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Was müssen Allgemeinmediziner über die sichere und wirksame Anwendung der GLP-1-RA wissen? Gefördert durch einen unabhängigen Fortbildungszuschuss von Novo Nordisk

http://www.medscape.org/viewarticle/834198

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Was müssen Allgemeinmediziner über die sichere und wirksame Anwendung der GLP-1-RA wissen?


Diese Schulung ist für ein internationales Publikum von nicht-US-amerikanischen medizinischen Fachkräften gedacht, insbesondere Allgemeinmediziner und andere medizinische Fachkräfte, die an der Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) beteiligt sind.

Das Ziel dieser Schulung ist die Erörterung klinischer und praktischer Fragen im Zusammenhang mit der Anwendung von Glucagon-like-Peptide-1-(GLP-1-)Rezeptoragonisten bei der Behandlung von Hyperglykämie bei T2DM-Patienten in der medizinischen Primärversorgung. Die Teilnehmerinnen und Teilnehmer sollen nach dem Abschluss der Schulung in der Lage sein:1. Die grundlegende Physiologie und Wirkungsweise inkretinbasierter Therapien zu besprechen

2. Klinische Daten und Profile derzeit verfügbarer GLP-1-Rezeptoragonisten in der Behandlung von Hyperglykämie bei Patienten mit T2DM zu beurteilen

3. Fragen der Anwendungsweise und Verträglichkeit im Zusammenhang mit GLP-1-Rezeptoragonisten zu bewerten und diese in der klinischen Praxis zu behandeln

Informationen zu Herausgebern und OffenlegungenAnne M. Sendaydiego, PharmDScientific Director, WebMD Global, LLCOffenlegung: Es liegen keine Angaben zu Interessenkonflikten vor.

Informationen zu Verfassern und OffenlegungenStephen G. Taylor, PhDMedical Writer, WebMD Global, LLCOffenlegung: Stephen G. Taylor, PhD, hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt:Besitzt Aktien, Aktienoptionen oder Schuldverschreibungen von: GlaxoSmithKline

Experte:Prof. Dr. med. Baptist Gallwitz, Professor für Innere Medizin; Stellvertretender Ärztlicher Direktor der Abteilung Innere Medizin IV am Universitätsklinikum Tübingen

Prof. Dr. med. Baptist Gallwitz hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt:

Hat als Berater oder Gutachter agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; F. Hoffmann-La Roche Ltd; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk

Hat als Referent oder als Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: Abbott Laboratories; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Berlin-Chemie AG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; F. Hoffmann-La Roche Ltd; Menarini Group; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk


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Dr. Gallwitz beabsichtigt nicht, den nicht-zugelassenen Gebrauch von Arzneimitteln, mechanischen Geräten, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA zugelassen sind.

UND

Dr. Gallwitz beabsichtigt nicht, in der Prüfung befindliche Arzneimittel, mechanische Geräte, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA nicht zugelassen sind.

Experte:Luc Martinez, MD, Professor für Familienmedizin an der Universität Pierre et Marie Curie; Vizepräsident der Französischen Gesellschaft für Allgemeinmedizin, Paris, Frankreich

Luc Martinez, MD, hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt: Hat als Berater oder Gutachter agiert für: Amgen Inc.; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; GlaxoSmithKline; Ipsen; Eli Lilly and Company; Mayoly Spindler; Novo Nordisk; Pfizer Inc; SERVIER

Dr. Martinez beabsichtigt nicht, den nicht-zugelassenen Gebrauch von Arzneimitteln, mechanischen Geräten, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA zugelassen sind.

UND

Dr. Martinez beabsichtigt nicht, in der Prüfung befindliche Arzneimittel, mechanische Geräte, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA nicht zugelassen sind.

Experte:Richard Pratley, MD, Inhaber des Samuel E. Crockett, MD-Lehrstuhls für Diabetesforschung; Leiter des Florida Hospital Diabetes Center; Leitender Wissenschaftler am Translational Research Institute for Metabolism and Diabetes; Professor am Sanford/Burnham Medical Research Institute in Orlando, Florida, USA

Richard Pratley, MD, hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt:

Hat als Berater oder Gutachter agiert für: Amylin Pharmaceuticals, Inc.; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eisai Co., Ltd; Gilead Sciences, Inc.; GlaxoSmithKline; ICON Clinical Research Inc.; Janssen Pharmaceuticals Products, L.P.; Lexicon Pharmaceuticals, Inc.; Ligand Pharmaceuticals Incorporated; Eli Lilly and Company; MannKind Corporation; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Ono Pharmaceutical Co., Ltd.; Profil Institute; sanofi-aventis; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

Hat als Referent oder als Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: Gilead Sciences, Inc.; GlaxoSmithKline; Eli Lilly and Company; MannKind Corporation; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Pfizer Inc; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

Dr. Pratley beabsichtigt nicht, den nicht-zugelassenen Gebrauch von Arzneimitteln, mechanischen Geräten, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA zugelassen sind.

UND

Dr. Pratley beabsichtigt nicht, in der Prüfung befindliche Arzneimittel, mechanische Geräte, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA nicht zugelassen sind.

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Abschnitt 1: Die Betazelle des Pankreas und GLP-1: Chemische Grundlage für glykämische Kontrolle

Die Rolle von GLP-1 bei der Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle bei gesunden MenschenBei gesunden Menschen wird der Blutzuckerspiegel durch Insulin, Glukagon und Katecholaminen innerhalb enger Grenzen konstant gehalten – die Nüchternplasmaglukose (NPG) höher als 3,0 mmol/l (54 mg/dl) und die postprandiale Glukose niedriger als 9,0 mmol/l (162 mg/dl).[1,2] Insulin unterdrückt die Glukosefreisetzung aus der Leber und den Nieren, Glukagon regt die Glukosefreisetzung aus der Leber an und Katecholamine haben direkten Einfluss auf die Glukosefreisetzung aus der Niere, unterdrücken jedoch die Insulinsekretion und erhöhen die Glukagonsekretion.[1] Ungefähr 60 % des nach einer Mahlzeit sezernierten Insulins ist die Folge der Wirkung von Inkretinen, die als Reaktion auf oral aufgenommene Glukose – im Unterschied zu intravenös aufgenommener Glukose – die Insulinsekretion erhöhen. Bei den zwei am besten untersuchten Inkretinen handelt es sich um Glucagon-like-Peptid-1 (GLP-1) und um glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid (GIP).[3] GLP-1 wird in enteroendokrinen L-Zellen synthetisiert und von diesen sezerniert. GIP wird aus K-Zellen des Gastrointestinaltrakts sezerniert. Sie induzieren die glukoseabhängige Freisetzung von Insulin (d. h. sie stimulieren die Insulinsekretion lediglich während der Hyperglykämie).[4-6] GLP-1 und GIP haben entgegengesetzte Wirkungen auf die Glukagonsekretion. Beide zeigen ihre Wirkung nur in Anwesenheit von Glukose. GLP-1 hemmt die Glukagonsekretion, während GIP die Glukagonsekretion aus den α-Zellen des Pankreas stimuliert.[3]

Die Basalsekretion von GLP-1 steigt nach einer Mahlzeit rasch an. Glukose ist ein besonders wirksames Stimulans für die GLP-1-Sekretion und wirkt stärker als Fruktose und komplexe Kohlenhydrate.[7,8] Die Freisetzung von GLP-1 steht in Zusammenhang mit der Geschwindigkeit der Magenentleerung und der Ankunft der Nährstoffe im Darmlumen. Ein erhöhter Blutzuckerspiegel ist kein wichtiger Stimulus für die Sekretion von Inkretin.[8] GLP-1 ist von Bedeutung für die Regulation der normalen Glukosehomöostase. Die Stimulation der Insulinsekretion und die Unterdrückung der Glukagonsekretion tragen in beinahe gleichem Ausmaß zur glukosesenkenden Wirkung von GLP-1 bei.[3,8]

Sowohl GLP-1 als auch GIP werden von der Serinprotease Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) rasch abgebaut, die im Körper weit verbreitet vorkommt, aber in besonders hohen Konzentrationen im vaskulären Endothel zu finden ist. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) allerdings behält GLP-1 seine insulinotrope Aktivität bei und senkt auch die Glukagonkonzentration. Im Gegensatz dazu ist die insulinotrope Aktivität von GIP herabgesetzt, wobei seine Fähigkeit, die Glukagonsekretion aus den α-Zellen des Pankreas anzuregen, jedoch erhalten bleibt.[3,9] Aus diesem Grund konzentriert sich die Entwicklung der Inkretintherapien für Patienten mit T2DM eher auf GLP-1 als auf GIP. Welche Funktion hat GLP-1 in der Betazelle und in den Langerhans-Inseln?GLP-1 wirkt glukoseabhängig auf den 7-Transmembran-GLP-1-G-Protein-gekoppelten Rezeptor auf den β-Zellen des Pankreas und erhöht die intrazelluläre Konzentration von zyklischem Adenosinmonophosphat (AMP) (Abbildung 1).[2,6,8,10,11] Zunächst wird die Insulinsekretion in den β-Zellen des Pankreas erhöht, wenn Glukose über den passiven Glukosetransporter 2 (GLUT-2) in die β-Zellen gelangt.[10] Es kommt zur Glykolyse und der Adenosintriphosphat-(ATP-)Spiegel steigt. ATP schließt die ATP-sensitiven Kaliumkanäle (K+-ATP-Kanäle). Es kommt zu einer Depolarisation der β-Zellmembran, Kalium tritt in die Zelle ein und als Folge wird Insulin sezerniert.[10] Die anfänglich glukoseinduzierte Stimulation der Insulinsekretion – wenn die Glukosekonzentration den für den Eintritt von Glukose in die β-Zellen nötigen Schwellenwert überschreitet und ausreichend ATP gebildet wurde, um die K+-ATP-Kanäle zu schließen – erklärt die Glukoseabhängigkeit der GLP-1-Aktivität. [2] Sinkt der Glukosespiegel, zeigt GLP-1 keine Wirkung.


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Abbildung 1: Die Wirkung von Inkretinen auf die β-Zellen des Pankreas. Inkretine bedingen die glukoseabhängige Bildung von ATP. GLP-1 und GIP verstärken die Insulinfreisetzung lediglich bei Hyperglykämie. ADP = Adenosindiphosphat; AMP = Adenosinmonophosphat; ATP = Adenosintriphosphat; G = G-Protein-gekoppelter Rezeptor; GIP = gastroinhibitorisches Polypeptid; GLP-1 = Glucagon-like-Peptid-1; GLUT-2 = Glukosetransporter 2. Adaptiert aus Meier JJ et al.[11]

Der GLP-1-induzierte Anstieg des zyklischen AMP hat noch weitere Folgen. Die Repolarisation wird gehemmt, wodurch sich die glukoseabhängige Depolarisation verstärkt. Die Gentranskription und Synthese von Insulin wird hochreguliert, wodurch das aus den β-Zellen des Pankreas freigesetzte Insulin ersetzt wird.[10] Auch GLUT-2 und die K+-ATP-Kanaluntereinheiten werden hochreguliert und erhöhen die Ansprechbarkeit der β-Zelle gegenüber Glukose. Zudem verringert GLP-1 in glukoseabhängiger Weise die Glukagonkonzentration. Dabei handelt es sich wahrscheinlich um einen indirekten Effekt, vermittelt durch Insulin, Zink oder γ-Aminobuttersäure (GABA), die aus den β-Zellen freigesetzt werden und/oder Somatostatin, das aus den benachbarten δ-Zellen freigesetzt wird.[8]

Schließlich werden die K+-ATP-Kanäle auch durch Sulfonylharnstoffrezeptor-Untereinheiten reguliert.[10] Während Glukose und GLP-1-Untereinheiten die K+-ATP-Kanäle schließen, wird der K+-Kanal durch die Sulfonyl-Untereinheit geöffnet.[10] Die Bindung von Sulfonylharnstoff verhindert eine Konformationsänderung in der Sulfonylharnstoff-Untereinheit, weswegen sich die K+-Kanäle unabhängig von der Glukosekonzentration schließen.[2] Das Schließen der K+-ATP-Kanäle führt zu einer Depolarisation der β-Zellmembran und verursacht die Öffnung der spannungsgesteuerten Kalziumkanäle. Der Eintritt von Kalzium und der Anstieg des intrazellulären Kalziums induziert die Exozytose insulinhaltiger Granula und die Sekretion von Insulin.[10] Die Wahrscheinlichkeit einer Hypoglykämie ist daher bei Sulfonylharnstoffen signifikant höher als bei GLP-1-RA. Das bedeutet auch, dass Sulfonylharnstoffe die Glukoseabhängigkeit von GLP-1 ausschalten.[2]

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Verändert T2DM die postprandiale Sekretion von GLP-1?Personen mit T2DM weisen einen verminderten Inkretineffekt auf, das heißt, dieser Effekt trägt nur weniger als 20 % zur postprandialen Insulinantwort bei. Bei Personen ohne T2DM hingegen sorgt der Inkretineffekt für etwa 60 % der postprandialen Insulinantwort.[11,12]

Es wird vermutet, dass die beeinträchtigte Inkretinsekretion ein Mechanismus ist, der die verminderte Inkretinantwort bei Patienten mit T2DM erklärt.[11] Jedoch zeigte eine Metaanalyse von 22 klinischen Studien, im Rahmen derer die GLP-1-Sekretion bei Patienten mit T2DM im Vergleich zu Personen ohne T2DM untersucht wurde, hinsichtlich der postprandialen GLP-1-Sekretion ähnliche Werte zwischen den Gruppen.[12] Ein bedeutsamerer Mechanismus zur Erklärung der verminderten Inkretinantwort bei T2DM-Patienten ist offenbar ein verschlechterter GLP-1-Effekt, der in Verbindung mit anderen Stoffwechselanomalien bei Patienten mit T2DM auftritt. Es bestehen Hinweise, dass Hyperglykämie zu einer Herabregulierung der GLP-1-Rezeptoren auf den β-Zellen führt.[12] Jedoch kann die verringerte Insulinsekretion durch Anhebung der GLP-1-Plasmakonzentration ausgeglichen werden.[11]

Auch die Wirksamkeit von DPP-4-Inhibitoren bei der Behandlung von Patienten mit T2DM stützt die Ansicht, dass eine Veränderung der GLP-1-Sekretion bei T2DM klinisch nicht relevant ist. DPP-4-Inhibitoren verhindern den Abbau der Inkretine und erhöhen die GLP-1-Konzentration. Sie zeigen mäßige Wirksamkeit hinsichtlich der Senkung von glykosyliertem Hämoglobin (HbA1c). Eine deutliche Senkung des GLP-1-Spiegel würde die Wirksamkeit der DPP-4-Inhibitoren abmildern.[8]

Spielt GLP-1 ein Rolle bei der Aufrechterhaltung der β-Zellmasse?Die β-Zellmasse ist durch Ausmaß der Differenzierung (Neubildung), Proliferation, Vergrößerung bestehender β-Zellen und Apoptose (β-Zelltod) definiert. Die Bestimmung der β-Zellmasse bei Menschen ist schwierig, weil keine direkten Methoden zur Untersuchung von Proliferation, Differenzierung und Apoptose zur Verfügung stehen.[10] T2DM ist eine fortschreitende Erkrankung und die Patienten weisen eine verringerte Menge an funktioneller β-Zellmasse auf, deren Ursache wahrscheinlich Hyperglykämie ist, die zu Glukotoxizität und Zelltod führt.[10]

Im Tierversuch wurden sowohl proliferative als auch antiapoptotische Wirkungen von GLP-1 beschrieben, die zu einer Vergrößerung der β-Zellmasse führen.[3,13] Allerdings wurden diese Untersuchungen in der Regel an jungen Nagetieren durchgeführt. Bei älteren Tieren zeigten sich keine Hinweise auf eine Neubildung von β-Zellen im adulten Pankreas.[14]

Menschliche β-Zellen werden sowohl hinsichtlich Proliferation als auch Replikation im Vergleich zu β-Zellen von Nagern als weniger reaktionsfähig beschrieben.[13] Die Apoptose schreitet nur langsam voran und um die antiapoptotische Wirkung auf isolierte Langerhans-Inseln zu bestimmen, wird die Apoptose mit verschiedenen Mitteln induziert (z. B. Zytokine, hoher Blutzuckerspiegel oder freie Fettsäuren).[10] Unter diesen experimentellen Bedingungen zeigen GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) sowohl bei Nagern als auch beim Menschen schützende Wirkung auf die Inseln. [10] Allerdings kam es in klinischen Studien, im Rahmen derer untersucht wurde, ob GLP-1-RA die Funktion von β-Zellen erhalten, zu keinen überzeugenden Ergebnissen.[3] Die Langzeitbehandlung mit GLP-1-RA bietet bei einer großen Zahl von Patienten nachhaltige glykämische Kontrolle, doch die fortschreitende Verminderung der β-Zellfunktion hält an. Dies ist offenbar auf die Tatsache zurückzuführen, dass Glukotoxizität bei der Mehrheit der Patienten mit T2DM ein anhaltender Zustand ist, der zu einer fortgesetzten Abnahme von β-Zellen führt.[15]

Welche Verbindung besteht zwischen der Wirkung von GLP-1 auf die Insulinsekretion und dem Glukosespiegel? Die Glukoseabhängigkeit von GLP-1 wurde sowohl in vitro als auch in vivo im Tierversuch nachgewiesen.[2] Die überzeugendsten Daten für die Glukoseabhängigkeit der Wirkung von GLP-1 lieferte allerdings die Entwicklung stabiler GLP-1-Analoga. Exenatid war der erste kommerziell verfügbare GLP-1-RA. Ein Großteil der Arbeit über Insulinsekretion und Glukoseabhängigkeit wurde an gesunden Freiwilligen mit Exenatid durchgeführt.[2] Die gesunden Probanden, denen Exenatid verabreicht wurde, wiesen bei einer Glukosekonzentration von etwa 5 mmol/l einen Glukose-Clamp auf und sezernierten signifikant mehr Insulin (etwa 3- bis 4-mal mehr) als die Probanden der Placebo-Kontrollgruppe. Die Verringerung des Glukose-Clamp auf eine Glukosekonzentration von etwa 4 mmol/l führte bei Freiwilligen, die mit Exenatid behandelt worden waren, zu Insulinwerten wie man sie in der Placebogruppe beobachtete. Dies bestätigte die Glukoseabhängigkeit der GLP-1-RA.[2] Nach etwa 10 Jahren klinischer Anwendung der GLP-1-RA sind derart geringe Raten an Hypoglykämie zu beobachten, wie man sie von Patienten kennt, die nur mit Metformin behandelt werden.[2,16]


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Die Wiederherstellung der Insulinsekretion und der glykämischen Kontrolle durch die Anwendung von GLP-1-RA Endogenes GLP-1 hat eine kurze Halbwertszeit. Um seine Wirkung zu verstärken, wurden etliche pharmakologische Therapien entwickelt, einschließlich GLP-1-RA und DPP-4-Inhibitoren. [17] Heute sind mehrere GLP-1-RA im Handel erhältlich, wobei jedoch für Exenatid und Liraglutid die meisten klinischen Daten zur Verfügung stehen.[18,19] Exenatid wird zweimal täglich verabreicht und Liraglutid einmal täglich. Beide führen zu guter glykämischer Kontrolle bei Patienten mit T2DM. Sie erhöhen die Insulinsekretion, verringern die Glukagonsekretion und dies führt zu einer signifikant verringerten Nüchternglukose-Konzentration. Anders als endogen sezerniertes GLP-1 weisen GLP-1-RA noch einen zusätzlichen Vorteil hinsichtlich des postprandialen Glukosewerts auf, indem sie nämlich die Magenentleerung verzögern. Dies führt zu einem verlangsamten Übertritt von Glukose in die Blutbahn.[18] Ferner bewirkt die starke pharmakologische Stimulation der GLP-1-Rezeptoren durch GLP-1-RA eine Verminderung des Appetits (d. h. es kommt zu einem stärkeren Sättigungsgefühl). Die verzögerte Magenentleerung und der geringere Appetit zeigen bei Patienten mit T2DM zusätzlich positive Wirkungen. Die glykämische Kontrolle kann sowohl im nüchternen Zustand als auch postprandial erreicht werden und die Patienten verlieren an Gewicht. Das ist ein großer Vorteil für eine Patientenpopulation, die in der Regel übergewichtig ist.[18-21] Ein weiterer Vorteil der GLP-1-RA ist deren Fähigkeit, die Insulinsekretion zu induzieren und bei Patienten glykämische Kontrolle zu ermöglichen, die auf Sulfonylharnstoffe nicht mehr ansprechen.[10] Überdies befinden sich GLP-1-Rezeptoren auch in extrapankreatischen Organen wie im Herz-Kreislauf-System, im Verdauungssystem und im Zentralnervensystem.[22] Präklinische und Kurzzeit-Studien mit GLP-1-RA zeigten deren kardioprotektive Wirkung in ischämischen Modellen, Gewichtsabnahme und neuroprotektive Wirkungen in Modellen degenerativer neurologischer Erkrankungen wie Parkinson oder Alzheimer sowie bei neurovaskulären Komplikationen wie Schlaganfall.[22]

Kann der Verlust an β-Zellen mit GLP-1-RA verlangsamt werden?Man glaubt, dass der Grund für die Progression von T2DM im fortgesetzten Ausfall von β-Zellen des Pankreas liegt, wobei dies wiederum durch Glukotoxizität im Pankreas begründet ist, die zum Tod der β-Zellen führt.[15] Bei Personen, die nicht an T2DM erkrankt sind, sezernieren die β-Zellen Insulin nur bei Bedarf. Allerdings bewirken Sulfonylharnstoffe den fortgesetzten Eintritt von Kalzium in die β-Zellen des Pankreas, wodurch es zu unangemessener Sekretion von Insulin kommt (höhere Inzidenz von Hypoglykämie). Ferner trägt dies einer rascheren Verminderung der β-Zellfunktion bei.[2,10] Im Gegensatz dazu wirken GLP-1-RA nur, wenn sich der Blutzuckerspiegel über einem gewissen Schwellenwert befindet. Das bedeutet, dass die β-Zellen nicht fortgesetzt stimuliert werden und die GLP-1-RA in der Lage sind, die Insulinsekretion über längere Zeit anzuregen als Sulfonylharnstoffe.[23,24] Ferner bewirken GLP-1-RA die Auffüllung der Insulinspeicher und erhöhen die Ansprechbarkeit der β-Zellen.[10,25] Der Funktionsverlust der β-Zellen ist daher bei GLP-1-RA geringer als bei Sulfonylharnstoffen. Man würde auch erwarten, dass die Fähigkeit der GLP-1-RA, die Insulinsynthese hochzuregulieren, zu einem geringer ausgeprägtem Funktionsverlust führen würde als andere Medikamente mit Ausnahme von Insulin, das keinerlei β-Zellfunktion erfordert.

Zusammenfassung und SchlussfolgerungenGLP-1 ist ein Inkretin, dass nach einer Mahlzeit freigesetzt wird. Es erhöht die Sekretion von Insulin und verringert die Freisetzung von Glukagon. GLP-1 entfaltet seine Wirkung auf den Pankreas nur, wenn sich die Glukosewerte über einem gewissen Schwellenwert befinden. Endogenes GLP-1 hat eine kurze Halbwertszeit. Exogen verabreichte GLP-1-RA wurden entwickelt, um dieser Herausforderung zu begegnen. GLP-1-RA verfügen über den zusätzlichen Vorteil, die von endogen freigesetztem GLP-1 nicht betroffenen GLP-1-Rezeptoren zu stimulieren. Insbesondere verzögern GLP-1-RA die Magenentleerung, weswegen sie, aufgrund ihrer Wirkung auf Insulin und Glukagon, die postprandialen Glukosewerte ebenso beeinflussen wie die Nüchtern-Glukosewerte. Überdies zeigen sie Wirkung hinsichtlich des Sättigungsgefühls. Patienten mit T2DM essen weniger und verlieren an Gewicht.

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Abschnitt 2: Klinische Erfahrungen mit GLP-1-Rezeptoragonisten: Aktualisierte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit

EinleitungGlucagon-like-Peptid-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) stehen seit beinahe 10 Jahren für die Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) zur Verfügung und es liegen umfangreiche klinische Erfahrungen vor. Mehrere Medikamente sind auf dem Markt, darunter Exenatid, Exenatid mit lang anhaltender Wirkstofffreisetzung (LAR), Liraglutid, Lixisenatid, Albiglutid und Dulaglutid. Weitere Präparate befinden sich in der Entwicklung.[16,26]

Bei Exenatid, Exenatid LAR und Lixisenatid handelt es sich um synthetische Peptide auf Grundlage von Exendin, das im Speichel der amerikanischen Krustenechse Gila Lizard vorkommt. Exendin-4 weist eine Homologie von 53 % zu humanem GLP-1 auf, zeigt am GLP-1-Rezeptor die gleiche Wirkung und ist resistent gegenüber dem Abbau durch die Serinprotease Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4).[27] Bei den anderen GLP-1-RA handelt es sich um modifizierte synthetische Peptide des natürlich vorkommenden GLP-1, wobei man das GLP-1-Molekül durch Aminosäuresubstitution vor dem Abbau durch DPP-4 schützt.[26]

Glykämische Wirksamkeit der GLP-1-RA Alle GLP-1-RA werden subkutan verabreicht und verbessern die glykämischen Kontrolle (gemessen am Wert des glykosylierten Hämoglobins [HbA1c]).[26,28,29] Erreicht wird die glykämische Kontrolle mit GLP-1-RA durch deren Fähigkeit, die Insulinsekretion anzuregen, die Glukagonfreisetzung zu hemmen (beides in glukoseabhängiger Weise), die Magenentleerung zu bremsen und das Sättigungsgefühl zu steigern, so dass die Patienten weniger essen. Idealerweise würde die Behandlung von T2DM die HbA1c-Werte auf das Niveau von Personen ohne Diabetes senken, allerdings muss dieses Ziel gegen das Risiko von Nebenwirkungen, insbesondere Hypoglykämie, abgewogen werden.[28,29] Aufgrund ihrer glukoseabhängigen Wirkungsweise werden die GLP-1-RA mit einem geringen inhärenten Hypoglykämierisiko in Zusammenhang gebracht. Die Amerikanische Diabetesgesellschaft und die Europäische Gesellschaft zur Erforschung des Diabetes sowie die Amerikanische Gesellschaft klinischer Endokrinologen haben die glykämischen Zielwerte mit weniger als 53 mmol/mol (7,0 %) beziehungsweise weniger als 47 mmol/mol (6,5 %) festgesetzt.[28,29] Man schätzt, dass eine Senkung des HbA1c um 11 mmol/mol (1 %) kardiovaskuläre Komplikationen um etwa 40 % reduziert.[30] Im Vergleich zu anderen Diabetes-Medikamenten wie DPP-4-Inhibitoren oder Sulfonylharnstoffen führen pharmakologische Dosen von GLP-1-RA in der Regel zu besserer glykämischer Kontrolle. Überdies werden sie mit anderen Vorteilen in Zusammenhang gebracht, insbesondere mit Gewichtsverlust.[3,26]

GLP-1-RA können in lang- und kurzwirksame Mittel eingeteilt werden. Die kürzer wirkenden Präparate (Exenatid und Lixisenatid) weisen eine Halbwertszeit von 2–3 Stunden auf, wobei Exenatid zweimal täglich verabreicht wird und Lixisenatid einmal täglich. Sie senken den HbA1c-Wert mit moderater und ähnlicher glykämischer Wirksamkeit (5,5 mmol/mol [0,5 %] bis 10 mmol/mol [0,9 %]). Sowohl ein erhöhter Nüchternplasmaglukosewert (NPG) als auch ein erhöhter postprandialer Glukosewert (PPG) tragen zu erhöhten HbA1c-Werten bei.[31] Teilweise aufgrund der Hemmung der Magenentleerung zeigen kürzer wirkende Präparate eine ausgeprägte Wirkung auf die PPG. Für Lixisenatid wurde ein nachhaltiger Effekt auf die Magenentleerung beschrieben.[32,33] Man beachte, dass postprandiales Insulin nach der Verabreichung kürzer wirksamer GLP-1-RA absinkt, weil die verzögerte Magenentleerung die postprandiale Glukoseantwort deutlich verringert.[18]

Die länger wirksamen Präparate werden entweder einmal täglich (Liraglutid) oder einmal wöchentlich verabreicht (Exenatid LAR, Albiglutid, Dulaglutid). Die lange Wirkdauer dieser Präparate beruht auf ihrer Formulierung (Exenatid LAR) oder ihrer Verbindung mit anderen molekularen Strukturen wie einer Acylgruppe (Liraglutid), Humanalbumin (Albiglutid) oder Immunoglobulin-G-Fc-Fusionsprotein (Dulaglutid), die sie vergrößern und damit ihre pharmakokinetische, Wirksamkeits- und Sicherheitsprofile beeinflussen. Die längere Halbwertszeit ermöglicht die fortgesetzte Aktivierung des GLP-1-Rezeptors und geringere Schwankungen der Peptidwerte.[26] Im Allgemeinen wird Liraglutid im Vergleich zu Exenatid mit einer höheren Wirksamkeit in Verbindung gebracht. Im Durchschnitt senkt Liraglutid den HbA1c-Wert um etwa 4 mmol/mol (0,33 %) und die NPG um 1 mmol/l mehr als Exenatid (Tabelle 1).[16,19,27,33,34,37-39] Die anderen, länger wirksamen, einmal wöchentlich zu verabreichenden Präparate zeigten im Allgemeinen eine weniger ausgeprägte Senkung des HbA1c-Werts als Liraglutid.[16,27,34] Dennoch wurde kürzlich berichtet, dass einmal wöchentlich verabreichtes Dulaglutid einmal täglich verabreichtem Liraglutid nicht unterlegen ist.[16]

Direkte klinische Vergleichsstudien ermöglichen die Gegenüberstellung von Medikamenten mit ähnlichen Wirkmechanismen bzgl. des klinischen Nutzens und der Sicherheitsvorteile.[34] Die Mehrheit der GLP-1-RA wurden mit Exenatid oder Liraglutid verglichen, den beiden ersten GLP-1-RA, für die auch die meisten klinischen Erfahrungen vorliegen.[34] Die Wirkung der GLP-1-RA auf HbA1c und NPG wie sich in klinischen Vergleichsstudien zeigte, sind in Tabelle 1 dargestellt. Längerfristige Studien haben gezeigt, dass die vorteilhafte Wirkung von GLP-1-RA über 2 Jahre lang anhält und den Sulfonylharnstoffen überlegen ist.[20,35,36]


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Tabelle 1: Vergleich der Wirksamkeit von GLP-1-RA in klinischen Vergleichsstudien

LEAD-6[19] Exenatid (10 µg) bid Liraglutid (1,8 mg) qd

Baseline HbA1c, mmol/mol (%) 66 (8,1 %) 66 (8,2 %)

Woche 26 HbA1c, mmol/mol (%) 56,4 (7,31 %) 53,9 (7,08 %)

Behandlungsunterschied 3,58 mmol/mol (0,33 %); P < 0,001 (zugunsten von Liraglutid)

Baseline NPG, mmol/L 9,5 9,8

Woche 26 NPG, mmol/L 8,9 8,2

Behandlungsunterschied 1,01 mmol/l; P < 0,001 (zugunsten von Liraglutid)

DURATION-1[37] Exenatid (10 µg) bid Exenatid LAR (2 mg) qwk


Woche 30 HbA1c, mmol/mol (%) 51 (6,8 %) 46 (6,4 %)

Behandlungsunterschied 3,58 mmol/mol (0,33 %); P < 0,01 (zugunsten von Exenatid LAR)

Baseline NPG, mmol/l 9,2 9,6

Woche 30 NPG, mmol/L -1,4 -2,3

Behandlungsunterschied 0,9 mmol/l; P < 0,001 (zugunsten von Exenatid LAR)

DURATION-5[38] Exenatid (10 µg) bid Exenatid (2 mg) qwk



Behandlungsunterschied 7,65 mmol/mol (0,7 %); P < 0,001 (zugunsten von Exenatid LAR)



Behandlungsunterschied 1,28 mmol/l; P < 0,001 (zugunsten von Exenatid LAR)

DURATION-6[27] Exenatid LAR (2 mg) qwk Liraglutid (1,8 mg) qd

Baseline HbA1c, mmol/mol (%) 69,4 (8,5 %) 68,3 (8,4 %)


Behandlungsunterschied 2,3 mmol/mol (0,21 %); P < 0,02 (zugunsten von Liraglutid)

Baseline NSG, mmol/l 9,6 9,8

Woche 26 NSG, mmol/L 7,84 7,68


HARMONY-7[34] Albiglutid (30 mg) qwk Liraglutid (1,8 mg) qd



Behandlungsunterschied 2,3 mmol/mol (0,21 %); P (Nichtunterlegenheit) = 0,08 (zugunsten von Liraglutid)

Baseline NPG, mmol/l k. A. k. A.

Woche 32 NPG, mmol/L -1,2 -1.7


AWARD-6[16] Dulaglutid (1,5 mg) qwk Liraglutid (1,8 mg) qd



Behandlungsunterschied 0,66 mmol/mol (0,06 %); P (Nichtunterlegenheit) = 0,001 (zeigt Gleichwertigkeit der Behandlungen)



Behandlungsunterschied 0,03 mmol/l; P = 0,83

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AWARD = Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in Diabetes; bid = zweimal täglich; DURATION = Diabetes Therapy Utilization: Researching Changes in A1C, Weight, and Other Factors Through Intervention with Exenatide Once Weekly; NPG = Nüchternplasmaglukose; NSG = Nüchternserumglukose; GetGoal-X = Lixisenatide Versus Exenatide in Patients With Type 2 Diabetes for Glycemic Control and Safety Evaluation, on Top of Metformin; HbA1C = glykosiliertes Hämoglobin; LAR = long-acting release (lang-anhaltende Wirkstofffreisetzung); LEAD = Liraglutide Effect and Action in Diabetes; k. A.= keine Angabe; NS = nicht signifikant; qd = einmal täglich; qwk = einmal wöchentlich

Nicht-glykämische WirksamkeitGLP-1-Rezeptoren kommen nicht nur im Pankreas vor, sondern werden auch im Herzen, den Nieren, im Gehirn, in Blutgefäßen, Endothelzellen und im Gastrointestinaltrakt exprimiert.[40] Aus diesem Grund können GLP-1-RA auch extrapankreatische Wirkungen hervorrufen.[40,41]

Patienten mit T2DM haben ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und eine schlechtere Prognose im Falle kardiovaskulärer Ereignisse.[41] GLP-1-RA sind bekannt für eine Reihe von Vorteilen hinsichtlich kardiovaskulärer Risikofaktoren und sie entfalten möglicherweise auch direkte kardioprotektive Wirkung.[42] Adipositas ist ein wesentlicher kardiovaskulärer Risikofaktor und GLP-1-RA bewirken Gewichtsverlust, der auch andere Vorteile wie etwa die Verbesserung von Lipidwerten zur Folge hat. Außerdem führt er – möglicherweise aufgrund verbesserter Diabetes-Therapietreue – zu besserer glykämischer Kontrolle.[40,41,43]

Metaanalysen deuten darauf hin, dass GLP-1-RA in der Regel zu allgemein besseren Werten der Nüchternlipide führen.[41] Ferner bewirken GLP-1-RA auch eine Senkung des systolischen Blutdrucks (SBD). Metaanalysen, in deren Rahmen Exenatid und Liraglutid untersucht wurden, haben eine Senkung um 2 bis 3 mmHg des SBD bestätigt. Liraglutid bewirkte eine Senkung des SBD, bevor ein signifikanter Gewichtsverlust zu beobachten war. Dies deutet darauf hin, dass diese Wirkung nicht allein auf den Gewichtsverlust zurückzuführen ist.[41]

Ebenfalls beobachtet wurde ein geringer, jedoch signifikanter Anstieg der Herzfrequenz (HF). Metaanalysen deuten darauf hin, dass GLP-1-RA einen Anstieg der HF von ungefähr 2 Schlägen/Min. bewirken. Deutlicher ausgeprägt war dies bei Liraglutid als bei Exenatid und bei Exenatid LAR im Vergleich zu Exenatid zweimal täglich.[40] Ob die Senkung des SBD, der Anstieg der HF oder andere kardioprotektive Eigenschaften Auswirkungen auf die kardiovaskuläre Gesamtmortalität haben und klinisch relevant sind, wird erst nach langfristiger Anwendung zu beurteilen sein.[26] Um diese bedeutende Frage zu beantworten, werden gerade aussagekräftige langfristige kardiovaskuläre Endpunktstudien mit jedem dieser Präparate durchgeführt.[41] Eine Zusammenfassung der Wirkung der GLP-1-RA auf verschiedene kardiovaskuläre Risikofaktoren in Vergleichsstudien ist in Tabelle 2 dargestellt.[16,19,27,33,34,37-39]

GetGoal-X[33] Lixisenatid (20 µg) qd Exenatid (10 µg) bid



Behandlungsunterschied 1,86 mmol/mol (0,17 %); P = NS



Behandlungsunterschied 0,23 mmol/l; P = NS

AWARD-1[39] Dulaglutid (1,5 mg) qwk Exenatid (10 µg) bid


Woche 26 HbA1c, mmol/mol (%) -16,5 (-1,51 %) -10,8 (-0,99 %)

Behandlungsunterschied -5,7 mmol/mol (0,52 %); P < 0,001 (zugunsten von Dulaglutid)

Baseline NSG, mmol/l 9,0 9,1

Woche 26 NSG, mmol/L 6,60 7,77

Behandlungsunterschied 1,0 mmol/l ; P < 0,001 (zugunsten von Dulaglutid)


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Die Fähigkeit der GLP-1-RA eine Gewichtsreduktion zu bewirken, wird gegenwärtig als mögliche Behandlungsoption bei Fettleibigkeit untersucht.[44,45] Unter Liraglutid in einer höheren Dosis (3 mg) als derzeit zur Behandlung von Patienten mit T2DM eingesetzt wird, konnte über 2 Jahre ab Screening ein Gewichtsverlust von 7,8 kg aufrechterhalten werden. Dabei wurde eine Abnahme des Körperfetts um 15,4 % und von fettfreiem Körpergewebe ein Rückgang von 2,0 % zu verzeichnen.[45] Im Rahmen einer 68-wöchigen Studie mit einem Run-in-Zeitraum von 12 Wochen mit kalorienarmer Diät, gefolgt von einer 56-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase verloren 422 Studienteilnehmer 6,0 % ihres Gewichts (6,3 kg), das sie zum Zeitpunkt des Screenings aufwiesen. [44] Am Ende der Studie hatte die Liraglutid-Gruppe weitere 6,2 % des Gewichts zum Zeitpunkt der Randomisierung abgenommen. In der Placebogruppe lag der entsprechende Wert bei 0,2 % (6,0 kg vs. 0,1 kg; P < 0,001). Ferner sorgte Liraglutid im Vergleich zu Placebo für weitere Verbesserungen bei mehreren kardiovaskulären Risikofaktoren.[44]

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Tabelle 2: Vergleich von GLP-1-RA in Vergleichsstudien: Auswirkungen auf kardiovaskuläre Risikofaktoren

LEAD-6[19] 26-wöchige Studie Exenatid (10 µg) bid Liraglutid (1,8 mg) qd

Gewichtsverlust (kg) -2,87 -3,24

Systolischer Blutdruck (mmHg) -2,00 -2,51

HF (Schläge/Min) 0,69 3,28

LDL-C (mmol/l) -0,40 -0,44

Triglyceride (mmol/l) -0,23 -0,41

DURATION-1[17] 30-wöchige Studie Exenatid (10 µg) bid Exenatid (2 mg) qwk



HF (Schläge/Min) k.A. k.A.

LDL-C (mmol/l) +0,03 -0,13

Triglyceride (mmol/l) -0,20 -0,28

DURATION-5[18] 24-wöchige Studie Exenatid (10 µg) bid Exenatid (2 mg) qwk



HF (Schläge/Min) k. A. k. A.

LDL-C (mmol/l) 0,073 -0,17

Triglyceride (mmol/l) 0,01 0,01

DURATION-6[3] 26-wöchige Studie Exenatid (2 mg) qwk Liraglutid (1,8 mg) qd



HF (Schläge/Min) k. A. k. A.

LDL-C (mmol/l) -0,05 -0,09

Triglyceride (mmol/l) k. A. k. A.

HARMONY-7[13] 32-wöchige Studie Albiglutid (30 mg) qwk Liraglutid (1,8 mg) qd

Gewichtsverlust (kg) -0,60 -2,20 kg

SBD (mmHg) < 1 < 1

HF (Schläge/Min) 1 3

LDL-C (mmol/l) k. A. k. A.


GetGoal-X[10] 24-wöchige Studie Lixisenatid (20 µg) qd Exenatid (10 µg) bid


SBD (mmHg) -2,90 -2,50

HF (Schläge/Min) 0,1 -0,1



AWARD-1[19] 26-wöchige Studie Dulaglutid (1,5 mg) qwk Exenatid (10 µg) bid


SBD (mmHg) 0,11 0,06


LDL-C (mmol/l) -0,11 -0,03

Triglyceride (mmol/L) -0,20 -0,03


Pg.13

AWARD = Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in Diabetes; bid = zweimal täglich; DURATION = Diabetes Therapy Utilization: Researching Changes in A1C, Weight, and Other Factors Through Intervention with Exenatide Once Weekly; GetGoal-X = Lixisenatide Versus Exenatide in Patients With Type 2 Diabetes for Glycemic Control and Safety Evaluation, on Top of Metformin; HF = Herzfrequenz; LDL-C = Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin; LEAD = Liraglutide Effect and Action in Diabetes; k. A. = keine Angabe; qd = einmal täglich; qwk = einmal wöchentlich; SBD = systolischer Blutdruck

Sicherheit und VerträglichkeitDie häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit GLP-1-RA sind vorübergehende leichte bis mittelschwere Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe. Länger wirksame GLP-1-RA weisen weniger gastrointestinale Nebenwirkungen auf. Dies beruht wahrscheinlich auf der geringeren Veränderungen der Peptidwerte.[26] Durch Dosistitration können die gastrointestinalen Nebenwirkungen reduziert werden. Selbst bei den hohen, in den Adipositasstudien zu Liraglutid verabreichten Dosen erwies sich die Übelkeit als vorübergehend und trat zeitgleich mit der Dosiseskalation auf.[44] In den ersten 4 Wochen berichteten ungefähr 25 % der mit Liraglutid behandelten Studienteilnehmer über Übelkeit. In Woche 10 allerdings war dieser Wert auf unter 10 % gesunken und später auf 3 %.[44]

Aufgrund ihrer glukoseabhängigen Stimulation der Insulinsekretion sowie des Rückgangs der Glukagonfreisetzung weisen GLP-1-RA eine niedrige Inzidenz von Hypoglykämien auf, außer sie werden mit Sulfonylharnstoffen und Insulin eingesetzt, die den Glukosewert in nicht-glukoseabhängiger Weise senken.[2]

GLP-1-RA ergänzen das Wirksamkeitsprofil von Basalinsulin (d. h. GLP-1-RA weisen eine geringe Inzidenz von Hypoglykämien auf, bewirken Gewichtsverlust und zeigen ausgeprägtere Wirkung auf die PPG).[46,47] Es sind niedrigere Insulindosen erforderlich, die Blutzuckereinstellung ist besser, Patienten weisen eine geringere Inzidenz hypoglykämischer Ereignisse auf und sie nehmen weniger an Gewicht zu.[46,47]

Pankreatitis ist ein sehr seltenes Risiko im Zusammenhang mit GLP-1-RA und DPP-4-Inhibitoren, und sie kann laut Europäischer Arzneimittel-Agentur (EMA) bis zu 1 von 10.000 Menschen betreffen.[48] Unter Patienten mit T2DM kommt es vermehrt zu Pankreatitis.[49] Sowohl die EMA als auch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA haben Leitlinien für die sichere Anwendung von inkretinbasierten Medikamenten (GLP-1-RA und DPP-4-Inhibitoren) herausgegeben.[50] Man stellte fest, dass die verfügbaren Daten bei Anwendung dieser inkretinbasierten Medikamente kein erhöhtes Risiko für Pankreaskrebs bestätigten.[51] Pankreatitis wird allerdings als Risiko im Zusammenhang mit diesen inkretinbasierten Medikamenten betrachtet. Und bis mehr Daten vorliegen, werden die Zulassungsbehörden die Inzidenz von Pankreatitis weiterhin überwachen.[50] Es wird empfohlen, die Patienten zu informieren und sie hinsichtlich der charakteristischen Anzeichen und Symptome einer akuten Pankreatitis zu überwachen: Das sind anhaltende, schwere Bauchschmerzen.[48] Bei einer Vorgeschichte von Pankreatitis oder einer bestätigten akuten Pankreatitis sollten inkretinbasierte Therapien nicht angewendet werden.

Patienten mit einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte von medullärem Schilddrüsenkarzinom oder multipler endokriner Neoplasie Typ 2 sollten nicht mit GLP-1-RA behandelt werden.[48] Patienten sind hinsichtlich des Risikos von Schilddrüsenkarzinomen aufzuklären. Patienten mit Schilddrüsenknoten oder aus anderen Gründen erhöhten Serumcalcitoninwerten sollten zur Abklärung an einen Endokrinologen überwiesen werden.

ZusammenfassungEs wurde gezeigt, dass GLP-1-RA die nachhaltige langfristige Blutzuckereinstellung sowie Gewichtsverlust bei niedrigem Risiko für Hypoglykämien ermöglichen. Durch die Senkung kardiovaskulärer Risikofaktoren wie etwa hohem Körpergewicht, SBD, LDL-Cholesterin, Triglyceriden und freien Fettsäuren könnten GLP-1-RA auch Vorteile jenseits der glykämischen Kontrolle bieten. Dies wird derzeit in Langzeitstudien untersucht. Die aktuelle Phase-3-Studie mit Liraglutid deutet darauf hin, dass GLP-1-RA auch eine bedeutende Rolle in der Behandlung von Fettleibigkeit spielen könnten. Häufig wird von gastrointestinalen Nebenwirkungen berichtet. Um diese Nebenwirkungen zu mildern, ist eine Dosistitration erforderlich. Es bedarf der Aufklärung der Patienten, dass diese Nebenwirkungen mit der Zeit abklingen und dass die Vorteile der Präparate gegenüber ihren Risiken überwiegen.[52]

AWARD-6[2] 26-wöchige Studie Dulaglutid (1,5 mg) qwk Liraglutid (1,8 mg) qd


SBD (mmHg) -3,36 -2,82




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Abschnitt 3: GLP-1-Rezeptoragonisten in der Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2: Schwerpunkt auf der Primärversorgung

EinleitungPatienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) haben ein hohes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, die für mehr als die Hälfte aller Todesfälle bei diesen Patienten verantwortlich sind.[41] Als oberste Priorität gilt, etwas gegen hohen Blutdruck, auffällige Cholesterin-Werte, falsche Essgewohnheiten, Bewegungsmangel und Rauchen zu tun, denn diese Maßnahmen bringen signifikanten Nutzen.[29,41,53] Die Hyperglykämie und die daraus resultierende Glukotoxizität (quantifiziert durch den Wert für glykosiliertes Hämoglobin [HbA1c]) müssen im Rahmen dieses multifaktoriellen Geschehens behandelt werden.[29] Es gilt als gesichert, dass eine gute Glukoseeinstellung mikro- und makrovaskuläre Erkrankungen bei Patienten mit T2DM verringert.[30,54-56] Priorität hat die Anwendung von Medikamenten, die eine gute Blutzuckereinstellung bieten, aber nur in geringem Ausmaß dazu neigen, hypoglykämische Ereignisse auszulösen.[57]

Glucagon-like-Peptid-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) erfüllen diese Anforderungen und bieten Möglichkeiten, sich vieler Probleme von Patienten mit T2DM anzunehmen. Mit ihnen gelingt die wirksame Senkung von HbA1c sowie die Verringerung sowohl der Nüchternplasmaglukose (NPG) als auch der postprandialen Glukosewerte (PPG).[28] Daran sind mehrere Mechanismen beteiligt; GLP-1-RA erhöhen die Insulinsekretion und senken die Glukagonsekretion und zwar in glukoseabhängiger Weise – das heißt, im Zusammenhang mit dem ursprünglichen Blutzuckerwert.[26] Da GLP-1-RA ohne das Vorliegen einer Hyperglykämie nicht aktiv werden, ist auch das Risiko einer Hypoglykämie sehr gering.[26] GLP-1-RA bewirken sowohl im Pankreas als auch in anderen Körpergeweben eine bessere Stimulation der GLP-1-Rezeptoren, da sie in Dosierungen verabreicht werden, die über den normalen physiologischen GLP-1-Werten liegen. Die Magenentleerung wird verzögert und das Sättigungsgefühl verbessert. Daher wird der Eintritt der Glukose in den Blutkreislauf verlangsamt und der Appetit vermindert. Diese Verringerung des Appetits führt zu Gewichtsverlust – einem erheblichen Vorteil in einer Patientenpopulation, in der die Mehrheit übergewichtig ist.[28,41] GLP-1-RA senken außerdem den systolischen Blutdruck (SBD). Dies kann vor einem Gewichtsverlust auftreten und weist auf eine von GLP-1 unabhängige Komponente bei der Senkung des SBD hin. Allerdings könnten Gewichtsverlust, Natriurese und möglicherweise eine endotheliumabhängige Vasodilatation zur Senkung des Blutdrucks beitragen.[41]

Sind alle GLP-1-RA gleich? Mehrere GLP-1-RA sind auf dem Markt erhältlich und andere befinden sich gerade im Prüfstadium. Sie unterscheiden sich im Hinblick auf Peptidsequenzen (basierend auf Exendin-4 vs. GLP-1), Pharmakokinetik (kurzzeitige Wirkung vs. kontinuierliche Wirkung) und Größe (ähnlich GLP-1 vs. sehr groß).[26]Diese Unterschiede beeinflussen die Blutzuckerkontrolle insgesamt sowie die Möglichkeit der Gewichtsreduktion und die Verträglichkeit. Daraus ergeben sich auch Unterschiede hinsichtlich der Fähigkeit der GLP-1-RA, ihre Wirkung auf PPG oder NPG zu entfalten.[26] Kontinuierlich wirkende GLP-1-RA senken den HbA1c-Wert signifikant und sind möglicherweise die bessere Wahl, wenn eine häufige Verabreichung für den Patienten nicht wünschenswert ist. Umgekehrt sind kurzwirkende Präparate möglicherweise vorzuziehen, wenn Abweichungen der PPG das Hauptproblem sind.[26]

Alle GLP-1-RA werden mit leichten bis mittelschweren unerwünschten gastrointestinalen Ereignissen in Verbindung gebracht, die aber mit der Zeit abklingen. Im Vergleich zu kurzwirkenden Präparaten neigen kontinuierlich wirkende Medikamente zu einer niedrigeren Inzidenz gastrointestinaler Nebenwirkungen.[26] GLP-1-RA werden für Patienten mit einer Vorgeschichte von Pankreatitis oder Schilddrüsenerkrankungen nicht empfohlen.[52] Eine Zusammenfassung der Nutzen und Risiken der GLP-1-RA wird in nachfolgender Tabelle präsentiert.[52]


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Tabelle. Potenzielle Vorteile und Risiken im Zusammenhang mit GLP-1-RA

DPP-4 = Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitor; NPG= Nüchternplasmaglukose; GI = gastrointestinal; GLP-1-RA = Glucagon-like-Peptid-1-Rezeptoragonist; PPG = postprandiale GlukoseAdaptiert aus Nauck MA.[52]

Das erste im Handel erhältliche GLP-1-RA, Exenatid, beruht auf der Struktur von Exendin-4, das im Speichel der amerikanischen Krustenechse Gila Lizard entdeckt wurde. Exenatid hat eine Halbwertszeit von 2 bis 3 Stunden und wird zweimal täglich innerhalb von 60 Minuten vor zwei größeren Mahlzeiten, generell vor dem Frühstück und dem Abendessen, injiziert, wobei man mit einer Dosierung von 5 μg/Dosis beginnt und bei guter Verträglichkeit nach einem Monat auf 10 μg/Dosis erhöht. Vor einer Mahlzeit verabreicht, wirkt Exenatid vor allem auf die Magenmotilität; überdies werden die PPG-Werte deutlich gesenkt.[58]

Eine kontinuierlich wirkende Version von Exenatid (Exenatid mit lang anhaltender Wirkstofffreisetzung [LAR]) kann einmal wöchentlich verabreicht werden (2 mg/Dosis). Exenatid LAR ist Exenatid hinsichtlich der Senkung des HbA1c-Wertes überlegen (3,5–8 mmol/mol [0, –0,7 %]). Allerdings senkt das kurzwirkende Exenatid die PPG in stärkerem Ausmaß.[59] Die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei beiden Präparaten sind gastrointestinale Ereignisse, wobei diese bei Exenatid LAR seltener auftreten als bei kurzwirkendem Exenatid (14 % vs. 35 %).[59] Umgekehrt sind Reaktionen an der Einstichstelle bei Exenatid LAR häufiger als bei kurzwirkendem Exenatid.[38] Eine direkte Vergleichsstudie mit Liraglutid einmal täglich ergab, dass die Senkung des HbA1c-Werts und der Gewichtsverlust in der Liraglutid-Gruppe größer war. Allerdings wurde Exenatid einmal wöchentlich besser vertragen als Liraglutid (Übelkeit 9 % vs. 21 %; Diarrhoe 6 % vs. 13 %; Erbrechen 4 % vs. 11 %).[26,27]

Lixisenatid ist ein weiterer GLP-1-RA, der strukturell mit Exendin-4 verwandt ist.[32,33,60,61] Hinsichtlich seines Wirkprofils liegt Lixisenatid zwischen kurzwirkendem Exenatid und länger wirkenden Substanzen.[60] In einer direkten klinischen Vergleichsstudie zeigte Lixisenatid (20 µg/Dosis einmal täglich) ähnliche Wirksamkeit bei der Senkung des HbA1c wie Exenatid zweimal täglich, aber weniger gastrointestinale Nebenwirkungen und hypoglykämische Episoden. Exenatid zweimal täglich wies größere Wirksamkeit bei der Senkung des Körpergewichts auf als Lixisenatid.[33]

Potenzielle Vorteile Potenzielle Risiken

Wirksame Senkung von NPG und PPG; in ähnlicher Größenordnung wie bei Insulinbehandlung

Die häufigsten Nebenwirkungen sind GI-Ereignisse, einschließlich Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe; generell zu lindern durch Dosistitration; bessert sich bei längerer Exposition

Glukoseabhängige Senkung der Hyperglykämie, führt zu geringer Inzidenz von Hypoglykämien

Die Anwendung von Inkretinen, einschließlich GLP-1-RA und DPP-4-Inhibitoren, steht mit einem Risiko für Pankreatitis in Zusammenhang.

Gewichtsverlust (2–4 kg) bei den meisten Patienten; steht in Verbindung mit verbessertem Selbstwertgefühl und gesteigerter Therapietreue

Mögliches Risiko für Schilddrüsenkrebs; bei Nagetieren induzieren GLP-1-RA C-Zell-Proliferation (Hyperplasie, Adenome, medulläres Schilddrüsenkarzinom)

Senkung des systolischen Blutdrucks (~2–5 mmHg) Herzfrequenz kann um 2–5 Schläge/Min steigen, insbesondere bei Liraglutid; der Mechanismus ist bislang unklar

Nachhaltigkeit besser als unter Sulfonylharnstoffen

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Für Lixisenatid wurde im Vergleich zum Placebo eine tiefgreifende Wirkung auf PPG mit einer 75%igen Senkung nach einer Mahlzeit nachgewiesen.[26,32] Lixisenatid ist daher insbesondere für die Verabreichung in Kombination mit Präparaten geeignet, die hauptsächlich die NPG beeinflussen. Insgesamt neutralisieren Sulfonylharnstoffe die Glukoseabhängigkeit der GLP-1-RA.[2] Im Gegensatz zu anderen GLP-1-RA allerdings bietet die Anwendung von Lixisenatid mit Sulfonylharnstoffen eine gute glykämische Kontrolle ohne erhöhtes Risiko für Hypoglykämien.[62] Bei Patienten, die mit Basalinsulin glargin behandelt werden und bei denen die NPG angemessen eingestellt ist, der HbA1c-Wert jedoch über dem Zielwert liegt, bietet Lixisenatid eine ähnliche Verbesserung der glykämischen Kontrolle wie sie bei einer zusätzlichen Injektion mit kurzwirkendem Insulin zu erreichen wäre. Außerdem kommt es zu einem leichten Gewichtsverlust und zusätzliche Glukosemessungen sind nicht erforderlich.[60]

Liraglutid ist zum „Gold“-Standard unter den GLP-1-RA geworden, da es in Vergleichsstudien zu einer signifikant besseren glykämischen Kontrolle führt als die anderen GLP-1-RA.[26,59,63] Liraglutid weist 97 % Homologie mit nativem GLP-1 auf; es enthält Aminosäuresubstitutionen, um den Abbau durch DPP-4 zu verhindern, und verfügt über eine Fettsäure-Seitenkette, um die Albuminbindung zu ermöglichen. Die Halbwertszeit von Liraglutid beträgt ungefähr 12 Stunden und wird einmal täglich verabreicht, wobei es den GLP-1-Rezeptor kontinuierlich stimuliert. Die Anfangsdosis beträgt 0,6 mg einmal täglich über eine Woche und anschließend wird auf 1,2 mg einmal täglich hochtitriert. Ist eine striktere Glukoseeinstellung erforderlich, kann die Dosis weiter auf 1,8 mg einmal täglich angehoben werden. Noch wichtiger erscheint, dass eine stufenweise Dosistitration die Inzidenz gastrointestinaler Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe verringert. Liraglutid senkt sowohl die PPG als auch die NPG, entfaltet seine Wirkung jedoch hauptsächlich im Hinblick auf die NPG. Es zeigt eine kleine bis mittlere Wirkung auf die Magenentleerung, wodurch seine geringere Wirkung auf die PPG im Vergleich zu Exenatid und Lixisenatid zu erklären ist. Bei Letzteren handelt es sich um rasch wirkende GLP-1-RA, die eine längere Verzögerung der Magenentleerung bewirken. Das spielt eine bedeutende Rolle bei der Kontrolle der PPG.[27,33,64] Liraglutid erreicht in Kombination mit Basalinsulin eine sehr gute glykämische Kontrolle mit geringer Inzidenz hypoglykämischer Ereignisse und allgemeinem Gewichtsverlust[46,65] Liraglutid führt tendenziell zur stärksten Gewichtsabnahme und zur umfangreichsten Senkung des SBD.[26,27,46,65]

Bei Albiglutid handelt es sich um eine „doppelte“ Kopie eines an Humanalbumin gebundenen GLP-1-Analogons mit einer Halbwertszeit von etwa 5 bis 8 Tagen; verabreicht wird es einmal wöchentlich.[26,34] In einer klinischen Vergleichsstudie zur Nichtunterlegenheit war Albiglutid Liraglutid nicht unterlegen. Liraglutid wies tendenziell eine umfangreichere Senkung von HbA1c, NPG und des Körpergewichts als Albiglutid auf. Die Studie war allerdings nicht darauf ausgelegt, die Überlegenheit festzustellen.[34] Im Allgemeinen wurde Albiglutid mit weniger gastrointestinalen Nebenwirkungen und hypoglykämischen Episoden in Verbindung gebracht als Liraglutid.[34]

Wo passen GLP-1-RA in das Behandlungsparadigma von T2DM?Mehreren konsensbasierten Leitlinien zufolge sollten glykämische Ziele individualisiert werden, wobei Alter, mikrovaskuläre Komplikationen, kardiovaskuläre Risiken, Lebensstil und die Fähigkeit der Patienten, mit ihrer Krankheit umzugehen, zu berücksichtigen sind.[28,29] Die Amerikanische Diabetesgesellschaft/Europäische Gesellschaft zur Erforschung des Diabetes empfehlen in ihrem Positionspapier für die Mehrheit der Patienten ein HbA1c-Ziel von unter 53 mmol/mol (< 7,0 %), wobei es für ausgewählte Patienten striktere Zielvorgaben gibt, wenn diese ohne Hypoglykämien erreicht werden können. Ein schrittweiser Ansatz wird für eine gute Blutzuckereinstellung empfohlen. Die Patienten sollten zur Änderung ihres Lebensstils, wie u.a. Ernährungsumstellungen, mehr Bewegung und zum Einstellen des Rauchens, ermutigt werden. Sollten die Änderungen des Lebensstils nicht erfolgreich sein, sollte mit Metformin begonnen werden. Wird der Glukosezielwert mit Monotherapie nicht innerhalb von 3 Monaten erreicht, sollte ein zweites Antidiabetikum hinzugegeben werden.[29]

GLP-1-RA werden generell als Teil oraler oder injizierbarer, aus 2–3 Medikamenten bestehender Antidiabetikakombinationen empfohlen. Sie können aber auch als Monotherapie eingesetzt werden, wenn dies angebracht erscheint.[29] In Fällen, bei denen Gewichtsverlust von entscheidender Bedeutung ist, könnte einem GLP-1-RA der Vorzug gegeben werden.[29] In Europa beschränken das National Institute for Health and Care Excellence (Großbritannien) sowie die französische Gesundheitsbehörde die Anwendung von GLP-1-RA als Zusatztherapie für Patienten mit Gewichtsproblemen und warnen vor der Anwendung von Thiazolidindionen (TZD), Sulfonylharnstoffen und Gliniden aufgrund der damit möglicherweise verbundenen Gewichtszunahme, Hypoglykämien und anderer Risiken. Auch im umfassenden Algorithmus der Amerikanischen Gesellschaft Klinischer Endokrinologen (AACE) wird darauf hingewiesen, TZD, Sulfonylharnstoffe und Glinide aufgrund der damit möglicherweise verbundenen Gewichtszunahme und Hypoglykämien vorsichtig einzusetzen.[28] Der AACE empfiehlt inkretinbasierte Medikamente nach der Gabe von Metformin und setzt einen bevorzugten HbA1c-Wert von unter 47 mmol/mol (< 6,5 %) fest.[28]


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An welchem Punkt im Krankheitsverlauf von T2DM sollte mit GLP-1-RA idealerweise begonnen werden? GLP-1-RA sollten in Erwägung gezogen werden, wenn der Patient 3 Monate nach Interventionen hinsichtlich seines Lebensstils plus Metformin-Behandlung noch immer beträchtlich über seinem individuell festgelegten glykämischen Zielwert liegt. Die Gabe eines GLP-1-RA würde den HbA1c-Wert um über 11 mmol/mol (>1 %) senken, zur Gewichtsreduktion beitragen und mögliche Vorteile hinsichtlich kardiovaskulärer Risikofaktoren bringen. Eine gute glykämische Einstellung bietet langfristige Vorteile und es gilt, „klinische Trägheit“ (die Erkennung eines klinischen Problems, ohne darauf mit der angemessensten Behandlung zu reagieren) zu vermeiden.[66] GLP-1-RA könnten mit jedem anderen Antidiabetikum, einschließlich Insulin, verwendet werden, obwohl bei der Verabreichung von GLP-1-RA in Kombination mit Sulfonylharnstoffen die Häufigkeit von Hypoglykämien allgemein ansteigt.

Wer ist der ideale Kandidat mit T2DM für die Behandlung mit GLP-1 RA? Der ideale Kandidat für den Einsatz von GLP-1-RA wäre ein übergewichtiger oder fettleibiger T2DM-Patient mit guter Leber- und Nierenfunktion und einem HbA1c-Wert von über 53 mmol/mol (> 7 %), dem zuvor 3 Monate lang Metformin verabreicht wurde und der keine Angst vor Injektionen hat. Die Priorität sollte die Vermeidung von Hypoglykämien bei gleichzeitiger Einhaltung glykämischer Ziele sein.[57]

Medikamente auf Grundlage von Exendin-4 werden über die Nieren ausgeschieden und sollten bei Patienten mit signifikanter Niereninsuffizienz nicht angewendet werden. Liraglutid erfordert keine Nierenfunktion für die Ausscheidung. Dennoch sollte man bei schwerem Nierenversagen Vorsicht walten lassen, das es keine Daten zu Patienten mit dieser Erkrankung gibt.[48]

Bei Patienten mit leichten Lebererkrankungen können GLP-1-RA verschrieben werden. Dennoch sollten Patienten aufgeklärt und gebeten werden, mögliche Symptome einer Pankreatitis (starke Bauchschmerzen) zu melden. Bei Verdacht auf Pankreatitis sind GLP-1-RA abzusetzen.[29] Bei Patienten mit einer Anamnese von Schilddrüsenproblemen sollten GLP-1-RA mit Vorsicht eingesetzt und der Patient zur Abklärung an einen Endokrinologen überwiesen werden.[52]

Warum sollte eine GLP-1-RA-Behandlung versucht werden? Aus der Sicht des Patienten sind die Vorzüge der Behandlung sowie die Zufriedenheit damit die Hauptantriebskräfte für Therapietreue.[67] Unter Anwendung des Time-Trade-Off-Verfahrens wurden in einer Studie die Präferenzen von 382 T2DM-Patienten hinsichtlich der Profile von Liraglutid und Exenatid verglichen. Es ergaben sich vier Kriterien, die die Präferenzen der Patienten bestimmen. Die Wirksamkeit des Medikaments gemessen am HbA1c-Wert erwies sich dabei als das wichtigste Kriterium, gefolgt von der Häufigkeit von Übelkeit und Hypoglykämien sowie dem Dosierungsschema. Wichtige Vorteile der GLP-1-RA sind die mit diesen Präparaten verbundene Gewichtsabnahme und die geringe Inzidenz von Hypoglykämien.[28,29] Bei der Erörterung der Behandlungsoptionen mit ihren T2DM-Patienten sollten Ärzte einen ganzheitlichen Ansatz verfolgen und die Wirkung eines Medikaments im Hinblick auf glykämische Kontrolle, Körpergewicht, kardiovaskuläres Risiko und Therapietreue bewerten.[69]

Der Gewichtsverlust ist ebenfalls ein starker Motivationsfaktor hinsichtlich Therapietreue und der Erreichung von glykämischen Zielen.[43] Im Rahmen einer Beobachtungsstudie mit T2DM-Patienten stellte sich heraus, dass sowohl Gewichtsverlust als auch Therapietreue mit der Erreichung des glykämischen Zielwerts verbunden waren, wobei sich der Gewichtsverlust als stärkerer Prädiktor erwies.[43] Die Aufklärung der Patienten hinsichtlich der Vorteile des Gewichtsverlusts trägt dazu bei, dass die Patienten ihre Diabetestherapie einhalten und thematisiert auch ihre Bedenken im Hinblick auf Gewichtszunahme und andere Nebenwirkungen.

Hypoglykämie ist einer der Hauptgründe für das Absetzen eines Antidiabetikums.[57] Risikofaktoren für Hypoglykämie sind fortgeschrittenes Alter, lange Diabeteserkrankung, Begleitmedikationen, Nierenfunktionsstörungen, Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörungen und kognitive Dysfunktion.[57] Hypoglykämie beeinträchtigt sowohl die Lebensqualität als auch das Wohlbefinden der Patienten. Das Risiko einer Hypoglykämie sollte oberste Priorität haben, wenn es darum geht, für den einzelnen Patienten eine Therapie zu wählen und seine Therapietreue zu verbessern.

Gastrointestinale Nebenwirkungen der GLP-1-RA können dazu führen, dass der Patient die Behandlung absetzt. Oftmals ist eine Dosistitration erforderlich. Eine Titration ist allerdings bei den einmal wöchentlich verabreichten Formulieren unnötig, da diese tendenziell weniger gastrointestinale Nebenwirkungen aufweisen. Der Fokus auf der vorübergehenden Natur dieser gastrointestinalen Nebenwirkungen sowie der Vorteile einer guten Blutzuckereinstellung, des Gewichtsverlusts und der sehr geringen Wahrscheinlichkeit einer Hypoglykämie sollten dem Patienten bei der Therapietreue helfen.[69]

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Zusammenfassung und SchlussfolgerungenGLP-1-RA werden klinisch seit fast einem Jahrzehnt eingesetzt. Sie weisen eine starke und nachhaltige Senkung sowohl des HbA1c-Wertes als auch des Gewichts auf und das Hypoglykämierisiko ist sehr gering. GLP-1-RA verfügen auch über vorteilhafte Wirkungen hinsichtlich verschiedener kardiovaskulärer Risikofaktoren. Dies könnte möglicherweise einen langfristigen Nutzen bringen. Klinische Studien werden zu diesem Punkt derzeit durchgeführt. GLP-1-RA verfügen über unterschiedliche pharmakokinetische Profile. Die kürzer wirkenden Medikamente, einschließlich Exenatid und Lixisenatid, zeigen stärkere Wirkung auf die PPG als auf NPG. Liraglutid wirkt mäßig auf PPG und senkt auch die NPG, womit es von allen derzeit zugelassenen GLP-1-RA den HbA1c-Wert am stärksten senkt. GLP-1-RA werden mit gastrointestinalen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht. Diese sind in der Regel allerdings vorübergehend und halten ein paar Wochen an. Einmal wöchentlich verabreichte Präparate wie Exenatid LAR und Albiglutid zeigen geringere gastrointestinale Nebenwirkungen, wobei sie allerdings hauptsächlich auf die NPG und weniger auf die PPG wirken.


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