Aus dem Pharmakologischen Institut der Universitgt KSln. Direktor : Professor Dr. J. Sehiiller.

Ver~inderungen des Kohlenhydratstoffwechsels nach KohlenoxydvergiRung.

Von

Ernst Sehulze. 1ylit 4 Textabbildungen.

(.Eingegangen am 4. I. 1936.)

I. Einleitung.

Es ist eine bekannte Tatsache*, dal~ nach Kohlenoxydvergfftung eingreifende Ver~nderungen des Kohlenhydratstoffwechsels auftreten: C 0 beraubt die Leber ihres Glykogens, welches als Glucose Hyperg]yki~mie und Glucosurie maeht. Sowoh] Hunger (T. A r a k i 1) wie Insulinzufuhr (S. M i k a m i e) verhindern CO-Hyperglyk~mie und CO-G]ucosurie; da im ersten Falle das notwendige Leberglykogen fehlt und im anderen Fa]le das vorhandene Leberglykogen nicht mobilisiert werden kann. K l i n i s c h gilt die CO-Glucosurie in den ersten Stunden nach der Gaseinwirkung als ein reeht konstantes Symptom**; insbesondere wiesen R. v. J a k s c h 3 und R. J a k s e h - W a r t e n h o r s t 4 auf die Entstehung einer aliment~ren Glucosurie nach Kohlenoxydvergiftung bin. Kurz: das rein Tats~chliche ist ttbereJnstimmend anerkannt. Wie jedoeh diese Ver~nderungen zu- standekommen, dariiber konnte keine Einigkeit erzielt werden.

Das N~ehstliegende war die Annahme einer Asphyxiewirkung, da auch einfache Verminderung des Sauerstoffpartialdruckes in bestimmten Fiillen zu Glykogenoprivie, Hyperglyk~mie und Glucosurie fiihren kann. Hierzu passen die Ergebnisse S. Mika mis 5, nach denen Sauerstoffabnahme des Blutes und Blutzuckersteigerung bei C O-vergifteten Kaninchen zeitlich und quanti tat iv parallel gehen. Auf der Grundlage der Asphyxietheorie erkl~rte E. S t a r k e n s t e i n 6 die CO-Glucosurie als suprarenal bedingt. Die CO-Glucosurie sei iihnlich wie die reine Asphyxieglucosurie Folge einer zentralen Sympathicusreizung, die auf dem Wege der Splanchuici zur Adrenalinausschtittung der Nebennieren und ansch]ie~end zur Glykogeno- privie der Leber mit Hyperglyk~mie und Glueosurie fiihre. So deutete

* Literatur in Heffters Handb. d. exper. Pharm. I, S. 57{f, Berlin 1923. - - ** Literatur bei L. Lewin: Die Kohlenoxydvergiftung. S. 210/211. Berlin 1920.

1 Araki, T.: Z. f. physiol. Chem. 15, 235 (1891); 19, 422 (1894). - - 2 Mi- kami, S.: Tohoku J. of exper, med 8, 278 (1927). 3 Jaksch. ]%. v.: Die Vergfftungen. S. 260. Wien u. Leipzig 1910. - - a J akseh -War tenhor s t , R.: Med. Klinik 19, 11 (1923). - - 5 Mikami, S.: Tohoku J. of exper, reed. 8, 237 (1927). - - 6 S ta rkens te in , E.: Z.f. exper. Pathol. u. Ther. 10, 78 (1911).

650 E. SCHULZE:

auch a. L o e w y 7 die Hyperglykgmie dutch C O-Asphyxie beim Me ns o h e n als Folge einer zentralen Symloathicusreizung. Dami t iibereinstimmend fand A. T s e h e r k e s s s eine Hyperadrenaliniimie nach CO-Vergiitung bei Kaninchen, Katzen und Hunden. Auch die histologischen Befunde geben dafiir eine Best~itigung. E. S t a r k e n s t e i n 6 selbst sah die Nebennieren nach Kohlenoxydeinwirkung geschiidigt, F. N i c o ] e t t P beobaclatete eine Hyperfunkt ion des Nebennierenmarks, und ebenso beschrieb I. M. P e i - s a c h o w i t s c h 10, dal~ bei kurzer Kohlenoxydvergiftung eine ErschSpfung der chromaffinen Substanz, bei anhaltendem Einflul~ jedoch eine Hyper- funktion des Nebennierenmarks zustande komme.

Nun konnte aber bereits F. E c k h a r d 11 zeigen, dal3 eine zentrale Narkose mit Chlora]hydra~ wohl die Glucosurie nach einer unspezifischen Piqfire verhindert, nicht jedoch nach C O-Vergiftung. Dariiber hinaus land C. E c k h a r d 12, dal] die Durchschneidung beider Splanchnici die Ents tehung einer C O- Glucosurie eher noch begiinstige. Mit anderen Worten: Sowohl Ausschaltung des Zentrums, dutch dessen Reizung eine Glucosurie entstehen kann, wie auch der Verbindung dieses Zentrums mit seinem Erfolgsorgan (dem Nebennierenmark) kann eine Glucosurie nach CO- Vergiftung nicht verhindern. Diese Befunde, die vor den Versuchen S t a r k e n s t e i n s 6 erhoben wurden, lassen zum mindesten annehmen, dal3 der Mechanismus der Entstehung der Kohlenhydratstoffwechsel- veriinderungen nach CO-Vergiftung auch noch a n d e r s verlaufen kann. Dafiir spricht auch, dag nach den Arbeiten yon W. S t r a u b 1~, W. R o s e n - s t e i n 1~ und Z. v. V s 15 unter anderem ein aliment~irer Faktor zur Entstehung tier CO-Glucosurie die Voraussetzung gibt.

Die vorliegende ,~be i t sucht nun dutch genaue Beriicksichtigung der z e i t ] i c h e n V e r h ~ l t n i s s e einen Beitrag zur Klarung der Ents tehung der Verii.nderungen im Kohlenhydratstoffwechse] nach Kohlenoxyd- vergiftung zu liefern, indem sie an das vorher vom Verfasser gewonnene Resul ta t* Anschlul3 sucht, dag Kohlenoxyd die Schilddrtise der weil~en Maus aktiviert.

I L M e t h o d i k .

Haltung tier Tiere und Art der Kohlenoxydvergiftung land entsprechend den Angaben des Abschnitts ,,Allgerneine Festsetzungen" aus der vorstehenden Arbeit des Verfassers start. Die Beurteilung des Kohlenhydratstoffwechsels erfolgte so, dal3 nach Dekapitation der iVfaus das ausfliel]ende Blur sofort nach I-Iagedorn- gensen auf Blutzueker und die ansehliel3end priiparierte Leber gleichzeitig nach der Methode yon S. S imonovi t s 16 auf Glykogen untersueht wurde.

7 Loewy, J. : Zbl. f. inn. Ned. 42, 713 (1921). - - s Tscherkess , A. : Arch. f. exper. Path. 188, 161 (1928). - - 9 Nicole t t i , F. : Ann. olin. meal. 19, 651 (1929). _ _ lo Pe i sachowi t sch , I. M. : Virchows Arch. 274, 223 (1929). - - 11 Eckha r d, F. : Arch. f. exper. Path. 12, 280 (1880). --12 Eckha rd , C. : Beitr~ge zur Anatomie u. Physiologie 6, I (1872). - - 13 Seraub, W.: Arch. ~. exper. Path. 88, 139 (1896). __ 1~ Rosens te in , W.: Ebenda 40, 363 (1898). - - 15 Vs E.v.: Ebenda 41, 273 (1898). - - 16 S imonovi t s , S.: Bioehem. Z. 265, 437 (1933).

* Siehe diese Z. S. 639 u. ff.

Veri inderungen des Kohlenhydra ts~of fwechse ls nach Koh lenoxydve rg i f t ung . 651

Es erhob sieh nun die Frage, ob die Bestimmungen am nieht niiehternen oder niiehternen Tier gemacht werden so]lten. Dazu wurde in einem Serienversuch der Einflug des ttungerns auf B]utzucker und Leberg]ykogen der normalen Maus geloriift , indem die Tiere versehieden lange yon dem ihnen sonst reichlieh gebotenen Futter niichtern gesetzt wurden. Die Einzelresultate sind in folgender Tabelle zusammengefaBt:

T a b e l l e 1.

Oh l h 2h 3

BI.*IL.** B ] ~ I L. ~ B1.

I 0,51 134 3,02 129 1,29 53 0,24 66 0,311 93 I i0,95 106 2,99 114 1,57 70 0,63 83 0,97149 119 2,76 136 3,00 68 0,23 77 0,34 / 87 0,08 142 3,23 112 0,57 87 0,29 100 0,05186 Spur 149 3,20 119 1,31 96 0,38 91 0,76 I 148 2.98 97 0,15 100 0,78 99 10.831 135 3,07 106 0,92 97 /0,67 I

104 1,80 95 10,861 106 1,60 72,5] 0,55 I 132 0,93 48 10,331

lOO [0,61 k 69 0,32 * B1. = Blntzucker. -- ** L. = Leberglykogen.

Berechnelb man daraus ~ die Mittelwerte, so erhglt :~ ~ man die Kurve Abb. 1. :so~

:20[- ',,; Aus den mitge~eilten ::0[_

Zahlen wurde der Schlul3 zop ~ gezogen, dag es nut Sinn .~ go~ ~ ~ :b haben kann, die nicJat N70p~;~ niiehterne Maus auf Ver- ~ ea~-~ ',2

50 ;0 gnderung des Leberglyko- ~0 18 gens zu untersuchen, da s~ 16 bereits naeh einer Stunde z~ ,)q Hungern normalerweise :~ ~2 o0 ganz niedrige Werte ge- funden werden kSnnen. ~bu. ~. Ebenso notwendig erschien

4h 6h 6a~ 73~ - B1.

L. B1. I L. B1. L. B1. I L. .

47 0,201 62 0,11

70 0,11 61 0,14

I

0,51 0,36

I 5~ spur

, ~ c k e r

r $ 3 r 5 6 3 9 $tunden nach der le/zten NahfungsauPnahm e

EinfluB des Hungerns auf den Blatzucker und das Leberglykogen der normalen Mans.

es, Blutzuckerbestimmungen nur am nicht niichternen Tier oder aber unter genauer Berticksichtigung der Zeit zu machen, die seit der jeweiligen Absetzung vom Futter verstrichen war.

III. Veriinderungen des Blutzuekers yon C O-1R~iusen.

Reichlich gefiitterte M~use wurden in fiinf Serien: 1.1 Tag, 2. 4 Tage, 3. 8 Tage, & 12 Tage und 5. 16 Tage i~ dues Atmosphi~re yon 0,5% CO je 10 Minuten lang gehalten. Jeweils am letzten Vergiftungstage wurden

652 E. So~uLzE:

dann unmittelbar nach der stattgehabten Vergiftung zwei Miiuse getStet und ihr Blutzueker bestimmt; je zwei weitere Mguse darauf naeh einer Stunde, naeh 2, naeh 3 und naeh 5 oder 6 Stunden. Wghrend dieser Stnnden, also vom Augenbliek der Vergiftung an, blieben die Tiere ohne Futter. Dabei zeig~e sieh, dab gleiehgtiltig, wie lange die Kohlenoxydvorbehandlung vorgenommen war, die Kurven der einzelnen Versuehe nahezu identiseh verliefen. Allen gemeinsam ist die a k u t e Reaktion auf die Vergiftung:

mgg S ~ i i i I I

--ngpma/ - - - r Vnr::ehczndlun#mif C0- :8o /i:".~, \ ~ , ,

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I O i 2 3 q 5 6 7

o~funden nach dez'let'zfen N~h:ungsau~uhme

Abb. 2. Akute Ver~nderung des Blutzuckers naeh Abschlug einer fortgesetzten subakuten

C 0 -Vergiftung.

unabhiingig yon der Dauer der Vorbehandlung sehnellt der Blut- zueker in die HShe, hat aber bereits naeh 2, sieher jedoeh nach 3 Stunden den normalen, dieser Zeit entspreehenden Ntiehtern- wert erreieht. Aller Ansehein sprieht dafiir, dag es sieh dabei um eine Adrenalinwirkung han- delt in dem Sinne, wie sie durch S t a r k e n s t e i n 6, T s e h e r k e s s s, N i c o l e t t i 9 u n d P e i s a e h o - w i t s ch 1~ nahezu als gesiehert hingestellt werden konnte. Zeit und Verlauf spreehen dafiir.

Untersueht man nun abet versehieden lange mit Kohlen- oxyd vorbehandelte M~use nieht

am Vergiftungstage selbst, sondern naeh Absehlnl3 der Vorbehandlung 2, 3, 5 oder 6 Tage spi~ter in n i c h t niichternem Zustand, so findet man s Blutzuekerwerte :

Tabelle 2.

4t~gig vorbehaudelt �9 �9

8 tiigig vorbehandelt - �9

12t~gig vorbehandelt �9 �9

16 t~gig vorbehandelt �9 �9

Am 2. Tag

152 120 176 111 118 151

184

141 156 136

Am 3. Tag I Am5. Tag I

nach abgeschlossener C0-Yergiftnng

136 137 164 128 147

159 156 129 162 145 168 140 142,5 137,5 168 171

Am 6. Tag

135 168 153

Veri~nderungen des Kohlenhydra~stoffwechsels nach Kohlenoxydvergiftung. 653

An diesen Zahlen fiillt auf, dag sie sich zumeist an der oberen Grenze der Schwankungsbreite des normalen Blu~zuekers bewegen, ja diese Grenze gern etwas naeh oben iibersehreiten, zumal bei den Tieren, die 12 und 16 Tage mit CO vorbehandelt wurden. Es liegt der geringste Grad einer Hyper- glykiimie vor. Da die Mguse am Vergiftungs~age, w~hrend sie vom Futter abgesetzt waren, bald auf normale Niichternwerte gelangten, kann es sieh bei dieser , , t I y p e r " g l y k ~ m i e nut darum handeln, dal3 die Toleranz gegen die mit der Nahrung zugefiihrtenKohlenhydrate vermindert ist. Die naehs~e Frage ist nun: wie verhglt sich die Leber ?

IV. Veriinderungen des Leberglykogens yon C0.M~iusen.

Ahnlich wie im ersten Versuch wurden die Miiuse in vier Serien geteilt, die 1. 4t~gig, 2. 8tiigig, 3. 12tiigig und 4. 16tiigig mit Kohlenoxyd vor- behandelt wurden. Am jeweils letzten Vergiftungstage wurden immer drei Tiere 1 Stunde nach der letzten CO-Inhalation vom Futter genommen, getStet und ihre Leber auf Glykogen untersucht. Weiter wurden aus jeder Serie Gruppen zu je drei in der Woche nach der abgeschlossenen Vorbehand- lung an versehiedenen Tagen get6te~ und das Leberglykogen dieser (ebenfalls nicht niieh- ternen) Tiere bestimmt. Dabei zeigte sieh nun, daf~ naeh einer 4tggigen Vorbehandlung das Leberglykogen nut am Ver- giftungstage selbst verminder t war, um in der Woehe darauI sehr sehnell wieder normale Werte anzunehmen.

Diese akute Wirkung ent- sprieht der akuten Blu~zueker~ steigerung unmittelbar naeh der CO-Vergiftung (s. Abb. 2) und ist wie jene auf Rechnung des Adrenalins zu setzen.

% 3/

3, ~ nsch f/dy/yer Vorbehgndlun 9 mit C O / 3,2 ,, s ,, /

. . . . . . . . . . /

4xJg- - - - - ,, z , ,, / . !\ ' , 1 /

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) Abb. 3. Verlust des Leberglykogens nach Ab- sehlug einer fortgesetzten subakuten CO-Ver-

giftung.

Nach 8 Tagen Vorbehandlung dagegen erholt sich das Leberglykogen nieht mehr vollstandig w~ihrend der Beobachtungszeit. Zwar zeigt sieh 5 Tage naeh abgesehlossener Vergiftung eine leiehte Tendenz des Wieder- anstiegs, abet es bleibt doeh bemerkenswert, dal~ es dazu beinahe einer

654 E, SCHULZ~ :

Woche bedarf, wghrend welcher das Leberglykogen um 50% gegeniiber der _Norm vermindert war.

l~och eingreifender sind die Vergnderungen im Bestand des Leber- glykogens nach 12- und 16tggiger Vorbehandlung. ttier kann yon einer Erholung nach Abschlul~ der Behandlung keine Rede mehr sein: das Leberglykogen sinkt unaufhaltbar auf extrem niedrige Werte und hat am Ende der Beobachtungszeit erst gerade den Tiefpunkt erreicht. Da mit einer derart stark anhaltenden Wirkung nicht gerechnet worden war, fehlte es an entsprechend vorbehandelten Tieren, um festzustellen, wann das Leberglykogen wieder begann, zur l~orm zu tendieren.

Es kann nicht angenommen werden, dab eine Glykogenverarmung fiber so lange Zeit dutch Adrenalin beding~ sei. I-Iier w~ire nun auf die vorstehende Arbeit des Verfassers zu verweisen, in welcher gezeigt werden konnte, dab eine fortgesetzte snbakute C O-Vergiftung die Schilddriise der weiBen Maus aktiviert. Weiter wissen wit seit W. Cramer und Kr a us e 17, da/3 Schilddriisenhormonzufuhr den Kohlenhydratstoffwechsel tief-eingreifend vergndert, indem das Leberglykogen bei normaler Kost schwindet; ja die Hemmung der Fghigkeit zur Glykogensynthese macht sich nach E. A b d e r h a l d e n und E. W e r t h e i m e r is sogar bei gleichzeitiger Zuckerzufuhr bemerkbar. Ganz entsprechend verhglt sich das Leber- glykogen der untersuchten CO-Mguse, die wghrend der Behandlungszeit eine rege FreBtust gezeigt hatten und stets in nicht niichternem Zustande untersucht wurden, wie aus den im vorigen Kapitel mitgeteilten Blut- zuckerwerte ffir dieselben Tiere (siehe Tabelle 2) hervorgeht. Gerade diese etwas erhShten, eben noch beinahe normalen Blutzuckerwer~e sind welter- hin au[terordentlich charakteristisch fiir Schilddriisenwirkung. Schild- driisenzufuhr erhSht den Blutzucker nut ganz unwesentlich. Lediglich bei starker Belastung mi~ Kohlenhydraten kann es zu einem steilen Anstieg mit ebenso steilem Abfall kommen (R. E. Mark19). Auch dafiir zeigten v. J a k s c h a und J a k s c h - W a r t e n h o r s t 4 klinisch das Gegenstiick in der alimentgren CO-Glucosurie.

LgBt somit schon das bloke Erscheinungsbild der beschriebenen Kohlenhydratstoffwechselveriinderungen weitgehend vermuten, dab sie thyreogen bedingt seien, so wiesen nun abet insbesondere die Befunde am Leberglykogen der nicht niichternen CO-Maus eine iiberraschende ze i t l i che Kongruenz mit den Vergnderungen auf, die Kohlenoxyd an der Reid-Itunt-Reaktion und im histologischen Prgpsrat der Schi!ddriise macht. Vorweg sei genommen, dab auch die nach Kohlenoxyd beobachtete Grundumsatzsteigerung zeitlich in dieselbe Spanne fgllt. Nahezu auf den Tag abet genau zeigte sich sowohl im Reid-Hunt-Versuch wie im histo- logischen Prgparat nach 8 Tagen Vorbehandlung mit C 0 zu der Zeit der

17 Cramer, W. u. Krause: Proo. Roy. Soc. London 86, 550 (1913). -- is Abderhalden, E. u. E. Wertheimer: Z.f. exper. Med. 72, 472 (1930). - - ~9 Mark, R.E.: Pfliigers Arch. 211, 523 (1926).

Yergnderungen des Kohlenhydratstoifwechsels nach Kohlenoxydvergiftung. 655

erste angedeutete positive Befund, zu welcher auch das Leberglykogen zum ersten Male l~ingere Zeit deutlich vermindert war. Und nach 12 und 16 Tagen Vorbehandlung entsprieht der roll positiven Reid Hunt-Reaktion und dem einwandfreien histologischen Befund der rapide, lang anhaltende Glykogensehwund der Leber.

In einem Schlul~versuche wurde die ze i t l iche {Jbereinstimmung zwisehen Reid Hunt-Resistenz und Leberglykogenverhalten noch einmal geprfift. Eine grol~e Anzahl Miiuse wurde fiber 14 Tage tgglich 10 Minuten mit 0,5 % CO behandelt. Nach AbsehluB dieser Vorbehandlung wurden die Tiere in Gruppen zu je und zwar so, daI] die erste Reihe noch am gleiehen Tage der letzten CO-Be- handlung, eine Stunde da- naeh, Acetonitril bekam, die zweite Gruppe am Tage darauf, und so fort bis zum fiinften Tage. Gleichzeitig wurde an jedem Tage je eine 16. CO-Maus in n ich t nfiehternem Zustande ge- tStet, deren Leber auf Gly- kogen untersueht wurde. Das Ergebnis zeigt, dab Resistenzverlhehrung gegen C H a C N und Leberglykogen- verarmung der weiBen Maus

15 mit der einfachen m. 1. D. vergiftet,

% 3,2 2,8

oA

0

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_~ ~ Z 3 ~ o?.Ta 9"

~ ~i: nacbg~c'eScb/oSsenerC~ebLTnd/ung

Abb. 4, Res i s tenzvermehrung gegen A~etonitril und gleichzel t iger Ver las t des Leberglykogens nueh Absehlul~ einer fo r tgese t z t en subakaten

C 0 -Vergif tang.

naeh fortgesetzter subakuter C O-Vergiftung parallel gehen. Das Leber- glykogen blieb his zum vierten Tage auf einem steil gegen die Norm ab- fallenden Tal liegen und liel~ im Gegensatz zu dem auf Abb. 3 dargestellten Verhalten am fiinften Tage eine langsame Anstiegstendenz erkennen, gleiehzeitig mit der sieh vermindernden Resistenz gegen Acetonitril.

Zusammenfassung. Dureh Analyse der ze i t l i chen Verhg l tn i s se bei der fortgesetzten

subakuten CO-Vergiftung wird gezeigt, dab zwei Faktoren fiir die dabei auftretenden Veriinderungen des Kohlenhydratstoffwechsels der weil]en Maus verantwortlich sind:

1. ein sup ra rena l e r ffir die akuten, sehnell vorfibergehenden , und 2. ein t h yr e o g e ner ffir die spiiter auftretenden und liinger anhaltenden

Vergnderungen.

Archly f. experiment. Path. u. PharmakoL Bd. 180. 4 3