Vergleiehende Untersuchungen fiber die Ausscheidung yon Neosalvarsan, Sul~oxylatsalvarsan und Silbersalvarsan durch

die Niere und die Beziehungen zur ,,Depotwirkung".

Von Dr. reed. Eugen Bernstein.

(Aus der Universiti~ts-Hautklinik Frankfurt a. M. [Direktor: Geh. Med.-Rat Prof. Dr. K. Herxheimer] und der chemischen Abteilung [Vorstand: Prof. ])r. A. Binz] des Georg Speyer-ttauses [Direktx)r: Geh. Med.-R~t Prof. Dr. Kolle].)

Mit 7 Tex tabb i ldungen .

(Eingegangen am 11. Februar 1921.)

Nachdem P a u l E h r l i c h das Salvarsan in die Syphilistherapie eingefiihl~ hatte, richteten sich naturgemgB die Bestrebungen darauf, alas Salvarsan in chemischer und biologischer Beziehung zu verbessern. Insbesondere kamen hierbei die~enigen Eigensehaften des Salvarsans, die ffir den Praktiker unbequem waren, ngm]ieh das umst~ndliehe LSsungsveffahren und die Unbest~ndigkeit der gelSsten Verbindungen an der Luft in Frage. Sowohl das ~qeosalvarsan wie das Salvarsan- natrium erffillten die ersten Forderungen nut teflweise. Auch auf die Verbesserung des chemotherapeutisehen Index waren die Bestrebungen geriehtet. Die Yon W. Kol le neuerdings eingeffihrten Prgparate, das Silbersalvarsan und Sulfoxylatsalvarsan bedeuten eine weitere Etappe auf diesem Weg.

Zu den aktuellsten Fragen der Anwendung der einzelnen Pri~parate geh6rt meines Erachtens die sogenannte ,,Indikationsdifferenzierung" ~derselben. Das erstrebenswerbe Ziel bel der Behandlung der prim~ren und der sekundi~ren Lues ist die Darstellung eines Mit~els, das die Tre- ponemen rasch wegfegt. Dagegen. wird man fiir die Nachbehandlung tier Lues sowie fiir die Therapie syphilitiseher Ver~nderungen der in- neren Organe, w o e s kaum gehngen diirfte, die im schleeht dureh- bluteten Gewebe versteekten Erreger mit einem Scb]age abzutSten, nach treponemoeiden Medikamenten zu suehen haben, die nieht nut kurze Zeit in den S~ften des irffizierten Organismus in wirksamer Form enthalten sind, bei welchen vielmehr der KSrper womSglieh l~ngere Zeit hindurch unter dem Einflusse des Priiparates in milderer Form gehalten wird. Dies kann dadureh erzielt werden, dal~ ein Arsenobenzol-

56 E. Bernstein: Veroieichende Untersuchungen tiber die Ausscheidung yon

derivat in Depots, ghnlich wie bei der Queeksilbertherapie, abgetagert wird, atrs denen es dauernd in den Kreislauf iibergeht. Das Setzen von intramuskulgren Depots hat abet, wie es im Anfang der Salvarsan~ra. iiblich war, wie auch aus der Quecksilber-Depotbehandlung bekannt ist, neben groi~en Vorteilen auch erhebliche Naehteile. Die Resorption ist oft ungenfigend, die Depots erfahren Abkapselungen dutch ent- ziind]iche Vorggnge, wodurch nicht selten eine verzSgerte oder schub- weise und unregelmKgige Resorption bedingt wird.

Zwar wurde infolge der der intramuskulgren Injektionsweise an- haftenden M/~ngel (Infiltrate, Nekrosen) diese Anwendungsart ver- lassen, es muf~ jedoch zugegeben werden, da$ dieses Verfahren hinsicht- lich der therapeutischen Wirkung der intraven6sen Applikationsweise, infolge der langsamen Elimination des Prgparates aus dem KOrper, vielfach als fiberlegen betrachtet wird. Man suchte daher bei der intra- ven6sen Injektion besehleunigte Ausseheidung durch multiple Salvarsan- injektionen zu ersetzen. Anderseits konnte jedoeh durch die Arbeiten vieler Autoren festgestellt werden, dab auch bei intraven~iser Anwendung Salvarsandepots in der Leber, Milz, Niere, Lunge, Herz, Knoehen, Muskeln, Gehirn usw. gesetzt werden.

Unter Berficksiehtigung dieser Gesiehtspunkte wurden die neuen Arsenobenzolprgparate, das S i l b e r s a l v a r s u n und S u l f o x y l a t neben dem N e o s a l v a r s a n in den Kreis der Untersnehung gezogen, um zu sehen, ob sieh aus den Ausscheidungskurven Anhaltspunkte fiir ei~e Gesetzmgfligkeit der im Vergleieh mit dem Neosatva,rsan gesteigerten Wirkung dieser Prgparute ergeben. Es iieg sich z. ]3. auf diese Weise feststellen, ob die rasche oder langsame oder nachhaltige Wirkung eines Prgparates mit den Ausseheidungs- bzw. mit dem damit im Zusammenhang stehenden Kreisen des Pr/iparates in Blut und Kbrpersgften in Beziehung steht. AuBerdem hot aber die vergleichende Untersuchung der Arsenuusscheidung bei mehreren gleiehurtig be- handelten Patienten eine erwiinschte Gelegenheit ffir die vergleichende Priifung der Nierenfunktion, denn wir wissen ju, dub die Niere als gesehgdigtes 0rg~n in vielen Publik~tionen fiber Salvarsun eine beson- dere Rolle spielt.

Dutch die Arbeiten zahlreieher Autoren (Literatur siehe bei Mei- r o w s k y und K r e t s e h m e r , Ergebnisse der I-Iaut- und Gesehleehts- krunkheiten, 3. Jg. 1914, S. 533) wurde gezeigt, dab die Arsenobenzol- derivate den KOrper, dem sie intravenOs oder intrumuskulgr einverleibt wurden, vor allen Dingen durch die N i e r e , weiterhin aber aueh noeh dureh die H a u t , den D u r m , Gu i l e , S p e i e h e l usw. mehr oder weniger rasch verlassen. Um die Ausseheidungsverhgltnisse der versehiedenen SMvarsunpr/iparate und damit eventue]l ihre Depot- wirkung exM~terweise unMysieren zu kOnnen, m/iBte es daher eigent-

Neosalvarsan~ Sulfoxylatsalvursan und SilbersaNarsan dutch die Niere usw. 57

l ich wi inschenswert sein, alle in Be t r ach t k o m m e n d e n E x - und Sekre te in m5gl ichs t ger ingen, regelm~Bigen Ze i t abs t~nden einer genauen ehemischen Un te r suchung auf ih ren Arsengeha l t zu unterz~ehen. D a dies abe r p r ak t i s eh n i ch t durchf f ihrbar is~, beschrKnkte ich reich darauf , ledigl ieh den Verlauf de r Arsenaussehe idung m i t dem Ur in zu verfolgen und aus d e r a r t e rha l t enen Aussche idungskurven auf das Verha l t en der Sa ]va r sanp rgpa ra t e im Organismus und die Schnell ig- kei t , m i t de r sic dense]ben verlassen, Schliisse zu ziehen.

W~hrend sieh bisher die Au to ren da rauf besehr~nkten, die Aus- scheidung des Sa lvarsans in de r T~gesmenge des Ur ins zu untersuehen, sehien es mi r zur Kl~rung des Prob lems yon Wich t igke i t , in re]a t iv ganz kurzen Ze i t abs t~nddn (3 S tunden) q u a n t i t a t i v die ausgeschiedene Arsenmenge fes tzus te l len 1).

Der zu untersuehende Urin wurde zur Trockenc eingedampft und die organische Substanz nach dcm Verfahren yon L o c k e m a n n ~) durch Sohmclzen mit dncm Gemisch yon Kalium- und Natriumnitrat zerstSrt. Die Bestimmung des Arsens geschah nach der kolorimetrischen Methode yon Smitha), die in dcr yon Beck und Merres 4) besehriebeuen Weisc ausgefiihrt wurde. • diesem Verfahren wird das zu bestimmende Arsen, d~s in mineralisierter Form vorliegen muB, mit Zink- und Schwefels~ure in Arsenwassers~off fibcrgefiihrt und dicser auf einen Streifen yon Queoksilberbromid ~bsorbiert. Hierbei cntsteht eine orangeiarbene Additionsverbindung yon Arsenwasserstoff und Quecksilberbromid, die den Streifen (s. S. 58) au~ eine gewisse L~nge anf~irbt. Die L~nge des Farbstreifeus ist der Arsen- menge proportional Der Vorgang soll na~h G o t t h e | f~) n~eh folgenden Gleichungen verlaufen:

AsH~ -~ 2 HgC12 = AsH(HgC1)~ -~- 2 HC1 AsH s ~- 3 HgC12 = As(HgC1)~ -~ 3 HC1.

Zur Erzielung gleichm~iger Resultate ist eine gleichmgi~ige Wasserstoffentwick- hmg unerli~l~lieh. Deshalb wurde stets mit gteichen Mengen Zink- und Schwcfel-. s~ure gearbeitet. Die nach dcm Mineralisieren des Hams resultierende Schwefel- s~urel5sung, die wechselnde Monger/ Sehwe~els~ure enth~lt, wurde desha|b erst neutralisiert und dann wieder mit 100 cem Normal-Sehwcfels~ure versetzt.

Der Arbeitsvorgang gestaltete sich folgendermaBen: Dcr Ham (100--250 ccm) wurde in eine Porzellanschale auf dem Wasserbade nach Zusatz yon i0 cem rauchender Salpeters~ure zur Trockne eingedampft. Der t~iickstand wurde portionenweise in 20 g eines Gemisches yon glelchen Tcilen Kalium- und Natrium- ni~r~t eingetragen, das in einer Platinseha]e zum Sehme]zen erhitzt wurde. Naeh etwa 15 Minuten entstand eine wasserhelle Schmelze crhalten, die nach dem Er- kalten mit 25 ccm konz. Schwefels~ure iibergossen und so lunge erhitz~ wurde, bis alle Salpeters~ured~mpfe vertrieben waren, und Schwefels~ured~mpfe auf- tr~ten. Die erk~]tete Schme]zc wurde mit 30 ccm Wasser aufgenommen, quanti-

~) Bei den chemisehen Untersuehnngen erffeute ich reich der Unterstiitzu~g yon Dr. H u g o B a u e r , h~itgli~d des Speyerhauses.

3) Zeitschr. f. anorgan. Chemic 18, 416. 1905. a) Unit. States Departm. of Agriculture. Burea~ of Chemistry, Circular

Nr. 102. a) Arb. a. d. Kaiser]. Gesundheitsamt o~, 38. 1917. ~) Journ. Soc. of Chemic. Ind. ~ , ]91. 1903.

58 E. Bernstein: Vergleichende Untersuchungen tiber die Ausscheidung yon

~ativ in eine Porzellanschale iibergesptilt und durch Zusatz yon 10fach norma|er Natronlauge unter Anwendung yon Phenolphthalein als Indicator neutralisiert. Die neu~rale LSsung win'de in ein MeBkSlbchen yon I00 ccm Inhalt iibergesptilt und auf 100 ccm aufgeftillt. 50 ccm bzw. 25 ccm warden in eine Glasflasche yon 200 ccm gef'tillt und mit I00 ccm Normal-Schwefels~Lure versetzt. Dann wurden 2 Stiickchen Stangenzink yon je 3 cm L~nge, die vorher zwecks Erzielung einer gleichm~$igen Wasserstoifentwicklung in einer 1 proz. Kupfersulfatl6sung ver- kupfert wurden, eingeworfen. Das Fl~Lschchen wurde dann sofort mit einem durchbohl~en Gummist0Pfen verschlossen, der 3 hintereinandergeschaltete Ab- sorptionsr6hrchen trug. Die beiden der Flascbe zanhchst liegenden RSbrchen yon etwa 1 cm lichter Weite and 15 cm L~nge waren naeh unten verjiingt, mit zusam- mengerolltem Filtrierpapier geftillt, das zur Absorption des sich etw~ entwickelnden

mg As. 0,6 0,5 0,45 0,3. 0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,l 0,05 0,02 Abb. I. Vergleichsskala.

Schwefelwasserstoffs mit Bleiace~atl6snng getr~nkt war. Das 3. R6hrehen yon etwa 3 mm lichter Weite und 15 cm L~nge nahm einon Streifen aus Queoksilber- bromidpapier auf, der nach der Vorschrift yon Be c k und M er r es in folgender Weise hergestellt war: Aus wei/~em Zeiohenlmpier wurden Streifen yon 20 cm I/4nge und 3 sam Breite geschnitten und 1--2 Stunden in eine 5proz. alkoholisohe L5sung yon Quecksflberbromid ge]egt. ~ach dieser Zeit wurden die Streifen heraus- genommen, durch leichtes Durchziehen zwischen 2 Fingern yon der iiberschttssigen LSsung befreit und durch kurzes Umschwenken an der Luft getrocknet. Naeh Ablauf yon 1--2 Stunden war die Entwiclflung des .4xsenwasserstoffs beendet, und das untere Ende des Streifens hatte eine orangegelbe Farbe angenommen; die Lii~ge des gef~rbten Tefles ist der vorhandenen Arsenmenge proporbional.

Zur quantitativen Auswertung der Farbstreifen wurden Vergleiohsstreifen in der Weise hergestellt, dab normaler Urin mi~ einer Natriumarsenitl5sung yon bekalmtem Gehalt (yon 0,02 mg Arsen steigend bis 0,6 rag) versetz~ und in der

Neosalvarsan, Sulfoxylatsalvarsa~ und Silbersalvarsaa durch die Niere ttsw. 59

,oben beschriebenen Weise behandelt wurde. Die auf diese Weise erhaltenen Vergleichss~reifen wurden zu einer Skala aneinandergereiht und photographiert, ,ebenso die bei der Untersuchung der arsenhaltigen Harne erhaltenen Streifen. :Die beifolgenden Abbil- dungen (1--4), die als Beispiele dienen soUen, geben einen guten ~ber. .~ blick tiber den Verlauf der Arsenausscheidung durch die Niere. ~-

In den nachstehenden Tabellen, die gleichfalls .~ als Beispiele dienen, sind die bei den einzelnen Ar- uenobenzolprgparaten er- 2 halSenen t~esul~a~e zus~m- mengestellt.

Folgen.de 3 Kurven ~ mSgen zur Demonstration dcr Ausscheidungsverhglt - nisse der 3 oben erwghnten Arsenobenzolderivate die- nen. Im ganzen wurde der Urin yon 20 Patienten in der oben a,ngegebenen Weise in regelmgBigen Ab- stgnden untersueh~. Die Ms Beispiel angefiihr~en ~= 3 Kurven sind etwa als Mittelwerte zu betrachCen, w ~ie zeigen gewisse prinzi- pielle Unterschiede, die Iiir . diese Prgparate charakte- ristiseh sein diirften und 4 einen gewissen Riiekschlug auf die Speicherungs- und Ausscheidungsverh~ttnisse gestatten.

W g h r e n d die A u s - ~ r s c h e i d u n g s k u r v e d e s N e o s a l v a r s a n s , .e wem~ m a n yon k le inen > S c h w a n k u n g e n absieht , .4 eine anfgngl ich schwach <

g

u n d d a m l n u r ganz Mlmghlich fa l l ende Tendenz aufweist , wi rd alas ,Si lbersalvarsan zungchs t in gr0gerer Menge, h ie rnach abe r in F o r m yon r ich t igen Schiiben, un te rb roehen yon zim~flich regelmgBigen In te rvMlen , in denen nu r ganz ger inge Arsenmengen ausgeschieden -werden, ~us d e m K 6 r p e r e l iminier t . I m Gegensa tz zmn Neo- scheint be im S i l b e r s a l v u r s a n eine Deponie rung in Organen, die yon

(;0 E. ]3ernstei~: Vergieichende Untersuchungen itber die Ausscheidung vor~

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B. F i s c h e r in F o r m yon 8ilberablagerun- gen beiTieren, die muI- tipel intravenSs ge- spritzt wurden, nach- gewiesen ist, einzu- treten. Anders ist es: bcim S u l f o x y l ~ t (1495), dessen Aus- scheidung dutch die Nieren auf Grund der imUrin naehweisbaren Arsenmenge derart er- folgt, dal~ wghrend de r ersten 3--9 Stunden nach der intraven6sen Injektion erhebliehe 5~engen des Arsens den KSrper verlas- sen, dab dann aber lgngere Zeit hindureh eine gleiehmgfiige Ausseheidung kleiner Quantitgten stattfin- det. Zur Erklgrung: diesel" Untersehiede daft wohl angenom- men werden, daf] das Sulfoxylat im Gegen- satz zumNeosalvarsan

vo~ den Geweben des, KSrpers in stgrkerem MaBe aufgespeiehert wilxt, dab also gewis- sermal3en inhere De- pots gesetzt werden, yon denen aus dasAr- senobenzol Mlmghlich in den Kreislauf ge- langt, um d~Im dutch

die Nieren ausgeschieden zu werden. Diese Annahme finder ihre Sttitze in den Igrfahrungen der Kliniker, Aus den Arbeiten yon N a t ha n 1) und

1) Nathan und Reinecke, D~sch. reed. Wochensehr. 1910, Nr. 1.

Neosalvarsan~ Stflfoxylatsalvarsan und Silbe~alvarsan dutch die Niere usw. 61

1%eineeke, und Na- t h a n und F l e h m e 1) :geht hervor, da6 das SuIfoxylat eh~rakte'- risiert ist dureh die verl~ngsamte Wir- kung, die es auf die fioriden Erscheinun- gen der Syphilis hat. Dafiir sprach neben der Langsamkeit noch die Gleichm~l~igkeit der l~fickbildung der floriden Erscheinun- gen, das Ausbleiben yon bald Each der Injektion auftreten- ,der Herxheimerscher Reaktion und die sog. ,,SpEtreaktion" am vierten Tage Each der Injektion. Diese lange Remanenz und lang- ~samere, jedoeh Iang- anhaltende Wirkung [ N a t h a n und Re i - n e c k e 1.c . ,W.Ke y~), W. Sasse ~), G. F a n t l ~ ) , l~. N e u e n - doffS), W. A r n o l -

a) N~than und Flehme, Therap. Halb- monatshefte 34, H. 21.

2)W. K e y,~ber Sulf- .oxyl~ts~lvars~n. In~ug.- Diss. GieBen 1919.

~) ~V. Sasse, Uber :Silbersalvarsan und Surf- oxylat. Inaugural-Diss. .Giei~en 1919.

~) G. F~ntl , Der- m~tol. Wochenschr. ~0, t55. 1920.

~) It. ~euendor f , Dermatol. ~Vochenschr. '~1, 883. 1920.

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62 E. Bernstein: Vergleichende Untersuchung'en tiber die Ausscheidung voa

dil) , J . F a b r y.2)], die z w a r den chemo-therapeut ischen Ic tus versehie- ben kann, ha t aber gegeniibcr dem nur kurze Zcit im K6rper kreisendcn Neosalvarsan den groBen Vorteil, dal~ der Organismus lii,ngere Zei~, h indurch mi t dem Arsenobenzoldcrivat gewissermagen vollst~ndig durcht r~nkt wird. Die 5~Sglichkcit, s~mtliche im Gewebe vers teckten Treponemen abzat6ten, ist d~durch wesenttich erh6ht.

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Abb. 5. Silbersalvarsan.

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Abb. 6. Neosalvarsaa.

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A~,b. 7. Sulfoxy]at.

Verlau~ der Arsel~ausscheidung Bit dem Uri~ nach Injek$ion yon Arsenobenzolderivaten, bestimmt in 8stih~digen Abst~nden.

Da das S u 1 f o x y 1 u t s ~ l v ~ r s a n im Gegensatz zum Neosalva.rs~n gegen Oxydationseir~liisse bestii, ndig und in L6sung st~bil ist, ist zu erwarten, dal~ es auch im Organismus lgngere Zeit in unvergnder ter F o r m gespeichert wird. Von diescm Gesichtspunkte aus erscheint d~s Stflfoxylat fiir eine lgnger d~uernde Durch t rgnkung der Sgfte des Or- ganismus mit einem wirksamen Arsenobenzolderivat besonders gecignet.

1) W. Arnold i , Berl. klin. Wochenschr. 1921, Nr. 2, S. 29. ~) J. Y~bry, ~ed. Klin. 1921, .N~r. _97.

]%osalvarsan: Sulfoxylatsalvarsan und SilhersMvarsan dutch die Niere usw. 63

V e r s u ch );:VIII. Sulfoxylat 0,2 = 0,04 Arsen. Anzahl der Ausgeschiedene Arsen Im LiSer

Stunden nach Harnmenge inner- Arsen der Injektion halb 3 Stunden gefunden gefunden

CC~ mg mg

3 150 1,6 10,7 6 200 1,2 6,0 9 140 0,1 0,71

12 150 0,1 0,67 15 6O 0,15 2,5 18 100 0,2 2,0 21 110 0,08 0,72 24 180 0,1 0,6 27 200 0,2 1,0 30 125 0,05 0,4 33 220 0,2 0,9 36 180 0,1 0,6 39 125 0,1 0,8 42 225 0,2 0,9 45 200 0,8 4,0 48 180 0,2 1,1 51 140 0,3 2,1 54 150 0,15 1,0 57 225 0,2 0,9 60 200 0,05 0,25 63 180 0,25 1,4 66 200 0,2 1,0 39 0,05

V e r s u c h XIX. 3 280 6 230 9 250

12 220 15 200 18 140 21 9O 24 t25 27 285 30 9O 33 130 36 200 39 170 42 125 45 130 48 200 51 320 54 180 57 225 60 200 63 200 66 140 69 200 72 200 75 180

0,2 g Silbersalvarsan = 0,04 g Arsen. 1,2 4,3 0,2 0,87 0,02 0,88 0,05 0,23 0,4 2,0 0,2 1,4 0,3 3,3 0,4 3,2 0,02 0,07 0,04 0,44 0,02 0,15 0,1 0,5 0,5 2,9 0,3 2,4 0,1 0,77 0,05 0,25 0,05 0,16 0,07 0,39 0,5 2,22 0,4 2,0 0,05 0,25 0,05 0,36 0,1 0,5 0,05 0,25 0,02 0,11

6 4 E. Bernstein: Vergleichende Untersuchungen llber die Ausscheidang usw.

V e r s n c h XX. Neo-Dosis I I ~ 0 , 3 g = 0 , 0 6 Amen.

Anzahl der Ausgeschiedene Ira Liter 8tunden nach Harnmenge inner- Arsen Arsen der Injektion hall) 3 Stunden gefanden gefunden

ccm mg mg 3 200 1,1 5,5 6 220 1,0 4,5 9 320 0,8 2,5

12 185 0,7 3,8 15 180 0,6 3, 3 18 300 0,8 2,7 21 100 0,7 7,0 24 250 0,4 1,6 27 290 0,1 3,4 30 350 0,2 0,6 33 260 0,5 1,9 36 280 0,4 1,4 39 360 0,4 1,1 42 320 0,7 2,2 45 290 0,1 3,4 48 280 0,6 '2,1 51 300 0,7 2,3 54: 270 0,6 2,2 5 7 260 0,4 1,5 ~0 175 0,4 2,3 63 200 0,1 0,5 66 290 0,2 0,7 69 200 0,1 0,5 72 125 0,05 0,4 75 100 0,05 0,5