Aus der Bezirkstierklinik Karl-Marx-Stadt Direktor: Dr. H. Schwarz

und dem Institut fiir Angewandte Radioaktivitat Leipzig der Deutschen Akademie der Wissenscha f ten zu Berlin

Direktor: Prof. Dr. habil. C . F . Weiss

Untersuchungen iiber den Abbau und die Ausscheidungen von 32P-markiertem Trichlorphon beim Schweinl)

Von

H. SCHWARZ und W. DEDEK

Mit 5 Abbildwngen

1. Einleitung Seit Einfiihrung der systemisch wirkenden insektiziden Phosphorsaure-

ester in die Veterinarmedizin ist diesen Stoffen in immer groi3er werdendem Umfang Beachtung geschenkt worden. Sie finden zur Bekampfung verschiedener Formen von Ekto- und Endo-Parasiten bei Pferd, Rind (spez. Dassellarven), Kalb, Schwein, Schaf, Ziege, Hund, Katze, Gefliigel, Wildtieren und selbst bei Karpfen Anwendung.

In zahlreichen Veroff entlichungen aus allen Erdteilen werden verschiedene Phosphorsaure- bzw. Phosphonsaureester hinsichtlich ihrer Vertraglichkeit, An- wendungsart und ihres Einsatzes untersucht (Dipterex, Asuntol, Ruelene, Etro- lene u. a.). Die Phosphorsaureester zahlen zu den starksten bekannten Ferment- Hemmern (1 9).

Der mindertoxische Phosphonsaureester Trichlorphon ( = Dipterex = Ne- guvon = Wotexit2) = Chlorophos) wirkt insektizid, larvizid und akarizid. Er wurde anfangs als Ungezieferbekampfungsmittel eingesetzt.

Da dieser Stoff ein Kontaktinsektizid mit gleichzeitiger Fraflgiftwirkung ist, fand er ebenfalls umfangreiche Anwendung im Pflanzenschutz. Als Stoff mit geringer Warmbliitertoxizitat wird er auch in steigendem Mafle in der Veterinarmedizin verwendet (1 8).

2. Literaturubersicht Ober die Anwendung beim Schwein speziell zur Bekampfung der Schweine-

raude berichtet BOLLE (2) sowie FLEISCHER, SCHULTE und BOLLE (10). Sie ver- abreichten 50 mg Neguvodkp K.-Gew. in Wasser gelost im Weichfutter. Die

l) Auszugsweise als Vortrag gehalten anlaBlich des 1. Sym osiums iiber Radioaktivitat und Strahlenbiologie im Rahmen der Veterinarmedizin, 29. un830. 10. 1964, Miinchen.

*) Trichlorphon oder Wotexit, hergestellt nach DWP 21766, erteilt am 24. 3. 1961.

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Behandlung wurde am 3. und 10. Tag wiederholt. Eine Bespruhung der Tiere rnit 0,5 O/oiger Neguvonlosung ziehen sie in Erwagung.

Untersuchungen mit der gleichen Indikation fuhrte weiterhin ARMBRECHT (1) durch. Die Dosis betrug 3 X 50 mg Neguvodkp K.-Gew. in 3 aufeinander- folgenden Futtergaben. Die Behandlung wurde ebenfalls nach 10 Tagen wieder- holt. Die restlose Abtotung der Parasiten war bei dieser Dosierung nicht zu erreichen. Auch KOHNLE und VAN DER LINDEN (13) berichten uber die Appli- kation von Neguvon bei Schweineraude.

KOHNLE 1ai3t zusatzlich die Schweine 1- bis 2mal im Abstand von 1 Woche rnit einer 0,15 O/oigen Neguvonlosung waschen.

Uber die Verwendung von Tr ich l~rphon~) bzw. Bubulin4) (" 50 O/o Tri- chlorphon als Wirksubstanz) zur Bekampfung der Schweinelause und Schweine- raude liegen Veroffentlichungen von HIEPE und SPLISTESER (12) sowie von FRANKE (11) vor. Erstere behandelten 1472 Schweine. Die Tiere wurden rnit einer 2 O/oigen Trichlorphonlosung mittels einer Spritzpistole bei einem Lufl- druck von 4-5 atii bespruht. In gleicher Form wurde eine 0,5- bis 2O/oige Trichlorphonlosung bei 1002 Tieren von FRANKE angewandt bzw. wurden die Sauen mit 1 O/oiger Losung gewaschen.

Einigen Tieren wurde Bubulin in einer Dosierung von 10-12 ml je Tier i.m. verabreicht; jedoch ohne groi3eren Erfolg. Zur Behandlung der Schweine- raude waren 2-3 Spraybehandlungen mit einer 2- bis 3 O/oigen Trichlorphon- losung notwendig. Bei starkem Raudebefall fuhrte nur die Ganzwaschung der Tiere mit 1- bis 2 O/oiger Trichlorphonlosung zur klinischen Abheilung.

Die Vertraglichkeit des Trichlorphon fur Mensch und Tier wurde von LAUE, SPLISTESER und GRIGOROWA (1 5) geprufl. Die Toxikologie organischer Phosphorverbindungen bei Haustieren wurde u. a. von DEBACKERE (3) be- schrieben.

Uber den Einsatz von Phosphorsaureestern zur Magen- und Darmwurm- bekampfung berichtet FEDERMANN (8). Es wird besonders erwahnt, dai3 rnit diesen Mitteln zum ersten Ma1 die Moglichkeit besteht, die Magen- und Darm- wurmer in allen Abschnitten des Entwicklungskreislaufes zu beeinflussen bzw. zu bekampfen.

Neguvon zur Spulwurmbehandlung beim Schwein verwendete FLACH- MANN (9). Bei einer Dosierung von 50 mg/kp K.-Gew. an 2 aufeinanderfolgen- den Futterzeiten wurde es bei 251 Ferkeln angewandt. Von fast allen Tieren wurde das Mittel reaktionslos vertragen. Nach 2-3 Wochen ist eine zweite Behandlung ratsam.

Erkrankten Tieren, die die Futteraufnahme verweigerten, wurde es in suppiger Form mit dem Loffel gegeben.

Vergleichende Untersuchungen zur Behandlung des latenten Helminthen- befalles fuhrte ARMBRECHT (1) durch. Verwendet wurden: Cadmiumanthrani- lat, Piperazinsuccinat und Neguvon. Bei allen Praparaten blieb ein geringer Spulwurmbefall bestehen. Bei Neguvon gingen die Spulwurmer innerhalb 24 Stunden ab. Gleichzeitig wurde eine Wirkung auf Oesophagostomum und Trichuris festgestellt. Die verabreichte Dosis Neguvon betrug 2 X 50 mg/kp K.-Gew. im Futter. KOHNLE (13) verabreichte Neguvon an etwa 5000 Mast- schweine und Muttersauen. Die Behandlung der Mastschweine erfolgte das erste Ma1 rnit 25-30 kp K.-Gew. und ein zweites Ma1 nach 6 Wochen. Nach- dem den Tieren eine Mahlzeit entzogen wurde, nahmen sie das Futter am nachsten Morgen ohne Schwierigkeiten auf. Den Mutterschweinen wurde das Mittel dreimal gegeben:

3) Hersteller: VEB Farbenfabrik Wolfen. 4, Hersteller: VEB Serumwerk Bernburg.

Abbau und Ausscheidung von J2P-markiertem Trichlorphon beim Schwein 655

1. nach dem Absetzen der Ferkel, 2. 6-8 Wochen spater, 3. 10-14 Tage vor dem nachsten Werfen;

dabei erhielten die Tiere jeweils 5 g Neguvonsubstanz mit dem Futter. DE LEON u. a. (16) setzten Neguvonlosung bei Spulwurmbefall der

Schweine mit Erfolg ein. Es wurden 100 mg/kp K.-Gew. verabreicht. SCHULZ und PRIBOTH (20) wandten das Kombinationspraparat Bubulin

subkutan an. Sie gingen dabei von der Uberlegung aus, daf3 in verwurmten Bestanden keine gleichmaaige Aufnahme des Wurmmittels erfolgt, bzw. dai3 die Tiere mit verminderter Frei3lust nicht die vorgeschriebene Arzneimittel- menge erhalten. Die therapeutisch wirksame Dosis Bubulin fanden sie bei 50 mg/kp K.-Gew. (z 25 mg Trichlorphon), wahrend die vertragliche Dosis bei 70 mg/kp K.-Gew. liegt. Die Injektion wurde nur einmal vorgenommen. Auch oral verabreichten sie Bubulin, ebenfalls in einer Dosierung von 50 mg/kp K.-Gew. an zwei aufeinanderfolgenden Tagen.

Versuche mit S2P-Trichlorphon zur Klarung des Ausscheidungsmechanis- mus wurden beim Rind durchgefuhrt. ROBBINS, HOPKINS und EDDY (17) ver- wandten radioaktiv (32P) markiertes Dipterex in Form von Neguvon per 0s.

BOLLE (2) applizierte 40 mg S2P-Neguvon/kp K.-Gew. mittels einer Gela- tinekapsel. DEDEK, KUHNERT und SCHWARZ (6) benutzten 32P-Trichlorphon im Kombinationspraparat Bubulin zur Untersuchung des Abbaues und der Aus- scheidung nach i.v.- und i.m.-Injektion an 7 Rindern.

3. Ziel und Versuchsdurchfuhrung In der vorliegenden Arbeit sollte der Abbau von Tr ich l~rphon~) im Blut

uiid die Ausscheidung in den Darmkanal nach subkutaner Injektion beim Schwein untersucht werden. Zur Verfugung standen insgesamt 6 Lauferschweine init Korper-Gewichten von 20-40 kp. Den Tieren wurde Bubulin in einer Dosierung von 50 mg/kp K.-Gew. (m 25 mg Trichlorphon) subkutan injiziert. Bei 2Schweinen wurden Blutproben im Abstand von etwa 2OMinuten ent- nommen. Die Blutentnahme erfolgte nach der von KOWALCYK u. a. (14) be- schriebenen Methode. Bei 2 weiteren Tieren wurde zusatzlich iin Abstand von etwa 45 Minuten der Dunndarm geoffnet und jedesmal etwa 5 g Darminhalt entnommen. Die Eroffnung erfolgte insgesamt funfmal im Duodenum- Anfang Jejunumbereich. Die Tiere wurden in Thiogenal-Narkose gelegt und durch direkte intraperitoneale Gaben 3-4 Stunden in Narkose gehalten.

Die Eroffnung des Abdomens erfolgte an der linken Seite. Damit keine Verkuhlung des vorgelagerten Darmabschnittes eintrat, wurde unmittelbar uber dem Operationsgebiet eine Rotlichtlampe angebracht. Bei einem weiteren Schwein erfolgten die gleichen Entnahmen, die erste Darmeroffnung jedoch erst 3 Stunden nach erfolgter subkutaner Injektion. Bei dem sechsten Schwein wurde nur Darininhalt fur in vitro-Versuche gewonnen. Bei der subkutanen Injektion von Bubulin wurden keine lokalen Reizerscheinungen beobachtet.

Die Gesamtaktivitat der Proben wurde durch Messung entsprechender Aliquote im Flussigkeitszahlrohr bestimmt; die Proben vom Darminhalt wur- den vorher mit Wasser zu einer moglichst homogenen Suspension verruhrt.

Aus der Gesamtaktivitiit der Proben kann der Wirlrstoff gehalt nicht direkt berechnet werden, da auch die phosphorhaltigen Abbauprodukte bei der Aktivi- tatsmessung mit erfai3t werden. Durch Extraktion mit geeigneten Losungs- initteln (z. B. Chloroform) kann die Hauptmenge des Trichlorphons aus der

5) Wir danken dem VEB Farbenfabrik Wolfen fur finanzielle Unterstutzung der Arbeit.

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Ig c f (Trichlorphon)

Abb. 1. Abbau von Tri- chlorphon im Schweine- serum in vitro bei 38O C,

Dosis 10 pg Trichlor- phonlml Serum

'Trichlorphon)

'\

1 2 3 4 5 6 7 h c

Abb. 3. Abbau von Trichlorphon im Darm- inhalt des Schweines in vitro bei 38,5O C,

pH x 7, Dosis 20 pglg Darminhalt

1 2 3 4 5 6 7 h P I .

Abb. 2. Trichlorphon im Schweineblut nach sbc.-Injektion von 25 mglkp

Abbau und Ausscheidung von ssP-markiertem Trichlorphon beim Schwein 657

wailrigen Phase abgetrennt werden; aus der Aktivitat des Aliquots der Chloro- formphase, der Gesamtaktivitat der Probe und einem im Blindversuch ermit- telten Korrekturfaktor fur den nicht extrahierten Anteil lafit sich dann der Wirkstoffgehalt der Probe leicht berechnen (5).

4. Versuchsergebnisse

4.1. Aktivitat im Blut Zunachst wurde die Abbaugeschwindigkeit des Trichlorphons im Serum

bei 38 O C in vitro untersucht. Die Halbwertzeit der Spaltung betragt bei einer Dosis von 10 pg Trichlorphon/ml Serum 23 min, wie auch aus Abbildung 1 er- sichtlich ist; diese Dosis ist etwa doppelt so groi3 wie die im Blut der Versuchs- tiere maximal erreichte Konzentration (s. Abb. 2). Im Bereich der toxischen Konzentrationen des Trichlorphons (> 500 puglml Serum) wird der Abbau in vitro mit steigender Konzentration immer mehr gebremst, da vermutlich die wirksamen Fermente in zunehmendem Mai3e blockiert werden (7).

Im Rinderserum betragt die Halbwertzeit der Spaltung des Trichlorphons unter gleichen Bedingungen 32 min; der Abbau erfolgt also im Schweineserum mit deutlich groi3erer Geschwindigkeit als im Rinderserum.

In Abbildung 2 wurden die Ergebnisse von insgesamt 5 in vivo-Versuchen zusammengefai3t. Der Wirkstoff anteil der Gesamtaktivitat nimmt laufend ab; wahrend zu Beginn etwa 90 O/o der Gesamtaktivitat aus Trichlorphon bestehen, sind es 6 h p.i. nur noch etwa 25 O/o. Das Maximum der Wirkstoffkonzentration im Blut wird bereits nach 15-60 min mit 10-11 ppm erreicht; 6 h p.i. konn- ten noch 1 pprn Trichlorphon nachgewiesen werden.

4.2. AktivitHt im Darminhalt Bei der Untersuchung der Abbaugeschwindigkeit des Trichlorphons im

Darminhalt in vitro bei 38,5 O C (pH N 7) wurde festgestellt, dai3 bei einer Dosis von 20 pglg Darminhalt = 20 ppm das Trichlorphon anfangs mit kon- stanter Halbwertzeit von 2,0 h abgebaut wird; spater wird der Abbau immer mehr gebremst (Abb. 3). Vermutlich werden die im Darminhalt anwesenden, das Trichlorphon abbauenden Fermente unter diesen Bedingungen bereits par- tiell blockiert, so dai3 die Entgiftung immer langsamer verlaufL6) Bei der in vivo im Darminhalt gefundenen maximalen Konzentration von 4-5 ppm (Abb. 4)

ppm Trichlorphon I Goomlok l iv i lb l

- I 2 3 4 5 6 h p.i.

Abb. 4. Trichlorphon im Darminhalt des Schweines nach sbc.-Injektion von 25 mg/kp

0) Denselben Zusammenhang zwischen steigender Konzentration und abnehmender Abbaugesmwindigkeit des Wirkstofis beobachtet man im Blut, allerdings erst bei wesentlich hoheren Konzentrationen (s. u. 4.1.).

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sollte dieser Effekt daher nur sehr wenig in Erscheinung treten, so dai3 man mit einer Halbwertzeit von 2,O h fur den Abbau in vitro rechnen kann.

Im Vergleich zum Blut erfolgt also der Wirkstoffabbau im Darminhalt mit wesentlich geringerer Geschwindigkeit. Nimmt man an, dai3 der Abbau im Darminhalt in vivo rnit gleicher Geschwindigkeit erfolgt (pH-Unterschiede bleiben hierbei unberucksichtigt), so sollte die Verweilzeit im Darminhalt sogar groi3er sein als die Verweilzeit im Blut.

In Abbildung 4 wurden die Ergebnisse von insgesamt 3 in vivo-Versuchen zusammengefai3t. Wie im Blut bestehen zu Beginn etwa 9Oo/o der Gesamt- aktivitat aus Trichlorphon, dessen Anteil hier wesentlich langsamer abnimmt als im Blut; 2 h p.i. bestehen noch etwa 80°/0 der Gesamtaktivitat aus Trichlor- phon, 6 h p.i. noch etwa 10°/o. Die Gesamtaktivitat nimmt im Gegensatz zum Blut laufend zu. 6 h p.i. ist sie etwa doppelt so hoch wie im Blut; offenbar wer- den in steigendem Mai3e auch phosphorhaltige Abbauprodukte des Trichlor- phons in den Darminhalt ausgeschieden.

Die Wirkstoffkonzentration im Darminhalt erreicht bereits nach 20 min mit 4-5 ppm den Maximalwert, welcher bis etwa 2,5 h p.i. aufrechterhalten wird! 5-7 h p.i. konnten noch etwa 1 ppm Trichlorphon nachgewiesen wer- den. Aus Abbildung 2 und 4 ist ersichtlich, dai3 die Wirkstoffkonzentration im Darminhalt bei langeren Zeiten (uber 6 h pi . ) etwas groi3er ist als im Blut, was aus der in vitro gemessenen Abbaugeschwindigkeit des Trichlorphons bereits zu erkennen war.

4.3. Papierchromatographishe Identifizierung Der mit Chloroform aus dein Blut und Darminhalt extrahierte Anteil der

Gesamtaktivitat wurde zusatzlich noch mit Hilfe der Papierchromatographie analysiert (4). Im neutralen und alkalischen Milieu kann aus dem Phosphon- saureester Trichlorphon durch HC1-Abspaltung der Phosphorsaureester DDVP entstehen :

OH

T r i c h l o r p h o n D D V P

Die insektizide und Warmbliiter-Toxitat des DDVP ist durchschnittlich etwa zehnmal so groi3 wie die des Trichlorphons, so dai3 die moglicherweise in vivo stattfindende Nachbildung des DDVP aus Trichlorphon von besonderem Interesse ist. Aus in vitro-Untersuchungen dieser Reaktion geht hervor, dai3 die in vivo zu erwartenden Mengen an DDVP hochstens wenige Prozent des Tri- chlorphon-Anteils betragen konnen (7). Aus Abbildung 5 ist ersichtlich, dai3 sowohl im Blut als auch im Darminhalt sehr geringe Mengen DDVP neben Trichlorphon vorhanden sind; 3 3 h p.i. konnte im Blut kein DDVP mehr nach- gewiesen werden, wahrend im Darminhalt 3 h pi . noch DDVP zu erkennen ist. Der Abbau von DDVP im Schweineserum verlaufi in vitro, ahnlich wie beim Trichlorphon, mit sehr vie1 groi3erer Geschwindigkeit als im Darminhalt (7).

Zusammenf assung 32P-markiertes Trichlorphon hoher spezifischer Aktivitat wurde im Kom-

binationspraparat Bubulin (entsprechend einer Dosierung von 25 mg Trichlor-

Abbau und Ausscheidung von 9-markier tem Trichlorphon beim Schwein 659

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Abb. 5. Papierchromatographische Identifizierung von Trichlorphon und DDVP

Streifen Nr. 2, 3 Trichlorphon 1 , 4 DDVP 5 Darminhalt 0,3 h p i . 6 1,O h p i . 7 3,O h p i . 8 0,75 h p.i. 9 Blut 1,5 h p i .

10 3,5 h p i .

phon/kp K.-Gew.) an insgesamt 6 Lauferschweine von 20-40 kp K.-Gew. sub- kutan injiziert. Der Abbau des Trichlorphons in Blut und Darminhalt wurde in vitro und in vivo untersucht. Die maximalen Wirkstoffkonzentrationen wur- den erreicht nach 15-60 min mit 10-11 ppm (Blut) und 20-150 min init 4-5 ppm (Darminhalt); 5-7 h p.i. konnten in Blut und Darminhalt noch etwa 1 ppm Trichlorphon nachgewiesen werden. DDVP konnte in vivo papier- chromatographisch identifiziert und quantitativ bestimmt werden; 3,5 h p.i. war im Blut kein DDVP mehr nachweisbar. Der Abbau von Trichlorphon und DDVP erfolgt im Blut infolge der hoheren Konzentration phosphatspaltender Enzyme mit sehr vie1 groi3erer Geschwindigkeit als im Darminhalt.

Summary Studies on the breakdown and excretion of trichlorphon marked with 32P in the pig

Trichlorphon marked with ST of high specific activity was injected sub- cutaneously as the combined preparation Bubulin (representing a dosage of 25 mg. trichlorphon/kg. bodyweight) into a total of six piglets weighing 20- 40 kg. The breakdown of trichlorphon in the blood and intestinal contents was studied in vitro and in vivo. Maximal concentrations were reached after 15-60 minutes in the blood (10-11 ppm) and after 20-150 minutes in the gut contents (4-5 pprn). 5-7 hours after injection the blood and intestinal contents still contained about 1 pprn trichlorphon. The breakdown product of trichlorphon, DDVP, could be identified in vivo by paper chromatography and quantitatively estimated. 3.5 hours after injection it was no longer detectable in the blood. The breakdown of trichlorphon and DDVP occurs much more rapidly in the blood than in the intestinal contents because of the higher con- centration of phosphate-splitting enzymes in the former.

Resume Recherhes sur la degradation et I’klimination du Trichlorphon marque

par le 32P chez le porc Du Trichlorphon marquk au s2P et posskdant une grande activitk spkcifique

f u t injectk sous la forme de la preparation combinie Bubuline A une dose cor-

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respondant A 25 mg de Trichlorphon par Kg de poids corporel A 6 porcelets de 20-40 Kg par voie souscutanke. La dkgradation du Trichlorphon dans le sang et le contenu intestinal fut examink in vivo et in vitro. La concentration maxima de substance active fut atteinte aprks 15 A 60 minutes, soit 10 A 11 ppm dans le sang et entre 20 et 150 minutes avec 4 A 5 pprn dans le contenu intestinal; de 5 A 7 heures aprks l’injection, on pouvait encore dkceler dans le sang et le contenu intestinal environ 1 ppm de Trichlorphon. Le DDVP put 2tre iden- tifik in vivo par la chromatographie sur papier et analysk quantitativement: 3 A 5 heures aprks l’injection aucune trace de DDVP n’ktait plus dkcelable dans le sang. La dkgradation du Trichlorphon et du DDVP se produit dans le sang par suite de la plus grande concentration d’enzymes capables de disloquer les phosphates beaucoup plus rapidement que dans le contenu intestinal.

Resumen Estudios sobre el desdoblamiento y excreciones de Triclorofon marcado con 32P

en el cerdo Por via subcutinea se inyecto Triclorofon, marcado con 32P, de elevada

actividad especifica en la especialidad de combinaci6n Bubulin (correspon- diendo a una dosificacih de 25 mg de Triclorofon/kg de peso vivo) a un total de 6 cerdos de 20-40 kg de peso. El desdoblamiento de Triclorofon en sangre y contenido intestinal se analiz6 in vitro e in vivo. Las concentraciones miximas del principio activo se alcanzaron tras 15-60 min con 10-11 ppm (sangre) y 20-150 min con 4-5 pprn (contenido intestinal); a1 cabo de 5-7 h p.i. aun se pudo identificar en sangre y contenido intestinal 1 ppm aproximada- mente de Triclorofon. DDVP se pudo detectar in vivo por via pipirocromato- grifica y valorarse cuantitativamente; 3,5 h p.i. ya no se podia identificar en sangre mis DDVP. Debido a la mayor concentraci6n de fermentos desdobla- dores de fosfato, la descomposici6n de Triclorofon y DDVP se produce en sangre con una velocidad mucho mayor que en el contenido intestinal.

Herrn Prof. Dr. C. F. WEISS und Herrn Dr. habil. H. KOCH danken wir fur ihr Interesse an dieser Arbeit.

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Anschrift der Verfasser : Dr. H. Schwarz, Karl-Marx-Stadt, Dresdener Str. 183, Dr. W. Dedek, Leipzig, Holzhauser Str. 3.

Diskussionsbemerkung F r a g e von Herrn Professor Dr. TIEWS, Munchen: Vom Stand unkt der Nahrungs-

mittelh giene aus betrachtet, interessiert der Obergang des Trichlorpgons in die Milch des Wiederlauers, insbesondere im Zusammenhang mit der Dassellarvenbekampfung. Liegen entsprechende Untersuchungen in dieser Frage in Leipzig vor?

A n t w o r t von Herrn Dr. DEDEK, Leipzig: Untersuchungen erfolgten 1961/62, Er- gebnisse siehe Arch. exp. Vet. Med. 17, 403 (1963).