Uso racional de corticoides

USO RACIONAL DE CORTICOIDES

Dra. ILIANA PAREDES GOICOCHEAMEDICINA INTERNA-INTENSIVA

H. EsSALUD “VICTOR LAZARTE ECHEGARAY

INTRODUCCION Fueron introducidos a la práctica clínica en 1948

por Hench y col (Premio Nobel de Medicina y Fisiologia en 1950)

Posteriormente, se harían grandes aportes: Identificación del receptor del glucocorticoide Descripción de la activación del eje Hipotálamo-

hipofisiario-suprarrenal por citoquinas. Entendimiento del circuito inmune-endocrino Desarrollo de la técnica de uso local de corticoides

Dando paso a una amplia gama de usos terapéuticos en Reumatologia, endocrinologia, neumología, neurología,

neurocirugía, oncología, hematología, dermatología, traumatología, inmunología, nefrologia, medicina del deporte, cuidados intensivos, en fin, en todas las áreas terapéuticas de la medicina.

EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-SUPRARRENAL

EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-SUPRARRENAL

En: REV MED UNIV NAVARRA/VOL 53, Nº 1, 2009, 9-18

CORTISOL Los glucocorticoides endógenos desempeñan un

papel fundamental en la homeostasis de casi todos los sistemas corporales.

El cortisol, hormona biológicamente activa se metaboliza a cortisona.

La producción del cortisol fluctúa con el ciclo circadiano, al variar entre 10 mg a 400 mg día en situaciones de estrés.

La concentración mayor de cortisol está entre las 6:00 a. m. y las 9:00 a. m. y su menor concentración se encuentra entre las 8:00 p. m. y las 2:00 a. m.

Ésta es la razón por la cual los corticoides deben ser administrados en la mañana simulando la producción endógena.

FIGURA 2. EN CONDICIONES NORMALES LA CONCENTRACIÓN DE CORTISOL CIRULANTE SIGUE UN RITMO CIRCADIANO, ES DECIR, VARÍA AMPLIAMENTE A LO LARGO DE LAS 24 HORAS. ESTE RITMO ES EL RESULTADO DE LOS PULSOS ESTIMULADORES DE LA ACTH HIPOFI SARIA SOBRE LA GLÁNDULA SUPRARRENAL. LOS VALORES MÁXIMOS SE ALCANZANA PRIMERA HORA DE LA MAÑANA, COINCIDIENDO CON EL MOMENTO DEL DESPERTAR, PARA IR DISMINUYENDO PROGRESIVAMENTE A LO LARGO DEL DÍA, AUNQUE SUELEHABER UN REPUNTE A MEDIA JORNADA


MECANISMOS MOLECULARES DE LOS GLUCOCORTICOIDES

Ejercen su acción a través 3 mecanismos : Efecto directo en la expresión génica:

Forma un complejo que actúa como factor de transcripción en el núcleo

Efecto indirecto en expresión génica: Inhibe la acción de otros factores de transcripción que inducen expresión de otros genes proinflamatorios (NFkB) (factor nuclear kappa B)

Mecanismo no genómico: Efecto sobre receptores de membrana y segundos mensajeros de diversas cascadas intracelulares proinflamatorias

MECANISMOS MOLECULARES DE LOS GLUCOCORTICOIDES

Mecanismo Genómico

MECANISMOS MOLECULARES DE LOS GLUCOCORTICOIDES Estos mecanismos producen diversos efectos

fisiológicos: Efecto antiinflamatorio y antialergico: por

disminución de IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, FNT y GM-CSF

Alteración en la quimiotaxis de leucocitos por disminución de quemoquinas (QQ) y moleculas de adhesión (MAC)

Menor producción de óxido nítrico, prostaglandinas y leucotrienos por ↓ actividad de NO2 sintetasa, fosfilipasa A2, ciclooxigenasa 2 y 5-lipoxigenasa

Inducción de apoptosis de eosinófilos y linfocitos por aumento de endonucleasas

EFECTO DE GC SOBRE CÉLULAS INFLAMATORIAS

Neutrofilia periférica, pero sin un mayor desplazamiento hacia los tejidos inflamados debido a la ↓ de QQ y MAC

Linfopenia, sobre todo de Linfocitos T CD4+ cooperadores, llevando a supresión de inmunidad celular, y eosinopenia.

Monocitopenia y alteración funcional de las células dendriticas, con repercusión en la capacidad fagocítica y presentación antigénica

ÓRGANOS BLANCO DE LOS GLUCOCORTICOIDES Higado: Estimula la gluconeogénesis y la

glicogenólisis, favorece la hiplerglicemia. Tejido adiposo y músculo: produce resistencia a

la insulina, estimulan la lipólisis, producen redistribución de grasa con acumulación en espalda, cuello, cara y región supraclavicular. Aumenta degradación de proteínas (atrofia muscular).

S.N.C. produce insomnio, nerviosismo, cambios en el ánimo y la conducta.

Hueso: Inhibe a osteoblastos, induciendo osteopenia y osteoporosis.

Gastrointest: ↓absorción intestinal de Ca+2 Riñon: ↑excrec. agua libre, excrec. de Ca+2 ,reabsor. de

Na+ y excreción de K+ e H+ lo que lleva hipertensión, edema, hipokalemia, y alc. Metabólica sec.

GLUCOCORTICOIDES SINTÉTICOS

La estructura básica del esteroide: colesterol, formado por cuatro anillos.

En los análogos sintéticos de cortisol se modifica la estructura básica, como los cambios en sus radicales.

Esto logra diferencias en términos de potencia antiinflamatoria, acción terapéutica y efectos adversos mineralocorticoideos

Lo cual impacta de manera importante los resultados terapéuticos, la tolerabilidad y la seguridad de los pacientes.

MOLÉCULAS SINTÉTICAS CORTICOSTEROIDES

GLUCOCORTICOIDES SINTÉTICOS : POTENCIA Hace referencia a la capacidad de éstos para

producir efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos, la respuesta inflamatoria y la dinámica del Na y K.

Los esteroides se han clasificado en: Glucocorticoides: preferentemente tienen acción sobre los carbohidratos y la inflamación, y Mineralocorticoides: los que afectan al Na y K.

El cortisol es el referente para el cálculo de la potencia glucocorticoide, y la aldosterona lo es para la potencia mineralocorticoide.

GLUCOCORTICOIDES SINTÉTICOS : FARMACOCINÉTICAo Son profármacos lipofílicos.o Luego de administración vía oral:

Biodisponibilidad: 60% a 100% Absorción: yeyuno Concentración plasmática max.: 30-90 min.

o Unión a porteínas: más 90% unido a 2 proteinas para su distribución Albúmina, con alta capacidad de unión, pero baja

afinidad por el cortisol Transcortina, globulina de unión al corticosteroide

(CBG), que posee una alta afinidad, pero poca capacidad.

o Sólo la porción libre de corticoide en sangre obtiene la interfase e interactúa con los receptores de membrana.

o Son excretados por el riñón en metabolitos inactivos hidrofílicos.

En: Rev. Chilena Dermatol. 2008; 24(3):197-204

Genéricos Act. Glucocorticoide Act. Mineralocorticoide CORTI COI DES SI STÉMI COS Hidrocortisona 1 Media Cortisona 0.8 Media Prednisona 4 Baja Prednisolona 4 Baja Metilprednisolona 5 Nula Triamcinolona 5 Nula Parametasona 10 Nula Dexametasona 25 Nula Betametasona 25-30 Nula Fludrocortisona 10 Alta CORTICOIDES TÓPICOS Débil Hidrocortisona 1%, 2.5% Fluocortina 0.75% I ntermedia Clobetasona, butirato 0.05% Flumetasona 0.02% Fluocinolona, acetónido 0.01% Triamcinolona 0.04% Alta Betametasona, valerato 0.1% Betametasona, dipropionato 0.05% Beclometasona, dipropionato 0.025% Budesonido 0.025% Diflucortolona 0.1% Fluclorolona, acetónido 0.025% Fluocinonido 0.05% Fluocortolona, monohidrato 0.2% Metilprednisolona 0.1% Mometasona 0.1% MuyAlta Clobetasol 0.05% Diflorasona 0.05% Diflucortolona, acetónido 0.2% Hialcinónido 0.1% Halometasona 0.05%

Tabla que indica la actividad de los principales corticosteroides

LA DECISIÓN DE TRATAR CON CORTICOIDES Cuáles son los objetivos del tratamiento:

1. Dar corticoides con intención de sustituir la función suprarrenal fisiológica (reemplazo)

2. Administrarlos con fin terapéutico Esta división condiciona

-El tipo de corticoide (fisiológico vs. sintético), -La dosis (fisiológica vs. suprafisiológica) y -El tiempo de administración (fisiológico vs. según objetivos).

Los fines terapéuticos pueden ser a) Suprimir la secreción de ACTH; b) Necesitar ejercer una acción antinflamatoria;c) Buscar el efecto inmunosupresor.

A continuación debemos preguntarnos si hay evidencia de la eficacia del tratamiento que deseamos administrar y si existen terapias alternativas.

LA DECISIÓN DE TRATAR CON CORTICOIDES

El segundo grupo de preguntas va dirigido: Elección del corticoide concreto que queremos

administrar. Siempre se debe respetar el principio de emplear

la mínima dosis necesaria durante el menor tiempo posible.

Los aspectos a considerar son: -La potencia relativa del preparado y la duración de su acción (corta, intermedia o larga); -Sus efectos glucocorticoide y mineralcorticoide; -La vía de administración; -El tiempo de tratamiento (agudo o crónico); -Con qué cadencia o pauta;-La dosis a emplear; -En qué momento del día.


El tercer grupo de preguntas es acerca de

Los efectos secundarios que vamos a provocar durante el tratamiento, que abarcan tres grandes aspectos: 1) supresión del eje hipofisoadrenal2) síndrome de Cushing secundario y3) otros efectos tóxicos.


En cuarto lugar, durante el tratamiento, se debe Evaluar frecuentemente la eficacia del

tratamiento y

Si se va logrando el fin previsto, según criterios objetivos. No basta la sensación subjetiva del enfermo de encontrarse mejor. En ocasiones se requiere ajustar las dosis, ya que hay variabilidad individual.

El fármaco debe suspenderse:

-Si no se alcanza el objetivo terapéutico,

-Si aparecen complicaciones, o

-Si se ha alcanzado el máximo beneficio.


Por último, inmediatamente después de retirar el fármaco

Se debe siempre evaluar la indemnidad del eje hipofiso-adrenal.

En los casos en que se haya suprimido la función fisiológica, se pautará el necesario tratamiento sustitutivo

PRINCIPALES VÍAS DE ADMINISTRACIÓN ADMINISTRACIÓN SISTÉMICA

Los corticoides pueden ser administrados por diferentes vías.

Es importante conocer las ventajas y limitaciones decada una de ellas.

La mala elección de la vía suele implicar un mayor iatrogenismo, mayores costos y menor eficacia terapéutica.

En ocasiones se puede desear aplicar los corticoideslocalmente, mientras que en otras circunstancias se busca un efecto sistémico.

PRINCIPALES VÍAS DE ADMINISTRACIÓNVÍA ORAL (V.O.)

Tanto en tratamientos a corto como a largo plazo el fármaco seleccionado suele ser la prednisona, debido a su duración intermedia, bajo costo, bajo efecto mineralocorticoide y por la vasta experiencia en su uso, existiendo diversos esquemas terapéuticos:–Terapia Diaria: en una toma matinal a las 8:00 a.m., o fraccionando la dosis en dos tomas (2/3-1/3) 8 am y 6 pm a fin de lograr la menor supresión posible del eje HHS– Terapia en Días Alternos: para tratamientos prolongados, enfermedad estable y para comenzar el esquema de retiro de los GC, con objeto de promover la recuperación del eje HHS

PRINCIPALES VÍAS DE ADMINISTRACIÓNVÍA ORAL (V.O.)

ESQUEMAS DE DESCENSO DE GC 1. Descensos de:

– 20 mg/día por semana en dosis superiores a 60 mg/día– 10 mg/día por semana en dosis entre 30 y 60 mg/día – 5 mg/día por semana en dosis entre 30 y 5 mg/día (dosis fisiológica)

2. Disminución del 10%-20% de la dosis utilizada cada una-dos semanas. Con este esquema generalmente no se producen síntomas de déficit de cortisol.

PRINCIPALES VÍAS DE ADMINISTRACIÓNVÍA INTRAVENOSA

La vía i.v. se utiliza en enfermedades con riesgo vital (asma shock séptico, etc) y en pacientes con supresión suprarrenal sometidos a estrés.

La terapia en pulsos de megadosis (metilprednisolona 500 mg a 1 g/día por 1-5 días). Conlleva el riesgo de arritmias, reacciones anafilácticas, convulsiones y muerte súbita. Otros efectos adversos posibles son desequilibrio hidroelectrolítico, hipo o hipertensión, hiperglicemia, y psicosis aguda.

PRINCIPALES VÍAS DE ADMINISTRACIÓNADMINSTRACIÓN LOCAL

Intrarticular.Su absorción puede ser muy variable. Si se busca una acción local, los esteroides

administrados intrarticularmente deben ser relativamente insolubles para disminuir la absorción sistémica y mantener altas concentraciones en el espacio intrarticular.

Los corticoides que se suelen emplear con esta intención son: acetato de hidrocortisona, tebutato de prednisolona y hexacetónido de triamcinolona.

Sin embargo, la potente dexametasona persistentemente administrada intrabursa, puede causar síndrome de Cushing. Igualmente se ha descrito el desarrollo de caracteres cushingoides e inhibición de la función adrenal tras inyección intrarticular de corticoides para el tratamiento de artritis en niños.


Tópica.

La administración tópica debe asegurar que alcanza la capa de células escamosas de la epidermis.

Los preparados lipofílicos administrados tópicamente (como el acetato de triamcinolona vs. triamcinolona) son más eficaces.

La hidrocortisona se absorbe pobremente por la piel, mientras que el butirato de hidrocortisona es un agente tópico efectivo.

La vía tópica no está exenta de iatrogenismo. La aplicación de corticoides cutáneos pueden tanto suprimir el eje como causar un síndrome de Cushing.

Además se asocian a otros efectos secundarios locales como atrofia dérmica, equimosis, púrpura, aparición de estrías y dermatosis


Tópica. La zona anatómica también es importante ya que su

absorción varia según el lugar de aplicación (áreas intertriginosas > frente > cuero cabelludo > cara > antebrazo).

La absorción también depende del excipiente ya que algunos vehículos facilitan la absorción.

Igualmente las curas oclusivas aumentan la absorción unas 10 veces.

Las áreas descamadas o inflamadas absorben mejor.

La piel de los niños es más receptible y absorbe mejor.


Inhalada. Fármacos como dipropionato de beclometasona,

budesonida o propionato de fluticasona, tienen efecto broncodilatador via inhalatoria.

Pueden tener efecto sistémico, inhibiendo el eje, incluso llegar a causar sind de Cushing (fluticasona) Estos efectos secundarios en ocasiones pueden revertir si se suspende el tratamiento con fluticasona y se inicia con budesonida.

Durante el tratamiento con corticoides inhalados también debe monitorizarse la posibilidad de aparición de osteopenia y osteoporosis

USOS TERAPÉUTICOS

EFECTOS INDESEADOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES

1. Aumento de la gluconeogénesis y resistencia a la insulina; esto puede llevar a diabetes mellitus.

2. Aumento del catabolismo proteico; esto puede generar emaciación, osteoporosis y adelgazamiento de la piel.

3. Aumento y redistribución de la grasa corporal: se produce obesidad de predominio central, facie de luna, joroba de búfalo (acumulo dorsal de grasa), pero manteniendo las extremidades relativamente delgadas.

4. Involución del tejido linfático y disminución de la respuesta inflamatoria: se produce una disminución de la inmunidad celular y humoral, con lo que aumenta la susceptibilidad a infecciones.

EFECTOS INDESEADOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES

5. Aumento de la secreción de ácido por el estómago, lo que lleva a una predisposición a úlcera gastroduodenal.

6. Retención de sodio y redistribución de los fluidos corporales, lo que genera edema e hipertensión arterial.

7. Función gonadal: los glucocorticoides afectan la secreción de gonadotrofinas. En los hombres disminuye la concentración de testosterona. En las mujeres, suprime la respuesta de LH a la GnRH, lo que produce supresión de la secreción de estrógenos y progestinas, anovulación y amenorrea.

EFECTOS SECUNDARIOS ESPECÍFICOS EN VARIOS TEJIDOS DERIVADOS DE TRATAMIENTO PROLONGADO CON ALTAS DOSIS CORTICOIDES


CONCLUSIONES Los glucocorticoides son un arsenal terapéutico

con una gama de moléculas que se diferencian en potencia, vida media y efectos mineralocorticoides, cada una con indicaciones específicas; su uso está sustentado en la evidencia científica publicada y en los resultados de la práctica clínica.

El balance entre el efecto terapéutico, la seguridad y la tolerabilidad es diferente para cada molécula.

El adecuado análisis de la patología que se va a manejar y del corticoide que se va a usar en virtud de su potencia y duración de acción es responsabilidad del médico, fundamentada en el conocimiento.

GRACIAS

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