Variasi genetik yang berhubungan dengan
hipertensiMengidentifikasi gen yang rentan terhadap penyakit
hipertensi akan membantu dalam memahami patofisiologi penyakit
tersebut. Selain didapatkan informasi untuk memilih terapi obat
antihipertensi, juga dapat membantu mengenali mereka yang berisiko
terkena penyakit, sehingga dapat melakukan pendekatan
preventif.Menurut kriteria WHO hipertensi adalah meningkatnya
tekanan darah sistolik lebih besar dari 140 mmHg dan atau diastolik
lebih besar dari 90 mmHg. Hipertensi diklasifikasikan menjadi
hipertensi primer (essential) atau hipertensi sekunder. Hipertensi
essensial atau hipertensi primer adalah hipertensi dimana
penyebabnya tidak diketahui dan terjadi pada 90-95% kasus
hipertensi. Hipertensi essensial didiagnosis jika semua penyebab
hipertensi yang lain telah dapat disingkirkan. Sedangkan hipertensi
sekunder atau hipertensi renal. Terdapat sekitar 5% kasus. Penyebab
spesifiknya diketahui, seperti hiperaldosteronisme primer (sindrom
Conn), dan sindrom Cushing, feokromositoma, penyakit ginjal,
penggunaan obat-obatan.Hipertensi merupakan faktor resiko yang
paling penting dalam penyakit kardiovaskular.Sekitar 30-50% variasi
tekanan darah di antara individu disebabkan oleh faktor genetik.
Hipertensi merupakan penyakit yang kompleks karena melibatkan
faktor genetik dan lingkungan atau interaksi keduanya. Salah satu
pendekatan untuk mencegah perkembangan hipertensi adalah dengan
mengidentifikasi kerentanan gen penyebab hipertensi yang melibatkan
berbagai gen yang memiliki kecenderungan untuk hipertensi. Hal ini
dapat menjadi manajemen pendekatan terapi baru, dan mengalihkan
fokus dari manajemen pengobatan ke manajemen pencegahan. Selain
itu, pendekatan genetik bisa membantu untuk menyesuaikan terapi
obat hipertensi sehingga obat yang digunakan dapat mengobati
individu dengan genotipe tertentu.Beberapa strategi yang digunakan
dalam pencarian gen predisposisi penyebab hipertensi yang
melibatkan berbagai lokus gen yang memiliki kecenderungan untuk
hipertens meliputi:1. Candidate gene approach/ pendekatan kandidat
genPendekatan sistematis ini mengasumsikan bahwa sebuah gen atau
satu set gen melibatkan fungsi fisiologis atau selular tertentu
yang berkontribusi terhadap variasi tekanan darah. Memanfaatkan
pendekatan ini, beberapa kandidat gen telah dijelaskan. Untuk
hipertensi esensial, setidaknya, ada 51 gen/lokus yang dapat
dijelaskan mempengaruhi sistem fisiologis dan biokimia yang
berbeda.2. genome-wide scan (GWS);Dalam pendekatan ini, ratusan
penanda polimorfik adalah genotyped, sebaiknya terdistribusi merata
melewati genom dalam sampel yang dipilih dari individu dengan atau
tanpa sifat kualitatif atau kuantitatif yang dapat diukur.
Pendekatan ini memiliki keuntungan yaitu pengujian terjadi disemua
daerah pada genom. Oleh karena itu, tidak bias oleh hipotesis
patogenesis molekul sebelumnya.Studi GWS mengidentifikasi
keterkaitan genom dengan daerah kromosom yang berbeda.3. use of
intermediate phenotypes;Intermediate phenotypes adalah
karakteristik yang memiliki habitabilitas lebih besar dari
karakteristik itu sendiri. Dapat mewakili tahap awal pengembangan
hipertensi dan dapat membantu dalam pencarian gen yang rentan
terhadap hipertensi.4. comparative genomics;Pendekatan ini
menggunakan data dari studi hewan untuk menargetkan potensi lokus
tekanan darah pada manusia. Hasil penelitian menunjukkan bahwa gen
manusia pada kromosom 17 yang terlibat dalam hipertensi esensial.5.
combination of the above methods.
Metode yang digunakan untuk mengidentifikasi kandidat gen pada
hipertensi
Merupakan metode yang paling mudah dalam mencari gen
predisposisi dengan karakteristik yang kompleks dan urutan gen yang
khusus dari beberapa individu yang menderita hipertensi dan dalam
mencari varian gen yang berhubungan dengan penyakit hipertensi.
Namun, pendekatan ini memiliki keterbatasan karena terdapat
sejumlah besar gen dan keterbatasan metode sequencing saat ini.
Saat ini, yang paling banyak digunakan metodologi untuk tujuan
pendekatan ini telah dikategorikan menjadi empat kelompok,
yaitu:
1. Linkage analysisMetode ini memberikan parameter perkiraan
genetik dibalik setiap sifat-sifat sedang dipelajari dan
mengemukakan sebuah model untuk menjelaskan pola pewarisan fenotipe
dan genotipe yang diamati dalam pedigree. Metode ini memberikan
informasi tentang frekuensi gen, modus warisan, penetrasi dan
phenocopies.2. Allele-sharing methodsMetode ini berbeda dari
Linkage analysis, karna merupakan metode nonparametrik. Ini berarti
tidak ada model untuk warisan dari sifat tersebut. Pada metode ini
terjadi pergantian pemodelan statistik untuk analisis keterkaitan
dan bergantung terhadap proporsi yang berbeda dari alel kerabat.3.
Association analysesAnalisis hubungan dilakukan dengan
membandingkan kasus dan kontrol untuk perbedaan faktor risiko yang
telah diasumsikan, seperti alel. Studi ini lebih efektif daripada
Linkage analysis dalam mempelajari genetika hipertensi karena
memiliki kekuatan statistik yang lebih besar untuk mendeteksi
beberapa gen dan efek yang kecil.4. Studies using animal
modelsMetode ini berguna dalam memberikan pandangan biologis yang
baru ke dalam fenotif tertentu. Metode titrasi gen adalah salah
satu pendekatan sintetik. Dalam metode ini, dipelajari efek dari
berbagai ekspresi gen yang dipilih pada fenotipe tertentu.
Berdasarkan percobaan titrasi gen, gen yang mempengaruhi tekanan
darah dapat diklasifikasikan menjadi tiga kelompok:
1) Gene dengan tingkat ekspresi langsung menyebabkan perubahan
tekanan darah seperti Natriuretic Peptide Receptor 1 gene.2) Gene
dengan tingkat ekspresi tidak mengubah tekanan darah kecuali faktor
lingkungan lain berubah, seperti pada Atrial Natriuretic Peptide
gene. Ekspresi gen ini menyebabkan hipertensi jika dikaitkan dengan
peningkatan asupan garam diet.3) Gene dengan tingkat ekspresi telah
tidak mempengaruhi tekanan darah, tetapi diperlukan untuk menjaga
tekanan darah normal seperti Angiotensin Converting Enzyme (ACE)
gene.
Temuan dari studi tentang genetika hipertensiMendelian
(monogenic) forms of hypertensionhipertensi genetika berasal dari
gangguan gen tunggal dari mana varian gen yang menyebabkan sifat
khas itu dikarakterisasi.1. Liddless syndromeLiddless syndrome
adalah gangguan dominan autosomal yang menyebabkan peningkatan
resorpsi natrium dan air di tubulus colektivus ginjal sehingga
mengarah ke hipertensi. Sindrom ini ditemukan karena mutasi pada
gen coding untuk subunit b dan g dari ENaC (epithelial sodium
channel).2. Syndrome of apparent mineralocortecoid excess (AME)AME
adalah gangguan resesif autosomal yang ditandai dengan onset awal
hipertensi sedang sampai berat. Pasien dengan AME1 mengalami
penurunan enzim 11b-hydroxysteroid dehydrogenase yang mengarah
kepada inaktivasi kortisol, sedangkan pada pasien dengan AME2
terjadi pengurangan fungsi enzim karena mutasi yang berbeda pada
gen yang sama.3. Glucocorticoid-remediable aldosteronism (GRA) GRA
adalah sifat dominan autosomal disebabkan oleh duplikasi gen yang
timbul dari persilangan yang tidak setara antara gen yang mengkode
aldosterone synthase dan 11b-hydroxylase. Akibatnya, jumlah
aldosteron yang tinggi berada di bawah kendali hormon
adrenokortikotropik, yang akan disekresikan dan mengarah ke
peningkatan reabsorpsi garam dan air serta naiknya tekanan darah.4.
Mineralocorticoid receptor (MR) activating mutationPergantian
leusin ke serin pada kodon 810 (S810L) dan mutasi pada reseptor
mineralokortikoid yang menyebabkan onset awal hipertensi yang
bermakna dan dapat diperparah pada kehamilan.5.
Pseudohypoaldosteronism type IIAdalah penyakit dominan autosomal
yang ditandai dengan hipertensi berat, hiperkalemia dan
sensitifitas terhadap thiazide.
Bentuk hipertensi Essential (polygeneic)1.
Reninangiotensinaldosterone (RAA) systemSistem RAA adalah salah
satu sistem yang diteliti secara luas dalam kaitannya dengan
kerentanan genetik pada hipertensi. Beberapa komponen dari sistem
ini telah diselidiki. Di antaranya, angioten-sinogen (AGT) gene
yang relatif lebih konsisten positif sejauh ini. Analisis hubungan
pasangan gen ini menunjukkan bahwa varian molekul AGT merupakan
predisposisi hipertensi.2. proteins/signal transduction pathway
systemJalur sinyal ini dipengaruhi oleh hormon dan neurotransmiter
yang bertindak untuk mengatur tekanan darah. 3. Noradrenergic
systemTiga polimorfisme (Arg16Gly, Glu27Gln dan Thr164Ile) telah
diteliti pada gen b2-reseptor. Hasil penelitian dari beberapa
kelompok etnis yang berbeda masih bersifat kontroversial dan
menyarankan studi lebih lanjut tentang mekanisme polimorfisme ini
mungkin berpengaruh pada variasi tekanan darah.4. Ion channelsStudi
pada Liddles syndrome menunjukkan ENaC sebagai kandidat gen yang
logis untuk hipertensi berat. Pada individu kulit Hitam, mutasi
subunit b gen T594M meningkatkan risiko hipertensi.5. Immune system
and inflammationBeberapa elemen dari sistem kekebalan tubuh telah
diteliti peranannya dalam menjadi etiologi dari hipertensi.6. Other
gene associationsBanyak kandidat gen lainnya telah diteliti. Namun
kadang-kadang, hasilnya masih kontroversial dan sulit untuk menarik
kesimpulan dari hasil tersebut.Dan pada akhirnya, dapat disimpulkan
bahwa hubungan antara genetika dan hipertensi adalah
multifaktorial. Bidang ini memiliki banyak keterbatasan, tetapi
memiliki berbagai peluang kesempatan. Contohnya adalah meningkatnya
minat dalam mempelajari interaksi antar gen. Konsep interaksi
gen-gen dapat meluas sampai meliputi upaya untuk mengidentifikasi
pelindung/varian genetik yang supresif: genom manusia kemungkinan
memiliki pelindung (serta supresi) dalam varian genetik. Gen ini
dapat mengimbangi efek samping dalam perjalanan penyakit.
Mengidentifikasi varian ini diperlukan untuk memastikan
kontribusinya untuk mencegah manifestasi dari patofisiologi
penyakit.
Sebagai kesimpulan akhir, meskipun mempelajari variasi genetik
dapat bermanfaat untuk memandu dalam pemilihan farmakoterapi namun
tidak dapat menemukan hubungan antara variasi genetik dan etiologi
penyakit. Pendekatan ini mungkin dipersulit dengan fakta bahwa
respon terhadap obat dapat dipengaruhi oleh usia dan respon pasien
terhadap obat-obatan baru.
