Vroden imunitet

R ‘b VR ‘betniciti se za{iteni od dvata sistemi na imunitetot: vrodeniot i steknatiot. Vrodeniot imunitet se sostoiod odbrani protiv infekcija koi se spremni za brzo aktivirawe pred napadot na patogen. Vrodeniot imun sistemvklu~uva fizi~ki, hemiski i kleto~ni barieri. Glavnite fizi~ki barieri se ko`ata i mukoznite membrani.Hemiskite barieri ja vklu~uvaat kiselosta na stoma~niot sok i specijaliziranite rastvorlivi molekuli koiposeduvaat protivmikrobska aktivnost. Kleto~nata linija od vrodenata odbrana sodr`i redica kletki so~uvstvitelni receptori koi otkrivaat mikrobni produkti i pottiknuvaat protiv-napad. Reakcijata kon napadotod mikrobski agensi od infekcijata koja gi sovladuva po~etnite barieri na ko`ata i mukoznite membrani e brza,obi~no zapo~nuva po nekolku minuti od napadot.I pokraj mnogute sloevi na vrodeniot sistem, odredeni patogogeni mo`e da gi odbegnat vrodenite odbrani. Napovik e vtoriot sistem nare~en steknat imunitet (ili adaptiven imunitet), koj e pottiknat so izlo`uvawe namikrobi i se soo~uva so infekcija preku specifi~na odgovor skroen protiv napa|a~kiot patogen vo oblik nagolemi populacii B i T limfociti koi specifi~no go prepoznavat napa|a~ot. Za pokrenuvawe steknat odgovortreba vreme - okolu edna nedela ili malku pove}e pred bide celosno efektiven. Steknatiot imunitet go

f }prika`uva fenomenot na imuno pamtewe, i koga edna{ }e se pottikne od strana na odreden patogen, idniteizlo`uvawa pottiknuvaat pobrzi i ~esto posilni reakcii. Prepoznavaweto na napa|a~ite e posreduvano odprotivtelata i T kleto~nite receptori, üsenzoriû na steknatiot imunitet. Ovie molekuli se produkti na geni soizvonredna karakteristika: tie pretpruvaat modifikacija i razli~ie - genetska rekombinacija - vo doma}inot zada sozdadat unikatna, gigantska populacija ~uvari protiv napa|a~ite. Procesite na modifikacija i sozdavaweimunolo{ko razli~ie se objasneti vo poglavja 5 i 9.Vrodeniot imunitet e najstarata odbrana na r ‘betnicite protiv mikrobite. Odredena forma na imuniotimunitet se sretnuva kaj site pove}ekleto~ni rastenija i `ivotni. Steknatiot imunitet evoluiral kaj vili~niter ‘betnici i e dosta ponov evoluciski pronajdok od vrodeniot imunitet. Kaj r ‘betnicite, steknatiot imunitet gonadopolnuva dobro-razvieniot sistem na vrodeniot imunitet. Tabela 3-1 pravi sporedba pome|u vrodeniot isteknatiot imunitet.Golemoto i raste~koto telo koi se istra`uva{e otkri deka vrodeniot i steknatiot imunitet koevoluirale,pome|u dvata sistemi se javil visok stepen na me|udejstvo. Vus{nost, ako patogenot celosno ja izbegne prvatalinija na odbarana vrodeniot imun sistem odgovorot na steknatiot imun sistem mo`e da bide slablinija na odbarana, vrodeniot imun sistem, odgovorot na steknatiot imun sistem mo`e da bide slab.Prepoznavaweto so imuniot sistem ja postavuva scenata za efektivna odbrana na steknatiot imunitet.Ova poglavje gi objasnuva komponentite od vrodeniot imun sistem - fizi~kite i fiziolo{ite barieri,rastvorlivite hemiski agensi i odredeni vidovi kletki i nivnite receptori - i prika`uva kako tie zaednoreagiraat za da go odbranat protiv infekcija. Zavr{uvame so pregled na vrodeniot imunitet kaj carstvoto`ivotni i rastenija.

1

Anatomski barieri

Najo~iglednite komponenti od vrodeniot imunitet se nadvore{nite barieri protiv napad namikrobi - ko`a i ko`ni membrani, koi vklu~uvaat mukozen epitel koj e postaven vo respiratorniot,gastrointestinalniot i urogenitalniot trakt i ja za{tituva vnatre{nosta na teloto od patogeni odnadvore{niot svet (slika 3-1). Ko`ata se sostoi od dva oddelni sloja: tenok nadvore{en sloj,epidermis i podebel sloj, dermisot. Epidermisot sodr`i nekolku redovi tesno zbieni epitetalnikletki. Nadvore{niot epidermalen sloj se sostoi najve}e od mrtvi kletki polni so vodootporenprotein nare~en keratin. Dermisot e sostaven od svrzno tkivo i sodr`i krvni sadovi, kosnifolikuli, lojni `lezdi i potni `lezdi. Ko`ata i epitelot ovozmo`uvaat odreden vid `iv üvitka~kimaterijalû koj gi obvitkuva i za{tituva vnatre{nite sloevi na teloto od nadvore{niot svet. No,ovie anatomski barieri se pove}e od pasivni pakuva~i. Tie isto taka pottiknuvaat aktivnabiohemiska odbrana preku sintetizirawe i osloboduvawe peptidi i proteini so protivmikrobskaaktivnostaktivnost.

Namesto so ko`a, hranliviot, respirarotniot i urogenitalniot trakt i o~ite se opkru`eni somukozni membrani koi se sostaveni od nadvore{en epitelen sloj i podle`en sloj od svrzno tkivo.Mnogu patogeni navleguvaat vo teloto preku membranite, nasproti ova navleguvawe postojat golembroj nespecifi~ni odbranbeni mehanizmi. Na primer, plunkata, solzite i mukoznoto la~ewe gi mijatpotencijalnite napa|a~i a isto taka sodr`at antibakteriski i antivirusni supstancii. Viskozanatate~nost nare~ena sluz (mukoz), koja se la~i od strana na epitelnite kletki vo mukoznite membrani, gizarobuva nadvore{nite mikroorganizmi. Vo dolniot respiratoren trakt, mukoznata membrana epokriena so resi~ki (cilii), prodol`etoci vo vid na kosa od membranata na epiptelnata kletka.Sinhroni~noto dvi`ewe na trepkite gi pridivi`uva mukozno-zarobenite mikroorganizmi od oviesistemi. So sekoj obrok, vnesuvame ogromen broj mikroorganizmi, a tie mora da aktiviraat paleta na

b j b jodbrani koja zapo~nuva so protivmikrobski soedinenija vo plunkata i vo epitelot vo ustata ivklu~uva neprijatelska od kiselina i digestivni enzimi vo stomakot. Pokraj redicata biohemiski ianatomski odbrani, patogenite mikrobi mora da se natprevaruvaat za telesnite resursi so mnogunepatogeni organizmi koi ja koloniziraat mukoznata povr{ina. Ovaa normalna flora, koja e visokoadaptirana na nejzinata vnatre{na okolina, obi~no gi pobeduva patogenite za mestata naprika~uvawe i neophodnite hranlivi materii vo epitelnite povr{ini.

2

Me|u mnogute takvi agensi koi gi sozdava ~ove~kata ko`a, neodmane{niteistra`uvawa go identifikuvaa i psorijazinot, mal protein so mo}naantibakteriska aktivnost protiv Escherichia coli. Ovoj naod odgovori napra{aweto koe dolgo postoi: Zo{to ~ove~kata ko`a e otporna nakolonizacija od E. coli i pokraj postojanoto izlo`uvawe na nego? Kako {to eprika`ano na slika 3-2, inkubacijata na E. coli na ~ove~kata ko`a vo kratokperiod od 30 minuti specifi~no ja ubiva bakterijata. (Drugite bakteriskividovi se op{to pomalkuosetlivi). Kapacitetot na ko`ata i epitelot dasozdadat {iroka paleta na protivmikrobiski agensi e zna~ajna bidej}ipobivaweto vo ko`ata preku grebnatinki, rani ili abrazija ovozmo`uvana~ini na infekcija koja patogenite mikrobi brzo }e ja iskoristat ako ne seodbrani so biohemiski sredstva. Vo ko`ata mo`e isto taka da se navlezepreku ubodi od insketi (na pr. komarci, crvi, krle`i, muvi i peso~ni muvi),koi mo`e da vnesat patogeni organizmi vo teloto koga se hranat. Protozootkoj predizvikuva malarija, na primer, kaj lu|eto se vmetnuva preku komarcikoga tie se hranat so krv, kako {to e virusot koj ja predizvikuva groznicataod Zapaden Nil. Sli~no na toa, bubonskata bakterija se prenesuva so ubod odmuvi, a bakterijata koja predizvikuva Lajmova bolest se prenesuva prekuubod od krle`i.

3

Nekoi organizmi razvile na~ini da gi izbegnat odbranite od mukoznitemembrani. Na primer, virusot na influenca (agensot koj predizvikuva grip)ima povr{inska molekula koja mu ovozmo`uva da se zalepi cvrsto zakletkite od mukoznata membrana vo di{niot sistem, so {to spre~uvavirusot da se otstrani od resi~kite vo epitelnite kletki. Organizamot kojpredizvikuva gonorea ima povr{inski prdol`etoci koi se vrzuvaat zaepitelnite kletki vo mukoznata membrana od urogenitelniot trakt.Lepeweto na bakteriite za mukoznite membrani obi~no se ostvaruva sovlaknesti prodol`etoci na bekterijata nare~eni fimbrii ili pili, koistapuvaat vo interakacija so odredeni glikoproteini ili glikolipidi koise prika`uvaat samo vrz epitelnite kletki od mukoznata membrana voodredeni tkiva (slika 3-3). Poradi ovie i drugi pri~ini, nekoi tkiva seosetlivi kon invazija na odredeni patogeni, i pokraj op{tata efikasnost naza{titnite epitelni barieri. Koga ova se slu~uva, receptorite navrodeniot imunitet igraat neophodni ulogi vo otkrivaweto infekcija ipottiknuvaat efektivna odbrana protiv toa.

4

Povrzanosti pome|u vrodeniot i steknatiot imunitet

[ } f f b f j b I[tom patogenot }e gi pomine nespecifi~nite anatomski i fiziolo{ki barieri na nositelot, mo`e da nastanat infekcija i bolest. Imunot sistem nanapadot reagira so dve kriti~ni funkcii: senzorite go otkrivaat napa|a~ot i pottiknuvaat mehanizam za odgovor koj go napa|a napa|a~ot. Prvotootkrivawe na imunot odgovor se javuva koga napa|a~ot stapuva vo me|udejstvo so rastvorlivite molekuli ili so membranski vrzanite molekuli odnositelot sposobni za precizno razlikuvawe svoeto (doma}inot) od tu|oto (patogenot). Ovie molekulski senzori prepoznavaat {iroki strukturnimotivi koi se dosta zastapeni kaj mikrobskite vidovi (a obi~no se potrebni za opstanok) no obi~no se otsutni od doma}inot. Bidej}i tie prepoznavaatodredeni molekulski obrasci, takvite receptori se nare~eni receptori za prepoznavawe obrasci (RPO) (pattern recognition receptors = PRR) i kogatakvite obrasci se sretnuvaat kaj patogenite, tie se nare~eni patogen asocirani molekulski obrasci (PAMO) (pathogen-associated molecular patterns= PAMPs). PAMO prepoznati od strana na RPO vklu~uvaat kombinacija od {e}eri, odredeni proteini, opredeleni molekuli koi nosat lipid iodredeni nukleinsko kiselinski motivi. Ograni~uvaweto na vrodenoto prepoznavawe molekulski obrasci koi se sretnuvaat kaj mikrobite go fokusiravrodeniot sistem na raboti koi mo`e da predizvikaat infekcija namesto na supstancii koi se umereno tu|i, kako {to se ve{ta~kite zglobovi(artificial hip joints). Nasproti toa, protivtelata i T kleto~nite receptori, senzorite na steknatiot imunitet, prepoznavaat sitni detali odmolekulskata struktura i mo`at so golema specifi~nost da razlikuvaat protivgeni koi imaat samo mali strukturni razliki. Obi~no, sposobnosta nareceptorite za prepoznavawe obrasci da pravat razlika pome|u svoe i tu|o e besprekorna, bidej}i molekulskiot obrazec koj e na cel na receptorot sesozdava samo od strana na patogenot a nikoga{ od doma}inot. Ova ostro se protivi na povremenoto prepoznavawe na doma{nite protivgeni od strana na

j f j breceptorite od steknatiot imunitet, potencijalno opasen defekt od koj mo`e da nastanat avtoimuni bolesti.

Napadot na mikrobite vo igra vnesuva mnogu efektori od vrodeniot imunitet. Vlezot na mikrobskite napa|a~i preku povredite vo epitelnite barierisozdava vospalitelni signali i gi izlo`uva napa|a~ite na napad od razni efektorni molekuli i kletki. Mikrobite koi se prepoznaeni od strana na C -reaktivniot protein (CRP) ili manoza vrzuva~kiot lektin (MVL) se vrzani preku ova opsonizirawe i molekulite koi aktiviraat komplementi.Odredeni patogeni, kako {to se gabite koi nosat zimosan, mo`e da go aktiviraat komplementot, koe mo`e da predizvika direktno razgraduvawe iliopsonizacija, ozna~uvaj}i go patogenot za fagocitoza od neutrofilite i makrofagite. Vospalitelnite signali predizvikuvaat fagocitite kako {to semakrofagite i neutrofilite da se prilepat za yidovite od krvnite sadovi, da preminat i da se premestat vo oblasta na infekcija, kade tie gifagocitiraat i ubivaat infektivnite mikroorganizmi. Pri rabotata na ovie kleto~ni i molekulski efektori, se sozdavaat dopolnitelnivospalitelni signali koi go zgolemuvaat odgovorot so prenesuvawe pove}e fagociti i rastvorlivi posrednici (CRP, MVL i komplement) od krvotekotdo oblasta na infekcija. Steblestite kletki goltaat mikrobski komponenti, sozrevaat i pretstavuvaat mikrobski peptidi na GTK molekulite. Potoasteblestite kletki preku limfnite sadovi preminuvaat do najbliskite limfni jazli, kade pretstavuvaat protivgen na T kletkite. Potoa protivgenaktiviranite kletki pottiknuvaat steknati imuni reakcii protiv patogenot. Citokinite koi se sozdadeni pri vrodenite imun reakcii isto taka gi

)poddr`uvaat i naso~uvaat steknatite imuni reakcii kon infekcijata. strana 56)

Nezrelite steblesti kletki od napadnatoto tkivo i makrofagite imaat razni receptori, vklu~uvaj}i ja najzna~ajnata grupa vrodeni receptori koja epoznata: yvono vidni receptori (TVR) (TLR, Toll - like receptors) koi otkrivaat mikrobski produkti. Do denes se opi{ani 12 od ovie receptori kajglu{ecot i 11 kaj lu|eto. Sekoj TVR reagira so specifi~en mikorbski produkt. Ovie raznovidni receptori, koi detalno se objasneti vo natamo{niotdel, im ovozmo`uvaat na steblestite kletki i makrofagite da otkrijat {irok spektar patogeni. Signalite pottiknati od TVR na makrofagitestimuliraat fagocitna aktivnost i sozdavawe hemiski agensi koi se toksi~ni za fagocitoziranite mikrobi. Aktiviranite makrofagi isto taka la~atklasa na molekuli op{to poznati kako citokini, koi {to se proteini vo vid na hormoni ili faktori za rast koi komuniciraat preku kleto~nitereceptori za da pottknat specifi~na kleto~na aktivnost (vidi poglavje 12). Kako i hormonite, citokinite go modificiraat odnesuvaweto ifiziologijata na celnite kletki i tkiva. Na primer, aktiviranite makrofagi la~at citokini kako {to se interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6)i tumorno nekrozniot faktor alfa (TNF-alfa), koi pottiknuvaat i poddr`uvaat vospalitelni reakcii.Nezrelite steblesti kletki vo oblasta na infekcija go vnesuvaat i obrabotuvaat protivgenot, sozrevaat i potoa se preseluvaat vo limfoidnoto tkivo,kade nivnoto prika`uavawe na protivgenot na T kletkite pretstavuva klu~en ~ekor za pottiknuvaweto steknat imun odgovor protiv napadot odpatogenot. Zatoa ovaa aktivnost pretstavuva vrska pome|u vrodeniot i steknatiot sistem na imunitetot. Steblestite kletki isto taka la~at mno{tvocitokini koi pottiknuvaat vospalenie i pomagaat da se naso~i steknatiot imun odgovor na doma}inot.Site funkcii na vrodeniot imunitet se javuvaat rano vo tekot na infekcijata, pred sozdavaweto zna~itelni populacii patogen-specifi~ni T kletki ipatogen-specifi~ni protivtela od strana na B kletkite. Sepak, citokinite oslobodeni od kletkite vklu~eni vo vrodeniot odgovor ja zasegaatprirodata na natamo{nite steknati imuni reakcii na infekcija. Glavnite molekulski i kleto~ni efektori oslobodeni od vrodeniot imun sistem zanapad vrz infekcijata se opi{ani na slika 3-4. Vo mnogu slu~ai, vrodeniot imun sistem mo`e sam da ja porazi i otstrani infekcijata. Koga ne mo`e dago stori toa, patogenot se soo~uva so koordiniran napad od strana na steknatiot imun sistem. Pri steknatiot odgovor, citotoksi~nite T kletkiotkrivaat i uni{tuvaat patogeni koi se skrieni vo kletkite od doma}inot, a protivtelata go neutraliziraat kapacitetot na napa|a~ot da inficiradrugi kletki dodeka se zgolemuva verojatnosta napa|a~ot da bide fagocitiran od strana na makrofagite i neutrofilite (protivtelno ostvarenovnesuvawek, vid na opsoniziacija). Protivtelata isto taka sorabotuvaat so komplementniot sistem za da predizvikaat razgraduvawe patogenitemikrobi. Po otstranuvawe infekcijata, del od B i T kletkite koi se sozdadeni za vreme steknatiot imun odgovor }e opstoi vo nositelot podolgo vremevo forma na pamte~ki T i pamte~ki B kletki. Idnite infekcii od patogenot }e bidat pre~ekani so podgotvena rezerva limfociti koi se specifi~ni zapatogenot i koi se sposobni za pokrevawe brz odgovor.Ovoj mal prikaz gi vklu~uva glavnite igra~i od vrodeniot imun sistem i negovata povrzanost so steknatiot imun sistem. Ostanatiot del od ova poglavjepodetalno }e gi opi{e delovite i mehanizmite od vrodeniot imun sistem.

5

Vospalenie

K } b bKoga patogenite }e gi pominat nadvore{nite barieri od vrodeniot imunitet - ko`ata i mukoznite membrani -prisutnata infekcija ili povreda na tkivoto mo`e da pottikne slo`ena serija nastani poznati kakovospalitelen odgovor. Vospalenieto mo`e da bide akutno, na primer pri odgovor na tkivno o{tetuvawe, ili mo`eda bide hroni~no, koe doveduva do patolo{ki posledici kako {to se artrit i iscrpuvawe povrzano so odredenirakovi (vidi poglavje 13). Akutniot vospalitelen odgovor se bori so ranite fazi na infekcija i pottiknuvaprocesi koi doveduvaat so popravawe o{tetenoto tkivo. Znacite na lokaliziranata vospalitelna rekacija prvobile opi{ani od Rimjanite pred skoro 2000 godini: otekuvawe (Latinski=tumor), crvenilo (rubor), toplina(kalor) i bolka (dolor). Dopolnitelniot znak za vospalenieto dodaden od vtoriot vek od strana na doktorotGalen e gubewe funkciite (funkcio leza). Po nekolku minuti od povreda na tkivoto, se javuva porast vovaskularniot dijametar (vazodilacija), {to rezultira so zgolemuavwe krvniot volumen vo taa oblast. Povisokiotkrven volumen go dostignuva tkivoto i predizvikuva vcrvuvawe. Isto taka se zgolemuva vaskularnatapropustlivost, {to doveduva do iste~uvawe te~nosta od krvnite sadovi, posebno vo postkapilarnite venuli. Ovadoveduva do nasobirawe te~nost (edem) koj go ote~uva tkivoto. Po nekolku ~asovi, belite kletki se lepat za

bendotelnite kletki vo vospalenata oblast i pominuvaat niz yidovite od kapilarite i navleguvaat vo tkivata,proces nare~en ekstravazacija (slika 3-5). Ovie beli kletki gi fagocitiraat napa|a~kite patogeni iosloboduvaat molekulski posrednici koi pridonesuvaat za vospalitelniot odgovor i regrutiraweto iaktiviraweto efektorni kletki.Me|u posrednicite se regulatornite proteini od familijata na citokinite so mala molekulska te`ina koi gispomenavme prehodno. Citokinite se la~at od strana na belite krvni zrnca i razni drugi kletki vo teloto kakoodgovor na stimuli i igraat zna~jna uloga pri reguliraweto razvojot i prirodata na imunite efektorni kletki.Hemokinite (vidi poglavje 13) se glavna podgrupa od citokinite ~ija poznata aktivnost e nivniot kapacitetot dadejstvuvaat kako hemoatraktanti (agensi {to predizvikuvat kletkite da se dvi`at kon povisokite koncentraciina agensot). Sepak, site hemoatraktanti ne se hemokini. Drugi zna~ajni hemoatraktanti se ostatocite odkomplementot (C5a, C3a) i razli~ni N-formilni peptidi koi se sozdavaat od raspadot na baktriskite proteinipri infekcijata. Vrzuvaweto na hemokinite ili drugi hemoatraktanti za membranskite receptori odneutrofilite pottiknuva aktivira~ki signal koj pottiknuva konformaciska promena vo molekulata naneutrofilnata membrana nare~ena integrin zgolemuvaj}i go nejziniot afinitet za me|ukleto~nite adhezivnineutrofilnata membrana nare~ena integrin, zgolemuvaj}i go nejziniot afinitet za me|ukleto~nite adhezivnimolekuli (MKAM) (intercellular adhesion molecules = MKAM) na endotelot. Iako postojat mnogu razli~nihemoatraktanti, hemokinite se najzna~ajni i raznovidni regulatori na leukocitnoto dvi`ewe, koi selektivno jakontroliraat adhezijata, hemotaksata i aktiviraweto mno{tvo leukocitni podpopulacii. Vospalitelnitehemokini obi~no se pottiknati pri odgovor na infekcijata ili kako odgovor na kletkite od provospalitelnite(pottiknuvawe vospalenie) citokini. Hemokinite predizvikuvaat belite kletki da se dvi`at vo razli~ni tkivnioblasti preku pottiknuvawe prilepuvawe ovie kletki za vaskularniot endotel koj gi okru`uva yidovite odkrvnite sadovi. Po preseluvawe vo tkivata, belite kletki so hemotaksa se dvi`at kon pogolemite koncentraciina hemokini vo oblasta na infekcija. Na toj na~in, celnite fagociti i efektornite limfocitni populacii seprivle~eni kon mestoto na vospalenie.

6

Glavna uloga na kletkite koi se privle~eni kon vospalitelnata oblast efagocitozata na napa|a~kite organizmi. Eli Me~nikof go opi{a procesotna fagocitozata vo 1880-tite godini i nemu mu ja prepi{a glavnata uloga voimunitetot. Toj predpostavil deka belite krvni zrnca koi konsumiraat iubivaat patogeni se glavnite efektori na imunitetot, {to e pova`no, vonegovata ocenka, otkolku odbranite posredeni od serum komponentite(protivtelata). Me~nikof be{e vo pravo pri pripi{uvawe glavnata ulogana porocesot na fagocitozata i sega znaeme deka nedostok na ovaa funkcijadoveduva do te{ka imunonedostatok. Op{tiot proces na fagocitoza nabakterija e prika`an na slika 3-6. Mikroorganizamot e konsumiran irazgraden vo makrofagot, a produktite od razgraduvaweto se osloboduvaat.Ovie produkti vklu~uvaat molekuli koi nosat PAMP, koi gi izvestuvareceptorite za prisustvoto na patogenot. Grupiraweto na leukcitite vooblastite na infekcija, oragnizirano od hemokinite, e neophodna faza prifokusiraniot odgovor kon infekcija.

Na kraj, nekoi signali sozadeni vo mestoto na vospalenieto se prenesuvaatsistemski do drugi delovi od teloto, kade pottiknuvaat promena koja gopoddr`uvaat vrodeniot imun odgovor (opi{ano ponatamu vo delot koj goopi{uva odgovorot vo akutna faza).

7

Leukocitnata ekstravazacijata e visoko reguliran proces vo pove}e ~ekori

Vnimatelno reguliraniot proces na ekstravazacija e odgovoren za preseluvawebelite kletki od krvotekot do oblastite na infekcija. Kako {to se razvuvavospalitelniot odgovor, razli~ni citokini i drugi vospalitelnite posrednicideluvaat vrz endotelot vo lokalnite krvni sadovi, pottiknuvaj}i zgolemenoprika`uvawe na kleto~ni adhezivni molekuli (KAM) (cell adhesion molecules =CAMs). Zasegnatiot epitel se veruva deka e vospalen ili aktiviran. Bidej}ineutrofilite vo osnova oretstavuvaat prv vid na kletki koj se vrzuva zavosapleniot endotel i se preseluvaat vo tkivata, }e se fokusirame na nivniot vlez,imaj}i predvid deka drugite beli kletki koristat sli~ni mehanizmi.N f E j fNeutrofilite Ekstravazacijata na neutrofilite im ovozmo`uva mnogu opasnipredizvici. Prvo, tie mora da go prepoznaat vospaleniot endotel. Potoa, moracvrsto da se prilepat za da ne gi odnese krvta i dodeka se lepat za yidot od sadot,mora da preminat niz endotelniot sloj i da navlezat vo podle`noto tkivo.Neutrofilnata ekstravazacijata mo`e da se podeli na ~etiri ~ekori: (1) dvi`ewe,(2) aktivirawe od hemoatrakten stimulus, (3) zarobuvawe i adhezija i (4)transendotelno preseluvawe (slika 3-7a). Pri prviot ~ekor, neutrofilite labavose zaka~uvaat za endotelot preku nisko afinitetno me|udejstvo pome|uglikoproteinite - mucinite vrz neutrofilot i selektinite vrz epitelnite kletki(slika 3-7b) Vo otsustvo na dopolnitelni signali slaboto me|udejstvo koje go(slika 3 7b). Vo otsustvo na dopolnitelni signali, slaboto me|udejstvo koje godr`i neutrofilot do endotelnata kletka brzo se prekinuva so slabeewe siliteporadi cirkulira~kata krv. Dodeka odredeni oblasti od povr{inata naneutrofilite uspe{no se vrzuvaat i slobodno se raskinuvaat, neutrofilite pa|aatvrz povr{inata na endotelot.Kako {to se trkalaat neutrofilite dol` endotelot, tie mo`at da naidat nahemokini ili drugi hemoatraktanti koi se prika`ale na mestoto na vospaleniotproces. Sledstvenoto me|udejstvo pome|u integrinite i MKAM ja stabiliziraadhezijata na neutrofilite vrz endotelnata kletka, ovozmo`uvaj}i i da preminepome|u endotelnite kletki.

8

Rastvorlivi molekuli i membranski asocirani receptori

Vrodeniot imun sistem e pove}estran, koj koristi mno{tvo rastvorlivi molekuli kako i receptori vrzani za kleto~nata membrana kako nivnir d u r , j r r r u r c r r refektori. Odredeni rastvorlivi molekuli se sozdavaat vo oblasta na infekcija ili povreda i dejstvuvaat lokalno. Tuka se vklu~eniprotivmikrobskite peptidi kako {to se defenzini i katelicidini kako i interferonite, zna~ajna grupa citokini so protivvirusno dejstvo, opi{anopodolu i podetalno vo poglavje 12. Drugi rastvorlivi efektori se sozdavaat vo razli~ni mesta i pristignuvaat vo nivnite celni tkiva preku krvotekot.Komplementnite proteini i proteinite od akutna faza spa|aat vo ovaa grupa. Prirodata na ovie efektori i nivniot pridones za odbrana na doma}inotse objasneti podolu.

Protivmikrobskite peptidi pridonesuvaat za vrodenata odbrana protiv bakteriite i gabite

Peptidite so protivmikrobska aktivnost se izolirani od razli~ni izvori kako {to se lu|eto, `abite, muvite, crvite i odredeni vidovi rastenija(tabela 3-2). Ranata evolucija i zadr`uvaweto na ovaa defanzivna strategija, zaedno so utvrduvaweto pove}e od 800 razli~ni protivmikrobski pepetidi,svedo~i za nivnata efekikasnost. Nivnata golemina se dvi`i od {est do 59 aminokiselinski ostatoci, a pove}eto od niv se pozitivno naelektrizirani(katjonski), kako magaininite najdeni vo ko`ata na `abite i defenzinite koi se prisutni kaj lu|eto i drugi vidovi. ^ove~kite defenzini se katjonskipeptidi, so 29 do 35 aminokiselinski ostatoci po dol`ina, so {est nepromenlivi cisteini koi formiraat dve ili tri disulfidni vrski,stabiliziraj}i ja relativno cvrstata tri dimenzionalna struktura. Tie ubivaat {irok opseg bakterii, vklu~uvaj}i gi Staphylococcus aureus,Streptococcus pneumonia, E. Coli, Pseudomonas aeruginosa i Hemophilus influenzae. Neutrofilite pretstavuvaat bogat izvor za ovie peptidi, noisto taka i drugi izvori: panetnite kletki la~at defenzini vo crevata, a epitelnite kletki od pankreasot i bubrezite osloboduvaat defenzini voserumot. Defenzinite brzo ubivaat mikrobi, obi~no za nekolku minuti. Duri i protivmikrobskite peptidi koi bavo reagiraat ubivaat vo period od 90minutiminuti.

Antikrobskite peptidi ~esto dejstvuvaat so naru{uvawe mikrobskite membrani. Kako ovie soedinenija pravat razlika pome|u mikrobskite isopstvenite membrani se istra`uva vo momentov. Iako naru{uvaweto na membranite e glaven mehanizam, protivmikrobskite peptidi isto takasozdavaat mno{tvo vnatrekleto~ni efekti, kako {to e spre~uvaweto sinteza na DNK, RNK ili proteinite i so aktiviraweto protivmikrobski enzimikoi razgraduvaat delovi na mikrobite. Protivmikrobskite peptidi koi ne gi napa|aat samo bakteriite i gabite tuku isto taka i virusite, se poka`adeka efikasno ja napa|aat lipoproteinskata obvivka na nekoi obvitkani virusi kako {to se virusot na influenca i odredeni herpes virusi. Del odovie aktivnosti, nivnata doka`ana protivmikrobska efikasnost i raste~kata itnost za otpornost kon antibiotici go stimulira{e istra`uvaweto zaprikladnosta na protivmikrobskite peptidi za terapevtska upotreba. Sepak, ostanuvaat pra{awata za nivnata stabilnost in vivo, toksi~nost iefikasnost koga se primenuvaat vo klini~ka sredina. Isto taka se pojavi zagri`enost za opasnosta deka bakterijata mo`e naglo da stekne otpornost konovie protivmikrobi ako tie se koristat {iroko, blokiraj}i neophodna grupa od vrodeniot imunitet protiv infekcija. Od ovie pri~ini,protivmikrobskite peptidi s#u{te ne se vo klini~ka upotreba.

Proteinite od aktunata faza pridonesuvaat za vrodeniot imunitet

Vo 20-tite i 30-tite godini od dvaesettiot vek, pred voveduvaweto na antibioticite, dosta vnimanie se obrnuvalo na kontroliraweto pnevmokokalnatapnevmonija. Istra`uva~ite zabele`ale promeni vo koncentracijata na nekolku serumski proteini za vreme aktunata faza na zaboluvaweto, fazata kojamu prehodi na zakrpnuvaweto ili smrtta. Serumskite promeni zaedno bea nare~eni akutno fazen odgovor (AFO) (acute phase response = APR), amu prehodi na zakrpnuvaweto ili smrtta. Serumskite promeni zaedno bea nare~eni akutno fazen odgovor (AFO) (acute phase response APR), aproteinite ~ii koncentracii porasnale ili padnale pri akutnata faza s#u{te se narekuvaat proteini na akutno fazen odgovor (proteini na AFO).Fiziolo{koto zna~ewe na mnogu AFO proteini s#u{te ne se znae, no sega znaeme deka odredeni proteini, kako {to se komponentite odkomplementniot sistem i C-reaktivniot protein, se del od vrodeniot imun odgovor kon infekcija. Akutno fazniot odgovor (detalno objasnet vopoglavje 13) e pottiknat od signalite koi patuvaat niz krvta od oblasta na povreda ili infekcija. Crniot drob e edno od glavnite mesta za sinteza naproteini na AFO, a provospalitelnite citokini TNF-alfa, IL-1 i IL-6 se glavnite signali koi se odgovorni za pottiknuvawe odgovor vo akutnafaza. Sozdavaweto na ovie citokini e edna od ranite reakcii na fagocitite, a porastot vo nivoto na C-reaktivniot protein i drugi proteini vo akutnafaza kako {to e komplementot pridonesuva za odbrana na nekolku na~ini. C-reaktivniot protein pripa|a vo familijata pentameri~ni proteininare~ni pentraksini, koi gi vrzuvaat ligandite kalcium zavisni reakcii. Me|u ligandite prepoznaeni od CRP se polisaharidite koi se sretnuvaat napovr{inata od pnevmokoknite vidovi i fosforilholinot, koj e prisuten vrz povr{inata od mnogu mikrobi. C-reaktivniot protein vrzan za ovieligandi vrz povr{inata od mikrobot pottiknuva goltnuvawe vo fagocitite i aktivira komplementno ostvaren napad vrz mikrobot. (Izvodot voklini~kiot fokus na str. 66 ja objasnuva vrskata pome|u ulogata na CRP vo vospalenieto i srcevata bolest). Manoza vrzuva~kiot lektin e akutno fazenprotein koj prepoznava molekulski obrasci koi sodr`at manoza i se sretnuvaat kaj mikrobite, no ne i kaj r’betnicite. Isto taka, manoza vrzuva~kiotlektin go naso~uva komplementniot napad kon mikrobite za koi e vrzan.

9

Vrodeniot imunitet koristi mno{tvo receptori za otkrivawe infekcija

Utvrden e odreden broj molekuli koi prepoznavaat obrasci, nekolku primeri sepojavuvaat vo tabela 3-3. Mo`ebi tolovidnite receptori se najzna~ajni od site i seopi{ani podolu. Drugi se prisutni vo krvotekot i tkivnite te~nosti kako {to serastvorlivite, cirkulira~ki proteini ili se vrzuvaat za membranite namakrofagite, neutrofilite i steblestite kletki. MVL ili CRP, koi se objasnetipogore, se rastvorlivi receptori za prepoznavawe obrasci koi vrzuvaat zapovr{inata na mikrobite, pottiknuvaj}i fagocitoza ili pretvoraj}i go napa|a~otvo mo`na cel za komplementno ostvarenata liza. Isto taka drug razlo`livc r dru rreceptor od vrodeniot imun sistem, lipopolisaharid vrzuva~kiot protein (LVP),pretstavuva zna~aen del od sistemot koj prepoznava i signalizira odgovor konlipopolisaharidot, del od nadvore{niot kleto~en yid na gram-negativnatabakterija. NOD proteinite (od nukleotidno vrzuva~ki oligomerizaciski domen) senajnovata grupa receptori koja se otkri deka igraat uloga vo vrodeniot imunitet.Ovie proteini se citozolni, a dva ~lena od ovaa familija, NOD1 i NOD2,prepoznavaat produkti nastanati od bakteriskite peptidoglikani. NOD1 se vrzuvaza tripeptidnite produkti od cepeweto na peptidoglikanite, a NOD2prepoznavaat muramilni depeptidi, nastanati so razgraduvaweto napeptidoglikanite od gram-pozitivnite bakteriski kleto~ni yidovi. Receptoritekoi prepoznavaat obrasci i se sre}avaat vrz kleto~nata membrana vklu~uvaat~ista~ki receptori (^R) (SR - ~ista~ki receptori) koi se prisutni kajmakrofagite i mnogu vidovi steblesti kletki. ^R se vklu~eni vo vrzuvaweto ivnesuvaweto gram-pozitivni i gram-negativni bakterii kako i fagocitozata naapoptoti~nite kletki od doma}inot. Ulogata i mehanizmite na ~ista~kitereceptorite se pod aktivno istra`uvawe.

10

Tolovidni receptori (Toll-like Receptors)

Proteinot Tol prvo privlekol vnimanie vo 80-tite godini od dvaesettiotvek, koga istra`uva~ite vo Germanija otkrile deka muvite koi se razvivaatne mo`at da utvrdat soodvetna -dorazlno-ventralna oska bez Tol. (Tol, {tose odnesuva na bizarno pome{anata anatomija na mutantskite muvi, zna~iü~udenû na germanski sleng). Tol pretstavuva transmembranski signalnoreceptoren protein. Molekulite koi se povrzani so nego poznati se kakotolovidni receptori (TVR). Tri neodamne{ni otkritija napravijaeksplozija vo znaeweto za centralnata uloga vo TVR kaj vrodeniotimunitet. Prvoto nabquduvawe dojde od ovo{nata muva. Vo 1996 godina,Xuls Hofman i Bruno Lemajtr otkrija deka mutaciite na Tol, za {toprethodno se znae{e deka funkcioniraat pri razvojot na muvite, muvata japravat visoko osetliva za smrtonosna infekcija so Aspergillus fumigatus, gabana koj vidot na divi muvi se imuni (slika 3-8). Ovoj zna~aen eksperimentubedlivo go prika`a zna~eweto na imunite reakcii pottiknati od patogenkaj organizamot na bezrbetnicite. Edna godina podocna, vo 1997 godina,aj or a za o a bezrbe c e. d a od a odoc a, o 997 od a,Ruslan Mexitov i ^arls Xejnvej otkrija deka odreden ~ove~ki protein,utvrden po homologijata pome|u negoviot citoplazmatski domen i toj na Tol,go aktivira prika`uvaweto na imuno reaktivnite geni koga se transfektiravo humana eksperimentalna kleto~na linija. Ovoj ~ove~ki protein podocnabe{e nare~en TVR4. Ova be{e prviot dokaz deka patekata na imunot odgovorbe{e so~uvana pome|u ovo{nite muvi i lu|eto.

11

Vo 1998 godina, dokaz deka TVR se del od normalnata imunolo{kafiziologija na cica~ite dojde od prou~uvawata so glu{ecot mutantsprovedeni vo laboratorijata na Burs Vojtler. Glu{ecot koj e homoziogetenza lps podra~jeto be{e otporen kon lipopolisaharid (LPS), isto takapoznat kako endotoksin, koj doa|a od kleto~nite yidovi na gramnegativnatabakterija (slika 3-9). Kaj lu|eto, porastot na endotoksinot od te{kabakteriska infekcija mo`e da predizvika septi~en {ok, bolest opasna po`ivot pri koja vitalnite organi kako {to se mozokot, srceto, bubrezite icrniot drob mo`e da otka`at. Sekoja godina, okolu 20000 lu|e umiraat odsepti~en {ok predizvikan od gramnegativnite infekcii, taka {toza~uduva~ko be{e toa {to odredeni mutantski vidovi gluvci se otporni nafatalni dozi LPS. Ispituvaweto na DNK otkri deka lps genite naglu{ecot kodiraat mutantska forma na receptorot vo vid na Tol, TVR4, kojod obi~nata forma se razlikuva samo po edna aminokiselina. Ova rabotaovozmo`i jasen prikaz deka TVR4 e nezamenliv pri otkrivaweto LPS i sepoka`a deka TVR navistina igra uloga vo normalnata imunofiziologija. Zanekolku godini, rabotata na mnogu ispituva~i poka`a deka ima mnogu TVR.Do sega, 11 se otkrieni kaj lu|eto i 12 kaj gluvcite.

12

Tolovidnite receptori se membranski vgnezdeni proteini koi opfa}aatmolekuli koi delat zaedni~i strukturen element vo nivnoto vonkleto~nopodra~je, povtoruva~ki segmenti od 24 do 29 amino-kiselini sodr`atsekvenca xLxxLxLx (x e koja bilo aminokiselina a L e leucin). Oviestrukturni motivi se nare~eni Leucinski bogati povtoruvawa (LBP, slika3-10). Site TVR sodr`at nekolku LBP, a podgrupa na LBP go sozdavavonkleto~no lignando vrzuva~ko podra~je od TVR. Vnatrekleto~niot domenod TVR e nare~ena TIR podra~je, od Tol/IL-1 receptorot, poka`uvaj}i jasli~nosta pome|u citoplazminite domeni od TVR i soodvetnite domeni odreceptorot za IL-1, zna~ajna regegulatorna molekula. Kako {to eprika`ano na slika 3-10, TIR domenite imaat tri podra~ja, dosta zapazenipome|u site ~lenovi od familijata TIR, nare~eni pregradi 1, 2 i 3, koislu`at kako vrzuva~ki mesta za vnatrekleto~nite proteini koi u~estvuvaatvo signalnite pateki posreduvani od TVR.

13

Utvdreni se funkciite za devet od 11 TVR prisutni kaj lu|eto. Iznenaduva~ki, sekoj TVRotkriva razli~na grupa na visoko konzervirani (so~uvani) patogeni molekuli. Celosnataotkriva razli~na grupa na visoko konzervirani (so~uvani) patogeni molekuli. Celosnatapostava TVR prisutni kaj gluvcite i lu|eto mo`e da otkrie mno{tvo virusi, bakterii, gabii duri odredeni protozoi. Postavata na humani TVR ~ii funkcii i ligandi se utvrdeni seprika`ani na slika 3-11. Se zabele`uva deka ligandite koi gi vrzuvaat TVR se nezamenlividelovi od patogenite: virusot ne mo`e da funkcionira bez negovata nukleinska kiselina,gramnegativnata bakterija ne mo`e da se sozdade bez nejzinite yidovi koi sodr`at LPS, agabite mora da go vgradat polisaharidot zimosan vo nivnite kleto~ni yidovi. Ednostavnopatogenite nemaat mo`nost da mutiraat vo oblici koi gi nemaat neophodnite grade`niblokovi za da bidat prepoznaeni od TVR. Kako {to e prika`ano na slika 3-11, TVR {toprepoznavaat vonkleto~ni ligandi se nao|at vrz povr{inata od kletkite, dodeka onie koiprepoznavaat vnatrekleto~ni ligandi, kako {to se virusnata RNK ili delovi od bakteriskaDNKDNK, se lokalizirani vo vnatrekleto~nite oddeli.Nekolku tolovidni receptori, TVR 1, 2, 4 i 6, rabotat kako dimeri (vo odredeni slu~ai,u{te proteini se vklu~eni vo sozdadenite kompleksi). Eden od ovaa grupa, TVR4, se spojuvasam so sebe (sozdavaj}i homodimer), a drugite sozdavaat kompleksi so drugi TVR(heterodimeri). U{te treba da se baraat partneri za TVR 3, 7, 8 i 9, koi mo`e da seodnesuvaat kako monomeri, a odredeni podatoci poka`uvaat deka TVR5 mo`e da opstoi kakohomodimer.Spojuvaweto na TVR vlijae vrz nivnata specifi~nost. TVR2 spoen so TVR6 se vrzuva za{irok opseg molekulski klasi od mikrobite, vklu~uvaj}i peptidoglikani, zimosani ibakteriski lipopeptidi. Me|utoa, koga TVR1 }e se spoi so TVR2 prepoznava bakteriskir d u , r rlipoproteini i nekoi karakteristi~ni povr{inski proteini od parazitite. TVR4pretstavuva klu~en receptor za pove}eto bakteriski lipopolisaharidi. TVR5 prepoznavaflagelin, glavniot srukturen del od bakteriskoto kam{i~e (flagela). TVR3 prepoznavadvo-veri`na RNK (dvRNK) koja se pojavuva vo kletkite po infekcija so virusnaednoveri`na RNK, a virusnata edno-veri`na RNK (evRNK) e ligandot za TVR8 i TVR7. Zakraj, TVR9 prepoznava i potiknuva odgovor za DNK sekvencata CpG (nemetiliran citozinpovrzan za gvanin). Nemetiliranite sekvenci, kako ovoj, se vo izobilstvoto vo mikrobskataDNK i poretko kaj DNK od r’betnicite.

14

Vidovi kletki vo vrodeniot imunitet

b f fReakciite na vrodeniot imunitet obi~no go vklu~uvaat u~estvoto na mnogu razli~ni vidovi kletki. Klu~nite igra~i se neutrofilite, makrofagite,monocitite, kletkite prirodni ubijci i steblestite kletki. Ulogite na glavnite vidovi kletki vo vrodeniot imunitet se prika`ani na slika 3-12.

Neutrofilite se specijalizirani za fagocitoza i ubivawe

Neutrofilite se prvite kletki koi se preseluvaat od krvta vo oblastite na infekcija i pristignuvaat so {iroka niza na oru`ja koi }e gi upotrebatprotiv infekciskite agensi. Tie se neophodni za vrodenata odbrana protiv bakteriite i gabite. Iako fagocitozata e glavnoto oru`je na neurtofiliteprotiv napa|a~ite, i drugi mehanizmi pridonesuvaat za zadr`uvawe i otstranuvawe patogeni. Neutrofilite prika`uvaat nekolku tolovidni receptorina nivnite strukturi. TVR2 im ovozmo`uva da gi otkrivaat peptidoglikanite od gram-pozitivnata bakterija, a TVR4 gi otkriva lipopolisahariditeprisutni vo kleto~nite yidovi od gram-negativnite mikrobi. Dopolnitelno, postojat i drugi receptori {to prepoznavaat obrasci vrz povr{inatga odneutrofilite.Iako neutrofilite se sposobni za direktno prepoznavawe patogeni, vrzuvaweto i fagocitozata zna~itelno se podobruvaat koga mikrobite se ozna~eni(opsonizirani) od strana na prika~enoto protivtelo, komplementnite komponenti, ili od dvete. Duri i vo otsustvo na protivgen-specifi~niteprotivtela, komplementnite proteini vo serumot mo`e da natalo`at proteinski delovi vrz povr{inata od napa|a~kite patogeni koi go olesnuvaatvrzuvaweto so neutrofilite, po {to sledi brza fagocitoza.Kaj neutrofilite monocitite i makrofagite dve dopolnitelni protivmikrobski sredstva okisdaciski i neoksidaciski napad pridonesuvaat zaKaj neutrofilite, monocitite i makrofagite, dve dopolnitelni protivmikrobski sredstva, okisdaciski i neoksidaciski napad, pridonesuvaat zarasprostraneta, koordinirana i visoko efektivna odbrana. Kislorodnata granka osloboduva reaktivni kislorodni soedinenija (RKS) i reaktivniazotni soedinenija (RAS). Reaktivnite kislorodni soedinenija se sozdavaat od strana na NADPH fagozomnata oksidaza (foks) enzimiski kompleks.Fagocitiranite mikrobi se vnesuvaat vo vakuoli nare~eni fagozomi, kade reaktivnite kislorodni soedinenija se koristat kako mikrobicidi.Kislorodot sozdaden od fagocitite poddr`uva sozdavawe na RKS so foks enzimot {to sozdava metaboli~en proces poznat kako respiratoren prasok(eksplozija), pri koj konsumiraweto kislorod od kletkata se zgolemuva za nekolku pati. RKS vklu~uva sme{a od superoksdiran anjon ( O -), vodorodnaperoksidaza (H O ) i hipohlorna kiselina (HOCl), aktiven del od doma{noto belilo. Sozdavaweto na RKS od neutrofili i makrofagi e pottiknato sofagocitozata, koja ja aktivira NADPH fagozomnata oksidaza. Potoa enzimskiot kompleks sozdava superoksid (slika 3-13). Drugite visoko toksi~nireaktivni kislorodni soedinenija (vodoroden peroksida i hipohlorna kiselina) se sozdavaat od superoksidot.Kako {to e prika`ano na slika 3-13, reakcijata na azotniot oksid so superoksidot sozdava reaktivni nitrogenski soedinenija. Ottuka, respiratorniotprasok pridonesuva za sozdavaweto i na RKS i RAS. Zna~eweto na protivmikrobskata odbrana od NADPH fagozomnata oksidaza i nejzinite produkti,RKS i RAS, e prika`ano so zna~itelno zgolemena osetlivost kon gabi~ni i bakteriski infekcii koi se zabele`uvaat kaj pacienti koi se `alat nahroni~na granulomatozna bolest, {to e predizvikano od defekt vo sposobnosta na foks da sozdava oksidizirani soedinenija.Odredeni patogeni, kako {to e kvasnata gaba Candida albicans i bakterija S. aureus, ne se ubivaat efikasno samo so oksidativen napad. Vklu~uvawetona neoksidativnite odbrani vo arsenalot na neutrofilite (i makrofagite) dosta ja zgolemuva nivnata odbrana protiv mikrobite. Neoksidarniteodbrani se razvivaat so fuziraweto na neutrofilnite zrnca so fagozomite, dodavaj}i go nivniot tovar od protivmikrobski peptidi i proteini vome{avinata. Me|u proteinite e baktericidno/propusno zgolemuva~ki protein (BPZ), izvonreden 55-kDa protein koj se vrzuva so visok afinitet zau r r r u u r ( ) r r j r u fLPS vo yidovite od gram-negativnata bakterija i predizvikuva o{tetuvawe bakteriskata vnatre{na membrana. Drugi neutrofilni granulni agensivklu~uvaat enzimi (na primer, proteaza i lizozim) {to predizvikuva hidroliti~no naru{uvawe neophodnite strukturni delovi od mikrobite.Protivmikrobskite peptidi vklu~uvaat defenzini i katelicidini, i katjonski peptidi so {irok opseg protivmikrobska aktivnost.

15

Makrofagite razvivaat brojni protivpatogeni mehanizmi

Makrofagite vo miruva~ka sostojba se aktiviraat od mno{tvo stimuli TVR vrz povr{inata od makrofagite prepoznavaat mikrobskidelovi kako {to se LPS peptidoglikani iMakrofagite vo miruva~ka sostojba se aktiviraat od mno{tvo stimuli. TVR vrz povr{inata od makrofagite prepoznavaat mikrobskidelovi, kako {to se LPS, peptidoglikani iflagelini, a citokinskite receptori otkrivaat citokini oslobodeni od drugite kletki kako del od vospalitelniot odgovor. Pri aktiviraweto, makrofagite izvr{uvaat pogolemafagocitna aktivnost, zgolemena sposobnost za ubivawe vnesenite makrobi i la~at posrednici na vospalenieto. Isto taka prika`uvaat povisoki nivoa klasa 2 GTK molekuli, koi imprika`uvaat protivgen na Tpo kletki - druga zna~ajna to~ka vo sorabotkata pome|u vrodeniot i steknatiot imun sistem. Goltnatite patogeni vo makrofagite efikasno se ubivaat vofagozomite od mnogu sli~ni mikrobicidni agensi kako kaj neutrofilite, so ulogi na reaktivni kislorodni soedinenija i reaktivnite azotni soedinenija (vidi slika 3-13).Dopolnitelnoto hemisko oru`je vo makrofagite i neutrofilite e detalno prou~eno. Po aktivacijata, posreduvana od receptorite kako {to se TVR ili izlo`uvaweto na soodvetnicitokini, fagocitite prika`uvat visoki nivoa na inducibilna nitro oksidna sintetaza (iNOS), enzim koj go oksidira L-argininot za da dade L-citrulin i nitro oksid (NO).

formula - strana 67

Enzimot e nare~en pottiknuva~ki (indicibilen) NOS za da se razlikuva od drugite formi enzim koi se prisutni vo teloto.Azotniot oksid ima mo}na protivmikrobska aktivnost i mo`e da se kombinira so superoksidot za da dade u{te pomo}ni protivmikrobski supstancii. Neodamne{niot dokaz poka`uvadeka azotniot oksid i supstanciite izvedeni od nego se odgovorni za pogolemiot del od animikrobskata aktivnost na makrofagite protiv bakteriite, gabite, parazitskite crvi iprotozoata. Ova be{e izonredno prika`ano so upotreba na glu{ec vo koj genite koi ja kodiraa pottiknuva~kata azotno kislorodna sintetaza bea otstraneti. Ovoj glu{ec izgubi golemdel od negovata sposobnost da gi kontrolira infekciite od takvite vnatrekleto~ni patogeni kako {to e Mycobacterium tuberculosis, bakterija odgovorna za tuberkolozata iLeishmania major, vnatrekleto~en protozoa parazit koj predizvikuva lai{manijaza.Pokraj ubivaweto i ~isteweto patogeni, makrofagite isto taka igraat uloga vo koordinacijata so drugite kletki i tkiva od imuniot i drugi poddr`uva~ki sistemi. Tie ova vlijanie goizvr{uvaat preku izla~uvawe brojni citokini, vklu~uvaj}i gi IL-1, TNF-alfa i IL-6. Ovie citokini se posebno efikasni pri pottiknuvaweto vospalitelni reakcii, iako sekoj odovie agensi ima mno{tvo efekti. Na primer, IL-1 aktivira limfociti, a IL-1, TNF-alfa i IL-6 pottiknuvaat groznica preku vlijaewe vrz termoregulatorniot centar vohipotalamusot Ovie citokini isto taka go pottiknuvaat akutno fazniot odgovor objasnet podocna vo poglavje 13 Dopolnitelno na citokinite aktiviranite makrofagi sozdavaathipotalamusot. Ovie citokini isto taka go pottiknuvaat akutno fazniot odgovor objasnet podocna vo poglavje 13. Dopolnitelno na citokinite, aktiviranite makrofagi sozdavaatkomplementni proteini koi pottiknuvaat vospalenie i pomagaat vo otstranuvaweto patogeni. Iako glavnoto mesto za sinteza na komplementnite proteini e crniot drob, ovieproteini isto taka se sozdavaat i vo makrofagite i vo drugite vidovi kletki.

KPU se zna~ajna prva linija za odbranata od virusi i ovozmo`uvaat klu~en aktivira~ki signal za drugite kletki

Kletkite prirodni ubijci (KPU), pretstavuvaat prva linija na odbrana protiv mnogu razli~ni virusni infekcii. So koristewe sistemot opi{an vo poglavje 14 koj im ovozmo`uva dagi razlikuvaat zarazenite od nezarazenite kletki od doma}inot, KPU baraat i ubivaat zarazeni kletki, koi se potencijalni izvori na golem broj dopolnitelni infekciski virusni~estici. Razru{uvaweto posreduvano od KPU efektivno ja otstranuva infekcijata ili ja dr`i na oko za nekolku dena, koga steknatiot imun sistem na infekcijata dejstvuva sovirusno-specifi~ni citotoksi~ni T kletki i protivtela. Sepak, nekoi virusni infekcii verojatno celosno se ~istat od vrodenite mehanizmi kako {to se KPU bez pomo{ odsteknatiot imunitet. Aktiviranite kletki prirodni ubijci se isto taka mo}ni sozdava~i na mno{tvo citokini koi gi reguliraat drugite kletki od vrodeniot sistem i pri toa gioblikuvaat i modificiraat telesnite momentalni i idni odbrani protiv patogenot. Se zabele`uva deka KPU sozdavaat interferon-gamai TNF-alfa, dva mo}ni i razli~niimunoregulatorni citokini. Ovie dva citokini mo`e da go stimuliraat zreeweto na steblestite kletki, klu~nite koordinatori na vrodeniot i steknatiot imunitet, objasneti voslednoto poglavje. Interferonot-gamapretstavuva isto taka mo}en posrednik za aktivirawe makrofagite i zna~aen regulator na razvojot na Tpo kletki, so {to se utvrduva direktnavrska me|u KPU i steknatiot sistem.

Steblestite kletki sledat patogeni i pottiknvaat steknati imuni reakcii so aktivirawe T kletki

Steblestite kletki ovozmo`uvaat po{iroka povrzanost pome|u vrodeniot i steknatiot imunitet otkolku drugite kletki vo vrodeniot imunitet so me|udejstvo pome|u Tpo i Tctkletki. Zrelite steblesti kletki mo`at da gi aktiviraat i Tpo i Tct kletki bidej}i tie mo`at da prika`at nadvore{ni protivgeni bilo na GTK klasa 1 ili GTK klasa 2 i dostavuvaatmo}ni kostimulatorni signali do T kletkite. Kako agenti vo vrodeniot imunitet, nezrelite steblesti kletki koristat razli~ni RPO, posebno TVR, za da gi prepoznaat patogenite.Prepoznavaweto predizvikuva aktivacijata na steblestite kletki, koi potoa pretrpuvaat zreewe koe vklu~uva zgolemeno sozdavawe GTK klasa 2 molekuli i kostimulatorni molekuliza aktivirawe T kletki. (Kako pove}eto jadreni kletki, steblestite kletki normalno prika`uvaat klasa 1 GTK molekuli). Potoa steblestite kletki se preseluvaat vo limfoidnitetkiva, kade go prika`uvaat protivgenot i na GTK klasa 2 - zavisni T pomaga~ki (Tpo) kletki i GTK klasa 1 -zavisni T citotoksi~ni (Tct) kletki.Reakcijata na steblestite kletki ne e ograni~ena samo na vitalno zna~ajnata uloga na komunikacijata pome|u vrodeniot i steknatiot imunitet. Ovie razli~ni kletki isto takazapo~nuvaat direkten napad vrz patogenite koi gi otkrivaat. Steblestite kletki se sposobni za sozdavawe reaktivnite kislorodni soedinenija i azoten oksid, a isto taka se veruvadeka sozdavaat protivmikrobski peptidi. Patogenite koi pretrpuvaat fagocitoza od steblestite kletki, se ubivani od mnogu sli~ni soedinenija koi gi koristat makrofagite.Dopolnitelno, postoi podgrupa steblesti kletki, plazmacitoidni steblesti kletki, koi se mo}ni sozdava~i na interferoni tip 1, familija antivirusni citokini koja pottiknuvasostojba kaj virusno zarazenite kletki i drugi sosedni kletki koja ne e kompitabilna so replikacijata na virusite (deluvaat protivvirusno). Kriti~na aktivnost na virusite eprika`uvawe na nivnite genomi vo kletkite od doma}inot. Anga`iraweto na TVR vo plazmacitoidnite steblesti kletki so tu|a nukleinska kiselina pottiknuva sozdavawe tip 1interferoni koi ja blokiraat replikacijata na virusite. Drugi podgrupi steblesti kletki sozdavaat interleukin-12, TNF-alfa i IL-6, mo}ni pottiknuva~i na vospalenieto. Eden odovaa grupa, IL-16, igra glavna uloga pri oblikuvaweto Tpo odgovor vo steknatiot imunitet.

16

Pateki za prenesuvawe signalot

Receptorite na povr{inata od kletkata gi primaat po~etnite signali koi aktiviraat kompleks reakcii od vrodeniot imun sistem Sledniot ~ekor prenesuvaweto signali doReceptorite na povr{inata od kletkata gi primaat po~etnite signali koi aktiviraat kompleks reakcii od vrodeniot imun sistem. Sledniot ~ekor, prenesuvaweto signali dovnatre{nosta na kletkata, ili prenesuvawe na signalot, e univerzalna tema vo biolo{kite sistemi i oblast na intenzivno istra`uvawe vo mnogu poliwa nadvor od imunologijata.Reakcijata na signalite bara tri elementi: samiot signal, receptor i pateka za prenesuvawe na signalot koja detektorot go povrzuva so efektornite mehanizmi.

Signal→receptor→prenesuvawe na signalot→efektoren mehanizam

Ovaa op{ta pateka e prika`ana na slika 1-6.Vo slu~ajot so vrodeniot imunitet, signalot }e bide mikrobski produkt, receptorot }e bide RPO vo leukocitot, a signalot }e se prenese so me|udejstvo so specifi~nitevnatrekleto~ni molekuli. Efektorniot mehanizam - dejstvoto koe se slu~uva kako rezultat od signalot - doveduva do otstranuvawe napa|a~kiot organizam. Signaliziraweto i negoviteposledici vo imunologijata, e tema koja se povtoruva. Nekoi op{ti osobini na patekite za prenesuvawe signalot se objasneti ovde, pridru`eni so primer za prenesuvawe na signalotpreku TVR.

TVR signaliziraweto e tipi~no za patekite za signalno prenesuvawe

TVR i nivnite ulogi vo vrodeniot imunitet se otkrija neodmna, sepak glavnite pateki za prenesuvawe na signalot koi gi koristat ovie receptori ve}e bea razraboteni. Ovde }e girazgledame signalnite pateki (slika 3-14) koi se koristat od strana na nekolku TVR, koi mo`e da slu`at kako primer za signalni pateki od drugi receptori vo vrodeniot imunitetnavedeni vo tabela 3-3, kade site od niv sledat sli~en oblik. Patekata opi{ana dolu rezultira so pottiknuvawe mnogu unikatni karakteristiki na vrodeniot imunitet, vklu~uvaj}i gosozdavaweto vospalitelni citokini i hemokini, sozdavaweto na protivmikrobski peptidi itn.

Zapo~nuvawe me|udejstvo na signal so receptor: Mikrobskite produkti se vrzuvaat za vonkleto~nio del od TVR (vidi slika 3-10). Na citoplazminata strana, oddelen proteinski domensodr`i visoko konzervirani TIR strukturni motivi koi se nao|aat kaj signalnite molekuli od `ivotnite i rastenijata. TIR domenot ponuduva vrzno mesto za drugi delovi odpatekata.

Signalno pottiknato grupirawe na signalnite delovi/ vklu~enost na adaptornata molekula: Adaptorni proteini, koi samite sodr`at TIR me|udejstvuvaat so TIR domenite odTVR. Naj~est adaptoren protein za TVR e MiD88, koj go pottiknuva povrzuvaweto na 2 proteinski kinazi, IRAK1 i IRAK4.

Fosforilacija pottiknata od proteinska kinaza: Proteinskata kinaza IRAK4, od kompleksot IRAK1: IRAK4, go fosforilira negoviot partner IRAK1. Novo zaka~eniot fosfatovozmo`uva prikotveno mesto na IRAK1 zaTRAF6, koj se vrzuva i potoa se odvojuva vo kombinacija so IRAK1 za da formira me|usoedinenie IRAK1: TRAF6. Druga proteinska kinaza,TAK1, se pridru`uva kon ovaa grupa so nekolku drugi proteini, doveduvaj}i do aktivirawe TAK1 kinaznata aktivnost.

Zapo~nuvawe enzimska skala (kaskada): TAK1 e zna~aen vo patekata bidej}i negovata proteinsko kinazna aktivnost mu ovozmo`uva da ja izvr{i aktivacijata, pottiknata odfosforilacijata, na dva drugi signalni prenosni moduli. Eden od niv e mitogen-aktiviranata proteinska kinazna (MAP kinaza) pateka, a drugata e NFkB pateka (vidi dolu). MAPkinaznite pateki se signalno-prenosni enzimski skali koi se sretnuvaat kaj mnogu vidovi kletki i se so~uvani niz eukariotite preku gabite do lu|eto. Krajniot produkt na skalatanavleguva vo jadroto i pottiknuva fosforilacija na eden ili pove}e transkripciski faktori, koi potoa vlijaat vrz kleto~niot ciklus ili vrz kleto~noto diferencirawe.

TAK1 isto taka ja fosforilira proteinskata kinaza IKK {to pretstavuva klu~en ~ekor za aktiviraweto na NFkB pateka NFkB e mo}en transkripiciski faktor ~ija aktivnost eTAK1 isto taka ja fosforilira proteinskata kinaza IKK, {to pretstavuva klu~en ~ekor za aktiviraweto na NFkB pateka. NFkB e mo}en transkripiciski faktor ~ija aktivnost epopre~ena od nefosforiliranata forma od citoplazmen protein, IkB. NFkB koj se vrzuva za nefosforiliraniot IkB se razgraduva vo citoplazmata. IKK go fosforilira IkB, {topredizvikuva osloboduvawe NFkB, koj potoa mo`e da se preseli vo jadroto.NFkB vo jadroto zapo~nuva prepi{uvawe mnogu geni neophodni za efektornite funkcii vo vrodeniot imunitet. Kaj r ‘betnictite, NFkB-zavisnite pateki sozdavaat citokini,adhezivni molekuli i drugi efektori od vrodeniot imun odgovor. NFkB isto taka igra uloga vo nekoi klu~ni pteki za signalno prenesuvawe vo T i B kletkite i zatoa e zna~aen i zasteknatiot imunitet.Aktiviraweto na TVR signalnite pateki ima mnogu efekti. Toa go pottiknuva prika`uvaweto na genite koi pridonesuvaat za vospalenieto, pottiknuva promeni vo protivgenprika`uva~kite kletki {to gi pravi poefikasni pri prika`uvaweto protivgenot i predizvikuva sinteza i iznesuvawe me|ukleto~ni signalni molekuli koi vlijaat vrz odnesuvawetona belite kletki i drugite kletki. Anga`iraweto na TVR mo`e da ja zgolemi fagocitnata aktivnost na makrofagite i neutrofilite i da ja promeni nivnata fiziologija na na~ini koija zgolemuvaat nivnata sposobnost za ubivawe i otstranuvawe patogeni. Kaj bezr ‘betnicite, signaliziraweto na TVR aktivira mno{tvo efektivni sistemi od imunitet. Pogolemiotbroj, no ne site, TVR upotrebuvaat signalni pateki koi se prika`ani na slika 3-14. TVR3 upotrebuva pateka koja e nezavisna od MiD88, a TVR4 gi koristi i dvete pateki koi seobjasneti pogore i MiD88-nezavisnite pateki koi gi koristi TVR3.

17

S#prisutnost na vrodeniot imunitet

Odlu~nata potraga na protivtela, T i B kletki vo organizmite od vidovite kajbezr‘betnicite neuspea da pronajde kakvi bilo tragi od ovie unikatnikarakteristiki na steknatiot imunitet. No i pokraj nivnata istaknatost kajimunite sistemi na r ‘betnicite, bi bilo gre{ka da se zaklu~i deka ovieizvonredni molekuli i razli~ni kletki se neophodni za imunitetot. Vnatre{niteprostori na organizmite koi se razli~ni kako morskite urohordati (hordat bez r‘bet), ovo{nata muva i domatot ne sodr`at neprovereni mikrobski populacii.Detalnite istra`uvawa na ovie organizmi i mnogu drugi pretstavnici nabezr’betni~kite vidovi otkrija dobro razvieni sistemi kaj vrodeniot imunitetbezr’betni~kite vidovi otkrija dobro razvieni sistemi kaj vrodeniot imunitet.Dokazite koi se sobiraat vodat kon zaklu~ok deka odreden sistem od imunitetot giza{tituva site pove}ekleto~ni organizmi od mikrobska infekcija izloupotrebuvawe. Genomot na morskiot urohordat, Ciona intestinalis (slika 3-15a),kodira mnogu geni povrzani so vrodeniot imunitet, vklu~uvaj}i gi i oniekomplementnovidni lektini i tolovidni receptori. Kaj ovo{nite muvi, patekatakoja vklu~uva ~len na NFkB familijata e pottiknata od gram-negativnitebakteriski infekcii, {to vodi do sozdavawe diptericin, mo}en protivbakteriskipeptid. Vo dodatok na ovie pateki, Drosophilia i drugi artropodi imaat mnogu drugistrategii za vrodeniot imunitet, koi go vklu~uvaat aktiviraweto nar r d u , u u rprofenoloksidaznite skali {to doveduva do skladirawe melaninot okolunapa|a~kite organizmi. Domatot, Lycopersicon esculentum (slika 3-15b), kako idrugite rastenija, razvil grupa vrodeni imuni odbrani za da se za{titi samiotprotiv infekcija. Ova vklu~uva sozdavawe kisloroden prasok, poka~uvawevnatre{nata rN vrednost, lokalizirana smrt na zarazenite podra~ja ipottiknuvawe mno{tvo proteini, vklu~uvaj}i enzimi koi mo`at da gi razgradatyidovite od napa|a~kite gabi (~itinazi) ili bakterii (alfa-1,3 glukanaza).

18

Rastenijata isto taka reagiraat na infekcija preku sozdavawe mno{tvorazli~ni protivmikrobski peptidi, isto kako i mali nepeptidni organskimolekuli, kako {to se fitoaleksinite, koi imaat antibiotska aktivnost.Mutaciite koi ja naru{uvaat sintezata na fitoaleksinite doveduvaat dozaguba na otporot kon mnogu patogeni za rastenijata. Pri nekoi slu~ai,odgovorot na rastenijata kon patogenite duri go nadminuva i hemsikiotnapad za da vklu~i arhitekturni odgovori, pri koi rastenijata gi izoliraatkletkite od zarazenoto podra~je preku zajaknuvawe yidovite na kletkite koigi opkru`uvaat. Tabela 3-4 gi sporeduva sposobnostite na imunite sistemikaj {irok opseg na pove}ekleto~ni organizmi, kaj `ivotni i kaj rastenija.

19