Verónica Ramos Romacho. Facultad de Farmacia UCM . Febrero 2018

En 1907 el Dr. Alois Alzheimer describió el primer caso de una nueva enfermedad, la Enfermedad de Alzheimer (EA) Es la principal causa de demencia en la madurez. Se debe a la pérdida progresiva de neuronas en diferentes partes del cerebro y a la atrofia cerebral que afecta principalmente a las zonas del hipocampo, estructuras corticales y límbicas relacionadas con este.

Asociada a una progresión compleja de la neurodegeneración que produce deterioro de la memoria y pérdida de otros procesos cognitivos y no cognitivos.

No existe una prueba diagnóstica específica

Sintomatología

TAC, RMN, PET

Diagnóstico post-mortem

• Placas neuríticas o seniles • Ovillos neurofibrilares • Disfunción colinérgica • Inflamación y daño oxidativo

• De aparición o temprana (EOAD): entre los 30 y 50 años. En un 10-15%

• De aparición tardía (LOAD): entre los 65 y los 80 años. En un 85-90%

1. Conocer los estudios que se están llevando a cabo sobre la EA tanto en seres humanos como en animales.

2. Establecer las posibles causas que determinen por qué los animales no padecen Alzheimer con la misma frecuencia y probabilidad que los seres humanos.

3. Concienciar a cerca de la correcta traslacionalidad clínica de los resultados preclínicos obtenidos en animales de experimentación

BIBLIOGRAFÍA - M. Prince, A. Comas-Herrera, M. Knapp, M. Karagiannidou. World Alzheimer report 2016: improving healthcare for people living with dementia. Alzheimer’s Disease International (ADI),UK. - Sarasa M. Modelos experimentales de la enfermedad de alzheimer. Rev Neurol. 2006;42(5):297–301. - Walker LC., Jucker M. The Exceptional Vulnerability of Humans to Alzheimer’s Disease. Trends Mol Med.2017 Jun;23(6): 534-545. Epub 2017. May 5. - Xu Z., Dong Y., Wang H., Culley DJ., Marcantonio ER., Crosby G., Tanzi R., Zhang Y., Xie Z. Age-dependent postperative cognitive impairment an Alzheimer-related neuropathology in mice (2014). Scientific reports 4: 3766. https://doi.org/10.1038/srep03766 PMID: 24441878.

Los humanos tienen características genéticas y anatómicas determinantes que les difieren del resto de especies dotándolas de una identidad propia. Conduciendo a que no todas las especies padezcan las mismas patologías, tal y como ocurre en el caso de la EA.

A pesar de los estudios llevados a cabo con animales, los resultados obtenidos son escasos, debido a que la presencia y el desarrollo del EA en dichos organismos difiere en gran medida del que se produce en humanos.

Cada modelo aporta datos complementarios. Sin embargo, estos animales llevan un complejo de cambios genéticos que raras veces se ha encontrado en pacientes con EA.

Debido a consideraciones éticas y al bajo rendimiento obtenido se están buscando modelos más favorables para la investigación y lograr el desarrollo de un tratamiento eficaz. Se prevé que la búsqueda irá dirigida hacia los inmunoterápicos gracias a la aportación de los estudios en primates que mostraron la capacidad de los Anticuerpos para atacar las placas y el amiloide del cerebro.

Estudios en caninos, primates, roedores, cerdos y otras especies.

ENVEJECIMIENTO Aβ aparece en etapas tempranas, pero Tau en etapas avanzadas de EA.

ANATOMÍA Tamaño cerebral

Cerebro girencefálico VS cerebro lisencefálico en animales Más conexiones Mayor posibilidad de crear nudos Diferente funcionalidad Dominancia cerebral

PROTEÍNAS Animales como monos, ardillas, vervets, lémures y otros primates desarrollan placas amiloides en edades avanzadas. La aparición de ovillos neurofibrilares muestra una buena correlación con el deterioro cognitivo.

ENTROPÍA El cerebro humano adulto consume un 20% de energía frente al 13% de los chimpancés. El cerebro humano es más dependiente de O2 y energía que el resto de animales. La falta de energía o el estrés oxidativo afectan más rápido a la muerte neuronal.

ESTUDIOS EN ROEDORES

Modelos de aparición temprana o familiar Líneas de animales transgénicos que transportaban genes humanos mutantes de APP y presenilinas.

1. Mutaciones en el gen que codifica para la síntesis de APP. 2. Mutaciones en el gen que codifica para la síntesis de PSEN1.

Modelos de aparición esporádica Es la línea más difícil de reproducir, debido a la imposibilidad de inducir al envejecimiento en los animales de experimentación. Se ha comprobado que la rata Octogon degus es un buen modelo para el estudio de la patología.

Modelos que recrean un déficit colinérgico Gracias a los modelos basados en la inyección de antagonistas de receptores muscarínicos de acetilcolina, o en la destrucción del núcleo basal magnocelular. (NBM)

ESTUDIOS RECIENTES EN NO ROEDORES En la actualidad, hay un estudio activo a cerca de la posibilidad de que los chimpancés desarrollen demencia. Mary Ann Raghanti

Examinaron las cuatro áreas del neocórtex y las regiones del hipocampo más afectadas por la EA en seres humanos - ninguno de los cerebros estudiados mostró muerte neuronal.

‘‘Animales y humanos expresan sus genes en el cerebro de manera distinta’’

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