Untersuchungen zum Ort der intestinalen Cu-Absorption

Zbl. Vet. Med. A, 20, 734 - 741 (1973) @ 1973 Verlag Paul Parey, Berlin und Hamburg ISSN 0044-4294/ASTM-Coden: ZVRAAX

Aus dem Institut fur Tierernahrung der Technischen Universitat Miinchen in Freising-Weihenstephan

Untersuchungen zum Ort der intestinalen Cu-Absorption

Von

F. J. SCHWARZ und M. KIRCHGESSNER

Mit 4 Tabellen

(Eingegangen am 6. November 1972)

Spurenelemente durften vor allem im oberen Gastrointestinaltrakt absorbiert werden. Fur die verschiedenen Elemente scheinen jedoch bei den einzelnen Dunndarmabschnitten unterschiedliche Transportkapazitaten vorzu- liegen. Wahrend Eisen vor allem im Duodenum und proximalen Jejunum absorbiert wird (siehe BOOTH, 1968), ist die Aufnahme von Zink im Ileum mindestens ebenso hoch wie im Jejunum (siehe BECKER u. HOEKSTRA, 1971). In der vorliegenden Arbeit sol1 der Or t der Absorption fur das Spurenelement Kupfer naher untersucht werden.

Problemstellung und Versuchsmethodik Die Studien uber die Cu-Absorption des Duodenums, Jejunums und

Ileums wurden mit isolierten Darmabschnitten von Ratten in vitro durchgefuhrt. D a m wurden insgesamt drei Versuche angelegt. In Versuch 1 wurde zunachst der Cu-Gehalt des Magens und der Dunndarmabschnitte nach unterschiedlicher Vorbehandlung der Ratten bestimmt. In Versuch 2 und 3 wurde mit den beiden Methoden der nicht umgestulpten und umgestulpten Darm- sackchen der Cu-Durchtritt in den einzelnen Dunndarmabschnitten gemessen.

1 . Versuchstiere Als Versuchstiere dienten mannliche Sprague-Dawley-Ratten, Stamm

WIGA, Munchen, mit einem durchschnittlichen Lebendgewicht von 140 g. Alle Tiere erhielten bis zur Darmpraparation ein handelsubliches Rattenfutter (Cu- Gehalt des Futters: 10 mg/kg) und Wasser zur freien Aufnahme. Lediglich zwei Tiergruppen in Versuh 1 wurde das letzte Futter 24 Stunden vor der Darmisolierung bzw. fur die Dauer von zwei Tagen eine Cu-arme Diat aus Milch und Glucose verabreicht, um den Einflufl dieser Vorbehandlung auf den Cu-Gehalt des Magens und der Dunndarmabschnitte zu beobachten.

Untersuchungen zum O r t der intestinalen Cu-Absorption 735

2. Versuchsdurch fiihrung Versuch 1

Die Ratten wurden dekapitiert und der Magen sowie der gesamte Dunn- darm isoliert. Dabei wurde das Intestinum tenue in Duodenum, Jejunum und Ileum unterteilt. Die Darmabschnitte und der Magen mufiten anschliefiend aufgetrennt, sorgfaltig von allen Nahrungsresten mit physiologischer NaCl- Losung gereinigt und zusatzlich uber eine Zeitdauer von 5-120 Minuten in Tyrodelosung (pH 7,O) inkubiert werden.

Versuch 2 Die Versuche wurden in Anlehnung an das in vitro Verfahren nicht um-

gestulpter Darmsackchen durchgefuhrt (SCHWARZ u. KIRCHENGESSNER, 1972 a). Unter kthernarkose wurden den Ratten in Versuchsreihe I vier 20 cm lange Darmabschnitte distal der Flexura duodenojejunalis herausprapariert. In einer weiteren Versuchsreihe I1 wurde das gesamte Duodenum und das Jejunum (zwei Darmabschnitte mit je 25 cm) isoliert. In die Darmsackchen wurden 2 ml, nur bei denen des Duodenums 0,25 ml, 5 x 1 W M CuS0,-LGsung als Mucosaflussigkeit gefullt. Als Serosalosung dienten 50 ml Tyrodelosung ( p H 7,2). Die Darmsackchen wurden Lei 37 "C uber 15 Minuten (Versuchsreihe I) bzw. 30 Minuten (Versuchsreihe 11) unter Carbogenbegasung (5 O/o CO,, 95 O / o

0,) inkubiert. Versuch 3

Als in vitro Methode wurden umgestulpte Darmsackchen benutzt (WILSON u. WISEMAN, 1954; SCHWARZ u. KIRCHGESSNER, 1972 b). Pro Ratte wurden vier Darmabschnitte untersucht. Von der Flexura duodenojejunalis ausgehend wurden in proximaler Richtung das gesamte Duodenum, in distaler Richtung zwei jejunale Abschnitte rnit einer Lange von je 20 cm und ein vierter Abschnitt (20 cm) proximal des Ostium ileocaecolicum (Ileum) heraus- gelost. Die Darmstucke wurden gereinigt, umgestulpt und ligiert. In jedes Darmsackchen wurden 3 ml begaste und temperierte Tyrodelosung ( p H 7,O) eingefullt, lediglich in das Duodenum nur 1,5 ml. Zur Inkubation wurden die Darmsackchen dann in 20ml einer der folgenden drei Losungen gegeben: 1. wafirige Losung von lO-,M CuSO, ( p H 5,6); 2. 0,9 O/oige NaC1-Losung mit 10-4M CuSO, (pH 5,6) oder 3. Tyrodelosung mit lO-,M Cu(gly), (pH 7,O). Die Inkubationsdauer betrug 30 Minuten.

3. Cu-Bestimmung Zur Bestimmung der Trockensubstanz (TS) wurden die gereinigten

Magen-Darmabschnitte von Versuch 1 im Trockenschrank bei 105 "C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Anschliefiend wurden sie im Muffelofen (450 "C) verascht. Die Proben wurden in 7 N HC1 aufgenommen und der Cu- Gehalt in 0,l N HC1 mit der Atomaren Absorptionsspektrophotometrie (AAS) ermittelt. Der Cu-Gehalt der Serosalosung bei Versuch 2 und 3 wurde ebenfalls rnit der AAS gemessen (ALLAN, 1961).

Ergebnisse

1. Cu-Gehalte des oberen Gastrointestinaltraktes Von insgesamt 18 Ratten wurden die Cu-Gehalte des Gastrointestinal-

traktes gemessen. In Tabelle 1 sind die mittleren Cu-Gehalte des Magens, Duodenums, Jejunums und Ileums bezogen auf g TS zusammengefafit. Die + -Werte geben wie in den weiteren Tabellen die Standardabweichung der Einzelwerte an.

50"

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9,97 t 2,27

lOJ4 t 546

Wie die tweifaktorielle Varianzanalyse zeigt, beeinflufit die Vorbe- handlung der Ratten den Cu-Gehalt des Magen-Darmtraktes deutlich. Ratten, die zwei Tage lang eine Cu-arme Diat erhielten, haben verminderte Cu- Gehalte im Gastrointestinaltrakt im Vergleich zu den Ratten, die zwei Stunden

12,lO 2 595

l0,16 2 2,85

Tabelle 1 Cu-Gehalte des oberen Gastrointestinaltraktes ( p g Kupfer pro g TS)

0,lO t 0,oz

Tier -

L

0,ll 2 403 0,12 ! 0,03 0,07 : 0,03 I

Vor behandlung der Ratten

2 Std. vor der Darmpraparation Letztes Futter

24 Std. vor der Darmpraparation letztes Futter

48 Std. vor der Darmpraparation Cu-arme Diat

Magen I Duodenum

9,69 ? 2.64 I 7,43 t 2,13

Jejunum

l0,56 t 555

9,83 2 1,lO

9,8l 2 2,82

ileum

9,47 f 463

10,12 t 2,62

9,02 2 1,39

vor der Darmpraparation das letzte Futter erhielten (I? < 0,05). Dieser Unter- schied zeigt sich am Duodenum am starksten (I? < 0,001). Das Duodenum weist in der Cu-versorgten Gruppe den hochsten und in der Cu-verarmten Gruppe den niedrigsten Cu-Gehalt auf. Zwischen den Cu-Gehalten des Magens und denen der einzelnen Darmabschnitte bei den weitgehend ge- nuchterten Tieren bestehen fast keine Unterschiede.

2 . Cu-Durchtritt bei verschiedenen Diinndarmabschnitten

Nicht umgestulpte Darmsackchen Mit der Methode nicht umgestulpter Darmsackchen wurden zur Messung

des Cu-Durchtritts in die Serosaflussigkeit zwei Versuchsreihen durchgefuhrt. Zunachst wurden distal der Flexura duodenojejunalis beginnend vier Diinndarmabschnitte (I-IV) mit je 20 cm Lange isoliert. Der mittlere Cu- Gehalt der Serosaflussigkeit bei zehn Wiederholungen ist in Tabelle 2 auf- gef uhrt.

Tabelle 2 Cu-Durchgang in die Serosaflussigkeit bei verschiedenen Diinndarrnabschnitten (I-IV)

(M Kupfer)

I I I1 I Ill I I V

Dunndarmabschnitte

Den hochsten Mittelwert fur den Cu-Durchgang kann man bei Darm- sackchen I11 (distales Jejunum) feststellen. Es ist jedoch zu den Darmsackchen I und I1 nicht signifikant unterschiedlich. Die Serosalosung des Darmsackchens IV weist einen geringeren Cu-Gehalt als die anderen Darmsackchen auf (I? < 0,05). Das Cu-Absorptionsvermogen des Ileums ist also im Vergleich zum Jejunum deutlich vermindert.


Duodenum

Jejunum

In einer weiteren Versuchsreihe wurde der Cu-Durchtritt des Duodenums mit dem des Jejunums verglichen. Tabelle 3 enthalt die Mittelwerte von je- weils sechs Messungen.

Lange TS gesarnt pro crn pro g TS

8,s t 0,s 0,oe t 0,Ol 0,LO f 420 0,005 ! 402 5,57 ! $1 2

50 455 2 0,OL 0,096 t 0,009 402 f 0,001 1,73 f 410

( c m l ( g l

Tabelle 3 Cu-Durchgang in die Serosaflussigkeit beim Duodenum und Jejunum

I Dar rn - Cu-Gehalte der Serosaf lussigkei t ( p g Kupfer) I

Der Cu-Gehalt der Serosaflussigkeit des gesamten jejunalen Darmab- schnitts ist signifikant hoher als der des Duodenums (P < 0,001). Wird aber der Cu-Durchgang auf die gleiche Darmlange oder auf die Trockensubstanz des Darms bezogen, so weist der duodenale Abschnitt einen hoheren Cu- Durchtritt in die Serosaflussigkeit auf (P < 0,05).

Umgestulpte Darmsackchen In Versuch 3 wurden von den einzelnen Ratten das Duodenum, das

proximale und distale Jejunum und das Ileum je zu einem Darmsackchen umgestulpt. Insgesamt wurden in den drei Gruppen 18 Tiere dekapitiert. Die mittleren Cu-Gehalte der Serosaflussigkeit fur die einzelnen Darmabschnitte sowie fur die unterschiedlichen Mucosalosungen sind in Tabelle 4 wieder- gegeben.

Tabelle 4 Cu-Durchgang in die Serosaflussigkeit bei verschiedenen Dunndarmabschnitten sowie

unterschiedlicher Zusammensetzung der Mucosaflussigkeit ( p g Kupfer)

lo-, M CuSO, in 0,9 %iger NaCL- Losung

Bei allen drei Versuchsgruppen zeigt sich insgesamt, dai3 der Cu-Durch- tritt beim distalen Jejunum deutlich uber dem des Duodenums und Ileums liegt ( P < 0,05). Auch das proximale Jejunum zeigt in der Tendenz einen verringerten Cu-Durchtritt gegenuber dem distalen Jejunum (P < 0,2). Da jedoch das Duodenum nur durchschnittlich 9 cm lang ist, besitzt es, auf die gleiche Darmlange bezogen, die starkste Transportrate (P < 0,05). Die Tabelle gibt weiter einen Hinweis darauf, dai3, wie in weiteren Versuchen gezeigt werden konnte (SCHWARZ et al., 1973), Kupfer aus der Cu(gly),-Losung wesentlich besser in die Serosalosung transportiert wird als aus der CuS0,- Losung.

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Diskussion Die Cu-Gehalte des Gastrointestinaltraktes werden sehr stark von der

vorher verabreichten Dif t und dem Nuchterungsgrad beeinfluat. Die Futte- rung einer Cu-armen Diat an Ratten uber einen Zeitraum von zwei Tagen vermindert die Cu-Gehalte des Magens und der Dunndarmabschnitte, insbesondere die des Duodenums, deutlich (I’ < 0,05). Bei einer Futterung ad libitum mit einem handelsublichen Rattenfutter (10 mgCu/kg) ist der Cu-Ge- halt des Duodenums dagegen am hochsten. Magen, Jejunum und Ileum unter- scheiden sich insgesamt im Cu-Gehalt pro g TS allerdings nur wenig. Dies deckt sich mit den Arbeiten von TIPTON und COOK (1963) sowie CRAMPTON et al. (1965). Die etwas erhohten Cu-Gehalte des Duodenums konnten Hinweise auf dessen Bedeutung fur die Cu-Absorption ergeben. FORTH und RUMMEL (1966) konnten nfmlich fur Eisen in vivo zeigen, dal3 zwischen der Bindung durch den Darm und der Absorption eine enge Beziehung besteht.

ADELSTEIN und VALLEE (1961), SASS-KORTSAK (1965) sowie STERNLIEB (1 967) vermuteten den Absorptionsort fur Kupfer im oberen Verdauungstrakt, da nach oraler Verabreichung von G4Cu ein sehr schneller Anstieg der Radio- aktivitat im Blut innerhalb der ersten Stunde festgestellt wurde (CARTWRIGHT et al., 1954; EARL et al., 1954; BEARN u. KUNKEL, 1955; JENSEN u. KAMIN, 1957). Einen ersten Beweis dafur erbrachten SACHS et al. (1943). Sie verabreichten in Jejunumschleifen von Hunden mit Thiry-Fisteln eine Cu-haltige Losung. Nur nach der Zugabe von Kupfer in die obere Jejunumschleife fanden sie eine erhohte Menge an Kupfer im Blut. OWEN (1964) injizierte in ver- schiedene Darmabschnitte von Ratten 04Cu und stellte nach 24 Stunden den verbleibenden Cu-Gehalt im Intestinum und Kot fest. Anhand der Mei3- ergebnisse erschien das Jejunum als O r t maximaler Absorption, gefolgt vom Magen und Duodenum. In ligierte Segmente des Gastrointestinaltraktes von Ratten applizierten VAN CAMPEN und MITCHELL (1965) 04Cu und mai3en nach drei Stunden die Radioaktivitat des Blutes und verschiedener Organe. Fur die Hohe der Absorption ergab sich die Reihenfolge Magen > Duodenum > ,Jejunum > Ileum mit signifikantem Unterschied zwischen Magen und Ileum. LEOPOLD et al. (1969) beobachteten eine gesichert geringere Cu-Absorption in situ im Ileum gegeniiber dem Jejunum bei Ratten. Bei Kuken ermittelte STARCHER (1969) rnit ligierten Darmdckchen in situ das Duodenum ah wich- tigsten Absorptionsort. Am meisten Kupfer wurde dagegen in die Schleimhaut des Magens aufgenommen, ohne dai3 es weiter transportiert wurde.

Bei diesen in situ Untersuchungen konnte der Darmabschnitt eindeutig definiert und die intraluminalen Bedingungen konstant gehalten werden. Khn- lime Vorteile weist das in vitro Verfahren auf, das in den vorliegenden Unter- suchungen benutzt wurde. Am isolierten Rattendarm wurde sowohl bei umgestulpten als auch nicht umgestulpten Darmsackchen im Jejunum am meisten Kupfer absorbiert. Dagegen verminderte sich der Cu-Durchtritt im Ileum gegeniiber dem Jejunum deutlich (P < 0,05). Bezieht man die Absorptions- werte auf gleiche Darmlange, weist das Duodenum gegenuber dem Jejunum eine hohere Absorption auf. Bei einer weiteren Unterteilung des Jejunum- abschnitts erbrachten die vorliegenden in vitro Meflergebnisse fur den distalen Teil die Tendenz zu einer hoheren Absorption gegenuber dem proximalen Jejunumabschnitt. Dies konnte sich durchaus mit den Untersuchungen von CRAMDTON et al. (1965) decken, die bei in vitro Versuchen fur den Hamster im mittleren und unteren Dunndarmbereich den starksten Cu-Durchgang fest- stellten.

Studien zum Absorptionsort sind von einer grol3en Anzahl methodischer Schwierigkeiten begleitet. Absorptionsmessungen mit in situ und in vitro


Methoden beziehen sich namlich auf Darmabschnitte von gleicher Lange, auf dieselbe Verweildauer des Absorptionsproduktes im Darmlumen und auf weitgehend konstante intraluminale Bedingungen. Damit sind einigermafien vergleichbare Parameter geschaffen. Doch ist mit der gleichen Darmlange nicht auch die Darmoberflache gleichzusetzen, da Duodenum und proximales Je- junum eine grogere Anzahl und hohere Darmzotten aufweisen als die unteren Dunndarmabschnitte (siehe TRIER, 1968). Weiter ist bei der in vitro Methodik zu beachten, dafi kein kontinuierlicher Abtransport des Absorptionsproduktes durch den Blutstrom erfolgt.

In vivo wird der Or t maximaler Absorption auch noch durch die ver- anderten Aziditatsverhaltnisse in den einzelnen Darmabschnitten und die Wechselwirkung mit den verschiedenen Diatkomponenten beeinflufit. Ebenso ist die Absorption von der Passagezeit des Nahrungsbreies abhangig. Der Aufenthalt in den distalen Dunndarmabschnitten nimmt ganz erheblich zu (siehe FORTH und RUMMEL, 1965). Unter Berucksichtigung des Nahrungs- transports und der Darmlange durfte somit bei ausreichendem Cu-Angebot im Jejunum insgesamt am meisten Kupfer absorbiert werden.

Zusarnrnenfassung Studien uber den Cu-Gehalt des oberen Gastrointestinaltraktes zeigen,

dai3 Magen, Jejunum und Ileum, bezogen auf g TS bei einer ad libitum- Futterung eines handelsublichen Rattenfutters (etwa 10 mg Cu/kg), keine groi3eren Unterschiede aufweisen. Der Cu-Gehalt des Duodenums ist jedoch mit etwa 12 pg /g TS am hochsten. Die Verabreichung einer Cu-armen Diat uber zwei Tage hinweg vermindert die Cu-Gehalte, insbesondere die des Duodenums, deutlich.

Der Or t der Cu-Absorption im Rattendunndarm wurde mit umgestulpten und nicht umgestulpten Darmsackchen in vitro untersucht. Der Cu-Durchtritt in die Serosalosung war bei beiden in vitro Verfahren im Jejunum deutlich hoher als im Ileum. Dabei zeigte der distale Jejunumabschnitt einen etwas hoheren Durchgang als das proximale Stuck. Bezogen auf gleiche Darmlange war der Durchtritt beim Duodenum am starksten. Da jedoch der Abschnitt des Jejunums insgesamt am langsten ist, wird bei ausreichendem Cu-Angebot im Jejunum am meisten Kupfer absorbiert.

Summary Studies on the site of intestinal absorption of Cu

The Cu content of the stomach, jejunum and ileum showed no consider- able differences when expressed as g. dry matter, with ad lib feeding of a commercial rat diet (about 10 mg. Cu/kg.). The Cu content is highest, however, in the duodenum (12 ,ug/g. dry matter). Feeding a diet poor in Cu for 2 days caused a slight fall in Cu, especially in the duodenum.

The site of Cu absorption in the rat intestine was studied in vitro using everted and non-everted sacs. Passage of Cu into the serosal fluid was appreciably greater in both the in vitro techniques in the jejunum than in the ileum. The distal part of the jejunum showed a slightly greater passage than the proximal. When measured in terms of the same length of intestine, passage through the duodenum was the greatest. Since the jejunum has the longest total length, however, most Cu in the contents of the gut is absorbed from this part.

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RCsumC Recherches sur la localisation intestinale de l’absorption du cuivre

Des etudes faites sur le contenu en cuivre dans la partie supkrieure du tractus gastro-intestinal se rapportant au g TS lors d’une alimentation ad libitum d’un aliment d’usage courant pour rat (environ 10 mg Cu/kg) n’ont pas montrk de diffkrences marqukes entre l’estomac, le jkjunum et l’ilkum. Le contenu en cuivre du duodknum est cependant le plus klevk avec 12 p g / g TS. La dispensation d’une alimentation pauvre en cuivre durant deux jours diminue nettemente le contenu en cuivre en particulier dans le duodknum.

On a examink l’absorption du cuivre in vitro dans l’intestin gr2le du rat au moyen de petites poches intestinales retrousskes et non retrousskes.

Le passage du cuivre dans le liquide de la membrane skreuse s’est rkvkl6 in vitro nettement plus klevk dans le jkjunum que dans l’ilkum. La portion distale du jkjunum a cependant montrk un plus grand passage que la partie proximale. Avec des portions intestinales de meme longueur, le passage ktait le plus fort avec le duodknum. Cependant, ktant donnk que le jkjunum en entier est le plus long, l’absorption du cuivre lors d’un apport suffisant se fait dans le jkjunum.

Resumen Estudios relativos a1 lugar de la absorciirn intestinal de Cu en ratas

Los estudios sobre el contenido en Cu del tract0 gastrointestinal superior evidencian que el est6mago, yeyuno e ileon, referidos a g SS (substancia seca) en una alimentacibn ad libitum de un pienso comercial para ratas (unos 10 mg Cu/kg), no presentan diferencias mayores. Sin embargo, el contenido en Cu del duodeno es miximo con unos 12 pg/g SS. La administraci6n de una dieta pobre en Cu a lo largo de dos dias disminuye de mod0 visible 10s con- tenidos en Cu, sobre todo el del duodeno.

El lugar de la absorci6n del Cu en el intestino delgado de la rata se examinb in vitro con saquitos intestinales invertidos y no invertidos. El paso del Cu a la soluci6n serosa era bastante mayor en ambos procedimientos in vitro en el yeyuno que en el ileon. Asi mostraba el tramo yeyunal distal un paso algo m4s elevado que la parte proximal. Referido a la misma longitud intestinal, el paso era mis fuerte en el duodeno. Pero puesto que el tramo total del yeyuno es el mis largo, siendo suficiente la oferta de Cu, la parte mayor de este elemento es absorbida por el yeyuno.

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Anschrift der Verfasser: Prof. Dr. M. KIRCHGESSNER, Dr. F. J. SCHWARZ, Technische Universitat Miinchen, Institut fur Tierernzhrung in Weihenstephan, 8050 Freising-Weihen- stephan, BRD.

252,205-223.

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