A
DRC é classificada em 5 estágios, tendo como base, o resultado da eTFG e a
presença de dano renal: estágio 1 (≥ 90 ml/min/1,73 m² com dano renal), estágio 2
(60-89 ml/min/1,73m² com dano renal), estágio 3 (30-59 ml/min/1,73 m²), estágio 4
(15-29 ml/min/1,73m²) e estágio 5 (˂ 15 ml/min/1,73m²), Quadro 1 (K/DOQI, 2002). A
queda da filtração glomerular precede o aparecimento de sintomas de falência renal
em todas as formas de doença renal progressiva. Portanto, ao se monitorizar
mudanças na eTFG estima-se o ritmo de perda da função renal. A aplicação clínica
da eTFG permite ainda prever riscos de complicações da DRC e também
proporcionar o ajuste adequado das doses de drogas nestes pacientes prevenindo a
toxicidade (Munar et al., 2007).
Resultados de trabalhos clínicos e experimentais tem sugerido um papel
central da proteinúria na patogênese da progressão da doença renal (Remuzzi et al.,
2006). Estudos epidemiológicos têm demonstrado uma associação entre o aumento
da albuminúria, e a falência da função renal (FFR), além de uma relação com as
17
doenças cardiovasculares e com a mortalidade em diversas populações (de Jong et
al., 2006; Hemmelgarn et al., 2010; Astor et al., 2011).
A FFR é definida como uma eTFG ˂ 15 ml/min/1,73m², ou a necessidade de
tratamento com diálise ou transplante renal. Outras consequências da redução da
eTFG, são: aumento do risco de doença cardiovascular, lesão renal aguda, infecção,
alterações cognitivas, e debilidade física (Hsu et al., 2007; James et al., 2010;
Hailpern et al., 2007; Wilhelm-Leen et al., 2007). Complicações podem ocorrer em
qualquer estágio, podendo levar a morte sem que ocorra a progressão para a FFR, e
podendo mesmo decorrer de efeitos adversos de intervenções para prevenir ou
tratar a doença.
Quadro 1. Classificação dos estágios da doença renal crônica (KDOQI, 2002)
Estágio Descrição eTFG (ml/min/1,73m2)
1 Dano renal com eTFG
normal ou aumentada ≥ 90
2 Dano renal com redução
discreta da eTFG 60 – 89
3 Moderada redução da
eTFG 30 – 59
4 Severa redução da
eTFG 15 – 29
5 Falência funcional renal < 15
KDOQI= Kidney and Dialysis Outcome Quality Initiative, eTFG= Estimativa da taxa de filtração
glomerular
Como complicações relacionadas à confecção de acesso vascular, popr
exemplo, podem ocorrer trombose, infecção, aneurismas, hematomas e
sangramento (Allon, 2007, Sands, 2007). Além disso, restrições graves na dieta
podem levar a desnutrição proteico-calórica (Guarnieri et al., 2003).
Quadro 1. Classificação dos estágios da doença renal crônica (K/DOQI, 2002)
K/DOQI= Kidney and Dialysis Outcome Quality Initiative, eTFG=
18
Várias pesquisas estabeleceram fatores previsores para a DRC, dentre eles,
a hipertensão arterial e a diabetes mellitus (Bakris et al., 2000; Yamagata et al.,
2007; Sesso et al., 2012). Em países desenvolvidos, a DRC está associada à idade
avançada, diabetes, hipertensão, obesidade e doença cardiovascular, com a doença
renal do diabetes e a nefroesclerose hipertensiva como entidades patológicas mais
comuns. Entretanto, o diagnóstico exato geralmente é difícil (USRDS, 2015). Alguns
pacientes com diabetes e DRC não apresentam as características típicas da
glomeruloesclerose diabética, e os achados da nefroesclerose hipertensiva são
geralmente mias graves do que o esperado devido à pressão arterial elevada. Em
países em desenvolvimento, as causas de DRC incluem: doenças glomerulares e
tubulointersticiais, resultantes de infecção e exposição a drogas e toxinas (Nugent et
al., 2011).
1.1.2 Prevalência
Muitos países têm um programa de vigilância para monitorar a insuficiência renal
tratada por diálise ou transplante (USRDS, 2014). A prevalência é alta e vem
aumentando, principalmente, nos países em desenvolvimento. (Jha et al., 2013). Nos
Estados Unidos, em 2013, o custo do Medicare com a terapia renal substitutiva, que
inclui diálise e transplante, foi de 31 bilhões de dólares. O gasto com os pacientes
portadores de DRC acima de 65 anos chegou a 50 bilhões de dólares, ou 20% do
gasto do Medicare nesta faixa de idade (USRDS, 2015). A incidência e prevalência
variam bastante entre os países, devido às diferenças nas taxas das doenças
subjacentes e da disponibilidade de programas de tratamento governamentais. A
incidência situa-se em torno de 200 casos por milhão por ano em vários países. Está
próximo de 400 casos por milhão nos EEUU, Taiwan e em algumas regiões do
México, e tem aumentado rapidamente na população idosa (USRDS, 2014). A
diálise é o método de tratamento mais utilizado na maioria dos países. Com uma
sobrevivência média de 3 - 5 anos nos EEUU, a prevalência se aproxima de 2100
casos por milhão. No Japão e em Taiwan, a alta taxa de sobrevida se traduz em
uma alta prevalência que chega a mais de 2500 casos por milhão (USRDS, 2014). O
diabetes é a principal causa de FFR na maioria dos países, sendo responsável por
50% ou mais dos casos novos em países como Malásia, Singapura e regiões do
México. (USRDS, 2014). Os EEUU têm uma alta incidência da doença em minorias
19
étnicas e raciais, indicando possíveis fatores genéticos ou ambientais na
susceptibilidade, além de disparidades no tratamento (USRDS, 2015; Powe, 2003;
Köttgen, 2010).
Enquanto que nos EEUU, a prevalência de DRC tem se mantido estável nos
últimos dez anos, tanto a prevalência quanto a incidência têm aumentado no Brasil
(USRDS, 2015). Dados do censo brasileiro de diálise de 2014, realizado por Sesso e
colaboradores, demonstram um aumento da prevalência e da incidência de FFR no
período de 2011 a 2014, com uma taxa de mortalidade estável e a diabetes sendo a
doença de base em 42% dos pacientes novos. Este estudo revelou que havia
112004 pacientes em diálise no Brasil e que as taxas de prevalência e incidência de
pacientes em FFR correspondiam a cerca de 552 e 180 por milhão na população,
respectivamente, com uma taxa anual de mortalidade bruta de 19% (Sesso et al.,
2016).
Estimar a prevalência das fases iniciais da DRC é difícil, devido a limitação
dos métodos e marcadores para calcular a eTFG e definir lesão renal. Nos EEUU, a
estimativa mais acurada, baseada na eTFG e na albuminúria da prevalência da DRC
no período de 1999 a 2006 era de 11.5% (4,8% nos estágios 1-2 e 6,7% nos
estágios 3-5), e 47% em pessoas acima de 70 anos (Levey et al., 2009). A
prevalência parece estar aumentando particularmente na população idosa, devido
ao aumento da presença da diabetes e da hipertensão (Coresh et al., 2007).
Trabalhos de outros países, apesar de algumas variações, mostram resultados
semelhantes (James et al., 2010).
Devido ao aumento da mortalidade cardiovascular associada ao agravamento
da DRC, medidas conjuntas são necessárias tanto para impedir o agravamento da
função renal quanto para diminuir o risco cardiovascular.
1.1.3 Diagnóstico
Estudos têm sugerido que o diagnóstico precoce e a implementação de
medidas nefroprotetoras podem interromper ou retardar a evolução da DRC
(Czamiak et al., 2014; 46. Ruggenenti et al., 2002). Embora a taxa de filtração
glomerular seja difícil de medir, ela pode ser estimada pela dosagem da creatinina
sérica. Sendo um exame rotineiramente solicitado, a creatinina sérica, e
posteriormente, o cálculo da eTFG tem levado ao diagnóstico e ao encaminhamento
20
dos pacientes portadores de DRC ao nefrologista (Jain et al., 2009; Hemmelgarn et
al., 2010).
Equações para estimar a TFG utilizam a creatinina sérica e a combinação de
idade, sexo, origem étnica e peso que interferem na produção da creatinina (Walser,
1998; Perrone et al., 1992), Quadro 2. Essas equações são mais precisas para o
cálculo da eTFG do que o valor da creatinina sérica isoladamente (Stevens et al.,
2006). A equação que foi mais comumente utilizada é a fórmula de Cockcroft-Gault,
desenvolvida para o cálculo da depuração da creatinina (Cockcroft et al., 1976). A
equação modification of diet in renal disease (MDRD) é razoavelmente precisa para
eTFG ˂ 60 ml/min/1,73m², entretanto, imprecisões ocorrem com eTFG mais
elevadas (Stevens et al., 2007). A equação da chronic kidney disease epidemiology
collaboration (CKD-EPI) tem menos imprecisões em eTFG mais elevadas sendo
mais acurada para prever desfechos desfavoráveis, do que a equação MDRD,
quando a eTFG for maior que 60 ml/min/1,73m² (Levey et al., 2009; Levey et al.,
2010; Stevens et al., 2010). Ambas as equações designam a origem étnica como
negra, branca e adaptações para populações asiáticas são descritas (Rule et al.,
2009). Em um estudo, com 1.303 participantes, Barcellos e colaboradores,
estudaram se os níveis de creatinina eram diferentes entre as raças em
comunidades de baixa renda no Brasil. Não foram encontradas diferenças
significativas na creatinina sérica entre os grupos raciais e nenhuma influência da
raça sobre a creatinina foi vista na análise de regressão linear. Os achados
permitem questionar se o ajuste por raça preconizado na fórmula para cálculo da
eTFG deva ser usado nessa população (Barcellos et al., 2015). A confirmação da
redução da eTFG por métodos mais fidedignos é necessária para a tomada de
decisão em casos de elegibilidade para a doação de rim e ajuste de dose para
drogas tóxicas que tem excreção renal (Stevens et al., 2009). A cistatina C tem mais
vantagens em relação à dosagem sérica da creatinina, por ser menos afetada pela
etnia, massa muscular e devido a sua maior previsão para doenças cardiovasculares
e mortalidade (Shlipak et al., 2005). Os determinantes não relacionados a eTFG da
cistatina C são pouco conhecidos, e o uso de dois ou mais marcadores no painel
pode ser necessário para uma estimativa mais acurada da eTFG (Stevens et al.,
2005; Stevens et al., 2009).
A presença de um ou mais marcadores de lesão renal por um período de três
ou mais meses é suficiente para o diagnóstico da DRC. A albuminúria é o marcador
21
mais frequentemente avaliado na prática clínica e em estudos epidemiológicos.
Historicamente, a dosagem da proteinúria tem sido realizada pela facilidade da
medição, especialmente com o uso de fitas, mas a sua padronização é difícil.
Embora os exames para a dosagem da albumina sejam caros, a medição da relação
entre a albumina e a creatinina em uma amostra de urina tem muitas vantagens e é
recomendada pelas diretrizes da National Kidney Foundation (Eknoyan et al., 2003;
Miller et al., 2009). A relação albumina urinária/creatinina maior que 30mg/g é
definida como alta; valores desta relação específicos para gênero e etnia foram
propostos devido a variações na excreção da creatinina, mas encontram dificuldade
de implementação (Jacobs et al., 2002).
Como a DRC é detectada, usualmente, durante a investigação e tratamento
de outras enfermidades, o diagnóstico clínico é geralmente estabelecido pelo
reconhecimento do quadro clínico e pelos marcadores de lesão renal. A revisão
detalhada da história, incluindo comorbidades e uso de medicamentos, história
familiar, exames laboratoriais e de imagem, como a ultrassonografia, são
usualmente suficientes para o diagnóstico presuntivo. A biopsia renal ou
procedimentos de imagem invasivos são utilizados apenas em pacientes
selecionados, nos quais, um diagnóstico definitivo pode resultar em uma mudança
do tratamento ou do prognóstico (USRDS, 2015).
1.1.4 Tratamento
O tratamento da DRC pode prevenir o desenvolvimento, diminuir a
progressão, reduzir as complicações, melhorar a qualidade de vida e aumentar a
sobrevida. Informações do USRDS mostram uma queda da incidência da FFR em
alguns grupos de alto risco, como jovens portadores de diabetes, sugerindo efeitos
benéficos das intervenções (USRDS, 2015). Apesar desses avanços, a detecção,
avaliação e tratamento da DRC não estão totalmente compreendidos.
O tratamento da doença é baseado no diagnóstico clínico, no estágio da
eTFG e no valor da albuminúria. A identificação do diagnóstico clínico permite uma
terapia específica que é direcionada para o processo patológico. Além disso, o
estágio da doença pode ser utilizado para guiar o uso de terapias não específicas
para diminuir a progressão e reduzir o risco de complicações.
22
As recomendações baseadas no estágio da doença, preconizado pelas
diretrizes simplificaram o tratamento da DRC. Entretanto, devido à falta de
evidências, o patamar para a avaliação e tratamento baseado no estágio da doença,
é incerto.
A declínio médio da eTFG é de 0,75-1,0 ml/min/1,73m² por ano, após os 40
anos (Stevens et al., 2006). A progressão rápida, > 4 ml/min/1,73m², é encontrada
em pacientes com altas taxas de albuminúria, diabetes, hipertensão e minorias
étnicas e raciais nos EEUU (K/DOQI, 2002). Estes pacientes evoluem do estágio 3
da DRC para a FFR num período de 12 anos ou menos. Os mecanismos de
progressão, provavelmente, diferem dependendo do diagnóstico clínico. Todavia,
modelos experimentais demonstram que alguns mecanismos são independentes da
causa inicial da doença, e fornecem vários biomarcadores e alvos de tratamento
para intervenções, com o intuito de reduzir a progressão, induzir a remissão da
doença, e potencialmente regenerar os tecidos saudáveis (Remuzzi et al., 2006;
Hostetter et al., 1981; Benigni et al., 2010; BDWG, 2001). Consistente com esses
achados existem uma série de intervenções para retardar a progressão em
humanos.
O benefício mais consistente, no tratamento da DRC, é obtido com o uso dos
inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECAs), e com os bloqueadores
do receptor da angiotensina (BRAs), geralmente em associação com diuréticos, em
pacientes com valores elevados de albuminúria e relação albumina
urinária/creatinina entre 30 mg/g e 300 mg/g (O’Hare et al., 2009; Levey et al., 2006).
Os IECAs e os BRAs em altas doses ou em associação com drogas que inibem o
sistema renina-angiotensina são efetivos em reduzir a albuminúria, mas não foram
testados em estudos de longo prazo em populações com DRC (Mann et al., 2008;
Arici et al., 2009; Parving et al., 2008).
O controle intensivo da glicemia demonstrou um efeito benéfico na redução
do desenvolvimento de pacientes com doença renal diabética. Entretanto, um estudo
de coorte recente, não demonstrou uma relação entre o nível da hemoglobina
glicada e a FFR (Navaneethan et al., 2017). Apesar do interesse pela restrição
proteica, (˂ 0,8 g/kg por dia), estudos clínicos têm sido inconclusivos (Ko et al.,
2017).
23
Quadro 2.. Equações para a estimativa da taxa de filtração glomerular
Cockcroft-Gault
♀ eTFG (ml/min) = (140 – idade) x peso x 0,85 / 72 x CrS
♂ eTFG (ml/min) = (140 – idade) x peso / 72 x CrS
MDRD
♀ eTFG (ml/min/1,73m2) = 186 x (CrS) - 1154 x idade – 0,203 x 0,742 x (1,210 se
negro)
♂ eTFG (ml/min/1,73m2) = 186 x (CrS) - 1154 x idade – 0,203 x (1,210 se negro)
CKD-EPI
Negros
♀ Se CrS <= 0,7 mg/dl = 166 x (CrS/0,7) - 0,329 x (0,993) Idade
Se CrS > 0,7 mg/dl = 166 x (CrS/0,7) -1,209 x (0,993) Idade
♂ Se CrS <= 0,9 mg/dl = 163 x (CrS/0,9) - 0,411 x (0,993) Idade
Se CrS > 0,9 mg/dl = 163 x (CrS/0,9) -1,209 x (0,993) Idade
Brancos
♀ Se CrS <= 0,7 mg/dl = 144 x (CrS/0,7) - 0,329 x (0,993) Idade
Se CrS > 0,7 mg/dl = 144 x (CrS/0,7) -1,209 x (0,993) Idade
♂ Se CrS <= 0,9 mg/dl = 141 x (CrS/0,9) - 0,411 x (0,993) Idade
Se CrS > 0,9 mg/dl = 141 x (CrS/0,9) -1,209 x (0,993) Idade
eTFG= Estimativa da taxa de filtração glomerular, CrS= Creatinina sérica, MDRD= Modification
of diet in renal disease, CKD-EPI= Chronic kidney disease epidemiology collaboration
24
1.2 Acido úrico
1.2.1 Definição
O ácido úrico (AU) é um ácido fraco, derivado do metabolismo das purinas,
cuja elevação sérica está classicamente relacionada à precipitação de cristais nas
articulações, levando à artrite (Rymal et al., 2014). No pH plasmático, 95% do ácido
úrico dissociam-se em uratos e seu limite de solubilidade é atingido numa
concentração média de 6,8 mg/dl. Na maioria dos mamíferos, o ácido úrico é
convertido através da enzima uricase em alantoína, uma substância altamente
solúvel. No homem e nos primatas superiores, entretanto, o ácido úrico representa o
produto final do metabolismo das purinas (Richette et al., 2010). Isto decorre de uma
mutação no gene da uricase humana, ocorrida há 24 milhões de anos atrás (Wu et
al.,1992).
A razão biológica para a perda da atividade da uricase, e, aumento dos níveis
séricos do AU em humanos é desconhecida (Álvarez-Lario et al., 2010). Além disso,
90% do AU filtrado pelos rins são reabsorvidos ao invés de serem excretados
(Richette et al., 2010). Estes fatos sugerem que, a elevação dos níveis do AU é um
benefício evolutivo. Pesquisadores associaram o potente efeito antioxidante do AU,
mais de 50% da capacidade antioxidante do sangue, ao aumento da expectativa de
vida nos hominídeos (Ames et al., 1981). Outros autores relacionaram a perda da
função da uricase e elevação do AU à inteligência superior dos humanos (Orowan,
1955). Estudos têm demonstrado um efeito neuroprotetor do AU contra várias
doenças como: esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Alzheimer e
esclerose lateral amiotrófica (Kutzing et al., 2008).
Uma parcela significativa dos precursores dos uratos é oriunda da dieta e o
restante, advém da síntese e degradação endógena dos nucleotídeos das purinas
(ácidos guanílico, inodínico e adenílico), que tem como via final, a conversão da
xantina em ácido úrico pela ação da enzima xantina oxidase. Não tendo como
metabolizar o urato, o organismo humano, deve elimina-lo através dos rins e
intestino (Richette et al., 2010).
O pool de ácido úrico no homem é de aproximadamente 1200 mg, o dobro do
observado na mulher. Esta diferença pode ser atribuída ao efeito uricosúrico
promovido pelo estrogênio (Antón et al., 1986). O rim é o principal sítio de excreção
25
deste ácido, que oscila entre 200 mg/dia e 750 mg/dia, enquanto que a excreção
intestinal é de aproximadamente 200 mg/dia (Mandal et al., 2015).
1.2.2 Hiperuricemia
A hiperuricemia é definida como o resultado do ácido úrico > 6,0 mg/dl entre
as mulheres e > 7,0 mg/dl entre os homens (Lin et al., 2011). Sua prevalência pode
variar de 1,0% a 85% em diferentes populações (Smith et al., 2015). A elevação do
ácido úrico surge em decorrência da hipoexcreção (85 a 90% dos casos),
hiperprodução ou da combinação de ambas (Mandal et al., 2015). A hiperuricemia
pode ser classificada em primária ou secundária. A primeira tem caráter permanente
e não apresenta associação com doenças coexistentes, drogas ou toxinas que
induzam ao aumento da produção ou hipoexcreção de uratos, especialmente
doença renal e uso de diuréticos, como ocorre na forma secundária.
A hiperuricemia assintomática é uma situação na qual, nenhum achado clínico
como: artrite, tofos ou litíase renal é encontrada em associação com a elevação do
AU. Embora a hiperuricemia, frequentemente, acompanhe outras entidades clínicas,
como a hipertensão arterial, obesidade, diabetes tipo 2 e doença coronariana, não
há evidência clínica consistente, de que o AU seja um fator causal para elas (Palmer
et al., 2013; Keenan et al., 2016).
Os pacientes com hiperuricemia devem receber uma orientação nutricional no
sentido de: adequação do consumo de alimentos ricos em proteínas e purinas,
assegurando o consumo adequado de leite e derivados; na prescrição de um plano
alimentar estruturado e ligeiramente hipocalórico em caso de obesidade; na restrição
de bebidas alcóolicas; na restrição de bebidas ou produtos alimentares com
quantidades excessivas de frutose e sorbitol; na ingestão diária de cerca de dois
litros de água alcalina (Martins et al., 2013)
1.2.3 Gota
A gota é uma doença reumática, caracterizada por níveis elevados do AU no
sangue e pelo depósito de cristais de urato monossódico nas articulações,
representando a afecção sistêmica mais comum decorrente da hiperuricemia
26
(McCarty et al., 1961). Estudos epidemiológicos indicam que a sua prevalência vem
aumentando, atingindo 4% da população americana (Kuo et al., 2015; Zhu et al
2011).
A progressão da gota pode ser definida em 4 estágios fisiopatológicos:
hiperuricemia assintomática, deposição de cristais sem sintomas de gota, artrite
gotosa aguda e gota avançada caracterizada por tofos, artrite gotosa crônica e
erosões nas radiografias (Dalbeth et al., 2014). Acredita-se que cerca de 2/3 dos
pacientes com hiperuricemia persistente apresentem a forma assintomática (Álvarez-
Lario et al., 2011).
Os pacientes com gota têm uma alta prevalência de comorbidades. Segundo
dados do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) de 2007-
2008, 74% dos pacientes com gota também tinham hipertensão arterial, 71% tinham
DRC estágio 2 ou acima, 53% eram obesos, 26% eram diabéticos, 14% tinham
história de infarto agudo do miocárdio e 10% história de acidente vascular cerebral
(Zhu et al., 2012). Além disso, estudos prospectivos demonstraram que a gota está
associada a um elevado risco de morte, principalmente devido à doença
cardiovascular (Choi et al., 2007). A relação causa efeito entre as comorbidades é
difícil de ser avaliada devido a fatores de confundimento inerentes aos estudos
observacionais. Existe, entretanto, alguma evidência de que a hiperuricemia
contribui para a piora dos desfechos em doença cardiovascular e renal (Kleber et al.,
2015; Mallamaci et al., 2015; Testa et al., 2014).
1.2.4 Nefrolitíase
A hiperuricemia e a gota são fatores de risco independentes para a
nefrolitíase, não apenas para cálculos de AU, mas também para cálculos de oxalato
de cálcio. A prevalência de nefrolitíase, devido a cálculos de oxalato de cálcio em
pacientes com gota, chega a ser 30 vezes maior do que em pacientes sem gota, o
que pode estar relacionado ao aumento da excreção urinária do cálcio e a
diminuição da excreção do citrato (Pak et al., 2005).
O risco para o desenvolvimento da nefrolitíase é maior nos pacientes com
altos níveis de AU urinário e com uma urina ácida persistente a qual favorece a
precipitação do AU (Kamel et al., 2005). Na gota primária, a incidência da formação
de cálculos varia com a taxa de excreção do AU, de 10% a 20% quando a excreção
27
urinária é normal, e até 40 – 50% quando a excreção renal do AU excede 1000
mg/dia (Yu, 1981).
1.2.5 Nefropatia aguda por uratos
É uma forma de insuficiência renal aguda associada à elevação rápida dos
níveis de ácido úrico em decorrência de lise celular. Ocorre liberação de RNA e DNA
com metabolização em ácido úrico no fígado e tecido periférico e consequente
precipitação nos túbulos renais pelo aumento do limite de solubilidade (Elaz et al.
2007).
Afeta mais comumente pacientes portadores de doenças mieloproliferativas,
linfoma ou leucemia, após quimioterapia ou radioterapia, síndrome de lise tumoral,
ou em condições com uma produção aumentada ou eliminação excessiva, como na
síndrome de Lesch-Nyhan ou Fanconi (Elaz et al., 2007; Kjellstrand et al. 1974).
Nos casos de síndrome de lise tumoral, hipercalemia, hiperfosfatemia e
hipocalcemia, usualmente acompanham o quadro (Wilson et al., 2014).
Os níveis séricos do ácido úrico atingem, geralmente, valores acima de 12
mg/dl excedendo, quase sempre, o limite de solubilidade e resultando em aumento
da excreção urinária, precipitação do urato e obstrução do lumen tubular (Kim et al.,
2000).
O tratamento clássico consiste em hidratação vigorosa e altas doses de
inibidores de xantina oxidase, como o alopurinol ou, mais recentemente, o
febuxostate que parece ter um melhor perfil de hipersensibilidade e pode ser
utilizado em pacientes com comprometimento renal. A alcalinização urinária deve
ser utilizada preferencialmente em pacientes sem hiperfosfatemia grave, pois pode
facilitar a precipitação intratubular de fosfato de cálcio. Terapia dialítica é necessária
em alguns casos (Wilson et al., 2014). Uma nova droga, a raburicase, foi liberada
pela Food and Drug Administration em 2012, para o uso em pacientes com risco de
síndrome de lise tumoral. Esta droga, mimetiza a ação da uricase, enzima que é
capaz de transformar o ácido úrico em alantoína, uma substância facilmente
eliminada pelo rim (Mirrakhimov et al., 2015).
28
1.2.6 Doença renal crônica
No passado, a gota era considerada como causa de DRC, e, antes do
aparecimento de drogas para reduzir o AU, o desenvolvimento da FFR era comum
nesses pacientes (Johnsosn, 1852). Estudos adicionais demonstraram que algum
tipo de disfunção renal ocorria em metade desses indivíduos (Barlow et al., 1968).
Entretanto, a relevância clínica da entidade conhecida como “nefropatia da gota”,
caracterizada histologicamente por depósito intersticial focal de urato monossódico,
foi contestada por diversos autores. Dentre os argumentos que reforçaram esta
tendência estão o caráter localizado dos depósitos, sua associação frequente com
outras lesões histológicas e o fato de os pacientes com gota apresentarem
comumente hipertensão arterial e doença vascular (Yü et al., 1982). Além disso, o
saturnismo foi implicado nos casos de gota com DRC (Craswell et al., 1984). Assim,
a gota foi retirada dos livros textos como causa de DRC e esta associação, foi
atribuída apenas à retenção do AU sérico que ocorre quando há queda da filtração
glomerular.
O interesse no AU, como causa de DRC, se renovou quando foi percebido
que as afirmações invalidando esta associação poderiam estar incorretas. Tanto
estudos experimentais quanto clínicos, sugerem a possibilidade de que a elevação
do nível sérico do AU pode levar a doença renal sem a deposição de cristais de AU
(Kang et al., 2002; Mazzali et al., 2001). Estudos em ratos demonstraram que as
principais lesões resultantes da elevação do AU foram: a glomeruloesclerose, a
fibrose intersticial e a doença arteriolar, condições similares àquelas encontradas na
“nefropatia da gota”, exceto pela ausência de depósitos de cristais de urato (Kang et
al., 2002; Mazzali et al., 2001). O mecanismo da lesão parece estar relacionado ao
desenvolvimento de doença arteriolar pré-glomerular que impede a resposta auto-
regulatória renal e assim, levando a hipertensão glomerular (Cheung et al., 2007).
Estudos epidemiológicos apontam o ácido úrico como um fator de risco
independente para o desenvolvimento de microalbuminúria e disfunção renal em
pacientes com função normal, e também, de alteração da filtração glomerular em
pacientes com diabetes mellitus tipo 1 sem proteinúria (Syamala et al., 2007; Tomita
et al., 2000; Rosolowsky et al, 2008).
Nos últimos anos, um grande número de estudos observacionais tem
examinado a potencial associação entre hiperuricemia e o desenvolvimento da DRC.
29
Esses estudos têm mostrado resultados conflitantes. Feig examinou 12 estudos
prospectivos, encontrando uma relação positiva em 8 e negativa em 4 (Feig, 2009).
Recentemente, em 2014, Zhu e colaboradores, realizaram uma metanálise de 15
estudos de coorte para avaliar a relação entre a hiperuricemia e a DRC (Zhu et al.,
2014). No estudo, foi demonstrada uma associação positiva entre os níveis séricos
de AU e o risco de desenvolver a DRC em indivíduos de meia idade, independente
de outros fatores de risco. Em outra metanálise de 13 estudos observacionais de
coorte, os pesquisadores concluíram que existe uma relação entre a elevação do
ácido úrico e a DRC, quando se acompanhava os indivíduos por um longo período
de tempo (Li et al., 2014).
Estudos de intervenção sugerem que a diminuição dos níveis séricos do AU
pode retardar a progressão da DRC, especialmente em pacientes com hiperuricemia
(Siu et al., 2006; Goicoechea et al., 2010). Duas metanálises, estudando esta
relação, chegaram à mesma conclusão (Bose et al., 2014; Zhang et al., 2014). O
Kidney disease improve global outcomes (KDIGO), publicado em 2013, afirma que
não há evidência suficiente para apoiar ou refutar o uso de agentes para reduzir as
concentrações séricas do AU em pessoas com DRC e/ou hiperuricemia sintomática
ou assintomática, a fim de retardar a progressão da DRC (KDIGO, 2013). Entretanto,
um estudo realizado com médicos japoneses, demonstrou que até 89% deles faziam
o tratamento da hiperuricemia em pacientes com DRC nos estágios 3 a 5 (Nakaya et
al., 2011).
Apesar da importância do assunto, não há estudos nacionais que relacionem
a hiperuricemia assintomática com a DRC. Em 2009, Bastos publicou um trabalho
que fez uma associação entre a DRC e os níveis elevados do AU, utilizando apenas
os dados demográficos, idade e sexo e os dados laboratoriais, creatinina e ácido
úrico, de 4991 indivíduos (Bastos et al., 2009). Os dados de entrada foram obtidos
no período de 2000 a 2003 e a avaliação foi realizada com os resultados de 2004 a
2005. Porém, não há descrição de outros fatores de risco e do tempo médio de
avaliação da amostra. Ao final do estudo, os autores concluíram que os níveis
séricos elevados do AU se associaram com uma maior prevalência de DRC.
Entretanto, até o presente momento, este assunto se mantém controverso
(Dousdampanis et al., 2014).
30
1.3 Ácido úrico e risco cardiovascular
A associação entre hiperuricemia e doença cardiovascular (DCV) é observada
desde o século XIX. Essa tendência ressurgiu com maior ênfase no final da década
de 1950 e, desde então, diversos estudos vêm ressaltando a correlação entre a
hiperuricemia e condições como hipertensão arterial, síndrome metabólica, doença
arterial coronariana e doença cerebrovascular (Cannon et al., 1966; Ford et al.,
2007; Tuttle et al., 2001; Lehto et al., 1998). A relação de causalidade, entretanto,
está longe de ser uma unanimidade entre os estudos. Pesquisadores do
Framingham Herat Study Group demonstraram que o AU não é um fator de risco
para DCV, e que, a análise clínica deve ser baseada apenas nos fatores de risco
clássicos (Culleton et al., 1999).
A maior dificuldade em se considerar o ácido úrico como um marcador
independente de risco cardiovascular, relaciona-se ao fato de que os níveis elevados
deste elemento são associados a fatores de risco já estabelecidos, como
menopausa, raça negra, hipertensão arterial, síndrome metabólica e doença renal
(Johnson et al., 2005). Além disso, o ácido úrico é considerado um elemento com
propriedades biológicas antioxidantes e a sua elevação na DCV poderia ser
decorrente de uma possível compensação ao stress oxidativo que acompanha esta
entidade (Nieto et al., 2000).
Em resumo, utilizando análises multivariadas, muitos estudos sugerem que o
ácido úrico não seria um fator de risco independente para a DCV, e sim, um reflexo
da concomitância de condições comumente encontradas nesta população como
filtração glomerular reduzida, hiperinsulinemia e uso de diuréticos, que reduzem a
excreção de AU (Cappuccio et al., 1993; Quiñones Galvan et al., 1995). Enquanto
que, o etilismo, a isquemia tecidual e o stress oxidativo aumentariam a sua geração
(Messerli et al., 1980).
A associação causal entre hiperuricemia e DCV adquiriu reforços em estudos
que mostraram que níveis elevados de AU previam o aparecimento de hipertensão
arterial, obesidade, doença renal e diabetes (Forman et al., 2007; Masuo et al.,
2003; Iseki et al., 2004; Dehghan et al., 2008). Modelos experimentais em animais e
culturas de células identificaram mecanismos pelos quais o AU induziria o
surgimento de DCV e renal e achados preliminares evidenciaram benefícios com a
31
redução dos níveis deste ácido em relação a essas afecções (Mazzali et al., 2001;
Kanbay et al., 2007; Feig et al., 2008).
1.4 Ácido úrico e hipertensão arterial
Historicamente, a hiperuricemia sempre foi atribuída a uma resposta
secundária a hipertensão arterial, que produziria aumento do AU por diversos
mecanismos, particularmente, pelo aumento da reabsorção renal do AU, devido à
diminuição do fluxo sanguíneo renal (Mazzali et al., 2010). Entretanto, recentes
estudos experimentais e clínicos, demonstraram que a hiperuricemia pode levar ao
desenvolvimento da disfunção vascular, podendo ser um fator importante na
patogênese da hipertensão arterial e da DCV. Trabalhos analisando efeitos “in vitro”
do AU mostram que este ácido pode promover diversos efeitos deletérios em células
endoteliais e células da musculatura lisa vascular, sendo capaz de induzir a
proliferação celular, a inflamação, o stress oxidativo, a ativação local do sistema
renina-angiotensina, além de levar a alterações mitocondriais e diminuir o trifosfato
de adenosina intracelular (Kang et al., 2005; Rao et al., 1991; Corry et al., 2008;
Sánchez-Lozada et al., 2012). Os mecanismos pelos quais o ácido úrico pode ativar
células vasculares parecem ser decorrentes da reação deste ácido com elementos
oxidantes resultando na liberação de radicais livres (Mercuro et al., 2004).
Estudos realizados em ratos hiperuricêmicos, alimentados com uma dieta
pobre em sal, demonstraram o desenvolvimento de hipertensão glomerular, que
parece ser devida a vasoconstrição insuficiente da arteríola aferente. Os autores
postularam que, o achado deve estar relacionado ao desenvolvimento de
arteriolopatia que pode alterar a resposta dos vasos pré-glomerulares, levando
então, a transmissão da pressão sistêmica aos capilares glomerulares (Sánchez-
Lozada et al., 2002).
Em humanos, vários estudos apontam a influência da hiperuricemia sobre a
disfunção endotelial e o aumento do risco relativo para o desenvolvimento da
hipertensão arterial dentro de um período de 5 anos, independente de outros fatores
de risco (Alper et al., 2005; Forman et al., 2007; Mellen et al., 2006). Um estudo em
pacientes com hipertensão arterial não complicada, mostrou que a cada 1 mg/dl de
aumento nos níveis do AU ocorria a redução de 41% na resposta vasodilatadora à
acetilcolina (Zoccalli et al., 2006).
32
Em adolescentes, um estudo demonstrou que a hiperuricemia parece ser
mais prevalente naqueles com hipertensão arterial primária, estando presente em
quase 90% dos casos, do que nas formas secundárias e na hipertensão do jaleco
branco, favorecendo a hipótese de que a hiperuricemia poderia preceder a
hipertensão em indivíduos nesta faixa etária (Feig et al., 2003). Em um estudo
intervencionista que avaliou adolescentes com hiperuricemia e hipertensão arterial
recém-diagnosticada sem tratamento farmacológico, o uso do alopurinol, inibidor da
enzima xantina oxidase, resultou em redução dos níveis pressóricos, com retorno
aos níveis basais após a suspensão (Feig et al., 2008). O efeito benéfico do
alopurinol, em adolescentes hipertensos, pode estar relacionado às ações benéficas
deste medicamento, que, inibindo a xantina oxidase, produz e redução do stress
oxidativo e da disfunção endotelial.
Alguns trabalhos demonstraram que a força da correlação entre hiperuricemia
e hipertensão é atenuada com a idade e a duração da hipertensão, tendendo a ser
maior em indivíduos mais jovens e com hipertensão recém-diagnosticada (Johnsosn
et al., 2008). Isso reforça a importância da análise da hiperuricemia nos
adolescentes, já que a prevalência de possíveis fatores de confundimento como
tabagismo, uso de álcool e diuréticos, dentre outros, é significativamente menor.
Estudos experimentais apontam o ácido úrico como fator causal de
hipertensão arterial e lesão endotelial. A hiperuricemia induzida em ratos através da
administração do inibidor da uricase, ácido oxônico, resultou em uma elevação dos
níveis tensionais em semanas. Um aumento considerável da liberação de renina
pelas células justaglomerulares foi detectado nestes animais (Mazzali et al., 2001). A
introdução do alopurinol ou a suspensão do ácido oxônico com normalização do AU
resultaram em retorno dos níveis tensionais aos valores basais e em redução da
liberação de renina, sugerindo um mecanismo de hipertensão renino-dependente.
Observou-se também redução dos níveis plasmáticos de óxido nítrico nos ratos que
receberam ácido oxônico, efeito que foi revertido após a administração do alopurinol.
Existem evidências que o baixo peso ao nascer está relacionado a
hipertensão e a obesidade na idade adulta, possivelmente por redução no número
de néfrons (Brenner et al., 1988). Este fenômeno, conhecido como imprinting
metabólico, denomina um evento no início da vida, que terá um impacto fisiológico
futuro (Hanley et al., 2010). O AU é uma sustância de peso molecular pequeno, que
passa livremente para circulação fetal, onde tem um potencial para inibir a
33
proliferação das células endoteliais glomerulares (Feig et al., 2004). A criança então
nasceria com um número reduzido de néfrons. Com o passar do tempo, a criança
também estaria predisposta ao desenvolvimento da hiperuricemia, já que, teria uma
dieta e predisposição genéticas semelhantes à da mãe, e, assim, estaria em risco
para o desenvolvimento precoce da hipertensão arterial. Além desta hipótese,
pesquisadores acreditam que a habilidade do AU de induzir disfunção endotelial e
inibir a angiogênese é um mecanismo possível para ligar o baixo peso ao nascer e o
desenvolvimento futuro de doença cardiovascular (Black et al., 2004). Mães que dão
à luz filhos com baixo peso ou pequenos para a idade gestacional apresentam maior
incidência de situações relacionadas à hiperuricemia como pré-eclâmpsia,
hipertensão essencial e obesidade (Feig et al., 2004). Além disso, níveis elevados
de ácido úrico maternos e fetais estão relacionados ao baixo peso ao nascer (Chang
et al., 1987).
1.5 Ácido úrico e diabetes mellitus
Embora a relação entre a hiperuricemia e o diabetes mellitus seja controversa,
vários estudos têm demostrado que a elevação sérica do AU é um fator de risco
para o desenvolvimento da diabetes, além de um previsor para complicações
cardiovasculares e mortalidade em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (Nakanishi
et al., 2003; Xu et al., 2013; Krishnan et al., 2013; Krishnan et al., 2012).
Entretanto, existe uma correlação mais complexa entre o AU e os diferentes
estágios do metabolismo da glicose, com aumento da uricemia na fase de pré-
diabetes em comparação com a fase de diabetes recém-diagnosticada devido a
particularidades na excreção urinária de glicose e do ácido úrico (Andrade et al.,
2014).
1.6 Ácido úrico e síndrome metabólica
A hiperuricemia é frequentemente associada com a resistência à insulina,
obesidade, hipertensão arterial e dislipidemia, um grupo de desordens metabólicas e
hemodinâmicas que caracterizam a síndrome metabólica (Choi et al., 2007;
Lohsoonthorn et al., 2006). Tradicionalmente, a elevação do AU encontrada em
pacientes com síndrome metabólica tem sido relacionada à hiperinsulinemia, dado
34
que, a insulina reduz a excreção renal do AU (Quiñones Galvan et al., 1995).
Entretanto, a hiperuricemia geralmente precede o aparecimento da hiperinsulinemia,
da obesidade e do diabetes (Carnethon et al., 2003; Masuo et al., 2003; Chien et al.,
2008). Além disso, a hiperuricemia pode estar presente em pacientes com síndrome
metabólica sem sobrepeso ou obesidade (Choi et al., 2007).
O principal argumento que sustenta o envolvimento do AU na síndrome
metabólica diz respeito à prevenção ou reversão, em modelos animais, das
alterações geradas pela síndrome, com a diminuição dos nineis séricos do AU
(Sánchez-Lozada et al., 2008; Reungjui et al., 2007). Dois mecanismos foram
sugeridos para explicar como a hiperuricemia pode induzir ao desenvolvimento da
síndrome metabólica. O primeiro mecanismo estaria relacionado à disfunção
endotelial induzida pela hiperuricemia em ratos, prejudicando a captação da glicose
nos tecidos periféricos, mediada pela insulina, que é dependente do óxido nítrico
(Cook et al., 2003). O segundo mecanismo ocorreria devido às alterações
inflamatórias e degenerativas geradas pelo AU nos adipócitos, processo-chave na
gênese da síndrome metabólica em ratos obesos (Sautin et al., 2007). Em adição, a
enzima xantina oxidase, que converte xantina em ácido úrico, é essencial para o
processo de adipogênese. Ratos sem esta enzima possuem metade da massa de
adipócitos em relação aos controles (Cheung et al., 2007).
Apesar da hiperuricemia correlacionar-se com os componentes da síndrome
metabólica individualmente, ela não está inserida nos critérios atuais de definição.
Estudos epidemiológicos têm demonstrado que a prevalência da síndrome
metabólica aumenta substancialmente com o aumento dos níveis séricos do AU
(Cohen et al., 2012; See et al., 2009; Wei et al., 2015). Similarmente, uma forte
associação entre gota e síndrome metabólica tem sido demonstrada em vários
estudos, que tem observado uma alta prevalência da síndrome, em pacientes com
gota, independente do critério utilizado (Dao et al., 2010).
Durante as últimas décadas, a prevalência tanto da hiperuricemia quanto da
síndrome metabólica tem se elevado na população geral. Uma potencial causa para
este aumento pode estar relacionada à utilização da frutose como adoçante em
refrigerantes. A frutose tem um metabolismo único, já que não é autorregulado.
Como consequência deste metabolismo não controlado, ocorre lesão celular devido
a depleção intracelular do ATP, aumento da produção do ácido úrico, disfunção
endotelial, stress oxidativo e aumento da lipogênese. O consumo elevado de frutose
35
induz a resistência à insulina e outras manifestações da síndrome metabólica em
modelos animais (Khitan et al., 2013, Rho et al., 2011).
36
2 JUSTIFICATIVA
Apesar da importância do assunto, não há estudos nacionais que relacionem a
hiperuricemia com a DRC. Assim, este trabalho tem por objetivo avaliar a associação
entre os níveis séricos do ácido úrico e o aparecimento da DRC, tendo como base
populacional, os funcionários de uma empresa de geração e transmissão de energia
elétrica na cidade do Rio de Janeiro no período de 2008 a 2014.
35
3 OBJETIVOS
3.1 Objetivo geral
- Avaliar a associação entre os níveis séricos do ácido úrico e o aparecimento da
DRC, tendo como base populacional, os funcionários de uma empresa de geração e
transmissão de energia elétrica na cidade do Rio de Janeiro.
3.2 Objetivos específicos
- Investigar a influência de diversos fatores não modificáveis, como idade e sexo,
sobre o desenvolvimento da DRC, tendo como base populacional, os funcionários de
uma empresa de geração e transmissão de energia elétrica na cidade do Rio de
Janeiro.
- Avaliar a influência de comorbidades, como diabetes e hipertensão sobre o
desenvolvimento da DRC, tendo como base populacional, os funcionários de uma
empresa de geração e transmissão de energia elétrica na cidade do Rio de Janeiro.
37
38
4 MÉTODOS
4.1 Desenho do estudo
Estudo de coorte retrospectivo envolvendo pacientes submetidos ao exame
periódico de saúde em empresa de geração e transmissão de energia elétrica na
cidade do Rio de Janeiro no período de 2008 a 2014. Os participantes foram
avaliados no início da pesquisa quando foram realizadas a anamnese, as medidas
antropométricas, o exame físico e a coleta de sangue. Um segundo resultado da
creatinina sérica foi obtido do último exame periódico disponível.
4.2 Local e período do estudo
A coleta de dados foi realizada em empresa de geração e transmissão de
energia elétrica na cidade do Rio de Janeiro no período de julho de 2015 a março de
2016; o desenho do estudo e a análise dos dados, no Departamento de Medicina
Clínica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense (UFF).
4.3 Amostra
Os dados foram obtidos através da análise de 1413 prontuários médicos de
funcionários que preencheram os critérios de inclusão de uma pesquisa anterior
sobre a prevalência de síndrome metabólica (Chini et al., 2014). A população do
estudo é representada por funcionários do setor administrativo, engajados em
atividades não extenuantes e no horário diurno.
Para assegurar que apenas os casos de hiperuricemia assintomática fossem
estudados, os participantes que fizessem tratamento para hiperuricemia ou com
história de crises de gota foram excluídos do estudo. Aqueles com um seguimento
menor que dois anos, com estimativa de filtração glomerular menor que 60
ml/min/1,73m² no início da avaliação ou com dados incompletos também foram
excluídos.
O exame periódico dos trabalhadores é uma exigência legal do Ministério do
Trabalho e Emprego, referente à Norma Regulamentadora NR7 - Programa de
39
Controle de Saúde Médico Ocupacional (PCMSO), cujo objetivo é a promoção e a
preservação da saúde do trabalhador.
4.4 Instrumento de coleta de dados
Foi criada uma ficha específica para o estudo onde, a partir do prontuário
médico, foram anotados os dados de identificação (número do prontuário, gênero,
cor, data de nascimento), data do exame, grau de escolaridade e hábitos de vida.
Foram preenchidas as informações sobre tratamento de doenças prévias como, por
exemplo, diabetes, hipertensão, dislipidemia e hiperuricemia, e resultados referentes
ao exame físico (peso, altura, circunferência abdominal e pressão arterial) e exames
laboratoriais (Anexo IV).
4.5 Definição das variáveis
4.5.1 Doença renal crônica
A doença renal crônica foi definida como: estimativa da taxa de filtração
glomerular (eTFG) ˂ 60 ml/min/1,73m² (KDIGO, 2013). O cálculo da eTFG foi
realizado utilizando-se a equação da chronic kidney disease epidemiology
collaboration (CKD-EPI), sem o ajuste para etnias (Levey et al., 2009).
Se do sexo feminino:
Se CrS <= 0,7 mg/dl = 144 x (CrS/0,7) - 0,329 x (0,993) Idade
Se CrS > 0,7 mg/dl = 144 x (CrS/0,7) - 1,209 x (0,993) Idade
Se do sexo masculino:
Se CrS <= 0,9 mg/dl = 141 x (CrS/0,9) - 0,411 x (0,993) Idade
Se CrS > 0,9 mg/dl = 141 x (CrS/0,9) - 1,209 x (0,993) Idade
4.5.2 Taxa de declínio da função renal
A taxa de declínio da função renal foi definida como: progressão leve entre 0
e 1 ml/min/1,73m²/ano, progressão moderada quando o valor era >1 até 4
ml/min/1,73m²/ano e rápida se >4 ml/min/1,73m²/ano (K/DOQI, 2002).
40
4.5.3 Hiperuricemia
A hiperuricemia foi definida como: resultado do ácido úrico > 6,0 mg/dl entre
as mulheres e > 7,0 mg/dl entre os homens (Lin et al., 2011).
4.5.4 Hipertensão arterial
A hipertensão arterial foi definida como: pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 140
mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 90 mmHg, ou também uso regular de
anti-hipertensivos, de acordo com o Seventh Report of the Joint National Committee
on the Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure
(JNC 7) (Aram et al., 2003). O protocolo do serviço definia que a pressão arterial
fosse aferida no membro superior esquerdo após 5 minutos de repouso utilizando-se
esfigmomanômetro aneróide com precisão de 5 mmHg, e de acordo com as
especificações técnicas da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC). O valor
médio de 3 medições foi utilizado na análise (SBC, 2007).
4.5.5 Diabetes Mellitus
O Diabetes foi conceituado como: história de diabetes e uso atual de
antidiabéticos; e glicemia de jejum ≥ 126 mg/dl (WHO, 2006).
4.5.6 Síndrome metabólica
A síndrome metabólica foi definida utilizando-se o critério de consenso (CC),
preconizado por várias instituições como a IDF, AHA, NHLI, WHF, IAS e IASO.
Nessa perspectiva, a síndrome metabólica é diagnosticada quando estão presentes
pelo menos três de cinco parâmetros: circunferência abdominal elevada com
medidas específicas para cada população estudada, ≥ 90 cm para homens sul
americanos e ≥ 80 cm para mulheres sul americanas, triglicerídeos ≥ 150mg/dL ou
tratamento para hipertrigliceridemia, HDL-c < 40 mg/dL para homens e < 50 mg/dL
para mulheres, ou tratamento medicamentoso para esta anormalidade, pressão
sistólica ≥ 130 mmHg ou pressão diastólica ≥ 85 mmHg ou tratamento para
41
hipertensão arterial e glicemia de jejum ≥ 100 mg/dL ou tratamento para elevação da
glicemia (Alberti et al., 2009).
4.5.7 Peso corporal e estatura
O peso corporal foi obtido em balança mecânica (Filizola, São Paulo, SP, Brasil)
com o paciente usando roupas leves e descalço e a estatura medida utilizando-se
um estadiômetro acoplado a balança. Desta forma, o índice de massa corporal (IMC
= peso em Kg / estatura em m2) foi calculado conforme recomendação da
Organização Mundial de Saúde, para a avaliação do estado nutricional (WHO,
2000). Os seguintes pontos de corte foram utilizados para a classificação dos
indivíduos quanto ao IMC (Kg/m²): baixo peso < 18,5; normal ≥ 18,5 e < 25;
sobrepeso ≥ 25 e < 30 e obesidade > 30.
4.5.8 Circunferência abdominal
A circunferência abdominal foi obtida com fita métrica inextensível, Starrett®
(Sanny medical, São Bernardo do Campo, SP, Brasil), graduada em 0,1 cm com
extensão total de 2 metros, posicionada no ponto médio entre a última costela e a
crista ilíaca com o paciente de pé, sem roupa no tórax e no final da expiração. Todas
as medidas foram realizadas por enfermeiras treinadas.
4.5.9 Avaliação laboratorial
A avaliação laboratorial foi feita através da análise dos exames bioquímicos
realizados no laboratório de análises clínicas da empresa, após pelo menos 12
horas de jejum, utilizando-se o equipamento Selectra-E® (Wiener Lab, Rosário,
Argentina) e, desde 2014, o aparelho Labmax 240 premium (Hirose Eletronic System
CO., LTD, Tochigi, Japan). O laboratório participa do programa nacional de controle
de qualidade (PNCQ) da Sociedade Brasileira de Análises Clínicas recebendo grau
A. Foram medidos os níveis de glicose, ácido úrico, creatinina (medida como
creatinina padronizada), colesterol total, HDL-c e triglicerídios seguindo o protocolo
de rotina do serviço. Para a coleta de sangue foram utilizadas seringas Vacutainer®.
42
Agulhas, equipos e demais materiais de coleta foram descartados e esterilizados,
conforme procedimentos de biossegurança normatizados pelo Ministério da Saúde.
Após a coleta, o soro foi obtido por centrifugação, sendo as análises
realizadas em seguida sem necessidade de congelamento das amostras. Os
reagentes utilizados foram os seguintes: glicose (Glicose Pap Liquiform),
triglicerídeos (Triglicérides Liquiform), colesterol (Colesterol Liquiform), HDL-c (HDL
LE), ácido úrico (ácido úrico Liquiform) e creatinina (Creatinina K) todos produzidos
pelo laboratório Labtest (Labtest,Lagoa Santa, MG, Brasil).
Apesar dos equipamentos serem de fabricantes diferentes, sendo a
metodologia de realização dos exames a mesma, os resultados são equivalentes,
estando dentro da faixa tecnicamente aceitável.
4.5.10 Avaliação sociodemográfica
Os dados referentes ao gênero (masculino/feminino), idade, cor (branco/não
branco) e escolaridade (nível superior/não nível superior) foram obtidos dos
prontuários médicos.
4.5.11 Tabagismo
Indivíduo que informou ser fumante no momento da anamnese, independente
do número de cigarros.
4.5.12 Sedentarismo
Ausência de atividade física regular. Que foi definida como exercício físico
pelo menos três vezes por semana com duração de pelo menos 30 minutos.
4.6 Análise estatística
Os dados obtidos dos prontuários médicos foram posteriormente passados
para uma ficha individual, criada para o estudo. Eles foram digitados num banco de
dados construído especialmente para esta pesquisa em planilha Excel® (Microsoft,
43
Redmond, WA, EUA) e transportados posteriormente para o programa Statistical
Package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA), versão 18.0 para
Windows. Os resultados das variáveis contínuas foram expressos como média e
desvio padrão em caso de distribuição normal e, alternativamente, como mediana e
faixa de variação se a distribuição não for normal. As variáveis categóricas foram
expressas como frequências.
Comparações entre dois grupos foram realizadas através do teste T não
pareado em caso de distribuição normal ou seu equivalente não paramétrico, o teste
de Mann-Whitney, em caso contrário. Qui-quadrado (ou Fisher) se frequências.
Correlações dos testes de Pearson ou Spearman foram utilizadas quando
apropriados. Regressão logística foi utilizada para testar a associação das variáveis
independentes com o desenvolvimento da estimativa da filtração glomerular < 60
ml/min/1,73m² usando a estratégia de entrada das variáveis em bloco,
simultaneamente.
Valores de P < 0,05 foram considerados significativos em todas as análises
finais.
4.7 Aspectos éticos
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da UFF/ Hospital Universitário Antônio Pedro (HUAP) em 11 de junho de
2015. CAAE: 44061515.7.0000.5243. Em obediência ao preconizado pelo Comitê de
Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina da UFF / HUAP para estudos que
empregam bases de dados como fonte de estudo, o termo de consentimento foi
substituído por um termo de compromisso (em anexo) do responsável pelo estudo
indicando o uso exclusivo dos dados para os fins apontados no projeto e garantindo
o sigilo dos pacientes. Os autores declaram não haver conflito de interesses.
44
3 RESULTADOS
Após a revisão de 1413 prontuários de funcionários submetidos ao exame
periódico de saúde em uma empresa de geração e distribuição de energia elétrica
na cidade do Rio de Janeiro, no período de 2008 a 2014, as informações de 1094
(77%) participantes foram selecionadas para a análise. A seleção dos participantes
está descrita na Figura 1. Foram descartados 268 (19%) prontuários devido a dados
incompletos. Outros 51 (4%) participantes foram retirados da análise devido aos
critérios de exclusão: trinta e um (2,4%) tinham uma eTFG basal ˂ 60 ml/min/1,73m²,
17 (1,4%) apresentavam um seguimento ≤ 2 anos e em 3 (0,2%) prontuários havia
anotação de tratamento para crises de gota. O período médio de seguimento da
população do estudo foi de 5,05 ± 1,05 anos.
Funcionários em acompanhamento de 2008 a 2014, n=1413
Dados incompletos, n=268
Participantes selecionados, n=1145
Selecionados para análise final, n=1094
Participantes com eTFG < 60
ml/min/1,73 m², n=31
Participantes com ≤ 2 anos de
seguimento, n=17
História de crise de gota, n=3
Figura 1. Seleção dos participantes
5
45
As características sociodemográficas, antropométricas, laboratoriais, de estilo
de vida e as comorbidades dos participantes, no início da coleta de dados, estão
demonstrados na Tabela 1. A média de idade dos participantes era de 48,7 ± 8,8
anos, variando de 23 a 70 anos. Os participantes eram predominantemente do sexo
masculino (75%) e 91,3% eram brancos. Quanto ao nível de escolaridade, 60,2%
dos funcionários tinham nível superior e os dados de estilo de vida revelaram que os
sedentários somavam 52,2% e os tabagistas 12%.
O IMC alcançou a média de 27,1 ± 4,6 Kg/m² e os níveis médios da pressão
arterial sistólica e diastólica foram respectivamente 119,4 ± 16,5 mm Hg e 76,2 ±
11,0 mm Hg. Os resultados médios das análises laboratoriais foram os seguintes:
glicemia de jejum 99,0 ± 21,7 mg/dL, triglicerídeos 135,4 ± 85,3 mg/dL, colesterol
total 202,0 ± 37,2 mg/dL e HDL-c 43,1 ± 11,0 mg/dL. Os resultados das dosagens de
creatinina e ácido úrico foram separados por gênero. Em relação à creatinina a
média no sexo masculino foi de 0,79 ± 0,16 mg/dL e no sexo feminino de 0,62 ± 0,17
mg/dL. No caso do ácido úrico os resultados foram: 4,9 ± 1,2 mg/dL para os homens
e 3,6 ± 1,24 mg/dL para as mulheres. A média da eTFG, no início da pesquisa, foi de
105,6 ± 14,8 ml/min/1.73m².
Sessenta pacientes (5,5%) eram diabéticos. Trinta e três (55%) já tinham o
diagnóstico prévio de diabetes mellitus e estavam em tratamento. Desses que eram
tratados, 16 (48%) tinham uma glicemia de jejum < 126 mg/dL. Pacientes
hipertensos eram em número de 313 (28,6%). Cento e cinquenta e três deles (49%)
estavam em tratamento, dos quais 86 (56,2%) apresentavam um controle adequado
da pressão arterial. É importante frisar que 47,3% da amostra apresentavam
síndrome metabólica. Os componentes da pesquisa com hiperuricemia somavam 46
(4,2%).
46
Comparando os sujeitos da pesquisa sem e com hiperuricemia constatamos
que: os sujeitos sem hiperuricemia eram mais escolarizados (60,4% vs. 56,5%; P <
0,001), apresentavam o valor do HDL-c maior (43,3 ± 11,0 mg/dL vs. 39,5 ± 11,5
Tabela 1. Características gerais da amostra ao início do estudo
Todos HU- (95.8%) HU+ (4.2%) P
n 1094 1048 46 -
Gênero masculino, f (%) 822 (75%) 787 (75,1%) 35 (76,1%) 0,879
Idade, anos 48,7 ± 8,8a 48,7 ± 8,9 49,1 ± 8,4 0,774
Brancos, f (%) 999 (91,3%) 958 (91,4%) 41 (89,1%) 0,751
Ensino superior, f (%) 659 (60,2%) 633 (60,4%) 26 (56,5%) < 0,001
Sedentarismo, f (%) 577 (52,2%) 541 (51,6%) 29 (63,0%) 0,129
Fumantes, f (%) 131 (12%) 128 (12,2%) 3 (6,5%) 0,244
IMC, Kg/m² 27,1 ± 4,6 27,1 ± 4,5 29,9 ± 5,5 < 0,001
PA sistólica, mm Hg 119,4 ± 16,5 119,1 ± 16,4 126,6 ±18,2 0,002
PA diastólica, mm Hg 76,2 ± 11,0 76,0 ± 11,0 81,6 ± 10,9 0,001
Glicemia de jejum, mg/dL 99,0 ± 21,7 98,8 ± 21,9 103,5 ± 17,9 0,154
Triglicerídeos, mg/dl 135,4 ± 85,3 132,2 ± 83,6 209,7 ± 92,3 < 0,001
Colesterol total, mg/dL 202,0 ± 37,2 201,5 ± 37,2 214,6 ± 37,6 0,019
HDL-c, mg/dL 43,1 ± 11,0 43,3 ± 11,0 39,5 ± 11,5 0,023
Creatinina, mg/dL
Masculino
Feminino
0,79 ± 0,16
0,62 ± 0,17
0,78 ± 0,16
0,61 ± 0,17
0,84 ± 0,16
0,69 ± 0,16
0,036
0,114
eTFG, ml/min/1.73m² 105,6 ± 14,8 105,8 ± 14,9 100,2 ± 14,1 0,013
Ácido úrico, mg/dL
Masculino
Feminino
4,9 ± 1,2
3,6 ± 1,2
4,8 ± 1,0
3,5 ± 1,0
7,7 ± 0,6
6,8 ± 0,7
< 0,001
< 0,001
Síndrome metabólica, f (%) 517 (47,3%) 477 (45,5%) 40 (87%) < 0,001
Diabetes mellitus, f (%) 60 (5,5%) 56 (5,3%) 4 (8,7%) 0,328
Hipertensão, f (%) 313 (28,6%) 294 (28,1%) 19 (41,3%) 0,052
HU= hiperuricemia, aMédia ± DP; PA= Pressão arterial, IMC= Índice de massa corporal,
HDL-c= High-density lipoprotein cholesterol; eTFG= Estimativa da taxa de filtração
glomerular utilizando a equação CKD-EPI
47
mg/dL; P = 0,023) e tinham uma eTFG mais elevada no início da pesquisa (105,8 ±
14,9 8 ml/min/1.73m² vs. 100,2 ± 14,18 ml/min/1.73m²; P = 0,013. Enquanto que nos
participantes com hiperuricemia a média do IMC era estatisticamente maior (29,9 ±
5,5 Kg/m² vs. 27,1 ± 4,5 Kg/m²; P < 0,001), assim como os níveis da pressão arterial
sistólica e diastólica (126,6 ±18,2 mm Hg vs. 119,1 ± 16,4 mm Hg; P = 0,002) e (81,6
± 10,9 mm Hg vs. 76,0 ± 11,0 mm Hg; P = 0,001) respectivamente. Nesses
participantes, os níveis séricos de triglicerídeos (209,7 ± 92,3 mg/dL vs. 132,2 ± 83,6
mg/dL; P < 0,001), do colesterol total (214,6 ± 37,6 mg/dL vs. 201,5 ± 37,2 mg/dL; P
= 0,019) e da creatinina nos homens (0,84 ± 0,16 mg/dL vs. 0,78 ± 0,16 mg/dL; P =
0,0360, também eram mais elevados. Como consequência, a prevalência de
síndrome metabólica em participantes com hiperuricemia era maior (87% vs. 45,5%;
P < 0,001). Havia uma correlação inversa significativa entre os níveis séricos do AU
no início do estudo e a eTFG (R = - 0,21; P < 0,001), Figura 2.
Figura 2. Relação entre os níveis séricos do ácido úrico
e a eTFG no início do estudo
48
O declínio médio da eTFG calculado pela equação CKD-EPI, ao longo do
estudo, foi de 17,7 ± 18,8 ml/min/1,73m², variando de 105,6 ± 14,8 ml/min/1,73m² a
87,9 ± 17,8 ml/min/1,73m² (P < 0.001), como demonstrado na Figura 3. Esse valor
não foi diferente entre homens e mulheres (17,67 ± 17,73 ml/min/1,73m² vs. 17,76 ±
21,64, P = 0,946). A taxa anual média de progressão foi de 3,5 ± 4,3 ml/min/1,73m².
Nos homens, esse valor foi 3,44 ± 3,86 ml/min/1,73m² e, nas mulheres, 3,64 ± 5,29
ml/min/1,73m², P = 0,499). Pacientes foram classificados de acordo com a taxa de
progressão, conforme um estudo prévio (K/DOQI, 2002). Em 19,7% dos casos
nenhuma progressão foi observada; em 4,7% a taxa de progressão estava entre 0 e
1 ml/min/1,73m²/ano, caracterizando uma progressão leve; em 30,0%, a progressão
era moderada (>1 a 4 ml/min/1,73m²/ano); e em 45,6%, rápida (>4
ml/min/1,73m²/ano). Os níveis séricos do AU em cada grupo eram: 4,8 ± 1,3mg/dL,
4,6 ± 1,3mg/dL, 4,5 ± 1,3 mg/dL e 4,5 ± 1,3mg/dL, respectivamente, sem diferenças
estatística significativa entre os grupos. Ao final do estudo, 44 casos (4%) exibiam
eTFG < 60 ml/min/1,73m².
Na tabela 2, encontra-se a comparação das características gerais dos
participantes que desenvolveram e não desenvolveram DRC. O grupo que
desenvolveu DRC tinha proporcionalmente menos participantes do sexo masculino
(52,3% vs. 76,1%; P < 0,001), apresentava uma idade mais elevada (52 ± 7 anos vs.
49 ± 9 anos; P < 0,001), possuía uma eTFG menor no início da pesquisa (95,6 ±
15,3 ml/min/1,73m² vs. 106 ± 14,7 ml/min/1,73m²; P < 0.001) e as mulheres exibiam
um valor de AU mais elevado (3,75 ± 0,71 mg/dL vs. 3,58 ± 1,19 mg/dL; P = 0,044).
49
Na tabela 2, encontra-se a comparação das características gerais dos
participantes que desenvolveram e não desenvolveram DRC. O grupo que
desenvolveu DRC tinha proporcionalmente menos participantes do sexo masculino
(52,3% vs. 76,1%; P < 0,001), apresentava uma idade mais elevada (52 ± 7 anos vs.
49 ± 9 anos; P < 0,001), possuía uma eTFG menor no início da pesquisa (95,6 ±
15,3 ml/min/1,73m² vs. 106 ± 14,7 ml/min/1,73m²; P < 0.001) e as mulheres exibiam
um valor de AU mais elevado (3,75 ± 0,71 mg/dL vs. 3,58 ± 1,19 mg/dL; P = 0,044).
P < 0,001
Início Final
Figura 3. Estimativa da taxa de filtração glomerular (eTFG)
obtida pela equação CKD-EPI no início e no final do estudo
50
Tabela 2. Características gerais dos participantes que
desenvolveram ou não DRC ao início do estudo
DRC- DRC+ P
n 1050 (96%) 44 (4%) -
Gênero masculino, f (%) 799 (76,1%) 23 (52,3%) 0,001
Idade, anos 49,0 ± 9,0a 52,0 ± 7,0 <0,001
Brancos, f (%) 957 (91,1%) 42 (95,4%) 0,422
Ensino superior, f (%) 635 (60,5%) 24 (54,5%) 0,431
Sedentarismo, f (%) 547 (52,1%) 23 (52,3%) 0,982
Fumantes, f (%) 125 (11,9%) 6 (13,6%) 0,640
IMC, Kg/m² 27,2 ± 4,6 27,0 ± 3,7 0,762
PA sistólica, mm Hg 119,0 ± 17,0 120,0 ± 16,0 0,767
PA diastólica, mm Hg 76,0 ± 11,0 77,0 ± 12,0 0,709
Glicemia de jejum, mg/dL 99,0 ± 21,0 101,0 ± 38,0 0,610
Triglicerídeos, mg/dl 136,0 ± 86,0 126,0 ± 75,0 0,431
Colesterol total, mg/dL 202,0 ± 37,0 207,0 ± 46,0 0,364
HDL-c, mg/dL 43,0 ± 11,0 43,0 ± 11,0 0,792
Creatinina, mg/dL
Masculino
Feminino
0,78 ± 0,16
0,61 ± 0,17
0,89 ± 0,16
0,68 ± 0,19
0,867
0,123
eTFG, ml/min/1.73m²
Masculino 106,0 ± 14,1 95,5 ± 13,2 <0,001
Feminino 105,9 ± 16,6 95,6 ± 17,6 0,007
Ácido úrico, mg/dL
Masculino
Feminino
4,90 ± 1,16
3,58 ± 1,19
5,03 ± 1,26
3,75 ± 0,71
0,750
0,044
Síndrome metabólica, f (%) 490 (46,7%) 27 (61,4%) 0,056
Diabetes mellitus, f (%) 58 (5,5%) 2 (4,5%) 0,780
Hipertensão, f (%) 301 (28,7%) 12 (27,3%) 0,841
DRC= Doença renal crônica, aMédia ± DP; PA= Pressão arterial, IMC=
Índice de massa corporal, HDL-C= High density lipoprotein cholesterol;
eTFG= Estimativa da taxa de filtração glomerular utilizando a equação
CKD-EPI
51
No intuito de avaliar a associação dos parâmetros selecionados com o
desenvolvimento da eTFG < 60ml/min/1,73m², nós recorremos a um modelo de
regressão logística, Tabela 3. Os níveis séricos do AU, a variável de interesse
primário, não foram associados a variável dependente (RC = 1,12; IC 95% = 0,83-
1,50; P = 0,465). Assim como, a diabetes mellitus (RC = 0,79; IC 95% = 0,18-3,55; P
= 0,762) e a hipertensão arterial (RC = 0,99; IC 95% = 0,47-2,08; P = 0,980).
Efetivamente, apenas o sexo feminino (RC = 4,00; IC 95% = 1,92-8,29; P < 0,001) e
a idade, (RC = 1,06; IC 95% = 1,02-1,11; P = 0,004) foram estatisticamente
associados com o desenvolvimento da DRC.
Para um melhor entendimento dos fatores de risco para a progressão da DRC
na população estudada, um segundo modelo de regressão logística multivariada foi
realizado, agora utilizando a progressão rápida como a dependente variável, Tabela
Tabela 3. Modelo de regressão logística multivariada para previsores de
desenvolvimento da estimativa da taxa de filtração glomerular
<60ml/min/1,73m2 no final do seguimento
Variáveis preditivas RC IC 95% P
Ácido Úrico (mg/dL) 1,12 0,83-1,50 0,465
Gênero feminino 4,00 1,92-8,29 0,001
Idade (anos) 1,06 1,02-1,11 0,004
Diabetes mellitus 0,79 0,18-3,55 0,762
Hipertensão 0,99 0,47-2,08 0,980
HDL-c (mg/dL) 0,97 0,94-1,00 0,079
Triglicerídeos (mg/dL) 1,00 0,99-1,00 0,332
IMC (Kg/m²) 0,98 0,90-1,06 0,550
Sedentarismo 0,95 0,51-1,79 0,884
Tabagismo 0,93 0,37-2,29 0,870
RC= Razão de chance, IC= Intervalo de confiança, HDL-c= High-density
lipoprotein cholesterol, IMC= Índíce de massa corporal
52
4. Neste modelo, a diabetes mellitus e o IMC aparecem como fatores independentes
para a progressão rápida (RC = 2,17; IC 95% = 1,24-3,80; P = 0,007 e RC = 1,04; IC
95% = 1,01-1,07; P = 0,020) respectivamente. Tanto o ácido úrico (RC = 0,90; IC
95% = 0,81-1,01; P = 0,084) quanto a hipertensão arterial (RC = 0,77; IC 95% =
0,58-1,03; P = 0,076) não foram previsores de progressão rápida ao longo do
seguimento.
Tabela 4. Modelo de regressão logística multivariada para previsores de progressão rápida ao longo do seguimento
Variáveis preditivas RC IC 95% P
Ácido úrico (mg/dL) 0,90 0,81-1,01 0,084
Gênero feminino 0,84 0,61-1,17 0,305
Idade (anos) 1,01 0,99-1,02 0,403
Diabetes mellitus 2,17 1,24-3,80 0,007
Hipertensão 0,77 0,58-1,03 0,076
HDL-c (mg/dL) 1,00 0,99-1,01 0,766
Triglicerídeos (mg/dL) 1,00 0,99-1,00 0,981
IMC (Kg/m²) 1,04 1,01-1,07 0,020
Sedentarismo 0,92 0,72-1,17 0,493
Tabagismo 0,76 0,52-1,12 0,160
RC= Razão de chance, IC= Intervalo de confiança, HDL-c= High-density
lipoprotein cholesterol, IMC= Índice de massa corporal
53
6 DISCUSSÃO
A doença renal crônica (DRC) é, atualmente, reconhecida como um problema
de saúde pública mundial e novas estratégias são necessárias para a sua prevenção
e tratamento. A sua prevalência é alta e vem aumentando, principalmente, nos
países em desenvolvimento (Jha et al., 2013). A identificação de fatores de risco
modificáveis, como a diabetes mellitus e a hipertensão arterial, e a prática de
medidas para o efetivo controle desses fatores são fundamentais para o manejo da
DRC (K/DOQI, 2002; Bakris et al., 2000; Yamagata et al., 2007; Araki et al., 2005).
Recentemente, há um interesse renovado pela relação entre o AU e a DRC, e
diversos estudos demonstraram uma possível associação entre a hiperuricemia e o
desenvolvimento da doença renal (Zhu et al., 2014; Li et al., 2014). Entretanto,
continua inconclusivo se a hiperuricemia é apenas um marcador da diminuição da
filtração glomerular ou, efetivamente, um agente patogênico.
A hiperuricemia está frequentemente associada a pessoas com obesidade,
hipertensão arterial, doença cardiovascular, doença renal e síndrome metabólica.
Alguns estudos evidenciaram um papel importante dos níveis elevados do AU nos
mecanismos fisiopatológicos que contribuem para o desenvolvimento dessas
doenças. Estudos em ratos demonstraram que a geração do AU, induzida por uma
dieta rica em frutose, causa estresse oxidativo na mitocôndria, estimulando a
acumulação de gordura, independente da ingestão de calorias em excesso, levando
a obesidade, diabetes e síndrome metabólica (Ishimoto et al., 2012). Estudos
observacionais demonstraram tanto em Taiwan quanto em Israel que o AU está
fortemente associado à síndrome metabólica (See et al., 2009; Wei et al., 2014;
Cohen et al., 2012).
Há evidência suficiente de que os níveis séricos elevados do AU estão
associados com a disfunção endotelial e o endurecimento vascular, que têm
participação central no desenvolvimento da hipertensão arterial (Gagliardi et al.,
2009). Estudos populacionais corroboram a associação entre a hiperuricemia e o
risco de desenvolver hipertensão arterial (Wang et al., 2014).
Por outro lado, um estudo sobre os previsores de doença renal publicado em
1997, o estudo MDRD, não identificou os níveis séricos do AU como um fator
relacionado à queda da filtração glomerular (Hunsicker et al., 1997). Neste estudo,
840 participantes com diversas doenças renais e com uma eTFG entre 13 e 55
54
ml/min/1,73m², foram acompanhados por um período de 3,5 anos. As diretrizes
atuais, para o controle da gota e hiperuricemia, indicam a terapia para redução do
AU apenas nos casos de pacientes com sinais e sintomas de gota e litíase ou
nefropatia pelo AU. A diretriz deixa claro que a terapia para redução do AU está
associada a possíveis efeitos adversos significativos e, assim, nunca está indicada
para pacientes com hiperuricemia assintomática (Hamburger et al., 2011). Neste
estudo de coorte retrospectivo em trabalhadores brasileiros, investigamos a
associação entre a hiperuricemia assintomática e o aparecimento da DRC.
O estudo de coorte é um tipo de estudo em que o investigador se limita a
observar e analisar a relação existente entre a presença de fatores de risco ou
características e o desenvolvimento de enfermidades, em grupos da população. É
um estudo longitudinal, onde os participantes são observados por um período de
tempo pré-estabelecido, cuja duração é dependente da enfermidade de interesse,
para que sejam verificadas mudanças na frequência da ocorrência da enfermidade
associadas à presença do fator de risco. A amostra é dividida em dois grupos: os
expostos ao fator de risco ou característica de interesse e os não expostos. Estes
grupos são acompanhados, no tempo, com o objetivo de se verificar quais dos seus
membros irão desenvolver o evento a ser estudado e, se a exposição prévia se
relaciona ou não a ocorrência deste evento (Almeida Filho et al., 2006).
Os estudos de coorte podem ser conduzidos de dois modos distintos: estudos
concorrentes ou de coorte prospectiva e estudos não concorrentes ou de coorte
retrospectiva. Nos estudos de coorte prospectivos, indivíduos com e sem exposição
ao fator de risco investigado, são selecionados no início do estudo e acompanhados
por um período de tempo. Nos estudos de coorte retrospectivos, a identificação dos
grupos expostos e não expostos é feita em algum momento do passado, e estes
grupos são então acompanhados, usualmente até o passado recente ou presente,
com o objetivo de se identificar as experiências de morbidade ou mortalidade que
tenham ocorrido nos participantes destes grupos, conservando o princípio básico
dos estudos de coorte; a exposição em direção ao evento.
Os estudos de coorte têm algumas vantagens como: permitirem o cálculo do
risco de desenvolver uma determinada enfermidade em indivíduos expostos a um
fator de risco específico em relação aqueles não expostos, a obtenção de dados
fidedignos, e o estabelecimento de relações entre o fator de risco de interesse e
outras enfermidades. Além disso, não apresentam problemas éticos quanto à
55
decisão de expor os participantes a fatores de risco ou tratamentos e a seleção dos
controles, em contraste com estudos de caso controle, é relativamente simples. Em
compensação, os estudos de coorte apresentam algumas limitações. Primeiramente,
podem ter alto custo e ser difíceis de conduzir, principalmente em estudos de longa
duração que podem ter grandes perdas durante o seguimento. São ineficientes para
doenças raras já que necessitam de grandes amostras. Existe dificuldade em
separar os efeitos da exposição principal daquelas produzidas pelos demais fatores
ou variáveis extrínsecas e mudanças na categoria de exposição podem levar a erros
de classificação.
O presente estudo avaliou a relação entre a hiperuricemia assintomática e o
desenvolvimento da DRC em funcionários de uma empresa de geração e
distribuição de energia elétrica na cidade do Rio de Janeiro. Foi encontrada uma
correlação inversa, significativa, entre os níveis séricos do AU e a eTFG no início da
avaliação (R = -0,21, P < 0,001). Após o acompanhamento dos 1094 trabalhadores,
por um período médio de 5,05 ± 1,05 anos, entretanto, no corte longitudinal, a
hiperuricemia assintomática não foi estatisticamente relacionada à DRC (RC = 1,12;
IC 95% = 0,83-1,50; P = 0,465). Na nossa amostra, apenas o sexo feminino (RC =
4,00; IC 95% = 1,92-8,29; P < 0,001) e a idade (RC = 1,06; IC 95% = 1,02-1,11; P =
0,004) foram relacionadas ao aparecimento de eTFG < 60 ml/min/1,73m².
A maioria dos estudos que pesquisaram a relação entre a hiperuricemia e a
DRC não fez distinção entre hiperuricemia sintomática e assintomática. Apenas no
estudo de Kawashima, realizado em trabalhadores do sexo masculino com mais de
40 anos, o tratamento para crises de gota foi utilizado como critério de exclusão.
Neste estudo, com 1285 participantes japoneses, que teve um período de
acompanhamento de quase 8 anos, o risco relativo para o desenvolvimento da DRC
nos casos com hiperuricemia foi de 3,99 (RR = 3,99; IC 95% = 2,59-6,15; P < 0,01)
(Kawashima et al., 2011). Ao final do estudo, no qual o cálculo da eTFG foi realizado
utilizando-se uma equação específica para a população japonesa, 7,8% dos
participantes desenvolveram DRC e a hiperuricemia foi detectada em 12,9%.
Comparar estudos observacionais é uma tarefa difícil devido às diferenças
entre as populações estudadas, os critérios diagnósticos utilizados, o tempo de
avaliação da coorte e a inclusão ou não de fatores de confundimento nos modelos
estatísticos. Assim, apesar de vários anos de pesquisas epidemiológicas e clínicas,
56
o significado real da hiperuricemia como previsor da progressão da DRC permanece
obscuro.
Alguns pesquisadores, encontraram resultados semelhantes ao nosso, em
relação à associação positiva transversalmente e negativa longitudinalmente entre a
hiperuricemia e a DRC. Chonchol e colaboradores, estudaram 4610 participantes de
4 comunidades americanas por um período médio de 6,9 anos, sendo que a idade
média era de 73 anos, os homens eram 43% e 85% eram brancos. Os níveis do AU
tinham uma forte associação com a prevalência da DRC. Entretanto, ao final da
análise, os níveis séricos do AU, medidos no início do estudo, não se relacionaram
ao desenvolvimento da DRC (Chonchol et al., 2007). Neste estudo, a equação
utilizada para o cálculo da eTFG foi a fórmula MDRD. Resultados semelhantes foram
encontrados por Yen e colaboradores em um estudo com 800 idosos em Taiwan. O
período de seguimento foi de 2 anos, a média de idade foi de 74,5 anos, 61,4%
eram do sexo masculino e 46,9% eram hipertensos. No corte transversal, o AU foi
associado com a queda da eTFG, mesmo após ajuste para fatores previsores de
DRC. Porém, no corte longitudinal, o AU não foi associado ao desenvolvimento da
DRC (Yen et al., 2009). A fórmula utilizada neste estudo, para o cálculo da eTFG, foi
a MDRD e a prevalência de DRC era de 18%.
Estudos em pacientes com DRC demonstraram que a hiperuricemia não
parece ser um previsor independente para a progressão da doença. Em uma coorte
com seguimento médio de 4,4 anos, Sturm e colaboradores, avaliaram 177
pacientes não diabéticos com graus variados de DRC, de 8 departamentos de
nefrologia da Alemanha e da Áustria. A técnica utilizada para a determinação da
taxa de filtração glomerular foi o clearance do iohexol. A análise de regressão de
Cox demonstrou que os níveis séricos do AU não eram previsores para a
progressão da doença (Sturm et al., 2008). Em uma pesquisa utilizando os
participantes do estudo MDRD, 838 pacientes, com DRC estágios 3 e 4, foram
acompanhados por um período médio de 10 anos. A média de idade era de 52 anos,
61% eram homens, 85% eram brancos e Madero e colaboradores utilizaram o
clearance do iothalamato para o cálculo da taxa de filtração glomerular. Ao final do
estudo a hiperuricemia não foi associada à FFR (Madero et al., 2009). O mesmo
resultado foi encontrado em um estudo realizado na Holanda, por Nacak e
colaboradores. Neste estudo, 2.466 pacientes em estágio 3, 4 e 5 de DRC, foram
acompanhados por 7 anos, a idade média era de 69 anos e 65% eram homens. A
57
equação MDRD foi utilizada para o cálculo da eTFG e ao final do estudo, os níveis
séricos do AU não foram associados ao declínio da função renal (Nacak et al.,
2015). Os autores, ao discutir os resultados propõem que, devido ao grau avançado
da doença nos estágios 3,4 e 5 da DRC, qualquer efeito do AU seria mascarado.
Por outro lado, vários estudos demonstraram uma associação entre o AU e a
DRC. Obermayr e colaboradores estudaram 21.475 voluntários saudáveis por um
período médio de 7 anos na Áustria. Os autores demonstraram que elevados níveis
do AU aumentavam o risco para o desenvolvimento da DRC. Valores do AU ≥ 9,0
mg/dL estavam associados a um risco três vezes maior para o desenvolvimento da
DRC (Obermayr et al., 2008). Em um estudo com 900 doadores de sangue
saudáveis, acompanhados por um período de 5 anos, Bellomo e colaboradores,
constataram que o AU é um fator de risco independente para a diminuição da função
renal (Bellomo et al., 2010). Nesse estudo, foi utilizado como definição de doença
renal, a diminuição da eTFG ˃ 10 ml/min/1,73m² e, inicialmente, a fórmula para este
cálculo foi a MDRD. Em um grande estudo populacional em Taiwan, Wang e
colaboradores acompanharam 94.422 participantes por um período de 3,5 anos, em
uma coorte retrospectiva, utilizando as fórmulas CKD-EPI e MDRD para o cálculo da
eTFG (Wang et al., 2011). O risco para o desenvolvimento da DRC só ocorreu em
homens com níveis séricos de AU superiores a 7,3 mg/dL. Iseki e colaboradores
avaliaram 48.177 pessoas na cidade de Okinawa, no Japão, de 1993 até o final de
2000. O objetivo era estudar a importância da hiperuricemia como um fator de risco
para o desenvolvimento da FFR. O resultado mostrou que o risco relativo para o
desenvolvimento da FFR era de 5,77 nas mulheres com níveis de AU ≥ 6,0 mg/dL.
Sendo que os níveis de AU ≥ 7,0 mg/dL em homens não foram associados ao
desenvolvimento da FFR (Iseki et al., 2004). A associação entre o AU e o
desenvolvimento da DRC em 18.778 trabalhadores coreanos do sexo masculino, foi
pesquisada por Ryoo e colaboradores. Neste estudo de coorte prospectivo, com
duração de 4 anos, os autores utilizaram a equação CKD-EPI para o cálculo da
eTFG. A conclusão foi que os níveis elevados do AU estavam independentemente
associados ao desenvolvimento da DRC (Ryoo et al., 2013).
No presente estudo, os únicos fatores previsores de desenvolvimento da
eTFG < 60ml/min/1,73m² no modelo de regressão logística multivariada foram a
idade e o sexo feminino. Estudos populacionais demonstram que a idade é um
previsor de DRC. Hunsicker e colaboradores no estudo MDRD, para avaliar
58
previsores de progressão de doença renal, em 840 portadores de diversas doenças
renais, concluíram que a idade é um fator previsor para a piora da função renal
(Hunsicker et al., 1997). Resultado semelhante foi obtido por Fox e colaboradores,
em um estudo para avaliar os previsores de DRC, no qual, acompanharam 2.585
participantes por um período de 18,5 anos e por Chien e colaboradores em uma
avaliação de 5.168 chineses, por um período de 2,2 anos (Fox et al., 2004; Chien et
al., 2010). Em uma revisão sistemática e meta-análise abordando a prevalência
global da DRC, Hill e colaboradores, encontraram uma associação significativa entre
a idade e a DRC (Hill et al., 2016). A elevação da prevalência da DRC, que ocorre
com o envelhecimento, sem dúvida, reflete a presença de uma variedade de fatores
de risco para a DRC, como a diabetes e a hipertensão arterial, em indivíduos idosos.
Entretanto, as altas taxas de DRC nos idosos, podem também, ocorrer devido a um
declínio da função renal, relacionada ao processo de envelhecimento, que não é
explicada por outros fatores de risco conhecidos (Prakash et al., 2009).
Uma maior prevalência da DRC no sexo feminino também foi encontrada no
trabalho de Hill e colaboradores (Hill et al., 2016). Estudos relacionando a
importância do gênero na DRC, afirmam que, enquanto a prevalência é maior nas
mulheres, a doença é mais grave nos homens, que apresentam uma maior taxa de
progressão (Goldberg et al., 2016). Entretanto, quando essas mulheres iniciam a
diálise, elas têm uma sobrevivência semelhante aos dos homens (Villar et al., 2007).
O estudo MDRD, que analisou fatores previsores do declínio da função renal em 840
pacientes renais, encontrou uma relação positiva entre o gênero feminino e a queda
da eTFG (Hunsicker et al., 1997). Os hormônios sexuais parecem ter um papel
importante, nos mecanismos associados com a variabilidade da prevalência, e, das
características da DRC em homens e mulheres. Estudos em animais demonstraram
um efeito prejudicial da testosterona, e, um efeito protetor do estrogênio, em vários
processos biológicos que estão envolvidos na lesão renal (Sandberg K, 2008).
Modelos animais de injúria renal demonstraram que a orquiectomia atenuava a lesão
glomerular e tubular, a fibrose renal e a proteinúria (Cho et al., 2012). Além disso, a
administração de testosterona em modelos animais, de DRC, provocou efeitos pró-
inflamatórios, pró-apoptóticos e pró-fibróticos (Metcalfe et al., 2008). O estrogênio
endógeno, em trabalhos experimentais, tem demonstrado um efeito anti-fibrótico e
anti-apoptótico no rim (Elliot et al., 2007). Estudos em ratos, encontraram um
possível efeito protetor do estrogênio, na função tubular renal, em modelos de
59
isquemia-reperfusão, consequente a diminuição da permeabilidade do endotélio
glomerular (Hutchens et al., 2012).
Estudos anteriores identificaram a associação entre a diminuição da taxa do
HDL-c, e, do aumento dos níveis séricos dos triglicerídeos, como fatores previsores
da DRC. No estudo de Fox e colaboradores, que pesquisou 2585 participantes por
um período médio de 18,5 anos, níveis elevados de HDL-c diminuíam a chance da
DRC em 20% (Fox et al., 2004). Em um estudo de coorte, avaliando 1285
trabalhadores japoneses por um período de 8 anos, Kawashima e colaboradores
encontraram uma associação entre o nível sérico reduzido do HDL-c e o
desenvolvimento da DRC (Kawashima et al., 2011). Resultado semelhante foi
encontrado no estudo MDRD por Hunsicker e colaboradores, que identificaram os
valores séricos baixos do HDL-c como previsor independente de progressão da
doença renal (Hunsicker et al., 1997). Os níveis séricos elevados dos triglicerídeos
foram associados ao aumento da incidência da DRC, em um estudo realizado por
Yamagata e colaboradores, com 123.764 pessoas por um período de 10 anos
(Yamagata et al., 2007). Por outro lado, alguns estudos, assim como o nosso, não
encontraram associações significativas entre a dislipidemia e a DRC (Chien et al.,
2010).
O diabetes é um conhecido previsor de doença renal, como demonstrado nos
trabalhos de Hill e colaboradores, Fox e colaboradores e Adler e colaboradores. (Hill
et al., 2016; Fox et al., 2004; Adler et al., 2003) A ausência da associação entre o
diabetes e o aparecimento da DRC, já havia sido relatada em duas coortes
retrospectivas, tanto por Kawashima e colaboradores, quanto por Yamagata e
colaboradores, ambas em participantes japoneses (Kawashima et al., 2011;
Yamagata et al, 2007). As características do tipo do estudo poderiam explicar, em
parte, essa aparente discrepância. Como os participantes com eTFG <
60ml/min/1,73m² foram excluídos da análise, o período de seguimento pode não ter
sido longo o suficiente para o desenvolvimento da DRC. Durante a evolução da
diabetes, ocorre uma diminuição da função renal, mas foi sugerido que, no início da
doença, ocorreria uma fase de hiperfiltração, levando a um aumento temporário da
eTFG (Remuzzi et al., 2006). Esse assunto foi explorado, adicionalmente, no
segundo modelo de regressão logística multivariada, na qual, o diabetes, foi
confirmado como um fator independente para o desenvolvimento da progressão
rápida.
60
A associação entre a hipertensão arterial e o desenvolvimento da DRC, foi
estabelecida por vários estudos prévios sobre previsores de doença renal. Em um
estudo na Tailândia, com 3.499 participantes, avaliados por um período de 12 anos,
Domrongkitchaiporn e colaboradores encontraram uma razão de chance de 2,57
entre a diminuição da função renal e a hipertensão arterial sistólica
(Domrongkitchaiporn et al., 2005). Resultados semelhantes foram obtidos nos
trabalhos de Kawashima e colaboradores, Yamagata e colaboradores e Hunsicker e
colaboradores (Kawashima et al., 2011; Yamagata et al., 2007; Hunsicker et al.,
1997). No nosso estudo, não foi encontrada uma relação entre a hipertensão arterial
e o desenvolvimento da DRC. Deve ser apontado, que o controle adequado da
hipertensão arterial, é um fator reconhecido, que atenua a progressão da DRC
(KDIGO, 2012). Nesse sentido, a metade dos pacientes hipertensos estava em
tratamento e, 56,2% destes, exibiam um bom controle da sua pressão arterial,
resultado muito superior aos encontrados em trabalhos nacionais. Em um estudo
sobre a prevalência, controle e tratamento da hipertensão arterial em Nobres, no
Mato Grosso, Rosário e colaboradores, após avaliar 1.003 adultos, observaram que,
61,3% dos hipertensos estavam em tratamento e apenas 24,2% estavam com a
pressão arterial controlada (Rosário et al., 2009). Em outro trabalho semelhante, na
cidade de Tubarão, em Santa Catarina, Pereira e colaboradores, após a avaliação
de 707 adultos identificaram que, 46,8% dos hipertensos estavam em tratamento e,
somente 10,1% tinham sua pressão arterial sob controle (Pereira et al., 2007). Em
um trabalho recente, em 4 países árabes, Yusufali e colaboradores estudaram
10.516 pessoas. Os hipertensos em tratamento eram 49% e, os controlados,
somavam apenas 19% (Yussufali et al., 2017).
A obesidade e, consequentemente, os valores elevados do IMC, têm sido
propostos como fatores previsores de doença renal. Kramer e colaboradores
estudaram 5.897 hipertensos e constataram que, o risco para o desenvolvimento da
DRC aumentava em 1,21 quando o IMC estava acima de 25 Kg/m² e, em 1,40
quando acima de 30 Kg/m² (Kramer et al., 2005). Outros estudos populacionais,
como o de Fox e colaboradores e o de Domrongkitchaiporn e colaboradores,
sugerem que valores elevados do IMC aumentam o risco da DRC (Fox et al., 2004;
Domrongkitchaiporn et al., 2005). Estudando trabalhadores japoneses, Kawashima e
colaboradores não encontraram uma associação significativa entre o valor do IMC e
o desenvolvimento da DRC (Kawashima et al., 2011). Em uma revisão sistemática e
61
metanálise, Hill e colaboradores não encontraram relação tanto da obesidade quanto
dos valores do IMC e a prevalência da DRC (Hill et al., 2016). No nosso estudo, não
detectamos uma relação entre o IMC e o desenvolvimento da DRC. Entretanto, na
análise multivariada para previsores de progressão rápida, o IMC, aparece como um
fator independente.
A associação ente o tabagismo e o desenvolvimento da DRC é controversa.
Nos trabalhos de Fox e colaboradores e Hunsicker e colaboradores, o tabagismo foi
relacionado ao desenvolvimento da doença renal (Fox et al., 2004; Hunsicker et al.,
1997). Por outro lado, no trabalho de Hill e colaboradores houve uma relação
negativa entre o tabagismo e a prevalência da DRC (Hill et al., 2016). No nosso
estudo, não encontramos relação entre o tabagismo e a DRC.
A atividade física é um fator que pode afetar o desenvolvimento e o curso da
DRC. Entretanto, os estudos avaliaram o exercício físico de forma subjetiva, sem
medir a intensidade da atividade realizada. Assim, até o presente momento, não há
nas diretrizes, o tipo, a frequência e a duração da atividade física requerida para a
prevenção da DRC (Stump. 2011). No nosso estudo, o sedentarismo não foi
associado ao desenvolvimento da DRC.
No nosso estudo, a taxa anual média de declínio da função renal foi de 3,5 ±
4,3 ml/min/1,73m², sendo que 45,6% dos participantes tiveram um declínio > 4
ml/min/73m²/ano. Este resultado é superior ao encontrado em estudos longitudinais,
que avaliaram a relação entre o declínio da função renal e o envelhecimento, em
populações sadias. Lindeman e colaboradores estudaram 254 voluntários sadios por
um período de 23 anos. O declínio médio foi de 0,75 ml/min/ano (Linddeman et.al,
1985). Em um grande estudo japonês, analisando 45586 pessoas, por um período
de 4 anos, Baba e colaboradores, encontraram um declínio médio de 1,07 ± 0,42
ml/min/1,73m²/ano (Baba et al., 2015). Mesmo quando comparado com estudos de
coorte com desenhos similares ao nosso, os resultados do declínio da função renal
foram, de certo modo, surpreendentes. Zhang e colaboradores, estudando 1410
chineses por um período de 4 anos, encontraram uma diminuição média da eTFG de
2,25 ml/min/1,73m2/ano (Zhang et al., 2012). No estudo de Bellomo e colaboradores,
após 5 anos de acompanhamento, 42,8% dos participantes apresentaram uma
queda anual da eTFG de 2,5 ml/min/1,73m2 (Bellomo et al., 2010). Yen e
colaboradores, estudando 800 idosos em Taiwan, encontraram uma queda anual da
eTFG ≥ 3 ml/min/1,73m2, em 31,2% dos participantes (Yen et al., 2009). Não
62
pudemos encontrar uma explicação definitiva sobre essas diferenças. Entretanto,
elas podem, em parte, ser explicadas pelo fato de estudarmos pacientes com taxa
de filtração glomerular inicial mais elevada, nos quais a perda anual da função renal
pode ser maior (Baba et al, 2015).
Apesar de vários anos de pesquisas epidemiológicas e clínicas, o real
significado da hiperuricemia, como previsor de doença renal, continua obscuro.
Estudos randomizados controlados, (ERC) avaliando os efeitos da terapia de
controle da hiperuricemia sobre a evolução da doença renal, foram revisados em
duas metanálises. Zhang e colaboradores revisaram sete ERC envolvendo 451
casos e identificaram que a terapia de controle do AU pode atrasar a progressão da
DRC (Zhang et al., 2014). Por outro lado, uma metanálise de oito ERC avaliando
476 participantes concluiu que não há evidência suficiente para recomendar,
atualmente, o uso generalizado da terapia de controle do AU para retardar a
progressão da DRC (Bose et al., 2014).
Há uma série de mecanismos pelos quais os níveis elevados do AU podem
aumentar o risco para o desenvolvimento da DRC. Em ratos, a hiperuricemia eleva a
pressão arterial sistémica, a proteinúria, a disfunção renal, a cicatrização renal
progressiva e induz a doença vascular através de uma via dependente da COX-2
(Kang et al., 2002). Outro estudo em ratos hiperuricêmicos, alimentados com uma
dieta com baixo teor de sal, demonstrou hipertensão glomerular que parece ser
devido à vasoconstrição insuficiente da arteríola aferente (Sánchez-Lozada et al.,
2002). Há evidência clínica de que a hiperuricemia está associada à hipertensão
devido à disfunção endotelial (Zoccali et al., 2006).
A compreensão da função biológica do AU está longe de ser elucidada. O AU
é reconhecido como um antioxidante poderoso e é responsável por
aproximadamente metade da capacidade antioxidante do plasma humano. Por outro
lado, a molécula pode também funcionar como pró-oxidante, tanto favorecendo a
geração de radicais livres durante a sua degradação, quanto por estimulação da
NADPH oxidase (So et al., 2010). A hiperuricemia resulta da interação de diversos
fatores como gênero, idade, genética, meio ambiente, nutrição e status
socioeconômico, tornando sua prevalência variável em diferentes áreas e
populações. No presente estudo, que abordou uma população relativamente jovem e
com bom nível de instrução, a prevalência da hiperuricemia foi extremamente baixa,
afetando apenas 4,2% das pessoas, em contraste com 13,2% relatados por
63
Rodrigues e colaboradores em uma população brasileira (Rodrigues et al., 2012). A
prevalência é maior nos países desenvolvidos, talvez como consequência da dieta,
sedentarismo e aumento da obesidade e hipertensão, atingindo 21,4% entre os
adultos americanos (Zhu et al., 2011). Na China, devido a rápidas mudanças
econômicas, a prevalência está aumentando e uma metanálise encontrou uma taxa
de 13,3% (Liu et al., 2015
O estudo envolveu uma amostra relativamente grande. Os participantes
tiveram acesso uniforme aos serviços de saúde e facilidade no acompanhamento
médico, já que o exame médico anual é padronizado. Os registros médicos e os
resultados laboratoriais, por questões legais, devem ser arquivados por um período
de 25 anos, permitindo uma monitorização precisa. No entanto, algumas limitações
devem ser levadas em consideração. Primeiro, uma única medida do AU, no início
do estudo, foi utilizada para prever eventos vários anos depois. Entretanto, vários
estudos anteriores utilizaram a mesma abordagem. Em segundo lugar, os sujeitos
estavam limitados a empregados de uma única empresa no Rio de Janeiro,
predominantemente compostos por brancos e não representativos da população
brasileira em geral. Em terceiro lugar, a definição de progressão renal baseou-se em
alterações na eTFG, em vez de medidas mais precisas da função renal, como a
proteinúria ou o clearance do iothalamato. Em quarto lugar, o uso das classes de
anti-hipertensivos não foi discriminado no início do estudo. Assim, não foi possível
avaliar o efeito uricosúrico dos BRA ou a elevação dos níveis séricos do AU causado
pelos diuréticos. Finalmente, como previamente mencionado, a prevalência de
hiperuricemia foi muito baixa na coorte.
Os achados indicam que o AU tem uma correlação inversa, significativa, com
a eTFG basal e não está relacionado com o desenvolvimento da DRC em um grupo
específico de trabalhadores brasileiros. Estes resultados não apoiam o conceito de
que o AU seja um previsor independente para o desenvolvimento da DRC na
população estudada. Perguntamo-nos se estudos sobre segmentos menos
favorecidos da população brasileira chegariam a uma conclusão semelhante.
64
7 CONCLUSÃO
- O AU não foi relacionado ao desenvolvimento da DRC em um grupo
específico de trabalhadores brasileiros.
- Na população estudada, apenas a idade e o sexo feminino foram fatores
associados ao desenvolvimento da DRC.
65
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84
9 ANEXOS
ANEXO I - Aprovação da Comissão de Ética em Pesquisa
ANEXO II - Declaração de autorização para a pesquisa
ANEXO III – Termo de compromisso
ANEXO IV – Protocolo de avaliação clínica dos funcionários
85
ANEXO I – Aprovação da Comissão de Ética em Pesquisa
86
87
88
ANEXO II – Declaração de autorização para a pesquisa
89
ANEXO III – Termo de compromisso
TERMO DE COMPROMISSO
Os pesquisadores se comprometem a manter a confidencialidade dos dados
coletados. Garantindo assim o sigilo dos pacientes.
Niterói, 30 de Março de 2015.
Jocemir R. Lugon Luiz Stanislau Nunes Chini
90
ANEXO IV – Protocolo de avaliação clínica dos funcionários
Identificação
Prontuário:
________________________________________________________________
Genero: ( )masc ( )fem Raça: ( )bca ( )pta ( )pda
Escolaridade: ( )1° grau ( )2° grau ( )3° grau
Data de nascimento: ___/____/____
Data do 1º exame:___/____/____
Tabagismo: ( ) sim ( ) não
Hipertensão arterial: ( ) sim ( ) não
Diabetes: ( ) sim ( ) não
Hipertrigliceridemia: ( ) sim ( ) não
Gota: ( ) sim ( ) não
HDL-c baixo: ( ) sim ( ) não
Sedentário: ( ) sim ( ) não
Exame físico
Altura: _______ m Peso: ________ Kg
Pressão arterial:_________ mmHg
Circunferência abdominal: _________cm
Exames laboratoriais
Glicose:________mg/dl
Colesterol total:________ mg/dl
HDL-c: _______mg/dl LDL-c: _______mg/dl
91
Triglicerídeos: _________mg/dl
Ácido úrico: ________mg/dl
Creatinina: _______ mg/dl
Estimativa da filtração glomerular:________ ml/min/1,73m²
Data do 2º exame:____/___/____
Creatinina::________mg/dl