Variabilnost kliničnih učinkov zdravil Vpliv starosti, telesne mase, ledvične in jetrne

funkcije ter sočasnih obolenj

Iztok GrabnarFakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani

Staranje

••

novorojennovorojenččki (do 1 mesec)ki (do 1 mesec)••

dojendojenččki (1 mesec do 2 leti)ki (1 mesec do 2 leti)••

otroci (2otroci (2--12 let)12 let)••

najstniki (13najstniki (13--19 let)19 let)••

odrasli (20odrasli (20--65 let)65 let)••

starostnikistarostniki

Ontogeneza –razvoj organizma od oplojene jajčne celice do smrti, osebni

razvoj

organizma

Referenčna točka

Običajni režim odmerjanja za odraslega bolnika

Odrasel bolnik – tipičen odrasel bolnik z indikacijo za izbrano zdraviloRežim odmerjanja zdravila, ki pri tipičnem odraslem bolniku vodi do optimalnega razmerja med želenimi in neželenimi kliničnimi učinki

Večina bolnikov je srednjih let

55 let

Farmakokinetika digoksina pri bolnikih s srčnim popuščanjem

Staros

t

(leta)

Telesna teža (kg)

Biološka uporabn

ost (%)

Vd (L)

Ledvični očistek (L/h)

Ne-

ledvični očistek (L/h)

Zdravi mladi

prostovolj

ci

28 71 40- 70 760 8,5 3,5

Bolniki s srčnim

popuščanj

em

54 68 60 476 3,5 1,4

Koup JR, Greenblatt DJ, Jusko WJ, Smith TW, Koch-Weser J. Pharmacokinetics of digoxin in normal subjects after intravenous bolus and infusion dose. J Pharmacokinet Biopharm, 3: 181-192, 1975.Sheiner LB, Rosenberg B, Marthe VV. Estimation of population characteristics of pharmacokinetic parameters from routine clinical

data. J Pharmacokinet Biopharm, 5: 445-479, 1977.

Vpliv na farmakodinamiko Hillov model

0

20

40

60

80

100

1 10 100 10000

20

40

60

80

100

1 10 100 1000

Učinek

Koncentracija

AA

CC

BB

E =E =EMax

• Cν

C50ν

+ Cν

Ciljna koncentracija proste učinkovine

Običajno neodvisna od starosti (antiepileptiki in digoksin)Neželeni učinki pri mlajših običajno nastopijo pri višjih koncentracijah kot pri starejših (višja toleranca)Pri nekaterih učinkovinah se farmakodinamika s starostjo spreminja (benzodiazepini, jakost je pri starostnikih višja; varfarin)

Starost (leta)

< 65 65 - 75 75 - 85 > 85

Dne

vni o

dmer

ek v

arfa

rina

(mg/

dan)

0

1

2

3

4

5

6

7

moškiž enske

Vpliv starosti na dnevni odmerek varfarina

AbsorpcijaAbsorpcija učinkovin se s starostjo redko spreminja.Vplivi:

pH v prebavnem traktu (starostniki↑)Praznjenje želodca (starostniki↓)Motiliteta prebavnega trakta (starostniki↓)Pretok krvi (starostniki↓)

Običajno vpliv na hitrost in ne na obseg absorpcije. Izjema so nekatere učinkovine z visokim ekstrakcijskim razmerjem (velik obseg predsistemskega metabolizma, zato nizka biološka uporabnost). Pri starostnikih je obseg absorpcije po peroralnem dajanju lahko večji.

Vpliv starosti na telesno maso

Volumen telesnih tekočin, mišična masa, pretok krvi skozi organe in njihova funkcija so odvisni od telesne mase.Enako sta od telesne mase odvisna tudi volumen porazdelitve in očistek.Enake koncentracije dosežemo s prilagajanjem režima odmerjanja zdravila.30% odstopanje od povprečne telesne teže

pri odraslih (prilagajanje odmerjanja pri otrocih in debelih).

Začetni odmerek (loading dose)

0

1

2

3

4

5

6

0 24 48

t (h)

konc

entr

acija

(mg/

l)

V nekaterih situacijah želimo takoj doseči želeno koncentracijo učinkovine v plazmi.

]l[V]l/mg[C]mg[D di =

Začetni (polnilni) odmerek

Željena koncentracija

Prilagajanje začetnega odmerka

Volumen distribucije nevezane učinkovine (Vu) je običajno proporcionalen telesni teži in neodvisen od starosti, zato je začetni odmerek lahko proporcionalen telesni teži.Pomen fizikalno-kemijskih lastnosti učinkovine.Razlog za spremenjeno telesno težo (polarne učinkovine – odmerjanje glede na telesno težo brez maščob – LBW)

Plasma and interstitial fluidPlasma and interstitial fluid

Ionised substance

Unionised substance

Protein bound substance

Unio

nis

ed s

ubst

ance Plasma and

interstitial fluidIntracellular fluid

Ionised substance

Unionised substance

Protein bound substance

Intracellular components

Storage sites

Site of action

Telesne tekočine

“Pravilo tretjin”

2/3 water (46.7 l)

Human (70 kg)

1/3 solids (23.3 kg)

2/3 intracellular (31.1 l) 1/3 extracellular (15.6 l)

2/3 interstitial (10.4 l) 1/3 blood (5.2 l) Plasma: 1-Hct

* Varies with age, sex and adipose tissueFemales:45-50%Males: 50-60%Infants: 77%

*

Volume of

distribution

Gentamicin (ECF) 0,25 l/kg(logP=-2.35)

Phenazone (TBW) 0,6 l/kg(logP=0.73)

Ciprofloxacine 1,8 l/kg(logP=1.31)

Azithromycin 31 l/kg(logP=3.33)

OčistekKreatinin

SpremembeGFRTBW

Očistek kreatinina

[ ] ( )

[ ] ( )85

140min/

70140min/

WTAgemLCl

WTAgemLCl

Cr

Cr

−=

−=M

Ž

Starost > 19 let

Starost,WT M (mL/min) Ž (ml/min)90, 60 43 35 mL/min55, 70 85 7020, 70 120 99

Alometrija

Kleiberjevo pravilo75.0aBWRateMetab =

Alometrija

BWln*dclnVln +=

BWln*balnClln +=

75.0b ≈

1d ≈

a in c sta lastnost učinkovine

Vpliv telesne maseln

(Vd)

ln (telesna teža)

ln (C

l)k = 1k = 3/4

0

5

10

15

20

25

30

35

0 5 10 15 20

t (h)

Cp

(mg/

l)

τ

Css, max

Css, min

∞

0AUC τAUC

Css

∞

0AUC τ== τ ssCAUCInterval odmerjanja

Stacionarno stanje nastopi po petih bioloških razpolovnih dobah

Vzdrževalni odmerek

Od očistka je odvisen vzdrževalni odmerek v stacionarnem stanju.

]h/l[Cl]l/mg[C]h/mg[D ssm =

Vzdrževalni odmerek

Željena koncentracija v stacionarnem stanju

Idealna telesna teža

[ ] [ ]( )

[ ] [ ]( )15291.045

15291.050

−+=

−+=

cmhtkgIBW

cmhtkgIBWM

Ž

Glukuronidacija!

Telesna površinaBSA ≈

WT0.7

Minutni volumen srca, pretok krvi skozi jetra in ledvica in glomerulna filtracija pri otrocih in mladih odraslih bolje korelirajo s telesno površino kot telesno težo.

tipDBSAotrokD8.1

4.1)( =

Tipični odmerek za odraslega (55 let)

(140 -

20)/(140 –

55)

BSA tipičnega odraslega (70 kg, 55 let)

Splošna enačba (Rowland &Tozer)

Vzdrževalni odmerek:

[ ]( ) [ ]( )tipDkgWTletaAgeD

1660140 7.0−

=

Tipičen odmerek za odraslega (55 let)(140-55) 700.7

Ledvična funkcija

pomemben dejavnik pri učinkovinah, ki se izločajo skozi ledviciocenjujemo jo s hitrostjo glomerulne filtracije:

merjenje očistka eksogenih markerjevmerjenje ali ocena kreatininskega očistka (CrCL):

merjenje:

ocena: različne metode (Cockcroft-Gault, Salazar-Corcoran, MDRD, Jelliffe)

Cr urin

Cr

U VCrCLS T×

=×

Metode ocenjevanja ledvične funkcije

metoda Cockcroft – Gault(starejši od 18 let, telesna teža znotraj +/-

30% idealne)

-

za moške:

-

za ženske:

(140 )72 Cr

AGE WTCrCLS

− ×=

×

0,85 (140 )72 Cr

AGE WTCrCLS

× − ×=

×

2(137 ) (0,285 ) (12,1 )51 Cr

AGE WT HTCrCL

S

⎡ ⎤− × × + ×⎣ ⎦=×

2(146 ) (0, 287 ) (9,74 )60 Cr

AGE WT HTCrCL

S

⎡ ⎤− × × + ×⎣ ⎦=×

metoda Salazar – Corcoran(kadar telesna teža večja od idealne teže + 30%)

-

za moške:

-

za ženske:

SCr

[mg/dL]

Cockroft-Gault

[ ]( )[ ] Konst

LmolSCrWTletaAgeCL Cr /

140μ

−=

Konst1.23 M1.04 Ž

Metode ocenjevanja ledvične funkcije

metoda MDRD (razvita kasneje, upošteva še raso)

* -

če je bolnik ženskega spola** -

če je bolnik črnske rase

1,154 0,203 * **175 (0,742 ) (1,21 )CrGFR S AGE− −= × × × ×

( ) 2 1( )(29,3 0,203 ) 1,035 0,0337 4

14, 4

avg

avg

Cr CrCr

Cr

S SAGE WT S WTTCrCL

S

−⎡ ⎤⎡ ⎤− × × × − × − × ×⎡ ⎤⎣ ⎦ ⎢ ⎥⎣ ⎦ Δ⎣ ⎦=×

( ) 2 1( )(25,1 0,175 ) 1,035 0,0337 4

14,4

avg

avg

Cr CrCr

Cr

S SAGE WT S WTTCrCL

S

−⎡ ⎤⎡ ⎤− × × × − × − × ×⎡ ⎤⎣ ⎦ ⎢ ⎥⎣ ⎦ Δ⎣ ⎦=×

metoda Jelliffe (nestabilna ledvična funkcija)-

za moške:

-

za ženske:

1,73BSA

×

1,73BSA

×

1,73BSA

×

Jetrna funkcija Child-Turcotte-Pugh

ScoreCiroza

ASSESSMENT PARAMETERS

ASSIGNED SCORE 1 POINT 2 POINTS 3 POINTS

ENCEPHALOPATHY GRADE 0 1 or 2 3 or 4

ASCITES ABSENT SLIGHT MODERATE

BILIRUBIN (mg/dL) 1 – 2 2 – 3 > 3

ALBUMIN (gm/dL) > 3.5 2.8 – 3.5 < 2.8

PROTHROMBIN TIME (seconds > control)

1 – 4 4 – 10 > 10

CLASSIFICATION OF CLINICAL SEVERITY

CLINICAL SEVERITY MILD MODERATE SEVERE

TOTAL POINTS 5 – 6 7 – 9 > 9

Stopnja

A

B

C

Bolezenska stanja

Rasno pogojene razlike v farmakokinetiki

Rosuvastatin

BiDil® (izosorbid dinitrat + hidralazin)