l~aunyn-Sehmiedeberg's Arch. exp. Path. u. Pharmak., Bd.235, S. 78--86 (1958),

Aus dem Pharmakologischen Institut der Universität Freiburg i. Br. (Direktor: Prof. Dr. S. JA~ssE~)

Untersuchungen über das Auftreten einer Alkalose nach In•usion von Natrium-Snlfat*

Von 0. HEIDENREICH~ W. SCHNEIDER und H. GANSTER

.Mit 3 Textabbildungen

(Eingegangen am 19. September 1958)

I n einer Reihe von Versuchen m i t d iure t i sch wi rksamen Subs tanzen an t t u n d e n wurde besonders a u f Ände rungen im Säure-Basen-Gle ich- gewicht geach te t . D a b e i fiel auf, daß es nach i .v. In fus ion von i so ton i scher l~a2SOa-Lösung nach A b l a u f von e twa 1 S td rege lmäßig zu e inem A ns t i e g des Blut -pH a u f deu t l i ch a lkal ische W e r t e kam. Das Auf t r e t en einer Alkalose nach der In fus ion einer s tab i len neu t ra l en Salzlösung war zuni~chst unerklär l ich . I n der L i t e r a t u r fanden sich 2 Arbe i t en über ~ n d e r u n g e n des Säure-Basen-Gle ichgewichtes nach Su l fa t -Gaben . OD~mA fand bei K a n i n c h e n nach I n j e k t i o n von 10 ta l /kg i so tonischer Na2S0a-Lösung eine Verminde rung der Alka l i rese rve u m 4 - - 6 Vol-°/0, d ie nach 30 - -50 min wieder ausgegl ichen war. D E ~ s u. ME¥SENBVRG gaben I~unden i .v. s t a r k hype r ton i sche Na2S 04-Lösung und beobach te t en dabe i eine A b n a h m e des Gesamt-C02 im Blu t u n d ein geringes Abs inken des pH- Diese Ergebnisse widersprachen unseren Beobach tungen , wobei j edoch auffiel, daß die Versuchszei ten bei den genann ten Au to ren wesent- l ich kü rze r waren. Die Veränderungen im Säure-Basen-Gle ichgewich t nach iso- und hype r ton i schen NauS04-Infus ionen wurden daher e ingehend un t e r such t und m i t den Veränderungen vergl ichen, die sich nach d e r Infus ion von NaC1- u n d Mann i t -Lösungen einstel l ten.

Versuchsanordnung und Methoden Als Versuchstiere dienten 7 weibliche Hunde von 15,5--26 kg Gewicht, an denen

14 Versuche ausgeführt wurden. Sie wurden mit 25 mg/kg Nembutal anaesthesiert und auf dem Rücken liegend lose angebunden. Um eine freie Atmung zu gewähr- leisten, wurden die Hunde intubiert. Vor Beginn des Versuches wurden 1,5 g Kreatinin, gelöst in physiologischer Kochsalzlösung, i.v. gegeben und anschlie- ßend mittels einer Infusionspumpe fortlaufend so viel Kreatinin zugeführt, daß konstante Plasmaspiegel zwischen 20 und 30 mg-°/o erreicht wurden, l~'ach Kontroll- perioden von 30--60 min Dauer wurden die !~a~SO«-, Mannit- oder l~aC1-Lösungen mit Geschwindigkeiten zwischen 4 und 10 tal/min i.v. infundiert. Die isotonische

* Mit Unterstützung der Wissenschaftlichen Gesellschaft Freiburg i. Br.

Auftreten einer Alkalose nach Infusion von Natrium-Sulfat 79

Na2SO4-Lösung war 1,75°/0ig (LvN», NI~LS]~~ u. PEDERSEN-BJERGAARD). Die hypertonischen Lösungen von Iqa2SOt, NaC1 und Mannit hatten die fünffache Konzentration von isotonischen Lösungen. Der Harn wurde nach Einlegen eines ])auerkatheters in die Blase unter Paraffinöl aufgefangen. In kurzen Zeitabständen wurden Harnperioden von 20 min Dauer gesammelt. In ihrer Mitte erfolgte die Blutentnahme unter anaeroben Bedingungen aus einer in der A. femoralis liegenden Kanüle. Zur Verhinderung der Blutgerinnung wurden der Spritze vorher 3 Tropfen 5"/oiges polyaethensulfosaures Natrium zugesetzt.

Im Blut und im Ulin wurde ohne Zeitverlust das p]~ mit einem Beckman-pH- Meter Modell G bestimmt. Wir benutzten dazu eine Elektrodenmeßkette, die unter anaeroben Bedingungen arbeitete und durch einen Thermostaten konstant auf 38 ° gehalten wurde. Alle Messungen erfolgten als Doppelbestimmungen. Ferner wurden im Plasma und im Harn bestimmt: Kreatinin nach der Methode von PHILLIPS, Na und K mit einem Flammenphotometer, Chlor nach VOL~ARn, modifiziert nach R~sz~¥Ax u. KV.LL~ER, Sulfat nach LETO~OFF U. REII~BOLD und das Gesamt-CO~ nach vA~ SLYKE U. NEILL. Die Berechnung von freier Kohlensäure und Bicarbonat erfolgte nach der Gleichung von I-IEI~DERSON-HASSELBALeH:

[HCO:~] PH = PK' -- log [t_12CO3 ] .

Die freie Kohlensäure wird als p CO 2 in Millimeter Hg ausgedrückt. Alle anderen Plasmawerte werden in Milliäcluivalenten/Liter , die ausgeschiedenen Mengen im Harn in Milli- oder Mikroäquivalenten/Minuten angegeben.

Bei 2 Hunden wurde 1 Std vor Versuchsbeginn die Nierenfunktion ausgeschal- tet, indem nach Eröffnung des Bauches mit dem Elektro-Kauter beide Aa. et Vr. renales abgebunden wurden.

Ergebnisse

I n 5 Versuchen wurden 10 ml /min isotonisehe Na2S04-Lösung in- fundier t . Die Ergebnisse waren einheitlich. I n Tab. 1 sind die Werte eines typischen Versuches dargestellt . Nach Beginn der Infus ion steigt der Sulfat-Spiegel im Plasma langsam an u n d erreicht e inen Wer t von 42 mval/1. I-Iöhere Konzen t r a t i onen wurden auch bei länger dauernden Versuchen n ich t beobachtet , weil sich bei isotonischer Sul fa t - Infus ion ein Gleichgewicht zwischen Zufuhr u n d Ausscheidung einstellt . Wä hr e nd der Kontro l lze i t ha t das Blut-pH einen Mittelwert von 7,35. E ine inha lb S tunden nach Beginn der Infus ion steigt es langsam an u n d erreicht einen Höchs twer t von 7,48. Trotz des pH-Anstieges fäl l t die Bicarbonat - K o n z e n t r a t i o n im P lasma von 24 au f 17 mval /h Der pCO 2 s inkt während dieser Zeit aber noch stärker, wodurch sich das Verhäl tnis von freier Kohlensäure zu Biearbona t von 1:17 schließlich au f 1:23 verschiebt. Bei s inkendem P lasma-Bica rbona t k a n n diese Verschiebung n u r durch vermehr tes A b a t m e n von C02 zus tande kommen. Die Alkalose is t respiratorisch bedingt . W ä h r e n d ihrer E n t s t e h u n g verminder t sich die Ka l iumkonzen t ra t ion . Der Chlorspiegcl bleibt trotz der großen Sulfat- In fus ion fast kons tan t .

Sobald klar war, daß die Alkalose rcspiratorischen Ursprungs sein mußte , wurden während der Versuche das A t e mvo l ume n gemessen und

80 O. I~IEIDE~ffl~EICtt, W . SOtt~qEIDER u n d I t . GANSTER:

o

die Atemziige gez/~hlt. Die Abb. 1 zeigt die Atmung bei diesem Versueh. W/~hrend der Kontrollzeit betr~gt sic 2,95 l/rain und erreieht sparer fast 9 1/min. Die eingezeiehnete Kurve des Plasma-Sulfat- Spiegels zeigt, dal~ die atemanregende Wirkung sehon bei 10royal/1 deutlieh wird.

Der ]-IarnfluB steigt wahrend der Infusion start: an. SchlieBlich stellt er sieh auf ein Volumen ein, das reeht

~ ~ -~ ~ ~ ~ genau der Infusions-

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mange entsprieht. Das Harn-pH wird zuneh- mend sauer. Aus Tab. 1 ist zu ersehen, dab die Bicarbonat- und Chlor- ausscheidungen sehr gering sind. Von Sulfat werdenmehrals2mval/ min ausgeschieden.Das Clearance- VerhMtnis

Cso, erreicht 1. CKr

Um die geschil- derten Ver~nderungen schgrfer herauszuar- beiten, wurden in 3 Ver- suehen 250 -- 500 ml hypertonische N%SOa- L6sung infundiert. So konnten auch die resti- tuierenden Vorg/~nge nach Abnahme des Sul- fates im Plasma beob- a, chtet werden. Die

Auftreten einer Alkalose nach Infusion von Natrium-Sulfat 81

Tab. 2 gibt einen solchen Versuch wieder. Die Sulfat-Konzentrat ion im Plasma s te igtauf55 mval/1. Am Ende der Infusion sind das Blut-pH auf 7,30 abgesunken, das Plasma-Bicarbonat um 4 mval/1 vermindert. I m Verlauf der nächsten 2 Std steigt das PH aber auf 7,58. Der pC02 beträgt dann nur noch 25 mm Hg, wodurch sich das Verhältnis von HCO 8- : H2CO 3 auf 30 : 1 verschiebt. Die akute respiratorische Alkalose ist hier sehr aus- geprägt. Gleichzeitig kommt es zu einer Abnahme der Kalium- und einer Zunahme der Chlor-Konzen- tration, iY[it sinkender Sulfat- menge im Plasma am Ende des Versuches hört die Hyper- ventilation auf und der CO,- Druck steigt wieder an.

Trotz der großen osmoti- schen Diurese, bei der bis zu 5 ,4mval /min Sulfat ausge- schieden werden, sind die im Harn erscheinenden Chlor- und Biearbonatmengen rela- t iv gering. Das pH istniedrig, erst mi t abnehmender Sul- fatansseheidungsteigt es wie- der an.

Um beurteilen zu können, welchen Anteil die Nieren-

m.val/l, Ii «//0 INazSO4/75pmzen#F,10m.L/min . . . . . . . . . . . . . . . . c:~~2O t ~. ........................... " ........

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t/min

#0 120

Aternzüje/min

2

0 0 180 2~0 300mm Abb. 1. Atmung nach Infusion isotoniseher Na2SO4- Lösung. Von unten nach oben: Atemvolumen, Atem- frequenz, Sulfat -Konzentration im Plasma. Beim Pfeil

Beginn der Infusion. Versuch 13, Hund Nr.7, Gewicht: 16,5 kg

tät igkeit an den Verschiebungen im Säure-Basen-Gleichgewicht hat, wurden 2 Hunde 1 Std vor Versuchsbeginn nephrektomiert .

Die Abb. 2 gibt die Änderungen des PH und der Anionen im Plasma wieder. Am Ende der Infusion von 200 ml 8,75°/0iger Na2SO4-Lösung beträgt der Plasmaspiegel von Sulfat 62,4 mval/1. Das ergibt einen Sulfat-Raum (spaee) von 20°/0 des Körpergewichtes. Trotz abnehmender Bicarbonat-Konzentrat ion steigt das Blut-pH innerhalb von 5 Std von 7,29 auf 7,4. Die Atmung n immt hier von 1,7 1/min während der Kontroll- zeit auf 5,7 1/min am Ende des Versuches zu. Die Änderungen im Säure- Basen-Gleichgewicht sind die gleichen, wenn auch weniger ausgeprägt, wie bei Hunden mi t erhaltener Nierenfunktion.

In den folgenden Versuchen wurde geprüft, ob die beobachteten Veränderungen den Eigenschaften des Sulfat-Ions zuzusprechen sind. Abzugrenzen waren die Wirkungen des Natr ium-Ions und mögliche unspe- zifisohe Effekte nach Infusionen, besonders von hypertonischen Lösungen.

In der Tab. 3 finden sieh die Daten nach der Infusion von 500 ml hyper- toniseher Mannit-Lösung. W~hrend und kurz nach der Infusion zeigt

l~aunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak., Bd. 235 6

82 O. HEIDENREICI~, W . SCHNEIDER u n d H . GANSTER:

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cq

. . . . . . .

~ l l t I l l

sich wieder eine geringe Abnahme der Chlor- und Bicarbonat-Konzentra- tion im Plasma, die mit zunehmender Wasser- ausscheidung zuriick- geht. Die Wasserstoff- Ionenkonzentration ~n- dert sichw~hrend desVer- suches nicht wesentlich. Der HarnfluB ist in seiner GrSBe mit dem nach hy- pertonischer Na~SO 4- L6sung vergleichbar. Je- doch wird die Harnreak- tion nicht sauer und die ausgeschiedenen Men- gen yon Chtorid und Bi- carbonat sind grSBer als bei der Sulfat- Diurese.

In der Abb. 3 sind die P lasmaver~nderungen nach Infilsion yon 500 ml hypertonischer NaCI- L6sung dargestetlt. Hier wurde derselbe Hund verwendet wie bei dem in Tab. 2 wiedergegebe- nenVersuch mit hype~o- nischer N%SOa-L6sung. Die unterschiedliche Beeinflussung des S/~ure- Basen- Gleilqhgewichtes ist eindeutig. Die At- mung nimmt nach Koch- salz-Infusionen nicht zu. Das Harnvolumen ist etwas kleiner (maximal 7,3 ml/min). Der Harn reagiert ~lkalisch (pH 7,33).Entsprechendgro{] ist die Bicarbonat-Aus- scheidung.

Auftreten einer Alk~lose n~ch Infusion von Natrium-Sulfa~ 83

Diskussion

Infusionen iso- oder hypertoniseher Na~S04- Lösungen führen zu ei- ner akuten niehtkompen- sierten respiratorischen Alkalose. Das ergibt sich aus dem ansteigen- den pH, der Vermin- derung des pCO~mit Ver- schiebung des Verhält- nisses von HC0a-: H~COa "~ auf 30:1 und aus der nachgewiesenen er- ~~ hebliehen Vergrößerung des Atemvolumens. Aus der Literatur ist bekannt (V~I~D O~K ; > BOUCKAEI~T u.PANNIER), ! daß Na2SO 4 bei Katzen, Hunden und Affen nach Injektionin die A.carotis eomm. über die Chemo- reeeptoren des Carotis- ù~ Sinus eine atemanre- .~ gende Wirkung ausübt. Das Atemzentrum selbst wird nach ]-IEY~L~~S, BOUCKAERT u.REGNIERS ¢ nur sehr wenig oder gar .~ nicht erregt•

Die zitierten Befunde von ODAIRA und DENIS ¢5

11. ~V[EYSENBURG lassen sich trotz des entgegen- gesetzten Endergebnis- ses erklären. Die von ihnen beschriebenen Än- derungen des Säure- Basen- Gleiehgewichtes finden sich deutlich am Ende der In fusion (Abb.3). Zu dieser Zeit

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6*

84 O. HEIDENREICtt, W. SCHNEIDER und H. GANSTER:

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k o m m t es z u e i n e m A b s i n k e n des pH u n d des B i c a r b o n a t e s . G l e i ch ze i t i g

s i n k e n a b e r a u c h C h l o r - K o n z e n t r a t i o n u n d I - I ä m a t o k r i t w e r t e . Ä h n l i c h e

Ä n d e r u n g e n f i n d e n s ich n a c h M a n n i t - u n d K o c h s a l z - I n f u s i o n e n . W i r

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300min Abb. 2. Plasmawerte bei einem nephrektomierten Hund nach Infusion von hypertonischer Na~SO4-Lösung. Von unten nach oben: Sulfat, Chlor, Bicarbonat, p~ des Blutes, Verhältnis von Bicarbonat zu freier Kohlensäure, pCO~. Zwischen den Pfeilen Infusion von 200 nil hypertonischer Na2SO4-Lösung. Versuch 11,

Hund Nr. 4, Gewicht: 16 kg

,z3~. ,Z2

m, valll, ;20

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~" I I i I i 120 0 GO 120 I,~0 2VO 300min

Abb. 3. Plasmawerte nach Infusion von hypertonischer NaC1- Lösung. Reihenfolge wie in Abb. 2• Zwischen den Pfeilen Infusion von 500ml hypertonischer NaC1-Lösung. Versuch

9, Hund Nr. 6, Gewicht: 25 kg

d e u t e n d i e s e n V o r g a n g

d a h e r i m w e s e n t l i c h e n

a ls e i n e n V e r d ü n n u n g s -

effekt• E s i s t zu e r w a r t e n ,

d a ß er be i S u l f a t b e s o n -

de r s d e u t l i c h i s t , wei l

d ieses n i c h t i n d ie Z e l l e n

e i n d r i n g t u n d f a s t q u a n -

t i t a t i v i m e x t r a c e l l u -

l ä r e n R a u m v e r b l e i b t •

D e r S u l f a t - R a u m be-

t r ä g t be i u n s e r e n ne-

p h r e k t o m i e r t e n H u n d e n

n a c h B e e n d i g u n g d e r I n -

f u s i o n 200/o des K ö r p e r -

g e w i c h t e s . S p ä t e r w i r d

er z u n e h m e n d g rö ß e r ,

e ine B e o b a c h t u n g , d ie

r e g e l m ä ß i g zu m a c h e n

i s t (RYA~, PASCAL,

INOYE U• BERNSTEIN).

Eine andere Möglichkeit

zur Erklärung des Ab-

sinkens der Bicarbonat-

Konzentration im Plas-

ma nach Sulfat-Gabe

w i r d v o n PETERS u. VAN

SLYKE d i s k u t i e r t . D a -

n a c h k ö n n t e d a s N a -

t r i u m - I o n a l l e in i n d ie

Ze l l en e i n d r i n g e n , w o b e i

d a s z u r ü c k b l e i b e n d e SuL

r a t se ine B a s e a u f K o s t e n

des P l a s m a - B i c a r b o n a - t e s z u r ü c k g e w i n n t .

W ä h r e n d d e r s p ä t e r

e i n t r e t e n d e n r e s p i r a t o - r i s c h e n A l k a l o s e k o m m t es i m P l a s m a z u E l e k t r o l y t v e r s c h i e b u n g e n , d ie

v o n GI~,BISC~, BERGER u . P r r ~ s a u c h n a c h m e c h a n i s c h e r H y p e r v e n t i l a t i o n b e i I t u n d e n b e s c h r i e b e n w e r d e n . Sie w i r k e n d e r E n t s t e h u n g e ine r A l k a l o s e

Auftreten einer Alkalose nach Infusion von lgatrium-Sulfat 85

entgegen. Die Chlor-Konzentration n immt zu, die von Kal ium und Biearbonat ab. Möglicherweise dringen dabei Kalium-Ionen imAustausch gegen Wasserstoff-Ionen in die Zellen ein. lVfcDo~~D, CO~TS u. )/[trNRO beobachteten die gleichen Veränderungen beim Menschen nach Hyper- ventilation.

Die Elektrolytausscheidung im Harn nach Na~S0a-Infusion unter- scheidet sich deutlich von der bei anderen osmotisehen Diuresen. Die ausgeschiedenen Chlor-Mengen sind auffallend gering. Der Harn reagiert sauer und enthält sehr wenig Bicarbonat. Nach v ~ SL•KE, BRIOOS u.a. erscheinen gleichzeitig beträchtliche l~engen von Ammonium im Harn. Dieses Ammoniak wird in der Niere selbst durch oxydative Desaminierung von Aminos/~uren gebildet (vA~ SLYXE, PX~rLLXeS u. MAtarb.). Dem- entsprechend haben J ~ S S E ~ u. Rv.rN sowie später JM~SSE~ u. G~cPP eine Steigerung der Wärmebildung in der Niere während der Sulfat-Dinrese beobachtet.

EGGL:ETO:bT findet auch beim Menschen während der Sulfat-Diurese eine starke Aeidität des Harns bei verminderter Puffer-Ausscheidung. Dadurch entfällt die sonst bei einer respiratorischen Alkalose vorhandene Bicarbonatausscheidung (OcHw~DT, ROBERTS), die kompensierend wirkt. Diese Befunde und die Ergebnisse der Versuche an nephrek- tomierten Hunden sprechen dafür, daß die Nierentätigkeit weder für die Entstehung noch für die Kompensat ion der Alkalose nach Sulfat- Infusionen eine entscheidende Rolle spielt.

Während i.v. Gabe von isotonischer Na~SOd-Lösung stellt sich nach einigen Stunden ein Gleichgewicht zwischen Zufuhr und Ausscheidung ein (WOLF u. BALL). Das Verhältnis der Sulfat- und Kreatinin-Clearance nähert sich 1. Nach LOTSPWIC~ hat der Hund ein deutliches Tm für Sulfat. Das bestätigt sich auch in unseren Versuchen mit isotonischer Na2SO4-Infusion, obwohl die Versuchsanordnung wegen der großen , load" (Glomerulusfiltrat mal Sulfat-Konzentration im Plasma) für Tm-Best immungen nicht sehr geeignet war. Nach hypertonischen Sulfat-Infusionen sind Clearanee-Berechnungen wegen der schnell wech- selnden Snlfat-Plasmaspiegel nicht möglich.

Zusammenfassung Nach Infusionen iso- oder hypertonischer Na2SOd-Lösungen bei

Hunden kommt es zunächst zu einer Verminderung der Biearbonat- Konzentrat ion im Plasma und einem geringen Absinken des Blut-pH. Dieser Vorgang wirä als Verdünnungseffekt gedeutet. Später entwickelt sich durch die atemanregende Wirkung des Sulfates eine akute, nicht kompensierte respiratorische Alkalose. Die Atemanregung ist schon bei einer Konzentrat ion von 10 mval/1 Sulfat deutlich. Das Verhältnis von ttCO a- : H2CO a im Blut erhöht sich bis auf Werte von 30 : 1. Gleichzeitig

86 HEIDENREICH, SCHNEIDER, GANSTER: Alkalose n. Infusion v. Natrium-Sulfat

laufen andere ffir eine rcspiratorische Alkalose typische Elekt ro ly t - verschiebungen ab. Durch die Ausscheidung eines sauren, wenig Bi- ca rbona t en tha l t enden Harns ist eine renale Kompensa t ion der Alkalose

n ich t möglich. Bei nephrek tomier ten H u n d e n sind die Änderungen im Säure-Basen-Gle ichgewicht daher ähnlich. In Kont ro l lvcrsuchen mi t

hyper ton ischen Mannit- und NaC1-Lösungen bleibt das Säure-Basen-

Gleichgewicht fast unbeeinflußt .

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I)r. O. HEIDENREI•H, Pharmakologisches Institut der Universität, Freiburg i. Br., Katharinenstraße 29