Upotreba Antibiotika Kod Infekcija Operativnih Rana Def 21 05

Medicinski fakultet u Nišu

Momčilo D. Stošić

UPOTREBA ANTIBIOTIKA KOD INFEKCIJAOPERATIVNIH RANA

2015.


UPOTREBA ANTIBIOTIKAKOD INFEKCIJA OPERATIVNIH RANA

UPOTREBA ANTIBIOTIKAKOD INFEKCIJA OPERATIVNIH RANA


2015.

vi

Recenzenti

1. Prof dr sci Momir Mikov, redovni profesor farmakologije, toksikologije ikliničke farmakologije, Medicinski fakultet Novi Sad

2. Prof dr sci med Violeta Stanimirović, Medicinski fakultet Kragujevac, specijalista kliničke farmakologije, Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije, Beograd

3. Prof dr sci Miroslav Stojanović, specijalista opšte i digestivne hirurgije, načelnik odeljenja za hirurgiju jetre, pankreasa i žučnih puteva Kliničkog centra Niš, redovni profesor hirurgije na Medicinskom fakultetu u Nišu

Lektor:

1. Olivera Đorđević, profesor srpskog jezika i lektor, Užice

Izdavač:

Medicinski fakultet u Nišu.Sva prava pripadaju autoru.

Odlukom Nastavno-naučnog veća Medicinskog fakulteta u Nišu br. 10-3077- 8/2-2od 27.03.2015. godine rukopis je prihvaćen za štampanje kao monografija Medicinskog fakulteta u Nišu.

ISBN 978-86-6265-018-4

7

Predgovor

Kroz seriju predavanja koja sam održao o dejstvu antibiotika na lečenje akutnih zapaljenjskih stanja rodila se ideja o pisanju publikacije koja je pred vama. Prvenstveno je reč o antibioticima za lečenje zapaljenjskih bolesti koja se leče u opštoj, posebno abdominalnoj hirurgiji. Iskustvo je sticano lečenjem bolesnika bolnice u kojoj radim sa svojim kolegama. U to spada lečenje inficiranih mesta operacije – u trbuhu ili operativnoj rani.

Od strane dobrog dela lekara ordiniraju se antibiotici bez razumevanja osnovnih principa delovanja i u mnogo većoj meri nego što je je potrebno. U hirurgiji se često taj zadatak od strane hirurga prepušta kolegama drugih medicinskih specijalnosti. Pomoć specijalista drugih grana je dobrodošla, nekad neophodna, ali operator mora da preuzme odgovornost i za ovaj deo lečenja i terapije. U krajnjem slučaju, bez obzira što se radi o timskom lečenju, glavnu odgovornost za ishod operacije i celokupnog lečenja snosi hirurg.

U svakom slučaju potrebno je da ordinirajući doktor poznaje bazične principe primene antibiotika i drugih terapijskih sredstava koje želi da primeni. Monografija

ima zadatak da ukaže na ugao gledanja hirurga na rešavanje infekcije u svakodnevnoj praksi. Ideja je da se sagledaju najčešći mehanizmi razvoja

infekcije, faktori koji utiču na nastanak i širenje intrahospitalne infekcije i faktori razvoja rezistencije. Takođe, biće ukazano na način prevencije i sprečavanja razvoja i širenja istih pojava. Monografiju čini 14 poglavlja, a zapravo 3 veće celine:

o nastanku infekcije,o antibioticima, i o rešavanja infekcija u trbuhu i operativnoj rani.

Brojne kolege, posebno saradnici pri pisanju teksta, pružili su mi dragocenu podršku, stručnu i moralnu, te je tako nastala ova monografija. Iskrena mi je želja da bude od koristi.

v

Zahvalnost

Zahvaljujem svojoj porodici: supruzi Marini, deci Mileni, Aleksandri i Anastasiji na podršci i savetima. Zahvaljujem na podršci svom bivšem i uvaženom šefu prim dr G. Ceniću,. Zahvaljujem se saradnicima na odlično obavljenom poslu.

Zahvaljujem se recenzentima na izvanrednom radu i korisnim savetimakojima je rad uobličen u željenu celinu.

Posebnu zahvalnost izražavam akedemiku prof dr Radoju Čoloviću.

Sve eventualne mane rada idu na teret glavnog autora. Ako neko bude imao stručne koristi od ove publikacije zahvalnost dugujem koatorima i svima koji su me podržali i dragocenim savetima uticali da korigujem tekst.

9

Saradnici u pojedinim poglavljima:

Antanasković Ana, dipl. farmaceutAntanasković Slavče, anesteziolog, klinički farmakolog, primarijus, Anesteziološka služba Bolnice VranjeStošić Marina, dipl. farmaceut, Apotekarska ustanova VranjeVasiljević Slađana, anesteziolog, Služba za anesteziju i intenzivno lečenje, Institut za majku i dete BeogradZdravković Kosta, onkolog, internista, Dnevna onkološka bolnica u Vranju

x

Napomene:

Imena antibiotika (generička) su u pisana u skladu sa uobičajenom praksom, srpskim jezikom, malim početnim slovom;Imena mikroba su u celoj publikaciji ispisana latinskim jezikom, kosim slovima(italic) sa početnim velikim slovom.

SKRAĆENICE KOJE SE KORISTE U TEKSTU:

APACHE skor – Acute Physiology And Chronic Health EvaluationASA – American Society of Anesthesiologist Score (skor zdravstvenog stanja pacijenta) ACS – abdominal compartment syndromAUC – area under curve (area ispod krivine) – dužina izloženosti mikroba dejstvu lekaBLI – inhibitori beta-laktamaza (Beta lactam inhibitors)CDC – Centar za kontrolu i prevenciju bolesti (Centers for Disease Control and Prevention), SADERDT – enhanced resistance tuberculosis ESBL – enhanced sensibility beta-lactamasis FN – febilna neutropenijaGRE – glycopeptid resistent EnterococcusIAI – intra-abdominalna infekcija IL – interleukinIHI – intra-hospitalna infekcija LPS – lipopolisaharidMIC – minimalna inhibitorna koncentracijaMDR – multidrug resistant (rezistencija na više antibiotika)MRSA - meticillin resistant Staphilococcus aureusMSSA – meticillin sensitive Staphilococcus aureusPBP – Penicillin-Binding Proteins (protein koji vezuje penicilin) PCT – prokalcitoninSDD – selektivna digestivna dekontaminacija SOD - selektivna orofaringealna dekontaminacijaTAC – temporary abdominal clousure (privremeno zatvaranje trbuha) TNF – tumor necrosis factorVAP - ventilator-associated pneumonia VRE – vancomycin resistent Enterococcus

1

“Zdravlje nadmašuje sva moguća dobra tako znatno da je zdrav prosjak sretniji od bolesnog kralja.”

Šopenhauer

“Da bi se priznala tuđa vrednost, treba imati sopstvenu.”

Šopenhauer

x

Sadržaj

Uvod....................................................................................................................................... 15

1. Istorijski pogled................................................................................................... 19

2. Preporuke bazirane na dokazima...................................................................25

3. Bakterije kao uzročnici bolesti..........................................................................31

4. Infekcija.................................................................................................................... 45

5. Klasifikacija antibiotika...................................................................................... 57

6. Intrahospitalne infekcije..................................................................................... 75

7. Infekcije u jedinici intenzivne nege.................................................................89

8. Profilaktička primena antibiotika...................................................................95

9. Rezistencija na antibiotike..............................................................................109

10. Intra-abdominalna infekcija........................................................................121

11. Infekcije, antibiotici i onkološki bolesnici................................................131

12. Zatvaranje inficiranog trbuha i operativna rana.................................139

13. Infekcija i rezistencija u regionalnoj bolnici...........................................151

14. Umesto zaključka.............................................................................................. 159

1

UVOD


Antibiotici su lekovi kojima se leče zapaljenja koja su prouzrokovana delovanjem mikroba. Oni deluju bakteriostatski (usporavanjem rasta bakterija) ili baktericidno (ubijanjem mikroba). Veliki broj radova i knjiga je objavljen na temu antibiotika. Periodično se obnavljaju novim podacima. Zapravo, svake godine se objavi obilje podataka o infekciji, načinu sprečavanja infekcije i novim hemijskim jedinjenjima koja imaju antibiotska svojstva. Takođe, mnogo je radova na temu što boljeg organizaciovanja u sprečavanju razvoja infekcija, njihovom širenju i pravovremenom presecanju puteva širenja. Obilje je upozoravajućih poruka i akcija na svim nivoima „ o gubitku rata antibiotika sa bakterijama“ i „ da li je stigla era

infekcija koje se ne mogu tretirati?“ 1 . Za hirurge koji se bave i urgentnom hirurgijom, i u mestima gde pacijenti kasno dolaze na operacije (zbog udaljenosti, navika) - ove poruke imaju poseban značaj.

Neke od ovih poruka se mogu naći u člancima kao što su „ Smanjenje

antibiotske rezistencije“, objavljen u Lancetu 2005. godine 2 i „ Četrnaest godina

rezistencije“ iz 2012. godine Davida Livermore-a3, kao i tekst S. Boseley-eve „Da li

smo spremni za svet bez antibiotika’“ iz 2010. godine 4, a i mnogo drugih. Broj

M o m č i lo D . S t ošić

1

redovnih časopisa iz domena infekcije i lečenja infekcije na anglosaksonskom području je veliki a činjenice iz njih se nameću i kvalitetom i kvantitetom.

Već navedeni autor David Livermore je novembra 2012. godine definisao 10

bitnih činjenica o antibioticima i rezistenciji bakterija na antibiotike 3:1. Antibiotici su bitno unapredili medicinu;2. Antibiotici nose seme sopstvenog uništenja;3. Neki antibiotici već nisu korisni zbog rezistencije;4. Nove antibiotike je teško pronaći i licencirati;5. Moramo da pokušamo da usporimo selekciju i širenje rezistencije;6. Već smo imali uspeha u borbi sa bakterijama;7. Plima rata protiv rezistencije radi protiv nas iako smo dobili neke bitke;8. Mi sada koristimo naše rezervne antibiotike;9. Neki od preostalih rezevnih antibiotika (koje lekari nisu bili primorani da koriste) su toksični ili nisu efikasni;10. Moramo odgovoriti na nove izazove !

Jedno od najnovijih i najvažnijih otkrića iz marta 2014. godine je optimistička činjenica da je u SAD otkrivena nova klasa antibiotika.

U svetlu svega navedenog, nameće se pitanje da li nam je potrebna još jedna publikacija ? Posebno, ako imamo nekoliko reprezentativnih vodiča na engleskom jeziku i nekoliko knjiga sa naših fakulteta o ovoj temi. Upravo zbog takvog obilja materijala trebalo je sažeto objaviti pojmovna objašnjenja i principe primene antibiotika u hirurškoj terapiji i hirurškoj profilaksi. U takvoj publikaciji je potrebno objasniti logiku primene antimikrobnih lekova, a ne vodič po tipu: „za određene izolovane bakterije potrebno je ordinirati definisan antibiotik A ili B“. Zato je značaj hirurga u pravilnoj upotrebi antibiotika vrlo bitan; kao i uloga infektologa, kliničkog farmaceuta, kliničkog farmakologa, kliničkog epidemiologa, mikrobiologa.

Kome je namenjena ova publikacija?Sigurno nije onima koji misle da jednom usvojena znanja o infekciji,

antibioticima i lečenju takvih pacijenata nisu promenljiva, i da postoji samo jedan ugao gledanja na ovaj problem. Činjenice i saznanja se menjaju svakog momenta, te ono što je bilo dobro danas - nije dovoljno dobro već sutra. Zato, i sledi odgovor – publikacija je namenjana prvenstveno bolničkim lekarima kao prvi podsetnik, smer gde da traže rešenje, bez unapred spremljene forme lečenja pacijenata; odnosno, da bez razumevanja pojmova i procesa nema reševanja problema razvoja infekcije kod pacijenata. Namenjen je znači prvenstveno hirurzima, te anesteziolozima (posebno

1

UVOD

anesteziolozima intenzivne nege), epidemiolozima, mikrobiolozima, lekarimaprimarne zaštite, kao i kliničkim farmakolozima.

U publikaciji su delom obrađena i saznanja o drugim sastavnim postupcima lečenja tj. o operativnom lečenju. Ideja je objasniti delovanje antibiotika i operativne intervencije na infektivne uzročnike kao uzrok infekcije.

Vrlo važno je formirati tim za odlučivanje o potrošnji „rezervnih antibiotika“. U timu učestvuju klinički epidemiolog, klinički farmakolog, klinički farmaceut, kao i kliničar. Svaki od nabrojanih medicinskih profila ima neka dominantna znanja u vezi razmatranja donošenja odluke o načinu lečenja i izboru antibiotika.

Publikaciju bi trebalo pročitati celovito zbog komplementarnih informacija urazličitim poglavljima i definitivnog zaključka.

Ideja je objasniti kako bi trebalo razmišljati, pa tek onda šta bi konkretno trebalo ordinirati. Jer novi vodiči antimikrobne terapije će svake godine biti štampani i objavljeni sa pripremljenim preporukama i rešenjima. Korisnici takvih vodiča lako mogu da primene nova saznanja, delom i mehanicističkim korišćenjem. Šema antibiotika koje bi trebalo aplicirati (kao i drugih antimikrobnih lekova) će se i dalje unapređivati a to znači i menjati svake godine. Postoje mnogi primeri dileme koji antibiotik ordinirati u kliničkom radu. Recimo, šta profilaktički

primeniti u slučaju operacija u jednom aktu na levoj strani debelog creva5 ili u

slučaju reparacije analnog sfinktera (pri hitnim indikacijama6 ili u slučaju

elektivnih operacija7).

LITERATURA:1. Livermore D. Has the era of untreatable infections arrived ? J. Antimicrob. Chemother.

2009;64 (suppl 1): i29-i36.2. Livermore D. Minimising antibiotic resistance. The Lancet Infectious Diseases 2005;5(7):450-9.3. Livermore D. Fourteen years in resistance. International Journal of Antimicrobial Agents

2012;39: 283–94.4. Boseley S. Are you ready for a world without antibiotics? The Guardian 2010, 12.08.2010.5. Stošić M, Manasijević B, Nedeljković N, Antić V. Operacije na levom kolonu u jednom aktu pri

hitnim hirurškim stanjima. Hirurška sekcija SLD, Vranje 1999 (6);6. Stošić M. Reparation of Traumatic Injury of Anal Sphincter: Case Report and Review of

Surgical Treatment. Acta Facultatis Medicae Naissensis 2014;31(2):139-45.

Cilj ove monografije je osvetljenje bazičnih pojmova na kojima se

temelji osnovanost antibiotske terapije i profilakse, kao i periproceduralna profilaksa; prvenstveno na odeljenjima hirurgije i u jedinici intenzivne nege.


1

7. Stošić M. Reparacija kloakogene povrede analnog sfinktera – prikaz slučaja. Medicina danas2013;12(1-3).38-42.

1

I ISTORIJSKI POGLED


Mikroskop: Poznato je da su uveličavajuća stakla ili lupe korišćene još u 1. veku nove ere i taj se pronalazak pripisuje Pliniju. Pronalazak savremenog mikroskopa se pripisuje Holanđanima Zaharijas Jansenu i njegovom sinu 1590. godine. Otkrili su da dva uparena sočiva omogućavaju uvećanje objekta. Galileo je čuo za njihov pronalazak i usavršio ga tako što je napravio fokusirajuću lupu. Konačno, drugi Holanđanin, Antonie van Levenhuk, je u XVII veku napravio pravi mikroskop koji je uvećavao posmatrani objekt i do 270 puta. Time je mogao da prvi

vidi i opiše bakterije.1

Bakterije: Persijanac Abu Ali ibn Sina je u zapisu od 1020. godine pretpostavio postojanje bakterija koje je opisao kao „prljava zemljana strana tela“. Druga dva muslimanska učenjaka koji se pominju, Ibn Kathima i Ibn al Khotib, su tvrdili da su za nastajanje infektivnih bolesti u tada muslimanskoj Andaluziji u XIV veku odgovorani subjekti koji nose sposobnost zaraznosti. Luj Paster je otkrio da su za fermentaciju odgovorni mikroorganizmi. Kao otac mikrobiologije smatra se Robert Koh koji je krajem XIX veka postavio germicidnu teoriju nastanka bolesti. On je postavio tzv. Kohove postulate, kao principe patogeneze infektivnih bolesti. Za ovo otkriće je postao nosilac Nobelove nagrade. Kristijan Gram je sredinom XIX veka otkrio tzv. Gram-ovo bojenje čime je stvorio podelu na gram-pozitivne i gram-

negativne bakterije.1

Antibiotici: Suprotno uobičajenom verovanju da je “antibiotska era” počela početkom XX veka postoje dokazi da su antibiotici korišćeni u davno prošla vremena. Forma korišćenih antibiotika je bila sasvim drugačija od današnjih

Za razvoj antibioterapije bitna su tri momenta: otkriće mikroskopa,

otkriće bakterija i otkriće samih antibiotika.


2

industrijskih preparata ali to ne menja osnovno izrečenu činjenicu. Antički Grci, Kinezi i Egipćani su poznavali lekovite trave koje su verovatno imale antibiotska svojstva. Kroz vekove su korišćene mnoge trave kao lokalni lek (postavljan na mesto rane) ili u obliku lekovitih biljnih pripravaka, kao čajevi, za lečenje infekcija. Jedan od prvih je kinin kojim se lečila malarija. Ostaci tetraciklina su nađeni u ljudskim skeletima 350. – 550. godine pre nove ere u antičkoj Sudanskoj Nibiji. Drugi primer izloženosti antibioticima u antičko doba je iz histoloških studija uzoraka središenjeg dela femura skelata iz kasno-romanijskog perioda, iz Dakhleh Oasis, Egipat. Dostupni dokazi potvrđuju da je nivo infekcija u tadašnjoj Sudanskoj Nibiji bio

nizak.2

U moderna vremena Ernest Duchesme je prvi opisao antibakterijska svojstva gljivice penicilina u 1897.-oj godini. Na ovo se otkriće oslanja rad Aleksandra

Fleminga iz 1928. godine.3

Prvim antibiotikom se smatra Salvarsan kojim se lečio sifilis, otkriven 1909. godine, od strane Pola Erliha u Nemačkoj. Njegova otkrića su pomogla uvođenju prvih komercijalno dostupnih antibiotika – sulfonamida. Otkrio ih je Gerhard Domagsk u Bajerovim laboratorijama 1932. godine. U 1940-oj godini Howard

Florey i Ernst Chain su izvršili prvo kliničko ispitivanje penicilina. 4

KRATAK ISTORIJAT O ANTIBIOTSKOJ REZISTENCIJI

Uspešno korišćenje antibiotsko-terapeutskih agenasa je kompromitovano potencijalnim razvojem tolerancije ili rezistencije na ove lekove. Još 1942. godine je prepoznata fiziološka ili fenotipska tolerancija na antibiotike od strane Hobby-ja i saradnika. Pravilan naziv je dobila mnogo kasnije. Genotipska tolerancija, kasnije

nazvana rezistencijom, je pravilno definisana 1970. godine.5 Bitna razlika između tolerancije i rezistencije je u tome što je tolerancija zastupljena svega oko 1% slučajeva nedelovanja antibiotika na patogene, a suština je u postojanju tzv.„resistenata“ u ćeliji; oni predstavljaju deo „uspavane ćelije“ na koje antibiotik ne deluje jer nema razmnožavanja i rasta istih. Naprotiv, rezistencija se razvija kao deo

adaptacije i mutacije kod aktivnih ćelija patogena.6 Rezistencija se snažno i sigurno razvijala vremenom, počev od prve primene antibiotika. Tako, od otkrića prvih efikasnijih antimikrobnih lekova, sulfonamida, 1937. godine, pa sve do današnjih dana, 70 godina kasnije, razvoj specifičnih mehanizama rezistencije je umanjivao efekat njihovog dejstva.

Vremenom su bivali otkriveni novi antibiotici, ali su se razvijali i novi mehanizmi rezistencije. Odgovor na to bio je razvoj novih antibiotika ili postupaka kojima je pokušano onemogućavanje širenja rezistencije.

I I S T O RIJ S KI

2

O tome će biti više reči u poglavlju o rezistenciji na antibiotike. Svakako najpoznatije otkriće antibiotika, penicilina u 1928. godini, povezano je sa otkrićem bakterijske penicilinaze već u 1940. godini, kao oblika rezistencije bakterija. Praktično, rezistencija se je razvila i pre rutinskog uvođenja penicilina u praksu. Gotovo da se nametalo pitanje: ko dolazi prvi – antibiotik ili rezistencija ? Posebno jer su neki tzv. r-geni (rezistentni) otkriveni u prirodnim sojevima bakterija. Streptomicin je uveden 1949. godine kod pacijenta bolesnog od tuberkuloze, a rezistencija se javila već tokom lečenja. Mnogi drugi antibiotici su otkriveni i uvedeni u kliničku praksu sa sličnim ishodom po pitanju razvoja rezistencije.

Japanski naučnici su identifikovali sredinom 1950-tih godina proces genetskog transfera antibiotske rezistencije. To je promenilo kompletnu sliku o načinu razvoja rezistencije i dovelo do saznanja da postoji više načina razvoja rezistencije. U suštini, genska promena („horizontalni genski transfer“), isprovocirana ili ostvarena različitim mehanizmom, dovodi do osposobljavanja bakterija da budu otporne na delovanje antibiotika.

Vremenom su otkriveni i drugi načini razvoja rezistencije bakterija, kao i način kako nesavesna i neracionalna primena antibiotika dovodi do rezistencije. Zato nije čudno da tzv. „plazmidima ostvaren transfer antibiotske rezistencije“ postaje fokus proučavanja, a s obzirom na teoretske i praktične konsekvence.

Inače, plazmidi su mali prstenasti molekuli DNK bakterije, koji se nalaze izvan hromozoma i replikuju se nezavisno od njega. Rezistentni (r-) plazmidi sa genima kojima bakterije stiču otpornost na antibiotike su potencijalno najopasniji za

razvoj bakterijske infekcije kod čoveka 7.

KRATAK ISTORIJAT KONTROLE INFEKCIJE

Naučne studije bolničkih infekcija počinju u prvoj polovini XVIII veka, kako god da su one tada bile definisane. Od tog vremena pa sve do tzv. „bakteriološke ere“ najveći broj učesnika u ovom poslu radi u Škotskoj. U 1858. godini (ili 100 godina kasnije) Florens Najtingejl ie promovisala potrebu definisanja i lečenja intrahospitalnih infekcija. Realno razumevanje boničke infekcije je krenulo otkrićima ranije pomenutih naučnika – Pastera, Koha i Listera, tj. sa početkom “bakteriološke ere” (možda bi zgodniji naziv bio anti-bakteriološka era – prim. autora). Krajem XIX veka nazirala se pobeda nad sepsom i razvoj antiseptičkih pristupa u iskorenjivanju kontaktnih infekcija. Ovaj napredak je baziran na principima reforme u hospitalnoj praksi. Ipak, pobeda je bila kratkog daha. Uočeno je da se infekcija razvija ne samo kod porodilja i operisanih pacijenata, več takođe i kod internističkih pacijenata i to vazduhom, kao izvorom infekcije. Glavni uzročnici bolničke infekcije su bili


2

Streptococcus-i, Staphylococcus i gram-negativni bacili. Mnogi od njih su bili rezistentne bakterije. Činjenica je da je 1950-ta godina bila period kada je staphilococcusna infekcija postala široko raspotranjena u Velikoj Britaniji i šire, uprkos korišćenju antibiotika

To je bio podstrek za formiranje profesionalaca, sestara i doktora, za kontrolu

infekcije, kao i Komiteta za kontrolu infekcije 8. Dr Torbay je prvi put u istoriiji medicine imanovao medicinsku sestru u punom radnom vremenu, kao odgovorno lice, za rad na mestu kontrolora unakrsne infekcije kod bolesnika. Dakle, aprila 1959. godine je imenovana prva ličnost odgovorna za kontrolu infekcije. Tada je to bila apsolutna novina.

U 1960-oj godini je ustanovljena profesija „specijaliste kontrole infekcije“ i to prvo među medicinskim sestrama. Tada je održana prva međunarodna konferencija 17 medicinskih sestara u Tauntonu, Velika Britanija. U 1969. godini je u Birmingemu održana godišnja konferencija „kontrolora infekcije“ sa 45 učesnika. Na konferenciji je iz Velike Britanije bila prisutna 41 učesnica, a iz Danske, Švedske, Holandije i SAD - još po jedna. U 1970. godini nastaje Udruženje sestara za kontrolu infekcija (ICNA).

Prateći ovaj razvoj, od 1984. godine se svake 4 godine organizuje konferencija koja je nazvana Internacionalna konferencija kontrole infekcije. Naglim porastom članstva zdravstvenih radnika različitih profila organizacija 2006. godine prerasta u Udruženje za prevenciju infekcije (IPS). Cilj udruženja, kao osnovni zadatak, je da definiše strategije delovanja protiv nastanka i širenja infekcija u bolničkoj sredini. Takođe, i da se ova strategija proširi u svim krugovima

zaiteresovanim za prevenciju i kontrolu infekcije.9

LITERATURA:1. Varley AJ, Sule J, Absalom AR. Principles of antibiotic therapy. Continuing Education in

Anaesthesia, Critical Care & Pain 2009;9(6):184-188.2. Aminov RI. A brief history of the antibiotic era: lessons learned and challenges for the future.

Frontiers in Microbiology | Antimicrobials, Resistance and Chemotherapy 2010;1:1-7.3. Schein M, Marshall J. Source Control for Surgical Infections. World J. Surg. 2004;28:638–645.4. Antimicrobial Drugs. Dostupno sa: http://www.slideshare.net/5. Tuomanen E, Durack DT, Tomasz A. Antibiotic Tolerance among Clinical Isolates of Bacteria.

Antimicrobial agents and chemiotherapy 1986;30(4):521-527.6. Lewis K. Antibiotic resistance and tolerance. Nature Reviews Drug Discovery 2013;12:371-87.7. Thomas CM, Summers D. Bacterial Plasmids. Abstract on line 2008:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/9780470015902.a0000468.pub2/full. Pristup: 18.06.2014.

I I S T O RIJ S KI

2

8. Forder AA. A brief history of infection control - past and present. S Afr Med J. 2007;97(11):1161- 4.

9. IPS. Hystori. Dostupno sa: http://www.ips.uk.net/education-events/. Pristupljeno 18.06.2014.

2

2

II PREPORUKE BAZIRANE NA DOKAZIMA

MOMČILO D. STOŠIĆ

NIVO DOKAZA I SNAGA PREPORUKE

Od početka korišćenja antibiotika u terapeutske svrhe, od 30-ih i 40-tih godina prošlog veka, pa do današnjih dana, znači već 80 godina, antibiotici se koriste aktivno, kao i njihovi sintetski analozi. Mnogi smatraju da je pronalazak Aleksandra Fleminga 1928. godine bio jedan od najrevolucionarnijih pronalaska modernog doba medicine. Imenicu “antibiotik” prvi put je koristio 1942. godine dr Selman

Waksman, mikrobiolog koji je proizveo nekoliko antibiotika iz aktinomiceta*.Ubrzo su spoznate i negativne strane korišćenja antibiotika zbog,

prvenstveno, neracionalne upotrebe. Vremenom su nastali mnogi novi antibiotici, ali su neki i nestali, zbog neefikasnosti, ili naknadno, u toku kliničke prakse, otkrivene toksičnosti. Došlo je do otkrivanja novonastalih pojava kao npr. intrahospitalne infekcije, rezistencije na antibiotike i druge. Primenom raznovrsnih tehnika, ali i literaturnih publikacija poput: Vodiča ASHP (American Society of Health System Pharmacists), Vodiča IDSA (Infectious Diseases Society of America), Vodiča SISa (Surgical Infection Society), Vodiča SHEA (Society for Healthcare Epidemiology of

America) 1,2,3,4 i drugih, omogućena je racionalna upotreba antibiotika.

* Vrste gram-pozitivnih bakterija iz vode ili zemlje.


2

Dalje, svaka veća bolnica u Americi izdaje vodiče za primenu antibiotske terapije i profilakse (npr. Vodič Džon Hopkins bolnice, Priručnik Sanford bolnice, Vodič Klivlend bolnice i druge). Teritorija SAD je ceo kontinet, te bi jedan nacionalni vodič bio preopšti priručnik i insuficijentan za sve regije, sa različitim klimatskim, temperaturnim i posebno mirobiološkim karakteristikama. S druge strane, u nekim manjim državama se izdaju preporuke i vodiči za primenu antibiotika u cilju terapijskog (i profilaktičkog) antimikrobnog delovanja za nivo cele države (kao npr. u Škotskoj, Maleziji - Udruženje intenzivne nege, i slično).

Većina ovih vodiča je pravljena na osnovu naučno-stručnih otkrića koja su grupisana i klasifikovana kao dokazi određenog nivoa, i iz toga proisteklih preporuka različitog stepena. Objavljeno je više ovakvih tabela dokaza, sa definisanim stepenom dejstva, od jednostavnijih do složenih. U većini radova baziranih na dokazima (definisanim varijabilama) naglašavaju se tip rada, koji je nivo dokaza na kojima se bazira tvrdnja (hipoteza) u radu, i koji je stepen preporuke.

Primeri:

1. KRITERIJUMI AMERIČKOG MINISTARSTVA ZDRAVLJA I LJUDSKIH

RESURSA, AGENCIJE ZA ZDRAVSTVENU ZAŠTITU I ISTRAŽIVANJA 5

Nivo dokaza:I Dokazi iz jedne ili više randomiziranih studija;II Dokazi iz dobro-dizajnirane kontrolisane studije, bez randomizacije;III Dokazi iz dobro-dizajnirane neeksperimentalne studije – komparativna,korelacijska, serija slučajeva;IV Dokaz na osnovu prikaza slučaja, iskustva priznatog autoriteta.Stepen preporuke:A – sledi iz makar jedne randomizirane, kontrolisane studije (najčešće multicentrične, duplo-slepe, randomizirane studije);B – sledi iz dobro dizajnirane, ne nužno randomizirane studije, visokog kvaliteta idoslednosti;C – zahteva dokaze na temelju zaključaka sastanaka eksperata, kliničkog iskustvapriznatog autoriteta.

II P REP O R UKE B AZIR ANE N A

2

2. PENSONOVA TABELA - “METODE KLINIČKIH HIRURŠKIH

ISTRAŽIVANJA” 6

Nivo dokaza:I Dokazi dobijeni iz meta-analiza, multicentričnih, dobro-dizajniranih randomiziranih studija;II Dokazi dobijeni iz najmanje jedne dobro dizajnirane randomizirane studije;III Dokazi iz dobro-dizajniranih, nerandomiziranih, kvazi-eksperimentalnih studija; IV Dokazi dobijeni iz dobro dizajniranih, ne-eksperimentalnih studija (npr. komparativne, korelacijske ili studije izolovanih slučajeva);V Dokazi na osnovu prikaza bolesnika ili kliničkog iskustva, zaključaka sa sastanakaeksperata.

3. TABELA NACIONALNOG KLINIČKOG VODIČA ŠKOTSKE ZA

ANTIBIOTSKU PROFILAKSU 7

Nivo dokaza:I** Visoko kvalitetna meta-analiza, sistematski pregled randomiziranih kliničkih studija sa veoma malim nivoom rizika greške;I* Dobro izvedena meta analiza, sistematski pregledi, ili randomizirane kliničke studije sa niskim novoom rizika greške (pristranosti);I Meta analiza studija, sistematski pregledi, ili randomizirane kliničke studije sa visokim rizikom greške;II** Visoko kvalitetni sistematski pregledi studija slučajeva ili uzajamnih (srodnih)studija;II* Dobro izvedene studije kontrola slučajeva i srodnih studija;II Kontrola slučajeva ili srodnih studija sa visokim rizikom postojanja greške i srednjom verovatnoćom da je greška uzrokovana samim konceptom studije;III Ne-analitička studija, prikaz serije slučajeva ili slučaja; IV Mišljenje eksperta;Stepen preporuke:A Najmanje jedna meta analiza, sistematski pregled ili randomoizirana kontrolna studija okarakterisana kao nivo dokaza I** (direktno primenljivo u praksi);B Skup dokaza okvalifikovanih kao II** (direktno primenljivi na ciljanu populaciju); C Skup dokaza okvalifikovanih kao II* (direktno primenljivi ili ekstrapolirani iz grupe dokaza II**);D Dokazi nivoa 3 i 4.


2

Na osnovu stepena preporuke - kreiraju se stepeni konsenzusa (slaganja), u 3kategorije, kojim se direktno preporučuje neki terapijski postupak.

NAJVAŽNIJE VRSTE KLINIČKIH ISTRAŽIVANJA

Kliničkim istraživanjem testiramo određenu hipotezu iz domena kliničkog rada. Zavisno od izabrane vrste istraživanja u dobroj meri smo izabrali i način i proceduru postupka i definisali metod u cilju dokazivanja ili odbacivanja postavljene tvrdnje:

Duplo-slepa studija je ona u kojoj se formiraju dve grupe - eksperimentalna i kontrolna. Ni ispitanik niti istraživač ne znaju koji lek prima ispitanik. Tako je obezbeđena apsolutna objektivnost rezultata. Ponekad kontrolna grupa može da

prima placebo terapiju. 6

Randomizovana studija je ona u kojoj ispitanici ispitivane i kontrolne grupe bivaju prospektivno (tokom samog istraživanja), a ne retrospektivno (analizom ranijih slučajeva) razvrstani slučajnim izborom u jednu od grupa, a iste su izjednačene (ujednačene) po bitnim karakteristikama koji mogu uticati na rezultate

istraživanja (npr. godine, pol, zanimanje, komorbiditet i sl.).7

Postoje i retrospektivne, naknadno randomizovane studije, kao i otvorena, prospektivna, multicentrična ispitivanja. U klinička ispitivanja spada i jednostruko- slepa studija.

SINTEZA ISTRAŽIVANJA I PODATAKA

Sistematski literarni pregled je metod pronalaženja, procene, i sinteze dokaza. Primarni cilj je da odgovori na konkretno pitanje, smanji raspon između selektovanih i uključenih studija, takođe da smanji i pristranost, da oceni kvalitet

uključenih studija i da ih rezimira ili citira objektivno.8

Meta analiza 9 je studija u kojoj se sistemetski i kvantitativno kombinujurezultati različitih individualnih studija koje su uporedive, sa ciljem sintetisanja i integrisanja rezultata. Objedinjena meta-analiza studija obično daje prosečnu procenu efekta intervencije ili statističkom obradom može da proceni efekat intervencije na određeni ishod sa više preciznosti od pojedinačnih studija.

Sistematski pregledi i meta analize imaju ograničenja u kvalitetu uključenih podataka. Neodgovarajuće udruživanje podataka može dovesti i do pogrešnih zaključaka. Ali, rezultati dobro sprovedenih pregleda, meta-analiza i sledstveni komentar može biti jako koristan jer je apriori nepristrasan i i obezbeđuje jasan pregled dokaza.

II P REP O R UKE B AZIR ANE N A

2

VRSTE KLINIČKIH ISTRAŽIVANJA PO POSTIGNUTOM EFEKTU

I nterven cijska istraživanja su ona u kojima ispitanik prima određeni lek ili na kome se sprovodi specifična intervencija zavisno od cilja istraživanja i protokola koji je ranije zacrtao istraživač. Može se istraživati lek, uređaj, procedura ili pratiti promene u ponašanju ispitanika, npr. posle dijete.

O pservacijska istraživanja imaju više dijagnostički karakter i ispitanici se ne

podvrgavaju postupcima kojima se menja ispitivana varijabila. 10

Postoje klinička ispitivanja bolesti, operacija, postupaka, efekata zračenja i istraživanja lekova. Među njima ima proceduralnih i metodoloških razlika. Faze

ispitivanja lekova su sledeće 11:Predkliničku fazu čine laboratorijska ispitivanja, pa ispitivanja na

životinjama.I faza se sprovodi kod malog broja zdravih dobrovoljaca. Ispituju se način

primene leka, razlaganje u organizmu, putevi eliminacije i neželjena dejstva.II faza se primenjuje kod većeg broja ispitanika koji boluju od bolesti koja je

cilj ordiniranog leka. Određuje se optimalna doza, upoređuje se efekat lečenja sa postojećom terapijom i/ili placebom i sigurnpost leka;

III faza se nastavlja ako je postignut pozitivan rezultat u II fazi. Učestvuje mnogo ispitanika iz više cantara i zemalja. Ukoiko lek pokaže istu ili veću uspešnost u odnosu na postojeću terapiju prijavljuje se za registraciju Agenciji za lekove svake od zemalja;

IV faza se sprovodi posle odobrenja leka za primenu i posle određenog vremenskog perioda upotrebe. Cilj je prikupljanja podataka o sigurnosti leka na što većem broju ispitanika posle određenog perioda korišćenja.

LITERATURA:1 Varley AJ, Sule J, Absalom AR. Principles of antibiotic therapy. Continuing Education in

Anaesthesia, Critical Care & Pain 2009;9(6):184-188.2 Schein M, Marshall J. Source Control for Surgical Infections. World J. Surg. 2004;28:638–645.3 Antimicrobial Drugs. Dostupno sa: http://www.slideshare.net/4 Bratzler DW, Dellinger EP, Olsen KM. et al. Clinical practice guidelines for antimicrobial

prophylaxis in surgery.Am J Health-Syst Pharm. 2013; 70:195-2835 US Department of Health and Human Services. Agency for Health Care Policy and Research.

Acute Pain Management: operative or medical procedures and trauma. Rockville (MD): The Agency; 1993. Clinical Practice Guideline No 1. AHCPR Publication No 92-0023

6 Penson DF, Wei JT. Clinical Research Methods for Surgeons 2007, Humana Press Inc.US Department of Health and Human Services. Agency for Health Care Policy and Research. Acute


3

Pain Management: operative or medical procedures and trauma. Rockville (MD): The Agency; 1993. Clinical Practice Guideline No 1. AHCPR Publication No 92-0023

7 NHS Quality Improvement Scotland (NHS QIS):Dostupno na: www.sign.ac.uk/guidelines/published/numlist.html

8 Dostupno na: http://psychology.about.com/od/dindex/g/naturalobserv.htm9 Wilt TJ, Fink HA. Systematic Reviews and Meta-Analyses. In: Penson DF, Wei JT. Clinical

Research Methods for Surgeons 2007, Humana Press Inc : 218-325.

10 ...Learn About Clinical Studies. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/info/understand#WhatIs. (A

Service of the US National Insitutes Of Health). Pristupljeno 07.10.2014.11 Vitezić D. Kliničko ispitivanje. Koalicija udruga u zdravstvu 2012:4-5.

3

III BAKTERIJE KAO UZROČNICI INFEKCIJE


BIOLOŠKI ASPEKT

Pod mikrobima ili mikroorganizmima podrazumevamo samo mikroskopski vidljive organizme. Predstavljaju najrasprostranjeniji i najstariji oblik života a starost im je 3,5 milijarde godina. Smatra se da se mogu naći od najdubljih slojeva zemljine kore (u dubini više od 580m) pa do 2950m nadmorske visine. Mikrobi se dele na prokariotske i eukariotske. Prokariotski organizmi su bakterije i arhae (archaea), a karakteriše ih nedostatak ćelijskog jezgra, stabilne ćelijske membrane i nedostatak drugih organela. Eukariotski organizmi su takođe najvećim delom jednoćelijski ali ih definiše membrana, jezgro, mitohondrija, Golgi aparat i protoplazma. Oni mogu biti fungi (gljivice), protozoe (“prve životinje”), plesni ili buđ, a neki u tu grupu ubrajaju i viruse.

Mikroorganizmi mogu biti korisni: jer u sirevima omogućavaju obogaćivanje ukusa, prisustvo mikroorganizama u debelom crevu omogućava stvaranje vitamina K i obezbeđuje pravljenje ravnoteže sa patološkim mikrobima i dr. Ipak, većina njih izaziva bolest, posebno kod oslabljenih makro-organizama, o čemu će biti reči o

poglavlju o opštim principima lečenja infekcije.1

Odnos domaćina (makro-organizma) i mikroba definiše se kao 2:Normalno stanje : uzorci kontrolnog nadzora ukazuju na prisutvo saprofitnih, aerobnih i anaerobnih bacila, uključujući E.coli u kolonu. Čak više od pola zdrave populacije sadrže Streptocokus pneumoniae ili Hemophilus influencae u grlu i


3

crevima, bez patoloških implikacija. Staphylococcus aureus se može naći u više od trećine zdravih subjekta u brisu grla i crevnoj kulturi.Abnormalno stanje : pojava oportunističkih gram-negativnih bakterija ili meticilin- rezistentnih; njihovo prisustvo u grlu ili crevu izaziva bolesno stanje. Ovakva se stanja nalaze u mnogim bolnicama.Sekundarni razvoj ili superinfekcija: delovanje antibiotika na osetljive mikroorganizme dovodi do razvoja drugih patogenih bakterija kao što su koagulaza negativni stafilokok ili enterokok.

Slika 1: Filogenetsko drvo života 3

Bakterije su najzastupljenije među izazivačima zapaljenjskih bolesti. Po kliničkom tipu, delom zasnovanom na morfološkim karakteristikama, mikrobi mogu biti:

- Gram pozitivni bacili;

III B AKTERIJE K A O UZ R O ČN I CI

3

- Gram negativni bacili;- Gram negativni koki;- Gram pozitivni koki;- Anaerobi;- Fungi;

ZNAČAJ I NAČIN LABORATORIJSKOG ODREĐIVANJA UZROČNIKA

Savremena antibiotska terapija i profilaksa se ne mogu zamisliti bez laboratorijsko-mikrobiološkog definisanja vrste patogena i praćenja promena vrste patogena u određenom vremenskom intervalu i na određenom području. Mikrobiolozi rade sa mikrobima i antibioticima svaki dan. Testiranje antimikrobne osetljivosti (engl. Antimicrobial Susceptibility Testing - AST) ili određivanje antibiograma je jedna od primarnih funkcija mikrobioloških laboratorija. U SAD je oformljena grupa koja izdaje tzv. The Clinical Laboratory Improvement Amendment (CLIA), što su zapravo vrlo važne opšte smernice za određivanje ASTa.

Važan zadatak mikrobioloških laboratorija je i registrovanje nastanka i razvoja rezistencije na određene antibiotike kod određenih bolesnika i na određenom području (bolnici). Vreme proteklo od uzimanja uzorka i bakterioloških ispitivanja, te dobijanja rezultata mikrobne identifikacije brisa (rane, gnoja, zapaljenog tkiva) je odlučujući faktor za uključivanje ciljanog antimikrobnog leka. Tako je lečenje efikasnije i kraće, a onemogućen razvoj teških ili fatalnih komplikacija.

Testiranje antimikrobne osetljivosti (AST) je indikovano za patogene koji se već nalaze u infektivnom fokusu i određenjem iste se garantuje uspešnost sledstvene antimikrobne terapije. To posebno važi kod okolnosti da se vrsta antibiotika koji bi trebalo primeniti ne može pouzdano odrediti samo na osnovu određivanja identiteta mikroba (bakteriološka identifikacija). Ovi su testovi posebno značajni i kada je etiološki agents deo mikrobne grupacije koja demonstrira sposobnost rezistencije prema najčešće primenjivanim antibioticima. AST je posebno dragocena u proceni aktivnosti novih i eksperimentalnih jedinjenja (antibiotika). Mikrobiološka identifikacija i određivanje antibiograma posebno dobija na značaju sa povećanjem rezistencije mikroba na antibiotike i stepenom poverenja kliničara u odnosu na

mikrobiološke rezultate.4

Mnoge laboratorijske metode se koriste da okarakterišu in vitro osetljivost

bakterija na antimikrobne agense.5 (Slika 2)


3

METOD RAZBLAŽIVANJA (DILUCIJE)

Razblaženje na agaru ili u bujonu se mogu koristiti da bi se odredila minimalna koncentracija antibiotika (MIC – minimal inhibitiry concentration) koja je potrebna da zaustavi rast ili ubiju ispitivane bakterije u uzorku. Ordiniranjem 4 puta veće količine određene MIC-om dobijaju se maksimalno ostvarljive efikasne

koncentracije.6 Rezultati se interpretiraju u mikrogramima po mililitru (SAD) ili u miligramima po litru.

- Agar-dilucioni testirajući metod: Mueller-Hinton-ov agar je medium koji se preporučuje za rutinsko testiranje rapidno rastućih aerobnih i fakultativno anaerobnih bakterijskih patogena;

- Bujon-dilucioni testirajući metod: može se isvesti kao bujon makro-dilucioni test ili kao bujon mikro-dilucioni metod. Metoda može biti izvedena manuelno ili metodom automatizovane inokulacije u seriji epruveta sa razblaženjem.

METOD AGAR-DISK DIFUZIJOM

Ova metoda omogućava kategorizaciju izolata na osetljive (S), srednje osetljive (I) ili rezistentne (R) u odnosu na široki raspon antimikrobnih lekova. Ova metoda je česta u relativno limitiranim (opremom) laboratorijima, ali zahvaljujući standardizovanim metodama pruža tačne pravce kliničaru da donese ispravnu terapeutsku odluku. (slika 2)

Slika 2: Antibiotsko dejstvo (“senzitivnost bakterije”)5


3

METOD GRADUISANE DIFUZIJE

Sličan je prethodnoj metodi. Prateći preporuke za temperaturu inkubacije, za atmosferske uslove i vreme: MIC se čita direktno, sa unapred odštampane skale u tačno definisanoj tački.

TESTIRANJE AST ANEROBNIH BAKTERIJA

Uzorci sakupljeni iz fokusa infekcije koju prouzrokuju anaerobi su tipično mikrobne infekcije. Rezultati ASTa za anerobne infekcije, zbog kvaliteta opreme i mogićnosti, mnogo se više razlikuje od bolnice do bolnice, po regionima i na

nacionalnoj osnovi, te je značaj ovog određivanja sve veći u novije vreme.7 Agar koji se koristi za određivanje ASTa u slučaju anerobnih infekta je tkz. Brucella krvni

agar kao medium.10

Druge metode koje se primenjuju su:

UTVRĐIVANJE AST-A KOD FASTIDIOUS BAKTERIJA

METODE ZA ODREĐIVANJE ASTA DRUGIH ANAEROBNIH AKTINOMICETA

METODE ZA ODREĐIVANJE AST MIKOBAKTERIUMA TBC:

U mikrobiološkim laboratorijama primenjuju se sledeće metode pri ispitivanju: fenotipske i genotipske metode u detekciji antimikrobne rezistencije, - laktamaza testovi, meticilinska rezistencija kod grupacije Staphilococcus-nih bakterija, aminoglikozidna rezistencija visokog stepena (high-grade) kod enterokoka, detekcija vankomicin rezistentnih enterokoka (VRE), klindamicinska rezistencija na streptokoke i stafilokoke, detekcija produkcije -lactamaza proširenog spektra kod Anterobacteriacea, detekcija aktivnosti karbapenemaze kod

Enterobacteriaceae, detekcija plazmid-posredovanog AmpC tipa -laktamaze * , testiranje baktericidne aktivnosti, testovi za procenu interakcija između antimikrobnih lekova, testiranje baktericidnosti seruma (Schlichter pristup),

testiranje antifungalne osetljivosti 9. Navedena testiranja su sa aspekta poznavanja tehnike izvođenja za kliničare manje važna, ali rezultati koji se dobijaju su jako važni.

* AmpC -lactamaza je bakterijski enzim proširenog spektra koji izgrađuje rezistenciju i hidrolizira3. generaciju cefalosporina i cefamicina


3

Postupci u određivanja tipa bakterije, kao prouzrokovača infekcije, i antibiograma su :1. Pravilno uzimanje materijala – u pravo vreme i sa pravog mesta;2. Pravilan i brz transport materijala u laboratoriju;3. Pravilan rad sa uzetim materijalom.

Posebno je važno skrenuti pažnju na način uzimanja anaerobnog materijala jer mogućnost delovanja kiseonika ili kontaminacije normalnom florom menjaju nalaz, tj. čine uzorak bezvrednim. U ovom procesu uzimanja uzoraka primenjuju se komercijalna sredstva za uzimanje uzorka, transport i kultivisanje istog: specijalni tamponi, gas-pak lonci, bio-bags, specijalni špricevi sa lock (“zaključavajućim”) sistemom (zatvaranje odmah po uzimanju materijala), “Pras sistem”, “oxyrase- sistem”. Neki od ovih sistema su fizički (vakuum-pumpe), a neki hemijski tj. uklanjaju kiseonik iz uzorka momentalno po uzimanju materijala. Materijal se prenosi loncem ili kesom za anaerobe i kultiviše u specijalnim anerobnim

komorama.10 Manje bolnice nemaju uslova da obezbede uzimanje, kultivisanje, identifikaciju i određivanje ASTa anaerobnih bakterija.

INTERPRETIRANJE TESTA OSETLJIVOSTI

• Mnogo je faktora koji igraju ulogu u određivanju kliničkog ishoda• Osetljivost in vitro ne može direktno predodrediti klinički uspeh in vivo• Resistancija često, ali ne uvek, koreliše sa neuspehom antibiotskog tretmana

Test osetljivosti predstavlja in vitro merenje osetljivosti bakterija na antimikrobni lek. Kako se radi o testiranju u laboratoriji ovo testiranje ukazuje na približan raspon efektivne doze antibiotika. Kako su moguće greške pri očitavanju “za samo jedan stepen dilucionog rastvora” moguća je neadekvatna procena osetljivosti i neprimerena primena leka. Jedini pravi način merenja bakterijskog odgovora na antibiotike je, zapravo, klinički odgovor bolesnika na primenu leka. Zato je potrebno meriti klinički ishod i odgovor bolesnika na antibiotik, odnosno, dejstvo leka u in vivo uslovima. Jedna od važnih strana određivanja ASTa (mikrobne osetljivosti na antibiotik) je predodređenje rezistencije na dejstvo antibiotika.

Tumačenja:S = verovatno uspešno delovanje antibiotika, ali ne garantovanoR = visoka korelacija sa neupehom u tretmanu pri testiranju


3

KARATERISTIKE KLASA BAKTERIJA 11,12

Sve bakterije se dele na klase: gram-pozitivne bakterije, gram-negativne bakterije, anaerobne bakterije, aerobne bakterije. Testiranje identifikacije uzročnika bolesti, testiranje osetljivosti uzročnika na pojedine antibiotike, kao i testiranje optimalne koncentracije atibiotika sprovodi se da bi se postigao bakteriostatski ili bakteriocidni efekat, kao i:

• da bi obezbedili vodič za terapiju;• da bi omogućili izbor najprikladnijeg efikasnog leka koji je najjeftiniji i sa

najužim spektrom delovanja (da deluje na infektivne uzročnike a ne i na ćelije domaćina);

• da bi se pratila evolucija rezistencije na antibiotike (rezistencija kao takvaima uticaja i na individualno i na javno zdravlje);

• da bi se utvrdili tipovi rezistencije i učestalost;• da bi se utvrdilo za koje antibiotike možemo očekivati uspešnost;• da bi se utvrdio razvoj rezistencije i eventualna pojava novih tipova

rezistencije u zajednici.13

Na sledećoj tabeli 1 su prikazane najčešće grupe bakterija.


3

Gram Pozitivni Koki

Staphylococcus Staph. MSSA MRSAStaph.Staph saprophyticus

aureus

epidermis

Streptococcus Strep Strep Strep StrepStrep Bovis (Group D)

pyogenes agalacticae

pneumoniae(Group A)(Group B)

viridans

Enterococci E. faecalis (Group D strep)

Gram Pozitivni Bacili

Sa formiranjem spora Bacillus Bacillus Clostridium Clostridium Clostridium Clostridium difficile

anthracis cereus tetani

botulinum perfringens

Bez formiranja spora Corynebacterium Listeria monocytogenes

diphtheriae

Gram Negativni Koki

Neisseria NeisseriaNeisseria gonorrhoeae

meningitidis

Gram Negativni Bacili

Enterics Escherichia Salmonella Salmonella Shigella Klebsiella Serratia Proteus Campylobacter VibrioVibrio Helicobacter Pseudomonas Bacteroides fragilis

coli typhi

enteridis dysenteriae

pneumoniae

jejuni cholerae

parahaemolyticus/vulnificuspylori

aeruginosa

Respiratorni bacili Haemophilus Haemophilius Bordatella pertussis

influenzae ducreyi

Zoonotic bacili Yersinia Yersinia Brucella Francisella PasteurellaBartonella henselae

enterocoliticapestis

tularensis multocida

Ostali Gardnerella vaginalis

Druge bakterije

Mycobacteria Mycobacterium Mycobacterium MOTTS

tuberculosisleprae


3

Spirochete Borrelia LeptospiraTreponema pallidum

burgdorferi

interrogans

Chlamydiaceae Chlamydia Chlamydophila Rickettsia Ehrlichia

trachomatis

Mycoplasmataceae Mycoplasma Ureaplasma urealyticum

pneumoniae

Bakterije nalik gljivama Actinomyces Nocardia

israelii

Tabela 1: Jedan od pregleda mikroba 14

U vezi sa bakterijama kao ključnim uzročnikom u lancu razvoja infekcije i glavne mete antibiotika u fazi lečenja postavlja se ključno pitanja: zašto antibiotici nisu konstantno efikasni ? Sledeća šema (na osnovu rada Gomeza i saradnika, 20113) daje odgovor:

*PK – farmakokinetika, PD - farmakodinamika

Slika 3: Razlozi zašto antibiotici nisu uvek efikasni

(*O/R – osetljivost u odnosu na rezistentnost)

Kakav će ish od delovan ja antibiotika biti zavisi i od ćelijske struktur e bakterije. Tipična struktura bakterije se sastoji od: bakterijske DNK, ribozoma


4

(“fabrike” koji stvara proteine), mitohondrija koje stvaraju energiju, digestivnog sistema i drugih elemenata smeštenih u citoplazmi. Citoplazmatska membrana ili unutrašnja membrana je polu-propustljiva, sastoji se od fosfolipida i drugih membranskih proteina, a reguliše pH, osmotski pritisak i dostupnost esencijalnih nutricijenata. Spolja je bakterijski ćelijski zid - peptidoglikan, ukrštena “mreža” koja daje snagu, oblik i osmotsku stabilnost bakterijskoj ćeliji; igra zaštitnu ulogu. Spoljni sloj lipopolisaharida (LPS) i fosfolipidnog materijala pomaže da zaštiti

bakteriju od bakteriofaga, pH, enzima, fagocita.13

Da bi se umnožavala bakterija mora biti sposobna da sintetiše peptidoglikan, proteine i DNK, te su otuda potencijalni ciljevi delovanja antibiotika - ćelijski zid, DNK (nukleinske kiseline), ribozomi.Kod gram-pozitivnih bakterija, peptidoglikan čini više od 90% ćelijskog zida (oko40 sloja), dok ostalo konstituiše teihoinska kiselina (slika 4).


4

Slika 4: Struktura gram pozitivne bakterije 11

*Penicilin vezujući protein (PBP –penicillin binding proteins) je grupa proteina koju karakteriše sposobnost vezivanja za penicilin. Tako je nastalo ime ovom proteinu, koji nastaje u zadnjoj fazi formiranja peptidoglikana. Postoje više različitih vrsta PBP, a uglavnom se dele na PBP A i PBP B. Sa aspekta kliničara, važno je da je prisustvo proteina PBP 2A odgovorno za antibiotsku rezistentnost (nedelovanje antibiotika) prisutnu kod meticilin-rezistentnog Staphilococcusa

aureus (MRSA).14

Proteini iz grupe PBP (Penicillin-Binding Proteins) su uključeni u sintezu peptidoglikana: glikozitransferaza, transpeptidaza, karboksipeptidaza. Inhibicijom ovih enzima, -laktamskim antibioticima se omogućava da onemoguće sintezu peptidoglikana bakterije i samim tim se stopira ćelijski rast (bakteriostatska aktivnost). -laktami stvaraju stabilne komplekse sa PBPom ćelijskog zida. - laktami takođe mogu imati i baktericidnu aktivnost.15

Teihoinska kiselina (TA) su bakterijski polisaharidi glicerol-fosfata ili ribitol-fosfata povezani fosfodiesterskim vezama. Postoje lipo-TA i zidna-TA. Daje čvrstinu ćelijskom zidu, igra ulogu receptora “stražara”, receptora za bakteriofage, u

kontroli rasta bakterije i dr. 16

Gram-negativne bakterije imaju tanak peptidoglikanski sloj (oko 5-20% ćelijskog zida) . Ipak, kao dodatak citoplazmatskoj membrani one imaju drugi fosfolipidni dvostruki sloj spolja od peptidoglikana i naziva se spoljna membrana


4

(slika 5). U strukturi te spoljne membrane su tzv. porini, proteini i lipopolisaharidi (endotoksin).

Porini su strukturalni proteini spoljne membrane (otkriće Hiroši Nikaida). Uobičajeno su prisutni kod gram-negativnih bakterija a čine pore-kanale koji su hidrofilni. Uloga im je specifična: kroz njih, kao kontrolisane kanale, prolaze difuzijom određene materije – šećer, joni, amino-kiseline. Kod gram-negativnih bakterija unutrašnja membrana ima veliku propustljivost dok spolj-na sadrži porine. Porini su molekularno selektivni i onemogućavaju prolaz bakteriofaga i drugih manjih odbrambenih ćelija organizma. S druge strane mogu propustiti određene antibiotike kao što su -laktamski antibiotici ili fluorokinoloni. Rezistencija bakterija se razvija mutacijom gena koji “otvaraju” porine te su tako antibiotici onemogućeni

da prođu spoljašnu membranu. 17

Slika 5: Struktura gram negativne bakterije 11

Endotoksin je lipopolisaharid i čini strukturalni deo spoljašnje membrane gram-negativnih bakterija, kao jedinstvena komponenta. Toksična je za životinje, u najširem smislu reči. Ima mogućnost antigenske stimulacije (O antigen). Najčešće

se oslobađa razaranjem bakterijske ćelije. 18,19

Pojam prirodne rezistencije – mnogi gram-negativni organizmi su prirodno rezistentni na peniciline G i oksaciline jer lek biva sprečen da prodre u ćeliju od strane endotoksina (lipopolisaharid, LPS) koji prirodno blokiraju prolaz kroz porine. (slika 5)


4

Glavna razlika gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija je u postojanju spoljašnje membrane kod ovih drugih. Sve ostale razlike proističu iz ove osnovne, s

obzirom na uslov adaptacije. Razlike su prikazane na slici 6. 19

Slika 6: Razlika gram-pozitivne i gram-negativne bakterije

LITERATURA:

1. Is a microbe? Dostupno sa: http://www.microbeworld.org/what-is-a-microbe2. Sarginson RE, Arginson NT, Aylor MA De La Cal, Van Saene:”Glosary of term and

definition”in: “Essentials in clinical microbiology”, 2005:5

3. Gómez JM, M Verdú, F. Perfectti. Nature 2011:465(6):918–9214. Jenkins SG, Schuetz AN. Current Concepts in Laboratory Testing to Guide Antimicrobial

Therapy. Mayo Clin Proc. 2012;87(3):290-308


4

5. Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically. Approved standard, 9th ed. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2012. CLSI publication M7-A9.

6. Elder BL. Verification and Validation of Procedures in the Clinical Microbiology Laboratory. CMNEF. J 1997;19(20):153-160

7. Snydman DR, Jacobus NV, McDermott LA, et al. National survey on the susceptibility of Bacteroides fragilis group: report and analysis of tends in the United States from 1997 to 2004. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(5):1649-1655.

8. Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria. Approved standard, 7th ed. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2007. CLSI publication M11-A7.

9. Jean BP, Sharp S, Novak-Weekley S. Verification of Antimicrobial Susceptibility Testing Methods: a Practical Approach. Clinical Microbiology Newsletter 2003; 35(13):103-109.

10. Clark P, Trickett A, Chimenti M, Stark A. Optimization of microbial screening for cord blood. Transfusion 2014;54:550-554.

11. ...Antibiotic Classification and Modes of Action, 2011. Dostupno sa: http://www.biomerieux- usa.com/upload/VITEK-Bus-Module-1-Antibiotic-Classification-and-Modes-of-Action-1.pdf

12. Baron EJ, Miller JM, Weinstein MP, Richter SS, Gilligan PH, Thomson Jr. RB. et all. A Guide to Utilization of the Microbiology Laboratory for Diagnosis of Infectious Diseases: 2013 Recommendations by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the American Society for Microbiology (ASM)a. Clinical Infectious Diseases 2013;57(4):485–8

13. NHS Cambrigeshire. Cambridgeshire Primary Care Trust Antimicrobial Treatment Guidelines For Prescribing. In Primary Care 2012:1-2

14. Moor D. Antibiotic Classification & Mechanism. Dostupno sa: http://www.orthobullets.com/basic-science/9059/antibiotic-classification-and-mechanism

15. Sauvage E, Kerff F, Terrak M, Ayala JA, Charlier P. The penicillin-binding proteins: structure and role in peptidoglycan biosynthesis. FEMS Microbiology Reviews 2008;32:234-58.

16. Swoboda JG, Campbell J, Meredith TC, Walker S. Wall Teichoic Acid Function, Biosynthesis, and Inhibition. Chembiochem. 2010;11(1):35–45.

17. Kozjakozjak-Pavlovic V, Dian-Lothrop EA, Meinecke M, Kepp O, Ross K, Rajalingam K. et all.

Bacterial Porin Disrupts Mitochondrial Membrane Potential and Sensitizes Host Cells to Apoptosis. PLOS pathogens 2009;5(19): e1000629

18 Todar K. Bacterial Endotoxin. Todars texbook of bacteriology. http://textbookofbacteriology.net/endotoxin.html. Pristup: 11.06.2014.

19. Todar K. Structure and Function of Bacterial Cells. Todars texbook of bacteriology. http://textbookofbacteriology.net/endotoxin.html. Pristup: 11.06.2014.

4

IV INFEKCIJA


Sve bolesti možemo etiološki podeliti na 1:- autoimune- infektivne- bolesti krvnih sudova- metaboličke bolesti- neoplazije- povrede- psihijatrijske- alergijske- ostalo

Detaljna lista bolesti je definisana po Međunarodnoj klasifikaciji bolesti, sa šiframa pojedinih bolesti, na osnovu etiologije i lokalizacije, po sistemima. Jedna od velikih grupa bolesti su bolesti izazvana infektivnim uzročnicima.

Postoji određena razlika između zadataka specijaliste infektivnih bolesti kod nas i u SAD, već i u samom pojmu infektivnih bolesti. Ta razlika sledi iz edukacije i definicije naučnih i stručnih zadataka. U SAD je infektolog najčešće subspecijalista

interne medicine 2 i bavi se pacijentima koji boluju bolestima koji su prouzrokovane mikro-organizmima (u dogovoru sa drugim specijalnostima), dok je kod nas primarni zadatak infektologa lečenje visoko zaraznih bolesti. Dalje, infektivne bolesti su one koje izazivaju mikro-organizmi ali se neke prenose vrlo lako (visoka zaraznost, infektivne bolesti u užem smislu) dok druge nemaju mogućnost visokog stepena zaraznog širenja.

Grupa infektologa „zapadnog tipa“ naglašava da je uloga infektologa u lečenju pacijenata, kontroli infektivnih bolesti i upotrebi antibiotika u bolnicama. Došli su do zaključka, ispitujući zapošljavanje i ulogu infektologa u bolnicama srednje veličine, da se sa zapošljavanjem infektologa poboljšava tretman a samim

tim i prognoza pacijenta, a smanjuju se medicinski troškovi. 3


4

Ispitivanje načina transmisije mikroba je zadatak epidemiloga. Tako, teoretski postoje kontaktne bolesti, koje se prenose sa jedne jedinke na drugu i kontaginozne bolesti koje jesu kontaktne bolesti sa jako lakim prenošenjem uzročnika bolesti sa jednog na drugog pojedinca. Naravno, postoji i nekontaktna transmisija bolesti. Kontaktna transmisija obuhvata direktno prenošenje uzročnika kontaktom ruku (zaštita je pranje ruku, rukavice) i aerosolima (zaštita - maske); indirektna transmisija se ostvaruje putem hrane, vode, instrumentima. U indirektni način prenošenja uzročnika infekcije, posebno učestalih i karakterističnih za bolnice (posebno u jedinicama intenzivne nege-JIN) spada kontaminacija i inokulacija korišćenjem medicinskih instrumenata. Neki od njih su važni jer pomažu u dijagnostici (endoskopi, bronhoskopi, centralni venski kateteri) ili oporavku (venske linije, urinarni kateteri, respiratori...), ali „ulaze“ u telo i njima se može direktno kontaminirati pacijent kod kojih se primenjuju.

Zadnja dekada 20. veka je pokazala ranjivost imuno-kompromitovanih pacijenata. Primer su bolesti kao što su virusna infekcija uzrokovana H1N1 virusom, razvoj SARSa (Severe Acute Respiratory Sindrome ili težak akutni disajni sindrom) sa gotovo 10% smrtnih slučaja. Imunološki problemi su izraženi kod sve većeg broja ljudi, a u tesnoj vezi su sa porastom infekcije HIVom, transplanacionih operacija i broja obolelih od karcinoma. Tuberkuloza se opet javila kao klinički problem svuda

u svetu.4

Infektivni uzročnici bolesti su: bakterije (predominantno), virusi, fungi, paraziti, protozoe, rikecioze. U fokusu hirurga su prvenstveno bakterijski uzročnici. Radi se o jednostavnim, jednoćelijskim organizmima.

RAZVOJ INFEKCIJE

Mikroorganizmi su svuda oko nas tako da recimo u ustima jednog čoveka ima više bakterija nego ljudi na zemlji. Mesta gde se bakterije normalno nalaze u organizmu čoveka su: gornji disajni putevi, digestivni trakt (najmanje ih je u želucu zbog dejstva kiseline), vagina, uretra kod muškarca, koža.

Podaci ukazuju da se i kod „čistih“ van-abdominalnih operacija u 2-5%

javlja infekcija, a kod abdominalnih čak do 20%. Ukupno se oko 30% antibiotika koristi za profilaktičke svrhe u bolničkim uslovima, ali čak u 40% slučajeva duže

IV

4

Svega 1% od svih bakterija je korisno za organizam – stvaranje vitamina K,održavanja normalne eubioze, potpomaganje varenju.

Bolest može nastati razmnožavanjem bakterija iz samog organizma, posebno kod imunološki oslabljenih organizama. Takve infekcije se nazivaju internističkim ili endogenim. Prodor infektivnog uzročnika (bakterija) iz spoljašnje sredine u organizam domaćina kroz tzv. mesto ulaska i sposobnost da se razmnožava je egzogena infekcija. Sam prodor infekta u organizam je kontaminacija. Koristi se i izraz kolonizacija. Infekcija je, dakle, bolest koju karakteriše odomaćivanje bakterija u makro-organizmu i razmnožavanje istih. Pri tome se razvija lokalno zapaljenje (početni fokus). Zavisno od mesta razvoja to može biti appendicitis, pharingitis, apsces ili phlegmona. Eventualno širenje bakterija dalje u neku telesnu tečnost je bakterijemija, a prisustvo bakterija u krvi se naziva i septikemija. Neki smatraju da je ramnožavanje, a ne samo prisustvo bakterija u krvi – septikemija. Kada uz prethodno ispunjene uslove počne da dolazi do otkazivanja organa, uz poremećaj biohemijskih i drugih laboratorijskih nalaza - nastaje sepsa. Septički šok je sepsa udružena sa poremećajem vitalnih funkcija, recimo hipotenzijom.

Kao posledica razvoja odnosa između razmnožavanja infekta i delovanja imunološke odbrane organizma u negativnom smeru mogu se razviti sledeći klinički sindromi: MODS, MOF, SIRS. Kratko objašnjenje:

MODS 7,8 je sindrom disfunkcije više organa (multiple organ dysfunctionsyndrome) – karakteriše ga teška sistemska inflamacija koja rezultira progresivnim gubitakom funkcija jednog za drugim vitalnih organa. Predstavlja jedan od vodećih uzroka smrti u jedinici intenzivne nege. Kao poseban klinički entitet je prepoznat 1970. godine (Bone i sar., 1992., Liu i sar., 1994., Moor et sar., 1996). Postoji više etioloških faktora koji utiču na nastanak MODS. Glavni i najčešći je razvoj sepse. (Slika 7).

Mikroorganizama nema u likvoru, krvi i telesnim tečnostima, meningeama,

trbušnoj duplji i peritoneumu, donjim disajnim putevima i pleuri, perikardu 6.


4

Slika 7: Šematski prikaz razvoja MODSa u funkciji vremena 9

MOF 10 (multiple organ failure) je popuštanje više organa – nastaje kao posledica, najčešće, teške sepse, traume, pankreatitisa. Karakteriše ga, u najkraćim crtama, tkivna hipoksija, preterani inflamatorni odgovor, generisanje slobodnih radikala. Sve to doprinosi oštećenju tkiva i disfunkciji organa. Ne postoji specifični tretman. Svi napori se usmeravaju na kompletnu podršku održavanju funkcija organa i preveniranju jatrogenih komplikacija dok se eventualno ne pojave znaci oporavka. To uključuje adekvatnu oksigenaciju, nutriciju i kontrolu infekcije.

SIRS 11 (systemic inflammatory response syndrome) predstavlja kliničkiizraz delovanja kompleksa intrisic-medijatora u akutnoj fazi zapaljenjske reakcije. Javlja se kao posledica infekcije, traume, pankreatitisa i hirurških procedura. Vremenom SIRS prerasta u MODS, kao viši stepen istog stanja, tipa “trigger– mediator–response” (okidač-endogeni zapaljenjski prenosnik-odgovor). Ovde bi okidač bila sepsa, ali može biti i opekotina, trauma, pankreatitis, operacija. Zapaljenjski medijatori su citokini tzv. alarmni ili pro-inflamatorni: tumor necrosis factor (TNF-α), interleukini 1 (IL-1), 6 (IL-6) i 8 (IL-8). Pojmovna razjašnjenja napred spomenutih sindroma su navedena sa ciljem da objasne tok nastanka infekcije kao glavne mete delovanja antibiotika.

Znaci inflamacije (što je vidljivo pri lokalnoj infekciji) su tumor, rubor, dolor, calor i functio laesa (otok, crvenilo, bol, toplota, oštećenje funkcije zahvaćene

IV

4

regije-organa). Inflamatorni markeri su ćelije i proteini koji korelišu sa pro- inflamatornim procesima ili progrediranjem infektivnog procesa (broj limfocita i neutrofila, C-reaktivni protein - CRP, tumor necrosis factor - TNF, interleukin-1 i

interleukin-6, procalcitonin - PCT 12,13, TREM-1 tj. myeloid cells expressing triggering receptor-1, presepsin).

Značaj sepse sa 4% učestalosti u periodu od 8. do 30. postoperativnog dana u JIN, kao i visoka smrtnost kod razvijenog kliničkog stanja od gotovo 40%, po Vincentu i saradanicima (JAMA, 2009.) su nametnuli potrebu ranog otkrivanja znakova sistemske infekcije i njenog razvoja.

Na to, u negativnom smeru, posebno ukazuju kasni rezultati dosadašnjeg “zlatnog standarda” – uzimanja krvi za bakteriološku kulturu, koji stižu kasno, posle

3-7 dana, sa niskim procentom pozitivnih rezultata. 14 Klinička praksa je pokazala da ranija dijagnoza i raniji početak lečenja bitno popravljaju rezultate lečenja.

Najnoviji biološki marker - presepsin je hemijski otkriven 2004. godine, ali su klinička istraživanja počela od 2010. godine. Dugo je korišćeno ime solubilni

CD14 subtip. CD14 je receptor protein-vezujućeg kompleksa.15 Iako nema mnogo studija (do sredine 2014. godine) u više objavljenih studija se zaključuje:

- Da presepsin ima visoku specifičnost i senzitivnost za razvoj teške infekcije i

kod gram-pozitivnih i kod gram-negativnih bakterijskih infekcija;16

- Da kretanje nivoa presepsina od prvih sati po operaciji (pre razvoja kliničkih simptoma) pa 1. dana, sve do kasnijih postoperativnih dana, omogućava

praćenje stanja kretanja infekcije (rana dijagnoza, prognoza);17

- Da je presepsin rani marker mortaliteta, nezavistan od kliničkih faktora rizika,

sa boljom prognozom od prokalcitonina;17

- Da se presepsin može koristiti i kao dijagnostički marker abdominalne sepse pre

operacije.16

Broj analiza van standardnih vrednosti, stepen odstupanja od normale i dužina trajanja promena vrednosti analiza takođe zavisi od mesta infekcije i težine infekcije.

Do infekcije dolazi zavisno u kom stepenu će se manifestovati opšti i lokalni faktori rizika. Opšti faktori rizika su: šećerna bolest, korišćenje kortikosteroida, gojaznost, neuhranjenost, starije životno godište, nedavna operacija, masivna transfuzija, drugi komorbiditet. Lokalni faktori rizika su: prisustvo stranog tela,


5

elektrokauterizacija, inekcija adrenalina, brijanje uveče pre operacije, prethodno

zračenje operativnog područja. 18

Infekcija može biti akutna i hronična (u odnosu na dužinu bolesti i intenzitet simptoma), primarna i sekundarana (u zavisnosti da li je infekcija nastala kod zdrave osobe ili kod osobe već obolele od nekog drugog patogena), lokalizovana i sistemska (u zavisnosti od stepena proširenosti), subklinička i klinička forma, oportunistička – nastaje delovanjem već prisutnih mikroba iz organizmu, kao

normalna flora .19

Na sledećim tabelama 2 i 3 je prikazan algoritam lečenja sepse, teške sepse i septičkog šoka, koji mnogi posmatraju kao najteže forme SIRS-a (systemic inflammatory response syndrome). Tekst iz algoritama potiče iz više izvora a najreprezentativniji je tekst Finfera i saradnika iz 2013. godine, štampan u New

England Journal of Medicine 20. Ideja za algoritam u originalnoj autorskoj formi je

ostvarena na osnovu reference 17. 17

Skraćenice koje se koriste u tabelama su sledeće:ABG – kiseonik u arterijskoj krvi AP – arterijski pritisakCVP – centralni venski pritisak CVK – centralni venski kateterMERT – tim za hitno medicinsko reagovanje (Medical Emergency Responce

Team)

ARDS - Acute Respiratory Distress Syndrome. Ostale skraćenice su navedene na početku teksta. Na tabelama se navode dodatak A i dodatak B.

Dodatak A – obuhvata stanja na osnovu kojih se može razviti sepsa: nedavna hirurška intervencija, postojanje šećerne bolesti, imunokopromitivani pacijenti, agresivna dijagnostička i terapeutska sredstva, postojanje infiltracije u plućima, rana na koži, produkujući kašalj i drugo.

I

nfekcija u hirurgiji je posledica povrede, bolesti ili

medicinske intervencije (tkz. hirurška rana). Preciznije, infekcija nastaje kao posledica tupe povrede sa otvaranjem šupljeg organa u kome ima mikroorganizama, otvorene povrede, perforacije digestivne cevi usled neke

IV

5

Dodatak B – obuhvata znake čije prisustvo može pobuditi sumnju da oni utiču na disfunkciju organa: smanjena perfuzija (hladni ekstremiteti, vraćanje lokalne hiperemije posle pritiska dužem od 3 sekunde, povišenje laktata u krvi, modrilo usne); znaci cirkulacije – pritisak niži od 90 mmHg, srednji arterijski pritisak niži od 65 mmHg; respiratorni znaci – smanjeni parcijalni pritisci kiseonika u krvi i u saturacija u centralnoj veni; jetreni znaci – moguća žutica, poremećaj transaminaza; renalni znaci – povećanje kreatinina, oligurija, satna diureza manja od 0,5 ml/kg/h u zadnja 2h; centralnog nervnog sistema – konfuzija, zbunjenost, često dezorijentisanost; koagulopatija – INR (International Normalized Ratio) viši od 1,5,

a aPTT ( Partial Thromboplastin Time) duži od 60 sekundi, trombocitopenija manja

od 100000/mm3; poremećaj u pasaži sa parezom creva.


5

Tabela 2: Tretman sepse 1 17, 2013.

IV

5

Tabela 3: Tretman sepse 2 17, 2013.)


5

LITERATURA:1. Šizum M, Kolić M. Definicija i podjela atipičnih rana. U: Acta Med Croatica, 2012; vol. 66

(supl.1): 5-11.2. Infectious disease. Dostupno sa:

http://www.acponline.org/patients_families/about_internal_medicine/subspecialties/infectious_disease/

3. Shiha CP, Linb YC, Chand YY, Hsu KH. Employing infectious disease physicians affects clinical and economic outcomes in regional hospitals: Evidence from a population-based study. Journal of Microbiology, Immunology and Infection 2013;56:1e7. Dostupno na: http://dx.doi.org/10.1016/j.jmii.2013.01.010

4. Temesgen Z. Introduction to the Symposium on Antimicrobial Therapy. Mayo Clin Proc 2011; 86:86-7.

5. Gorecki P, Schein M, Rucinski JC, Wise L. Antibiotic Administration in Patients Undergoing Common Surgical Procedures in a Community Teaching Hospital: the Chaos Continues. World J Surg 1999;23:429-33.

6. Toste S. Microorganisms, Body Sites, and Infections 2002, Dostupno na: http://www.tostepharmd.net/ pharm/clinical/microorganisms.htm

7. Bone RC. Immunologic Dissonance: A Continuing Evolution in Our Understanding of the Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) and the Multiple Organ Dysfunction Syndrome (MODS). Ann Intern Med. 1996; 125(8): 680-687

8. Parke AL, Liu PT, Parke DV. Multiple Organ Dysfunction Syndrome. InflammoPharmacology 2003;11(1):87-95.

9. Iz prezentacije: Antibiotska rezistencija: Strah ili izazov? Dostupno sa: www.slideshare/10. Singer M. Management of multiple organ failure: guidelines but no hard-and-fast rules.

Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1998;41, Suppl. A:103–11211. Nyström PO. The systemic inflammatory response syndrome: definitions and aetiology.

Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1998;41 (Suppl.A):1-7.12. Novelli G, Morabito V, Ferreti G, Pugliese F, Ruberto F, Venuta F. et all. Pathfast presepsin

assay for early diagnosis of bacterial infections in surgical patients: preliminary study. Transplantation proceedings 2013;45:2750-3.

13. Spanuth E, Wilhelm J, Loppnow H, Ebelt H, Ivandić B, werdan K. Diagnostic and prognostic value of prepesin (soluble Cd14 subtype) in emergency patients with early sepsis using the new assay pathfast presepsin. Conference proceedings 21st International Congress of Clinical Chemistry and laboratory Medicine IFCC-Worldlab-EuroMedLab, Berlin 2011:1-8.

14. Zou Q, Wen W, Zhang X. Presepsin as a novel sepsis biomarker. World J Emerg Med. 2014;5(1):16-9.

15. Massson S, Caironi P, Spanuth E, Thomae R, Panigado M, Sangiorgi G. Et all. Presepsin (solubile CD14 subtype) and procalcitonin level for mortality prediction in sepsis: data from the Albumin Italian Outcome Sepsis trial. Critical care 2014;18:R6.

IV

5

16. Vodnik T, Kaljevic G, Tadic T, Majkic-Singh N. Presepsin (sCD14-ST) in preoperative diagnosis of abdominal sepsis. Clin Chem Lab Med 2013; DOI 10.1515/ccim-2013-0061. (Sa sajta Medical College of Wisconsin, datum pristupa 18.06.2013.)

17. Presentation Management of sepsis: Department of Clinical Effectiveness V4, Approved by The Executive Committee of the Medical Staff 06/25/2013 (http://www.mdanderson.org/education- and-research/resources-for-professionals/clinical-tools-and-resources/practice-algorithms/clin- management-sepsis-management-adult-web-algorithm.pdf)

18. Siegel JD, Rhinehart E, Jackson M, Chiarello M. Health Care Infection Control Practices Advisory Committee, 2007: Guideline for islolation precautions: preventing transmission of infectious agents in health care settings. Am J Infect Control 2007;35(10 suppl 2):S65-164.

19. Adult sepsis menagment. http://ebookbrowsee.net/clin-management-sepsis-management-adult- web-algorithm-pdf-d228786758

20. Angus DC, van der Poll T. Severe Sepsis and Septic Shock. In: Finfer SR, Vincent JL (ed.) Critical Care Medicine. N Engl J Med 2013;369(9):840-51.

5

5

V KLASIFIKACIJA ANTIBIOTIKA

Momčilo D. Stošić, Marina Stošić

Antimikrobni lekovi se mogu podeliti po različitim kriterijumima1:

- prema spektru delovanja- po mehanizmu delovanja- prema biološkom poreklu- prema hemijskoj strukturi- prema stepenu delotvornosti

Antibiotik može imati širok spektar delovanja kada deluje i na gram pozitivne i na gram negativne bakterije, ili uzak spektar delovanja kada deluje sasmo na jednu od grupa bakterija.

Po mehanizmu delovanja antibiotici mogu biti bakteriostatski i baktericidni. Bakteriostatska aktivnost je nivo aktivnosti antibiotika koja inhibiše rast bakterija. Određuje se merenjem aktivnosti bakterija u standardizovanim razblaženjima antibiotika. Najniža koncentracija antibiotika koja inhibiše rast bakterija naziva se minimalna inhibitorna koncentracija (MIC). Baktericidna aktivnost antibiotika je sposobnost da u određenoj koncentraciju ubije baketriju i određuje se in vitro. MBC ili minimalna baktericidna koncentracija je pojam koji podrazumeva najnižu koncentraciju antibiotika koja ubija 99,9% izloženih bakterija.


5

Suštinski, mehanizam delovanja antibiotika 2, uz preduslov da je selektivno toksičan samo na infektivni uzročnik, može biti ostvaren inhibicijom sinteze ćelijskog zida bakterije, inhibicijom sinteze proteina i inhibicijom sinteze nukleinskih kiselina (slika 8):

Slika 8: Mehanizam delovanja antibiotika 1

I Podela po mestu delovanja antibiotika:

Inhibitori sinteze ćelijskog zida:Penicillini Cefalosporini Vankomicin Karbapenemi Aztreonam Polimicin Bacitracin

(Inhibitori -laktamaze)

V K L A S IFI K A CI J A

5

Inhibitori DNK sinteze: Fluorokinoloni MetronidazolInhibitori sinteze ćelijskih proteina: Inhibicija 30te subjedinice Aminoglikozidi (gentamicin) TetracikliniInhibicija 50te subjedinice MakrolidiHloramfenikol Klindamicin Linezolid StreptograminiInhibitori RNK sinteze:RifampinInhibitori sinteze mikolične kiseline:IsoniazidInhibitori sinteze folne kiseline: SulfonamidiTrimetoprim

II Prema načinu nastanka antibiotici se dele na 3:

- prirodne;- semisintetičke;- sintetičke

III Sa aspekta kliničara najvažnija je podela po mehanizmu delovanja.Bitno je da za svaki antibiotik znamo da li je na njega razvijena rezistentnost

neke od bakterija tj. da li je sposoban ili ne da se zaštiti od neke od laktamaza, enzima nekih bakterija, a koje imaju svojstvo da razaraju delove antibiotika sa antimikrobnim svojstvom.

Faktori enzimske virulence su sledeći enzimi:

- koagulaza (Staphylococcus aureus);- streptokinaza (Streptococcus pyogenes);- hijaluronidaza (mnogi patogeni);- kolagenaza (mnogi patogeni);- leukocidin (mnogi patogeni);

- hemolizin (mnogi patogeni); 4


6

Beta-laktamski antibiotici

KLASE ANTIBIOTIKA5,6,7,8

Grupa -laktamskih antibiotika uključuje: peniciline, cefalosporine, karbapeneme i monobaktame. Oni se karakterišu specijalnim beta-laktamskom prstenastom strukturom sačinjenom od četiri velike komponenete. Beta-laktamski antibiotici inhibišu bakterijski rast utičući na bakterijski ćelijski zid kao cilj. Ceo ovaj proces je kontrolisan određenim unutar-bakterijskim enzimima koji bivaju inaktivisani delovanjem beta-laktamskih antibiotika. Na Ovakvim načinom delovanja, razaranjem ćelijskog zida, deluju i glikopeptidi (obrađeni kao posebna

grupa antibiotika) i fosfomicini 3.

Penicilini – podeljeni su u grupe zavisno od širine antibakterijskog delovanja. Penicilini uskog spektra su aktivni samo protiv nekih bakterija: gram- pozitivne bakterije kao što su Staphylococcus Aureus i Streptococci. Tako se benzilpenicilin (penicilin G) administrira venski i sve se manje koristi. Ostaje lek izbora kod osetljivih infekta. Prokain-penicilin se aplicira intramuskularno kod pacijenta sa infekcijom - kombinuje se sa drugim komponentama kojima se usporava njegova eliminacija. Benzatin-pencilin se takođe aplicira intramuskularno. Fenoksi- metilpenicilin (penicillin V) se može dati oralno, i uzima se najmanje 1 sat pre hrane koja remeti njegovu apsorpciju.

Rezistencija na peniciline se je razvila tokom godina od otkrića ovog antibiotika. Ipak neki penicilini iz ove grupe još uvek deluju na Staphylococcus aureus, bakteriju koja može da produkuje beta-laktamazu koja razara -laktamski prsten u hemijskoj građi antibiotika. Tu spadaju: diklokacilin, flukloksacilin i meticilin.

Penicilini srednjeg spektra delovanja su amoksicillin i ampicilin. Imaju sličan opseg delovanja kao i penicilini uskog spektra delovanja, ali su mnogo aktivniji protiv bakterija koje mogu biti aktivne u plućnim infekcijama i infekcijama urinarnog trakta (dostupni su u kombinaciji sa klavulanskom kiselinom).

Ovi mikro-organizmi su odgovorni i za produkciju adhezionih

faktora: proteina A (Staphilococcus aureus) i proteina B (Streptococcus pyogenes), kao jedan od važnih faktora za razvoj intra-abdominalnih adhezija,


6

Penicilini širokog spektra su udruženi sa specijalnim komponentama koje štite medikament od destrukcije bakterijskim enzimom -laktamazom. Ovi medikamenti su obično rezervisani za tretman zapaljenjskog oboljenja izazvanih bakterijama rezistentnim na antibiotike koje razara -laktamaza.

Inhibitori ß-laktam-hidrolaze (-laktamaze ili BLI) su uključeni u anti- inflamatornu terapiju u kombinacijama sa antibioticima. Ispoljavaju aktivnost protiv mikro-organizama koji produkuju -laktamaze. Tu su: Staphylococcus spp., H.influenzae i Bacterioides spp. Posebno izraženo antimikrobno delovanje ima piparacilin-tazobactam (šema 1).

Šema 1: Inhibitori koji blokiraju –laktamazu bakterija 3

Cefalosporini – su antibiotici podeljenji na 5 velikih grupa – generacija. Uopšteno, prva generacija cefalosporina deluje na gram-pozitivne bakterije. Ove bakterije često izazivaju infekcije kože i, potencijalno, infekcije rane. Treća i četvrta generacija cefalosporina ispoljava mnogo bolje dejstvo na gram-negativne bakterije, koje su često prouzrokovači urinarnih infekcija i nekih plućnih infekcija. Ovi antibiotici se moraju koristiti oprezno zbog mogućeg razvoja rezistentnih lanaca kod bakterija.

Prva generacija cefalosporina su: cefaleksin, cefalotin i cefaklor .Druga generacija cefalosporina, po nekim mišljenjima, se nije dovoljno

koristila kao prva ili treća generacija cefalosporinskih antibiotika. Ovde su uključeni: cefamandol i cefuroksim .

Enz

imski inhibitori imaju slabu ili nikakvu antibakterijsku aktivnost

samostalno, ali snažni afinitet za -laktamaze:

- Klavulanska kiselina;- Sulbaktam;- Tazobaktam.Oni se ne ordiniraju samostalno.

Česte kombinacije -laktamskih antibiotika i inhibitora bakterijskih -laktamaza:

- Amoksicilin sa klavulanskom kiselinom;- Ampicilin sa sulbaktamom;


6

Treća generacija cefalosporina uključuje cefotaksim, ceftriakson, ceftazidim i cefpodoksim . Ovi antibiotici su efektivni kod infekcija kao što su bakterijski meningitis jer prodiru kroz cerebrospinalnu barijeru, u tečnost oko mozga i kičmene moždine, likvor.

Četvrta generacija cefalosporina je antibiotik cefepim. Ima veoma širok spektar delovanja protiv bakterija. Korišćenje cefepima je jako limitirano, koristi se gotovo isključivo kao bolnički lek i to u tretmanu ozbiljnih infekcija koje ne reaguju na drugu terapiju.

Karbapenemi – uključuju: meropenem, imipenem and ertapenem. Ova klasa antibiotika ima široki spektar delovanja i efektivna je protiv mnogo bakterija. Zato su i rezervisani za rezistentne infekcije. Takođe, njihova cena je visoka. Povećano korišćenje karbapenema dovodi do povećanog razvoja rezistencije i razvoja infekcije bakterijama kao što je meticilin-rezistentan Staphylococcus aureus (MRSA) ili vankomicin-rezistentan Enterococcus (VRE).

Monobaktami – su klasa antibiotika sa dobrom aktivnošću protiv gram- negativnih bakterija. Odličan monobaktamski antibiotik je aztreonam.

Druge klase antibiotika:Aminoglikozidi – uključuju gentamicin, tobramycin, amikacin,

paromomicin, framicetin, streptomicin, neomicin. Ovi antibiotici deluju na bakterijske proteine sprečavajući njihov rast i efikasno prevenirajući reprodukciju. Vrlo su efikasni protiv gram-negativnih bakterija. Korišćenje ovih antibiotika bi trebalo da se ordinira po određivanju AST tj. antibiogramu, posebno zbog toksičnog dejstva na slušni aparat i bubrežnu funkciju. Zato je potrebno kontinuirano praćenje stanja bolesnikovog bubrežnog sistema i auditivne sposobnosti.

Glikopeptidi – pod ovu klasu antibiotika spadaju vankomicin and teikoplanin. Dejstvo se ostvaruje na sitezu ćelijskog zida i sitezu RNK-a bakterija. Oba antibiotika su vrlo efikasni protiv rezistentnih gram-pozitivnih bakterija. Međutim, dejstvo na gram-negativne bakterije im je vrlo limitirano. Zato se koriste kao prva linija protiv rezistentnih bakterija tipa meticilin-rezistantih Staphylococcus aureus-a (MRSA), kao i ozbiljnih infekcija kod bolesnika alergičnih na peniciline. Ordiniraju se i.v. (intravenski) ili oralno. Češće se daju polako intravenski. Mogu izazvati neželjenu reakciju tipa „red man sindrom“ ili sindrom crvenog čoveka – crvenilom gornjeg dela trupa bolesnika. Ukoliko se daju


6

oralno imaju slabu apsorpsiju. Ovo svojstvo je korisno kod upotrebe vankomicina zbog proliva uzrokovanih antibioticima ili kod lečenja pseudomembranoznog kolitisa.

Linkozamidi – su linkocin i klindamicin. Dobro deluju na gram-pozitivne bakterije. Mehanizam delovanja je kočenje bakterija da produkuju proteine bitne za njihov rast i razmnožavanje. Često se koriste kao druga linija terapije u slučaju alergije. Takođe se mogu primenti kod rezistentnih bakterija. Klindamicin deluje odlično na anaerobne bakerije. Može izazvati psudomembranozni kolitis sa mnogo dijareja i sledstvenom dehidratacijom.

Makrolidi – su eritromicin, roksitromicin, azitromicin i klaritromicin. Koče bakterijsku sintezu proteina. Zavisno od koncentracije deluju bakteriostatski ili baktericidno. Često se koriste kod plućnih infekcija dobijenih van bolničke sredine. Aktivnost im je usmerena protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija, kao i bakterija tipa Legionella, Mycoplasma i Chlamydia koje mogu da izazovu plućne bolesti. Klaritromicin se koristi zajedno sa blokatorima protonske pumpe, kao jedna od kombinacija, u lečenju Helicobacter pylori infekcija . Ova bakterija se smatra jednim od uzročnika za nastajanje želudačnog ulkusa. Eritromicin može izazvati neželjene efekte kao što su povraćanje i proliv. Zato se sve češće koriste bolje podnošljivi antibiotici - roksitromicin i klaritromicin

Nitroimidazoli – uključuju metronidazol, tinidazole and nitrotiazol. Ovi antibiotici imaju specijalnu nitro-grupu i aktivni su protiv anaerobnih bakterija, protozoa kao što su Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia i Entamoeba histolytica . Anaerobi su često izazivači postoperativnih infekcija na debelom crevu ili vaginoza. Kada uđu u samu ćeliju nitroimidazoli se „menjaju“ stvarajući slobodne („free“) radikale koji prouzrokuju smrt bakterije. Sa konzumiranjem alkohola mogu izazvati neželjene reakcije.

Hinoloni – blokiraju DNK sintezu u bakteriji interferirajući sa dejstvom bakterijskih enzima, DNK-girazom. Ovde spadaju: ciprofloksacin, moksifloksacin, norfloksacin i ofloksacin (samo kapi za oči). Imaju širok spektar delovanja protiv gram-negativnih bakterija. Takođe se dobro resorbuju oralno i koriste se protiv Pseudomonas aeruginosa, bakterije koja često atakuje bolesnike sa smanjenim imunološkim odgovorom. Pseudomonas retko atakuje zdrave osobe a često se uzorkuje kao intrahospitalna infekcija. Ova grupa antibiotika se često koristi protiv urinarnih i gastrointestinalnih infekcija. Koriste se kao rezervni antibiotici. Neadekvatno korišćenje dovodi do razvoja rezistentnih bakterija.


6

Rifamicini – su rifampicin and rifabutin, koji imaju snažno dejstvo na gram- pozitivne bakterije i Mycobacterium (izazivač TBCa, plućnih infekcija i limfadenitisa). Kada se koriste samostalno imaju snažnu sklonost da razvijaju bakterijsku rezistenciju, te ih je potrebno ordinirati udruženo sa drugim antibioticima. Mehanizam dejstva je kočenje sinteze RNK i bakterijskih proteina. Rifamicin se uglavnom koristi protiv nekih kožnih infekcija, a u kombinaciji sa drugim lekovima protiv TBC prouzrokovača; takođe kao profilaksa bakterijskih meningitisa. Rifamicin potencijalno može da izazove brojne inetrakcije sa drugim lekovima.

Sulfonamidi i trimetoprim – sulfametoksazol je jedini široko korišćeni sulfonamid. Kombinuje se sa antibiotikom trimetoprim-om kao pripremljeni preparat. Mehanizam dejstva je inhibicija formacije tetrahidrofolične kiseline koja je važna za bakterije da grade komponentu purina*. Spadaju u antibiotike širokog spektra, a koriste se kod osetljivih, na ove antibiotike, infekcije urinarnog trakta.

Tetraciklini – uključuju tetraciklin, doksiciklin, minociklin i rolitetraciklin . Koče neophodnu intrabakterijsku sintezu proteina. Deluju na gram-pozitivne i gram- negativne bakterije, protozoe i mnoge anerobe. Koriste se za lečenje plućnih infekcija iz opšte populacije kao što su bronchitis, otitis media, sinusitis. Koriste se i za infekcije genitalnog trakta, a i u profilaksi malarije. Doksiciklin se najčešće koristi. Zbog toksičnosti trebalo bi izbegavati korišćenje u trudnoći , posebno u prvih 18 nedelja trudnoće, jer može negativno delovati na bebine zube. Isto važi i za decu starosti od 8 do 12 godina.

Početkom marta 2014. godine je otkrivena nova klasa antibiotika,

„oxadiazoli“ 15 , 16 , 17 . Mayland Chang and Shahriar Mobashery, hemičari sa Notr Dam univerziteta, SAD, su otkrili novu klasu antibiotika koju karakteriše ne-β-laktamsko inhibitorno svojstvo penicilin vezujućih proteina (PBP), sa gram pozitivnom aktivnošću. Ovo se otkriće uklapa u predviđanja zasnovanim na istraživanjima prezentovanim u ranijim radovima, kao npr. Moir DT. i sar.

“New classes of antibiotics.” Current Opinion in Pharmacology 2012. 18

U vezi s tim važno je pomenuti reči Taylora i saradnika iz zaključka rada “

Nov pristup u otkrivanju antibakterijskih agensa” 19 : “Malo je sumnje da će otkrivanje svakog novog antibiotika ubrzo dovesti do razvoja novog mehanizma rezistencije. No, nova testiranja i otkrivanja, i novih antibiotika i novih sporednih dejstava, omogućavaju ravnopravno ostajanje u nikad-završenoj trci sa razvojem


6

rezistencije. Ironično, jedan od velikih problema u otkrivanju antimikrobnih agensa nije nedostatak puteva koje bi trebalo slediti. I pored toga što bakterijska infekcija ostaje jedan od glavnih uzroka smrti širom sveta, farmaceutske kompan ije često poklanjaju nizak prioritet antibiotskim istraživanjima i razvoju , kako zbog naučnih tako i iz poslovnih razloga, kao što se vidi u slučaju GlaxoKlineSmith® studiji…Ograničen broj novih lekova koji su se počeli koristiti u bolnicama u zadnjih 30 godina mnogo govori o teškoćama uspešnog pronalaženja jedinjenja koja će postići uspeh. Ovaj pregled služi da prikaže neke od kreativnih načina kojih su se prihvatile neke grupe, a što može imati globalno pozitivne posledice”. Slikovit prikaz gore navedenih reči (slika 9):

Slika 9: Otkrivanje antibiotika od 1920. do danas 14

Drugi način unapređenja borbe protiv bakterijskih inf ekata je istraživan je u okviru poznatih klasa antibiotika . Među novim antibioticima (zadnja dekada i kraće) su: novi aminoglikozid - plazomicin, anti-MRSA cefalosporini (5. generacije) - ceftobiprole i ceftaroline, monociklični - laktamski antibiotik (BAL30072) - inhibitor -laktamaze, kombinacija tazobaktama sa anti-pseudomonasnim cefalosporinom ceftolozan-om, - laktamska kombinacija sa novim ne--laktamskim inhibitorom - MK-7655 sa imipenem-om, avibactam sa ceftazidim-om ili ceftarolin-om, novi makrolidi - cetromicin i solitromicin, oksazolidinoni - tedizolid fosfat i radezolid, kao i

kinoloni - delafloksacin, nemonoksacin i JNJ-Q2. 20 Valja pomenuti antracicline


6

- antibiotik 301A1, za koji je utvrđeno dosada nepoznato sinergističko delovanje sa rifampicinom i delimični sinergizam sa linezolidom na E.colli i Acinetobacter

baumannii. 21 Početkom 2014. je od strane naučnika St. Jude Children's

Research Hospital-a. 22 objavljen pronalazak spektinamida

(spectinomycina)23,nove klase semisintetskog anti-tuberkulostatika koji deluje na rezistentne sojeve.

Napred navedene klase antibiotika i unekoliko izmenjenu klasifikaciju, može

se prikazati i na sledeći način: 3

1. I N H IBITOR I S INTE Z E Ć E LIJSKOG ZIDA

1.1. Beta-laktamski antibiotici1.1.1. Penicilini1.1.2. Cefalosporini1.1.3. Monobaktami1.1.4. Karbapenemi

1.2. Glikopeptidi1.3. FosfomiciniKarakteristike: Postoje oko 50 različitih ß-laktamskih antibiotika u upotrebi, svi su baktericidni, nisu toksični tj. mogu se ordinirati u visokim dozama, cena im nije visoka, po hemijskom sastavu su organske kiseline, rastvorljive u vodi. Svi - laktamski antibiotici mogu biti razgrađeni enzimom koji produkuju pojedine bakterije tkz. - laktamazom. Najčešće su: penicilinaza, cefalosporinaza, ESBLs, cefamicinaze i karbapenemaze .

Postoje i enzimski inhibitori -laktamaza, koji sami imaju neznatno antibakterijsko dejstvo ali sa jakim delovanjem na -laktamazu: klavulanska kiselina, sulbaktam, tazobaktam.

Inhibitori -laktamaza (BLI)Cilj: blokirati β-laktamaze

Kombinacije: β -laktamski antibiotici + inhibitori β -laktamaza Amoksicilin + Klavulanska kiselinaAmpicilin + Sulbaktam Tikarcilin + Klavulanska kiselina Piperacilin + TazobaktamBLI ponekad mogu samostalno da deluju kao provokatori i da akutno stimulišustvaranje enzima – -laktamaze, odnosno da imaju paradoksalno dejstvo.


6

1.1.2. CefalosporiniPrva generacija cefalosporinaC1GCefalotin CefazolinDruga generacija cefalosporinaC2GCefuroksim Cefamandol Cefamicin (novi C2G) CefoksitinCefotetan – uklonjenTreća generacija cefalosporinaC3GCefotaksim Ceftazidim CeftriaksonČetvrta generacija cefalosporinaC4GCefepimOralni C3G Cefiksim CefpodoksimSledeća generacija (Peta generacija cefalosporina)Ceftobiprol Ceftarolin1.1.3. MonobaktamiAztreonam: Deluje na gram-negativne bakterije (Enterobacteriaceae iPseudomonas). Ne indukuje produkciju -laktamaza.

1.1.4. KarbapenemiPenemi: Imipenem Meropenem Ertapenem Doripenem Faropenem


6

Karakteristike karbapenema: ß-laktami sa širokim spektrom delovanja na gram- pozitivne bakterije osim MRSA, gram-negativne bakterije, Pseudomonas aeruginosa (osim ertapenema) i anaerobe . Veoma efikasni protiv cefalosporinaze i ESBL. Široko difunduje u telo, specijalno u cerebrospinalnoj tečnosti. Doripenem – širokog spektra, posebno dobar za lečenje infekcije Pseudomonas-om.

1.1. Glikopeptidi1.2.1. Vancomicin1.2.2. TeikoplaninGlikopeptidi imaju kompleksnu hemijsku strukturu koja inhibiše sintezu ćelijskog zida na mestu različitom od delovanja -laktamskih antibiotika. Svi su baktericidni, svi se koriste za gram-pozitivne infekcije, nemaju dejstvo na gram-negativne bakterije. Farmaceutska istraživanja su vrlo aktivna u ovoj oblasti, rezultujući novim antimikrobima i novom klasifikacijom.

Najstariji glikopeptid je vankomicin. Lipo-glikopeptidi su realativno novi preparati: dalbavancin, oritavancin, telavancin, teikoplanin . Vankomicin: deluje na MRSA (engl. “methicillin resistanti Staph. Aureus”), C.difficile, Streptococci, uključujući Strep. pneumoniae. Dobro difunduje u sva tkiva (osim cerebrospinalne tečnosti). Ima visoko toksične efekte na sluh i bubrežnu funkciju. O kliničkoj

upotrebi ove grupe antibiotika videti sajt autora 4.

1.3. FosfomiciniFosfomicin: Inhibiše prvi korak procesa sinteze peptidoglikan-a, strukturno bitnog

dela bakterije. Iako se radi o agensu širokog spektra CLSI® izaziva efekat samo na infekcije urinarnog trakta izazvane E.coli i E.faecalis .

2.1 Aminoglikozidi

2. I NHIBITORI SINTEZE PROTEINA

2.1.1 Gentamicin2.1.2 Tobramicin2.1.3 Amikacin

2.2 MLSK (makrolidi, linkozamidi, streptogramini, ketolidi)2.2.1. Eritromicin2.2.2. Klindamicin2.2.3. Kvinopristin-dalfopristin (Sinercid)2.2.4. Klaritromicin2.2.5. Azitromicin2.2.6. Telitromicin


6

2.3 Tetraciklini2.3.1. Doksiciklin2.3.2. Minociklin

2.4. Glicilciklini2.4.1. Tigeciklin

2.5. Fenokoli2.5.1. Hloramfenikol

2.6. Oksazolidinoni2.6.1. Linezolid (baktericidalan za Streptococci; bacteriostatičan za Enterococcus iStaphylococci)

2.7. Anzamicini2.7.1. RifampinSpektar delovanja aminoglikozida: Izražen bactericidan efekat i širok spektar delovanja na gram-negativne intrahospitalne infekcije i teške sistemske gram- pozitivne infekcije, osim Streptococus i Enterococcus. U ozbiljnim infekcijama se koristi sa -laktamima ili fluorokinolonima; Kanamicin brzo razvija rezistenciju.MLSK: (Makrolidi, Linkozamidi, Streptogramini, Ketolidi) - njihov spektar

aktivnosti je limitiran na gram-pozitivne kokei kao što su Streptococci and Staphylococci. Ovi antibiotici su takođe aktivni protiv anaeroba. Radi se o četiri klase antibiotika koji nisu direktno povezani po strukturi, ali imaju isti način delovanja i spektar delovanja.Makrolidi - eritromicinLinkozamidi – linkomicin, klindamicinStreptogramini - kvinopristin / dalfopristin, pristinamicinKetolidi – telitromicinKetolidi su relativno nova klasa antibiotika koja zaslužuje pažnju zahvaljujući

njegovoj izvanrednoj aktivnosti protiv rezistentnih organizama . Ketolidi su polu- sintetički derivat eritromicina.

Mnoge gram-negativne bakterije su prirodno rezistentne na makrolide (eritromicin), lnkozamide (linkomicin i klindamicin), streptogramine (kvinopristin/dalfopristin), ketolide !

Tetraciclini su bakteriostatski antibiotici a prvi je uveden u praksu hlortetraciklin, 1948. godine. Koriste se za lečenje genitalne infekcije (Chlamydiae) i atipičnih infekcija (Rickettsiae, Mycoplasma). Dobro difunduju u ćelije i kosti.


7

Glicilciklini su takođe relativno nova klasa antibiotika razvijena da deluje na najčešće t etraciklin-rezistentne mehanizme . Imaju širok spektar dejstva. Predstavnik ove grupe je tigeciklin i deluje na tkz. “multi-drag” rezistentne organizme (multirezistentne). Derivat je minociklina.Od fenikola bi trebalo pomenuti hloramfenikol. Aktivan je protiv gram-pozitivnih bakterija i gram-negativnih bakterija: Chlamydia, Mycoplasma i Rickettsiae. Može da izazove aplaziju koštane srži i druge hematološke abnormalnosti.Oksazolidini predstavlja linezolid koji snažno deluje na gram -pozitivne infekcije . Efektan na E. faecium, VRE, MRSA i multi-rezistentan S. pneumoniae. Gram- negativne bakterije su prirodno rezistentne. Ansamicin je rifamipicin, širokog spektra delovanja, otkriven još 1959. godine. Deluje na gram-pozitivne organizme, delom na gram-negativne bakterije. Koristi se u kombinaciji sa drugim lekovima kao anti-tuberkulostatik, na N.meningitidis (profilaktički), za teške Staphycoccal infekcije (uključujući MRSA).

3.1. Polimiksini3.2. Ciklični lipopeptidi

3. L IPOPEPTIDI

Ranije su nazivani polipeptidi. Mehanizam dejstva je inhibicija funkcije membrane. Ovde spadaju polimiksin A,B,C,D,E. Polimyksin B i E se mogu koristiti terapeutski.

Lek iz ove grupe je kolistin i koristi se u 2 forme: kao sulfat, za intestinalne infekcije, i lokalno, kao talk; i kao “Colistimethate sodium”, sa mnogo više efikasnosti. Deluje na gram-negativne bakterije, specijalno na Pseudomonas aeruginosa, infekcije kod pacijenata sa cističnom fibrozom. Takođe deluje na multi- rezistentan Acinetobacter infekciju. Nije efikasan za Proteus.

Od cikličnih lipopeptida trebalo bi pomenuti daptomicin. Lek proizvodi nisku stopu rezistencije jer je potrebno višestruko mutiranje u bakteriji da bi došlo do rezistencije. Na njega su osetljivi S.aureus (MSSA i MRSA), -hemolitički Streptococci (A,B,C,G), E.faecalis i druge gram-pozitivne bakterije, rezistentne na meticilin, vankomicin i linezolid . Ordinira se jednom na dan, intravenski. Vezujući se za kalcijumske jone ćelijske membrane izaziva rapidnu depolarizaciju te tako inhibiše intracelularnu sintezu DNK, RNK i proteina. Gram-negativne bakterije su izgleda prirodno rezistentne.


7

4.1. Sulfonamidi

4. A NTI - METABOLITI

(Inhibitori folne kiseline)

4.2. Trimetoprim/sulfametoksazolAnti-metaboliti se nazivaju inhibitorima folne kiseline ili anti-metabolitima. Folna kiselina je esencijalna za sintezu adenina i timina, dve od četiri nukleinske kiseline koje stvaraju naše gene, DNK i hromozome. Ljudi ne sintetišu folnu kiselinu.Sulfonamidi su jedan od najstarijih lekova uvedeni 1930. godine, sa korišćenjem u infekcijama mokraćnih puteva.Trimetoprim/sulfametoksazole kombinacija je baktericidna, sa širokim spektrom delovanja i sinergističkom akcijom. Koristi se za terapiju urinarnih infekcija, zapaljenja srednjeg uva, hroničnog bronhitisa, enteritisa i kod proliva nastalih u toku putovanja. Prirodnu rezistenciju na lek poseduju Enterococcus (niskog nivoa i slabo izraženu), S. pneumoniae i Pseudomonas aeruginosa.

5. I NHIBITORI SINTEZE NUKLEINSKIH KISELINA

1.1. Hinoloni1.2. FuraniPrva generacija kinolona ima prirodni spektarNalidiksična kiselina Cinoksacin Fluorokinoloni Ciprofloksacin Enoksacin Garenoksacin Levofloksacin Lomefloksacin Norfloksacin Ofloksacin Sparfloksacin Gatifloksacin Moksifloksacin Trovafloksacin

Prva generacija kinolona se koristi samo za gram-negativne bakterije, prvenstveno za infekcije urinarnog trakta jer postižu visoku koncentraciju na mestu infekcije.


7

Garenoksacin deluje na gram-negativne i gram-pozitivne bakterije uključujući anaerobe, atipične bakterije, S.pneumoniae i Pseudomonas.Ciprofloksacin, levofloksacin, norfloksacin, ofloksacin – su mnogo efektivniji, sa manjim MIC vrednostima koje deluju. Spektar delovanja je Staphylococci, Streptococci i Pneumococci. Deluju na infekcije creva i pluća, a ciprofloksacin i ofloksacin se koriste za sistemske infekcije.Sparfloksacin, gatifloksacin, moksifloksacinTrovafloksacin je uklonjen iz upotrebe zbog izazivanja srčanih aritmija, agatifloksacin zbog izazivanja dijabetesa. Kinoloni inhišu DNK sintezu.Nitrofurane predstavlja nitrofurantoin, koji deluje na infekcije urinarnog trakta prouzrokovane gram-negativnim i gram-pozitivnim bakterijama. Ima široki spektar delovanja, deluje baktericidno i može se uzimati oralno. Lek deluje oštećujući bakterijsku DNK. Na lek je prirodno rezistentan Pseudomonas i veliki broj bakterija iz grupe Proteus .

LITERATURA:

1. Benedić B. Antibakterijski lijekovi. U: Uzunović-Kamberović S. (ur.). Medicinska mikrobiologija 2009. Zenica:221-252.

2. Dostupno sa: http://www.orthobullets.com/basic-science/9059/antibiotic-classification-and- mechanism, update 23/10/2013.

3. Antibiotic Classification and Modes of Action. Dostupno sa: //www.biomerieux- usa.com/upload/VITEK-Bus-Module-1-Antibiotic-Classification-and-Modes-of-Action-1.pdf

4. Stošić M. Antibiotska terapija – pojmovi. Dostupno na: www.momcilostosic.wix.com/hirurskiugao.

5. Dostupno sa: www.slideshare : Infection 1.ppt.6. Maddix D, Lampiris H, Vu M. Guide to Antimicrobials 2012. San Francisco VA Medical

Center 2012.7. Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulos GM, Chambers HF, Saag MS. The Sanford Guide to

Antimicrobial Therapy 2012, 42nd edition.8. Lilić R, Petrović J, Veličković-Radovanović R, Mitić R, Pešić S. Antibiotici – pregled po

grupama. U: KME. Racionalna primena antibiotika u kliničkoj praksi. Medicinski fakultet Niš, Klinički centar – Služba za farmakoterapiju, Niš 2004: 41-51.

9. The Johns Hopkins Hospital Antimicrobial Stewardship Program 2013-2014. Antibiotic Guidelines 2013-2014. The Johns Hopkins Hospital Antimicrobial Stewardship Program.

10. Moir DT, Opperman TJ, Butler MM, Bowlin TL. New classes of antibiotics. Current Opinion in Pharmacology 2012, 12:535–544


7

11. New class of antibiotics – oxadiazoles discovered. Dostupno sa: http://www.jagranjosh.com/current-affairs/new-class-of-antibiotics-oxadiazoles-discovered- 1394456352-1

12. Stowe G, Gebhard M. Notre Dame chemists discover new class of antibiotics. Dostupno sa: http://news.nd.edu/news/46745-notre-dame-chemists-discover-new-class-of-antibiotics/

13. Moir DT, Opperman TJ, Butler MM i Bowlin TL. New classes of antibiotics. Current Opinion in Pharmacology 2012, 12:535–544

14. Taylor PL, Wright GD. Novel approaches to discovery of antibacterial agents. Animal Health Research Reviews 2008;9(2):237–246.

15. Bush K. Improving known classes of antibiotics: an optimistic approach for the future. Current Opinion in Pharmacology 2012, 12:527–534. (http://dx.doi.org/10.1016/j.coph.2012.06.003)

16. Cox G, Koteva K, Wright G. An unusual class of anthracyclines potentiate Gram-positive antibiotics in intrinsically resistant Gram-negative bacteria. J Antimicrob Chemother 2014. Dostupno sa: doi: 10.1093/jac/dku057

17. NIH Scientists Develop Way to Make Old Antibiotic Work Against TB. Dostupno sa: http://www.infectioncontroltoday.com/news/2014/01/nih-scientists-develop-way-to-make-old- antibiotic-work-against- tb.aspx?utm_source=feedburner&utm_medium=feed&utm_campaign=Feed%3A+ICTSiteWid eFeed+%28Infection+Control+Today+Site+Wide+Content+Feed%29

17. Lee RE, Hurdle JG, Liu J, Bruhn DF, Matt T, Scherman MS. Et al. Spectinamides: a new class of semisynthetic antituberculosis agents that overcome native drug efflux. Nature medicine 2014;20:152-158. (doi:10.1038/nm.3458).

7

7

VI INTRAHOSPITALNA INFEKCIJA


Intrahospitalna infekcija (IHI) je bitna jer značajno povećava morbiditet, mortalitet, dužinu lečenja i cenu koštanja lečenja obolelog pacijenta. Učestalost pojave intrahospitalne infekcije na odeljenjima je 5-10% a u jedinicama intenzivne

nege 15-20%. 4

DEFINICIJA

Intrahospitalna infekcija se naziva i bolnički-stečena infekcija (od engl. hospital-acquired infections) ili nozokomijalna infekcija. Poreklo reči nozokomijalna je svakako grčko ali postoje 2 tumačenja: 1. Od engleske transkripcije grčkih reči “bolest” i “brinuti se za”, po Dorland-ovom American Illustrated Medical Dictionary; i 2. Izvedeno od francuske transkripcije grčkih reči nosocome što znači bolnica (od grčkog νοσοκομείον-bolnica i nosos – bolest i komeo- да се брину). Svakako da zajednički izgovorene reči nozokomijalna

infekcija znači – bolnička infekcija.1

Ova definicija ima više sličnih varijanti. Jedna od njih je da se infekcija

očitava 72h po prijemu pacijenta u bolnicu 3. Postoji definicija da se infekcija IHI

Intrahospitalna infekcija (IHI) se definiše kao infekcija koja se

očitava- razvija u okviru 48h od prijema pacijenta u bolnicu pa sve do 3 dana iza

otpusta iz bolnice ili 30 dana od operacije.2


7

razvija maksimalno 2 dana po otpustu.4 Sve ovo ukazuje da je definicija doneta dogo- vorom. Vrlo je dobra klasifikacija nozokomijalne infekcije na osnovu definicije Centra za kontrolu i prevenciju bolesti SAD (Centers for Disease Control

and Prevention (CDC) i definicije po kriterijumima prenosioca infekcije.5 (Žurek J. i Fedora M. “Classification of infections in intensive care units: A comparison of current definition of hospital-acquired infections and carrier state criterion.” Iranian Journal of Medical Sciences 2012).

Priručnik “Bolničke infekcije 1” Instituta za zaštitu zdravlja Srbije “dr Milan Jovanović Batut” definiše IHI na sledeći način: “ako je nastala u bolnici i postala evidentna 48h (tipičan inkubacioni period za većinu bakterijskih bolničkih infekcija)

posle prijema pacijenta u bolnicu ili kasnije, ako je povezana sa hirurškom intervencijom a ispolji se u toku 30 dana posle hirurške intervencije u slučaju da implantant nije ugrađen, ili u toku 1 godine ako je ugrađen; ako se ispoljila posle

otpusta pacijenta iz bolnice, a epidemiloški podaci pokazuju da je nastala u bolnici”.6

Sve infekcije, po mestu nastanka, delimo na bolničke infekcije i one kojeto nisu – infekcije iz opšte populacije (vanbolničke infekcije) ili stečene u zajednici. Predominanta odrednica jeste lokacija nastanka infekcije, ali nije jedina. Ovo je važno naglasiti da bi se preduzele uspešne mere protiv IHI koja ima svoje faktore rizika, karakteristike i posledice.

Slika 10: Uslovi nastanka intrahospitalne infekcije 7

Može se zaključiti da je intrahospitalna infekcija ispoljila znake infekcije kod pacijenata 48h posle prijema u bolnicu i da je karakteriše:

1. Prisustvo mikroorganizma kao izazivača;

VI INTR A H O S P I T AL N A

7

2. Bolesnik je često imunokompromitovan bolešću ili pod imunospresi- vnom terapijom, ili radioterapijom;

3. Prenošenje uzročnika je sa osoblja ili od drugih bolesnika.Ovo je prikazano na slici 10.

FAKTORI RIZIKA ZA RAZVOJ INTRAHOSPITALNE INFEKCIJE

Važna karakteristika IHI je virulenca bakterijskog uzročnika. Takođe, uz- ročnici IHI su često bakterije rezist entne na uobičajene antibiotike . Zato veliki udeo u IHI čine upravo infekcije rezistentim bakterijama. Taj udeo možemo da procenimo na osnovu činjenice da methicillin-rezistentan S. aureus (MRSA) pruzrokuje više od 60% svih nozokomijalnih infekcija u jedinici

intenzivne nege (JIN) .8

SENIC studija (Study of the Efficacy of Nocosomial Infection Control) je pokazala da 1/3 nozokomijalnih infekcija može biti sprečena merama odgovarajuće

kontrole infekcije tj. nadzorom nad bolničkim infekcijama.2 Faktori koji

predisponiraju nastanak intrahospitalne infekcije su sledeći: 2

1. Narušen osnovni zdravstveni statusStarost Neuhranjenost Alkoholizam PušenjeHronična plućna bolestDiabetes2. Akutni (trenutni) status bolestiOperacija Trauma* Opekotina3. Invazivne procedure Endotrahealna ili nazalna intubacija* Centralni venski kateter* Ekstrakorporalna renalna podrška Hirurška draenažaNazogastrični tubus Traheostomija Urinarni kateter*


7

4. Treatman u lečenjuTransfuzija krviSkorašnja antimikrobna terapijaImunosupresivna terapija Stres-ulkus profilaksa* Prinudni polusedeći položaj Parenterlna nutricija Dužina lečenja*

*Faktori rizika po EPIC studiji (European Prevalence of Infection in Intensive Care Study)

KLASIFIKACIJA INTRAHOSPITALNIH INFEKCIJA

Po anatomskoj lokalizaciji intrahospitalna infekcija može zahvatiti: operativno mesto, urinarni sistem, pluća, krv, koštano-zglobni sistem, kardio- vaskularni sistem, oka, uva i nosa, sistem za varenje, centralni nervni sistem, urogenitalni sistem, kožu i meka tkiva van operativnog reza, a može se

manifestovati kao sistemska infekcija. 9

Intrahospitalne infekcije se sagledavaju kao infekcije celog hirurškog odeljenja i kao infekcije u jedinici intenzivne nege (JINu). Po grubim procenama na

odeljenju je učestalost IHI oko 5 -10% a u JIN oko 15-20%. 4

Po učestalosti dominiraju: infekcija operativnog mesta – 32,5%, infekcije urinarnog trakta – 32,7%, pneumonije – oko 4% i infekcije krvi – oko 4%, infekcije

kože i mekih tkiva – 15,5%.10 Ukupno, napred navedene lokalizacije čine oko 90% svih infekcija po lokalizaciji.

U nešto starijoj studiji Vincenta i saradnika 6 navodi se kao najčeši uzrok IHIu jedinici intenzivne nege - pneumonia sa 46,9%, infekcija donjeg respiratornog trakta sa 17,8%, urinarnog trakta sa 17,6% i infekcije krvi sa 12%. Ovde nisu navedene infekcije operativnog mesta.

Na sajtu Centra za kontrolu bolesti i prevenciju, SAD (CDC) iz marta 2014. godine, posle sagledavanja novih podataka iz 12500 bolnica u SAD je zaključeno:

- Plasiranja centralne venske linije je izazvalo za 44% manje infekcija krvi uperiodu između 2008. i 2012. godine;

- Praćenje 10 najčešćih hirurških procedura je pokazalo pad od 20% infekcija u istom periodu;


7

- Intrahospitalni MRSA uzročnik je izazvao za 4% manje infekcija krvi u periodu između 2011. i 2012. godine;

- Intrahospitalni Klostridium difficile uzročnik je izazvao za 2% manje infekcija u periodu između 2011. i 2012. godine;

- Infekcije urinarnog trakta prouzrokovane plasiranjem urinarnog katetera su

se povećale za 3% između 2009. i 2012. godine. 11

Sa hirurškog aspekta najinteresantnija je infekcija operativnog mesta (IOM), ranije nazivana infekcija rane (engl. SSI – surgical site infection). O ovoj materiji je grupa autora u Srbiji izdala priručnik “Prevencija infekcija operativnog mesta” 2005

godine 12. U njoj se navodi činjenica da infekcije operativnog mesta čine od 14-16% svih intrahospitalnih infekcija. Stepen infekcije operativne rane je u korelaciji sa razvijenošću zemlje.

Vrlo važna je tvrdnja iz ove publikacije: “da se u periodu od 10 godina (1986. - 1996. godine) nije bitno promenila struktura prouzrokovača infekcije”. Ovo je činjenica, ali kratak period u odnosu na vreme celokupnog razvoja i primene antibiotika i bakterijske adaptacije, počev od početka prošlog veka pa do druge dekade XXI veka tj. za oko 100 godina. Uzevši duži vremenski period vidimo da se predominantni patogen kao klinički problem ciklično menja. Hirurzi u kliničkoj praksi, mikrobiolozi u laboratoriji, zajedno sa hemičarima u istraživačkim laboratorijama koje rade na otkrivanju novih antibiotika - najviše su imali problema sa Staphylococcus aureusom, Pseudomonas aeriginosom, Escherichia coli, anaerobnim bakterijama, Proteus-om, Acetionobacter-om i genetsko-mutacionim varijantama ovih bakterija kroz više dekada (slika 11).

U zadnjem poglavlju će biti sagledani glavni uzročnici infekcije u našoj regionalnoj sredini i zašto tzv. rezervni antibiotici ne mogu i ne bi trebalo biti isti za sve bolnice ili regione.

INFEKCIJA OPERATIVNOG MESTA (IOM)

Infekcija operativnog mesta može biti: površinska infekcija operativnog reza, duboka infekcija operativnog reza i infekciju operativnog prostora- organa. Površinska infekcija operativnog mesta je infekcija kože i podkožnog tkiva do fascije. Ukoliko se infekcija u trbušnom zidu razvije na nivou fascije i dubljih tkiva (mišića) radi se o dubokoj infekciji operativnog mesta. Često takva infekcija dovede do pojave rupture rane ili se mora otvoriti i drenirati. Infekcija organa/prostora operativnog mesta nastaje u prostoru ili na organu koji smo operisali.14


8

Infekcija se može rešiti primenom samo antibiotika, perkutanom drenažom, reoperacijom. Lečenje potpomaže korišćenje terapije negativnim pritiskom u

laparatomijskoj inciziji i/ili u unutrašnjosti trbuha. 15

Slika 11: Uzročnici intrahospitalne infekcije 13

IZVOR INTRAHOSPITALNE INFEKCIJE

Izvori intrahospitalne infekcije su endogeni (od samog pacijenta) i to su:

mikrobi kože, gastrointestinalni mikrobi, genitourinarni i respiratorni. 16

Ostali izvori su egzogeni tj. iz spoljašnje sredine i potiču od medicinskogosoblja, invazivnih instrumenata i kontaminirane okoline. (Slika 12).


8

Slika 12: Izvori intrahospitalne infekcije 16

TRANSMISIJA UZROČNIKA INTRAHOSPITALNE INFEKCIJE

Transmisija uzročnika infekcije može biti direktna – kontaktom, iliindirektna: instumentima, hranom, vodom, aerosolom.

KONTROLA INFEKCIJE (NADZOR NAD BOLNIČKOM INFEKCIJOM)

SENIC studija efikasnosti kontrole bolničke infekcije je pokazala da razvoj jedne trećine intrahospitalnih infekcija može biti predupređeno odgovarajućom

primenom mera nadzora nad infekcijom.2 Nadzor nad bolničkom infekcijom podrazumeva tekuće i sistematsko kolekcionisanje, analizu i interpretaciju informacija o infekciji.

U Velikoj Britaniji je 1996. godine od strane Agencije za zaštitu zdravlja formiran Nacionalni servis za nadzor intrahospitalne infekcije sa ciljem da se napravi baza podataka o intrahospitalnoj infekciji i unapređenje nege i lečenja pacijenata da bi se redukovao stepen nozokomijalne infekcije i unapredila klinička praksa. Ukupno 102 bolnice participiraju u sakupljanju ovih podataka. U 2005. godini su postojala 2 protokola: 1. Kontrola infekcija operativnog reza, i 2. Nadzor nad

intrahospitalnim bakterijemijama. 17


8

Za celu Evropu još 1994. godine je krenuo program kontrole infekcije HEL- ICS (Hospitals in Europe Link for Infection Control through Surveillance). Heliks program je stvorio bazu podataka o nozokomijaloj infekciji podacima iz javnih zdravstvenih servisa širom Evrope.

Po gore navedenim izvorima glavni pruzrokovači intrahospitalne infekcije su: methicillin-resistenti S.aureus (MRSA), methicillin-sensitivni S.aureus (MSSA), vancomycin-resistant Enteroccocus (VRE) i multi-rezistentni Acintobacter spp. Na lokalnom nivou u regionalnoj bolnici Vranje se vrši obavezno praćenje određenih patogena (MRSA i Cl. difficile) još od 2000. godine.

Praktični koraci u kontroli infekcije su: preventivne mere, pravilna upotreba antibiotika, nadzor i formiranje timova za vođenje antibakterijske borbe (“ antibiotic stewardship”).

PREVENTIVA INTRAHOSPITALNE INFEKCIJE

Sprečavanje razvoja IHI podrazumeva niz mera. EPIC studija (Evropske prevalence infekcije u jedinici intenzivne nege) je identifikovala mnogo faktora za nastanak intrahospitalne infekcije. Slaba higijena ruku je odgovorna za 40% infekcija koje se prenose u bolnicama.

Pet glavnih radnji za kontrolu transmisije u okviru kontrole infekcije su:1. Higijena ruku

Pranje ruku između rada sa svakim pacijentom, i pre i posle svake procedure, se najčešće referiše kao pojedinačno najvažniji faktor u prevenciji transmisije intrahospitalnih infekcija. Mnogo studija je pokazalo da su patogeni mikroorganizmi koji su preneti putem ruku medicinskog osoblja sa jednog pacijenta na drugog odgovorni za produženo lečenje. Već navedena studija EPICa je dokazala da je dekontaminacija ruku dovela do signifikantne redukcije stope infekcije u

visokorizičnim površinama kao što je i jedinica intenzivne nege. 18 Nivo dokaza se bazira na usaglašenim ekspertskim mišljenjima i mnogo sistematskih observacionih studija jer zbog etičih razloga nije urađena randomizirana kontrolna studija (jedna grupa bi morala da ima kontaminirane ruke u radu sa pacijentima). Dokazano je da 0,5% hlor-heksidina u 70% alkoholu uspešno dekontaminira mikroorganizme sa

ruku, ukoliko im koncentracija nije velika (veća od 104 CFU, standardizovane mere

koju očitavamo kao jedinica formiranih kolonija). 19

2. Rukavice, mantili i kecelje (lična zaštitna oprema)Upotreba rukavica, posebno sterilnih, je sigurno dokazana barijera u trans-

misiji mikroba. Ipak, iste rukavice se ne smeju nositi duže vreme i ruke se moraju


8

prati bez obzira na nošenje rukavica (materijal za izradu - lateks). Mantili i plastične kecelje imaju pozitivnu ulogu ukoliko se često menjaju i kada je osoblje u kontaktu

sa kontaminiranom krvlju ili drugim fluidima. 20

Maske štite zdravog pojedinca izloženog inficiranom aerosolu tj. vazduhu a nose ih i pojedinci ako su izvori infekta koji se transmituje aerosolom. Zaštitne naočare prvenstveno štite medicinsko osoblje od izlučevina i slično.3. Izolacija

Izolaciju neki posmatraju kao posebnu meru, pored navedenih preventivnih mera i upotrebe antibiotika. Izolacija može biti zaštitna mera, kada izolujemo neinficiranog bolesnika iz sredine koja je kontaminirana od već inficiranih pacijenata. Sprovodi se i izolacija izvora, koja podrazumeva izolaciju kontamini- ranog pacijenta kod koga je dokazano prisustvo mikroorganizama uzimanjem uzoraka iz grla, rektuma ili mesta operacije. Zato često na hirurškim odeljenjima postoje septički i aseptički blok. Danas se često koristi preventivna izolacija koja se sprovodi već kod sumnje na inficiranost pacijenta rezistentnim mikrobima. Na

mikrobiološku potvrdu se ne čeka. Ove mere imaju pozitivan psihološki efekat. 21

4. Uloga medicinske opreme i instrumenataCelokupna oprema koja se koristi za pacijente u jedinici intenzivne nege

(JIN) može se klasifikovati kao visoko, intermedijerno, nisko i minimalno rizična za razvoj infekcije kod pacijenta na kome se primenjuje.

Visoko-rizična oprema (uređaji) uključuju dejstvo prekidom kože ili mukozne membrane, ili ako se uvede u sterilnu telesnu areu tj. to su hirurški instrumenti, previjanje, kateteri, parenteralne tečnosti. Ova sredstva moraju biti sterilna ili spremna za sterilicaziju.

Srednje-rizični (interm ed ijerni ) uređaju su oni koji dolaze u kontakt sa intaktnom mukoznom membranom, telesnim tečnostima ili su kontaminirani delimično virulentnim ili osposobljenim za transmisju mikrobima i uključuju endoskope, respiratornu opremu (mehaničke respiratore). Potrebna im je dezinfekcija.

Nisko rizična oprema uključuje uređaje koji imaju kontakt sa normalnom ili intaktnom kožom kao što su termometri, stetoskopi, lavaboi, toaleti. Čišćenje i pranje su obično suficijenti za onemogućavanja transmisije infekcije, osim kada je u pitanje rad sa MRSA infekcijama, kada je potrebna dezinfekcija.

Minimalno-rizična mogućnost nastanka infekcije uključuju opremu koja nije u kontaktu sa pacijentom a to su podovi i površine nameštaja. Dovoljno je čišćenje i

pranje uz povremenu dezinfekciju.17,18


8

Instrumenti koji se koriste van JIN takođe mogu biti izvor infekcije.5. Uloga bolesnikovog okruženja

Čisto okruženje je neophodno da bi se sproveli potrebni preduslovi za postavljene standarde higijene i asepse. JIN je definisan kao visoko-rizično area koju zato moramo držati posebno čistom. Mora postojati odgovarajući razmak između bolesničkih kreveta i definisani putevi kretanja koji omogućavaju lak prolazak osoblja i opreme. Nameštaj mora biti minimalan i od materijala koji se mogu lako

održavati čistim, a raspored neophodnih stvari racionalan.17,24

UPOTREBA ANTIBIOTIKA

Upotreba antibiotika u cilju sprečavanja intrahospitalne infekcije podrazumeva pametno korišćenje, po svim modernih antimikrobnim stavovima. Posebno su naglašena 2 principa korišćenja antibiotika u JINu, a i uopšteno - na odeljenju. To su deeskalacija i rotacija upotrebe antibiotika, objašnjeni u poglavlju o tretmanu infekcije u JINu.Opšti principi upotrebe antibiotika definišu:

- Bakterijski spektar antibiotika- Način aplikacije i dužina tretmana- Nivo antibiotika u krvi i mestu delovanja- Bakteriološka identifikacija i testiranje osetljivosti (antibiogram)- Klinička efikasnost- Toksičnost (bubrežna, jetrena, hematološka)- Neželjena dejstva (alergija, trbušni bolovi, poremećaju krvnih elemenata i

slično)- Razvoj rezistencije

- Cena leka po jedinici, dnevnoj terapijskoj dozi, lečenju pojedinca. 25

Antibiotici užeg (i ciljanog) spektra delovanja (npr. penicilin, trimetoprim i flukloksacilin) su poželjniji za korišćenje svuda gde je moguće jer u daleko manjoj meri provociraju razvoj rezistencije i mnogo manjoj meri korelišu sa prisustvom

Clostridium difficile. 26

Način ordiniranja leka može biti oralno, intramuskularno i intravenski. Kako će lek biti ordiniran zavisi od mesta i težine infekcije i stepena resorpcije u digestivnom traktu. Podrazumeva se da bolesnik može da konzumira oralno ukoliko

lek ordiniramo na taj način. 27


8

Dužina aplikacije je u zavisnosti od kliničkog poboljšanja bolesnika odnosno poboljšanja kliničkih znakova bolesti, što je u korelaciji sa laboratorijskim testovima, prvenstveno znacima zapaljenja. Dužina davanja leka takođe zavisi od mesta, težine infekcije ali i od upotrebljenog leka. Tako, akutna infekcija donjih mokraćnih puteva

se leči 3 dana, a plućna TBC i preko 6 meseci.25

Određivanje antibiotika u serumu je važno da bi se isključila toksična doza leka, da bi se potvrdila terapeutska doza, i da bi se potvrdila efikasnost režima lečenja (posebno kod TBCa). Zbog cene opreme i postupka postignuti nivo antibiotika u krvi mije moguće odrediti u svakoj bolnici.

Određivanje bakteriološke identifikacije je danas conditio sine qua non a takođe i određivanje testa osetljivosti ili antibiograma. Na taj se način postiže najefikasnije i najjeftinije lečenje. Problem koji se javlja jeste izbor antibiotikskih tableta koje će biti testirane u laboratoriji.

Klinička efikasnost leka je bitna i često se razlikuje od efikasnosti leka u uslovima in vitro. Kliničko stanje bolesnika uz praćenje promena laboratorijskih analiza najbolje pokazuju kako lek deluje.

Kod upotrebe antibiotika moramo voditi računa o toksičnosti. Poznato je da su aminoglikozidi nefrotoksični i ototoksični. Karbapanemi izazivaju tranzitorno povećanje transaminaza. Drugi, pak, deluju na hematopoetski razvoj krvnih ćelija.

Praćenje kretanja rezistencije bakterija na antibiotike je važno za predviđanje delovanja antibiotika i sam tok lečenja. Antibiotici širokog spektra lakše razvijaju rezistentne sojeve bakterija.

Vrlo je važna i cena lečenja. Najjeftinije je efikasno lečenje. Skuplja jedinična cena leka nekada ne znači skuplje celokupno lečenje. Cena se najčešće određuje na osnovu cene dnevne terapijske doze, ali takođe i prema statistički utvrđenim danima terapije za izlečenje konkretne infekcije.

Važni principi primene antibiotika, naročito u JIN, su: princip de- eskalacije antibiotika , koji podrazumeva započenjanje lečenja antibiotikom širokog spektra “na slepo” zbog težine stanja pacijenta, bez odugovlačenja sa lečenjem, a kada uzročnik bude identifikovan i urađen test senzibilnosti – dolazi do promene korišćenog antibiotika ciljanim antibiotikom užeg spektra (sa manjom mogućnošću razvoja rezistencije). Drugi princip je rotacija antibiotika i podrazumeva isključenje jednog korišćenog antibiotika za određeni vremenski period, npr. 6 meeseci, kako bi po ponovnoj primeni imao isti stepen efikasnosti kao kada je prvi put primenjivan.

Rezervni antibiotici se koriste kada druge mogućnosti (antibiotske) buduiscrpljene, uz odobrenje lokalnog tima za kontrolu upotrebe antibiotika. Svaki centar


8

određuje set rezevnih antibiotika prema svojoj bakteriološkoj situaciji a prema nacionalnoj preporuci.

IMPLEMENTACIJA PROGRAMA KONTROLE INFEKCIJE

Savremena medicina je nametnula imperativ smanjenja morbiditeta i mortaliteta od infektivnih bolesti. Ukupna cena lečenja infekcija je takođe visoka. U tu svrhu se na nacionalnim nivoima prave programi kontrole infekcije usmeravani od strane Svetske zdravstvene organizacije i njenih tela. Programi kontrole infekcije se prave i za nivo regiona, klinika, bolnica, odeljenja. Da bi jedan program kontrole infekcije zaživeo potrebno je prvo formirati kompetentan tim za kontrolu (nadzor) infekcije.

Zadaci nadzora nad bolničkom infekcijom su :1. Opšte preventivni (čistoća, kontrola poseta, kontrola ulaska u operacione sale,

pranje ruku, dezinfekcija prostorija, edukativni rad sa osobljem i stanov- ništvom);

2. Stvaranje Pravilnika o nadzoru nad infekcijom sa opisom uloge, zadataka,izveštaja rukovodstvu

3. Organizacija jedinica intenzivne nege na savremenim principima i izolacionih soba

4. Profilaktičko davanje antibiotika5. Uključenje klničkog farmakologa i kliničkog farmaceuta u rad nadzora6. Saradnja sa mikrobiološkom i epidemiološkom službom sa kumulativnim

povratnim izveštajima njihovih nalaza7. Terapeutsko i timsko efikasno lečenje na principima savremene antibioterapije

LITERATURA:1. Louden I. Nosocomial infection. BMJ. Oct 31, 1998; 317(7167): 12422. Inweregbu K, Dave J, Pittard A. Nosocomial infections. Continuing Education in Anaesthesia,

Critical Care & Pain 2005;5(1):14-17.3. Definition of Nosocomial. Dostupno sa:

http://www.medterms.com/script/main/art.asp?articlekey=45904. Intrahospitalna infekcija. http://www.mfub.bg.ac.rs/dotAsset/472365. Kouchak F, Askarian M. Nosocomial Infections: The Definition Criteria. Iran J Med Sci

2012;37:72-73.6. Institut za zaštitu zdravlja “Dr Milan Jovanović - Batut”. Bolničke infekcije, Definicije, Priručnik

1, 2008: 13-16.7. Dostupno sa: http://www.mfub.bg.ac.rs/dotAsset/47236.pdf


8

8. Vincent JL, Bihari DJ, Suter PM, Bruining HA, White J, Nicolas-Chanoin MH. et all. The Prevalence of Nosocomial Infection in Intensive Care Units in Europe, Results of the European Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC) Study. JAMA 1995;274:639-644.

9. Institut za zaštitu zdravlja “Dr Milan Jovanović - Batut”. Bolničke infekcije, Definicije, Priručnik1, 2008: 16-20.

10. Institut za zaštitu zdravlja “Dr Milan Jovanović - Batut”. Zdravstveno-statistički godišnjakRepublike Srbije 2009.

11. Healthcare-associated Infections (HAI) Progress Report. Dostupno na: http://www.cdc.gov/hai/progress-report/

12. Marković-Denić Lj, Bilanović D, Šuljagić V, Mandarić D, Milićević M. Prevencija infekcija operativnog mesta. Institut za zaštitu zdravlja Srbije “Jovan Jovanović Batut” I Ministarstvo zdravlja Srbije, 2005.

13. Dostupno sa:http://sr.wikipedia.org/wiki/%D0%91%D0%BE%D0%BB%D0%BD%D0%B8%D1%87%D0% BA%D0%B5_%D0%B8%D0%BD%D1%84%D0%B5%D0%BA%D1%86%D0%B8%D1%98%D0%B5#note-.D0.97.D0.90.D0.A0.D0.90.D0.97.D0.9D.D0.95-19

14. Barie PhS, Eachempati SR. Surgical Site Infections. Surg Clin N Am 2005;85:1115–113515. Blackham AU, Farrah JP, McCoy TP, Schmidt BS, Shen P. Prevention of surgical site

infections in high-risk patients with laparotomy incisions using negative-pressure therapy. The American Journal of Surgery 2013; 205:647-654.

16. Nasocomial infection. Dostupno sa: www.slideshare/nasocomial infection17. Nosocomial Infection National Surveillance Service (NINSS). Surveillance of Hospital

Acquired Bacteraemia in English Hospitals 1997–2002. London: Public Health Laboratory Service, 2002

18. J. Hughes, N. Taylor, E. Cerda, M.A. de la Cal. Evidence-Based Infection Control in the Intensive Care Unit. In: 195-200.

19. Murrey AE, Chambers JJ, van Saene HKF. Infection in patients requiring ventilation in intensive care: applications of a new classification. Clin Microbiol Infect 1998;4:94-102.

20. Birenbaum EJ, Gloriso L, Rosenburger C et al. Gowning on a postpartum ward fails to decrease colonisation in the newborn infant. Am J Dis Child 1990;144:1031–1033

21. Kirkland K, Weinstein JM. Adverse effects of contact isolation. Lancet 1999;354:1177–117822. Manuel RJ, Kibbler CG. The epidemiology and prevention of invasive Aspergillusinfection. J

Hosp Infect 1998;39:95–10923. NHS Estates. National standards of cleanliness for the NHS. 2001. Department of Health,

HMSO, London24. Đorđević N, Stanković-Đorđević D, Pešić M, Stanojević G, Karanikolić A, Dinić M, Bojić T.

Izbor antimikrobnog sredstva za sprovođenje PHP. U: Veličković-Radovanović R. (ur). Racionalna primena antibiotika u kliničkoj praksi. Medicinski fakultet u Nišu i Klinički centar u Nišu 2004:121-124.

25. Varley AJ, Sule J, Absalom AR. Principles of antibiotic therapy. Continuing Education in Anaesthesia, Critical Care & Pain 2009;9(6):184-188.

26. Niederman MS. Principles of appropriate antibiotic use. Int J Antimicrob Agents. 2005;26 (Suppl 3):S170-5.

8

8

VII INFEKCIJA U JEDINICI INTENZIVNE

NEGESlavče Antanasković, Slađana Vasiljević, Ana Antanasković


Prostor u kome se kritično oboleli pacijenti leče i neguju, i u kome se sprovodi intenzivno lečenje naziva se Jedinica intenzivne nege - JIN. Kritično oboleli pacijent ima dramatično smanjenje rezerve svih vitalnih sistema. Njegov život može da se održi samo pomoću intenzivnog lečenja. Takav oblik lečenja zahteva praćenje svih vitalnih funkcija organizma. Bolesnik u JIN može imati sistemske poremećaje celog organizma (politrauma, sepsa, intoksikacija, hemoragijski šok) ili bolest jednog vitalnog organa, koji uzrokuje poremećaje organizma (insuficijencija srca, pluća, bubrega i jetre). Da bi JIN pravilno funkcionisala neophodni su ljudski (multidisciplinaran medicinski profesionalan tim na čijem čelu je anesteziolog koji radi u jedinici intenzivne nege), tehnološki, farmakološki i prostorni potencijali. Smatra se da troškovi lečenja u JIN-u svake

godine porastu za oko 10%. 1 Racionalizaciji troškova (“cost effective”) doprinosi planiranje visokoedukovanog medicinskog osoblja koje će svoje radno vreme provoditi samo u JIN. Analize troškova (“cost benefit”) pokazuju da se neke razvijene zemlje razlikuju i po 300% u godišnjoj potrošnji u JIN.


9

Podela infekcija u JIN bazira se na pozitivnim kontrolnim kulturama. Ukol- iko bolesnik na prijemu u JIN ima pozitivne kontrolne kulture ždrela i rektuma i razvije infekcije s tim uzročnicima, radi se o primarnim endogenim infekcijama (55%). Naknadne pozitivne kulture dovode do sekundarnih endogenih infekcija (30%). Ako se infekcija razvije bez pozitivnih kontrolnih kultura radi se o egzogenim infekcijama (15%). Kontrolne kulture ždrela i rektuma potrebno je

uzimati svaka 3-4 dana tokom boravka u JIN. 2

Činioci koji predisponiraju infekciju bolesnika u JIN su:- bolesnik: akutne i hronične bolesti, intubacija, multipni kateteri, sman-

jeni imuni odgovor, malnutricija, bol, porast pH želudačnog soka, dob, upotrba antibiotika širokog spektra

- okolina: oportuni mikroorganizmi, brza izmena bolesnika, kontaminacija prostora, opreme i medicinskog osoblja.

U vezi sa razvojem infekcije povišenu telesnu temperaturu u JIN mogu da prouzrokuju:

- postoperativni razlozi: maligna hipertermija, infekcija rane, atelektaze, tromboembolija, abdominalni apcesi

- procedure: hemodijaliza, endoskopija, transfuzija i jatrogeno- česte infekcije: pneumonija, kateterska sepsa, urosepsa- ređe infekcije: paranazalni sinusi, akalkulusni holecistiti,

pseudomembranozni enterokolitis, endokarditis, meningitis- neinfektivni uzroci: lekovi, SIRS, infarkt creva, pankreatitis,

tromboembolije, adrenalna insuficijencija.3

Prema EPIC (Extended Prevalence of Infection in Intensive Care) II jednodnevnoj prospektivnoj studiji prevalencije u 1265 JINa (u 75 zemalja sveta) 51% od 12796 pacijenata je bilo u infekciji, iako nije bilo podela za intrahospitalne

infekcije.4 Mnogi faktori doprinose infekcijama kod hospitalizovanih pacijenata, uključujući smanjen imunitet domaćina, različite medicinske procedure i invazivne tehnike, i loša kontrola infekcija koja može olakšati prenos rezistentnih bakterija u

bolničkoj populaciji 5.Najčešće bolničke infekcije su infekcije urinarnog trakta, pneumonija i

infekcije udružena sa vaskularnim kateterima i čine oko 80% svih bolničkih

infekcija 6,7. Način nastanka infecija je u velikoj meri infekt sa instrumenata iz JINa. U sistematskomom pregledu 23 studije utvrđena je bakterijska kontaminacija 87% uzorkovanih uređaja. Najčešća bakterija (27 %) bio je Staphilococcus aureus,

VII INFE K CI J A U JE D IN I CI INTENZIVNE

9

multirezistentne u 15%, zatim Pseudomonas spp , Acinetobacter spp. i Pasteurella

spp.8

Upotreba antibiotika je važan faktor u razvoju bakterijskih infekcija (BI). Neodgovarajuća upotreba antibiotika doprinosi povećanju rezistentnih

bakterija, koje su izvor oko 70 % bolničkih infekcija 9. Pored toga, ove bolničke infekcije su povezane sa višim stopama morbiditeta i mortaliteta. Meticilin rezistentni Staphilococcus aureus (MRSA) je jedna od najčešćih bakterija izazivača bolničkih infekcija. Prema izveštaju Međunarodnog konzorcijuma za kontrolu nozokomijalnih infekcija (International Nosocomial Infection Control Consortium- INICC ) sa podacima iz 422 JIN iz 36 zemalja u Latinskoj Americi, Aziji, Africi i Evropi, za period 2004.-2009. godina, učestalost MRSA bija je 71,4% do 84,1%, učestalost Klebsiella pneumoniae otpornih na ceftazidim ili ceftriakson 68,9% do 76,3%, Acinetobacter baumannii na imipenem 55,3% do 66,3%, Escherichia coli na ceftazidim 49,7% do 67,5%, i Pseudomonas aeruginosa na piperacilin 36,2% do

41,7 % 10.

Infekcije urinarnog trakta (IUT) je najzastupljenija BI u JIN i čini oko 35%

ovih infekcija 11. Urinarni kateter je povezan sa oko 80% svih bolničkih infekcija urinarnog trakta i gotovo kod 20 % pacijenata sa urinarnim kateterom razvijena je i infekciju urinarnog trakta. Urinarni kateter vremenom postaje kolonizovan mikroorganizmima koji formiraju biofilm na površini katetera i drenažnog sistema. Ove bakterije su otporne na dejstvo antimikrobnih lekova i odbrane domaćina i samo uklanjanjem katetera mogu biti iskorenjene. Antimikrobna rezistencija urinarnih patogena je rastući problem. Oko četvrtina izolata E. coli i jedna trećina izolata P. aeruginosa kao izazivača kateterom uzrokovanih IUT bili su rezistentni na fluorohinolone. Rezistencija na treću generaciju cefalosporina i karbapeneme je

takođe znatna 10. U cilju poboljšanja prevencije i kontrole kateterom uzrokovanih IUT , u 2010. godini je objavljen Vodič za prevenciju kateterom izazvanih infekcija

urinarnog trakta 2009 10

Pneumonija udružena sa ventilatorom (Ventilator Associated Pneumonija,

VAP) čini oko 15 % do 20% svih bolničkih infekcija 9. Najčešći uzročnici su Pseudomonas aeruginosa, MRSA, Acinetobacter, drugi Staphilococcus spp. i

Enterobacter spp 11,12. Mnogi slučajevi VAP su uzrokovani više od jednog patogena11. Strategije za sprečavanje VAP se fokusiraju na kontrolu glavnih uzroka: aspiracije sekreta u pluća, kolonizacije bakterija u aerodigestivom traktu i korišćenja kontaminirane opreme. Primarni cilj je ekstubirati pacijenta što je ranije moguće.


9

Alternativna mera je korišćenje neinvazivne ventilacije 13,14. Deeskalaciona terapija (diskutovana kasnije) je doprinela smanjenju stope smrtnosti i više razumnom

korišćenju antibiotika 15,16. Sa namerom da se istaknu praktične preporuke u sažetom obliku, nedavno su objavljene Strategije za sprečavanje pneumonije udružene sa

ventilatorom 17.

Infekcije krvi udružene sa centralnim venskim kateterom (CVK) čine oko

15% svih bolničkih infekcija 18. Skoro 90% svih infekcija krvi udruženih sa kateterom je rezultat upotrebe centralnih venskih linija. Centralni venski kateter plasiran u v.iugularis int. ili v.femoralis ima veći rizik da bude kolonizovan od

katetera plasiranog u v.subklaviju 19. Prema nalazima INICC, najčešći su uzročnici Enterobacteriaceae (u 31,9% do 53% rezistentne na piperacilin-tazobactam, ceftazidim i ceftriakson), koagulaza-negativne stafilokoke, Staphilococcus aureus (u 85,4% rezistentan na meticilin), Acinetobacter sp, Pseudomonas sp. (u 38,3% do 48,1% rezistentan na piperacilin-tazobactam, imipenem, ceftazidim i ciproflokacin),

Candida sp., Enterococcus sp. (u 24.3% rezistentan na vankomicin) 20. Više studija je pokazalo da se većina infekcija krvi udruženih sa kateterom može prevenirati. Jedna uspešna strategija je implementacija obrazovnog programa i postupanje po postojećim najboljim smernicama za sprečavanje ovih infekcija, uključujući pranje ruku, korišćenje punih mere predostrožnosti tokom plasiranja centralnih venskih katetera, čišćenje kože hlorheksidinom, izbegavanje femoralnog područja plasiranja ako je moguće i uklanjanje nepotrebnih katetera. Korist od pokretanja

sveobuhvatnog programa prevencije je smanjenje stope ovih infekcija za 66% 21

Infekcija operativnog mesta izložena je u poglavlju XII.

LITERATURA:

1. Hughes J, Taylor N, Cerda E, De la cal MA. Evidence-Based Infection Control in the Intensive Care Unit. In: Hughes J, Taylor N, Cerda E, De la cal MA. Infection Control in the Intensive Care Unit 2005:191-211.

2. Silvestri L, Viviani M, van Saene HKF. Classification of ICU Infections (Chapter 5). In: Silvestri L, Viviani M, van Saene HKF. Infection Control in the Intensive Care Unit 2005: 61- 71.

3. Marshall JC, Marshall CAM. ICU-Acquired Infection: Mortality, Morbidity, and Costs (Chapter 29). In: Silvestri L, Viviani M, van Saene HKF. Infection Control in the Intensive Care Unit 2005: 605-620.

VII INFE K CI J A U JE D IN I CI INTENZIVNE

9

4. Vincent JL, Rello J, Marshall J, Silva E, Anzueto A, Martin CD, et al., EPIC II Group of Investigators. International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units. JAMA 2009;302(21):2323-9.

5. World Health Organization. Prevention of Hospital-Acquired Infections. A Practical Guide, 2nd ed. Geneva: WHO Press; 2002. Dostupno sa: http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s16355e/s16355e.pdf

6. Burke JP. Infection Control - A Problem for Patient Safety. N Engl J Med. 2003;348(7):651-6.

7. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report: Data summary from January 1992 through June 2004, issued October 2004. Am J Infect Control 2004; 32:470–48.

8. Schabrun S, Chipchase L. Healthcare equipment as a source of nosocomial infection: a systematic review. J Hosp Infect. 2006;63(3):239-45

9. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report: Data summary from January 1992 through June 2004, issued October 2004. Am J Infect Control 2004; 32:470–48.

10. Rosenthal VD, Bijie H, Maki DG et al. International Nosocomial Infection Control Consortium (INICC) report, data summary of 36 countries, for 2004-2009. Am J Infect Control. 2011 Sep10. [Epub ahead of print]

11. Gould CV, Umscheid CA, Agarwal RK, Kuntz G, Pegues DA; Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee. Guideline for prevention of catheter-associated urinary tract infections 2009. Infect Control Hosp Epidemiol. 2010;31(4):319-26.

12. Kollef MH. What is ventilator-associated pneumonia and why is it important? Respir Care. 2005;50(6):714-721.

13. Flanders SA, Collard HR, Saint S. Nosocomial pneumonia: State of the science. Am J Infect Control. 2006;34(2):84-93.

14. Isakow W, Kollef MH. Preventing ventilator-associated pneumonia: an evidence-based approach of modifiable risk factors. Semin Respir Crit Care Med 2006;27(1):5-17.

15. Depuydt P, Myny D, Blot S. Nosocomial pneumonia: aetiology, diagnosis and treatment. Curr Opin Pulm Med 2006;12(3):192-197.

16. Rello J, Vidaur L, Sandiumenge A, et al. De-escalation therapy in ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med 2004;32(11):2183-190.

17. Coffin SE, Klompas M, Classen D, Arias KM, Podgorny K, Anderson DJ, et al. Strategies to prevent ventilator-associated pneumonia in acute care hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 2008;29(1):S31-40.

18. Hugonnet S, Sax H, Eggimann P, Chevrolet J-C, Pittet D. Nosocomial bloodstream infection and clinical sepsis. Emerg Infect Dis. 2004;10(1):76-81.

19. Arvaniti K, Lathyris D, Clouva-Molyvdas P, Haidich AB, Mouloudi E, Synnefaki E, Koulourida V, Georgopoulos D, Gerogianni N, Nakos G, Matamis D, Catheter-Related Infections in ICU (CRI-ICU) Group. Comparison of Oligon catheters and chlorhexidine- impregnated sponges with standard multilumen central venous catheters for prevention of associated colonization and infections in intensive care unit patients: a multicenter, randomized, controlled study. Crit Care Med 2012;40(2):420-9.

20. Rosenthal VD, Olarte N, Torres-Hernandez H, Villamil-Gomez W, INICC Group.Catheter- Associated Blood Stream Infection Rates, Extra Length of Stay and Mortality in 69 Adult ICUs of 37 Cities of 11 Developing Countries. Findings of the INICC. Am J Infect Control 2007; 35(5):E68-E69.


9

21. Pronovost P, Needham D, Berenholtz S, et al. An intervention to catheter related bloodstream infections in the ICU. N Engl J Med 2006; 355:

Napomena: Poglavlje se delimično oslanja na već objavljeni rad: Antanasković S, Vasiljević S, Antanasković A. Strategy for Reducing Antimicrobial Resistence In Intensive Care Unit. Proceeding / Sixth Annual Spring Scientific Symposium in Anestesiology and Intensive Care, April 25-27, 2014. Niš: 182-187, uz dozvolu prvog autora.

9

VIII PROFILAKTIČKO DAVANJE

ANTIBIOTIKA U HIRURGIJI

SLAVČE ANTANASKOVIĆ, MOMČILO D. STOŠIĆ, ANA ANTANASKOVIĆ

Antibiotsko lečenje infekcija je terapeutsko i profilaktičko:1. Terapeutski – primena antibiotika kod već razvijene bolesti sa svim svojim

simptomima, prouzrokovane infektivnim uzročnikom,;2. Profilaktički – davanje antibiotika pre razvoja infekcije kao kliničkog

sindroma.Terapeutski način lečenja se bazira na ordiniranju antibiotika koji deluju na

uzročnike infekcije a koji pokazuju senzibilnost na antibiotik. U slučaju neuspeha kombinujemo antibiotike za koje pretpostavljamo da će biti potencijalo uspešni. Vreme čekanja da antibiotik ostvari dejstvo je različit.

Antibiotska profilaksa je primena antibioti ka u cilju sprečavanja infekcije . Ona

ne smanjuje važnost i neophodnost mera protiv kontaminacije bakterijama.28 Princip antibiotske profilakse je primeniti antibiotik male toksičnosti, odgovarajućeg spektra koji pokriva najčešće prisutne bakterije, da se u tkivima postigne delotvorna antibakterijska koncentracija za vreme hirurškog rada i da je primena ograničena na

kratak period. 1,2,3,4,5


9

U cilju poboljšanja mera prevencije i lečenja infekcije u hirurgiji osnovano je 1980. godine Udruženje za hiruršku infekciju (SIS – The Surgical Infection

Society).7

Postoperativne infekcije predstavljaju veliki problem u kliničkoj praksi. Najčešće se javljaju u obliku infekcije rane, formiranja dubokih apscesa ili septikemija. Postoperativne infekcije pogoršavaju opšte stanje pacijenta, produžavaju boravak u bolnici i povećavaju troškove lečenja, a postoperativna

septikemija i bakterijski šok povećavaju smrtnost. 8

Učestalost postoperativne infekcije je oko 5%, a njeni uzročnici su egzogene (poreklom iz spoljašnje sredine) i endogene prirode (poreklom od samog

pacijenta).6 Učestalost pojave infekcije različit je u zavisnosti od vrste operacije,

veštine hirurga koji vrši operaciju i bolničkih uslova u kojima se operacija izvodi.7

Razvoj postoperativne infekcije je češći pri narušavanju integriteta delova tela koji su i u fiziološkim uslovima naseljeni bakterijama (operacije tankog i debelog creva, operacije pelvične regije). Verovatnoća od razvoja infekcije je povezana sa koncentracijom bakterija u rani u vreme operacije, kao i sa dužinom trajanja izlaganja izazivaču infekcije. Kritična koncentracija bakterija za razvoj infekcije je

oko 105/gr tkiva.5

Najbolja odbrana od razvoja infekcije je u rukama veštog hirurga, jer je manja verovatnoća za razvoj postoperativne infekcije ako je tkivo manje

oštećeno, a vreme trajanja operativnog zahvata kraće. 9

Značaj antibiotske profilakse u prevenciji hirurške infekcije je u smanjenjuendogene i egzogene bakterijske kontaminacije u postoperativnom periodu. Pravilna

Šta bi bio idealan antibiotik? 6

1. Da pogađa selektivnu metu – cilj je jedinstven;2. Da ispoljava baktericidno dejstvo – ubija bakterije;3. Da ima uzak spektar delovanja – da ne ubija normalnu floru u

organizmu;4. Da ima širok terapeutski indeks – raspon terapeutske i toksične doze

jeveliki;

5. Nema neželjenih reakcija – toksičnost, alergija...6. Administracija leka može biti različita – IV, IM, oralna;7. Ima dobru resporpciju;8. Ima dobru distribuciju do mesta infekcije;

VIII P R O FI L AKT I Č K O D A V ANJE ANTI B I O TI K A U

9

antibiotska profilaksa se sprovodi samo uz dobro poznavanje stepena rizika od

infekcije za dotičnu operaciju i stanje pacijenta.6 Ovo podrazumeva primenu antibiotske profilakse kod operacija sa visokim stepenom rizika od razvoja postoperativne sepse (operacija tankog i debelog creva, kod ugradnje endoproteza,

srčanih valvula...).5

Jedna trećina hospitalizovanih pacijenata prima antibiotike, a polovina od njih dobija antibiotsku profilaksu. Šezdesetih godina prošlog veka rađena su brojna istraživanja s ciljem da se utvrdi najpogodnije vreme za davanje prve profilaktičke doze antibiotika, dužina davanja antibiotske profilakse i način odabira antibiotika. Usvojeno je da dužina davanja profilakse zavisi od operativnog zahvata i stanja pacijenta, tako da se počinje od jednokratne preoperativne doze antibiotika, pa do najviše 72h posle operacije, a ako operacija traje duže od 4h neophodno je dati novu dozu. Izbor antibiotika vrši se prema mikrobiološkom monitoringu nozokomijalnih

bakterijskih sojeva i njihovoj osetljivosti na antibiotike. 6

Posle 1970. godine pri izboru antibiotske profilakse u obzir se uzimaju i faktori

rizika kod pacijenta za razvoj infekcije.6

VRSTE HIRURŠKIH INTERVENCIJA PREMA STEPENU MIKROBNE

KONTAMINACIJE

Skoro pola veka zna se da različite hirurške zahvate prati i različita učestalost infekcija operativnog mesta. Kod nekih operativnih mesta rane češće gnoje i često je moguće predvideti mikrobiološku floru. Sve operativne rane (i operacije) možemo podeliti prema stepenu kontaminacije u četiri kategorije:

I grupa – „čiste“ – operacije kod kojih nije bilo prethodne upale, i kod kojih prilikom izvođenja nisu otvoreni respiratorni, gastronstestinalni i genitourinarni trakt kao mogući izvori kontaminacije;

II grupa – „čiste-kontaminirane“ – operacije kod kojih su prilikom izvođenja otvoreni respiratorni, gastrointestinalni ili genitourinarni trakt, ali sa maksimalnom pažnjom da se spreči izlivanje njihovog sadržaja u okolna tkiva i operativno mesto;

III grupa – „kontaminirane“ – operacije kod kojih postoji prethodno zapaljenje (bez gnoja), ili vidljiva kontaminacija (npr. izlivanje sadržaja iz šupljeg

organa ili složena/otvorena povreda koja je operisana u okviru prva 4h od nastanka); IV grupa – „prljave“ – operacije kod kojih postoji prethodna gnojna infekcija ili

prethodna perforacija šupljeg organa (perforacije slepog creva,


9

divertikuluma, žučne kese, penetraciono-peforativne povrede abdomena) ilisložena/otvorena povreda starija od 4h.

Prema stepenu mikrobne kontaminacije, hirurške intervencije pokazuju određenu verovatnoću za nastanak infekcije operativnog mesta (bez upotrebe

antibiotika): 10,11,12,13,14

Antibiotska profilaksa se daje kod prve dve grupa operacija , a kod treće i

četvrte grupe se od početka sprovodi terapijsko antibiotsko lečenje. 15 Naši podaci iz 1993. godine ukazuju na povišenu stopu postoperativnih infekcija ukoliko nije bilo

profilaktičkog davanja antibotika kod tkz. čistih operacija (kila).16 Razlog leži u radu u neadekvatnoj sali u smislu provetravanja, nekontrolisanog ulaska osoba u salu, kao i izvođenju različitih vrsta operacija u jednoj te istoj sali, a sa istim stepenom dezinfekcije.

Kod tzv. „čisto-kontaminiranih“ operacija kao što su operacije na žučnoj kesi, koja može biti u različitom stanju - sa ili bez zapaljenja, sve do perforacije - još 1993. godine smo bili izneli stav, na osnovu 94 ispitanika (operacija), da bi trebali imati individuali pristup, ali da je korisnije ordinirati profilaktički antibiotik jer postoji mogućnost neprepoznatog zapaljenja ili mogućnost intraoperativne jatrogene

perforacije sa izlivanjem žuči i potencijalnih mikroba17.

FAKTORI RIZIKA ZA NASTANAK INFEKCIJE OPERATIVNOG MESTA

Osim stepena kontaminacije, na nastanak infekcije utiče nivo oksigenacije i perfuzije operativnog mesta . Slabija oksigenacija i slabija perfuzija povećavaju sklonost ka nastanku infekcije. Svi faktori koji smanjuju oksigenaciju i perfuziju

operativnog mesta dovešće do veće mogućnosti infekcije. 18 Implantant smanjuje lokalne odbrambene sposobnosti pacijenta, tako da je dovoljan manji bakterijski

inokulum da bi došlo do infekcije. 19 Dugotrajne operacije takođe nose veću opasnost od intraoperativne kontaminacije bakterijama. Ako trajanje operacije prevazilazi

75% optimalnog vremena trajanja operacije rizik od nastanka operacije je povećan.20

U sledećem pasusu su prikazani većina sistemskih i lokalnih faktora rizika nastanka

infekcije operativnog mesta: 21,22,23,24,25

Čiste rane iz I grupe imaju incidencu infekcije operativnog mesta ≤

2%; čiste-kontaminirane operacije iz II grupe potencijalno dovode do 8-10% infekcije operativnog mesta; kontaminirane operacije iz III grupe razvijaju


9

Sistemski faktori:

- Dijabetes- Gojaznost- Malnutricija- Dugotrajna kortikosteroidna terapija- Starost- Masivna transfuzija- ASA klasa 3, 4 ili 5

Lokalni faktori:

- Prisustvo stranih tela, već razvijena infekcija- Poremećaj limfne i venska drenaže- Lokalna injekcija epinefrina- Prerano brijanje operativnog mesta- Ishemija tkiva

Postoji i poseban merni sistem koji je uspostavilo Američko udruženje za anesteziologiju, kojim se određuje rizik od infekcije operativnog mesta kod

pacijenata sa udruženim bolestima. 21 Na osnovu skora ASA (American Society of

Anesthesiologist Score) svi se pacijenti dele na 5 kategorija: 23

- ASA 1: pacijent dobrog zdravstvenog stanja;- ASA 2: pacijent ima oboljenje umerenog intenziteta;- ASA 3: pacijent ima ozbiljno oboljenje, koje ograničava aktivnost pacijenta,ali ne uzrokuje invalidnost;

- ASA 4: pacijent sa teškim oboljenjem koje ugrožava njegov život;- ASA 5: pacijent lošeg zdravstvenog stanja sa lošom prognozom u naredna24h, sa ili bez operacije.

Pacijenti čiji je skor ASA veći od 2 imaju povećani rizik za nastanak infekcije

operativnog mesta. 26,27,28

INDIKACIJE ZA PRIMENU ANTIBIOTSKE PROFILAKSE U HIRURGIJI

Komitet za kontrolu bolničkih infekcija SAD tkz. CDC (Centers of Diseases Control, Atlanta, USA) a Stručna komisija za nadzor nad bolničkim infekcijama Republike Srbije, nezavisno, polazeći od postojećih naučnih saznanja, teorijskih razmatranja i primenljivosti, u cilju redukcije rizika za nastanak infekcije operativnog mesta, definisali su određene kriterijume preporuka za prevenciju

1


infekcije operativnog mesta (kategorija IA i IB). Preporuke iz kategorije I (IA i IB) se moraju dogmatski sprovoditi .

IZBOR ANTIBIOTIKA

Izbor antibiotika u prevenciji infekcije hirurških rana trebalo bi izvršiti na osnovu vrste patogenog mikroorganizma za koji postoji najveća verovatnoća da će

biti prisutan u rani tokom operacije. 29,30,31

Kriterijumi izbora su:1. Antimikrobni spektar primenjenog antibiotika;2. Mogući razvoj rezistencije;3. Nivo koncentracije na mestu kontaminacije;4. Dužina delovanja;5. Farmakokinetske osobine (način eliminacije);6. Klinička efikasnost;7. Toksičnost;8. Druga neželjena dejstva;9. Odnos cena-efikasnost.

Najčešći uzročnici infekcije u čistim operacijama su stafilokoki, a koliformne

i anaerobne bakterije u prljavim operacijama.1 Pri tome, trebalo bi poći od mesta koje je predmet operativnog rada, posebno kod kontaminiranih i prljavih operacija– kao primer ćemo navesti operaciju na zapaljenoj žučnoj kesi gde samo u 5% mogu

biti prisutne anaerobni infekti. 27 Zato u takvim situacijama nećemo primarno i profilaktički ordinirati anti-anerobni lek, već samo u slučaju nereagovanja na ordinirani antibiotrik, kao 2. ili 3. liniju antibiotske terapije. U želudacu normalno ne postoje anerobi te kod slučaju perforisanog ulkusa, u toku prvih 6h, nećemo davati anti-anerobe; samo u slučaju kasne intervencije sa formiranjem apscesa u abdominlanom kavumu moguće je u antibiotsku terapiju uključiti i antianerobni antibiotik.

Gram-negativne bakterije mogu izazvati tešku infekciju i sepsu zbog razvoja endotoksemije koja potiče iz razorene ćelije bakterije tj. njene ćelijske membrane. Posledica može biti težak šok i to tkz. „hladni šok“ gde bi trebalo lečiti i toksemiju i infekciju (bakterijemiju).

Anaerobne bakterije su deo flore u ustima i donjim partijama creva, većimdelom u debelom crevu. Razvojem infekcije nekih od ovih bakterija dolazi do gasne


1

gangrene, teške infekcije koja se karakteriše prisustvom gasa, edema, bola i opšteintoksikacije organizma. Izazivači su obično Clostridium i Bacteroides species.

Infekcije su često mešovitog tipa (aerobne i anerobne bakterije) o čemu bi trebalo voditi računa pri izboru antibiotika za profilaksu u određenim vrstama hirurgije. Posebno je važno, da je praćenje osetljivosti izolovanih sojeva bakterija u regionima ili u bolnicama ponaosob - faktor izbora antibiotika za profilaksu kako bi

se prevenirala upravo infekcija prisutnim bolničkim sojevima.1 O konkretnim preporukama, karakterističnim za neke druge sredine i države biće reči na kraju monografije u vidu tabela.

VREME I DUŽINA PRIMENE ANTIBIOTIKA

Prihvaćeno je da se prva doza primeni intravenski (i.v.) neposredno pre hirurške incizije, optimalno 0,5-1h pre, ali nikako 2h pre incizije. Cilj je obezbediti efikasnu koncentraciju antibiotika u tkivu u periodu moguće kontaminacije, a to je prvenstveno u momentu otvaranje hirurške operativne rane pa sve do zatvaranje iste,

pa još 3-4h iza toga. 32

U klničkoj praksi ne postoji konsenzus po pitanju dužine profilaktičke primene antibiotika. Za neke operacije važi pravilo jednokratnog davanja antibiotika u svrhu profilakse kao npr. operacija kalkuloze žučne kese, resekcija želuca, nefrektomija. Neki hirurzi smatraju da bi pored prve trebalo dati još dve doze

antibiotika u cilju profilakse. 33,34 Pre kolorektalnih operacija neki smatraju da antibiotska priprema creva istovremeno jeste i profilaksa. Pokazalo se da jedno sa drugim nema direktne veze jer je način i vrsta korišćenih antibiotika sa različitom

namenom. 35 Ukoliko se ugrađuje strani materijal kao npr. srčane valvule, graftovi, veštački kukovi...onda se prifilaksa produžava do 48-72h. Postoji i mišljenje da bi antibiotska profilaksa trebalo da bude ograničena samo na perioperativni period tj. da postoperativno davanje antibiotika predstavlja trošenje, bez realne zaštite od

infekcije. 36 Zagovornici ove teze tvrde da postoperativno antibiotik nije efikasan ako nije deo „zaštićenog koaguluma“ odnosno ako antibiotik ne bude deo koaguluma u vremenu u kome se stvara jer ne prodire u već stvoreni koagulum sa mogućim

bakterijama.36 Drugi razlog je postoperativno stvaranje edema i zapaljenjske reakcije

u predelu hirurške rane što onemogućava prodor antibiotika u prostor rane 27.Kolika je dužina operacije koja bi zahtevala dodatnu dozu antibiotika sa

ciljem profilakse. Postoje različita mišljenja. Nekoliko studija je pokazalo da dodatna intraoperativna doza nema efekat, ali postoji studija u kojoj je pozitivan efekat ipak postignut. Kod operativnih zahvata koji traju duže od 4h ili postoji gubitak krvi,

1


potrebno je dati istu dozu antibiotika nakon jednog do dva poluvremena eliminacije

kako bi se održala efikasna koncentracija antibiotika. 38,7

Tri doze antibiotika date u odgovarajućem vremenskom razmaku smatraju se dovoljnim za profilaksu kod većine hirurških zahvata. Za male kratkotrajne hirurške zahvate dovoljna je jedna doza antibiotika intravenski pre uvoda u anesteziju. U

slučaju dileme da li primeniti profilaksu ili ne, potrebno je ordinirati je. 39,40

PRATEĆE POJAVE I NEŽELJENI EFEKTI ANTIBIOTSKE PROFILAKSE

Primena antibiotika u profilaktičke svrhe može imati neželjene efekte. Incidenca različitih vrsta neželjenih efekata kreće se prema zbirnim podacima između 0,5 pa do 18%. Najčešće i najozbiljnije prateće pojave i neželjeni efekti primene antibiotika su:

- Alergijske reakcije;- Pospešivanje razvoja antibiotske rezistencije;- Sprečavanje bakteriološke i kliničke dijagnoze;- Povećanje troškova lečenja;- Negativno povećanje samopouzdanja kod operatora.

PROCENA VREDNOSTI SPROVEDENE ANTIBIOTSKE PROFILAKSE 41,42

Procena vrednosti sprovedene antibiotske profilakse može se vršiti na osnovu

brojnih parametara od kojih su najvažniji:30

- Ispitivanje nivoa antibiotika koji je primenjen u tkivima i telesnimtečnostima;

- Izračunavanje indeksa penetracije antibiotika;- Analiza učestalosti postoperativnih infekcijskih komplikacija - klinički.


1

PREDLOG ANTIBIOTSKE PROFILAKSE U HIRURGIJI ZA ODRASLE:

ANTIBIOTIKPREPORUČENA

DOZAVREME

poluraspadanja (h)

PREPORUČENOREDOZIRANJE

ampicilin- sulbaktam

3 gr (2+1) 0,8-1,3 h Za 2h od I doze

ampicilin 2 gr 1-1.9 h 2haztreonem 2 gr 1,3-2,4 h 4hcefazolin 2 gr (3 gr 120kg) 1,2-2,2 h 4hcefuroksim 1,5 gr 1-2 h 4hcefotaksim 1 gr 0,9-1,7 h 3hcefoksitim 2 gr 0,7-1,1 h 2hcefotetan 2 gr 2,8-4,6 h 6hceftriakson 2 gr 5,4-10,9 h NAciprofloksacin 400 mg 3-7 h NAklindamicin 900 mg 2-4 h 6ertapenem 1 gr 3-5 h NAflukonazol 400 mg 30 h NAgentamicin 5mg/kg telesne

mase2-3 h NA

levofloksacin 500 mg 6-8 h NAmetronidazol (kolon)

1 gr 6-10 h NA

metronidazol 500 mg 6-8 h NAmoksifloksacin 400 mg 8-15 h NApiperacilin- tazobaktam

3,375 gr 0,7-1,2 h 2h

vankomicin 15mg/kg 4-8 h NAoralna količna–eritrom.

1 gr 0,8 -3 h NA

neomicin 1 gr 2-3 h NA

Tabela 4: Uobičajene profilaktičke doze najčešće korišćenih lekova


1

Vrsta operacije

Preporučeni lek Alternativa pp alergijaSnaga dokaza

kardijalna cefazolin, klindamicin, vankomicin A (by-hirurgija cefuroksim pass,

pacemaker)

torakalna hirurgija

cefazolin, ampicilin- sulbaktam

klindamicin, vankomicin A

gastroduode cefazolin klindamicin/vankomicin+ Analna sa aminoglikozid/aztreonam/fotvorenim lurokinolonlumenom cefazolin klindamicin/vankomicin+

aminoglikozid/aztreonam/f lurokinolon

Agastroduodenalna bezulaza u GItraktbilijarne opp. cefazolin, cefksitin, klindamcin/vankomicin+ Aotvorene i cefotetan, aminoglikozid/bilijarne - ceftriakson,ampicili aztreonam/fluorokinolonvisok rizik n-sulbaktam ili Alaparoskopsk metronidazol+e; aminoglikozid/fluorokinolo

nbilijarne,

NE NEA

nizak rizik,laparoskopskeapendicitis- cefoksitin, klindamcin/metronidazol+ Anekomplikov cefotetan, aminoglikozid/fluorokinoloani cefazolin+metronid n

azoltanko crevo bez obstrukcije

cefazolin klindamcin+ aminoglikozid/fluorokinolo n

C

tanko crevo saobstrukcijom

Cefazolin+metronidazol/cefok sitin/

metronidazol+ aminoglikozid/fluorokinolo n

C

operacija kile

cefazolin klindamcin, vankomicin A


1

kolorektalne cefazolin+metronid azolceftriakson+metron idazolertapenem

klindamcin/metronidazol+ aminoglikozid/fluorokinolo n

A

histerektomij a

cefazolin, cefotetan, cefoksitin, ampicilin-sulbaktam

klindamcin/metronidazol+ aminoglikozid/fluorokinolo n

A

ortopedske čiste –NE, spinalne-cefazolin

NEklindamcin, vankomicin

A

urološke sa ulazom u urinarni trakt

cefazolin+1 doza (proteze)cefazolin+metronid azol

fluorokinoloni/aminoglikoz idi±klindamicin

A

vaskularne cefazolin klindamcin, vankomicin Atransplantaci ja jetre

piperacilin- tazobaktamcefotaksim+ampicil in

klindamcin/vankomicin+ aminoglikozid/ aztreonam/fluorokinolon

B

Tabela 5: Preporuka za antibiotsku profilaksu za neke hirurške indikacije

Najveći broj vodiča koji su pomenuti na početku publikacije, posebno oni iz 2013. godine, potencira da se infuzije prve antimikrobne doze ordiniraju u okviru 60 minuta pre hirurške incizije (po nekima i 15-30 minuta pre incizije). Ukoliko se ordiniraju fluorokinoloni (ciprofloksacin) ili vankomicin profilaksa se daje 120 minuta pre hirurške incizije zbog produženog vremena infuzije.

Preporučena dužina profilakse je jednokratno a najviše 24h posle vremena anestezije i to eventualno za artroplastiku kuka ili kolena, hirurgiju kolona, histerektomiju, vaskularnu hirurgiju. Posle 48h bi je trebalo prekinuti posle kardioloških intervencija npr CABG (Coronary Artery Bypass Graft Surgery, by-pass hirurgija koronarnih krvnih sudova).

U slučaju alergije na peniciline i druge -laktamske antibiotike potrebno je ordinirati vankomicin. U slučaju “doziranja na osnovu težine” (prekomerne) doza se povećava, npr. za pacijenta preko 120 kg biće ordinirano 3 gr cefazolina

(tabele 4 i 5). 41-49


1

LITERATURA:

1. Rirby R, Taylor Rw (eds). Problems in crital care (Infection in critical care). J.B.Lippincott Company Phyladelphia, 1990;4:21-44

2. Manktelow AR, Haddad FS, Powles DP. An unexpected complication of DVT prophylaxis. Acta Orthop Belg. 1997;63:134-135.

3. Righi M, Manfredi R, Farneti G, Pasquini E, Cenacchi V. Short-term versus long-term antimicrobial prophylaxis in oncologic head and neck surgery. Head Neck 1996;18:399-404.

4. Strauss M, Saccogna Pw, Allphain AL. Cephazolin and metranidazole prophylaxis in head and neck surgery. J Laryngpl Otol. 1997;11:631-4.

5. Wenzwl RP. Preoperative antibiotic prophylaxis. New England Journal of Medicine 1992;326.337-339.

6. Tuon FF, Rocha JL, Leite TM, Dias C. A simple mathematical model to determine the ideal empirical antibiotic therapy for bacteremic patients. Braz J Infect Dis. 2014;1: 1678- 4391.

7. Nichols RL. Surgical infections: prevention and treatment, 1965-1995. Am J Surg 1996;172:68- 74.

8. Platt R, Zaleznik DF, Hopkins CC. Postoperative antibiotic prophylaxis for herniorrhaphy and breast surgery. New England Journal of Medicine 1990;322:153-160.

9. Summerfield G. Long term management of the digestive tract. British Medical Journal 1994;308:598

10. Cruse JEP. Incidence of wound infections on the surgical services. Surg Clin North Am 1975;55(6):1269-76.

11. …Antibiotic prophylaxis in Surgery. A national Clinical Guideline, Sigh No 45, july 2000.12. Cruse JEP, Foorg R. The epidemiology of wound infection. A 10-year prospective study of

62.939 wounds. Surg Clin North Am 1980;60(1):27-40.13. NNIS System: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) report, data summary

from October 1986-April 1996, issued May 1996. A report from the National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) system. Am J Infect Control 1996;24(5):380-8.

14. Incidence of Surgical Site Infection and the validity of the National Nosocomial Infections Surveillance System risk index in a general surgical ward in Santa Cruz, Bolivia. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24(1):26-30.

15. …Antibiotic prophylaxis in surgery: summary of Swedish-Norvegian Consensus Conference. Scand J Infect Dis. 1998;30:547-57.

16. Stošić M. Primena antibiotika kod operacije preponskih kila. U: Zbornik radova VKLS1993:P016

17. Stošić M, Cenić G. Profilaktička upotreba antibiotika kod holecistektomija. U: Zbornik radova VLKS 1993: P017.

18. Cobb JP, Schmieg R, Hunt TK, Mundy LM. Inflammation, Infection and Antibiotics. In: Lawrence WW, Doherty GM. Current Surgical Diagnosis and Treatment. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2003.

19. Cristina AG, Costerton JW. Bacterial adherenceand the glycocalyx and their role in musculoskeletalinfection. Orthop Clin North Am 1984; 517-35.


1

20. Culver DH, Horan TC, Gaynes RP, Eykyn SJ, Littler WA, McGowan DA et al. Surgical wound infection rates by wound class, operative procedure and patient risk index. National Nosocomial Infections Surveuillance System. Am J Med 1991; 91; 152-7.

21. Mangram AJ, Horan TC, Pearson ML. Guideline for prevention of surgical site infection, 1999. Infect Contr Hosp Epidemiol 1999; 20 (4); 247-277

22. Culver DH et al. Surgical wound infection rates by wound class, operative procedure, and patient risk index. National Nosocomial Infections Surveillance System. Am J Med 1991; 91; 152S.

23. Ilić M, Marković Lj, Čanović D, Stefanović S, Tepić K. Surgical site infections at the SurgeryClinic of the Clinical Hospital Center in Kragujevac. Med Pregl 2004; 57 (7-8):369-73.

24. American Society of Anesthesiologists. New classification of physical status. Anesthesiology 1963; 24:111.

25. Chadli M, Rtabi N, Alkandry S, Koek JL, Achour A, Buisson Y, Baaj A. Incidence of surgical wound infections a prospective study in the Rabat Mohamed-V military hospital, Morocco. Med Mal Infect 2005;35(4):218-22.

26. Narong MN, Thongpiyapoom S, Thaikul N, Jamulitrat S, Kasatpibal N. Surgical site infections in patients undergoing major operations in a university hospital: using standardized infection ratio as a benchmarking tool. Am J Infect Control 2003;31(5):274-9.

27. Oliveira AC, Carvalho DV. Postdischarge surveillance: the impact on surgical site infection incidence in a Brazilian university hospital. Am J Infect Control 2004; 32(6):358-61.

28. Mangram AJ, Horan TC, Pearson ML. Guideline for prevention of surgical site infection, 1999. Infect Contr Hosp Epidemiol 1999;20:250-278

29. National Committee for Hospital Infection Control. Guideline for prevention of Surgical Site Infection. Available from: www.batut.org.rs

30. Fry DE. Surgical Site Infection: Pathogenesis and Prevention CME, 2003.31. Chambers HF. Antimicrobial agents. General Considerations. In: Hardman JG, Limbird LE,

Gliman AG, eds. Goodman&Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th

Lisabon-Madrid-Mexico City-Milan-Montreal-NewDelhi-San Juan-Seoul-Singapore-Sidney- Toronto:McGraw-Hill (Medical Publishing Division),2011; 1143-70.

32. Kaiser AB. Postoperative infections and antimicrobial prophylaxis. In GL. Mandell, RG Douglas and JE Benett (eds). Principles and practices of infectious diseases (3rd ed). New York Churchill Livingstone. 1990; 2245-57.

33. Levis DR, Longman RJ, Wisheart DJ, et al. The pharmacokinetics of single dose of gentamicin (4mg/kg) as prophylaxis in cardiac surgery requiring cardiopulmonary bypass. Cardiovascular surgery, 1999; 7:398-401.

34. Geroulanos S, Marathias K, Kriaras J, Kadas B. Cephalosporinis in surgical prophylaxis. J Chemother. 2001; Spec No 1:23-6.

35. Đorđević N. Izbor optimalnog opšteg i hemoprofilaktičkog postupka u cilju smanjenja učestalosti postoperativnih infekcijskih komplikacija u abdominalnoj hirurgiji, doktorska disertacija, Medicinski fakultet Niš, 1992.

36. Osmon DR. Antimicrobial prophylaxis in adults. Mayo Clin Proc. 2000;75:98-10937. Martindale 2002. The Complete Drug Reference Sweetman SC, ed., 33nd ed. The

Pharmaceutical Press, London/Chicago, 2002.


1

38. Dellinger EP, Gross PA, Barrett TL, Krause PJ, Martone WJ, McGowan JE, et al. Quality standard for antimicrobial prophylaxis in surgical procedures. Clin Infect Dis. 1994;18:422-7.

39. Nichols RL. Surgical antibiotics prophylaxis. Med Clin North Am. 1995;79:509-22.40. Vuorisalo S, Haukipuro K, Pokela R. Risk features for surgical/site infections in coronary

artery bypass surgery. Infect Control Hosp Epid. 1998; 19:240-7.41. Bratzler DW, Dellinger P, Olsen KM, Perl M, Waerter P, Bolon MK et al. Clinical practice

guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery. Am J Health-Syst Pharm 2013;70:197-203

42. ...St. Marys Hospital Adult Preoperative Antibiotic Prophylaxis Guidelines – 2013/2014. Dostupno na: http://www.stmarysmadison.com/physicianfocus/Documents/Dec2013/link- preopabxchart%202013.pdf

43. SCIP guidelines: Jan-Dec 2013 ; SCIP Jan-Sept 201444. Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 201345. Timing of antibiotic prophylaxis for primary total knee arthroplasty performed during

ischemia. Clin Inf Dis 2008;46:1009-101446. ACOG Practice Bulletin: Antibiotic Prophylaxis for Gynecologic Procedures. Obstetrics &

Gynecology 2009;113(5): 1180-118947. American Urological Association. Best practice policy statement on urologic surgery

antimicrobial prophylaxis. Sept 2008 www.AUAnet.org48. Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children:

Guidelines by the Surgical Infection. Society and Infectious Diseases Society of America. Clin Inf Dis 2010;50:133-164.

49. Antibiotic Prophylaxis for GI Endoscopy: American Society for Gastrointestinal Endoscopy. GIE journal 2008;67:791-798

Napomena: Poglavlje se delimično oslanja na već objavljeni rad: Antanasković S, Antanasković A, Pajtić V, Gavrilović S, Dukić M, Parametri antibiotske profilakse u hirurgiji. Medicina danas 2012;11(2):266-73, uz dozvolu prvog autora.

1

IX REZISTENCIJA NA ANTIBIOTIKE

SLAVČE ANTANASKOVIĆ, MOMČILO D. STOŠIĆ, SLAĐANA VASILJEVIĆ

ANA ANTANASKOVIĆ

Pojam antimikrobne rezistencije podrazumeva nedelovanje mikrobiološkiidentifikovanih (bakterijskih) uzročnika na dotada efektivne i efikasne antibiotike.

Antimikrobna rezistencija (AMR) je globalni problem iz razloga što smanjuje efikasnost lečenja i dovodi do produženog toka bolesti, povećava rizik od daljeg širenja rezistentnih mikroorganizama, povećava mortalitet i troškove u zdravstvenoj ustanovi. Rezistetntni mikroorganizmi i bolničke infekcije predstavljaju velike izazove, posebno u jedinici intenzivne nege (JIN). Upotreba agensa širokog spektra delovanja, čak i kada je adekvatna, može biti značajan faktor u razvoju rezistencije kod bakterija i gljivica.

Bakterije mogu biti intrizički rezistentne na jednu ili više klase antimikrobnih agensa, ili mogu steći otpornost de-novo mutacijom, ili putem sticanja gena

rezistencije od drugih organizama 2. Intrizička rezistencija je uobičajena za organizme niske virulencije, ali kod osetljivih pacijenata ovi organizmi mogu

izazvati probleme (Pseudomonas sp., Acinetobacter) 3.Stečena genska rezistencija može omogućiti bakteriji da produkuje enzime koji

deaktivišu antibiotik, da poseduje uklanjajuće (“efluks”) sisteme koji sprečavaju lek da dođe do svog intracelularnog cilja, da modifikuje ciljanu lokaciju leka ili da

proizvede alternativni metabolički put kojim se zaobilazi dejstvo leka 1. U osnovi je

Kontraindikovano da je se antimikotični lekovi koriste profilaktički.1


1

mutacija bakterijskog soja. Tako, sticanje rezistencije može da se javi putem sledećihmehanizama:

1- Mikrobni organizam proizvodi enzime koji vrše destrukciju leka:a. β-laktamaza – koja razara -laktamski prsten penicilina, od stranepenicillin-rezistannog Staphylococca;b. Gram negativni bacili produkuju acetil-transferazu koji uništavahloramfenikol.

2- Organizmi menjaju svoju permeabilnost u odnosu na lekove modifikujući proteine u spoljašnjoj ćelijskoj membrani, što se odražava na njihovu aktivnost transporta u samu ćeliju tj. tako stvaraju rezistentnost, recimo na polimiksine.

3- Mikro-organizmi razvijaju izmenjeno receptorsko mesto za lek – tako je nastala rezistencija na aminoglikozide. To je povezano sa alteracijom specifičnog proteina u 30s subjedinici bakterijskog ribozoma koji služi kao vezujuće mesto antibiotika kod osetljivih bakterija.

4- Mikro-organizmi razvijaju iz menjeni metabolički put zaobilazeći reakciju koja je inhibirana od strane antibiotika npr. sulfonamid – rezistentne bakterije stiču sposobnost da koriste preformatiranu folnu kiselinu i pri tome nemaju potrebu za ekstracelularnom PABA.

- transformacija (“ogoljena“ DNK od ubijenih bakterija se ugrađuje u genom druge bakterije);- transdukcija (DNK u okviru virusa, bakteriofaga, se razmenjuje ili prenosina domaćina);- konjugacija (pomoću plazmida, samoreplicirajućih delova DNK koji postoje unutar bakterija, ali su odvojeni od hromozoma)- transpozicija (malih segmenata DNK koji mogu da se kreću od plazmida do

plazmida) 1,2.

Transformacija je uobičajena za bolesnike u JIN koji su na terapiji antibioticima, a

najvažniji put prenošenja genetske informacije u JIN je plazmidima 2.

IX REZI S TE N CI J A N A

1

STRATEGIJE TRETMANA

Antimikrobna rezistencija (AMR) je višestruki problem koji zahteva multifaktorijalne intervencije kako bi se sprečila pojava razvoja rezistencije i dalje širenje. Širok spektar ne- farmakoloških i farmakoloških mera su uključene u cilju sprečavanja infekcija izazvanih organizmima otpornim na antibiotike ili sa ciljem redukcije rezistencije. Osnovni principi uključuju suzbijanje rezistentnih vrsta (npr. izolacija i nadzor kolonizacije), prevenciju infekcija (npr. odgovarajuća upotreba antibiotske profilakse, ograničena upotreba invazivnih aparata), iskorenjivanje infekcija ( tj. odgovarajuća dijagnozu i lečenje) i adekvatnu upotrebu antibiotika

(tabela 6) 4.

Tabela 6: Spektar aktivnosti nekih antibiotika i drugih antimikrobnih lekova 5

1. NE-FARMAKOLOŠKE STRATEGIJE

Nadzor mikroflore je pokazao da je vrsta i učestalost izolovanih mikroorganizama varira između institucija, pa čak i u okviru JIN tokom vremena. Prikupljanje redovnih mikrobioloških podataka omogućava uvid u uobičajene

Ne-

farmakološke strategije obuhvataju mikrobiološki nadzor, izolaciju,

higijenu ruku, korišćenje barijernih predostrožnosti (rukavice i mantili), negu kolonizovanih i inficiranih pacijenata, korišćenje namenskih instrumenata i opreme za ove pacijente, minimiziranje broja medicinskih sestara i medicinskog


1

patogene i njihovu senzitivnost na određene antibiotike. Treba raditi skrining svakom novom pacijentu u JIN na određene mikroorganizme (bris nosa za MRSA, stolica ili perianalni bris za VRE) i gde god je to moguće izolovati u cilju

sprečavanja uvođenje rezistentnih sojeva na odeljenje ili JIN 1,3.Nedavna studija je procenjivala aktivni nadzor za MRSA i VRE, zasnovan

na pozitivnoj kulturi i proširenu upotrebu barijerne predostrožnosti (higijena ruku pre i posle kontakta sa pacijentima ili njihovim neposrednim okruženjem i korišćenje rukavica i mantila) u poređenju sa postojećom praksom, na učestalost redukcije

kolonizacije ili infekcije sa MRSA ili VRE kod odraslih pacijenata u JIN 3. Aktivni nadzor za MRSA i VRE podrazumevao je nazalni bris za kulturu MRSA i stolicu ili perianalni bris za VRE u roku od dva dana nakon prijema pacijenta u JIN, nedeljno nakon toga, i u roku od 2 dana pre ili posle otpuštanja iz JIN. Intervencija se nije pokazala efikasnom u smanjenju prenošenja MRSA ili VRE, iako upotreba barijernih predostrožnosti bila manja nego što je potrebno. Jedan od razloga za ovo je i postojanje drugih puteva transmisije MRSA i VRE, kao što je kontaminiranim

instrumentima ili opremom, ili posredstvom kolonizovanih zdravstvenih radnika 4. Štaviše, prethodne studije su ukazale da smanjenje učestalosti MRSA infekcije može

biti očigledno tek godinu dana ili više nakon pokretanje intervencije 6,7.Vodiči SHEA preporučuju izolaciju kontakta (ili kohorte) za sve pacijente

kolonizovane ili sa infekcijom MRSA, uključujući i higijenu ruku i korišćenje rukavica i mantila pre interakcije sa ovim pacijentima ili prilikom ulaska u tu

prostoriju 5. Prethodne kvazi - eksperimentalne studije su pokazale smanjenje incidence kolonizacije MRSA i VRE među pacijentima u JIN prilikom dnevnog kupanja bolesnika sa hlorheksidinom i poboljšanim čišćenjem njihovog okruženja8,9,10.

Studija u tri faze, u 13 JIN, je pokazala smanjenu pojavu rezistentnih bakterija, naročito MRSA, posebno poboljšanjem higijene i pranjem tela (kupanjem)

pacijenta hlorheksidinom 11. Nakon 6 meseci osnovnog perioda (faza 1), praktikovano je kupanje hlorheksidinom i poboljšano (intenzivno) u toku šest meseci (faza 2), nakon čega sledi 12-15 meseca randomizovane studije (faza 3). U studiji je takođe pokazano da je skrining i izolacija nosioca ne smanjuje dalje širenje multirezistentne bakterije , bez obzira da li se skrining vrši brzim testiranjem (PCR testiranje za MRSA i VRE i hromogeni skrining za visoko otporne Enterobacteriace) ili konvencionalnim testiranjem (hromogeni skrining za MRSA i VRE).

Smanjenje dužine i/ili učestalosti boravaka u bolnici je takođe ispitivano usmislu redukcije rizika za prenos bolničkog MRSA i rezultati brojnih studija govore


1

u prilog ovome. Na primer, studija koja je ispitivala dobijanje MRSA u JIN je pokazala da je dužin a boravka u JIN - signifikantan nezavisan faktor rizika za

dobijanje MRSA 12. Druga studija je dobila sličan rezultat, da boravak u JIN duže od 2 dana, i pacijenti sa traumom su značajan nezavisan faktor rizika za sticanje MRSA

u JIN 13.

2. FARMAKOLOŠKE STRATEGIJE

Farmakološke strategije obuhvataju optimizaciju korišćenja antibiotika, deeskalacionu terapiju, dekolonizaciju mupirocinom, selektivnu digestivnu dekontaminaciju (SDD) i selektivnu orofaringealnu dekontaminaciju (SOD).

OPTIMIZACIJA UPOTREBE ANTIBIOTIKA

Optimizacija korišćenja antibiotika podrazumeva adekvatnu upotrebu antibiotika i ograničenje nepotrebne administracije antibiotika. Ovo podrazumeva adekvatno postavljanje dijagnoze, odgovarajuću kulturu i podatke o senzitivnosti, adekvatnu terapiju izborom odgovarajućeg antibiotika i doze (poznavanjem

parametara farmakokinetike i farmakodinamije) 14,15. Subdoziranje i produženo trajanje antibiotske terapije treba izbegavati.

Postoje različite strategije za upotrebu antibiotika uključujući vodiče za upotrebu antibiotika, bolničke formulare za restrikcije za antibiotike, programe za

ograničavanje ciljnih antimikrobnih lekova i rotaciju ili ciklovanje antibiotika 16,17.

PROGRAM ROTACIJE ANTIBIOTIKA

Rotacija antibiotika podrazumeva planirano povlačenje najčešće korišćenih antibiotika na o dređeni period (npr. 6 meseci ) u cilju smanjenja pritiska za izbor

antibiotika i pojave rezistencije 16. Različite kombinacije antibiotika koje se zatim koriste se menjaju na određeni period. Prilikom pravljenja protokola rotacije, mora se uzeti u obzir populacija pacijenata, incidencija infekcija, lokalna bakterijska flora

i profil lokalne senzitivnosti na antibiotike 15. Ostali važni faktori koji tek treba da budu utvrđeni obuhvataju utvrđivanje superiornosti rotacione strategije specifične po mestu infekcije u odnosu na strategiju rotacije specifičnu prema mikroorganizmu, optimalno trajanje perioda rotacije, optimalan broj antibiotika korišćenih u protokolu

rotacije, vrste antibiotika i redosleda upotrebe 16.Kvartalno rotacija empirijski zasnovane upotrebe antibiotika u hirurškim

JIN, i JIN za traumu, za empirijsko lečenje pneumonije i peritonitisa ili sepse

nepoznatog porekla, je ispitivano u prospektivnoj studiji 16. Pokazana je redukcija


1

mortaliteta usled infekcija i ukupnog mortaliteta. Štaviše, dobijen je i statistički značajan pad u učestalosti infekcija rezistentnim mikroorganizmima, gram- pozitivnim (S. aureus, S. epidermidis , S. enterococus) i gram-negativnim (Pseudomonas i Acinetobacter ). Međutim, nije bilo značajnog smanjenja u dužini bolničkog lečenja i rezistenciji na vankomicin.

Studije iz 2006. i 2009. godine su ocenjivale efekat kvartalne rotacije antibiotika (piperacilin-tazobaktam, fluorohinoloni, karbapenemi i cefepim- ceftazidim) na incidenciju pneumonije udružene sa ventilatorom (ventilator- associated pneumonia, VAP) izazvane gram-negativnim bakterijama rezistentnim na

antibiotike 17. Ova intervencija je smanjila incidencija VAP u JIN, izazvanu gram- negativnim rezistentnim bakterijama, kao što je Pseudomonas aeruginosa, ali nije uticala na mortalitet i izolovanu mikrobiološku floru.

RESTRIKTIVNE STRATEGIJE UPOTREBE ANTIBIOTIKA

Restriktivna strategija upotrebe antibiotika predstavlja limitirani pristup antibioticima kroz formulare ograničenja ili formiranje timova za nadzor za korišćenje antibiotika u cilju smanjenja neadekvatne upotrebe antibiotika, posebno agenasa širokog spektra delovanja, tako da se smanjuje pritisak za izbor antibiotika i poboljšava profil rezistencije.

Prethodne studije su pokazale da terapija sistemskim antibioticima koji imaju anti-anaerobnu aktivnost promoviše kolonizaciju VRE u gastrointestinalnom traktu, a upotreba fluorohinolona je povezan sa povećanim stopama MRSA kolonizacije ili

infekcije 18,19. Tako, napori da se smanji nepotrebno korišćenje ovih agenasa može da dopuni druge intervencije u cilju sprečavanja infekcija izazvanih rezistentnim mikroorganizmima.

Pregledom literature iz 2013. godine evaluirane su mere za poboljšanje

propisivanja antibiotika za hospitalizovane bolesnike20. Persuazivne intervencije podrazumevaju savetovanje lekara o tome kako da se propisuju antibiotici ili daje povratne informacije o tome kako su propisani antibiotici. Restriktivne intervencije stavljaju limit na način propisivanja (da bi se smanjilo prekomerno propisivanje); na primer, lekari su morali da imaju odobrenje od specijaliste infektologa kako bi propisali antibiotik. Restriktivne intervencije su povezane sa smanjenjem infekcija sa Clostridium difficile i smanjenjem kolonizacije ili infekcije sa aminoglikozidom ili cefalosporin rezistentnim gram-negativnim bakterijama, MRSA i VRE.


1

DE-ESKALACIONA TERAPIJA

Strategija deeskalacione terapije je razvijena u cilju poboljšanja terapije VAP. Ona podrazumeva upotrebu antibiotika širokog spektra delovanja namenjenih verovatnim patogenima (prema podacima o infekcijama u bolnici i na pojedinačnim odeljenjima) i zatim se, po pristizanju rezultata uzetih kultura, antibiotiski režim

menja 4,6,21. Ova strategija je smanjila stopu mortaliteta i doprinela racionalnijoj

upotrebi antibiotika7,8.

DEKOLONIZACIJA MUPIROCINOM

Još jedna intervencija u cilju smanjenja MRSA kolonizacije je intranazalna primena mupirocina, zajedno sa drugim sistemskim i topikalnim agensima. Međutim, ona je kratko ročno efikasna i povezana sa razvojem rezistencije na

mupirocin 22.

SELEKTIVNA DIGESTIVNA I OROFARINGEALNA DEKONTAMINACIJA

Selektivna digestivna dekontaminacija (SDD) i selektivna orofaringealna dekontaminacija (SOD) predstavljaju profilaktičku primenu topikalnih neapsorbujućih antimikrobnih agenasa u želucu ili orofarinksu pacijenata sa ili bez

upotrebe dodatnih sistemskih antimikrobnih lekova 23. Na ovaj način se uglavnom odstranjuju potencijalno patogene gram-negativne aerobne bakterije u gastrointestinalnom traktu. Međutim, uprkos skromnom smanjenju mortaliteta i smanjuju sistemskih infekcija, veliki problem u širokoj primeni SDD i SOD je

antimikrobna rezistencija 24. Ove strategije mogu da promovišu prekomeran rast multirezistentnih gram pozitivnih bakterija, kao što je MRSA. Iz ovog razloga,

poželjno je da se primenjuju u uslovima sa veoma niskom prevalencom MRSA 25.Meta-studija Danemana i saradnika, objavljena u Lencetu 2013. godine je

uključila i analizirala 64 studije o primeni SDD i SOD u JIN u smislu praćenja efekta

SDD i SOD na stopu kolonizacije ili infekcije sa rezistentnim patogenima 26. Rezultati su sledeći: nije bilo razlike u prevalenci kolonizacije ili infekcije sa MRSA, VRE i gram-negativnim bacilima rezistentnim na aminoglikozide ili fluorohinolone; registrovano je smanjenje prevalence kolonizacije ili infekcije sa gram-negativnim bacilima rezistentnim na polimiksin i treću generaciju cefalosporina kod primene SDD. Dugoročni štetni efekat SDD i SOD i razvoj antimikrobne rezistencije u ovih bolesnika u JIN nije mogao biti detektovan na osnovu raspoloživih podataka i preporučuju se dalja istraživanja u tom smislu.


1

Prethodna studija je preporučila da SDD treba uzeti u obzir kada se o č ekuje da ć e biti potrebna mehani č ka ventilacija duže od 48 sati . Izbor tretmana treba da zavisi od lokalne osetljivosti patogena na antimikrobne lekove i da bude podržan

dobrom kontrolom infekcije i planiranim prospektivnim nadzor osetljivosti 27.

EDUKACIJA

Konačno, edukacija je kamen temeljac svakog programa za upravljanje antibioticima. Edukacija uključuje uputstva „1 na 1“, sastanke i konferencije osoblja, predavanja, mejlove sa instrukcijama, konsultacije kliničkog farmakologa,

evaluacije korišćenja leka, bolničke farmakološke biltene i kliničke vodiče 29.Antimikrobna rezistencija je višestruki problem koji zahteva

multifaktorijalne intervencije kako bi se sprečilo njegovo pojavljivanje i dalje širenje. Multidisciplinarni program dizajniran od strane lokalnih lekara kliničara, uključujući i lekare eksperte infektologe, koji uzima u obzir lokalnu bakterijsku floru i obrasce rezistencije i uključuje različite strategije za korišćenje antibiotika, predstavlja najbolje resenje za ogranicenje pojave i diseminacije antimikrobne rezistencije.

PREPORUKE CDC

Preporuke Centra za prevenciju i kontrolu bolesti SAD na pragamatički način preporučuju 12 koraka u prevencioji antimikrobne rezistencije:1. Vakcinacija;2. Izbaciti katetere – kateteri i druga invazivna sredstav su glavni egzogeni uzrok

nastanka IHI (kateterski biofilm);3. a: Ciljati patogeni uzročnik – primeniti adekvatnu antimikrobnu terapiju

(adekvatan režim davanja: vreme davanja, doziranje, način davanja, dužinu davanja) spašava živote;b: Ciljati patogeni uzročnik – uzeti kulturu patogena i odmah krenuti sa

emopirijskim antibiotikom, a nastaviti sa definitivnom antibiotikom;4. Konsultovati stručnjake !5. Primenjivati antimikrobnu kontrolu (i kroz propisivanje lekova,

kompjuterizovana podrška odluci) ;6. Koristiti lokalne podatke – prevalenca rezistencije može varirati od lokaliteta,

populacije, vrste bolnice, dužine hospitalizacije;7. Lečiti infekciju a ne kontaminaciju – jer lečenje sojeva kontaminacije dovodi do

prevelike upotrebe antibiotika; potrebno je koristiti antiseptike prethodno;


1

8. Lečiti infekciju, ne kolonizaciju – primer: lečiti pneumoniju a ne trahealniaspirat, lečiti bakterijemiju kao sindrom a ne nalaz na kateteru;

9. Reći NE vankomicinu – U SAD se enormno koristi navedeni antibiotik kao lek za urinarne infekcije;

10. Prekinuti antuibiotsku terapiju kada je infekcija klinički izlečena ili bitno oslabljena;

11. Ciljano identifikovati patogeni uzročnik12. Prekinuti lanac zaraze !

LITERATURA:

1. Veličković-Radovanović R, Lilić R, Petrović J. Preporuke za primenu antimikrobnih lekova.Služba za kliničku faramakologiju Kliničkog centra Niš 2008:2.

2. Tenover FC. Mechanisms of antimicrobial resistance in bacteria. Am J Infect Control. 2006;34(5 Suppl 1):S3-10; discussion S64-73.

3. A.J. Varley, H. Williams and S. Fletcher. Antibiotic resistance in the intensive care unit. Ain Continuing Education in Anaesthesia, Critical Care & Pain. Published on behalf of the British Journal of Anaesthesia. Volume 9, issue 4, pages 114-118

4. Raymond DP, Pelletier SJ, Sawyer RG. Antibiotic utilization strategies to limit antimicrobial resistance. Semin Respir Crit Care Med. 2002;23(5):497-501.

5. Antimicrobial Drugs. Dostupno na: www.slede-share.net6. Huskins WC, Huckabee CM, O'Grady NP, Murray P, Kopetskie H, Zimmer L, et al.

Intervention to Reduce Transmission of Resistant Bacteria in Intensive Care. N Engl J Med 2011; 364:1407- 1418.

7. Albrich WC, Harbarth S. Health-care workers: source, vector, or victim of MRSA? Lancet Infect Dis 2008;8:289-301

8. Huang SS, Yokoe DS, Hinrichsen VL,et al. Impact of routine intensive care unit surveillance cultures and resultant barrier precautions on hospital-wide methicillinresistant Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis 2006;43:971-8.

9. Robicsek A, Beaumont JL, Paule SM, et al. Universal surveillance for methicillin- resistant Staphylococcus aureus in 3 affiliated hospitals. Ann Intern Med 2008;148:409-18.

10. Muto CA, Jernigan JA, Ostrowsky BE, et al. SHEA guideline for preventing nosocomial transmission of multidrug-resistant strains of Staphylococcus aureus and enterococcus. Infect Control Hosp Epidemiol 2003;24:362-86.

11. Vernon MO, Hayden MK, Trick WE,Hayes RA, Blom DW, Weinstein RA. Chlorhexidine gluconate to cleanse patientsin a medical intensive care unit: the effectiveness of source control to reduce the bioburden of vancomycin-resistant enterococci. Arch Intern Med 2006;166: 306-12.

12. Climo MW, Sepkowitz KA, Zuccotti G, et al. The effect of daily bathing with chlorhexidine on the acquisition of methicillin- resistant Staphylococcus aureus, vancomycin- resistant Enterococcus, and healthcare- associated bloodstream infections: results of a quasi-experimental multicenter trial. Crit Care Med 2009;37:1858-65.


1

13. Hayden MK, Bonten MJ, Blom DW, Lyle EA, van de Vijver DA, Weinstein RA. Reduction in acquisition of vancomycinresistant enterococcus after enforcement of routine environmental cleaning measures. Clin Infect Dis 2006;42:1552-60.

14. Derde LP, Cooper BS, Goossens H, Malhotra-Kumar S, Willems RJ, Gniadkowski M, et al. Interventions to reduce colonisation and transmission of antimicrobial-resistant bacteria in intensive care units: an interrupted time series study and cluster randomised trial. Lancet Infect Dis. 2014; 14(1):31-9.

15. Lucet JC, Paoletti X, Lolom I, et al. Successful long-term program for controlling methicillin- resistant Staphylococcus aureus in intensive care units. Intensive Care Med 2005;31:1051-7.

16. Raymond DP, Pelletier SJ, Crabtree TD et al. Impact of a rotating empiric antibiotic schedule on infectious mortality in an intensive care unit. Crit Care Med 2001; 29: 1101–8

17. Raineri E, Crema L, Dal Zoppo S, Acquarolo A, Pan A, Carnevale G, et al. Rotation of antimicrobial therapy in the intensive care unit: impact on incidence of ventilator-associated pneumonia caused by antibiotic-resistant Gram-negative bacteria. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010;29(8):1015-24.

18. Fish DN, Ohlinger MJ. Antimicrobial resistance: factors and outcomes. Crit Care Clin. 2006;22(2):291-311.

19. Raymond DP, Pelletier SJ, Sawyer RG. Antibiotic Utilization Strategies to Limit Antimicrobial Resistance . Semin Respir Crit Care Med. 2002;23(5):497-501.

20. Davey P, Brown E, Charani E, Fenelon L, Gould IM, Holmes A, Ramsay CR, Wiffen PJ, WilcoxM. Interventions to improve antibiotic prescribing practices for hospital inpatients. Cochrane Database Syst Rev. 2013;30(4):CD003543.

21. Micek ST, Heuring TJ, Hollands JM, Shah RA, Kollef MH. Optimizing antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Pharmacotherapy 2006;26(2):204-13

22. Ammerlaan HS, Kluytmans JA, Wertheim HF, Nouwen JL, Bonten MJ. Eradication of methicillin-resistant Staphylococcus aureus carriage: a systematic review. Clin Infect Dis 2009;48:922-30

23. Morrow LE, Kollef MH. Recognition and prevention of nosocomial pneumonia in the intensive care unit and infection control in mechanical ventilation. Crit Care Med 2010; 38:S352–S362.

24. Liberati A, D’Amico R, Pifferi, et al: Antibiotic prophylaxis to reduce respiratory tract infections

and mortality in adults receiving intensive care. Cochrane Database Syst Rev 2004; 1:CD0000223.

25. van Essen EH, de Jonge E. Selective decontamination of the digestive tract (SDD): is the game worth the candle? Sem Respir Crit Care Med.2011;32:236–242.

26. Daneman N, Sarwar S, Fowler RA, Cuthbertson BH; SuDDICU Canadian Study Group. Effect of selective decontamination on antimicrobial resistance in intensive care units: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2013;13(4):328-41.

27. Masterton RG, Galloway A, French G et al. Guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia in the UK: report of the Working Party on Hospital-Acquired Pneumonia of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. J Antimicrob Chemother 2008; 62: 5–34

28. Fishman N. Antimicrobial stewardship. Am J Infect Control. 2006;34(5 Suppl 1):S55- 63;discussion S64-73.


1

Napomena: Poglavlje se delimično oslanja na već objavljeni rad: Antanasković S, Vasiljević S, Antanasković A. Strategy for Reducing Antimicrobial Resistence In Intensive Care Unit. Proceeding / Sixth Annual Spring Scientific Symposium in Anestesiology and Intensive Care, April 25-27, 2014. Niš: 182-187, uz dozvolu prvog autora.

1

1

X TRETMAN INTRA-ABDOMINALNE

INFEKCIJE


DEFINICIJA

Intra-abdominalna infekcija (IAI) podrazumeva široki spektar patoloških stanja, od nekomplikovanog appendicitisa do fekalnog peritonitisa. Klasifikuje se

kao nekomplikovana i komplikovana infekcija .1

Složenija definicija podrazumeva široki opseg patoloških stanja koji imaju opseg od lokalizovane infekcije do multi-sistemskog popuštanja organa. Ove infekcije se najčešće kategorišu kao primarne infekcije peritonelanog prostora (tkz. sponatni bakterijski peritonitis), infekcije koje imaju mesto porekla (kao npr. apendicitis, holecistitis), infekcije kao posledica perforacije crevnog zida (npr. perforisani apendicitis) pa do sekundarnih infekcija peritonelane duplje posle penetrantnih povreda ili hirurških procedura, kao i abscesa solidnih intra- abdominalnih organa (npr. jetre). Komplikovana IAI se specifično definiše kao sekundarna infekcija koja se širi kroz fiziološke otvore ili kroz nekrotični zid creva

u peritonealni prostor dovodeći do abscesnih formacioja ili peritonitisa. 2

Značaj poznavanja IAI je veliki s obzirom da je smrtnost veća od 20%3,4.

DIJAGNOZA

Rutinskom praksom uzimanja podataka od pacijenta, fizikalnim pregledom i laboratorijskim ispitivanjem biće identifikovani najveći broj pacijenata sa mogućom intra-abdominalnom infekcijom (uz obaveznu dalju evaluaciju - nivo dokaza A-II).


1

Dalje dijagnostičke procedure nisu neophodne kod pacijenata sa očiglednim znacima difuznog peritonitisa i kod kojih će hirurška intervencija odmah biti izvedena (B-III). Kod odraslih pacijenata koji neće biti podvrgnuti akutnoj laparotomiji pregled kompjuterizovanom tomografijom (CT sken) je pregled izbora da bi se odredilo

prisustvo IAI i poreklo nastanka.(A-II). 5 U obzir za preciznu dijagnostiku dolazi izvođenje abdominalna paracenteza sa peritonealnom lavažom sa pozitivnom

tačnošću od 90% i tačnošću isključenja IAI (negativna predvidljivost) od 98%. 6

Laboratorijski znaci IAI relativni za dijagnozu i težinu stanja su određivanje: interleukina 2 i interleukina 6 (IL-2, IL-6), tumor necrosis factor-a (TNF-α), C-

reaktivnog proteina (CRP), prokalcitonina (PCT) i novijeg biomarkera - presepsina Tačnije, oni su i važni rani indikatori postoperativne IAI posle operacija npr.

gastrointestinalnih karcinoma. Incidenca postoperativne intra-abdominalne infekcije je 13.4%. Grupa autora iz Španije je 2014. godine u prospektivnoj studiji na 67

operisanih bolesnika od gastričnog, kolorektalnog i pankreasnog karcinoma dokazala da je nivo prokalcitonina u prva 3 dana posle operacije dobar marker i

prediktor ranog razvoja IAI (pre razvoja jasnih klničkih simptoma). Pri tome, važnost negativnog predviđanja razvoja IAI nivoom prokalcitonina je oko 98% tj. izuzetno visoka. Nivo serumskog CRP posle 2 odnosno 3 dana od operacije je takođesignifikantan znak mogućeg razvoja IAI.7

Opsežni pregledni rad koji je uključio 46 studija, publikovanih od 1996. godine do 2011. godine, je pokazao da visoke vrednosti PCTa kod pacijenata ukazuju na sistemsku bakterijsku infekciju za razliku od virusne, gljivične ili opšte- inflamatorne etiologije sepse.

Nivo

PCTa ne koreliše sa težinom sepse ili mortalitetom, niti može

ukazati na diferencijalnu dijagnozu između SIRSa (sistemskog inflamatornog

odgovora), sepse, težine sepse i septičkog šoka.8 Na osnovu samo povećanog nivoa prokalcitonina, bez sagledavanja opšteg stanja bolesnika, ne

X TR E T MAN INTR A -A B D O MI N ALNE

1

Pr esepsin poseduje visoku korelaciju sa moguć im ra zvojem pogoršanj a stanja pacijenta . Potrebno je uraditi presepsin, odmah po postavljanju sumnje na razvoj SIRSa ili sepse, PCT i CRP u drugom i trećem postoperativnom danu, sagledati odnos PCTa dinamički i u sklopu kliničkog stanja , kao i odnos CRP- D2/CRP-D3 kako bi mogli da odlučimo o eskalaciji ili deeskalaciji upotrebe antibiotika.

Mikrobiološka evaluacija kulture krvi ne daje dodatne relevantne informacije za pacijente sa IAI stečenom iz opšte populacije (zajednice) te se i ne preporučuje za najveći broj pacijenata. Ako je pacijent klinički intoksiciran ili imunokompromitovan otkrivanje vrste bakterijemije može biti od pomoći u određivanju dužine antimikrobne terapije. Za infekcije stečene u opštoj populaciji ne postoje sigurni dokazi korisnosti od bojenja infektivnog materijala po Gramu; za intrahospitalne infekcije bojenje po Gramu može da pomogne u otkrivanju prisustva

gljivica.5 Jedan od razloga je što je najvećim delom IAI pruzrokovana mešovitom infekcijom. Široko rasprostranjena rezistencija, a to je više od 10-20% rezistencije od uzetih izolata, uvek zahteva antibiogram infektivnog uzročnika. Uzorak uzet iz fokusa infekcije ima visoku korelaciju sa uzročnicima infekcije celog organizma konkretno (ako se infekcija razvika).

Test osetljivosti na Pseudomonas, Acinetobacter, Staphylococcus aureus a najviše Enterobacteriaceae (determinisan srednjim do velikim rastom zasejanog soja) trebalo bi da budu urađen ukoliko postoji sumnja da ove bakterije izazivaju infekciju. Razlog je što njihovi potvrđeni uzorci mnogo više od drugih ukazuju na rezistentne organizme.

Uzročnik IAI za svaki region može biti različit, a vrlo često se nađe udružena infekcija. Tako je za region Hirošime, Japan, za razliku od gore navedenih uzročnika, karakteristično izolovanje Escherichiae coli, grupe Klebsiella i Enterobacter

cloacae. 9 Interesantna je i periodična promena grupe predominantnih uzročnika IAI te se kao predominantni uzročnici IAI smenjuju gram-pozitivni uzročnici, rezistentni gram-pozitivni, anaerobi i gram-negativni aerobi. U novije vreme, problem opet predstavljaju gram-pozitivni aerobi, posebno sa razvojem rezistentnih bakterija na glikopeptide (GRE), Mycobacterium tuberculosis proširenog opsega rezistencije (ERDT), multirezistentnih bakterija (MDR), bakterija sa produkcijom - laktamaza proširenog spektra (ESBL) i drugi.

PATOGENEZA

Odgovor na intraabdominalnu infekciju zavise od 5 ključnih faktora:1. Veličina inokuluma;


1

2. Virulenca kontaminirajućeg organizma;3. Prisustvo stranih tečnosti u trbušnoj, peritonealnoj duplji;4. Adekvantnost lokalnih, regionalnih i sistemskih mehanizama odbrana

domaćina;

5. Adekvatnost inicijalnog tretmana.6

Važnost odnosa između stepena kontaminacije i razvoja infekcije je demonstrirana u eksperimentalnom modelu još 90-tih godina. Ova interakcija je očiglednija kod kompromitovane imunološke odbrane domaćina. Više od 300 mikrobioloških vrsta je izolovano u ljudskom debelom crevu da bi samo nekoliko njih bilo uključeno u aktuelni proces bolesti. Strani sadržaj u trbušnoj duplji kao što je krv, sadržaj creva, žuč, nektrotično tkivo i drugo su često udruženi sa sekundarnim peritonitisom, a služe kao hranljivi substrat za bakterije; takođe koče hemotaksu

bakterija i limfatičku apsorpciju na površini dijafragme. 10

PODELA INTRA-ABDOMINALNE INFEKCIJE

Intra-abdominalna infekcija može biti peritonitis i intra-abdominalni absces.Peritoniti se uslovno dele na primarni, sekundarni i tercijerni.

Primarni peritonitis je peritonealna infekcija, uglavnom monomikrobna, gde se makroskopski ne uočava vidljiva povreda integriteta gastro-intestinalnog trakta. Ovaj peritonitis nastaje spontano, često je strepnokoknog ili pneumokoknog porekla. Najčešće nastaje kao pelvični peritonitis ili kao posledica uznapredovale bolesti jetre (inficirani ascites). Terapija antibioticima se smatra suficijentnom, ali se dijagnoza često postavlja eksploracijom.

Sekundarni peritonitis je posledica perforacije šupljeg organa i traži hitnu hiruršku intervenciju. Mikrobiološka flora zavisi od mesta perforacije i zato je raznolika. Tretman je primarna empirijska antibiotska terapija, hirurška intervencija (kontrola izvora infekcije) te antibiotska terapija po antibiogramu.

Tercijerni peritonitis je tkz. “post-infekcioni” IAI i obično se javlja kod pacijenata sa ponovljenom hirurškom procedurom koji su primljeni u JIN. Često koegzistira sa satelitskom infekcijom i sepsom kao posledicom primene centralnog venskog katetera, respiratorne i urinarne infekcije. Česti prouzrokovači su rezistentne bakterije. Ovaj peritonitis, praćen visokom smrtnošću, bi trebalo razlikovati od perzistentne ili recidivantne infekcije koji su posledica insuficijentne kontrole izvora infekcije.

Intra-abdominalni absces: u cilju eliminacije diseminovane peritonealne infekcije kao posledice sistemskog limfocitno-makrofagno-monocitnog odgovora stimuliše se zapaljenjski odgovor orzganizma sa aktivacijom koagulacione kaskade i produkcijom fibrina. Ovim postupkom se stvara membrana oko bakterijskog


1

inokuluma. Absces predstavlja adekvatan imunološki odgovor organizma za razliku

od tercijernog peritonitisa gde je infekcija slabo lokalizovana. 11 Duže prisustvo abscesa slabi organizam.

Po izvoru infekcije, IAI može bitivanbolnička ( iz zajednice) i intrahospitalna. Mikrobiološki, infekciju nastalu iz zajednice najčešće uzrokuju gram-negativne bakterije kao što se Escherichia coli (25-30%), Klebsiella spp. i Pseudomonas aeruginosa (3-6%). Anaerobne bakterije su predstavljene Bacteroides grupom (9-14%). Ostalo čine gram-pozitivni izazivači: Streptococus spp. (16%), Staphylococcus spp. (oko5%) i Enterococcus spp (nešto manje od 5%). U slučaju nozokomijalne infekcije glavni uzročnici su Escherichia coli (22%) i Enterobacter spp. (12%).

TRETMAN INTRA-ABDOMINALNE INFEKCIJE

Cilj tretmana IAI je uspostavljanje normalne homeostaze. Principi tretmanaIAI su:

Klinički faktori koji predisponiraju neuspeh kontrole izvora u IAI:5

- Odlaganje inicijalne intervencije, više od 24h;- Visok stepen težine bolesti (APACHE II skor veći od 15);- Visoka starost;- Komorbiditet i stepen organske disfunkcije;- Niza nivo serumskih albumina;- Loš nutritivni status;- Stepen peritonealne zahvaćenosti ili difuzni peritonitis;- Nemogućnost sprovesti adekvatan debridman ili kontrolu drenažu;- Prisustvo maligniteta.

EMPIRIJSKA ANTIBIOTSKA TERAPIJA

U nizu mera važnih za tretman IAI najvažnija je startna empirijska

antibiotska terapija. 9,12,13,14,15 Glavno pitanje je sa kojim antibiotikom ili kombinacijom antibiotika početi tretman. Sa tretmanom bi trebalo početi što pre tj.

1.

N

adoknada tečnosti i restitucija elektrolitskog dizbalansa;

2. Fiziološka podrška organskih sistema;3. Administracija odgovarajućeg empirijskog antibiotika širokog spektra;4. Kontrola izvora infekcije - hirurška intervencija. Može biti operativna

kontrola štete, rešavanje intra-abdominalne hipertenzije i abdominalnog


1

odmah po postavljanju dijagnoze (ili čak sumnje) i početi sa antibiotikom širokog

spektra 16. Razlog leži u iskustvenom saznanju da IAI izazivaju više uzročnika.U svakom vodiču dobre prakse postoji poglavlje o spektru antibiotskih

lekova za start lečenja IAI.

Tabela 7: Inicijalni epirijski tretman ekstra-bilijarnih komplikacija IAI 5

Antibiotska terapija zavisi od opštih saznanja, lokalnog iskustva, mesta izvora

infekcije. Kao predlog empirijske antibioterapije videti tabele 7,8,9 5 i 10 6.

Tabela 8: Preporuke za empirijsku antimikrobnu terapiju komplikovane IAI5

Objašnjenja: ESBL - -laktamaza proširenog spektra, GNB – gram negativni bacili, IHI – intra-hospitalna infekcija. U navedenim radovima se pominju i nove grupe lekova.


1

Tabela 9: Preporuke za inicijalni empirijski tretman bilijarne infekcije odraslih5

Algoritam za empirijsko ordiniranje antifungalnih lekova, iako nije u žiži ove publikacije, prikazan je na sledećoj slici:

Tabela 10: Algoritam za empirisko ordiniranje anti-gljivičnih uzročnika IAI 6

Jedan od preporučenih vodiča dostupan za nekomercijalnu upotrebu jeprikazan na sledećoj tabeli 11:


1

Infekcija dece stečena u zajednici Infekcija kod odraslih stečena u zajednici

Srednje teška * Teška infekcija **

Jedan lek ertapenem cefoksitin doripenem

imipenem/cilastatin ertapenem imipenem/cilastatin

meropenem moksifloksacin meropenem

piperacilin/tazobaktam tikarcilin piperacilin/tazobaktam

tikarcilin/clavulanska kis. tigeciklin

Kombinacija lekova Jedan od ovih lekova:

cefepim cefazolin cefepim

cefotaksim cefotaksim ceftazidim

ceftazidim ceftriakson ciprofloksacin

ceftriakson ciprofloksacin levofloksacin

sa metronidazolom levofloksacin sa metronidazolom

sa metronidazolom

ili jedan od ovih:

gentamicin

tobramicin

sa klindamicinom

ili metronidazolom

sa ili bez ampicilina

*Uključujeći peforisani appendix, abscedirani appendix,

** Uključujući težak fiziološki poremećaj , starog ili iunokompromitobanog pacijenta

Tabela 11: Jedan od najčešće korišćenih vodiča empirijske antibiotske terapije17

LITERATURA:

1. Menichetti F, Sganga G: Definition and classification of intra-abdominal infections. J Chemother 2009, 21:3-4.

2. Solomkin JŠ, Mazuski JE, Baron EJ. et al. Guidelines of the selection of anti-infective agents for complicated intra-abdominal infection. Clin Infect Dis. 2003;37(8):997-1005.

3. Barie P, Hydo L, Eachempati S. Longitudinal outcomes of intraabdominal infection complicated by critical illness. Surg Infect. 2004;5:365–73.

4. Guirao X, Arias J, Badía JM, García-Rodríguez JM, Mensa J, Álvarez-Lerma F, Borges M, Barberán J, Maseda E, Salavert M, Llinares P, Gobernado M, García Rey C. Recommendations in the empiric anti- infective agents of intra-abdominal infection. Cir Esp. 2010;87(2):63–81

5. Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS, Rodvold KA,Goldstein EJC,Baron EJ, O’Neill PJ,Chow AW,Dellinger EP, Eachempati SR, Gorbach S, Hilfiker M, May AK, Nathens AB, Sawyer RG, Bartlett JG. Diagnosis and Management of Complicated Intra-abdominal Infection in Adults and Children: Guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America. CID 2010:50:133-163.


1

6. Malangoni MA. Contributions to the management of intraabdominal infections. Am J Surg 2005;190:255-259.

7. Domınguez-Comesan˜E, Lopez-Gomez V, Estevez-Fernandez SM, Padın EM, Ballinas- Miranda J, Carrera-Dacosta E, Pinon-Cimadevila MA, Barreiro-Morandeira F. Procalcitonin and C-Reactive Pro- tein as Early Indicators of Postoperative Intra-Abdominal Infection After Surgery for Gastrointestinal Cancer. Cir Esp. 2014; In press. Dostupno on-line: http://dx.doi.org/10.1016/j.cireng.2013.09.025

8. Sridharan P, Chamberlain RS. The Efficacy of Procalcitonin as a Biomarker in the Management of Sepsis: Slaying Dragons or Tilting at Windmills? Surgical Infection 2013;14(6):489-511.

9. Ikawa K, Morikawa N, Ikeda K, Ohge H, Sueda T. Development of breakpoints of cephems for intraabdominal infections based on pharmacokinetics and pharmacodynamics in the peritoneal fluid of Patients. J Infect Chemother 2008;14:141–146.

10. Janoir C, Denève C, Bouttier S, Barbut F, Hoys S, Caleechum L et al. Adaptive Strategies and Patho- genesis of Clostridium difficile from In Vivo Transcriptomics. Infect. Immun. 2013;81(10):3757-3769. Dostupno na: http://dx.doi.org/10.1128/IAI.00515-13.

11. Nichols RL. The Treatment of Intraabdominal Infections in Surgery. Diagn Microbiol Infect Dis 1989;12:195S-199S

12. Ikawa K, Morikawa N, Ikeda K, Ohge H, Sueda T. Development of breakpoints of carbapenems for intraabdominal infections based on pharmacokinetics and pharmacodynamics in the peritoneal fluid. J In- fect Chemother 2008;14:330-332.

13. Babinchak T, Grosse EE, Dartois N, Rose1 GM, Loh1 E, Tigecycline 301 i 306 Study Groups. The Eficacy and Safety of Tigecycline for the Treatment of Complicated Intra-Abdominal Infections: Analy- sis of Pooled Clinical Trial Data. Clin Infect Dis. 2005;41(Supp 5):S354- S367.

14. Barie PS, Vogel SB, Dellinger EP, Rotstein OD, Solomkin JS, Yang JY, Baumgartner TF. A Random- ized, Double-blind Clinical Trial Comparing Cefepime Plus Metronidazole With Imipenem-Cilastatin in the Treatment of Complicated Intra-abdominal Infections. Arch Surg. 1997;132(12):1294-1302.

15. Ohki E, Yamagishi Y, Mikamo H. Relationship between the clinical efficacy and AUC/MIC of intravenous ciprofloxacin in Japanese patients with intraabdominal infections. J Infect Chemother 2013;19:951–955.

16. Stošić M, Cenić G, Stošić Č. Lečenje zapaljenja ileoanusnog “rezervoara” pri ileoanusnojanastomozi. Srp arh celok lek 1994;122(9-10):292.

17. Armstrong C. Updated Guideline on Diagnosis And Treatment of Intra-abdominal Infection. American Family Physician 2010;82:699.

1

1

XI INFEKCIJA, ANTIBIOTICI

I ONKOLOŠKI BOLESNICIKosta Zdravković, Momčilo D. Stošić, Jelena Zdravković

Infekcije su patološka stanja izazvana prodorom infektivnog uzročnika u domaćina u optimalnom broju, gde početkom njihovog razmnožavanja, svojim prisustvom i produktima (toksinima) oštećuju tkivo. Svaki parazit koji je u stanju da izazove infekciju, najčešće zaraznu, naziva se patogen ili patogeni mikroorganizam.

Prema vrsti patogena razlikujemo bakterijske, virusne ili gljivične infekcije 1. Bakterijemija je jedno od najčešćih stanja koje ugrožavaju život onkološkim bolesnicima za vreme i posle specifičnog onkološkog lečenja (hirurško,

radioterapijsko, hemioterapijsko, biološko) 2. Svake godine u SAD se 60000 pacijenata obolelih od karcinoma hospitalizuju zbog neutropenije izazvane hemioterapijom i sledstvene infekcije. Na svaka 2 sata 1 pacijent umre od ovih

komplikacija.3

Bitne karakteristike onkološkog bolesnika u odnosu na razvoj infekcije su: oslabljeni organizam koji se klasifikuje lošijim ASA skorom (anesteziološki skor

opšteg stanja pacijenta), često dejstvo imunosupresivnih lekova i radioterapije 6,

često udruženi komorbiditet 7 .

Infekcija kod onkoloških bolesnika dovodi do odlaganja terapijskih

tretmana, redukcije doze citostatika, produžavanja hospitalizacije, smanjenja

kvaliteta života i povećanja troškova lečenja 4,5.


1

FEBRILNA NEUTROPENIJA

Specifična infektivna bolest kod bolesnika koji su na imuno-supresivnom tretmanu, a najvećim delom su onkološki bolesnici, jeste febrilna neutropenija (FN)8. Početkom 2014. godine grupa autora iz Nemačke, Holandije i SAD definisala je 8nezavisnih faktora koji utiču na mogući razvoj infekcije operativnog mesta u (ortopedskoj) onkološkoj hirurgiji. Infekcija nastaje 7 - 12 dana od početka hemioterapije (izvor CDC, Centar za kontrolu bolesti, SAD)

Osim jednog, specifično-ortopedskog faktora, ostali su opšti i to su: indeks telesne mase, godine, ukupan broj prethodnih procedura, postojanje već ugrađenih implantanata, prisustvo infekcije na drugom mestu na dan operacije, maligna bolest,

dužina operacije.9

Kratko objašnjenje nastanka febrilne neutropenije je sledeće: veliki broj hemioterapijskih protokola neminovno dovodi do pojave mijelosupresije kao nužnog

zla, a koja se ističe kao komplikacija broj jedan kod onkoloških bolesnika 10. Mijelosupresija dovodi do posledične leukopenije i neutropenije. Jedna od definicija FN je kada se nađe manje od 500 neutrofila/microL a koja može biti praćena povišenom telesnom temperaturom. Ukoliko je temperatura viša od 38,5C stanje je koje ugrožava život. Febrilna neutropenija je veliki uzrok morbiditeta i mortaliteta. Studije su pokazale da je 48-60% bolesnika sa febrilnom

neutropenijom imalo i infekciju koja je bila pretnja u smislu gubitka života, 11,12.Incidenca pojave infekcije kod bolesnika sa febrilnom neutropenijom raste

sa smanjenjem broja neutrofila i trajanjem neutropenije. Velika je mogućnost nastanka infekcije ukoliko je taj broj manji od 100/microL u trajanju dužem od 7 dana. Aplikacija hematopoetskog stimulirajućeg faktora kolonija (engl. hematopoetic colony-stimulating factors ili G-CSF i GM-CSF) bolesnicima u febrilnoj neutropeniji smanjuje trajanje iste. Kod bolesnika koji su ranije imali epizode febrilne neutropenije postoji ideja preventivnog davanju G-CSF, GM-CSF i

antibiotika. 13,14

Smatra se da su gram negativni organizmi predominantni patogeni koji uzrokuju bakterijemiju u bolesnika sa febrilnom neutropenijom. Najčešći gram negativni patogen je E.coli, a najčešći gram-pozitivni patogen je koagulaza negativni Staphylococci. Studija iz 2013. godine je pokazala da je najdelotvornije empirijsko davanje cefoperazon-sulbactama i amikacina za gram-negativne infekcije, a

vankomicina i linezolida za gram-pozitivne infekcije.15 Još jedna studija iz 2013. godine (Flowersa i saradnika), navodeći stavove Američkog udruženja za kliničku onkologiju (ASCO), preporučuje empirijsku primenu antibiotika kod suspektnih bolesnika, za razliku od tretmana iz kasnih 60-tih i početka 70-tih, kada se na

početak tretmana čekala mikrobiološka verifikacija.16

XI INFE K CI J A, ANTI B I O T I CI I O N K O L O Š KI

1

Pored bakterijskih, i gljivične infekcije mogu biti uzrok smrti kod onkoloških bolesnika sa febrilnom neutropenijom. Terapijska opcija u ovom slučaju su antifungalni triazoli i amfotecin B, pri čemu se liposomalni amfotecin B pokazao

značajnije efektivnim11, 17. Selektovani onkološki bolesnici (low-risk) sa febrilnom neutropenijom se sve češće leče u kućnim uslovima jer imaju bolji komoditet a

smanjeni su troškovi lečenja.11 Preporučuju se antibiotici širokog spektra koji se

mogu ordinirati oralno.15

Bitne su mere prevencije da ne bi došlo do pojave infekcija u toku lečenje specifičnom onkološkom terapijom kod osoba obolelelih od maligniteta. One su

veoma obimne od pranja ruku pa do planiranja putovanja. 18

Kod onkoloških pacijenata se mora voditi računa o interak cijama između antibiotika (ili antimikotika) i citostatika . Na primer: upotreba citostatika uz eventualnu aplikaciju amfotericina povećava rizik nefrotoksičnosti, hipotenzije i

bronhospazam 19, upotreba karboplatine uz aminoglikozidne antibiotike dovode do

povećanja ototoksičnosti 20; kod upotrebe docetaksela potrebno je znati da

ketokonazol dovodi do 49% smanjenja izlučenja prvog iz organizma 21. Kod koadministracije imatiniba i ketokonazola dolazi do 40% povećanja dejstva

imatiniba 22,23. Takođe, kod koadministracije imatiniba i rifampicina dolazi do subterapeutska koncentracija imatiniba u plazmi jer dolazi do povećanja izlučenja za

385% 24. Neki penicilinski preparati (amoksiciin, mezlocilin, piperacilin) smanjuju

izlučivanje metotreksata 25,26,27. Upotreba metotreksata sa neomicinom može dovesti do smanjenja AUC-a (area under curve - ukupnu izloženost dejstvu leka tokom

vremena) za 35-50% 28. Vankomicin može uzrokovati prolongirano izlučivanje

metotreksata 29. Mitomicin administriran zajedno sa antibioticima ispoljava

sinergizam xxx . Ampicilin smanjuje absorpciju raloksifen-a za 14%, a pik

koncentracije istog leka za 28%, ukoliko se daju konkomitantno xxxi.Pojava rezistencije na antibiotike je dobro dokumentovana i u populaciji

onkoloških bolesnika xxxii.Napredak u anti-neoplastičnoj terapiji je rezultirao u značajnoj prevalenci

teške imunosupresije pacijenata. Infekcija je uobičajena i pecifična za bolesnike. Opšta pravila su: veliki je rizik da se razvije infekcija - granulocitopenija i defekt tkz. medijatorskih ćelija ljudskog imuniteta.

Specifična antibiotska terapija – ne postoji. S obzirom na opšte stanje pacijenata najbolje je da ne dođe do infekcije . Znači, prevencija je dominantna. Praktični saveti Centra za kontrolu bolesti SAD su definisani programom BICAPP xxxiii (basic infection control and prevention for outpatient oncologic settings – bazični principi prvencije i kontrole infekcije za ambulantne onkološke pacijente) sledeći:


1

1. Perite svoje ruke često;2. Pokušajte da izbegavate gužve i kontakte sa ljudima koji su bolesni;3. Nemojte deliti hranu, piće, šolje, posuđe ili druge lične predmete, npr. četkicu

za zube;4. Tuširanje ili kupanje svaki dan i koristite neparfimisan losion kako bi sprečili da

vaša koža postane suva i ispucana;5. Kuvajte meso i jaja dok ne budu ubijene sve klice;6. Pažljivo operite sirovo voće i povrće;7. Zaštitite svoju kožu od direktnog kontakta s kućnim ljubimcima, telesnim8. otpadima (urin ili izmet) nošenjem vinila ili kecelje, perite ljubimca nošenjem

rukavica a posle pranja vašeg ljubimca operite ruke odmah;9. Koristite se rukavicama za baštovanstvo;10. Čistite zube i desni mekanom četkicom za zube, a ako vaš doktor preporučuje

koristite sredstvo za ispiranje usta kako bi sprečili nastanak rana i gljivica;11. Pokušajte da zadržati sve svoje kućne površina čistim.

12. Vakcinišite se protiv sezonskog gripa. xxxiv

RAZVOJ OPORTUNISTIČKIH INFEKCIJA

Nepridržavanje gore navedenih saveta može dovodi do neutropenije kod karcinomskih pacijenata a tada je aproksimativna smrtnost iz razloga infektivne geneze 7%. Vodič NCCN (National Comprehensive Cancer Network - Sveobuhvatna mreža protiv raka) je podelila pacijente u kategorije niskog, srednjeg i visokog rizika za infekcije.

U kancerske pacijente sa niskim rizikom za infekciju su: najčeće solidni tumori i to dojke, pluća i kolona. Antibiotska profilaksa levofloksacinom povezana je sa skromnim smanjenjem febrilnih epizoda kod neutropenijskih pacijenata niskog rizika. Međutim, s obzirom na značajnu zabrinutost oko antibiotske rezistentnosti na široko korišćenu hinolonsku profilaksu kod onkoloških bolesnika, smernice NCCN ne savetuju rutinsku antibiotsku profilaksu kod tih bolesnika i preporučuju

praćenje tih bolesnika u smislu razvoja infekcije. xxxv

Srednje rizične i visoko - rizične pacijenate za infekciju definiše tip karcinoma od koga pacijent boluje i tip primenjene hemioterapije. Na primer, kod pacijenata sa novo-postavljenom dijagnozom hronične limfocitne leukemije (CLL) koji nisu primali hemioterapiju, malignitet sam po sebi može da predisponira infekciju zbog imanentne hipo-gamaglobulinemije, predisponirajući ove pacijente za sigurnu bakterijsku infekciju. Terapija purinskim analozima kao što su fludarabin prouzrokuje protrahovani pad T-ćelija, vodeći ka povećanom riziku razvoja oportunističkih infekcija npr. Listerijom, Herpes zoster-om, Pneumocystis jiroveci


1

(ranije nazivanu Pneumocystis carinii). Lek alemtuzumab, kiji se tipično koristi kod refrakternih CLL prouzrokuje daleko težu imunosupresiju i konsekventno povećan rizik razvoja oportunističkih infekcija, uključujući Cytomegalovirusom (CMV).34,xxxvi,xxxvii

INFEKCIJA KOD ONKOLOŠKIH PACIJENATA SA CENTRALNIM VENSKIM

KATETEROM

Kod određenog broja karcinomskih bolesnika potrebno je plasirati centralni venski kateter. U nešto starijem radu Loweder i saradnici navode da su bakterijemiju i fungemiju uočili u 18 od 41 tretiranig pacijenata sa akutnom leukemijom, i kod 9 od 55 pacijenta sa centralnim venskim kateterom u slučajevima pacijenata sa solidnim tumorom i limfomima. Gram-negativni organizmi su detektovani u 33% slučajeva infekcije CVK-a, a kod 45% slučajeva gram-pozitivnim infekcijama. Infekcije fungima kod plasiranog CVK kod onkoloških pacijenata je zabeležen u visokih 22% slučajeva. Zbog toga bi uvek prvo trebalo razmotriti mogućnost

ordiniranja lekova kroz periferene vene. xxxviii

U ovakvim slučajevima poznato je da je parenteralna nutricija (PN) kroz CVK nezavisan faktor visokog rizika za razvoj infekcije krvi. Ovo činjenica sugerira da PN ne bi trebalo da bude ordinirana sistematski pacijentima sa malnutricijom ili otežanom oralnom nutricijom. Način ishrane bi trebalo da odredi kompetentan tim. Ostali faktori koji doprinose ovoj infekciji su muški pol, telesna masa, opšti status, lokacija primarnog kancera, terapija FOLFIRI (ironotekan sa 5FU i foličnom

kiselinom), prethodna duga kortikosteroidna terapija. xxxix

Uopšteno, poznata je činjenica da su duboka venska tromboza i plućni embolizam češći kod karcinomskih bolesnika. Pojava infekcije na CVK-u povećava mogućnost i venske tromboze i/ili embolije, često nazvane zbog visoke udruženosti

venskim tromboembolizmom (VTE). xl VTE je 4-5 puta češći kod pacijenata sa karcinomom u odnosu na opštu populaciju. Incidenca venske tromboze je od 0,3-

28%. xli

INFEKCIJA OPERATIVNOG MESTA U ONKOLOŠKOJ DIGESTIVNOJ HIRURGIJI

Kod onkoloških bolesnika faktori koji doprinose razvoju infekcije operativnog mesta (IOM) su identifikovani kao: tip operacije, potencijal za infekciju hirurške rane, vreme operacije, neoadjuvantna terapija primenjena u operativnom polju, tip karcinoma, godine iskustva hirurga.

Smith i saradnici su prijavili incidencu IOM od 25,6% kod kolorektalnihresekcija, ali samo na nivou incizije (površna i duboka infekcija); Konishi i sar. su


1

na nivou incizije registrovali 9,4% infekcija kod operacija na kolonu i 18% kod

operacija na rektumu. xlii

Valesco i saradnici su našli incidencu IOM u 22,4% digestivno- onkoloških operacija, a Imai i saradnici su na 1116 otvorenih onkološko-gastričnih operacija

registrovali 13,8% infekcija operativnog mesta. 42 Vilar-Compte i saradnici su analizirali onkološke operacije 7 različitih grana hirurgije i našli srednju vrednost infekcije operativnog mesta od 9,3%, sa najvećom stopom kod digestivnih operacija od 14,1%. Operacije na donjem delu digestivnog trakta daje m nogo više IOM u odnosu na operacije gornjeg dela, u odnosu 32,3% prema 12%. 43

Uopšteno, infekcija operativnog mesta kod onkoloških pacijenata je sa većom učestalošću u odnosu na opštu populaciju. Zato uvažavajući sve preventivne mere (uz eventualnu izolaciju), kao i primenjene mere tokom operacije sve mere tokom postoperativne nege moraju biti striktnije.

LITERATURA

1. Drndarević D, Janković S. Bolničke Infekcije-definicije. Institut za zaštitu zdravlja Srbije „ Dr Milan Jovanović Batut „ ; 2008

2. Dean GE, Haeuber D, Rivera L. Infection. In: McCorkle R, Grant M, Baird S, Frank-Stromborg M, (eds.) Cancer Nursing: A Comprehensive Textbook. 2nd edition. Philadelphia, Pa:W.B.Saunders Company; 1996:963-978

3. Richardson L. New Tool to Prevent Infections During Chemotherapy. (CDC Expert Commentary). Dostupno na : http://www.medscape.com/viewarticle/769195 (20.avgust 2012.) Pristup sajtu: 19.06.2014.

4. Arnold RJ, Gabrail N, Rat M, Kim R, Sung JC, Zhou Y. Clinical implications of chemiotherapy induced diarrhea in patients with cancer. J.Support Oncol 2005;3:227-232

5. van Vilet MJ, Harmsen HJ, de Bont ES, Tissing WJ. The role of intestinal microbiota in the develppment and severity of chemiotherapy-induced Mucositis.Plos pathol 2010;27:e1000879 (CrossRef)

6. Davis D, Raebel MA. Ambulatory Management of Chemotherapy-Induced Fever and Neutropenia in Adult Cancer Patients. Ann Pharmacother 1998; 32(12):1317-1323

7. Serwint JR, Dias MM, Chang H, Sharkey M, Walker AR. Outcomes of Febrile Children Presumed to be Immunocompetent Who Present with Leukopenia or Neutropenia to an Ambulatory Setting. Clin Pediatr 2005;44: 593.

8. Gradl G, de Witte PB, Evans BT, Hornicek F, Raskin K, Ring D. Surgical Site Infection in Orthopaedic Oncology. J Bone Joint Surg Am 2014;96(3):223-230.

9. Filipović S. i sar. Komplikacije kao posledica specifične onkološke terapije. Osnovi Kliničkeonkologije 2009:78-79

10. Cattaneo C, Quaresmini G, Casari S, Cappuci MA, Micheletti M, Borlenghi E, et all. Recent changes in bacterial epidemiology and the emergence of fluoroquinolone-resistant Escherichia coli among patients with haemathological malignancies:Results of a prospective study on 823 patients at a single institution. J Antimicrob Chemother 2008;61:721-8.

11. Bow EJ. Infection in neutropenic pathients with cancer. Crit Care Clin 2013;29(3):411-41


1

12. Montemurro F, Gallicchio M, Aglietta M. Prevention and treatment of febrile neutropenia. In: Tumori, 1997;83(2 Suppl):S15-9

13. Mayordomo JI, Rivera F, Diaz-Puente MT, Lianes P, Colomer R, Lopez-Brea M, Lopez E, Paz- Ares L, Hitt R, Garcia-Ribas I, et al. Improving treatment of chemiotherapy-induced neutropenic fever by administration of colony-stimulating factors. J Natl Cancer Inst. 1995;87(11):803-8.

14. Karnawal AB, Parikh BJ, Goswami P, Panchal HP, Parekh BB, Patel KB. Review of clinical profile and bacterial spectrum and sensivity patterns of pathogenes in febrile neutropenic patients in hemathological malignances: A retrospective analysis from a single center. Indian J Med Paediatr Oncol 2013;34:85-88

15. Flowers CR, Seidenfeld J, Bow EJ, Karten C, Gleason C, Hawley DK, Kuderer NM, Langston AA, Marr KA, Rolston K.V.I, Ramsey SD. Antimicrobial Prophylaxis and Outpatient Management of Fever and Neutropenia in Adults Treated for Malignancy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2013;31:794-810.

16. Jorgensen KJ, Gotzsche PC, Dalboge CS, Johansen HK. Voriconazole versus amphotericin B or fluconazole in cancer patients with neutropenia. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2:CD004707.

17. American Cancer Society. Infections in people with cancer. Dostupno na: www.cancer.org>ssLINk.

18. …Product Information Abelcet19. Lee EJ et al. Phase I and pharmacocinetic trial of carboplatin in refractory adult leukemia.

J.Natl. Cancer Inst . 1988;80:131-13520. Engels FK et al. Effect of cytochrome P450 3A4 inhibition of the pharmacocinetics of

docetaxel. Clin Pharmacol. Ther. 2004;75:448-45421. …Product information Gleevec22. DutreixC et al. Pharmacocinetics interacton between ketoconazole and imatinib mesylate

(Gleevec) in healthy subjects. Cancer Chemother Pharmacol. 2004;54:290-29423. Bolton AE et al. Effect of rifampicin on the farmacocinetics of imatinib mesylate (Gleevec,

ST1571) in healthy subjects. Cancer Chemother Pharmacol. 2004;53:102-10624. Dean R et al. Possible methotrexate-mezlocilin interaction. Am . J. Pediatr.Hematol.Oncol.

1992;14:88-8925. Nierenberg DW et al. Toxic reaction to methotrexate in a patient receving penicilin and

furosemide: a possible interaction. Arch Dermatol. 1983;118:449-45026. Ronchera CL et al. Pharmacocinetic interaction between high dose methotrexate and

amoxycyin. Ther. Drug. Monit. 1993;15:375-37927. Bleyer WA: The clinical pharmacology of methotrexate: nev application of an old drug.

Cancer 1978;41:36-5128. Blum R et al. Significant impairment of high-dose methotrexate clearence following

vancomycin administration in the absence of overt renal impaiment. Ann. Oncol. 2002;13:327-330

29. Cohen MH et al. Effect of oral prophylactic broad spectrum nonabsorbable antibiotics on the gastrintestinal absorbtion of nutriens end methotrexate in small cell bronhogenic carcinoma patients. Cancer 1976;38:1556-1559

30. Ueda Y et al. Intercations of beta-lactam antibiotics and antineoplastic agents. Antimicrob. Agents Chemother. 1983;23:374-378

31. Antibiotic Resistance and its Impact on Cancer Patients. Dostupno na: www.KeepAntibioticsWorking.com


1

32 Guh A, Richardson LC, Dunbar L. Infection prevention in outpatient oncology settings. www.apic.org:65-7.

33 CDC. What You Need to Now Neutropenia And Risk For Infection. Dostupno sa: http://www.cdc.gov/cancer/preventinfections/pdf/neutropenia.pdf

34 From NCCN Clinical Practice Oncology Forum. Preventing and Managing Infections in Patients With Cancer: An Expert Interview With Dr. Brahm H. Segal. NCCN Clinical Practice Oncology Forum © 2008 NCCN Clinical Practice Oncology Forum. Dostupno na: http://www.medscape.org/viewarticle/580631

35 Emmanouilides C, Glaspy J. Opportunistic infections in oncologic patients. Hematol Oncol Clin North Am. 1996;10(4):841-60.

36 Skarin AT (ed.) et al. Infections in Oncology. (Hospital Physician) Oncology 2001;6:2-1137 Lowder JN, Lazarus HN, Herzig RH. Bacteremias and Fungemias in Oncologic Patients With

Central Venous Catheters (Changing Spectrum of Infection). Arch Intern Med. 1982;142(8):1456-1459.

38 Touréa A, Chambrierb C, Vanhemsc P, Lombard-Bohase C, Souquetf J-C, Ecochard R. Propensity score analysis confirms the independent effect of parenteral nutrition on the risk of central venous catheter-related bloodstream infection in oncological patients. Clinical Nutrition 2013;32(6):1050–1054.

39 Del Principe MI, Buccisano F, Maurillo L, Venditti D, Cefalo M, Sarlo C. et al. Infections increase the risk of central venous catheter-related thrombosis in adult acute myeloid leukemia. Thrombosis Research 2013;132: 511–4.

40 Verso M, Agnelli G. Venous thromboembolism associated with long-term use of central venous catheters in cancer patients. J Clin Oncol 2003;21:3655–75.

41 Konishi T, Watanabe T, Kichimoto J, Nagawa H. Elective colon and rectal surgery differ in risk factors for wound infection: results of prospective surveillance. Ann Surg 2006;244(5):758-63.

42 Imai E, Ueda M, Kanao K, Miyaki K, Kubota T, Kitajima M. Surgical site infection surveillance after open gastrectomy and risk factors for surgical site infection . J Infect Chemother. 2005; 11(3):141-5.

43 Oliveira e Castro PT, Carvalho AL, Peres SV, Foschini MM, Passos ADC. Surgical-site infection risk in oncologic digestive surgery. Braz J Infect Dis 2011;15(2):109-115

1

Slika 13: Iz prezentacije Stošić M, Stošić Č.: Novine u antibioticima, 2004 1,2

XII ZATVARANJE INFICIRANOG TRBUHA I

TRETMAN OPERATIVNE RANE


Lečenje infekcije se bazira na 3 osnovna principa: hirurško uklanjanje fokusa po tipu „ubi pus ibi evacua„ („gde ima gnoja treba ga ukloniti“), podrška opštem stanju bolesnika i ordiniranje antibiotika (slika 13).

Nema izlečenja (osim u retkim izuzecima) dok se ne ukloni gnojni fokusinfekcije. U suprotnom nastaje sepsa ili lokalizivani absces.


1

Najčešća intrahospitalna infekcija (IHI) jeste infekcija operativnog mesta. Kao što je ranije rečeno, može biti: 1. Površna - do nivoa fascije, 2. Duboka - u trbušnom zidu, ispod nivoa fascije i 3. Infekcija organa/prostora, na kome je vršena

operacija. 3

ZATVARANJE INFICIRANOG TRBUHA

Svako zatvaranja trbuha posle operacije intraabdominalne infekcije, bez obzira da li je u pitanju definitivno ili privremeno, predstavlja izazov za hirurga. Razlozi otežanog zatvaranje leže u mogućem povišenom intra-abdominalnom pritisku, parezi creva koja se teško potiskuju u trbušnu duplju, defektu abdominalnog zida. Pod intra-abdominalnom hipertenzijom se podrazumeva pritisak veći od12 mmHg, a kada je veći od 20 mmHg onda govorimo o abdominalnom kompartent sindromu, utoliko više ukoliko postoje znaci popuštanja organa

(MOF). 4

Tada je najbolje zatvoriti trbušni zid privremeno i primeniti strategiju repetetivnog (stepenastog) zatvaranja trbuha. Opisane su metode primene: Wittmann-ovog patch-a (zakrpe ili zipa-rajfešlusa), Bogota bag-a, vacuum-assisted closure (VAC), AbThera® sistema i mesh-om (mrežicom), sintetskim ili biološkim. Definitivna rekonstrukcija se izvodi, u tim slučajevima: mesh-om, razdvajanjem

komponenti trbušnog zida, i transplantacijom autolognog tkiva.5

Postoje razlike u indikacijama i tretmanu za privremeno zatvaranje trbuha (TAC – temporary abdominal closure), zavisno od stanja, ali je ideja sledeća: 1. Omogućeno je hirurgu lako ponovno otvaranje pacijenta zbog multiplih operacija u zoni infekcije u trbuhu; 2. Smanjuje se mogućnost rizika razvoja abdominal compartment syndrom-a (ACS) tj. prvo povećanje intra-abdominalne hipertenzije pa razvoj ACS, i posledičnog morbiditeta i mortaliteta; 3. Nekim od ovih metoda se izbegava nova endokrino-metabolička trauma ponovnim uvođenjem bolesnika u opštu anesteziju. Intra-abdominalni pritisak veći od 30cmH2O može da dovede do smanjenog venskog dotoka i kolapsa srca uvodeći pacijenta u multiplo organsko disfunkcionalno stanje npr. pulmonalni, kardio-vaskularni, bubrežni, splanhnični i centralnog nervnog sistema.

Wittmann-ov patch se dokazao kao jako efikasno sredstvo u preveniranju nastanka, kao i lečenju ACS-a (abdomen compartment syndrom). Mnoge od komplikacija su plasiranjem ovog biološki kompatibilnog materijala uspešno

prevenirane i za 50%. 6 Indikacija za ugradnju Wittmannovog zipa kod naših pacijenta koji su lečeni na hirurškom odeljenju u Vranju bio je nektrotični

pankreatitis – slike 14-16. 7,8,9

XII Z A T V AR ANJE INF I CIR A N O G TR B U H A I TR E T MAN

1

Slika 14: Pancreatitis necrotica – idealan slučaj za eti-zip

Slika 15: Uklonjeni deo nekrotično-inficiranog pankresa Slika 16: Eti-zip 2

Bogota bag je prvi put opisana od strane Oswaldo Borraez u Bogoti, Kolumbija. Da bi izveli ovu tehniku potrebno je sterilnu plastičnu 3-L genitourinarnu kesu za sakupljanje tečnosti suturisati za ivice fascije, sa ciljem TAC. Vizualizacija je moguća kroz kesu tako se omogućeno praćenje intra-abdominalnog sadržaja i eventualni razvoj ishemije. Prednost ove tehnike je da se može uz minimalne resurse izvesti u gotovo svakoj operacionoj sali (slika 17).


1

Slika 17: Bogota bag 8

VAC sistem se smatra najefikasnijim sistemom da bi se odložilo definitivno zatvaranja trbuha. Smanjenje intra-abdominalnim pritiska je efikasno u 70-100% slučajeva, a stepen smanjenja je različit, zavisno od uzroka nastanka edema, eksudata, pareze. Tehnika se sastoji u sledećem: specijalni sunđer se aplikuje intra- abdominalno i/ili u samoj rani i preko cevčice se spaja na vakum-pumpu sa rezervoarom za eksudat. Prozirna obloga - folija se plasira preko svega tako da potpuno zatvori ranu (barijera za spoljnu kontaminaciju). Takođe, štiti kožu od agresivnog dejstva eventualno izlivenog sadržaja. Terapijski uređaj (vakum-pumpa) povlači tečnost iz trbuha (ili rane) u rezervoar. Pumpa je električna ali može da radi i na baterije. Namena može biti na svakom mestu gde se traži negativan pritisak u smislu drenaže i smanjenja otoka. (kolaž-slika 18).

Slika 18: VAC sistem za primenu kod inficiranog abdomena 9 i ulcere i diabetičku

fledmonu 10

AbThera® Open Abdomen Negative Pressure Therapy System je vrsta unapređenog privremenog zatvaranja trbuha. Tehnika i korisnost su slični tehnici VAC.


1

Zatvaranje inficiranog trbuha sintetskom mrežicom, resorptivnom ili neresorptivnom, se često koriste za privremeno zatvaranje trbuha. Prednosti ovog metoda su u prezervaciji ivica fascije, lakom ponovnom ulasku u trbuh zbog multiplih operacija, niske cene, niže u odnosu na biosintetske mrežice. Postavljanje velikog omentuma između creva i mrežice prevenira nastanak fistula.

Bioprotetske mrežice se koriste na isti način kao i sintetska ali sa manjom mogućnošću razvoja negativnih reakcija. Posebna i važna indikacije je defekt trbušnog zida. Tehnika implantacije je slična implantaciji Witmmannovog patch-a, sa mnogo češćom indikacijom definitivnog zatvaranja i rekonstrukcije trbušnog zida.11

Tehnika razdvajanja komponenta trbušnog zida je opisao Ramirez sa saradnicima 1990. godine – poenta je u razdvajanju očuvanih delova trbušnog zida sa mobilizacijom jednog dela put medijalno, uključujući i m. rektus, obostrano (slika

19). 12,13

Slika 19: Tehnika separacije komponenti radi zatvaranja trbušnog defekta 12

Lokalna autologna transplantacija tkiva uključuje trbušne mišiće, rektuse, od kojih se stvara flap sa mrežicom ispod, ili rotacioni flap baziran na m. quadriceps- u koji je ishranjen granama a. femoral circumflexa lateralis, grane femoralne arterije.

U 2010. godini je predstavljena nova modifikacija TAC – tkz. FASTEC

(slika 20) 14.


1

Slika 20: Tehnika FASTEC 14

PROFILAKSA INFEKCIJE OPERATIVNE RANE

Logička prepostavka je da infekcija rane nastaje u momentu otvaranja trbuha i za vreme operacije tj. u operacionoj sali. Zato su najveće mere profilakse i zaštite

usmerene na intraoperativno vreme.12 Novija istraživanja su pokazala da se ne zna tačno odnos nastalih infekcija u sali u odnosu na nastanak infekcije postoperativno, odnos infekcija nastalih na odeljenju u odnosu na nastale u jedinici intenzivne nege. Takođe, nepoznat je odnos infekcija koje su poreklom od samog bolesnika u odnosu na one koje su nastale transmisijom od medicinskog osoblja.

Nezavisni faktori rizika su uslovno podeljeni na endogene i egzogene, sa ogradom da su mnogi od njih bazirani na retrospektivnim dokazima, a drugi na kvazi-eksperimentalnim studijama. Sledeća tabela 5 daje pregled:

Endogeni faktori rizika % Egzogeni factori rizika %

Prljavakontaminirana opperacija

8,7Suboptimalno profilaktičkodoziranje

3,4

Diabetes mellitus 4,8 Transplantacione opp. 2,9Obesitas 4,1 Zamena hirurga u toku 2,9

Bolnička vs. ambulantnaoperacija

2,9Propuštanje ponavljanja ABako opp. > 4h

3,1

Ranije operacije 2,4 Šišanje 24h ranije 2,8

Godine > 68 2,4 Klasa rane 2,6

Glikemija > 10 2,3 Sukcija > 3 dana 2,2

ASA > 2 poena 1,9 Opp. duža za + 75% 1,8

Radioterapija upotreba 1,9 Povećan broj osoba u sali 1,8Postopperativna bol 1,6 Brzo kretanje u sali 1,8


1

Niski albumini 1,8 Hitna operacija 2,1Hroničnaobstruktivna bolest

1,7Preoperativno do operacije> 1dan

1,5

Vaskularne bolesti 1,4 Pušenje 1,3

Broj trombocita > 400.000 1,3 Transfuzija periopp. 1,3

Holelitijaza 1,2 Steroidi upotreba 1,3Poremećaj koagulacije 1,1

Tabela 5: Faktori rizika za razvoj infekcije rane 3 (95% verovatnoće)

Dokazima potvrđeni faktori rizika su: diabetes mellitus, godine, neadekvatna antibiotska profilaksa ili propuštanje antibiotske profilakse.Studija iz 2014. godine je sistematski prikazala determinišuće faktore za infekciju.Oni su klasifikovani kao: hirurg, patogen i pacijent.

Hirurg igra principijelno najvažniju ulogu u hirurškoj infekciji. Iskustvo i veština hirurga mogu da redukuju inokulum do dimenzije koju sopstvena odbrana tela može da kontroliše. Korektna hirurgija podrazumeva pažljivo postupanje sa tkivima, dobru hemostazu, bez nepotrebnog produženja operacije i uz onemogućavanje ekstravazacije intraluminalnog sadržaja. Standardni organizmi koji prouzrokuju infekciju se nisu menjali tokom prošlih nekoliko dekada, ali broj

rezistentnih bakterija na antibiotike se povećao. 15 Sve se češće koriste tkz. antibakterijski konci natopljeni antiseptikom – triklozanom. Njihova primena ima koristi pri primeni kod čistih-kontaminiranih i kontaminiranih rana, u cilju

sprečavanja razvoja lokalnih infekcija, tamo gde su koci plasirani 15

Zapravo, nominalno se bakterije nisu menjale, suštinski jesu jer su nekeod njih postale rezistentne na neke antibiotike.

Profilaksa podrazumeva pripremu bolesnika, pripremu sale, antibiotsku profilaksu. Priprema bolesnika se sastoji od šišanja kose, higijene tela, brijanja operativnog mesta, dekolonizacije nazalne i eventualno količne. Neposredna priprema operativnog polja je standardizovana i vremenom usavršavana sa spoznajom novijih dezinficijenasa. Priprema sale podrazumeva higijenu u prostoriji i stvarima, sterilizaciju instrumenata, kontolisan ulazak osoba u salu, višestruko provetravanje vazduha kroz filtere. Antibiotska profilaksa je definisana zavisno od mesta operacije, težine bolesnika, očekivane patologije, dužine operacije, klase operacije po kontaminaciji (čista, čista – kontaminirana, kontaminirana, prljava). Vrlo je važna higijena kompletnog osoblja uz često pranje ruku i upotrebu i zamenu rukavica, odlaganje elektivne operacije ukoliko postoji kod istog pacijenta udaljena infekcija.


1

Za svaku od čestih operacija se ispituje da li, kako i u kojoj dozi dati

antibiotsku profilaksu (u ortopediji, kolorektalnoj hirurgiji, hirurgiji hernija) 17,18. Za ingvinalne kile sa ugradnjom mrežice se preporučuje profilaktičko ordiniranje

antibiotika. 19

TRETMAN INFICIRANE RANE

Profilaktičkim delovanjem i adekvatnim terapeutskim mehanizmima je

smanjen morbiditet, mortalitet, dužine lečenja i dodatni troškovi. 20 Infekcija operativne rane se viđa u oko 7% svih operacija i na 3. je mestu po učestalosti

postoperativnih komplikacija u Švedskoj. 21

U terapiji infekcije primenjuje se dezinfekcija rane, otvaranje rane ako ima gnoja i primenu antibiotika. Ovde bi trebalo obratiti pažnju na 2 stvari: vlažno previjanje rane novijim materijalima i vakum drenaža rane.

Još 1962. godine je radom Wintera otkriveno je da okluzivno previjanje stimuliše reepitalizaciju rane. Ova činjenica nije dovela do promenjene kliničke prakse sve do početka 90-tih godina. U tom periodu dokazano je da relativna hipoksija u samoj rani stimuliše produkciju epitela i kolagena. Zapravo hipoksija stimuliše rast krvnih sudova i privlačenja makrofaga (sa produkcijom faktora rasta) sve do momenta dok sama hipoksija ne bude više prisutna. Proces rasta se zaustavlja automatski, a samim tim i produkcija fibrina i epitelnih ćelija. U ovom procesu je prvi korak fibrinoliza nekrotičnog tkiva. U oba slučaja vlažno okluzivno previjanje hidrokoloidnim zavojima, koji mogu da otpuštaju dezinficijens ili ne, ima pozitivan efekat u odnosu na klasično previjanje gazom, pa i semipermeabilnimfilmom. 22

U proteklim godinama previjanje inficiranih rana je postalo važan faktor u zarastanju a takođe i u ukupnom lečenju pacijenta. S obzirom da u takvim ranama mogu biti prisutni infektivni eksudat (vlaženje), nekrotično tkivo, sukrvica, cilj previjanja je da istoveremeno uklanja neželjene izlučevine u rani, a da takođe stimuliše zarastanje derma i epiderma.

Koriste se prirodni i sintetski polimeri za previjanje rana i opekotina:Prirodni polimeri se zahvaljujući njihovoj biokompatibilnosti,

biorazgradljivosti ne prepoznaju kao strano tkivo od strane organizma domaćina. Tu se podrazumevaju: polisaharidi (alginati, „chitin“, „chitosan“, heparin,„chondroitin“), proteoglikani i proteini (kolagen, želatin, fibrin, keratin, silk-fibroin, eggshell membrana). Ove prirodne materije se masivno koriste u oblaganju raznih smola savremenim tehnološkim procesima kojima se dobijaju savremene obloge za previjanje.


1

Sintetski polimeri kao što su biometrička ekstracelularna matriksna mikro/nano vlakna bazirana na poliglikolnoj kiselini, polilaktičkoj kiselini, polivinil- pirolidon-u pokazuju in-vitro i in-vivo da mogu da pomognu u zatvaranju rana, sa

re-epitelizacijom. 23

Dokazano je in vitro pozitivno dejstvo vlažnog previjanja sa sadržajem

srebro-jona na Staphylococcus aureus i Pseudomonas aeruginosa. 24

Hidrokoloidni, hidrofobna-pena, hidrogelski tip previjanja uz upotrebu različitih antiseptičkih sredstava u samoj oblozi kao npr. joni srebra, poliheksanid, oktenidin i povidon-jodida, uz upotrebu i hidrofobne (upijajuće) supstance - imaju pozitivan efekat na čišćenje i zarastanje rane. Kao upijajuća supstanca se koristi npr.

tkz. doalkyl carbomyl chloride (DACC) 25. Ima dokaza o pozitivnom dejstvu i ako

obloga (neka od smola) sadrži hijaluronsku kiselinu i epidermalni faktor rasta. 26

Isti tip previjanja imaju pozitivno dejstvo i za lečenje ulcera ili otvorenih flegmona

kod dijabetičkih stopala. 27

Kod jako inficiranih rana se može koristiti opisani VAC sistem samo na

nivou rane. 27

Da li raditi drenažu rane sa negativnim pritiskom ili bez nje, uz VAC drenažu rane ili ne, ili otvaranje rane? Postoje različita mišljenja ali je jasno da tretman zavisi od opšteg stanja bolesnika, opremljenosti bolnice, stanja rane.

Jedan od odgovora je: „ Kroz mnoge hirurške discipline studije o vrednovanju rutinske postoperativne zatvorene sukcijske drenaže daje konfliktne rezultate. Nekoliko studija ukazuju na povećani rizik razvoja infekcije plasiranjem drena u operativnu ranu ali se to odnosi na otvorenu a ne na zatvorenu sukcijsku drenažu...Dok se ne dođe do rigoroznih zaključaka na osno vu randomizirane kontrolne studije mi preporučujemo razumno korišćenje uz pravovremeno

uklanjanje zatvorene sukcijske drenaže. .“. 28 Ovome se može dodati da korišćenje zatvorene drenaže daje bolje rezultate uz stvaranje negativnog pritiska (apsobujućeg po efektu) u rani. Posle inicijalnog poboljšanja može se preći na previjanje vlažnim oblogama.

LITERATURA:

1. Stošić M, Stošić Č. Novine u antibioticima 2004. Dostupno sa: www.momcilostosic.wix.com/hirurskiugao

2. Stošić M. Terapija teških zapaljenja mekih tkiva i intra-abdominalnih infekcija, prikaz kliničkihstudija tigeciklina. Dostupno sa: www.momcilostosic.wix.com/hirurskiugao

3. Uçkay I, Harbarth S, Peter R, Lew D, Hoffmeyer P, Pitte D. Preventing Surgical Site Infections. Expert Rev Anti Infect Ther. 2010;8(6):657-670.


1

4. Benninger E, Labler L, Seifert B, Trentz O, Menger MD, Meier C. In Vitro Comparison of Intra- Abdominal Hypertension Development After Different Temporary Abdominal Closure Techniques. Journal of Surgical Research 2008;144:102–106.

5. Turza KC, Campbell CA, Rosenberger LH, Politano AD, Davies SW, Riccio LM, Sawyer RG.Options for Closure of the Infected Abdomen. Surgical Infection 2012;13(6):343-51.

6. Keramati M, Srivastava A, Sakabu S, Rumbolo P, Smock M, Pollack J, Troop B. The Wittmann PatchTM as a temporary abdominal closure device after decompressive celiotomy for abdominal compartment syndrome following burn. Burns 2008;34:493–7

7. Stošić M, Jovanović P, Nedeljković N, Manasijević B. Akutni pankreatitis kao akutni abdomen. Dostupno sa: http://momcilostosic.wix.com/hirurskiugao#!portfolio/cbq0

8. Stošić M, Nedeljković N, Jovanović P, Manasijević B. Akutni pankreatitis kao akutni abdomen– nov pogled“. Zbornik radova IASG (IV zajednički sastanak GERD & Ak. Pankreatitis. 9-11. Jun 2003. Kongresni centar Zvezda, Vrnjačka Banja: 19.

9. Stošić M, Manasijević B, Stanković M. Etapna lavaža u slučaju hemoragično-nekrotičnog pankreatitisa posle privremenog zatvranja trbuiha gliderom – prikaz slučaja. ACI 1994 (suppl 1):P77.

10. Hemorrhagic Pancreatitis. Dostupno sa: http://www.starsurgical.com/wp_case4.html.11. Tresize F. Wound Management. Dostupno sa:

http://www.eakin.eu/casestudies/46/managing_an_open_abdomen_using_eakin_cohesive.aspx12. Lavery LA, Murdoch DP. Emerging Concepts With VAC Therapy. Dostupno sa:

http://www.podiatrytoday.com/article/739913. Høyrup S, Bruun J, Bertelsen CA. Use of biological mesh in facilitation of early closure in

potentially infected abdominal wall defects. Dan Med J 2012;59(3):A438914. Shestak KC, Edington HJD, Johnson RR. The Separation of Anatomic Components

Technique for the Reconstruction of Massive Midline Abdominal Wall Defects: Anatomy, Surgical Technique, Applications, and Limitations Revisited. Plast. Reconstr. Surg. 2000;105:731.

15. Adekunle S, Pantelides NM, Hall NR, Praseedom R, Malata CM. Indications and Outcomes of the Components Separation Technique in the Repair of Complex Abdominal Wall Hernias: Experience From the Cambridge Plastic Surgery Department. ePlasty 2013;e47. Dostupno sa: http://www.eplasty.com/index.php?option=com_content&view=article&id=1021&catid=186:v olume-13-eplasty-2013&Itemid=121

16. Goodman MD, Pritts TA, Tsue BJ. Development of a novel method of progressive temporary abdominal closure. Surgery 2010;148(4):799-804.

17. Tovar JR, Badia JM. Prevention of Surgical Site Infection in Abdominal Surgery. A Critical Review of the Evidence. Cir esp 2014;92(4):223-31.

15. Leaper D, Assadian O, Hubner N-O, McBain A, Barbolt T, Rothenburger S, Wilson P. Antimicrobial sutures and prevention of surgical site infection: assessment of the safety of the antiseptic triclosan. Int Wound J 2011;8:556–566.

16. I. Uckay I, Hoffmeyer P, Lewc D, Pittet D. Prevention of surgical site infections in orthopaedic surgery and bone trauma: state-of-the-art update. Journal of Hospital Infection 2013; 84:5e12

17. Cima R, Dankbar E, Lovely J, Pendlimari R, Aronhalt K, Nehring S, Hyke R, Tyndale D, Rogers J, Quast L, on behalf of the Colorectal Surgical Site Infection Reduction Team. Colorectal Surgery Surgical Site Infection Reduction Program: A National Surgical Quality Improvement ProgrameDriven Multidisciplinary Single-Institution Experience. J Am Coll Surg 2013;216:23- 33.


1

18. Mazaki T, Mado K, Masuda H, Shiono M, Tochikura N, Kaburagi M. A randomized trial of antibiotic prophylaxis for the prevention of surgical site infection after open mesh-plug hernia repair. Am J of Surg 2014;207:476-84.

19. Broex EC, van Asselt AD, Bruggeman CA, van Tiel FH. Surgical site infections, how high are the costs?. J. Hosp. Infect. 2009;72: 193–201.

20. Sadrizadeha S, Tammelinb A, Ekolindc P, Holmberg S. Influence of staff number and internalconstellation on surgical site infection in an operating room. Particuology 2014;(13): 42–51.

21. Field CK, Kerstein MD. Overview of wound healing in a moist environment. Am J Surg 1994;167(supl.1A):2S-6S.

22. George DM, Grumezescu AM. Natural and synthetic polymers for wounds and burns dressing.International Journal of Pharmaceutics 2014;463:127–136.

23. Saida J, Dodooa CC, Walkerb M, Parsonsb D, Stapletona P, Beezera AE, Gaisford S. An in vitro test of the efficacy of silver-containing wound dressings against Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa in simulated wound fluid. International Journal of Pharmaceutics 2014;462:123–8.

24. Braunwarth H, Brill FHH, Antimicrobial Efficacy of Modern Wound Dressings: Oligodynamic Bactercidal versus Hydrophobic Adsorption effect. Wound Med. 2014, (In press), http://dx.doi.org/10.1016/j.wndm.2014.04.003

25. Yamamoto A, Shimizu N, Kuroyanagi Y. Potential of wound dressing composed of hyaluronic acid containing epidermal growth factor to enhance cytokine production by fibroblasts. J Artif Organs 2013;16:489–94.

26. Moura LIF, Dias AMA, Carvalhoa E, de Sousa HC. Recent advances on the development of wound dressings for diabetic foot ulcer treatment—A review. Acta Biomaterialia 2013;(9): 7093–114.

27. Dragu A, Schnürer S, Unglaub F, Wolf MB, Beier JP, Kneser U, Horch RE. Wide Topical Negative Pressure Wound Dressing Treatment for Patients Undergoing Abdominal Dermolipectomy Following Massive Weight Loss. Obes Surg 2011;( 21):1781–6.

28. Reiffel AJ, Barie PS, Spector JA. A Multi-Disciplinary Review of the Potential Association between Closed-Suction Drains and Surgical Site Infection. Surgical Infection 2013;(14):244- 69.

1

1

XIII INFEKCIJA I REZISTENCIJA

U REGIONALNOJ BOLNICI

MOMČILO D. STOŠIĆ

ZNAČAJ REGIONALNOG NADZORA NAD INFEKCIJAMA

U nacionalnom sistemu zdravstvene zaštite monitoring infekcije u svakoj pojedinačnoj bolnici predstavlja bitan faktor unapređenja kontrole infekcije. Šta više, vrši se aktivno sakupljanje, klasifikovanje i analiziranje podataka na nivou države, velikih država kao što su SAD, Kina, Rusija, više država, kontinenta – sa ciljem

praćenja stanja u celom svetu. 1,2,3,4,5 Zato je standardizovanje uzimanja uzoraka patološkog supstrata od pacijenata u operacionoj sali, jedinici intenzivne nege (JIN), ambulanti, bolesničkoj postelji, u smislu kako, kada, odakle i kakvom učestalošću, vrlo bitno za kontrolu infekcije u samoj bolnici ali i praćenju tokova infektivnih (epidemioloških) kretanja na širem planu. Po tom pitanju ne sme biti velikih razlika

od jedne do druge bolnice. 6

U 1997. godini Udruženje epidemiologa zajedno sa Udruženjem infektivnih

bolesti SAD izdalo je “ Vodič prevencije rezistencije u bolnicama” 7.

S jedne strane, epidemiološka ispitivanja su pokazala da intrahospitalna infekcija retko kada ostane u okviru jedne bolnice, te je naglašavano praćenje kretanja i transfer pacijenata u smislu širenja infekcije i rezistentnih sojeva bakterija. S obzirom na broj pacijenata, brzinu cirkulacije bolesnika i težinu bolesti koje se leče, logično je zaključiti da će do rezistencije pre doći u većim kliničkim centrima. Da li je tako mogu nam pomoći uporedne studije iz ustanova koje prikupljaju podatke na širem području. Komparativnim analizama tokova i vremena nastajanja infekcije dobijamo uvid u broj infekcija pojedinih klinika i bolnica, vrstu izolovanih mikroorganizama i stopu rezistenih sojeva; koliko njih, i konkretno kojih.


1

Sa druge strane, sigurno da jasne i direktne preporuke za empirijsko davanje antibiotika u slučaju težih infekcija, pre ispitivanja sezitivnosti na antibiotike, (kao što je navedeno u mnogim respektabilnim vodičima upotrebe antibiotika) ne mogu

biti iste za dva veoma udaljena regiona, kao npr. sever i jug Evrope 9 ili recimo za istok i za zapad SAD.

Utoliko, pojedinačne bolnice mogu da redukuju prevalencu intrahospitalnih infekcija pa predstavljaju osnovnu jedinicu kontrole infekcije. Veće i dugotrajnije smanjenje broja infekcija zahteva koordinaciju regionalnih i nacionalnih mera.

Funkcionalnu celinu čini mreža međusobno povezanih i međuzavisnih zdravstvenih ustanova za lečenje pacijenata. Takve mreže ustanova su u fokusu

harmonizacije delovanja, sa ciljem prevencije infekcija, posebno intrahospitalnih.10

Svaki transfer pacijenata između bolnice, rehabilitacionih centara, kućne medicinske nege, medicinski nadređene klinike – čini regionalnu mrežu za kontrolu

infekcije.

FORMIRANJE TIMA ZA NADZOR INFEKCIJA I TIMA ZA KONTROLU ANTIBIOTSKE

UPOTREBE (ANTIBIOTIC STEWARDSHIP)

U periodu 1935. - 2003. godina otkriveno je 14 novih klasa antibiotika. Rapidni antimikrobni razvoj je došao sa cenom – razvojem rezistencije. U 2003. godine su Američke jedinice intenzivne nege prijavile Centru za kontrolu bolesti čak preko 60% rezistentnih S.aureusa na methicilin. Takođe je u 2010. godini zabeležen rast rezistencije na vancomicin, pa i na nove glikopeptide, kao što je teikoplanin. Češća je i rezistencija na gram-negativne bakterije. Od 1998. godine su samo 10 novih antibiotika odobrena u SAD, vodećoj državi po otkrivanju novih antibiotskih

preparata. A samo 2 (linezolid i daptomicin) imaju novu metu dejstva. 11

Dva programa imaju važno mesto u praćenju razvoja rezistencije ne samo u SAD već u celom svetu: SMART (od engleskih reči Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trend) i SENTRY antimicrobial surveillance program

(program antimikrobnog nadzora). 12 Činjenica je da je neracionalna upotreba antibiotika dovela do velike rezistencije jer se koriste antibiotici širokog spektra, prijemčiviji za razvoj iste. Smatra se da su čak 50% antibiotika

nepotrebno propisana 13. Pozitivni primeri rezultata racionalne upotrebe antibiotika (antibiotic stewardship program – ASP) su očitani i objavljeni u više relevantnih

publikacija. 16,17 Glavni zaključci su da je potrošnja smanjena uz postignut pozitivan finansijski efekat, da je došlo da pada broja rezistentnih uzoraka, posebno restrikcijom intravenske upotrebe antibiotika širokog spektra.

XIII INFE K CI J A I REZI S TE N CI J A U REG I O N AL N O J

1

Zato je otkriće nove klase antibiotika iz marta 2014. godine, kao i još nekoliko antibiotika, što je već opisano, jako ohrabrujuće. Iako su prošli glavne faze ispitivanja klinička upotreba još nije odobrena.

Ipak, morale su preduzete mere kako bi bio sačuvan opus antibiotika koji su efektivni, i to kao kontinuirana mera. Zato je usvojeno formiranje timova za upravljanje antibioticima (ili za racionalnu upotrebu) kao opšta preporuka.

Vodič IDSA (Infectious Diseases Society of America, Američko udruženje

infektivnih bolesti) preporučuje sledeće postupke da bi program bolje uspeo: 18

1. Formiranje šireg ili užeg tima zavisno od veličine bolnice;2. Saradnja tima za racionalnu upotrebu antibiotika i tima kontrole infekcije,

ili bolje rečeno usklađivanje i sprovođenje njihovih programa je osnova uspeha;

3. Podrška i saradnja bolničkog rukovodstva, bolničke administracije i onih koji sa lokalnog nivoa podržavaju program je bitna;

4. Specijalista infektivnih bolesti i klinički farmaceut će valorizovati medicinske rezultate programa (smanjenje potrošnje lekova, pad rezistencije).

Ciljevi tima su:1. Edukacija adekvatne primene antibiotika po preporuci Joseph and Rodvold,

4D: pravi lek (Drug), prava doza (Dose), prelazak na ciljani antibiotik po antibiogramu (De-escalation), i prava dužina terapije (Duration);

2. Preveniranje antibiotskog predoziranja, subdoziranja i pogrešnog doziranja(overuse, misuse and abuse);

3. Sprečiti razvoj rezistencije – veoma čest uzrok proliva izazvanih

Clostridium-om diff. je ekspozicija antibioticima. 14

Tim za racionalnu primenu antibiotika u jednoj bolnici čine sledeći profesionalci(slika 21):


1

Slika 21: Sastav mogućeg tima za kontrolu upotrebe antibiotika 15

Kako se odobrava upotreba rezervnog antibiotika za vreme praznika, vikenda, noću? Na koji način odobrenje upotrebe antibiotika povezati sa savetodavnim mišljenjem? Potrebno je da propisani postupak dobije normalnu hijerarhijsku i rutinersku osobinu, a ne oblik zabrane.

Zato je bitno da u tim uđu profesionalci sa autoritetom, zainteresovani; formalno kreiranje tima ne može dovesti do ostvarenja postavljenog cilja i željenih

rezultata.19 Ti postupci su definisani pristupom, tehnikom rada, edukacijom, izdavanjem vodiča, re-evaluacijom postupanja i rezultata.

STANJE I ANALIZA U BOLNICI VRANJE U PERIODU 2010.-2012. (3 GODINE)

U Belgiji, nacionalni nadzor nad infekcijama stečenim u jedinici intenzivne nege omogućen je zapravo praćenjem incidence infekcija (u JIN) na lokalnom nivou. Tako je omogućeno poređenje sa kretanjem intrahospitalnih infekcija na drugim


1

područjima i uopšteno, sa evropskim referencama. Između 1997. i 2010. godine, incidenca IHI stečenih u JIN je povišena ali je incidenca prouzrokovana

instrumentima smanjena. 20

U SAD postoji Udruženje profesionalaca za nadzor infekcije i epidemiologa (APIC). Na njihovom sajtu se nalaze mnogobrojni vodiči za preveniranje ili tretman

svake pojedinačne infekcije odeljenja ili iz JIN 21. U novije vreme, zadnjih 10-tak godina, širi se i Srbijom uvođenje pravilnika pojedinih bolnica sa definisanim ciljevima u kontroli nadzora infekcije i upravljanju antibioticima. Objavljivanje podataka za svaku regionalnu bolnicu pojedinačno bi omogućilo poređenja i izvođenje određenih zaključaka. U regionalnim bolnicama se stvaraju timovi (komisije) za racionalnu upotrebu antibiotika. Mada, često se ovom odgovornom poslu prilazi šamatizovano i bez dovoljno znanja svih učesnika.

U Vranjskoj bolnici stručno odgovorni za kontrolu infekcije su epidemiološka služba i mikrobiološka služba Zavoda za javno zdravlje i ordinirajući doktor. Za kontrolu upravljanja antibioticima formiran je tim koji potpisuje formular za odobrenje tkz. rezervnih antibiotika.

Limiti ovakvog organizovanja su: tim se često formira na osnovu unapred određene šeme, a vreme i vremenski razmak uzimanja uzoraka nije tačno definisano. U ranijem periodu redovno uzimanje uzoraka bilo je jednom nedeljno, uz dodatno uzimanje uzoraka zavisno od stanja rane bolesnika ili stanja samog bolesnika tj. da li ima znakova IAI, infekcije venskih linija i mokraćnih puteva i slično. Sistematičnost uzimanja uzoraka zavisi prvenstveno od strane ordinirajućih doktora- operatora. S druge strane, u mikrobiološkim laboratorijama nije strikno definisan način izbora antibiotika za test antibiograma. Važno je reći da se ne uzimaju se uzorci kod bolesnika koji imaju jednodnevnu operaciju ili proceduru, a eventualni razvoj kasnije infekcije se ne definišu kao mogućnost bolnički stečenih infekcija. Mikrobiološki nalazi i zaključci Komisije za nadzor infekcije nedovoljno se ili uopšte ne objavljuju javno na određenoj vremenskoj udaljenosti. Edukacija kadrova, posebno kontinuirana, po pitanju higijene, kao i kontrola iste, nedovoljna je. Čak i edukovane osobe ulaze u sale nepropisno odevene i “za momenat”, broj prisutnih osoba u sali se ne kontroliše, a u mnogim salama ne postoji predprostorija za presvlačenje, što je konkretno u Vranju posledica kašnjenja sa izgradnjom hirurškog bloka.

U jednom od radova iz 2014. godine postavlja se pitanje svrsishodnosti korišćenja mantila kao antimikrobne zaštite. Lično iskustvo, iz sredine 80-tih, je da su hirurzi iz Rigs-hospitalitet, Kopenhagen, Danska, menjali mantile gotovo svaki dan, a i kada bi se zaprljali u toku intervencije.


1

U toku 3 godine (2010-2012. godina) u vranjskoj bolnici je registrovano ukupno 130 intrahospitalnih infekcija: u 9 meseci 2010. godine – 43 (matematičkiza 2010. – 57,3), u 9 meseci 2011. godine – 29 (matematički za 2011. – 40) i za 2012.– 33. Dakle, bilo je 130 infekcija na 5 operativnih odeljenja. Po mestu razvoja infekcije od interesa je razvoj infekcije operativnog mesta – 31 ili 23,8%, kože i podkožnog tkiva – 27 ili 20,7%, sistemskih infekcija – 17 ili 13,1%, urinarnih puteva– 6 ili 0,5%, ostalo – infekcije oka, disajnih puteva, digestivnog trakta, polnih

infekcija. 22,23,24

Posebno je obraćana pažnja na eventualni razvoj rezistentnih bakterija: meticilin rezistentnog Staphilococcusa (MRSA) i bakterija iz grupe Enterobacteriacea koje produkuju -laktamazu širokog spektra. U sve 3 godine nije bilo izolovanih rezistentnih sojeva S. aureusa , ali jeste senzitivnih . Utvrđeni su rezistentni sojevi Enterobactera na gentamicin, amikacin, cefotaksim, ceftriakson. Isti mikro-organizmi su bili osetljivi na ceprofloksacin i ofloksacin. Kao prvi zaključak se nameće da u našoj bolnici može da se koristi meticilin ili vankomicin u slučaju infekcije S. aureusa.

Izolovane bakterije tokom navedenog perioda se nisu mnogo menjale a to su: Staphilococcus aureus, Preroteus mirabilis (rezistentan), Enterobacter (delom rezistentni sojevi – 28,5%), Enterococcus, Morganela morganii, Acetinobacter (50% rezistentnih uzoraka), Escherichia coli (40% rezistentnih uzoraka ), Pseudomonas auruginosa (rezistentan 1 izolovani soj).

Zaključak o lokalnoj situaciji je sadržan u sledećim rečima epidemiologa G. Ristića: ”U 2012. godini na izvršavanju obaveze kontrole bolničkih infekcija angažovan je jedan epidemiolog i jedna viša sanitarna tehničarka, inače angažovani i na drugim zadacima u okviru ZZJZ-a (za celu bolnicu – opaska autora). Angažovani broj osoba na pomenutim poslovima ciljanog nadzora nad bolničkim infekcijama nije zadovoljavajući, a apsolutno nije zadovoljavajući za rad na poslovima eventualnog sveobuhvatnog neprekidnog nadzora nad bolničkim infekcijama.”

Tako, situacija po pitanju infekcija na operativnim odeljenjima je dobra, uz niz ograda koje su već nabrojane, a najveća zamerka je učestalost i sistematičnost u uzimanju uzoraka na predlog ordinirajućih operatora, ili anesteziologa u JIN.

Literatura:

1. Rosenthal VD, Bijie H, Maki DG, Mehta Y, Apisarnthanarak A, Medeiros EA et al. International Nosocomial Infection Control Consortium (INICC) report, data summary of 36 countries, for 2004-2009. American Journal of Infection Control 2012;40:396-407.


1

2. Donlon S, Roche F, Byrne H, Dowlinga S, Cotter M, Fitzpatrick F. A national survey of infection control and antimicrobial stewardship structures in Irish long-term care facilities. American Journal of Infection Control 2013;41:554-7.

3. Taoa L, Hub B, Rosenthal VD, Gao X, He L. Device-associated infection rates in 398 intensive care units in Shanghai, China: International Nosocomial Infection Control Consortium (INICC) findings. International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e774–e780

4. Mertens K, Morales I, Catry B. Infections acquired in intensive care units: results of national surveillance in Belgium, 1997-2010. Journal of Hospital Infection 2013;84:120–125

5. Harbarth S. What can we learn from each other in infection control? Experience in Europe compared with the USA. Journal of Hospital Infection 2013;83:173-84.

6. Camus C1, Bellissant E, Legras A, Renault A, Gacouin A, Lavoué S, Branger B, Donnio PY, le Corre P, Le Tulzo Y, Perrotin D, Thomas R. Randomized comparison of 2 protocols to prevent acquisition of methicillin-resistant Staphylococcus aureus: results of a 2-center study involving 500 patients. Infect Control Hosp Epidemiol. 2011;32(11):1064-72.

7. Shlaes DM. Role of Antimicrobial Stewardship in Prevention and Control of Antibiotic Resistance. Current Infectious Disease Reports1999, 1:334–7.

8. Stefler D, Bhopal R. Comparison of the Hungarian and Scottish communicable disease control systems: Lessons for a convergent European Community. Public health 2010;124:167–73.

9. Wismar M, Palm W, Figueras J, Ernst K, van Ginneken E. Cross-border Health Care in the European Union. World Health Organization 2011, on behalf of the European Observatory on Health Systems and Policies.

10. Doron S, Davidson LE. Antimicrobial Stewardship. Mayo clin proc 2011;86(11):1113-23.11. NNIS System: Division of Healthcare Quality Promotion, national Center for Infectious

Disease, Center for Disease and Prevention, Public Health Service, US Department of Health and Human Services. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, data summary from January 1992 through June 2003, issued August 2003. Am J Infect Control 2003;31(8):481-9.

12. Dellit TH, Owens RC, McGowan JE Jr, et al. Infectious Diseases Society of America and the Society for Healthcare Epidemiology of America guadelines for developing an institutional program to enhance antimicrobial stewardship. Clin Infect Dis 2007;44(2):159-77.

13. Aryee A, Price N. Antimicrobial Stewardship – can we afford to do without it? BJCP 2014 (In press). Dostupno sa: http://onlinelibrary.wiley.com.proxy.kobson.nb.rs:2048/doi/10.1111/bcp.12417/pdf

14. Owens Jr RC. Antimicrobial stewardship: concepts and strategies in the 21st century. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2008;61:110–28.

15. Teo J, Kwa ALH, Loh J, Chlebicki MP, Lee W. The effect of a whole-system approach in an antimicrobial stewardship programme at the Singapore General Hospital. Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2012) 31:947–55.

16. Moehring RW, Anderson DJ. Antimicrobial Stewardship as Part of the Infection Prevention Effort. Curr Infect Dis Rep 2012;14:592–600.

17. Cheng VCC, To KKW, Li IWS, Tang BSF, Chan JFW, Kwan S, Mak R, Tai J, Ching P, Ho PL, Seto WH. Antimicrobial stewardship program directed at broad-spectrum intravenous antibiotics prescription in a tertiary hospital. Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2009) 28:1447– 1456.

18. Dellit TH, Owens RC, McGowan, Jr. JE, Gerding DN, Weinstein RN, Burke JP. Antimicrobial Stewardship Guideline.s CID 2007;44:159-177.


1

19. Talpaert MJ, Rao GG, Cooper BS, Wade P. Impact of guidelines and enhanced antibiotic stewardship on reducing broad-spectrum antibiotic usage and its effect on incidence of Clostridium difficile infection. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 2168–2174.

20. Mertens K, Morales I, Catry B. Infections acquired in intensive care units: results of national surveillance in Belgium, 1997–2010. Journal of Hospital Infection 2013;84:120-5.

21. http://www.apic.org/Professional-Practice/Scientific-guidelines22. Ristić G. Epidemiološka situacija bolničkih infekcija na odeljenjima opšte bolnice u Vranju u

periodu od 01.01.2010. do 30.09.2010. godine. ZZJZ Vranje 2011.23. Ristić G. Epidemiološka situacija bolničkih infekcija na odeljenjima opšte bolnice u Vranju u

periodu od 01.01.2011. do 30.09.2011. godine. ZZJZ Vranje 2012.24. Ristić G. Epidemiološka situacija bolničkih infekcija na odeljenjima opšte bolnice u Vranju u

2012. godini. ZZJZ Vranje 2013.

1

XIV UMESTO ZAKLJUČKA


I pored alarmantnih upozorenja o neracionalnoj upotrebi antibiotika, rapidnom razvoju rezistencije, te neadekvatnoj ravnoteži otkrivanja novih antibiotika - odgovor javnosti i stručne javnosti je polovičan i nezadovoljavajući. Analogija se može napraviti sa apelima za prestanak pušenja.

IZAZOV ANTIMIKROBNE REZISTENCIJE

Svetska zdravstvena organizacija je objavila činjenicu da je u 2012. godini registrovano oko 450.000 novih slučajeva multirezistentne tuberkuloze, a da 150.000

ljudi godišnje umre kao posledica ove bolesti. 1

Professor Dame Sally Davies, glavni medicinski službenik vlade Engleske 3, rekla je da je opasnost od antibitske rezistencije ravna opasnosti od terorizma, i da za 20-tak godina za svakog od nas i banalna operacija može biti smrtonosna, zbof

razvoja rezistentnih sojeva bakterija.2

Do rezistencije je dovelo davanje antibiotika kod bolesti koje izazivaju virusi, gljivice, odnosno tamo gde nije potrebno. Takve bolesti su: virusni bronhitis, kašalj, grip (influenza), veliki kašalj, virusna infekcija uva, sor (virusni) grla, stomačni grip (virusni gastroenteritis). Do rezistencije dovodi i subdoziranje kao što je izhjavio A. Fleming 1954. godine na dodeli Nobelove nagrade: „Lako je u laboratoriji izazvati rezisenciju jednostavnim delovanjem razblaženim (niskom

dozom) antibiotika na baketrijski soj...“ 3

3 U Velikoj Britaniji još od vikrorijanskih vremena se imenuje glavni medicinski službenik za svaku fedralnu jedinicu kao deo Nacionalnog zdravstvenog saveta, takođe i Ministarstva zdravlja. Obično se radi o specijalisti iz domena javnog zdravstva. U SAD i armiji Velike Britanije se imenuje glavni opšti hirurg. Glavni i odgovoran za poslove javnog zdravlja.


1

U Sad je 2013. godine centar za kontrolu bolesti (CDC) pri ministarstvu

zdravlja izdao „Pretnja antibiotskom rezistentošću u SAD u 2013. godini“ 4. I u Srbiji je prepoznat ovaj svetski problem te je Ministarstvo izdalo 2004. godine „Preporuke za upotrebu antibiotika u opštoj praksi“.

Poznata je činjenica da farmaceutske kuće imaju veći interes da ulažu u lekove za lečenje hroničnih bolresti u odnosu na skupa istraživanja za lekove za lečenje antimikrobne infekcije.

Veoma je važna interakcija javnosti, medicinskih profesionalaca i

predviđanja tkz. post-antibiotske ere. 5

Ugledni Lancet je decembra 2013. godine štampao tekst „Antibiotic resistance—the need for global solutions“ („Antibiotska rezistencija – potreba za globalnim rešenjem“). Kroz 9 poglavlja je obrađen problem, definisane dileme i ponuđena rešenja. I ovde se pozivaju učesnici u ovom problemu na hitno delovanje.6

PREDUSLOVI UMANJENJA INFEKCIJE NA OPERATIVNIM ODELJENJIMA I

JEDINICAMA INTENZIVNE NEGE

Važna mera redukcije infekcije je pored navedene pravilne upotrebe antibiotika – stalna kontrola higijene u svim prostorijama, osoblja, edukacija o čestom pranju ruku (uz svaki kontakt sa sledećim pacijentom), korišćenje rukavica, česta promena mantila i korišćenje mantila za jednokratnu upotrebu. Važno je dobro održavanje čistoće instrumenata koji se koriste u JIN. Jednom rečju mehanička čistoća i kontinuirana dezinfekcija su neophodan preduslov. Uz to bi trebalo dodati i uređenje i čistoću bolničkih prostora.

NOVI ANTIBIOTICI

Akcija sa ciljem povećanja nivoa higijene, racionalne upotrebe antibiotika, uopšteno antimikroba, i otkrića novih antibitika, koja traje već jednu dekadu, dovela je do određenih rezultata. EU je pokrenula zajedničku „Medicinsku inicijativu“ koja je uključila 18 istraživačkih centara različitih zemalja. SAD su proširili istraživanja ne samo u okviru farmaceutskih kuća već i na naučno-istraživačke laboratorije.

Tako je početkom ove godine otkriveno nekoliko antibiotika – Moenomicin

A za dejstvo na multirezistentni Helikobacter pylori 7 i nova klasa antibiotika, ranije pomenutog, posle gotovo 30 godina. Dalje, otkriven je novi aminokumarinski antibiotik, simocyclinon D8, koji se vazuje za drugo ciljano mesto a ne za enzim gyrasu, kao što rade klasični aminokumarini. Oni pokazuju ekstremno visok afinitet za ovu metu i snažan antibaktericidni efekat na multirezistentne gram-pozitivne bakterije, uključujući i MRSA. Mogu se kombinovati sa fluorokinolonima protiv

1

XIV UMESTO ZAKLJUČKA

multirezistentnih gram-pozitivnih bakterija. 8 Karakteriše ga i izvesna toksičnost. Novi antibiotik je i paenibacterin, nastao biosintezom, a spada i lipopeptide širokog spektra delovanja delujući i na gram-pozitivne i na gram-negativne bakterije. Još je

u fazi ispitivanja za humanu primenu. 9 Iz grupe streptomicina je nastao salynomicin, koji je u ovoj fazi ispitivanja pokazao dobru inhibitornu aktivnost na Staphilococcus lance, te je delovao na kliničke izolate meticilin rezistentnog Staphylococcusa

aureusa (MRSA) i Staphylococcus Epidermidis (MRSE). 10 U fazi ispitivanja je još nekoliko hemijski sintetisanih jedinjenja, kao što su MBX 1066 i MBX 1090, sa

antibiotskim potencijalom. 11

O ostalima je već bilo reči u poglavlju o klasifikaciji antibiotika.

LITERATURA:

1. Antimicrobial resistance. WHO, 2014. Dostupno sa: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs194/en/, Pristup 12.05.2014.

2. Walsh F. Antibiotics resistance 'as big a risk as terrorism' - medical chief. Dostupno sa: http://www.bbc.com/news/health-21737844. Pristup 12.05.2014.

3. Mayo Clinic Staff. Antibiotics: Misuse puts you and others at risk. Dostupno sa: http://www.mayoclinic.org/healthy-living/consumer-health/in-depth/antibiotics/art-20045720. Pristup 12.05.2014.

4. CDC. Antibiotic resistence threats in the United States, 2013. Dostupno sa: http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/pdf/ar-threats-2013-508.pdf. Pristup 12.05.2014.

5. Fowler T, Walker D, Davies SC. The risk/benefit of predicting a post-antibiotic era: Is the alarm working? Ann. N.Y. Acad. Sci. 2014:1–10 C.

6. Laxminarayan R, Duse A, Wattal C, Zaidi AKM, Wertheim HFL, Sumpradit N et al. Antibiotic resistance—the need for global solutions. The Lancet Infectious Diseases Commission 2013;(13):1057-1098.

7. Tsenga YY, Liouc JM, Hsub TL, Cheng WC, Wuc MC, Wong CH. Development of bacterial transglycosylase inhibitors as new antibiotics: Moenomycin A treatment for drug-resistant Helicobacter pylori. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014;24:2412–14.

8. Heide L. New aminocoumarin antibiotics as gyrase inhibitors. International Journal of Medical Microbiology 2014;304:31–36.

9. Huang E, Guo Y, Yousef AE. Biosynthesis of the new broad-spectrum lipopeptide antibiotic paenibacterin in Paenibacillus thiaminolyticus OSY-SE. Research in Microbiology 2014;165:243e251

10. Antoszczaka M, Popiel K, Stefanska J, Wietrzykc J, Maj E, Janczak J, Michalskaa G, Brzezinski B, Huczynsk A. Synthesis, cytotoxicity and antibacterial activity of new esters of polyether antibiotic e salinomycin. European Journal of Medicinal Chemistry 2014;76:435e444

11. Williams JD, Nguyena ST, Gua S, Dinga X, Butlera MM, Tashjian TF. Potent and broad- spectrum antibacterial activity of indole-based bisamidine antibiotics: Synthesis and SAR of novel analogs of MBX 1066 and MBX 1090. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2013;21(24):7790–806.

Reč o autoru

Momčilo D. Stošić je rođen 1960. godine u Vranju. Osnovnu školu i gimnaziju „ Bora Stanković “ završio je u Vranju kao nosilac diplome „ Vuk Karadžić “. Medicinski fakultet u Nišu je završio 1983. godine sa odličnim uspehom, a specijalizacioju iz hirurgije 1990. Godine u Beogradu. Subspecijalizaciju iz abdominalne hirurgije završio je 1992. godine u Skoplju, a magisterijum 1993. godine u Nišu sa ocenom 10. Doktorirao je 1998. godine na Medicinskom fakultetu u Nišu. Edukaciju iz kolorektalne hirurgije završio je 2001, godine kod prof dr Zorana Krivokapića, I hirurška klinika Beograd.

Šef kolorektalne hirurgije bio je u periodu 1993 – 2004. godina i od 2013. godine. Načelnik Hirurškod odeljenju u Vranju bio je u periodu 2004-20011. godina. Bio je član predsedništva Srpskog lekarskog društva 1998 – 2003. godina, i član predsedništva Hirurške sekcije SLDa.

Objavio je preko 95 rada. U inostranstvu je objavio 8 rada in extenso i kao učesnik simpozijuma i kongresa. Bio je organizator Hirurške sekcije 1998. godine i Kolorektalnog simpozijuma 2012. godine. Kandidat je za naučnog saradnika Medicinskog fakulteta u Nišu.

E-mail: [email protected]: www.momcilostosic.wix.com/hirurskiugao

UPOTREBA ANTIBIOTIKA KOD INFEKCIJA OPERATIVNIH RANA

Prvo izdanje, 2015. godina

IzdavačMEDICINSKI FAKULTET NIŠNiš, Bulevar Zorana Đinđićahttp://www.medfak.ni.ac.rs/

ŠtampaPekos VM, Sarajevska 12, Vranje

Dizajn korica i pripremaVojkan Mitić, Niš

Format17 x 24 cm162 str.14 poglavlja, 21 slika, 12 tabela i grafikona Literatura iza svakog poglavlja

Prostor za CIP