Kletki i organi od imuniot sistem

Vo teloto se nao|aat golem broj kletki, organi i tkiva od imuniot sistem.Funkcionalno tie mo`e da se podelat na dve glavni grupi. Prvi~nite limfoidniorgani ovozmo`uvaat soodvetni mikrookolini za razvojot i zreeweto nalimfocitite. Vtori~nite limfoidni organi zarobuvaat protivgen, obi~no odsosednite tkiva ili vaskularnite prostori i oblastite kade zrelite limfocitimo`at efikasno da stapat vo interkacija so protivgenot. Krvnite sadovi i

f b j} flimfnite sistemi gi povrzuvaat ovie organi, obedinuvaj}i gi vo funkcionanacelina.

Razli~nite beli kletki, ili beli kletki, koi se prenesuvaat vo krvta i limfata ikoi gi naseluvaat limfoidnite organi, u~estvuvaat vo imunot odgovor. Od oviekletki, samo protivgen - specifi~nite limfociti poseduvaat osobenosti narazli~ie, specifi~nost, pamtewe i prepoznavawe svoe - tu|o, glavni belezi nareakcijata od steknatiot imunitet. Drugi beli kletki isto taka igraat zna~ajniulogi del kako protivgen prika`uva~ki kletki a drugi u~estvuvaat kakoulogi, del kako protivgen prika`uva~ki kletki, a drugi u~estvuvaat kakoefektorni kletki pri eliminacija na protivgenot od strana na fagocitite ilila~eweto na imuno efektorni molekuli. Nekoi beli kletki, posebno Tlimfocitite, la~at razli~ni proteinski molekuli nare~eni citokini. Oviemolekuli se odnesuvaat kako imunoregulatorni hormoni i igraat zna~ajna ulogapri koordinacija i regulacija na imunite reakcii. Ovde go opi{uvame zreeweto nakrvnite kletki, svojstvata na razli~ni kletki od imuniot sistem i funkcijata nalimfoidnite organi.

1

Hematopoeza

Site krvni zrnca proizleguvaat od odreden vid kletki nare~eni hematopoetski stem kletki(HSK). Stem kletkite se kletki koi se diferenciraat vo drugi kletki. Tie sesamoobnovlivi, so {to go odr`uvaat nivoto na populacija so kleto~ni delbi. Kaj lu|eto,hematopoezata, sozdavaweto i razvojot na crvenite i belite kletki, zapo~nuva voembrionskata `ol~na kesa vo prvite nedeli od razvojot. Stem kletkite od `ol~nata kesa sediferenciraat vo primitivni eritroidni kletki koi sodr`at fetalen hemoglobin. Dotretiot mesec od bremenosta, hematopoetskite stem kletki se preseluvaat od `ol~nata kesavo crniot drob na embrionot i ponatamu ja koloniziraat slezinata. Ovie dva organi imaatglavna uloga vo hematopoezata od tretiot do sedmiot mesec na bremenosta. Posle toa,diferenciraweto na HSK vo koskenata sr` stanuva glaven faktor vo hematopoezata a dodiferenciraweto na HSK vo koskenata sr` stanuva glaven faktor vo hematopoezata, a dora|aweto ima malku ili voop{to nema hematopoeza vo crniot drob ili slezinata.Preseluvaweto na hematopoeza pri razvojot od serija na rani oblasti do koskenata sr` eprika`ano na slika 2-1.Inzvonredno e toa {to sekoja funkcionalno specijalizirana, zrela krvna kletkaproizleguva od HSK. Sepak, prou~uvaweto na hematopoetskite stem kletki e slo`eno od dvepri~ini. Tie se retki, obi~no pomalku od eden HSK na 5 h 10 kletki vo koskenata sr` ite{ko rastat in vitro. Kako rezultat na toa, informaciite {to gi imame za toa kako seregulirani razmno`uvaweto i diferencijata ne se celosni. Poradi nivniot kapacitet zasamo obnovuvawe, hematopoetskite stem kletki se odr`uvaat na stabilni nivoa za vremevozrasniot `ivot Sepak koga ima zgolemena pobaruva~ka za hematopoeza HSKvozrasniot `ivot. Sepak, koga ima zgolemena pobaruva~ka za hematopoeza, HSKprika`uvaat ogromen kapacitet za razmno`uvawe. Ova mo`e da se poka`e kaj gluvcite ~iihematopoetski sistemi se celosno uni{teni od smrtonosna doza na rendgenski zraci (950radi). Takviot ozra~en glu{ec umira vo period od 10 dena dokolku ne mu se vnesat normalnikletki od koskenata sr` od singenei~en (genetski identi~en) glu{ec. Iako obi~niotglu{ec ima 3 h 108 kletki od koskenata sr`, vnesuvaweto na samo od 104 do 105 kletki odkoskenata sr` (t.e., 0,01% - 0,1% od normalnata koli~ina) od daritel e dovolno za celosno dase vrati hematopoetskiot sistem, {to go pretstavuva ogromniot kapacitet na HSC za samo -obnovuvawe.

2

Rano pri hematopoezata, pove}epotentnite stem kletki se diferenciraat niz edna od dvete pateki,sozdavaj}i gi ili limfoidnata progenitorska kletka ili mieloidnata progenitorska kletka (slika 2-d j f d r r d r r (2). Progenitorskite kletki go izgubile svojot kapacitet za samo - obnovuvawe i se posveteni naodredena kleto~na loza. Limfoidnite progenitoriski kletki sozdavaat B, T i PU (prirodni ubijci)kletki. Mieloidnite stem kletki od crvenite kletki sozdavaat progenitori (crveni kletki), mnoguod razli~nite beli krvni zrnca (neutrofili, ezinofili, bazofili, monociti, mastocitni kletki,steblesti kletki), i kletki koi sozdavaat krvni plo~ki nare~eni megakariociti. Vo koskenata sr`,hematopoetskite kletki i rastot na nivnite potomci, se diferenciraat i sozrevaat vo oblast vo vidna dipla od stromalnite kletki, kade se vklu~eni masni kletki, endotelni kletki, fibroblasti imakrofagi. Stromalnite kletki vlijaat vrz diferenciraweto na hematopoetskite stem kletki so toa{to ovozmo`uvaat mikrosredina koja pottiknuva hematopoeza (MPH) koja se sostoi od kleto~namatrica i faktori koi pottiknuvaat rastewe i diferencirawe. Mnogu od ovie hematopoetskifaktori na rast se rastvorlivi agensi koi kaj nivnite celni kletki pristignuvaat so difuzija,dodeka drugite se membranski vrzani molekuli vrz povr{inata od stromalnite kletki za koi edodeka drugite se membranski vrzani molekuli vrz povr{inata od stromalnite kletki za koi epotreben dopir kletka so kletka pome|u reaktivnite kletki i stromalnite kletki.Pri hematopoezata, crvenite kletki i mnogu drugi vidovi beli krvni kletki poteknuvaat od nekolkuhematopoetski stem kletki vo kompilicirani procesi koi vklu~uvaat mnogu ~ekori minuvaj}i jahierarhijata na predhodnite populacii. Zo{to se razvil tolku slo`en proces za sozdavawe krvnikletki? Za vreme na `ivotot, ~ovek sozdava okolu 10 krvni kletki. Ova bara golemo delewe na mnogukletki. Xon Dik poka`al deka deleweto na kletkite e sklono na gre{ki i sozdava mo`nost genomotda pretrpe mutacii, pri {to del od niv mo`e da predizivikaat rak. Toj uka`al deka za da se namalimo`nosta za ovoj potencijalno katastrofalen nastan, sistemot koj sozdava krv e organiziran kakogenijalna hierarhija vo koja pogolemiot del od razmno`uaweto se odviva kaj podifernciranipredhonici namesto kaj samite populacii od hematopoetskite stem kletki. Ovie progresivnodiferencijaciski predhodnici ne se samo-obnovlivi, a zrelite krvni kletki koi tie gi sozdavaat ilid f r c j c r d d c , r r dne se sposobni za delewe ili se delat samo vo posebni okolnosti. Spored toa, {ansata za sozdavawerak kaj HSK i nivnite itni potomci e namalena, duri i ako ne e svedena na nula. Eden rad pretstavuvaabsorbcija od neozra~ena cel vo koli~ina od radijacija koja odgovara na 100 ergs/gram na cel.

3

Hematopoezata se regulira na genetsko nivo

Razvojot na mnogupotentnite hematopoetski stem kletki vo razli~ni vidovi kletki baraprika`uvawe razli~ni grupi liniski-opredeleni i liniski specifi~ni geni vo soodvetni periodi ivo pravilen redosled. Proteinite opredeleni do ovie geni se kriti~ni komponenti od regulatornitemre`i koi upravuvaat so diferenciraweto na stem kletkite i nivnite potomci. Ona {to go znaeme zazavisnota na hematopoezata od odreden gen doa|a od prou~uvawata na glu{ecot kade genot edeaktiviran ili üotstranetû so celno uni{tuvawe, koe go blokira sozdavaweto na proteinot koj gokodira (vidi poglavje 22). Ako glu{ecot ne uspee da sozdade crveni krvni kletki ili odredeni belikrvni kletki koga genot e otstranet, nie zaklu~uvame deka proteinot opredelen od genot e neophodenza razvojot na ovie kletki. Otstranuva~kata tehnologija e edna od najmo}nite dostapni alatki zaodreduvawe ulogata na odredeni geni pri {iroka paleta na procesi i ostvari golem pridones zaidentifikacijata na mnogu geni koi ja reguliraat hematopoezata.de f ac ja a a o u e o ja re ul raa e a o oeza a.

Iako ima u{te mnogu da se u~i, celnoto uni{tuvawe i drugite pristapi imaat identi~en brojprepi{uva~ki faktori koi igraat zna~ajna uloga vo hematopoezata (Tabela 2-1). Del od ovieprepi{uva~ki faktori zasegaat mnogu razli~ni hematopoetski lozi, a drugi zasegaat samo edna loza,kako {to e razvojnata pateka koja vodi kon lifocitite. Eden prepi{uva~ki faktor koj zasega pove}elozi e GATA - 2, ~len na semejstvoto prepi{uva~ki faktori koi ja prepoznavaat tetranukleotidnatasekvenca GATA, motiv koj se sretnuva kaj celnite geni. Funkcionalniot gen GATA - 2, koj goopredeluva ovoj prepi{uva~ki faktor, e neophoden za razvojot na limfoidnite, eritroidni imieloidnite lozi. Kako {to mo`e da se o~ekuva, `ivotnite kaj koi ovoj gen e naru{en umiraat prirazvojot na embrionot. Nasproti GATA - 2, drug prepi{uva~ki faktor, Ikaros, e potreben samo zarazvojot na kletkite od limfoidno poteklo. Iako Ikaros gluvcite so otstranet gen (knockout mice)razvojot na kletkite od limfoidno poteklo. Iako Ikaros gluvcite so otstranet gen (knockout mice)ne sozdavaat zna~itelen broj B, T i KPU kletki, nivnoto sozdavawe vo crveni kletki, granulociti idrugi kletki od mieloidno poteklo ne e namaleno. Ikaros gluvcite so otstranet gen go pre`ivuvaatrazvojot na embrionot, no tie se te{ko imuno zagrozeni i umiraat od infekcii vo rana vozrast. Sepakdrug prepi{uva~ki regulator, Bmi - 1, pretstavuva prepi{uva~ki represor koj e klu~en odreduva~ zasposobnosta na HSK za samo - obnovuvawe. Koga genot za Bmi - 1, koj e mnogu prika`an kaj HSK volu|eto i gluvcite, }e se otstrani, gluvcite so nedostatok na Bmi - 1 umiraat po dva meseca odra|aweto. Pri~ina za smrtta e potencijalniot neuspeh na koskenata sr` da sozdava crveni i belikrvni kletki. Ovoj neuspeh na koskenata sr` se prepi{uva na nedostatokot na samo - obnovuvawe odstrana na HSK.

4

Hematopoietskata homeostaza vklu~uva mnogu faktori

Hematopoezata e ramnote`en proces pri koj se sozdavaat zreli krvni kletki soista stapka so koja se gubat. (Glavnata pri~ina za zaguba na krvnite kletki estareeweto). Prose~en eritrocit ima `ivoten vek do 120 dena pred da sefagocitira i razgradi od makrofagite vo slezinata. Raznite beli krvni kletkiimaat `ivotni vekovi koi se dvi`at do den, za neutrofilite, pa od 20 do 30 godiniza nekoi T limfociti. Za da se odr`at ramnote`bi nivoa, prose~en ~oves sozdava3,7 h 10 beli krvni kletki na den. Ovoj masiven sistem e reguliran od kompleksni

j j b jmehanizmi koi vlijat vrz site oddelni vidovi kleti i kako za kraj, brojot na kletkiod sekoja hematopoetska loza e podesen preku ramnote`ata od brojot na kletkitekoi se otstraneti so umirawe i brojot koj proizleguva od deleweto idiferenciraweto. Bilo koj ili kombinacija od regulaciski faktori mo`e davlijae vrz razmno`uvaweto i diferenciraweto na kletkite. Isto taka oviefaktori mo`e da odredat dali hematopietskata kletka e pottiknata da umre.

Programiranata kleto~na smrt e neophoden homeostatski mehanizamr r r r

Programiranata kleto~na smrt, pottiknat i nara~an proces pri koj kletkataaktivno pridonesuva za sopstvenoto umirawe, e kriti~en faktor vo hemostatskataregulacija na mnogu vidovi populacii, kade se vklu~eni i onie vidovi odhematopoetskiot sistem.

5

Prika`uvaweto na nekolku geni ja pridru`uva apoptozata vo belite kletki i vo drugi vidovi kletki(tabela 2-2). Del od proteinite kodirani od ovie geni pottiknuvaat apoptoza, drugi se kriti~ni za( ) D d r d r d u , dru rrazvojot na apoptozata, a drugi s#u{te izvr{uvaat apoptoza. Na primer, vo timocititite apoptozatamo`e da bide pottiknata so zra~ewe, no samo ako e pristuten proteinot p33. Kaj mnogu kletki smrttae pottiknata so signali od Fas, molekula prisutna na povr{inata od mnogu kletki i proteazitepoznati kako kaspazi u~estvuvaat vo serijata reakcii koi vodat kon apoptoza. Od druga strana,~lenovite na bcl - 2 (B kleto~en limfom 2) semejstvoto geni, bcl - 2 i bcl - X , kodiraat proteinskiprodukti koi ja spre~uvaat apoptozata. Interesno e toa {to, prviot ~len od ovaa familija na geni kojse otkri, bcl - 2 , be{e otkrien pri prou~uvawata koi ne se odnesuvaa do smrtta na kletkata tuku nanekontroliraweto razmno`uvawe B kletkite vo vid na rak poznat kako B kleto~en limfom. Vo ovojslu~aj, genot bcl - 2 be{e blizu to~kata na prekin za hromozomskoto premestuvawe kaj ~ove~kiot Bkleto~en limfom. Premestuvaweto go premesti genot bcl - 2 vo to~kata na te{kiot lanec odimunoglobulinot, {to dovede do prepi{uvawe genot bcl - 2 zaedno so imunoglobulinskiot gen, soposledovatelno prekumerno sozdavawe na kodiraniot protein Bcl - 2 od strana na kletkite odposledovatelno prekumerno sozdavawe na kodiraniot protein Bcl - 2 od strana na kletkite odlimfomot. Rezultantnite visoki nivoa na Bcl - 2 se veruva deka pomagaat vo transformacija nalimfoidnite kletki vo kancerski limfomni kletki preku spre~uvawe signalite koi normalno bipottiknale apoptoti~na kleto~na smrt.

Se otkri deka nivoata na Bcl - 2 igraat zna~ajna uloga vo reguliraweto na normalnite `ivotniciklusi kaj razli~ni hematopoetski kleto~ni linii, vklu~uvaj}i gi limfocitite. Normalen vozrasen~ovek ima okolu 5 litri krv, so okolu 2000 limfociti na mm3, vkupno okolu 1011 cirkulira~kilimfociti. Pri akutna infekcija, brojot na limfocitite se zgolemuva za ~etiri ili pove}e pati,sozdavaj}i nivo na cirkulaciski limfociti od nad 4 h 1011. Imuniot sistem ne mo`e da go odr`i

b jvakviot masiven porast na broj na kletki vo podolg period, taka {to, sistemot mora da gi otstraninepotrebnite aktivirani limfociti otkoga }e pomine protivgenata opasnost. Se otkri dekaaktiviranite limfociti prika`uvaat nisko nivo na Bcl - 2 i zatoa se poosetlivi kon pottiknuvaweapoptoti~na smrt otkoklu {to se neiskusnite ili pamte~kite kletki. Sepak, ako limfocititeprodol`at da se aktiviraat od strana na protivgenot, signalite koi se primeni pri aktivacijata goblokiraat apoptoti~niot signal. Kako {to opa|a nivoto na protivgenot, is~eznuva nivoto na signalikoi ja blokiraat apoptozata, a limfocitite po~nuvaat da umiraat so apoptoza.

6

Kletkite koi pretrpuvaat programirana smrt ~esto izvr{uvaat razli~nimorfolo{ki promeni kolektivno nare~eni apoptoza (sliki 2-3 2-4) Oviemorfolo{ki promeni, kolektivno nare~eni apoptoza (sliki 2-3, 2-4). Oviepromeni vklu~uvaat vidlivo namaluvawe voprostorot na kletkata, modifikacijana skeletonot {to rezultira so ispaknuvawe membranata, kondenzacija nahromatinot i razgraduvawe na DNK na delovi. Sledej}i gi ovie morfolo{kipromeni, apoptoti~nata kletka se raspa|a na mali apoptoti~ni tela obvitkani somembrana koi sodr`at neo{teteni organeli. Makrofagite gi fagocitiraatapoptoti~nite tela i kletki vo docnite fazi od apoptozata. Ova obezbeduva dekanivnata vnatrekleto~na sodr`ina, vklu~uvaj}i gi proteoliti~nite i drugiliti~ni enzimi, katjonskite proteini i oksidira~kite molekuli, ne seosloboduvaat vo tkivoto koe gi opkru`uva. Kako posledica na toa, apoptozata ne

Apottiknuva lokalen vospalitelen odgovor. Apoptozata zna~itelno se razlikuva odnekrozata, promeni povrzani so kleto~nata smrt koi proizleguvaat od povreda.Pri nekrozata, povredenite kletki otekuvaat i eksplodiraat, ispu{taj}i janivnata sodr`ina i potencijalno pottikuvaj}i o{tetuva~ki vospalitelen odgovor.Sekoj od belite kletki sozdaden so hematopioezata ima karakteristi~en `ivotenciklus i toga{ umira so programirana smrt. Na primer, kaj vozrasnite lu|e vocirkulacijata ima okolu 5 h 10 neutrofili. Ovie kletki imaat `ivoten vek odsamo eden den pred da zapo~ne programiranata smrt. So postojano sozdavaweneutrofili se odr`uva stabilen broj na ovie kletki. Programiranata kleto~na

b jsmrt isto taka igra uloga pri odr`uvawe soodveten broj hematopoetskiprogenitorni kletki za crvenite kletki i razli~nite vidovi beli kletki. Pokrajhematopoezata, apoptozata e zna~ajna pri takvite imuni procesi kako {to epodnesuvaweto (tolerancijata) i ubivaweto celni kletki so citotoksi~nite Tkletki ili kletkite prirodni ubijci. Detali za mehanizmite koi se podle`ni zaapoptozata sledat podocna, tie se celosno opi{ani vo poglavjata 10 i 14.

7

Hematopoetskite stem kletki mo`e da se zbogatat

Irv Vajsmen i negovite kolegi razvija nov na~in na zbogatuvawe na koncentracijata na gluv~e{kihematopoetskite stem kletki, koj obi~no sodr`i pomalku od 0,05% od site kletki vo koskenata sr` odglu{ecot. Nivniot pristap se bazira na upotrebata na protivtela specifi~ni za molekulite poznatikako diferencijaciski protivgeni, koi se prika`uvaat samo vrz odreden vid kletki. Tie izlo`ileprimeroci od koskenata sr` kon protivtela koi bile obele`eni so fluorescentni soedinenija i koibile specifi~ni za diferencijaciskite protivgeni prika`ani vrz povr{inata od zrelite crveni ibeli krvni kletki, no ne i vrz stem kletkite (slika 2-5). Toga{ obele`enite kletki se otstranuvaatpreku proto~na citometrija (flow cytometry) so fluorescento-aktiviran kleto~en sorter (vidipoglavje 6). Po sekoe sortirawe, ostanatite kletki se analiziraat za minimalniot broj potreben zavozobnovuvawe hematopoezata kaj smrtno ozra~enite gluvci so rendgenski zraci. Kako {topove}epotentnite stem kletki stanuvaat relativno pobrojni kaj preostanatata populacija, taka s#o e e o e e s e le s a u aa rela o obroj aj reos a a a a o ulac ja, a a s#pomalku kletki se potrebni za vozobnovuvawe hematopoezata vo ovoj sistem. Otstranuvaweto nahematopoetskite stem kletki so izbirawe prisustvoto na diferencijaciskite protivgeni ovozmo`i50 do 200 pati zbogatuvawe pove}epotentnite stem kletki. Za natamo{no zbogatuvawe napove}epotentnite stem kletki, ostanatite kletki se inkubiraat so razni protivtela sozdadeniprotiv kletkite od ranite fazi na hematopoezata. Edno od ovie protivtela prepoznadiferencijaciski protivgen nare~en stem kletka protivgen 1 (Sca - 1). Tretiraweto so ovojprotivgen pomogna pri zarobuvaweto na nediferencijaciskite stem kletki i se dobi soedinenie koegi zbogatuva pove}epotentnite stem kletki taka {to del koj sodr`i samo od 30 do 100 kletki rutinskija vozobnovuva hematopoezata kaj glu{ec ozra~en so smrtni dozi rendgenski zraci, dodeka zavozobnovuvawe bea potrebni pove}e od 104 nezbogateni kletki od koskenata sr`. So podobrena verzijana ovoj pristap, H. Naka~i i negovite kolegi izmislija tolku efektivni postapki {to kaj edno od 5smrtno ozra~eni gluvci edna hematopoetska kletka mo`e da gi vozobnovi i mieloidnite ismrtno ozra~eni gluvci, edna hematopoetska kletka mo`e da gi vozobnovi i mieloidnite ilimfoidnite lozi (tabela 2-3).

Se otkri deka KD34, obele`uva~ pronajden kaj okolu 1% od hematopoetskite kletki, iako ne eunikaten za stem kletkite se sretnuva kaj mala populacija na kletki koi vklu~uvaat stem kletki.Vnesuvaweto populacii ~ove~ki kletki soodvetno zbogateni so KD34 kletki (ü+û uka`uva dekafaktorot koj e prisuten vrz kleto~nata membrana) mo`e da go vozobnovat celiot hematopoetiskisistem na pacientot (vidi Klini~ki fokus na strana 32).

8

Glavna alatka vo prou~uvawata za identifikacija i karakterizirawehumanite hemtaopoietski stem kletki pretstavuva upotrebata na TKIN(te`ok kombiniran imun nedostatok) (severe combined immunodeficiency =SCID) glu{ecot kako in vivo analizatorski sistem za prisustvoto ifunkcijata na HSK. TKIN gluvcite nemaat B i T limfoci i nemo`at davospostavat reakcii od steknatiot sistem kako {to se onie koi reagiraat vonormalnoto otfrlawe na tu|ite kletki, tkiva i organi. Spored toa, ovie`ivotni ne otfrlaat populacii od presadokeni ~ove~ki kletki koi sodr`atHSK ili tkiva kako {to se timusot ili koskenata sr`. Imunnedostato~nite gluvci se korisni kako surogati ili alternativni doma}iniza in vivo prou~uvawata na humanite stem kletki. SCID glu{ecot, komu mubea presadokeni delovi od ~ove~ki timus i koskena sr`, go poddr`adiferenciraweto na humanite hematopoetski stem kletki vo zrelihematopoetski kletki. Ovoj sistem ovozmo`i prou~uvawe na subpopulaciiteod KD34 kletkite i vlijanieto na humanite raste~ki faktori vrzdiferenciraweto razli~ni hematopoetski lozi.

9

Kletki vo imuniot sistem

Limfocitite koi gi nosat protivgeni receptori se centralnite kletki nasteknatiot imunitet i se odgovorni za nivnite izvorni karakteristiki narazli~ie, specifi~nost i pamtewe. Isto kolku {to se zna~ajnilimfocitite, i drugi vidovi na beli krvni kletki igraat neophodna ulogavo steknatiot imunitet, prika`uvaweto protivgeni, la~eweto citokini igoltaweto i uni{tuvaweto mikroorganizmi. Pokraj toa, kako {to }e vidimevo slednoto poglavje, vrodeniot imun sistem, koj deli mnogu kletki sosled la je, r de u s s e , j del u le ssteknatiot imun sistem, igra nezamenliva sorabotka vo pottiknuvaweto nasteknatite reakcii.

Vkupni beli kletki (%) strana 30)

Limfoidni kletkiLimfoidni kletki

Limfocitite so~inuvaat 20% do 40% od brojot na beli krvni kletki voteloto i 99% od kletkite vo limfata (tabela 2-4). Vo ~ove~koto telopostojat okolu eden trilion (1012) limfociti. Limfocitite koineprekinato cirkuliraat vo krvta i limfata se sposobni za preseluvawe votkivnite prostori i limofidnite organi, pritoa slu`ej}i kako preminpome|u delovite od imuniot sistem.

10

Limfocitite grubo mo`e da se podelat na tri glavni podgrupi - B kletki, T kletki i kletkiprirodni ubijci - vrz oznova na funkcijata i delovite od kleto~nata membrana. Klu~nite kletki vor r d u jc r fu c j d d r usteknatiot imunitet, B i T kletkite imaat sopstvena oddelna familija na protivgeni receptori.Kletkite prirodni ubijci (KPU) se golemi, zrnesti (zrnesti) limfociti (zrnesti se odnesuva nanivniot zrnest izgled pod mikroskop) koi se del od vrodeniot imun sistem i ne prika`uvaatpovr{inski molekuli karakteristi~ni za B i T kletkite. B i T limfocitite koi ne se sretnale soprotivgenot - (koi se nare~eni neiskusni, ili naivni) - se mali, podvi`ni, nefagocitira~ki kletkikoi morfolo{ki ne mo`at da se razlikuvaat edni od drugi. Pri nivnata neaktivna sostojba, tieostanuvaat vo G fazata od kleto~niot ciklus. Ovie kletki, koi se poznati kako mali limfociti,imaat dijametar od samo okolu 6 μm. Nivnata citoplazma sozdava edvaj zabele`liv obra~ okolujadroto. Malite limfociti imaat gusto zbien hromatin, malku mitohondriji, slabo razviencitoplazmen retikulum i Golxiev aparat. Za neiskusnite limfociti postoi op{to veruvawe dekaimaat kratok `ivoten vek. Pod soodvetni uslovi, me|udejstvota na neiskusnite limfociti soprotivgenot pottiknuva ovie protivgeni da napreduvaat niz kleto~niot ciklus od G vo G i ponatamuprotivgenot pottiknuva ovie protivgeni da napreduvaat niz kleto~niot ciklus od G vo G i ponatamuvo S, G i M (slika 2-6a). Kako {to prodoluva ciklusot na kletkata, limfocitite se zgolemuvaat dokletki so dijametar od 15 μm nare~eni limfoblasti. Ovie kletki imaat povisok odnos na citoplazmakon jadro i pogolema gustina na organeli od malite limfociti (slika 2-6b).Limfoblastite se razmno`uvaat i eventualno se diferenciraat vo efektorni kletki ili vopamte~ki kletki. Efektornite kletki funkcioniraat na razli~ni na~ini za da go otstranatprotivgenot. Ovie kletki imaat `ivoten vek koj op{to se dvi`i od okolu nekolku denovi do nekolkunedeli. Plazma kletkite - efektornite kletki od B kleto~no poteklo koi la~at protivtela - imaatkarakteristi~na citoplazma koja sodr`i izobilstvo, koncentrirani sloevi od endoplazmenretikulum (za da se poddr`i visokata stapka na sintezata na proteinite) i mnogu Golxievi torbi~ki(vezikuli) (vidi slika 2-6b). Efektornite kletki od T kleto~no poteklo vklu~uvaat citokinila~ebni T pomaga~ki kletki (Tpo) i protivgen aktivirani zreli kletki, od lozata na T( ) r r r , dcitotoksi~nite limfociti (Tct) poznati kako CTL (citotoksi~ni T limfociti). Del od potomciteod B i T limfoblastite se diferenciraat vo pamte~ki kletki. Postojanosta na ovaa populacijakletki e odgovorna za do`ivotniot imunitet protiv mnogu patogeni. Pamte~kite kletki izgledaatkako mali limfociti no od neiskusnite kletki mo`e da se razlikuvaat po prisustvoto ili otsustvotona odredeni molekuli vrz nivnite kleto~ni membrani.

11

Kaj limfocitite, razli~nite lozi i fazi na zreewe, mo`e da se razlikuvaat po nivnoto prika`uvawe na membranski molekuli prepoznaeni od odredeni monoklonski protivtela(protivtela koi se specifi~ni za eden epitop na protivtelata, vidi poglavje 4 za opis na monoklonskite protivtela). Site monoklonski protivtela koi reagiraat so odredenamembranska molekula se grupirani zaedno kako klaster na diferencirawe (KD). Sekoe novo monoklonsko protivtelo koe prepoznava leukocitna membranska molekula se analizira zada se utvrdi dali spa|a vo poznato KD imenuvawe Ako ne spa|a nemu mu se dava novo KD nazna~uvawe {to ja odrazuva novata membranska molekula Iako KD nomenklaturata prvi~noda se utvrdi dali spa|a vo poznato KD imenuvawe. Ako ne spa|a, nemu mu se dava novo KD nazna~uvawe {to ja odrazuva novata membranska molekula. Iako KD nomenklaturata prvi~nobe{e razviena za membranskite molekuli od ~ove~kite beli kletki, homolognite membranski molekuli od drugi vidovi, kako {to se gluvcite, ~esto se imenuvani so istite KD imiwa.Tabela 2-5 prika`uva odredeni voobi~aeni KD molekuli (~esto imenuvani kako KD obele`uva~i) koi se sretnuvaat kaj ~ove~kite limfociti. Sepak, ova e samo delumno prika`uvaweod pribli`no 250 KD obele`uva~i koi se opi{ani. Celiot spisok i opis na poznati KD obele`uva~i se nao|a vo Dodatok 1.

B limfociti (B kletki)B limfocitot, isto taka poznat kako B kletka, ja dobil bukvata negovoto mesto na zreewe, vo Burzata kaj pticite (Bursa of Fabricius). Se ispostavi deka imeto e soodvetno, bidej}ikokskenata sr` (Bone marow) e nejzinata glavna oblast za zreewe kaj odreden broj na cica~i, vklu~uvaj}i gi lu|eto i gluvcite. Zrelite B kletki jasno se razlikuvaat od drugitelimfociti i site drugi kletki po nivnata sinteza i prika`uvawe imunoglobulinski molekuli (protivtela) vrz membranata, koi slu`at kako protivgeni receptori. Sekoja odpribli`no 1,5 h 10 molekuli na protivtelata vrz memebranata od edna B kletka ima identi~no protivgen vrzuva~ko mesto. Koga neiskusna B kletka (onaa koja pred toa se nema sretnatoso protivgen) za prv pat }e se sretne so protivgen koj odgovara na protivteloto vrzano za memebranata, vrzuvaweto na protivgenot za protivteloto predizvikuva kletkata naglo da sedeli, nejzinite naslednici se diferenciraat na efektorni kletki nare~eni plazma kletki i na pamte~ki B kletki. Pamte~kite B kletki imaat podolg `ivoten vek od neiskusnitekletki i tie go la~at istoto protivtelo vrzano za membrana kako nivnata B kletka roditel. Plazma kletkite, od druga strana, sozdavaat protivtelo vo forma koja mo`e da se la~i iimaat malku ili nemaat protivtelo vrzano za memebrana. Plazma kletkite se kletki vo krajna faza i ne se delat. Iako odredeni dolgo`ive~ki podpopulacii mo`e da se sretnat vokoskenata sr`, mnogu od niv umiraat vo period od 1 do 2 nedeli. Tie se visoko specijalizirani za la~ewe protivtelo, a proceneto e deka edna kletka e sposobna za la~ewe od nekolkustotici do pove}e od iljada molekuli protivtela vo sekunda.

T limfociti (T kletki)T limfocitite, ninvnata bukva ja dobile od mestoto na zreewe vo timusot. Pri nejzinoto zreewe vo timusot, T kletkata vrz nejzinata membrana prika`uva unikatna protivgen

T Z b B Tvrzuva~ka molekula nare~ena T - kleto~en receptor. Za razlika od membranski vrzanite protivtelata od B kletkite, koi sami mo`at da prepoznaat protivgen, T kleto~nite receptoriprepoznavaat samo protivgen koj e vrzan za membranski proteini od kletkata nare~eni molekuli od glaven tkivnosovpadliv kompleks (GTK). GTK molekulite koi funkcioniraat voprepoznavaweto, nare~eno prika`uvawe protivgen, se genetski razli~ni (polimorfni) glikoproteini najdeni vrz membranite od kletkata (vidi poglavje 8). Postojat dva glavnividovi na GTK molekuli: klasa 1 GTK molekuli, prika`ani vrz skoro site jadreni kletki od r‘betnicite i klasa 2 GTK molekuli, koi se prika`ani samo vrz odredeni vidovi kletkikoi se specijalizirani za prika`uvawe protivtela. Koga T kletkata prepoznava protivgen kombiniran so GTK molekula vo kletkata, pod soodvetni okolnosti T kletkata se razno`uvai diferencira vo razli~ni efektorni T kletki i pamte~ki T kletki.Postojat dva dobro definirani podpopulacii od T kletkite: T pomaga~ki (Tpo) i T citotoksi~ni (Tct) kletki i od neodmana se karakterizira{e tretta podpopulacija na T kletkite,T regulatorni (Treg) kletki. T pomaga~kite i T citotoksi~nite kletki mo`e da se razlikuvaat edni od drugi spored prisustvoto na KD4 ili KD8 membranskite glikoproteini vrznivnite povr{ini. T kletkite koi prika`uvaat KD4 obi~no funkcioniraat kako Tpo kletki, dodeka onie kletki koi prika`uvaat KD8 obi~no funkcioniraat kako Tct kletki. Sporedtoa, odnosot na Tpo i Tct vo primerok mo`e da se presmeta na pribli`na vrednost preku analizirawe brojot na KD4+ i KD8+ T kletki. Ovoj odnos e pribli`no 2:1 vo normalna ~ove~kaperiferna krv, no mo`e zna~ajno da se izmeni od imunonedostato~nite bolesti, avtoimunite bolesti i drugi naru{uvawa. Po aktiviraweto preku me|udejstvo so soodvetnite protivgenGTK soedinenija, Tpo kletkite se diferenciraat vo efektorni kletki koi go ovozmo`uvaat ili üpomagaatû aktiviraweto na B kletkite, Tct kletkite, makrofagite i mnogu drugikletki koi u~estvuvaat vo imunot odgovor. Kako alternativa, odredeni Tpo kletki se diferenciraat vo pamte~ki kletki namesto vo efektorni kletki.Prepoznavaweto na protivgen - GTK kompleksot od strana na Tct kletkite go pottiknuva nivnoto razmno`uvawe i diferencirawe vo efektorna kletka nare~ena citoksi~en Tlimfocit (CTL) (CTL) ili na pamte~ka kletka. CTL ima vitalna funkcija pri nadgleduvaweto na kletkite od teloto i otstranuvaweto na onie koi prika`uvaat tu| protivgen spoenso klasata 1 GTK, kako {to se virusno - zarazenite kletki, tumornite kletki i kletki od tkivo na nadvore{en presadok.T regulatornite kletki se identificraat so prisustvoto i na KD4 i na KD25 vrz nivnite memebrani. Sepak, za razlika od KD4 T pomaga~kite kletki, Treg kletkite gi supresiraatimunite reakcii - tie se negativni regulatori vo imuniot sistem. Kako Tpo i Tct kletki, ~lenovite na Treg subpopulacija na T kletki mo`e da bidat progenitori na pamte~ki kletki.

B TB - i T - kleto~nite populacii gi so~inuvaat podpopulaciite na klonoviteSite protivgeni receptori od dadena B i T kletka imaat identi~ni strukturi i zatoa imaat identi~ni osobenosti za protivgenot. Ako daden limfocit se deli za da formira dve }erki- kletki, dvete }erki nosat protivgeni receptori so protivgeni osobenosti koi se identi~ni eden na drug i na roditelskata kletka od koja tie proizlegle, a toa }e go napravat sitepotomci koi tie gi sozdavaat. Rezultantnata populacija od limfocitite, pri {to site proizleguvaat od ist osnova~ki limfociti, e klon. Vo bilo koj daden moment, ~ovekot iliglu{ecot }e sodr`i desetici iljadnici, mo`ebi stotici iljadi, razli~ni T i B kleto~ni klonovi, pri {to sekoj klon se razlikuva po negoviot razli~en i identi~en srodnik naprotivgeni receptori. Kontaktot so protivgen gi pottiknuva ovie kletki da se razmno`uvaat i diferenciraat. Produktite od ovoj proces gi vklu~uvaat i efektornite i pamte~kitekletki. Efektornite kletki izvr{uvaat specifi~ni funkcii dodeka pamte~kite kletki opstojuvaat vo doma}inot i pri povtoren kontakt so istiot protivgen pottiknuvaat odgovorkoj e i pobrz i pogolem po golemina. Prviot kontakt e nare~en prvi~en odgovor a re-sretnuvaweto vtori~en odgovor.

12

Kletki prirodni ubijci

Teloto sodr`i mala populacija od golemi, zrnesti limfociti nare~eni kletki prirodni ubijci(KPU) koi prika`uvaat citotoksi~na aktivnost protiv {irok opseg na tumorni kletki i protivkletki zarazeni so del no ne site virusi. Izvonredna karakteristika na ovie kletki, koi so~inuvaat5% do 10% od limfocitite vo ~ove~kata periferna krv, e nivnata sposobnost da prepoznavaattumorno ili virusno - zarazeni kletki i pokraj nedostatokot na protivgen - specifi~nite receptori.Kletki prirodni ubijci se del od vrodeniot imun sistem i pogolemiot del od niv nemaat T - kleto~nireceptori ili imunoglobulini vklu~eni vo plazma membranite. So drugi zborovi, tie ne prika`uvaatmembranski molekuli i receptori koi gi razlikuvaat T i B kleto~nite lozi. KPU gi prepoznavaatcelnite kletki na dva razli~ni na~ina. Pri odredeni slu~ai, KPU koristat kleto~ni receptori(kleto~ni imunoglobulinovidni receptori = KIR) za da gi razlikuvaat abnormalnostite, kako {tose namaleno prika`uvawe klasata 1 GTK molekulite ili neobi~niot izgled na povr{inskitese a ale o r a u a e lasa a ole ul e l eob o z led a o r s eprotivgeni prika`ani od strana na odredeni tumorni kletki i kletki zarazeni od odredeni virusi.Dopolnitelno, odredeni tumorni kletki i kletki zarazeni od odredeni virusi prika`uvaatprotivgeni protiv koi imuniot sistem pokrenal odgovor so protivtela, taka {to antitumurskite iliantivirusnite protivtela se vrzani za nivnite povr{ini. Bidej}i KPU prika`uvaat membranskireceptor (KD16) za specifi~na oblast od protivtelnata molekula, tie mo`e da se vrzat za ovieprotivtela i posledovatelno da gi uni{tat celnite kletki. Ova e primer za procesot nare~enprotivtelno zavisna kleto~no posreduvana citoksi~nost (PZKPC) (ADCC). To~niot mehanizam zaKPU - citoksi~nost, fokusot na golem del od momentalnoto ekperimentalno prou~uvawe, e ponatamuobjasnet vo poglavje 14.Prepoznavaweto od neodamna proizgleguva od drug vid kletka, NKT kletka, koja poseduva del odkarakteristikite i na T kletkite i na KPU. Kako i T kletkite, NKT kletkite imaat T kleto~ni

(TKR) Z } T TKR NKT jreceptori (TKR). Za razlika od pove}eto T kletki, TKR od NKT kletkite stapuvaat vo interkacija somolekuli vo vid na GTK molekulite nare~eni KD1 namesto klasa 1 ili klasa 2 GTK molekuli. Kako iKPU, tie imaat promenlivi nivoa na KD16 i drugi receptori koi se tipi~ni za KPU i gi ubivaatcelnite kletki. Populacijata na aktiviranite NKT kletki mo`e naglo da la~i golemi koli~inicitokini koi se potrebni za podr{ka pri sozdavaweto protivtela od strana na B kletkite isto kako ivospalenie, razvoj i ekspanzija na citotoksi~ni T kletki. Odreduvaweto to~nite ulogi koi NKTkletkite gi igraat vo umunitetot e od golem interes.

13

Ednojadreni fagociti

Ednojadreniot fagociten sistem se sostoi od monociti koi cirkuliraat vo krvta i makrofagite vo tkivata (slika 2-7) Pri hematopoezata vo koskenata sr` granulocitno -Ednojadreniot fagociten sistem se sostoi od monociti koi cirkuliraat vo krvta i makrofagite vo tkivata (slika 2 7). Pri hematopoezata vo koskenata sr`, granulocitnomonocitnite progenitorski kletki se diferenciraat vo promonociti, koi ja napu{taat koskenata sr` i vleguvaat vo krvta, kade ponatamu se diferenciraat vo zreli monociti.Monocitite cirkuliraat vo krvotekot okolu 8 ~asa, pri {to za ova vreme se zgolemuvaat. Toga{ se preseluvaat vo tkivata i se diferenciraat vo tkivno specifi~ni makrofagi.Diferenciraweto na monocitite vo tkivnite makrofagi vklu~uva odreden broj na promeni: kletkata se zgolemuva od pet do deset pati, nejzinite vntarekleto~ni organeli sezgolemuvaat i po brojot i po specifi~nosta, a toa bara zgolemena fagocitna sposobnost, sozdava visoki nivoa na hidroliti~ni enzimi i po~nuva da la~i brojni rastvorlivi faktori.Makrogafite se rasprostraneti niz teloto. Del od niv prestojuvaat vo odredeni tkiva, postanuvaj}i fiksni makrofagite, dodeka drugi ostanuvaat podvi`ni i se nare~eni slobodni ililuta~ki makrofagi. Slobodnite makrofagi patuvaat so ameboidni dvi`ewa niz tkivata. Kletkite vo vid na makrofagi slu`at za razli~ni funkcii vo razli~ni tkiva i se imenuvaatspored nivnata lokacija vo tkivoto:

Tenkocrevni makrfofagi vo utrobataAlveolarni makrofagi vo belite droboviHistiociti vo svrznite tkivaKupferovi kletki vo crniot drobMezangijalni kletki vo bubreziteMikroglijalni kletki vo mozokotOsteoklasti vo koskite

Makrofagite se aktiviraat preku brojni stimuli vo tekot na imunot odgovor Fagocitozata na odredeni protivgeni ili kontaktot so receptori koi otkrivaat molekuli koi seMakrofagite se aktiviraat preku brojni stimuli vo tekot na imunot odgovor. Fagocitozata na odredeni protivgeni ili kontaktot so receptori koi otkrivaat molekuli koi seprisutni vo mikrobskite protivgeni ~esto slu`at kako po~eten aktivaciski stimul. Sepak, makrofagnata aktivnosta mo`e ponatamu da se zgolemi so citokinite izla~eni odaktiviranite Tpo kletki i so posrednici na vospalitelniot odgovor.Aktiviranite makrofagi se poefektivni od onie makrofagi koi miruvaat vo potencijalot za otstranuvawe patogeni od nekolku pri~ini. Tie izvr{uvaat pogolema fagocitnaaktivnost, zgolemenata sposobnost da ubivaat vneseni mikrobi i zgolemenata sposobnost za aktivirawe T kletki. Dopolnitelno, aktiviranite makrofagi, a ne miruva~kitemakrofagi, la~at razli~ni citotoksi~ni proteini koi pomagaat da se otstrani {irok obseg na celi, vklu~uvaj}i virusno-zarazeni kletki, tumorni kletki i vnatrekleto~ni bakterii.Podetalni informacii za protivmikrobskite aktivnosti na makrofagite }e bidat dadeni vo poglavje 3. Aktiviranite makrofagi isto taka prika`uvaat visoki nivoa na klasa 2 GTKmolekuli, {to im ovozmo`uva da funkcioniraat poefektivno kako protivgen prika`uva~ki kletki za Tpo kletki. Spored toa, makrofagite i Tpo kletki si go olesnuvaat me|usebnotoaktivirawe pri imunot odgovor.

Po fagocitozata sledi digestija i prika`uvawe protivgen

Makrofagite se sposobni za vnesuvawe i digestirawe nadvore{ni protivgeni, kako na primer celi organizmi i nerastvorlivi ~esti~ki, endogeni materii, kako {to se povredeniteili umreni kletki od doma}inot, kleto~en debris i aktivirani faktori za sosiruvawe. Fagocitozata zapo~nuva so prilepuvawe protivgenot za makrofagnata kleto~na membrana.Kompleksnite protivgeni, kako {to se celite bakteriski yidovi ili virusnite ~estici, te`neat dobro da se zalepat i brzo se fagocitiraat, izoliranite proteini i inkapsuliranatabakterija te`neat lo{o da se zalepat i pote{ko se fagocitiraat. Prilepuvaweto vklu~uva ispaknatina na membranata, nere~ena psevdopodija, da se pro{irat okolu prilepenatamaterija (slika 2-8a). Fuzijata na psevdopodijata ja opfa}a materijata so struktura koja e vrzana za membrana nare~ena fagozom, koja potoa vleguva vo endocitnata pateka zaobrabotuvawe (slika 2-8a). Vo ovaa pateka, fagozomot se divi`i kon vnatre{ninata na kletkata, kade se fuzira so lizozomot za da sozdade fagolizozom. Lizozomite sodr`at brojnihidroliti~ni enzimi koi ja digestiraat vnesenata materija. Toga{ digestiranata sodr`ina na fagolizozomot se otstranuva so proces nare~en egzocitoza (slika 2-8a).

Makrofagnata membrana ima receptori za odredeni klasi protivtela. Ako protivgenot (t.e. bakterijata) e obvitkan so soodvetno protivtelo, kompleksot od protivgenot iprotivteloto se vrzuva za protivtelnite receptori vrz membranata od makrofagot polesno otkolku samiot protivgen, a fagocitozata se zgolemuva. Pri edno prou~uvawe, na primer,stapkata na fagocitoza na protivgenot be{e 4000 pati povisoka vo prisustvoto na specifi~no protivtelo za protivgen otkolku vo negovo otsustvo.Ottuka, protivteloto funkcionirakako opsonin, molekula koja se vrzuva i za protivgenot i za fagocitot, pri toa podobruvaj}i ja fagocitozata. Procesot pri koj opsoninite gi pravat odredenite anigeni poosetlivi zafagocitozata e nare~en opsonizacija.Iako pogolemiot del od protivgenot vnesen vo makrofagite e degradiran i otstranet, eksperimentite so radioozna~eni protivgeni poka`aa prisusvo na protivgeni pepetidi vrzmembranata od makrofagite. Kako {to e prika`ano na slika (slika 2-8a), fagocitiraniot protivgen e digestiran vo endocitnata pateka za obrabotka na pepetidot koj se povrzuva soklasata 2 GTK molekuli. Potoa, ovie peptidi od klasata 2 GTK soedinenijata se dvi`at kon membaranata na makrofagite. Ovaa obrabotka i prika`uvawe protivgenot, detalnoprika`ano vo poglavje 8, se kriti~ni za aktiviraweto na Tpo kletkite, centralen nastan vo razvivaweto i na humoralnite i na kleto~no - posreduvanite imuni reakcii. Za kraj, kako{to }e objasnime vo poglavje 3, aktiviranite makrofagi la~at regulatorni proteini koi se zna~ajni za razvojot na imunite reakcii.

14

Granulocitni kletki

f f f b f b f j b jGranulocitite se klasificiraat kako neutrofili, ezinofili ili bazofili vrz baza na kleto~nata morfologija i citoplazmno - obojuva~kikarakteristiki (slika 2-9). Neutrofilot ima pove}edelno (multilobularno) jadro i zrnesta citoplazma koja se boi i so kiseli i so bazni boi, ~esto senarekuva polimorfonuklearen (PMN) leukocit poradi negovoto golemo jadro. Ezinofilot ima dvodelno (bilobularno) jadro i zrnesta citoplazma kojse obojuva so kisla crvena eozinska boja (odtamu doa|a i negovoto ime). Bazinofilot ima zaobleno jadro i dosta zrnesta citoplazma koja se boi so baznametilen sina boja. I neutrofilite i ezinofilite se fagocitni, dodeka bazofilite ne se. Nautrofilite, koi so~inuvat 50% do 70% od belite krvnikletki koi cirukuliraat, se dosta pobrojni od eozinofilite (1% - 3%) ili bazofili (<1%).

Neutrofili

Neutrofilite se sozdavaat so hematopoeza vo koskenata sr`. Tie se osloboduvaat vo perifernata krv i cirkuliraat od 7 do 10 ~asa pred da se vselat votkivata, kade imaat `ivoten vek od samo nekolku denovi. Kako odgovor na mnogu vidovi infekcii, koskenata sr` osloboduva pove}e od obi~niot brojneutrofili, a tie se vo osnova prvite koi pristignuvaat vo oblasta na vospalenieto. Rezultantniot povremen porast vo brojot na cirkulira~kineutrofili, nare~en leukocitoza, medicinski se koristi kako pokazatel za infekcija.Di`eweto na cirkulira~kite neutrofili vo tkivata, nare~eno ekstravazacija, zazema nekolku ~ekori: prvo kletkata se lepi za vaskularniot endotel,potoa navleguva vo prazninata pome|u sosednite endotelni kletki koi go oblo`uvaat yidot od krvniot sad i kone~no minuvaat niz vaskularnata bazalnamembrana izleguvaj}i vo tkivnite prostori (Ovoj proces e celosno opi{an vo poglavje 3) Odreden broj supstancii koi se sozdadeni primembrana, izleguvaj}i vo tkivnite prostori. (Ovoj proces e celosno opi{an vo poglavje 3). Odreden broj supstancii koi se sozdadeni privospalitelnata odgovor slu`at kako hemotaksi~ni faktori koi pottiknuvaat nasobirawe neutrofili vo vospalenata oblast. Me|u ovie hemotaksi~nifaktori se nao|aat del od komplementnite komponenti, komponenti od krvniot sosiruva~ki sistem i del citokini koi se la~at od aktiviranite Tpokletki i makrofagi.Kako i makrofagite, neutrofilite se fagociti. Fagocitozata od neutrofilite e sli~na na onaa koja ja opi{avme za makrofagite, osven {to liti~niteenzimi i bakterocidnite supstancii vo neutrofilite se sodr`at vo prvi~nite i vtori~nite zrnca (zrnca) (slika 2-9a). Pogolemite, pogustite prvi~nizrna se vid lizozom koj sodr`i peroksidaza, lizozim i razli~ni hidroliti~ni enzimi. Pomalite vtori~ni zrna sodr`at kolagenaza, laktoferin ilizozim. I prvi~nite i vtori~nite zrna se soedinuvaat so fagozomite, ~ija sodr`ina potoa se digerira i se otstranuva. Neutrofilite sozdavaatrazli~ni anitimikrobski soedinenija, koi }e gi razgledame vo poglavje 5.

Ezinofili

Ezinofilite, kako i neutrofilite se podvi`ni fagocitni kletki (slika 2-9b) koi mo`at da migriraat od krvta vo tkivata. Nivnata fagocitna uloga ezna~itelno pomala od onaa na neutrofilite i se veruva deka igraat uloga vo odbranata protiv parazitskite organizmi so la~ewe sodr`inata odeozinofilnite zrnca, koi mo`e da ja o{tetat parazitskata membrana.f r c , d j r r

Bazofili

Bazofilite se nefagocitni granulociti (slika 2-9v) koi nastanuvaat so hematopoeza i funkcioniraat so osloboduvawe farmakolo{ki aktivnisupstancii od nivnite citoplazmini zrnca. Ovie supstancii igraat glavna uloga vo odredeni reakcii na alergii.

Mastociti

Predhodnicite na mastocitite, koi se sozdavaat vo kosokenata sr` so hematopoeza, se osloboduvaat vo krvta kako nediferencirani kletki, ne sediferenciraat dodeka ne ja napu{tat krvta i ne navlezat vo tkivata. Mastocitite mo`e da se najdat vo mnogu tkiva, vklu~uvaj}i ja ko`ata, svrznitetkiva od razli~ni organi i mukoznoto epitelno tkivo na respiratorniot, genitourinarniot i digestivniot trakt. Kako i cirkulira~kite bazofili,ovie kletki imaat golem broj citoplazmini zrnca koi sodr`at histamin i drugi farmakolo{ki aktivni supstancii. Mastocitite igraat zna~ajna ulogavo razvojot na alergiite (vidi poglavje 15).

15

Steblesti kletki

Steblestite (dendriti~nite) kletki, koi se otkrieni vo 1868 godina pri detalno anatomsko prou~uvawe ko`ata od strana na PolLangerhans, se prvite kletki od imuniot sistem koi se otkrieni. Steblestite kletki (SK) go dobile ova ime bidej}i se pokrieniso dolgi membranski prodol`etoci koi se sli~ni na steblata (dendritite) od nervnite kletki. Postojat mnogu vidovi steblestikletki, a utvrdeni se najmalku ~etiri glavni kategorii: Langerhansovi SK, intersticijalni SK, SK izvedeni od monociti i SKizvedeni od plazmacitoid. Sekoja od niv poteknuva od hematopoetskite stem kletki preku razli~ni pateki i vo razli~ni lokacii(slika 2-10). Langerhansovite SK se nao|aat vo epidermalnite sloevi od ko`ata, a intersticijalnite SK se prisutni vointersticijalnite oblasti od skoro site organi osven mozokot. Kako {to ka`uva nivnoto ime, SK izvedeni od monocititeproizleguvaat od monocitite koi se preselile od krvotekot vo tkivata. Od tkivata, tie mo`e da se dvi`at niz limfata dolimfnite jazli ili povtorno nazad vo krvotekot i da go koristat kako peteka za transport do limfoidnoto tkivo.

SK koi se izvedeni od plazmacitoid proizleguvaat od plazmacitoidnite kletki. Tie imaat uloga vo odbranata na vrodeniot sistemi kako protivgen prika`uva~ki kletki. Iako ima zna~ajni razliki vo funkciite i fenotipovite na razli~ni vidovi SK, site tieprika`uvaat klasa 1 i 2 GTK molekuli a prisutna e i B7 familijata na kostimulatorni molekuli KD80 i KD86 Steblestiteprika`uvaat klasa 1 i 2 GTK molekuli, a prisutna e i B7 familijata na kostimulatorni molekuli, KD80 i KD86. Steblestitekletki isto taka ja imaat KD40, molekulata koja mo`e da vlijae vrz odnesuvaweto na T kletkite preku me|udejstvo sokomplementarniot ligand od T kletkite.Steblestite kletki se razli~ni, se javuvaat vo mnogu formi i izvr{uvaat razli~ni funkcii kako zarobuvawe protivgenot na ednomesto i prika`uvawe protivgenot na drugo. Nadvor od limfnite jazli, nezrelite formi od ovie kletki go nadglduvaat teloto zaznaci na infazija od patogeni i gi zarobuvaat napa|a~kite ili tu|i protivgeni. Toga{ tie se preseluvaat vo limfnite jazli, kadeim go prika`uvaat protivgenot na T kletkite. Koga se odnesuvaat kako ~uvari vo periferijata, nezrelite steblesti kletkitovarot od protivgenot go zemaat na tri razli~ni na~ini. Tie go progoltuvaat so fagocitoza, go vmetnuvaat so receptornoostvarena endocitoza ili go konsumiraat preku pinocitoza. Navistina, nezrelite steblesti kletki pinocitoziraat te~nikoli~ini od 1000 do 1500 μm3 na ~as, voprostor koj se natprevaruva so voprostorot od samata kletka. Niz proces na zreewe, tie semenuvaat od fenotip koj zarobuva protivgeni vo fenotip koj poddr`uva prika`uvawe protivgen na T kletkite. Vo ovoj premin, delod svojstvata se gubat a drugii se dobivaat. Zaguben e kapacitetot na fagocitozata i pinocitozata od visok stepen. Prika`uvawetona klasa 2 GTK se zgolemuva, koja e neophodna za prika`uvawe protivgen na Tpo kletki, a isto taka ima porast na sozdavawekostimulatorni molekuli koi se neophodni za aktivirawe neiskusnite T kletki. Vo zreeweto, steblestite kletki go napu{taatmestoto od perifernite tkiva, navleguvaat vo krvta ili limfnata cirkulacija i se preseluvaat vo oblasti na limfoidnite

j Torgani, kade prestojuvaat vo T kletkite i pretstavuvaat protivgen.

Folikularni steblesti kletki

Folikularnite steblesti kletki ne proizleguvaat od koskenata sr` i imaat potpolno razli~ni funkcii od onie na steblestitekletki. Folikularnite steblesti kletki ne la~at klasa 2 GTK molekuli i zatoa ne funkcioniraat kako protivgen prika`uva~kikletki za aktiviraweto na Tpo kletka. Ovie steblesti kletki se imenuvani po nivnata isklu~itelna lokacija vo organiziranitestrukturi od limfniot jazol nare~eni limfni folikuli, koi se bogati so B kletki. Iako tie ne la~at klasa 2 GTK molekuli,folikularnite steblesti kletki prika`uvaat visoki nivoa na membranski receptori za protivteloto, {to ovozmo`uva efikasnovrzuvawe na kompleksot protivgen - protivtelo. Kako {to e objasneto vo poglavje 11, me|udejstvoto na B kletkite sofolikularnite steblesti kletki e zna~aen ~ekor vo zreeweto i raznovidnosta na B kletkite.

16

Organi vo imuniot sistem

Odreden broj na morfolo{ki i funkcionalno razli~ni organi i tkivapridonesuvaat za razvojot na imunite reakcii (slika 2-11). Ovie organi mo`e da serazlikuvaat po funkcijata kako prvi~ni i vtori~ni limfoidni organi. Timusot ikoskenata sr` se prvi~ni (ili centralni) limfoidni organi, kade se slu~uvazreeweto na limfocitite. Vtori~nite (ili periferni) limfoidni organi givklu~uvaat limfnite jazli, slezinata i razli~ni limfoidni tkiva povrzani somukozata (MALT) kako {to e limfoidnoto tkivo povrzno so utrobata (GALT).Ovie organi ovozomo`uvaat mesta za zrelite limfociti da stapat vo me|udejstvoso protivgenot [tom vo prvi~nite limfoidni organi se sozdadat zreliso protivgenot. [tom vo prvi~nite limfoidni organi se sozdadat zrelilimfociti, tie cirkuliraat niz krvta i limfniot sistem, mre`a od krvni sadovikoja ja sobira te~nosta koja izbegala od kapilarite na krvosadniot sistem votkivata. Na krajot, ovaa izbegana te~nost se vra}a vo krvta.

Prvi~ni limfoidni organi

Vo prvi~nite limfoidni organi nezrelite limfociti sozdadeni vo hematopoezatazreat i stanuvat sposobni za opredelena protivgena specifi~nost. Samo pozreeweto na limfocitite vo prvi~niot limfoiden organ kletkata eimunosposobna (sposobna za ostvaruvawe imun odgovor). T kletkite nastanuvaat vokoskenata sr` i se razvivaat vo timusot. Kaj mnogu cica~i - na primer, lu|eto igluvcite - B kletkite poteknuvaat od koksenata sr`.

17

Timus

Timusot, mesto za razvoj i zreewe na T kletkite, e spleskan, dvodelen organ postaven nad srceto. Sekojlobus e opkru`en so kapsula i podelena na lobuli, koi me|usebno se podeleni so `ili od svrzno tkivonare~eni trabekuli (slika 2-12). Sekoj lobulus e organiziran vo dva oddeli: nadvore{eniot oddel,ili kora, pretstavuva gusto zbien oddel so nezreli T kletki, nare~eni timociti, dodeka vnatre{niotoddel, ili medulata, e retko naselen so timociti.I korata i medulata na tumusot se spoeni preku tri dimenzionalna stromalna mre`a sostavena odepitelni kletki, steblesti kletki i makrofagi, koja ja so~inuvaat ramkata na organot ipridonesuvaat za razvojot i zreeweto na timocitite. Mnogu od ovie stromalni kletki fizi~ki stapatvo intrakcija so timocitite koi se razvivaat. Funkcijata na timusot e da sozdade i odbere grupa na Tkletki koi }e go {titat teloto od infekcija. Kako {to se razvivaat timocitite, so genskopreureduvawe se sozdava ogromno razli~ie od T kleto~ni receptori (vidi poglavje 9) pri {to sepreureduvawe se sozdava ogromno razli~ie od T - kleto~ni receptori (vidi poglavje 9), pri {to sesozdavaat nekoi T kletki so receptori sposobni da prepoznaat kompleksi od protivgen - GTK.Me|utoa, najgolemiot broj T-kleto~ni receptori koi se sozdavaat so ovie slu~ajni procesi senesposobni da prepoznaat kompleksi od protivgen - GTK, a mal del reagira kon kombinacija odsopstven protivgen-GTK. So upotreba na mehanizmite, koi se objasneti vo poglavje 10, timusotpottiknuva smrt na onie T kletki koi ne mo`at da prepoznaat protivgen - GTK kompleksite i na oniekletkite koi reagiraat kon sopstvenite protivgen - GTK kompleksi dovolno silno {to pretstavuvaopasnost za predizvikuvawe avoimuna bolest. Pove}e od 95% od site timociti umirat so apoptoza votimusot bez da sozreat.

Ulogata na timusot pri imunolo{kata funkcija, mo`e da se prou~uva kaj gluvcite preku prou~uvaweefektite od neonatalnata timektomija, postapka pri koja timusot e hirur{ki otstranet odnovorodeniot glu{ec. Timektomiziraniot glu{ec poka`uva zna~itelen pad vo cirkulira~kitelimfociti od T kleto~nata loza i otsustvo na kleto~no-posreduvan imunitet. Drug dokaz zazna~eweto na timusot doa|a od prou~uvaweto na vrodenite defekti kaj lu|eto (sindromot na DiXorx)i kaj odredni gluvci (gol glu{ec). I vo dvata slu~ai, timusot ne uspeva da se razvie i doa|a dootsustvo na cirkulira~ki T kletki i kleto~no-posreduvan imunitet i porast na vospalitelnitebolesti.

18

Poznato e deka so vozrasta funkcijata na timusot opa|a. Timusot svojata maksimalna golemina ja dostignuva vopubertetot a potoa atrofira, so zna~aen pad i vo kortikalnite i vo medularnite kletki, a porast na vkupnata

D 30 jmasnata sod`ina na organot. Dodeka prose~ata te`ina na timusot e 30 grama kaj novoroden~iwata, negovatainvolucija, koja e zavisna od stareeweto, vo postarite godini ja namaluva negovata te`ina do 3 grama (slika 2-13).Vozrasno zavisniot gubitok na masata e pridru`en so smaluvawe na sozdavaweto T-kletki. Do vozrast od 35godini, timi~noto sozdavawe T kletki opa|a za 20% od ona kaj novoroden~eto, a do vozrast od 65 godini,sozdavaweto pa|a na samo 2% od stapkata kaj novoroden~iwata.Sproveden e odreden broj na eksperimenti za da se vidi efektot na vozrasta vrz imunata funkcija na timusot. Prieden eksperiment, na timektomizirani vozrasni gluvci im bil transplaniran (presaden) timus od bilo edno-godi{en bilo od 33-mese~en glu{ec. (Za dosta laboratoriski gluvci, 33 meseci i mnogu staro). Glu{ecot koj goprimil presadeniot timus od novoroden~e poka`al zna~itelno zgolemeno podobruvawe vo imunata funkcijaotkolku glu{ecot koj primil 33-godi{en timus.

Koskena sr`

Koskenata sr` pretstavuva slo`eno tkivo koe e oblast na hematopoezata i sklad za masti. Vsu{nost, kako {tominuva vremeto, mastite potpolnuvaat 50% ili pove}e od koskenata sr` vo koskata. Hematopoetskite kletki koise sozdavaat vo koskenata sr` se dvi`at niz yidovite od krvnite sadovi i navleguvaat vo krvotekot, koj gi nosinadvor od koskenata sr` i gi raspredeluva ovie razni vidovi kletki do ostatokot od teloto.Kaj lu|eto i gluvcite, koskenata sr` e mesto za razvoj na B kletkite. Nezrelite B kletki, koi se proizleguvaat odlimfoidnite progenitori, se razmno`uvaat i diferenciraat vo koskenata sr`, a stromalnite kletki odkoskenata sr` sodejstvuvaat direktno so B kletkite i la~at razni citokini koi se potrebni za razvoj. B kletkiteod koskenata sr` se izvor na okolu 90% od imunoglobulinite IgG i IgA vo plazmata. Kako i timusnata selekcijapri zreeweto na T kletkite, procesot na selekcija vo koskenata sr` gi otstrani B kletkite koi poseduvaat samo-reaktivni protivtelni receptori. (Ovoj proces e objasnet vo poglavje 11). I pokraj nejzinata klu~na uloga kajgluvcite i lu|eto, koskenata sr` ne e mesto za razvoj na B kletkite kaj site vidovi. Kaj pticite, limfoidniot

b j b F b b B K jorgan povrzan so utrobata, koj e nare~en burza na Fabricius, e prvi~na oblast za zreewe B kletkite. Kaj cica~itekako {to se primatite i glodarite, nema burza ili soodveten del koj slu`i kako prvi~en limfoiden organ. Kajgovedata i ovcite, zreeweto i razmno`uvaweto se odvivaat vo prvi~noto limfoidno tkivo, a razli~ieto na Bkletkite rano vo brenemosta se odviva vo slezinata od embrionot. Podocna vo bremenosta, ovaa funkcija severuva deka ja vr{i plo~ka tkivo koe go obvitkuva yidot na tenkoto crevo nare~eno tenkocrevna Paerova plo~a,koja sodr`i golem broj B i T kletki. Zajakot, isto taka, koristi tkiva povrzani so utrobata, posebno apendiksot,kako prvi~no limfoidno tkivo za zna~ajni ~ekori vo razmno`uvaweto i razli~ieto na B kletkite.

19

Limfen sistem

Kako {to krvta cirkulira pod pritisok, nejziniot te~en del (plazmata) protekuva preku tenkiteyidovi od kapilarite vo okolnoto tkivo. Kaj vozrasnite lica, vo zavisnost od goleminata iaktivnosta, protekuvaweto mo`e da se poka~i na 2,9 litri ili pove}e vo period od 24 ~asa. Ovaate~nost, nare~ena me|ukleto~na (intersticijalna) te~nost, gi ispolnuva site tkiva i gi bawa sitekletki. Ako ovaa te~nost ne se vrati vo cirkulacijata }e se pojavi edem, progresivno otekuvawe, kojso tekot na vremeto }e stane opasen po `ivot. Nie ne sme zasegnati so takov katastrofalen edembidej}i pogolemiot del od te~nosta se vra}a vo krvta niz yidovite od venulite. Ostatokot odme|ukleto~nata te~nost navleguva vo delikatna mre`a od kanali so tenki yidovi nare~eni prvi~nilimfni sadovi. Yidovite od prvi~nite sadovi se sostaveni od eden sloj labavo postaveni endotelnikletki (slika 2-14). Pokraj toa {to kapilarite se zatvoreni (üslepiû), {uplivata arhitektura naprvi~nite sadovi dozvoluvaat te~nostite a duri i kletkite da navlezat vo limfnata mre`a. Vo ovier e sado doz olu aa e os e a dur le e da a leza o l f a a re a. o o esadovi, te~nosta, sega nare~ena limfa, plovi od mre`ata na tenki kanali vo serija raste~ki sadovi,nare~eni limfni sadovi (slika 2-14).Najgolemiot limfen sad, torakalniot kanal, se prazni vo levata podklavi~na vena. Ja sobira limfataod sekade niz teloto, osven od desnata raka i desnata strana od glavata. Limfata od ovie oblasti sesobira vo desniot limfen kanal, koj se vliva vo desnata podklavi~na vena (vidi slika 2-11). Na ovojna~in, limfniot sistem ja sobira zagubenata te~nost od krvta i ja vra}a vo krvta, so {to obezbeduvastabilni nivoa na te~nost vo cirkulatorniot sistem. Limfocitite, steblestite kletki, makrofagitei drugite kletki isto taka mo`at da navlezat niz tenkiot yid od labavo povrzanite endotelni kletkivo prvi~nite lifni sadovi i da se priklu~at vo te~nosta od limfata (vidi slika 2-14). Srceto nepumpa limfa niz limfniot sistem. Namesto toa, bavniot protok na limfata so nizok pritisok sepostignuva so toa {to limfnite sadovi se pritiskaat od dvi`ewata na muskulite na teloto. Nizata

f b b fod ednonaso~ni zalistoci vo limfnite sadovi ima za cel da obebedi limfata da te~e samo vo ednanasoka.Koga tu| protivgen }e navleze vo tkivata, toj e zaroben od limfniot sistem (koj gi prazni site tkivaod teloto) i se prenesuva do razli~ni organizirani limfoidni tkiva kako {to se limfnite jazli, kojgo zarobuvaat nadvore{niot protivgen. Kako {to limfata minuva od tkivata vo limfnite sadovi, taapostepeno se zbogatuva so limfociti. Taka {to, limfniot sistem isto taka slu`i i kako sredstvo zaprenesuvawe limfociti i protivgeni od svrznite tkiva do organiziranite limfoidni tkiva, kadelimfocitite mo`at da stapuat vo me|udejstvo so zarobeniot protivgen i da pretpat aktivirawe.

20

Vtori~ni limfoidni organi

Razni vidovi organizirani limfoidni tkiva se smesteni dol` sadovite odlimfniot sistem. Odredeno limfoidno tkivo vo belite drobovi i lamina proprijaod tenkocrevniot zid sodr`at od difuzni kolekcii od limofociti i makrofagi.Drugo limfoidno tkivo e organizirano na strukturi nare~eni limfoidnifolikuli, koe se sostoi od grupa limfoidni i nelimfoidni kletki opkru`eni somre`a odvodni limfni kapilari. Dodeka da se aktivira od protivgen,limfoidniot folikul - nare~ena prvi~en (prvi~en) folikul - se sostoi od mre`af b B Pfolikularni steblesti kletki i mali miruva~ki B kletki. Po navleguvawetoprotivgen, prvi~niot folikul stanuva pogolem vtori~en (vtori~en) folikul -prsten od koncentri~no zbieni B limfociti koi opkru`uvaat centar (zarodi{en((zarodi{en) centar) vo koj se nao|a fokusot za razmno`uvawe B limfocitite ioblasta koja sodr`i nedele~ki B kletki i nekoi T pomaga~ki kletki izme{ani somakrofagite i folikularnite steblesti kletki (slika 2-15).Limfnite jazli i slezinata se najvisoko organizirani vtori~ni limfoidniorgani. Pokraj limfoidnite folikuli, tie imaat dopolnitelni razli~ni oblasti

T B f b Pod T i B kleto~na aktivnost, a opkru`eni se so fibrozna kapsula. Pomalkuorganizirano limfoidno tkivo, kolektivno nare~eno mukozno asociranolimfoidno tkivo (MALT), se sretnuva vo razli~ni delovi od teloto. MALT givklu~uva Pejerovite plo~i (vo tenkoto crevo), krajnicite i apendiksot kako ibrojni limfoidnite folikuli vo lamina proprija od tenkoto crevo i vo mukoznatamembarana koja e postavena vo gornite di{ni pati{ta, bronhiite igenitourinarniot trakt.

21

Limfni jazli

Limfnite jazli se mesta kade imunite reakcii se postaveni za protivgenite vo limfata. Tie se zatvoreni strukturi vo forma nagrav koi sodr`at mre`a od zbieni limfociti, makrofagi i steblesti kletki. Grupirani vo jazli od limfnite sadovi, limfnitejazli se prvite organizirani limfoidni strukturi koi gi sre}avaat protivgenite navlezeni vo tkivnite prostori. Kako {tolimfata se probiva niz jazolot, sekoj protivgen koj e vnesen do limfata }e bide zaroben od kleto~na mre`a na fagocitni isteblesti kletki. Celosnata arhitektura na limfniot jazol poddr`uva idealna mikrosredina za limfocitite da mo`at efektivnoda se sretnat i da ogovarat na zarobenite protivgeni.Morfolo{ki, limfniot jazol mo`e da se podeli na tri grubi koncentri~ni oblasti: kora, parakora i medula, pri {to sekoe od nivpoddr`uva oddelna mikrosredina (slika 2-16a). Najoddale~eniot sloj, korata, sodr`i limfociti (najmnogu B kletki), makrofagi ifolikularni steblesti kletki naredeni vo prvi~ni folikuli. Po napadot na protivgenot, prvi~nite folikuli se zgolemuvaat vovtori~ni folikuli, pri {to sekoja od niv sodr`i zarodi{en centar. Kaj decata so nedostatok na B kletki, korata nema prvi~nifolikuli i zarodi{ni centri. Pod korata e parakorata, koja e gusto naselena so so T kletki a isto taka sodr`i steblesti kletkikoi se preseluvaat od tkivata vo jazolot. Ovie steblesti kletki mo`e da prika`uvaat visoki nivoa na klasa 2 GTK molekuli, koise potrebni za prika`uvawe protivgenot na Tpo kletki. Medulata e poretko naselena so limfoidni kletki, a od onie {to seprisutni, mnogu od niv se plazma kletki koi aktivno la~at protivtelni molekuli.Kako {to protivgenot se prenesuva vo regionalniot jazol od limfata, toj e zaroben, obraboten i prika`an zaedno so klasata 2 GTKmolekuli od strana na steblestite kletki vo parakorata, {to doveduva do aktivirawe Tpo kletki. Po~etnoto aktivirawe Bkletkite se odviva vo parakorata koja e bogata so T-kletki. [tom se aktiviraat Tpo i B kletkite formiraat mali fokusi koiglavno se sostojat od razmno`uva~ki B kletki na rabovite od parakorata. Odredeni B kletki vo fokusite se diferenciraat voplazma kletki koi la~at protivtela. Tie fokusite dostignuvaat maksimalna golemina od 4 do 6 dena po predizvikuvaweto odprotivgenot. Vo period od 4 do 7 dena po predizvikuvaweto od protivgenot, nekolku B i Tpo kletki se preseluvaat vo prvi~nitefolikuli od korata, kade stapuvaat vo me|udejstvo so folikularnite steblesti kletki, B kletkite i Tpo kletki, {to doveduvaat dorazvoj na vtori~na folikula so centralen zarodi{en centar. Del od plazma kletkite koi se sozdavaat vo zarodi{niot centar sedvi`at kon medularnite oblasti na limfniot jazol, a mnogu se preseluvaat vo koskenata sr`.Aferentnite (nadojduva~ki) limfni sadovi ja probivaat obvivkata od limfniot jazol na mnogu mesta i ja praznat limfata vosubkapsularniot sinus (slika 2-16b). Limfata koja doa|a od tkivata sporo navleguva vnatre niz korata, parakorata i medulata,ovozmo`uvaj}i im na fagocitnite i steblesti kletki da gi zarobat site bakterii ili materii koi gi nosi limfata. Poinfekcijata ili po doa|aweto drugi protivgeni vo teloto, limfata, koja go napu{ta jazolot preku eden eferenten (izleguva~ki)limfen sad, e zbogatena so novo-izla~eni protivtela od strana na medularnite plazma kletki i isto taka ima pribli`no 50 patipovisoka koncentracija na limfociti od aferentnata limfapovisoka koncentracija na limfociti od aferentnata limfa.Del od porastot na koncentracijata na limfocitite vo limfata koja go napu{ta jazolot se javuva poradi razmno`uvawelimfocitite vo jazolot kako odgovor na protivgenot. Sepak, pogolemiot del od porastot pretstavuvaat limfocitite, koi serodeni vo krvta, koi se preseluvaat vo jazolot niz yidovite od postakapilarnite venuli. Ovie venuli se oblo`eni so neobi~novisoki endotelni kletki koi im davaat zdebelen izgled i se nare~eni visoki endotelni venuli (VEV). VEV se zna~ajni bidej}ipove}eto od limfocitite koi navleguvaat vo jazolot doa|aat so minuvawe pome|u specijaliziranite endotelni kletki od VIVpreku istekuvawe (ekstravazacija), mehanizam objasnet vo poglavje 3. Del od limfocitite koi go napu{taat limfniot jazol sedoselile preku ovoj ednotelen sloj i navlegle vo jazolot od krvta. Bidej}i protivgenata stimulacijata vo jazolot mo`e da gozgolemi ova preseluvawe za 10 pati, brojot na limfocitite vo jazolot koj atkivno reagira mo`e dosta da se zgolemi, a jazolotvidlivo }e ote~e. Faktorite oslobodeni vo limfnite jazli pri protivgena stimulacija se veruva deka go olesnuvaat ova zgolemenopreseluvawe. Slika 2-16b go pi{uva te~eweto na limfata i limfocitite niz limfniot jazol.

22

Slezina

Slezinata, koja se nao|a vo levata abdominalna praznina, e golem, jajcest vtori~en limfoiden organ koj igraglavna uloga pri utvrduvawe imuni reakcii na protivgenite vo krvniot sistem. Dodeka limfnite jazli sespecijalizirani za zarobuvawe protivgeni od lokalnite tkiva, slezinata e specijalizirana za pro~istuvawe krv izarobuvawe protivgeni sozdadeni vo krvta. Spored toa, taa mo`e da odgovori na sistemskite infekcii. Zarazlika od limfnite jazli, slezinata ne ja snabduvaat limfnite sadovi. Namesto toa, krvnite protivgeni ilimfocitite preku slezinskata arterija se nosat vo krvta. Eksperimentite so radioaktivno obele`enilimfociti poka`uvaat deka dnevno pove}e recirkulira~ki limfociti minuvaat niz slezinata otkolku niz sitelimfni jazli zaedno.Slezinata e opkru`ena so obvivka preku od koja odreden broj prodol`etoci (trabeculae) se protegaat vovnatre{ninata za da formiraat struktura so oddeli. Ima dva vida oddeli, crvena pulpa i bela pulpa, koi seodvoeni so difuzna marginalna zona (slika 2-17). Slezinskata crvena pulpa se sostoi od mre`a sinusoidinaseleni od makrofagi, brojni crveni kletki i nekolku limfociti. Toa e oblasta kade starite i defektnite

M fcrveni kletki se uni{tuvaat ili otstranuvaat. Mnogu od makrofagite vo crvenata pulpa sodr`at progoltanicrveni kletki ili pigmenti koi sodr`at `elezo od razgradeniot hemoglobin. Slezinskata bela pulpa giopkru`uva grankite od slezinskata arterija, formiraj}i periarteriolna limfoidna obvivka (PALO)(periarteriolar lymphoid sheath = PALO) koja glavno e naselena so T limfociti. Prvi~nite limfoidnifolikuli se prika~eni na PALO. Ovie folikuli se bogati so B kletki, a del od niv sodr`at zarodi{ni centri.Marginalnata zona, koja e periferna na PALO, e naselena so limfociti i makrofagi.Protivgenite koi se sozdadeni vo krvta i limfocitite navleguvaat vo slezinata niz slezinskata areterija, kojase prazni vo marginalnata zona. Vo marginalnata zona, protivgenot e zaroben od strana na steblestite kletki,kogo go nosat do PALO. Limfocitite vo krvta isto taka navleguvaat vo sinusite od marginalnata zona i sepreseluvaat vo PALO.Po~etnata aktivacija na B i T kletkite se odviva vo PALO bogata so T kletki. Ovde steblestite kletki gozarobuvaat protivgenot i vo kombinacija so klasa 2 GTK molekulite go prika`uvaat na Tpo kletki. [tom seaktiviraat ovie Tpo kletki toga{ gi aktiviraat B kletkite Potoa aktiviranite B kletki zaedno so del od Tpoaktiviraat, ovie Tpo kletki toga{ gi aktiviraat B kletkite. Potoa aktiviranite B kletki, zaedno so del od Tpokletki, se preseluvaat vo prvi~nite folikuli od marginalnata zona. Pri navleguvawe protivgen, ovie prvi~nifolikuli se razvivaat vo karakteristi~ni vtori~ni folikuli koi sodr`at zarodi{ni centri (kako onie volimfnite jazli), kade plazma kletkite i B kletkite koi brzo se delat se opkru`eni so gusti grupi koncentri~nopostaveni limfociti.Serioznosta na posledicite ako slezinata se zagubi zavisi od vozrasta na koja se javuva splenektomijata. Kajdecata, splenektomijata ~esto vodi kon zgolemena za~estenost na bakteriska sepsa prvi~no predizvikana odStreptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis i Haemophilus influenzae. Iako pomalku strani~niefekti se javuvaat kaj vozrasnite, splenektomijata vodi kon odreden porast na bakteriskite infekcii(bakteriemija) koi se sozdavaat vo krvta.

23

Mukozno asocirano limfoidno tkivo (MALT)

Mukoznata membrana koja e postavena do digestivniot, respiratorniot iurogentalniot sistem ima kombinirana povr{inska oblast od okolu 400 m(skoro kolku ko{arkarski teren) i se glavni oblasti za vlez na mnogupatogeni. Ovie ranlivi membranski povr{ini se branat so grupaorganizirani limfoidni tkiva koi se prethodno spomeneti i se op{to sepoznati kako mukozno asocirano limfoidno tkivo (MALT) Vtori~notopoznati kako mukozno asocirano limfoidno tkivo (MALT). Vtori~notolimfoidno tkivo pozvrzano so respiratorniot epitel e nare~eno bronhusnoasocirano limfoidno tkivo (BALT), a ona koe e povrzano so epitelot nadegestivniot trakt op{to e nare~eni gastrointestinalo asociranolimfoidno tkivo (GALT). Strukturno, tkivoto povrzano sogastrointestinalniot trakt opfa|a labavi, slabo organizirani grupi odlimfoidni kletki vo lamina proprija od tenkocrevnite resi~ki do dobroorganizirani strukturi kako Pejerovite plo~i koi se no|aat voorganizirani strukturi kako Pejerovite plo~i, koi se no|aat votenkocrevniot yid. MALT isto taka gi vklu~uva krajnicite (tonzilite) islepoto crevo. Funkcionalnoto zna~ewe na MALT vo odbranata na teloto edoka`ana preku nejzinata golema populacija plazma kletki koi sozdavaatprotivtela, ~ij broj daleku go nadminuva brojot na plazma kletkite voslezinata, limfnite jazli i koskenata sr` zaedno.

24

Kako {to e prika`ano na slikite 2-18 i 2-19, limfoidnite kletki se nao|aat vo razli~ni oblasti od tkivoto.Nadvore{niot mukozen epitelen sloj sodr`i taka nare~eni intraepitelni limfociti (IEL), pri {to golem broj

T L j j j b b j Bod niv se T kletki. Lamina proprija, koja le`i pod epitelniot sloj, vo labavite grupi sodr`i golem broj Bkletki, plazma kletki, aktivirani Tpo kletki i makrofagi. Histolo{kiot presek kaj zdravo dete otkriva pove}eod 15000 limfoidni folikuli vo tenkocrevnata lamina proprija. Pejerovite plo~i, jazli od 30 do 40 limfoidnifolikuli, se protegaat od podepitelot do muskulnite sloevi. Kako i limfoidnite folikuli vo drugite oblasti,onie koi gi so~inuvaat Pejerovite plo~i mo`e da se razvijat vo vtori~ni folikuli so zarodi{ni centri.

Epitelnite kletki od mukoznite membrana igraat zna~ajna uloga vo pottiknuvaweto imun odgovor prekudostavuvawe mali primeroci tu| protivgen od prazninite na respiratorniot, digestivniot i urgenitarniot traktdo podle`noto limfoidno tkivo asocirano so mukoza. Ova prenesuvawe protivgeni se izvr{uva od strana naspecijalizirani M kletki. Strukurata na M kletkite e izvonredna: tie se ramni epitelni kletki koi gi nemaatresi~kite koi go karakteriziraat ostatokot od mukozniot epitel. M kletkite imaat dlaboka invaginacija, ilixeb, vo bazolateralnata plazmina membrana, koja e polna so grupa B kletki, T kletki i makrofagi (slika 2-19a).Protivgenite od tenkocrevniot prostor se endocitoziraat vo torbi~ki koi se prenesuvaat od grani~nataProtivgenite od tenkocrevniot prostor se endocitoziraat vo torbi~ki koi se prenesuvaat od grani~natamembrana (membrana koja se grani~i so tenkocrevniot prostor) do podle`nata xebna membrana.Potoa torbi~kite se spojuvaat so xebnite membrana, dostavuvaj}i im gi protivgenite od potencijalnoaktiviranite protivgeni kon prisutnite grupite limfociti i protivgen prika`uva~ki kletki, od koi senajzna~ajni steblestite kletki, smesteni vo xebot. Protivgenite koi se prenesuvaat preku mukoznata memebranaod strana na M kletki na kraj vodat do aktivirawe B kletki koi se diferenciraat, a potoa la~at IgA. Ovaa klasaprotivtela e specijalizirana za la~ewe i zna~ajna alatka koja teloto ja koristi za da im se sprotivstavi na mnoguvidovi infekcii vo mukoznite oblasti.Limfoidno tkivo povrzano so ko`ata

Ko`ata e zna~ajna anatomska bariera za nadvore{nata sredina. Taa e nagolemiot organ vo teloto i igra zna~ajnauloga kaj nespecifi~nite (vrodenite) odbrani. Epidermalniot (nadvore{en) sloj od ko`ata e glavno sostaven od

j O b jspecijalizirani epitelni kletki nare~eni keratinociti. Ovie kletki la~at odreden broj citokini koi mo`e dafunkcioniraat za da pottiknat lokalen vospalitelen odgovor. Langerhansovite kletkite se rasfrlani pome|uepitelno kleto~na matrica od epidermot, vid steblesti kletki, koi go vnesuvaat protivgenot so fagocitoza iliendocitoza. Kako {to spomenavme porano, potoa ovie Langerhansovi kletki pretrpuvaat zreewe i se preseluvaatod epidermot od regionalnite limfni jazli, kade funkcioniraat kako mo}ni aktivira~i na neiskusnite Tpokletki. Pokraj toa, epidermot isto taka sodr`i taka nare~eni intraepidermalni limfociti, koi naj~esto se Tkletki. Nekoi imunolozi veruvaat deka tie igraat uloga vo borbata so protivgenite koi navleguvaat niz ko`ata,funkcija za koja tie se dobro postaveni. Podle`niot dermalen sloj na ko`ata isto taka sodr`i rasprostraneti Tkletki i makrofagi. Pove}eto od ovie dermalni T kletki se ili prehodno akitivirani kletki ili pamte~kikletki.

25

Limfoidni kletki i organi - Evoluciski sporedbi

Vo slednoto poglavje, }e vidime deka vrodeniot imun sistem se sretnuva kajr ’betnici, bez ’betnici i duri kaj rastenija. Steknatiot imunitet, kojzavisi od limoficitite i e posreduvan od protivtelata i T kletkite,evouliral samo kaj r ’betnicite (subphylum Vertebrata). Sepak, kako {to eprika`ano na slika 2-20, vidovite na limfoidni tkiva koi se sre}avaat prirazli~ni vidovi r ’betnici zna~itelno se razlikuvaat.Ako se razgleda spektarot od prvite r ’betnici, bezvili~nite ribi(Agnata), do priticite i cica~ite, o~igledno e deka evolucijata dodala noviorgani vo imunitetot, kako {to se limfnite jazli i tkivata (na pr.Pejerovite plo~ki), no te`neela da gi zadr`i onie (na primer, timusot) koise razvile pri prvite vidovi. Dodeka r ’betnicite imaat limfoidno tkivopovrzno so gastrointestinalniot trakt (GALT) i golem del imaat odredenaverzija na slezina i timus, site nemaat limfni jazli i mnogu od niv nesozdavaat limfociti vo koskenata sr`. Razlikite koi se zabele`uvaat nasozda aa l foc o os e a a sr . azl e o se zabele u aa anivo na organite i tkivata isto taka se odrazuvaat i na kleto~no nivo. Dosega, nitu T nitu B limfocitite, nitu koi bilo drugi komponenti odsteknatiot imun sistem, ne se sre}avaat kaj bezvili~nite ribi. Vsu{nost,samo r ’betnicite so vilici (Gnatosomata), kade najrani primeri za toa se r’betnite ribi (ajkuli, ribi), imaat B i T limfociti i podr`uvaat reakciiod steknatiot sistem.

26