Utilisation de la dialyse MARS en toxicologie

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  • MISE AU POINT / UPDATE DOSSIER

    Utilisation de la dialyse MARS en toxicologie

    MARS albumin dialysis in toxicology

    C. Camus

    Reu le 19 mars 2012 ; accept le 9 mai 2012 SRLF et Springer-Verlag France 2012

    Rsum On porte un intrt croissant aux dveloppementsrcents des dispositifs bioartificiels et non bioartificiels desupplance destins traiter linsuffisance hpatique. La dia-lyse lalbumine avec leMolecular Adsorbent RecirculatingSystem (MARS) est le systme non cellulaire le plus utilis.Lobjectif est dpurer les substances lies lalbumine quipeuvent jouer un rle dans la physiopathologie de linsuffi-sance hpatique et dans lapparition des dfaillances extra-hpatiques secondaires. Le systme MARS est galementcapable de diminuer la concentration plasmatique de nom-breux mdicaments lis lalbumine.

    En toxicologie, lutilisation de MARS peut tre envisagedans deux types de situations. La premire indication estlinsuffisance hpatique aigu dorigine toxique (commeavec le paractamol ou les champignons hpatotoxiques)o le rle de MARS nest pas tant dliminer la substancetoxique en cause, que dpurer les toxines hydrophobessecondaires linsuffisance hpatique. Lamlioration delencphalopathie hpatique, de ltat hmodynamique et ladiminution de la bilirubine sont les tmoins defficacit dutraitement. La seconde indication concernerait lliminationde mdicaments lis lalbumine en cas de surdosage (ph-nytoine, thophylline, antagonistes calciques, valproate desodium) ; mais la dialyse MARS reprsente une optionthrapeutique non encore valide.

    En pratique, la technique peut tre utilise dans les centresexpriments pour les insuffisances hpatiques graves, enparticulier celles dorigine toxique, ou plus rarement, dansle cadre dintoxications par certains mdicaments lorsque lerisque vital, notamment de cause cardiovasculaire, est misen jeu.

    Mots cls Dialyse lalbumine Molecular AdsorbentRecirculating System (MARS) Insuffisance hpatiqueaigu Dtoxification hpatique Intoxication

    Abstract There is a growing interest of both bioartificial andnon bioartificial devices to provide a support in patients withliver failure. Albumin dialysis with the Molecular AdsorbentRecirculating System (MARS) is the most used non bioarti-ficial system. Its goal is to remove albumin-bound sub-stances that may play a role in the pathophysiology of liverfailure and in the onset of extrahepatic organ failure. Thesystem is also able to decrease plasma concentrations ofdrugs that bind to albumin.

    In toxicology, MARS can be considered in two situations.The first indication is the treatment of acute liver failure fromtoxic origin, including acetaminophen and amatoxin-containing mushrooms: in this setting, the role of MARS ismore to remove hydrophobic toxins produced as consequenceof liver failure than to eliminate the initial toxicant. Improve-ment of hepatic encephalopathy, hemodynamic status, anddecreased bilirubin assess MARS-based treatment efficacy.The second indication could be to enhance the elimination ofalbumin-bound toxicants in cases of severe overdose inclu-ding phenytoin, theophylline, calcium-channel blockers andvalproic acid; however, in this indication, MARS dialysis isstill not a widely accepted therapeutic option.

    In clinical practice, MARS technique should be used inexperienced centers for severe liver failure, particularlythose from toxic origin, and more rarely for life-threateningpoisonings with albumin-bound drugs, particularly whencardiovascular failure occurs.

    Keywords Albumin dialysis Molecular AdsorbentRecirculating System (MARS) Acute liver failure Liver detoxification Poisoning

    Introduction

    Au dbut des annes 1990, Jan Stange et Steffen Mitzner ontmis au point un systme extracorporel dpuration sanguine

    C. Camus (*)Maladies infectieuses et ranimation mdicale,ple mdecines spcialises, hpital Pontchaillou,CHRU, 2, rue Henri Le Guilloux, Rennes cedex 09e-mail : christophe.camus@chu-rennes.fr

    CIC-Inserm-0203, Facult de mdecine, Universit de Rennes 1,IFR140, Rennes, France

    Ranimation (2012) 21:547-554DOI 10.1007/s13546-012-0491-8

  • utilisant le principe de la dialyse lalbumine dnommMolecular Adsorbent Recirculating System (MARS). Cedispositif permettait dpurer des substances lies lalbu-mine, telles que la bilirubine non conjugue, des acides graslibres, certains mdicaments fort coefficient de liaison lalbumine (bromosulfophtaline, thophylline) ou toxiques(phnols). En dehors de la dialyse des molcules lies lalbumine, ce dispositif offrait un moyen dpuration extra-rnale conventionnelle des petites molcules hydrosolublesen cas dinsuffisance rnale associe [1-3]. Cependant, laprincipale perspective de ce systme va tre le traitementdes maladies chroniques dcompenses du foie.

    Description du systme MARS

    La technologie MARS (Socit GAMBRO, antrieurementTERAKLIN) est un procd innovant, conu pour liminer,de faon slective, les substances toxiques fixes sur lalbu-mine dans le sang de patients atteints dinsuffisance hpa-tique, ou des mdicaments de haute affinit pour lalbumine.Le dispositif se compose dun appareil dpuration extrar-nale conventionnel (gnrateur dhmodialyse ou machinedhmofiltration), du moniteur MARS qui gre la circulationdun circuit dalbumine contenant 500 ml dalbuminehumaine 20 % (le solvant est une solution de chlorurede sodium 9 ) et dun kit de traitement usage unique(Fig. 1).

    Le systme est conu pour liminer des substances de baset moyen poids molculaire, infrieur 50 kDa libres oufixes lalbumine. Cette limination est ralise grce lamembrane MarsFlux et lalbumine humaine agissantcomme ligand slectif pour le transport des toxines.Lensemble du systme de dialyse MARS est constitu detrois circuits : le circuit sang extracorporel, le circuit albu-mine et le dialysat. Le sang du patient traverse les capillairesde la membrane Marsflux et, paralllement, autour de cescapillaires, la solution dalbumine 20 % circule en sensinverse. La richesse en albumine (200 grammes par litre)du ct albumine du Marsflux permet de faire passer dansle circuit albumine travers la membrane, les molculeshydrosolubles mais aussi les molcules lipophiles lies lalbumine. Lalbumine du circuit ainsi charge en toxinessubit ensuite, au moyen des deux cartouches absorbantes(colonne de charbon actif diaMARS AC250 ; rsine dab-sorption des toxines par change ionique diaMARS

    IE250), un traitement qui les limine et rgnre lalbumine lentre du circuit sang. Linterface entre le circuit dalbu-mine et le circuit de dialysat, par lintermdiaire de laseconde membrane, permet lpuration par dialyse ouconvection des petites molcules hydrosolubles, offrant parl-mme une possibilit dpuration extrarnale convention-nelle simultane. Du fait de ses caractristiques, la mem-

    brane Marsflux ne permet pas le passage des molculesdalbumine du sang du patient vers le circuit dalbumine nidans lautre sens.

    puration dans linsuffisance hpatique aigudorigine mdicamenteuse ou toxique

    Rationnel

    Les toxiques ou les mdicaments sont la principale tiolo-gie de linsuffisance hpatique aigu lheure actuelle [4].Dans linsuffisance hpatique, indpendamment de lacause, une grande varit de toxines peut saccumuler suite une diminution de la clairance hpatique (Tableau 1)[5, et document consultable http://hepatoweb.com/medi-camentsSupport_MARS.php]. La majorit de ces sub-stances (sauf ammoniaque, lactate, bilirubine conjugue)ne sont pas hydrophiles mais plus ou moins fortement liesaux protines. Elles sont donc susceptibles dtre purespar le systme MARS. Lhypothse a t faite, il y a plus de20 ans, quil existait des inhibiteurs de la rgnration

    Fig. 1 A : Moniteur MARS. B : Schmatisation des circuits du

    systme

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  • hpatique dans linsuffisance hpatique aigu sous la formede molcules lipophiles de petit poids molculaire [6]. Denombreux facteurs circulants ont t mis en vidence dontcertains stimulent [Hepatocyte growth factor (HGF), Epi-dermal growth factor (EGF), Transforming growth factor(TGF)-] et dautres inhibent la rgnration hpatique(TGF-, activine, follistatine) [7]. Lpuration des facteurstoxiques inhibiteurs pourrait contribuer favoriser lesmcanismes de rgnration hpatique spontans . Legroupe dHelsinki a rapport que la dialyse MARS entra-nait une diminution significative des concentrations sri-ques dinterleukine-10 [8,9] dont dautres auteurs ont mon-tr que les concentrations leves taient corrles unevolution dfavorable au cours des hpatites fulminantes[10]. Cependant, dans ltude dIlonen et al. [9], il na past retrouv que les concentrations initiales dinterleukine-10 taient bien corrles lvolution. Linterleukine-10possde un rle de rgulation ngative, tendant inhiberla rgnration hpatique. Dans un modle de souris dfi-ciente en interleukine-10, la rgnration hpatique aprshpatectomie partielle a t augmente par activation deSTAT3 [11]. Limpact dune rduction de linterleukine-10 circulante sur la rgnration hpatique est doncinconnu. Lhypothse a par contre t souleve que la dia-lyse MARS pourrait galement retirer les facteurs de crois-sance essentiels la rgnration hpatique [12].

    Le recours la dialyse MARS ne fait pour linstant paspartie des recommandations qui ont t dites pour la priseen charge de linsuffisance hpatique aigu [12]. Lvaluationdu bnfice clinique dans cette indication a t le but delessai FULMAR, qui testait la supriorit dun traitement

    adjuvant par MARS la phase initiale de la prise en chargedes patients prsentant une hpatite fulminante ou subfulmi-nante avec critres de transplantation, par rapport un traite-ment conventionnel, chez 110 patients (49 patients dans legroupe conventionnel, 53 dans le groupe MARS, en intentionde traiter). Dans cet essai, la survie 180 jours aprs la rando-misation (avec ou sans transplantation) ntait pas diffrente defaon statistiquement significative dans les deux groupes(84,9 % dans le groupe MARS contre 75,5 % dans le groupestandard) [14]. Dans une tude de cohorte versus groupecontrle historique, Kantola et al. ont rapport une tendance une meilleure survie non seulement chez les patients traitspar MARS et transplants (94 % versus 77 %, p = 0,06) maisaussi ceux traits par MARS et non transplants (66 % et40 %, p = 0,03) [15]. Cependant, une diffrence dans les tio-logies de linsuffisance hpatique entre les deux groupes(davantage dtiologies toxiques, de pronostic meilleur, dansla cohorte prospective) tait susceptible dexpliquer ces rsul-tats. Dans les tudes non contrles, lamlioration de lenc-phalopathie hpatique a t observe entre le dbut et la fin dutraitement [16,17]. Une diminution de la pression intracr-nienne a galement t rapporte au cours du traitement parMARS [18,19]. Cette proprit a t investigue dans unmodle exprimental porcin dinsuffisance hpatique pardvascularisation artrielle et portale. Le traitement parMARS a permis de rduire lhypertension intracrniennesecondaire linsuffisance hpatique aigu par rapport augroupe contrle. Par microdialyse crbrale, les mmesauteurs ont mis en vidence une diminution de lammoniaqueextracellulaire crbral [20,21]. Dans un essai contrl de trsfaible effectif (13 patients), Schmidt a montr une diminutionde la consommation doxygne de 22 % dans le groupeMARS, une augmentation significative de la pression art-rielle moyenne et des rsistances artrielles systmiques parrapport au groupe contrle au dcours dune sance unique[22]. Cest sur la base de ces observations que la dialyseMARS a t utilise par certains centres en traitement de sup-plance, dans lattente dune transplantation hpatique, maisaussi dans lhypothse dun effet global plutt bnfique surla rgnration hpatique [23,24].

    Intoxication au paractamol

    Comme on pouvait sy attendre, dans les sries rapportant letraitement par MARS de patients en insuffisance hpatiqueaigu dtiologies diverses, une proportion de 33 77 %avaient une intoxication au paractamol [23-26]. Dans unessai randomis portant sur 12 patients (six dans chaquegroupe), la mortalit sept jours tait de 0 % dans le groupetrait par MARS contre 67 % dans le groupe contrle(p = 0,025) [27]. Dans la cohorte du centre dHelsinki, sur38 hpatites fulminantes au paractamol, 32 ont t traitespar MARS dans la priode 2001-2007 et six appartenaient au

    Tableau 1 Mtabolites hydrophobes utilisant lalbumine

    comme transporteur et dont la concentration slve dans linsuf-

    fisance hpatique

    Acides amins aromatiques

    Acides biliaires

    Acides gras chanes moyennes et courtes

    Bilirubine

    Cuivre

    Cytokines

    Dimthylarginine asymtrique

    Fer

    Indoles

    Mercaptans

    Oxyde nitrique

    Phnols

    Prostacyclines

    Substances benzodiazpines endognes

    Substances digoxin-like

    Tryptophane

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  • groupe contrle historique nayant pas reu le traitement. Lasurvie six mois tait de 84 % dans le groupe trait parMARS et 67 % dans le groupe contrle (non significatif) etlinsuffisance hpatique a rgress dans 81 % des patientstraits par MARS et 33 % des contrles (p = 0,031). Cesrsultats sont interprter avec prcaution, tant donn queles patients de la priode contrle avaient un score MELD(Model for End-Stage Liver Disease) plus lev [15]. Danslessai FULMAR, la survie six mois dans le sous-groupedes insuffisances hpatiques lies au paractamol tait de85 % (traitement MARS) contre 68,5 % (traitement conven-tionnel, non significatif) [14]. Une augmentation de la clai-rance du paractamol par le systme a t rapporte de faonanecdotique [28], bien que ceci ait probablement trs peu derle jouer en cas dinsuffisance hpatique avance. Danscette tiologie de linsuffisance hpatique, qui est la plusfrquente mais possde aussi le meilleur pronostic, un bn-fice li dialyse MARS na pour linstant pas t dmontr.

    Intoxication aux champignons hpatotoxiques

    Il sagit de champignons contenant des toxines qui sont descyclopeptides. Il existe deux types principaux de cyclopepti-des hpatotoxiques : les phallotoxines et les amatoxines. Lespremires ne sont pas absorbes et ne jouent pas de rle entoxicit humaine, linverse des dernires. Neuf amatoxinesont t identifies, et parmi elles, l-amanitine est physiologi-quement la plus active [29]. Les champignons en cause sontAmanita phalloides dans 90 % des cas, plus exceptionnelle-ment dautres espces du genre Amanita (Amanita verna,Amanita virosa) et certains types de Lepiota (en particulierLepiota helveola). Amanita phalloides contient en quantitpratiquement gale de l-amanitine et de la -amanitine(1,5 2 mg/g de poids sec) [30]. Lamanitine interagit aveclARN polymrase de type II, conduisant une diminution ducontenu cellulaire en ARNmessager et la mort cellulaire parabsence de synthse protique. Ces amatoxines sont respon-sables de la toxicit pour les cellules pithliales gastro-intestinales, les cellules proximales tubulaires, et bien sr leshpatocytes. Les amatoxines sont dtectables dans le plasmatrs prcocement aprs lingestion, mais le plus souvent pasau-del de 36 48 heures [31], lorsquapparat linsuffisancehpatique grave. Dans un modle exprimental dintoxicationpar -amanitine administre par voie portale chez le porc,lamanitine disparat de la circulation systmique et entroh-patique en 24 heures...

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