FREY: Untersuchungen zum Stoffwechsel einiger intravenSser Kurznarkotica 333

haupts~chl ich au f Grund yon Befunden yon Sc~MI])T, KETY u. PENNES g e m a c h t werden, auch ffir Megimide gelten. Nach diesen ]~efunden steigt im K r a m p f der Sauers to f fbedar f des Gehirns fiber die K a p a z i t i i t des I t i rnkre i s laufs hinaus. Dieses Ergebn i s i s t auch ffir den the rapeu t i schen Bereich der Ana lep t i ca als gfiltig b e t r a c h t e t worden.

Es wurde daher am H u n d die H i r n d u r c h b l u t u n g im Sin, sagi t t , sup. m i t b lu t iger e ichbarer T h e r m o s t r o m u h r und die ar ter iovenSse Sauerstoff- differenz fiber dem Gehirn m i t dem Br inkmanschen t t£more f l ek to r vor u n d nach 200 mg/kg Veronal und nach Gaben der 3 Ana lep t i ca bis zum K r a m p f a n f a l l gemessen und aul ]erdem das E E G aufgenommen. Aueh a m I t u n d lie• sich das E E G du tch the rapeu t i sche Dosen al ler 3 Stoffe reak t iv ie ren . Bei Uberdos ie rung k a m es zum Krampfanfa l l . Therapeu- t ische Dosen der 3 Ana lep t i ca ff ihrten H i r n d u r c h b l u t u n g und -sauerstoff- verbrauch , die durch Veronal gesenkt worden waren, wieder zum Aus- gangswer t zurfick. Be im K r a m p f a n f a l l waren D u r c h b l u t u n g und Sauer- s to f fverbrauch s t a rk gesteigert , ohne dal~ die ar ter iovenSse Sauerstoff- differenz zunahm.

Literatur

CAss, ~N. M.: Brit. J. Anaesthesia 28, 325 (1956). - - FRE¥, H. H., E. W. HUS- HAH~ u. K. SOEH~ING: Arzneimittel-Forsch. 6, 583 (1956). - - HAw, F., A. OBE~- DORE U. R. SC~ZV~K: Dtsch. reed. Wschr. 1956, 1 6 4 3 . - SCJEIMIDT, C. ~h~., S. S. •ET¥ and H. H. P w ~ s : Amer. J. Physiol. 148, 33 (1945). - - SHAW, F. H., S. E. SIMOn, N. M. CAss, A. SHVLMAN, J. R. ANSTEE and E. R. ~ELSON: Nature (Lend.) 174, 402 (1954).

Diskussion. H. OETTEL (Ludwigshafen): Nach amerikanischen Angaben sell Pikrotoxin bei Schlafmittelvergiftungen giinstig, bei Opium und Morphinvergiftun- gen contraindiziert sein. Nach OB~RDORF hat Pikrotoxin eine wesentlich geringere therapeutische Breite als Cardiazol, so dal3 man die krampfsensibilisierende Wirkung mit Pikrotoxin wohl leichter erreicht als mit Cardiazol. Es besteht also zwischen beiden Produkten offenbar kein grunds~tzlicher UnterscMed, Cardiazol ist nut das Mittel mit der gr51~eren therapeutischen Breite, infolgedessen klinisch sicherer als Pikrotoxin.

K. SOEm~INa (Hamburg) : Es wird auf die (Jbereinstimmung der Ergebnisse des Dtisseldorfer Arbeitskreises mit denen unserer Gruppe hingewiesen. Insbesondere werden die jetzt vorgetragenen Befunde verhiiten, da]3 die yon S~xw u. Mitarb. propagierte Auffassung eines ,,kompetitiven Antagonismus" zwischen fl,fl-Methyl- /~thyl-glutarsaureimid und Barbituraten in die Lehrbiicher eindringt~.

H.-H. FREY (Hannover): Untersuchungen zum Stoffweehsel einiger intravenitser Kurznarkotiea

An H u n d e n wurden A b b a u u n d Aussche idung gebr/~uchlicher Kurz- na rko t i ca nach e inmal iger A p p l i k a t i o n kl inischer Dosen in Ur in und P l a s m a un te rsueh t . Besondere Beach tung wurde dabe i A b b a u p r o d u k t e n mi t hypno t i sehe r W i r k u n g geschenkt .

334 FRE¥ : Untersuchungen zum Stoffwechsel einiger intravenSser Kurznarkotica

Die Trennung der Stoffwechselprodukte erfolgte mittels eindimensionaler, aufsteigender Papierchromatographie ; als L6sungsmittel wurde fiir Thiobarbiturate das yon DIETZ u. So~m~i~G (1957) (n-Butanol-Amylalkoho1-Ammoniak 2:2:1), fiir N-Methylbarbiturate das yon SEIF~RT (1956) (n-Butanol-Chloroform-Ammoniak 120: 55: 25) angegebene verwendet. Die Thiobarbiturat-Fleeken wurden dutch eine Kupfersulfat-Di/~thylamin-LSsung dargestellt, Barbiturate dureh QuecksflberI- nitrat. Die Identifizierung yon Abbauprodukten erfolgte - - soweit m5glich - - durch parallel laufende Reinsubstanzen.

Ffir Hexobarbital konnte im Urin ein Abbau fiber nor-ttexobarbital, keto-Hexobarbital und keto-nor-HexobarbitM best/~tigt werden. Davon, hat nur nor-Hexobarbital eine hypnotische Wirkung, die 21/2mal unter der yon Hexobarbital liegt. Nor-]:[exobarbital konnte im Plasma nicht naehgewiesen werden. Unver/~ndertes Hexobarbital war im Urin 4 bis 24 Std lang, im Plasma 2--7 Std lang naehweisbar; die Gesamtaus- scheidung yon Stoffen mit Barbiturs/~urekonfiguration dauerte 48 Std.

Bei Eunarcon konnte eine Demethyherung zu Propallylonal, dessen narkotische Wirkung die GrSgenordnung der Ausgangssubstanz erreicht, gezeigt werden, hn Plasma trat Propallylonal nur in Spuren auf. Un- ver~ndertes Eunareon war im Urin bis zu 7 Std, im Plasma 1 ~ Std lang naehweisbar, die Gesamtausseheidung dauerte 72--120 Std.

Naeh Injektion yon Thiopental konnte in Urin und Plasma Pento- barbital in ann/ihernd gleieher Konzentration wie Thiopental naeh- gewiesen werden. Die hypnotisehe Wirksamkeit beider Substanzen ist etwa gleieh. Als Abbauprodukt mit Thiobarbiturat-Konfiguration trat ein Fleck auf, der wahrseheinlieh mit 5-J~thyl-5-(3-oxy-l-methylbutyl)- thiobarbiturs/~ure identiseh ist. hn Urin war Thiopental 72--120 Std, Pentobarbital 96--120 Std, im Plasma Thiopental 4--24 Std, Pento- barbital 48 Std lang naehweisbar. Die Gesamtausseheidung dauerte 6--7 Tage; naeh Apphkation von Pentobarbital lieBen sieh dagegen Substanzen mit Barbiturat-Konfiguration nur 2--4 Tage lang naeh- weisen.

Ffir Inactin konnte gezeigt werden, dab der Abbau anseheinend aussehliel~lich fiber das hypnotiseh stark wirksame Butabarbital vor sieh geht. Inaetin lieB sieh unver/tndert im Urin 48--96 Std, im Plasma 24--48 Std lang naehweisen, ffir Butabarbital betrugen die entspreehen- den Zeiten 96--144 Std im Urin und 48--72 Std im Plasma. Die Inaetin- und Butabarbital-Konzentrationen im Plasma entspraehen sieh im Anfang gr613enordnungsm/tBig, yon 24 Std an waren die Butabarbital- Fleeken gr613er. Die Gesamtausseheidungsdauer ffir Inaetin betrug 4--6 Tage, naeh alleiniger Injektion yon Butabarbital versehwand die Barbiturs/iure-Konfiguration naeh 3 Tagen.

Naeh Injektion yon Thiogenal konnte in Urin und Plasma auBer dem bekannten hypnotiseh unwirksamen Thiogenal-Sultbxyd eine desul- furierte Substanz mit hohem gf-Wert, bei der es sieh vermutlieh

SCt:[OETENSACK U. SCHREIBER: Physiologic u. Pharmak. d. Veratraminerregung 335

um 5-Methylthioiithyl-5-(1-methylbutyl)-barbiturs/iure handelt, nach- gewiesen werden. Ih r dfirfte eine hypnotische WJxkung zukommen. Unveriindertes Thiogenal war im Urin 48--72 Std, die entspreehende desulfurierte Substanz 24--72 Std nachweisbar, im Plasma t ra ten beide Substanzen nur sehwach und kurz auf. DiG Gesamtausscheidung yon Thiogenal hielt 3 - -5 Tage an. Nach Injekt ion yon Thiogenal-Sulfoxyd konnten im Urin sowohl Thiogenal als aueh die erwi~hnte desulfurierte Verbindung naehgewiesen werden.

Der Abbau der Thiobarbi turate fiber hypnotisch stark wirksame Barbiturate ist geeignet, den naeh diesen ,,Ultrakurznarkotica" klinisch bei Menseh und Hund oft beobachteten , ,hangover" zu erkl~ren. Die Gesamtausscheidungszeiten der Thiobarbiturate liegen teilweise erheblieh fiber denen gebri~uchlieher Durchschlafmittel. Eine derartig lange An- wesenheit yon Produkten mit Barbiturs~ure-Konfiguration im KSrper kSnnte mSglicherweise die Ausbildung yon Allergien begfinstigen. Hexobarbital war demgegenfiber durch eine augerordentlieh kurze Ausscheidungsperiode gekennzeichnet.

Diskussion. K. SOEB.RING (Hamburg): Bei Mensch und Hund k6nnen ver- schiedone Abbauprodukto gefunden werden. Aber auch beim Menschen haben wir PontobarbitM nach Thiopentalgaben nachgewiesen.

Der Unterschied zwischen Thiobarbituraten und Barbituraten in der Narkoso- anwendung ist nach FRmCS Befunden nicht allzu grog.

W. SCHOETENSACK und G. SCHREIBER (Konstanz): Zur Physiologie und Pharmakologie der Veratraminerregung

Veratrumalkaloide ffihren am Tier zu Erregungserscheinungen, welehe abhangig yon der chemischen Konsti tut ion der einzelnen Alkaloidgruppen charakteristische Unterschiede aufweisen. - - W~hrend sich dig blut- drucksenkenden Esteralkaloide im allgemeinen auf breeherregende Eigenschaften beschr~nken, f/ihren die schwach kreislaufwirksamen terti/iren Amine zu erh5hter Motiliti~t und vermehrter reflektorischer Erregbarkeit ; Tremor und schwere Kr/impfe bewirken die sekund~ren Amine Jervin und Veratramin sowie dessen Glykosid Veratrosin (KRAYER), wobei nach TANAKA Veratramin an der Maus etwa 10fach wirksamer als die beiden anderen Amine ist.

Bereits 0,25 mg/kg Veratramin, intravenSs appliziert, 16sen beim Kaninchen einen Tremor und 1 mg/kg Kri~mpfe aus, 2 mg/kg kSnnen schon tSdlieh wirken. Als tremor- bzw. krampferzeugende und als tSdliche Dosis (EDs0 und LD50 ) wurden an der Rat te nach intravenSser Gabe 0,46; 1,35 und 7,05 mg/kg und an der Maus 0,63; 1,0 und 2,68 mg/kg ermittelt.