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Tierärztliche Umschau 45. Jahrgang 1. Oktober 1990 10/90
Zeitschrift für alle Gebiete der Veterinärmedizin
Prof. Dr. Dr. h.c. Gerrit Dirksen zum 65. Geburtstag 665
Espinasse: Biotechnologie und Buiatrik / Biotechnology and buiatrics 666
Mayr und Siebert: Untersuchungen über die Wirksamkeit des Paramunitätsindu-cers PIND-ORF auf den durch Transportstreß ausgelösten Kortisolanstieg beim Pferd / Studies of the paraspecific immunostimulant PIND-ORF on transport induced stress in horses 677
Straub: Impfstoffe gegen Viruskrankheiten beim Pferd / Vaccines against bovine viral diseases 682
Menzel: Erfahrungen mit der Kryochirurgie beim Rind / Studies of cryosurgery in cattle 689
Heckert, Appel und Hofmann: Beobachtungen zur Infektion mit BVD/MD-Virus bei Kälbern in Rinderbeständen Schleswig-Holsteins / Epidemiological observations on B V D / M D virus infection of calves in Schleswig-Holstein 700
Guth und Gründer: Orale Behandlung der Trichophytie des Rindes / Oral treatment of trichophytosis 707
Scholz und Thomsen: Intraabomasale Phosphat-Substitution - Möglichkeit zur raschen Behebung akuter P-Mangelzustände des Rindes? / Intra-abomasal administration of phosphorus: A better way to treat acute hypophosphataemia of cattle? 714
Doli und Breitner: Die Harnkonzentration als Parameter zur Beurteilung des Exsikkosegrades bei Kälbern mit Neugeborenendiarrhoe / Urinary specific gravity as an indicator of dehydration in calves with neonatal diarrhoea 722
Distl, Schams, Graf, Meyer und KräuBlich: Untersuchungen an Kälbern mit proportioniertem Zwergwuchs / Investigations of calves affected by proportionale dwarfism 727
Liebich, Reusch, Schwarz und Mayer: Funktionelle Morphologie der bovinen Pansenschleimhaut - fütterungsabhängige Regression und Proliferation des kollagenfaserigen Bindegewebes der ruminalen Zotten / Functional morphology of the ruminal mucosa of cattle 732
Rambeck, Schäfer, Hänichen und Zucker: Vergleichende Kalzinogenität von Vitamin D 3 - und Vitamin D2-Metaboliten beim Kaninchen / Comparative calcinogenicity of vitamin D 3 and vitamin D 2 metabolites in rabbits 739
Stöber, Rehage, Bobenstetter und Stockhofe-Zurwieden: Mesotheliose bei einem Kalb 743
Garry und Klee: Untersuchungen zur biologischen Halbwertszeit und Toxizität
von Digoxin bei Kälbern / Investigations on digoxin half-life and toxicity in calves 750
Heinze: 200 Jahre veterinärmedizinische Ausbildung in Berlin 754
Seite: Der Tierarzt zwischen Diktatur und Demokratie 759 Vet-Report 763
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Aus der DDR
Hochschulnachrichten
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Impressum
Termine 770
T i e r a r z t ! . U m s c h a u 4 5 , 7 5 0 - 7 5 4 ( 1 9 9 0 )
Aus der II. M e d i z i n i s c h e n T i e r k l i n i k ( V o r s t a n d : Prof. D r . D r . h.c. G. D i r k s e n ) der Universität München
Untersuchungen zur biologischen Halbwertszeit und Toxizität von Digoxin bei Kälbern v o n F . B . G a r r y u n d W. K l e e
(4 T a b e l l e n , 1 9 L i t e r a t u r a n g a b e n )
K u r z t i t e l : D i g o x i n - H W Z u n d -Toxizität b e i Kälbern
S t i c h w o r t e : D i g o x i n - K a l b - D i g o x i n - H a l b w e r t s z e i t - Digoxin-Toxizität
Zusammenfassung: A n sechs Kälbern (Körpermasse 1 0 0 -1 1 0 kg) w u r d e n n a c h m e h r m a l i g e r i n travenöser A p p l i k a t i o n v o n D i g o x i n i n verschiedenen D o s i e r u n g e n ( 2 x 1 2 [igl k g , 4x12 \ i g l k g , 2 x 1 8 \ i g l k g , 4 x 1 8 [igt k g , 2 x 2 4 \ i g l k g u n d 4 x 2 4 \ i g l k g ) k l i n i sche, e l e k t r o k a r d i o g r a p h i s c h e u n d
p h a r m a k o k i n e t i s c h e U n t e r s u c h u n g e n ( m i t Hilfe eines k o m m e r z i e l l e n D i -g o x i n - E L I S A ) durchgeführt. E r g e b n i s se: D e r E L I S A e r w i e s s i c h a l s geeignet, a u c h i n R i n d e r s e r u m D i g o x i n a b e i n e r K o n z e n t r a t i o n v o n 0,3 n g l m l nachzuw e i s e n . D i g o x i n - S e r u m s p i e g e l z w i schen 0,8 u n d e t w a 2,0 n g l m l w a r e n
m i t R e d u k t i o n der H e r z f r e q u e n z , d a r -überliegende Spiegel m i t k l i n i s c h e n ( D e p r e s s i o n , A n o r e x i e , r e d u z i e r t e K o t konsistenz, Nasenausfluß) u n d e l e k t r o -k a r d i o g r a p h i s c h e n (ausgeprägte Si-n u s b r a d y k a r d i e , Verlängerung des PR-I n t e r v a l l s , A V - B l o c k I I . G r a d e s ) I n t o x i k a t i o n s e r s c h e i n u n g e n v e r b u n d e n . D i e H a l b w e r t s z e i t l a g zwischen 5,5 u n d 7 Stunden. D i e t h e r a p e u t i s c h e B r e i t e v o n D i g o x i n s c h e i n t b e i m R i n d ähnlich ger i n g zu sein w i e b e i a n d e r e n Spezies.
Abstract Investigations on digoxin half-life and toxicity in calves E l e c t r o - c a r d i o g r a p h i c a l a n d p h a r m a -c o k i n e t i c studies, u s i n g a c o m m e r c i a l d i g o x i n E L I S A , w e r e c a r r i e d o u t after r e p e a t e d i n t r a v e n o u s a d m i n i s t r a t i o n of d i g o x i n a t doses v a r y i n g f r o m I 2 j x g l k g t o 2 4 \ L g l k g g i v e n t w i c e o r t h r e e times d a i l y . The E L I S A p r o v i d e d a means of e s t i m a t i n g d i g o x i n i n b o v i n e serum a t c o n c e n t r a t i o n s i n excess of 0 3 n g l m l . D i g o x i n c o n c e n t r a t i o n s between 0.8 a n d 2 . 0 n g l m l w e r e a s s o c i a t e d w i t h a r e d u c t i o n i n h e a r t r a t e , g r e a t e r c o n c e n t r a t i o n s w e r e a s s o c i a t e d w i t h c l i n i c a l ( d e p r e s s i o n , a n o r e x i a , d i a r r h o e a a n d n a s a l d i s c h a r g e ) a n d e l e c t r o c a r d i o -g r a p h i c ( m a r k e d sinus b r a d y c a r d i a , e l o n g a t e d P R - i n t e r v a l a n d II degree A V b l o c k ) signs of t o x i c i t y . Half-life was e s t i m a t e d a t 5.5 t o 7 h o u r s . The t h e r a -p e u t i c i n d e x of d i g o x i n f o r c a t t l e was as l i m i t e d as f o r o t h e r species.
Einleitung Auch wenn die Behandlung von Rindern mit Herzglykosiden (HG) nicht üblich ist, gibt es Indikationen für den Einsatz von Digoxin und Digitoxin bei dieser Spezies ( D a v i s u n d G a r b , 1963; F e l l e r s et a l , 1975; M c Q u i r k et a l , 1983). Kälber werden als Versuchstiere bei Studien zur Pathophysiologie des Kreislaufs verwendet, und die Pharmakodynamik von Digoxin wurde an Kälbern als Modell untersucht (Stanley et a l . , 1980). In einer Arbeit über die Pharmakokinetik von Digitoxin bei erwachsenen Rindern wurde nach intravenöser Injektion eine biologische Halbwertszeit von zwei bis drei Stunden berichtet ( B e n t h e et a l , 1983). Eine solch kurze Halbwertszeit macht den Einsatz von Digi-
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O R I G I N A L E N
toxin bei Rindern unpraktisch. Wenn die geringe therapeutische Breite von HG beim Rind in ähnlicher Weise besteht wie bei anderen Spezies, bedingt eine kurze Halbwertszeit häufige Applikationen, damit ein therapeutischer Effekt erzielt, aber toxische Wirkung vermieden wird ( S m i t h , 1975; D e R i c k e t a l , \ 9 1 8 ; B e r m a n etat., 1980, 1982). Die Pharmakokinetik von Digoxin wurde bei Schafen verschiedenen Alters untersucht, wobei die biologische Halbwertszeit bei erwachsenen Mutterschafen länger als bei Lämmern war: 15,2 bzw. 13,7 Stunden ( B e r m a n et a l , 1980; 1982; Höngen u n d F r i e d m a n , 1982; Da- et a l . , 1985). Die Pharmakokinetik von Digoxin bei erwachsenen Rindern nach einmaliger intravenöser Applikation ist ebenfalls beschrieben worden ( K o t i t z et a l . , 1983). Eine vergleichbare Studie bei Kälbern ist uns jedoch nicht bekannt. Ebenso wurde die Toxizität von Digoxin für Rinder nicht beschrieben. Bei Untersuchungen an Schafen waren Plasmaspiegel zwischen 0,9 und 2,7 ng/ml bei sechs von 12 erwachsenen Tieren mit Intoxikationserscheinungen verbunden ( B e r m a n et a l . , 1980).
Die Entwicklung immunologischer Methoden zur Bestimmung der Blutspiegel von H G hat die Untersuchung ihrer Pharmakokinetik und Toxizität erleichtert ( S m i t h , 1975; B u t l e r u n d L i n d e n b a u m , 1975). Diese Tests ermöglichen genaue Messungen auch bei den niedrigen Konzentrationen (ng/ml), die für therapeutische Effekte dieser Wirkstoffe notwendig sind ( D o h e r t y , 1968; 1973; M a r c u s , 1975; S m i t h , 1975; Ber
man et a l . , 1980; K o r i t z et a l , 1983). Ein ELISA zur Messung von Digoxin-konzentration in menschlichem Serum wird kommerziell angeboten. Er erfordert keine Ausrüstung, die nicht in jedem klinischen Labor vorhanden wäre. Über die Anwendung eines ELISA zur Bestimmung von Herzglykosiden im Rinderserum liegen keine Berichte vor. Ziel der vorliegenden Untersuchungen war zum einen die Beurteilung der Brauchbarkeit eines ELISAs zur Bestimmung von Digoxinkonzentrationen im Rinderserum. Zum anderen sollte der Test verwendet werden, um die Korrelation von Digoxin serumspiegeln und Intoxikationserscheinungen bei
Kälbern nach mehrfacher intravenöser Digoxinapplikation zu untersuchen.
Eigene Untersuchungen Material und Methoden Serumdigoxinkonzentrationen wurden mit einem kommerziellen ELISA-Test° ermittelt. Seren von vier gesunden, unbehandelten Rindern wurden vermischt. Mit diesem Mischserum wurden Digoxinlösungen 2 ) mit einer Konzentration von 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 3,3, 5,0 ng/ml hergestellt und mit dem ELISA jeweils im Doppelansatz gemessen. Daraus wurde die prozentuale Wiederauffindungsrate für Digoxin berechnet. Der ELISA wurde in der vom Hersteller empfohlenen Weise durchgeführt. Die untere Nachweisgrenze dieser Methode wird mit 0,3 ng/ml angegeben. Bei Werten über 5,0 ng/ml wurde die Messung nach Verdünnung mit digoxinfrei-em Serum wiederholt.
Versuchstiere Sechs DBV-Kälber im Alter von etwa drei Monaten und einer Lebendmasse von etwa 100-110 kg wurden für die Versuche verwendet. Eine gründliche klinische Untersuchung ergab bei keinem der Tiere Hinweise auf Gesundheitsstörungen. Bei allen Kälbern waren die Werte für Hämatokrit, Harnstoff, Kreatinin, Kalzium, Natrium, Kalium, Chlorid, Gesamteiweiß, AST und GGT innerhalb der Normalbereiche, sowohl vor als auch nach dem Versuch. Die Fütterung bestand aus Milchaus-tauscher in einer Menge von 5% der Körpermasse zweimal täglich; außerdem wurden Heu und Wasser ad libitum angeboten.
Versuchsanordnung Digoxin 3 ) wurde in einer Konzentration von 0,25 mg/ml nach dem in Tabelle 1 wiedergegebenen Schema über einen Venenkatheter in die Vena jugularis appliziert. Die Blutproben wurden in dreistündigen Abständen bis zur 72. Stunde
1) Enzymun-Test Digoxin (Boehringer Mannheim). Wir danken der Firma Boehringer Mannheim für die freundliche Überlassung von Testkits. 2) Gereinigtes Digoxin-Pulver, zunächst in Äthanol gelöst, dann mit Serum zu den jeweils gewünschten Konzentrationen verdünnt. 3) LANICOR-Boehringer Mannheim
(0,25 mg/ml)
aus der gegenüberliegenden Drosselvene entnommen. Beim zeitlichen Zusammentreffen von Digoxinapplikation und Probenentnahme wurden die Proben unmittelbar vor der Digoxinapplikation entnommen. Falls vor der 72. Stunde Intoxikationserscheinungen auftraten, wurden Digoxinapplikation und Probenentnahme beendet. Das Blut wurde bis zur vollständigen Gerinnung in Glasröhrchen aufbewahrt, das Serum innerhalb von 3 Stunden gewonnen und bei -15 °C höchstens einen Monat bis zur Digoxinmes-sung aufbewahrt. Die Digoxinhalbwertszeit im Serum wurde durch Eintragung der Serumkonzentration in Abhängigkeit des Entnahmezeitpunktes auf halblogarithmi-schem Papier ermittelt. Die Kälber wurden während des gesamten Versuches hinsichtlich Anzeichen von Digoxin Wirkung und eventueller Intoxikationserscheinungen überwacht.
Zu jedem der Probenentnahmezeitpunkte wurde eine Herzauskultation durchgeführt und Herzfrequenz sowie -rhythmus festgehalten. Elektrokardiogramme wurden vor der ersten Digoxinapplikation sowie 9, 27, 32, 45 und 72 Stunden danach angefertigt. Zusätzliche EKGs wurden aufgenommen, wenn bei der Auskultation Herzarrhythmien festgestellt wurden. Weiterhin wurden Appetit, Haltung, Verhalten, Pansenbewegungen und Kotkonsistenz als Parameter für Intoxikationserscheinungen kontrolliert. Bei jedem Kalb wurden 24 Stunden nach Ende des Versuches eine klinische Untersuchung und ein E K G durchgeführt.
Ergebnisse Digoxinnachweis und -serumspiegel Im ELISA wurden 95 ± 8% des Di goxins aus Mischserum wiedergefunden. Der Variationskoeffizient für Wiederholungsmessungen in der Serie war 8%. Diese Ergebnisse zeigen, daß der ELISA ein brauchbarer Test zur Bestimmung von Digoxin im Rinderserum ist. Die Meßergebnisse für die Testlösung mit der niedrigsten Dig-oxinkonzentration (0,25 ng/ml) zeigten die größten Schwankungen, aber diese Konzentration ist unter der unteren Nachweisbarkeitsgrenze des Tests. Mit dem ELISA können Konzentrationen
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Tab. 1: Verwendetes Dosierungsschema für die intravenöse Applikation von Digoxin bei sechs Kälbern Tier Nr.
Einzeldosis 'ftig/kg)
Dosierungs-intervall (h)
Tagesdosis (ug/kg)
Anzahl der Einzeldosen
12 12 18 18 24 24
12 6
12 6
12 6
24 48 36 72 48 96
7 13 7
Tab. 2: Digoxin-Konzentration im Serum bei sechs Kälbern nach mehrfacher iv-Applikation im Abstand von 6 oder 12 Stunden Tier-Nr. Tagesdosis Digoxinkonzentration im Serum (ng/ml)
(pg/kg) unmittelbar vor 3 h post appl. der nächsten Appl. (»Maximum«) (Minimum)
24 (2x12) 48 (4x12) 36 (2x18) 72 (4x18) 48 (2x24) 96 (4x24)
1,0 - 1,15 1,8 - 2 , 2 5 1 ,75-2 ,3 2,35 - 2,5 2,35 - 2,75 2,5 - 3 , 8
0,6 - 0 , 8 1 ,25- 1,65 0,6 - 0 , 8 K2 - 1,5 1,1 - 1,35 1 ,45- 1,8
Untersuchter Zeitraum (h nach Versuchsbeginn)
51 - 7 5 51 - 7 5 51 - 7 5 24 - 45* 51 - 7 5 24 - 45*
*Bei den Kälbern 4 und 6 wurde der Versuch nach 45 h wegen ausgeprägter Intoxikationserscheinungen abgebrochen.
Tab. 3: PR-Intervalle (PR) in sec im Elektrokardiogramm und Herzfrequenzen (HF) bei sechs Kälbern vor und bei mehrfacher iv-Applikation von Digoxin (Dosierungen s. Tab. 1) Tier Nr. Ausgangswerte Zeitpunkte nach Beginn des Versuchs
27 h 32 h 45 h PR HF PR HF PR HF PR HF
1 0,14 80 0,13 72 0,14 72 0,13 82 2 0,15 84 0,15 64 0,16 69 0,15 62 3 0,11 84 0,13 60 0,12 70 0,12 64 4* 0,13 80 0,12 60 0,13 60 0,16 72 5 0,12 76 0,12 60 0,13 64 0,12 66 6** 0,17 75 0,18 67 0,17 54 0,17 51 Kalb 4 zeigte im Zeitraum 32 bis 45 Stunden nach Versuchsbeginn Sinusarrhythmie
* Kalb 6 zeigte ab 9 h nach Versuchsbeginn Sinusarrhythmie und ab 32 h bis 45 h AV-BIock IL Grades
Tab. 4: Klinische Symptomatik bei sechs Kälbern nach iv-Applikation von Digoxin in unterschiedlicher Dosierung
Tier Tages-Dosis K 1 i n i s c h e S y m p t o m a t i k Nr. (ug/kg) Depression Inappetenz Pansen Verminderte Sonstige Symptome
hypo Kotkonsimotorik stenz
1 24 (2x12) N N N N keine 2 48 (4x12) + + N N keine 3 36 (2x18) N N N N keine 4 72 (4x18) ++ ++ N + Sinusarrhythmie,
Nasenausfluß 5 48 (2x24) N N N N keine 6 96 (4x24) ++ ++ + ++ AV-Block II. Grades
Nasenausfluß N = Symptom nicht vorhanden (unauffällig) + = Symptom geringgradig ausgeprägt ++ = Symptom deutlich ausgeprägt
unter 0,3 ng/ml nicht zuverlässig ermittelt werden In Tabelle 2 sind die bei den sechs Kälbern ermittelten Digoxinserumkonzen-trationen aufgeführt. Die drei Stunden
nach der Digoxinapplikation entnommenen Proben (»Maximalwerte«) entstammen der Mitte zwischen den Applikationen bei Kälbern mit viermal täglicher Anwendung und sind relativ früh
im Intervall der Kälber mit zweimal täglicher Injektion. Wahre Maximalwerte sind innerhalb von Minuten nach der intravenösen Injektion zu erwarten und wurden in dieser Untersuchung nicht ermittelt. Die niedrigsten Werte wurden unmittelbar vor der erneuten Applikation von Digoxin ermittelt. Bei den Kälbern 4 und 6 wurden Applikation und Probenentnahme nach 45 Stunden wegen deutlicher Intoxika-lionserscheinungen abgebrochen. Bei Kälbern mit 12stündigen Dosierungsintervallen stieg die Digoxinse-rumkonzentration zum Zeitpunkt von drei Stunden nach der Applikation bis zur 39 . -51 . Stunde. Danach schienen die Konzentrationen ein Plateau zu erreichen. Diese Werte sind in Tabelle 2 dargestellt. Bei den Kälbern mit 6stün-digen Dosierungsintervallen stiegen die entsprechenden Werte schneller an und erreichten zwischen der 27. und 39. Stunde ein Plateau.
Auf der Basis des Abfalls der Digoxin-serumkonzentrationen zwischen den Entnahmezeitpunkten wurde die Di-goxinhalbwertszeit im Serum bei diesen Kälbern mit etwa 5,5 bis 7 Stunden bestimmt. Die Versuchsanordnung erlaubte keine differenziertere Beschreibung pharmakokinetischer Parameter.
Klinische Beobachtungen Vor der Applikation von Digoxin bewegten sich die Herzfrequenzen mit 75 - 85 Schlägen pro min im physiologischen Bereich. Während des Versuches kam es bei allen Tieren zu deutlichen Veränderungen der Herzfrequenz. Repräsentative Werte sind in Tabelle 3 aufgeführt. Ausmaß und Dauer der Veränderungen der Herzfrequenzen variierte zwischen den Kälbern und waren nicht immer dosisabhängig. Folgende Trends wurden beobachtet: 1. Nach der ersten Digoxinapplikation sank die Herzfrequenz innerhalb von 5 bis 10 min deutlich (um 8 bis 20 Schläge pro min) und blieb bis maximal 2 Stunden erniedrigt. 2. Bei Serumdigoxinkonzentrationen unter 0,8 bis 1,0 ng/ml bewegten sich die Herzfrequenzen gewöhnlich zwischen 75 und 90 Schlägen pro min, während höhere Spiegel mit Herzfrequenzen zwischen 60 und 72 Schlägen pro min assoziiert waren. Bei einem Kalb (Nr. 6, Digoxindosis 24 p.g/kg
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O R I G I N A L E N
viermal täglich) wurde eine absolute Bradykardie beobachtet (Herzfrequenz unter 55 Schlägen pro min), als die Wirkstoffkonzentration im Serum zwischen 2,75 und 3,8 ng/ml betrug. 3. Bei den beiden Kälbern mit der höchsten Dosierung (Kalb Nr. 4 bzw. Nr. 6) waren die Herzfrequenzen nach 32 bzw. 9 Stunden schwierig zu bewerten, weil diese Tiere Sinusarrhythmie entwickelten, und die Herzfrequenzen sich bei Bewegung der Tiere oder Manipulation sehr ausgeprägt veränderten. Dies wurde als Anzeichen für Intoxikation gewertet. Die Veränderungen bei den anderen klinischen Parametern sind in Tabelle 4 aufgeführt. Die drei Kälber mit zweimal täglicher Applikation blieben klinisch unauffällig. Kalb Nr. 2 zeigte nach etwa 50 bis 60 Stunden verringerten Appetit und wurde ruhig und etwas niedergeschlagen. Die Kälber 4 und 6 zeigten nach 24 bis 36 Stunden deutliche Depression, deutlich erniedrigte Freßlust, verringerte Kotkonsistenz und Nasenausfluß.
Elektrokardiographische Beobachtungen Die PR-Intervalle der Kälber bewegten sich zwischen 0,11 und 0,18 sec; sie sind in Tabelle 3 aufgeführt. Nach der Applikation von Digoxin blieb das PR-Intervall bei allen Kälbern (außer Kalb 4) unverändert. Der Ausgangswert für das PR-Intervall betrug bei diesem Tier 0,12 bis 0,13 sec und erhöhte sich nach 45 Stunden auf 0,16 sec. Nach 32 Stunden hatte sich eine ausgeprägte Sinusarrhythmie entwickelt und persistierte bis zur 45. Stunde, als die Probenentnahme beendet wurde. Bei allen anderen Kälbern schwankten die PR-Intervalle um höchstens 0,01 sec um die jeweiligen Ausgangswerte ohne eindeutige Tendenz zur Verlängerung. Kalb 6 zeigte nach neun Stunden eine ausgeprägte Herzrhythmusstörung vom Typ einer Sinusarrhythmie. Nach 32
Stunden hatte sich die Arrhythmie verschlimmert, und es wurde auf der Basis des Ausfalls des QRS-Komplexes nach etwa jeder dritten der ansonsten regelmäßigen P-Wellen ein AV-Block II. Grades diagnostiziert. Zu diesem Zeitpunkt unterschied sich das PR-Intervall nur um 0,01 sec vom Ausgangswert. Der AV-Block persistierte bis zur 45. Stunde. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Applikation abgebrochen. Die Nachuntersuchung der Kälber 24 Stunden nach Beendigung des Versuches ergab keine Hinweise auf noch bestehende Toxizitätssymptome. Alle Kälber waren klinisch unauffällig mit regelmäßigem Herzrhythmus, normalem Verhalten und Appetit.
Diskussion Der ELISA erwies sich als brauchbar zur Bestimmung von Digoxinkonzen-trationen im Rinderserum. Das Versagen dieses Tests bei Konzentrationen unter 0,3 ng/ml ist für das klinische Monitoring unbedeutend, weil wirksame und toxische Digoxinkonzentratio-nen deutlich höher sind ( M a r c u s , 1975; S m i t h , 1975; B u t l e r u n d L i n d e n b a u m , 1975). Die Bedeutung von Serumdigoxinkon-zentrationsbestimmungen ergibt sich aus der geringen therapeutischen Breite der HG. Unwirksame, therapeutische und toxische Serumspiegel überlappen sich bei anderen Spezies erheblich ( B u t l e r u n d L i n d e n b a u m , 1975; S m i t h , 1975; D e R i c k et a l , 1978; B e r m a n n et
a l , 1980). In Verbindung mit erheblicher individueller Variation der Reaktion ( M a r c u s , 1975; S m i t h , 1975) erfordert diese geringe therapeutische Breite eine genaue Beobachtung des klinischen Status und in fraglichen Fällen die Bestimmung der Glykosidblutspie-gel. Die klinische Symptomatik von Digi-talistoxizität bei Rindern ist bisher nicht beschrieben worden. Digitalisintoxikationen bei Mutterschafen traten bei
Plasmadigoxinspiegeln von 0,9 bis 2,7 ng/ml auf ( B e r m a n et a l , 1980). Die in dieser Arbeit beschriebenen Symptome beschränken sich auf Herzarrhythmien, während Verhaltensveränderungen und andere klinische Befunde nicht beschrieben werden. Auf der Basis unserer Ergebnisse scheinen Lethargie/Depression, Anorexie und leichter Durchfall reproduzierbare Symptome der Di gitalisintoxikation bei Kälbern zu sein. Die elektrokardiographischen Anzeichen der Digitaliswirkung scheinen bei Kälbern vor Eintreten der toxischen Wirkung minimal zu sein. Bei den untersuchten Kälbern traten keine erkennbaren Veränderungen im PR-Intervall auf, mit der Ausnahme eines Kalbes, bei dem eine Verlängerung dieser Strecke beobachtet wurde, als jedoch andere Anzeichen der Digitalisintoxikation schon deutlich waren. Ausgeprägte Sinusarrhythmie und AV-Block II. Grades wurden auch beobachtet, jedoch als Intoxikationssymptome und nicht als Zeichen der Digitalisierung angesehen. Auch bei erwachsenen Schafen wurde keine Verlängerung des PR-Intervalls nach Digoxinapplikation festgestellt, obwohl einige Tiere Toxi-zitätserscheinungen zeigten ( B e r m a n et a l , 1980). Die Kälber in dieser Untersuchung zeigten Reaktionen auf Serumdigoxin-spiegel, die denjenigen bei anderen Spezies vergleichbar sind. So erscheinen Digoxinspiegel um 1,0 ng/ml therapeutisch zu sein (herabgesetzte aber regelmäßige Herzfrequenz), während die Herzfrequenz bei Serumkonzentrationen unter 0,8 ng/ml gewöhnlich nicht verändert war. Individuelle Unterschiede und eine geringe Differenz zwischen effektiven und toxischen Serumspiegeln waren ebenfalls festzustellen. Anzeichen von Toxizität traten bei Serum-konzentrationen zwischen etwa 1,8 und 3,8 ng/ml auf. Derartige Erscheinungen wurden jedoch nur bei drei von fünf Kälbern gesehen, deren Serumspiegel
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über einen erheblichen Teil des Dosierungsintervalls 2,0 ng/ml überstieg (vgl. Tabelle 2). Diese Ergebnisse legen den Schluß nahe, daß Serumdigoxin-konzentrationen zwischen 0,8 und 1,5 ng/ml als therapeutisch, aber nicht toxisch angesehen werden können, während Spiegel bei oder über 2,0 ng/ ml mit einem hohen Risiko der Toxizität verbunden zu sein scheinen. Diese Verhältnisse sind vergleichbar mit den Befunden bei anderen Spezies ( B u t l e r u n d L i n d e n b a u m , 1975; S m i t h , 1975; D e R i c k et a l , 1978; B e r m a n et a l , 1980). Es ist bemerkenswert, daß die drei Kälber, die Anzeichen einer Intoxikation zeigten, diejenigen waren, welche Digoxin in sechsstündigen Intervallen bekamen. Obwohl die Kälber 3 und 5 drei Stunden nach den Applikationen hohe Serumdigoxinspiegel hatten, waren ihre Spiegel auch längere Zeit unter 2 ng/ml, bevor die nächste Digoxinappli-kation stattfand. Die ermittelte Halbwertzeit von Digoxin war bei den Kälbern mit 5,5 bis 7 Stunden geringgradig kürzer als die für erwachsene Rinder beschriebene (7,8 Stunden; K o r i t z et a l , 1983). In ähnlicher Weise war die Digoxinhalb-wertszeit bei Lämmern kürzer als bei erwachsenen Mutterschafen (13,7 bzw. 15,2 Stunden; B e r m a n et a l , 1980; 1982). Bei Durchführung der sogenannten langsamen Sättigung führen Dosierungsintervalle unter oder bis zur biologischen Halbwertszeit innerhalb von drei Halbwertszeiten zu 90% und innerhalb von fünf Halbwertszeiten zu 97% des endgültigen Steady-state-Spiegels ( B i g g e r , 1975; G i b a l d i u n d P e r r i e r , 1975). Ein Dosierungsintervall von sechs Stunden für die Digox inap-plikation sollte bei Kälbern am zweiten Behandlungstag ein Plateau der Serum-digoxinkonzentration produzieren, was in guter Übereinstimmung mit den hier gewonnenen Ergebnissen steht. Auf der Basis der vorliegenden Ergebnisse läßt sich mit Vorbehalt eine Dosierungsempfehlung für die intravenöse Applikation von 3- bis 4mal 10 bis 12 |ig/kg ableiten. Eine kurze Digoxin-halbwertszeit hat den Vorteil, daß konstante Blutspiegel relativ schnell erreicht werden können, aber den Nachteil, daß häufige Applikationen des Arzneimittels notwendig sind. Die ora
le Applikation würde dieses Problem verringern, aber Digitalisglykoside sollen im Pansen zerstört werden ( J e n k i n s , 1988).
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Anschrift der Autoren: Prof. Dr. F. B. Garry, Dept. of Clinical Science, Colorado State University, Fort Collins, CO, USA Prof. Dr. W. Klee, Klinik für Rinderkrankheiten, Tierärztliche Hochschule Hannover, Bischofsholer Damm 15, D-3000 Hannover 1
754 • T U 10/1990