Werkboek Kinderendocrinologie Tabel 17-3. Oorzaken van … · 2011-09-26 · king van primair hypoaldosteronisme of van pseudohypoaldosteronisme. Synacthentest. Bij verdenking van

Tabel 17-3. Oorzaken van bijnierinsufficiëntie

TYPE DEFECT OORZAKEN

Primaire bijnierinsufficiëntie

Aanlegstoornis Congenitale bijnierhypoplasie (mutatie in DAX-1 of SF-1)Familiaire glucocorticoïddeficiëntie (ACTH-ongevoeligheid)Idem, bij syndroom van Algrove

Enzymdeficiëntie Congenitale bijnierhyperplasie(meestal 21-hydroxylasedeficiëntie)

Congenitale lipoïdbijnierhyperplasieMitochondriële vormen van bijnierinsufficiëntieDefect in cholesterolmetabolismeSmith-lemli-opitzsyndroom

Destructie Auto-immuunadrenalitisAuto-immuunpolyglandulair syndroom type I en IITuberculoseSchimmelinfectiesSepsisVirusinfecties (hiv, cytomegalovirus)AdrenoleukodystrofieBijnierbloeding, bijnierinfarct

Medicatie EtomidaatKetoconazolMethyraponSuramineFenytoïneBarbituratenRifampicine

Secundaire bijnierinsufficiëntie

Hypofyse-uitval Tumor(hypopituïtarisme) Auto-immuunziekte, sarcoïdose

HistiocytoseLegesellasyndroom

Diversen Na staken glucocorticosteroïdbehandelingHypothalamische tumorenBestraling van het centraal zenuwstelselHoofdtrauma

Werkboek Kinderendocrinologie

128

als het meest specifieke symptoom van bijnierinsufficiëntie beschouwd. Zekersinds bij de hielprik ook op AGS wordt gescreend, is bij pasgeborenen de com-binatie van hyponatriëmie en hyperkaliëmie met dehydratie echter eerder eenaanwijzing voor aldosteronresistentie bij urinewegaandoeningen dan bijniercri-sis.

Tabel 17-3 geeft een overzicht van de oorzaken van bijnierinsufficiëntie.Primaire bijnierinsufficiëntie heeft zijn oorzaak in de bijnier zelf, secundaire entertiaire in hypofyse of hypothalamus. Deze laatste gaan meestal gepaard metuitval van andere hypofysefuncties en bij pasgeborenen vaak ook met cholesta-se en eventueel met circulatoire insufficiëntie. Bij kinderen jonger dan 2 jaar zijnAGS en congenitale bijnierhypoplasie de belangrijkste oorzaken van primairebijnierinsufficiëntie, tussen 2 en 14 jaar zijn dat auto-immuunadrenalitis (geïso-leerd of als onderdeel van een auto-immuunpolyglandulair syndroom) en bijjongens adrenoleukodystrofie.

Diagnostiek

Cortisol. De basale plasmacortisolspiegel varieert sterk gedurende de dag. Bijoudere kinderen en volwassenen vindt men in het algemeen een duidelijk pa-troon, waarbij de cortisolspiegel in de ochtend het hoogst is en in de late avonden nacht het laagst. Dat patroon is bij jonge zuigelingen nog niet aanwezig, ont-staat geleidelijk vanaf 3 tot 6 maanden en is bij iedereen aanwezig na het derdelevensjaar. Bij oudere kinderen is een eenmalige bloedafname tussen 7 en 8 uur’s morgens voldoende informatief. Bij kinderen onder 6 maanden en bij kinde-ren tot 3 jaar bij wie eerder een te lage ochtendwaarde is gevonden, wordt decortisolspiegel op drie momenten verspreid over de dag bepaald.

De grenswaarden voor de cortisolspiegel zijn afhankelijk van de ge-bruikte analysetechniek. In het algemeen kan men stellen dat één cortisol-waarde boven 525 nmol/l bijnierinsufficiëntie vrijwel uitsluit. Bij lage klinischeverdenking van hypocortisolisme en bij pasgeborenen wordt vaak een grens-waarde van 250 nmol/l aangehouden. Tijdens stress, bijvoorbeeld door hypo-glykemie, ziekte of koorts, wordt de bijnier maximaal geactiveerd. Als dan eencortisolspiegel wordt gevonden boven 700 nmol/l, is bijnierinsufficiëntie on-waarschijnlijk. Anderzijds zijn bij herhaling gevonden ochtendspiegels onder138 nmol/l suggestief voor bijnierinsufficiëntie.

ACTH. Gelijktijdige meting van de ACTH-concentratie kan de beoordeling vande cortisolspiegel vergemakkelijken. Een hoge ACTH-concentratie in combina-tie met een te lage cortisolspiegel is bewijzend voor primaire bijnierinsufficiën-

Hoofdstuk 17 : Bijnierinsufficiëntie

129

tie, een zeer lage ACTH-concentratie wijst dan op secundaire bijnierinsufficiën-tie. Een normale ACTH-concentratie sluit bijnierinsufficiëntie echter niet uit.

Aldosteron. Het nut van bepaling van de aldosteronspiegel is in dit stadium ge-ring; de combinatie van een verlaagde serumnatriumconcentratie met een ver-hoogde serumkaliumconcentratie is al bewijzend voor onvoldoende werkingvan of tekort aan aldosteron. Meting van aldosteron is alleen zinvol bij verden-king van primair hypoaldosteronisme of van pseudohypoaldosteronisme.

Synacthentest. Bij verdenking van (partiële) primaire bijnierinsufficiëntie waar-bij de basale ACTH-concentratie niet voldoende informatief is, kan men over-wegen een ACTH-stimulatietest te verrichten met 0,25 mg Synacthen® (zieAppendix II). Een cortisolspiegel boven 550 nmol/l na 60 min sluit bijnierinsuffi-ciëntie uit. Door tijdens de test de concentraties te bepalen van cortisolprecur-sors als 17-hydroxyprogesteron, 11-deoxycortisol (compound S) en androsteen-dion, kunnen met deze test ook enzymdeficiënties van de cortisolsyntheseworden vastgesteld.

Andere tests. Omdat directe ACTH-stimulatietests, zoals de insulinetolerantie-test en de metopirontest, een relatief hoog risico van ernstige bijwerkingen heb-ben, worden deze niet routinematig gebruikt bij verdenking van ACTH-deficiën-tie. Een mogelijk alternatief is de CRH-test, maar deze is vaak moeilijk teinterpreteren. Een veel gebruikte indirecte test is de laaggedoseerde ACTH-test,waarbij slechts 1 !g/1,73 m2 lichaamsoppervlak wordt toegediend. Ervan uit-gaande dat het ontbreken van stimulatie door ACTH de bijnier hypoplastisch enhyporesponsief heeft gemaakt, zou onvoldoende oploop van de cortisolspiegelna toediening van een dergelijke lage ACTH-dosis wijzen op ACTH-deficiëntie.Ook deze test is echter vaak moeilijk te interpreteren. Meestal is de combinatievan een duidelijk klinisch beeld en een lage ochtendspiegel van cortisol zondergestegen ACTH-concentratie voldoende bewijzend.

Causale diagnostiek. Het vaststellen van de oorzaak van bijnierinsufficiëntie isvan belang voor behandeling en prognose (Tabel 17-3). Echografie geeft in hetalgemeen onvoldoende informatie over de bijniergrootte. Bij oudere kinderenmoet bij primaire bijnierinsufficiëntie zonder aanwijzingen voor laat aanvangendAGS als eerste auto-immuunadrenalitis worden uitgesloten. Deze diagnose kanworden bevestigd door het aantonen van antistoffen tegen bijnierschors. Als te-vens antistoffen tegen schildklier (anti-TPO), pariëtale cellen en pancreas (anti-GAD65, anti-IA-2 en anti-ICA) worden gevonden, is de auto-immuunadrenalitisonderdeel van het auto-immuunpolyglandulair syndroom. Bij adrenoleukodys-


130

trofie is de fractie van zeer-lange-ketenvetzuren in het vetzuurspectrum sterkverhoogd. Bij zieke kinderen moet worden gedacht aan aids, tuberculose, (bila-terale) bijnierbloeding en bijnierinfarct.

Secundaire bijnierinsufficiëntie die niet is veroorzaakt door chronisch glu-cocorticoïdegebruik is meestal onderdeel van hypopituïtarisme met uitval vanTSH, GH, LH en FSH. Dan is MRI van het hypofyse-hypothalamusgebied nodig.Een GH-provocatietest is pas zinvol na adequate behandeling met hydrocortisonen eventueel thyroxine. Bij bijnierinsufficiëntie na voorafgaand gebruik van su-prafysiologische doses glucocorticoïden is in principe geen nadere diagnostieknodig.

Behandeling

Bijniercrisis. Bij verdenking van acute bijniercrisis bij een ziek kind moet directna afname van bloed voor bepaling van de concentraties van natrium, kalium,glucose, cortisol en ACTH, hydrocortison worden toegediend in een doseringvan 2 mg/kg i.v., bij reanimatie eventueel zelfs 25 mg/kg. Verder worden hypo-volemie, dehydratie en elektrolytstoornissen snel en afdoende behandeld. Doorbijnierinsufficiëntie veroorzaakte hypoglykemie verbetert meestal onvoldoendeals bij de behandeling wordt volstaan met glucocorticoïden; daarnaast moet al-tijd ook glucose worden toegediend.

Na de initiële glucocorticoïdegift wordt de behandeling voortgezet methydrocortison i.v. in hoge dosis volgens een stressschema. In de dagen daarnawordt op geleide van de klinische toestand van de patiënt de hydrocortisondo-sis geleidelijk verlaagd, waarbij de dagdosering in 3! wordt toegediend (zie Ap-pendix III). De effectiviteit van hydrocortison is bij orale toediening niet andersdan bij intraveneuze toediening. Bij verandering van toedieningswijze kan dedosering dus gelijk blijven.

Onderhoudsbehandeling. De behandeling van AGS wordt behandeld inHoofdstuk 18. Als onderhoudsbehandeling voor bijnierinsufficiëntie door andereoorzaken wordt hydrocortison voorgeschreven in een dosis van 8 tot 12 mg/m2

per dag in 3!. Om de fysiologische situatie zo goed mogelijk na te bootsen, isde ochtenddosis twee maal zo hoog als die in de middag en avond. In sommigeklinieken wordt de dagdosis in de eerste 3 levensmaanden verdeeld over 4 ge-lijke doses. Aan kleine kinderen wordt de hydrocortison als tablet of capsule opeen lepeltje, dus niet in een speen, spuitje of fles, gegeven. Omdat werkzaam-heid en houdbaarheid van hydrocortisondrank minder vaststaan dan die vantabletten, wordt toediening in de vorm van drank afgeraden. Bij ziekte wordt


131

het middel zo nodig per sonde gegeven. Bij twijfel over de effectiviteit daarvanwordt de hydrocortison tijdelijk intraveneus toegediend.

Bij kinderen verkiest men hydrocortison boven andere glucocorticoïdenomdat daarmee doseringsfrequentie en dosis gemakkelijker zijn aan te passenen omdat het de groei minder remt. Bovendien zou bij geassocieerde GH-defi-ciëntie de gecombineerde behandeling met ACTH en GH mogelijk de beschik-baarheid van cortisol verminderen. GH kan namelijk het enzym 11-bètahydroxy-steroïdedehydrogenase type I remmen, wat bij onderhoudsbehandeling metglucocorticoïden als prednison en dexamethason tot addisoncrisis kan leiden,iets waarvoor bij behandeling met hydrocortison geen gevaar bestaat.

Bij primaire bijnierinsufficiëntie wordt het mineralocorticoïde fludrocorti-son bijgegeven, 50 tot 150 !g/dag in 2!, en in het eerste levensjaar bovendienextra zout, 0,2 g/kg per dag, verdeeld over de dag.

Langdurige behandeling met glucocorticoïden. Tijdens het gebruik van glu-cocorticoïden treedt bijniersuppressie op. Deze kan nog enige tijd na het stakenvan de behandeling voortduren. Of er bijnierinsufficiëntie optreedt en hoe langdeze persisteert, hangt af van de hoogte van de dosis en de duur van de behan-deling. Na behandeling met doses die lager zijn dan de fysiologische substitutie-dosis van 8 à 12 mg hydrocortison per m2 lichaamsoppervlak of met suprafysio-logische doses gedurende minder dan 2 à 4 weken is geen relevantebijniersuppressie te verwachten. In die gevallen is geleidelijk afbouwen van detherapie of toediening van een stressdosering bij ziekte of stress dus niet nodig.Bij kinderen die langer dan 2 tot 4 weken suprafysiologische doses corticosteroï-den hebben gebruikt, mag de medicatie niet ineens worden gestaakt, maarmoet deze langzaam worden afgebouwd.

Stress en ziekte. Hoe de dosering van de onderhoudsbehandeling met hydro-cortison moet worden aangepast bij verhoogde cortisolbehoefte, wordt be-schreven in Appendix III.

Literatuur

Betterle C, Dal Pra C, Mantero F, Zanchetta R. Autoimmune adrenal insufficiency and auto-immune polyendocrine syndromes: autoantibodies, autoantigens, and their appli-cability in diagnosis and disease prediction. Endocr Rev 2002;23:327-64.

Miller WL. The adrenal cortex and its disorders. In: Brook CDG, Clayton PE, Brown RS(red). Brook’s clinical pediatric endocrinology. 5e druk. Oxford: Blackwell,2005:293-351.


132

Ten S, New M, Maclaren N. Clinical review 130: Addison’s disease 2001. J Clin EndocrinolMetab 2001;86:2909-22.


133

Hoofdstuk 18

SYNDROOM VAN CUSHING

T. Sas, M.J. Walenkamp en B.J. Otten

Inleiding

Het syndroom van Cushing is een klinisch beeld dat wordt veroorzaakt doorlangdurige blootstelling aan overmatige hoeveelheden glucocorticoïden. Doorendogene cortisoloverproductie veroorzaakt cushingsyndroom is zeldzaam; deincidentie ervan bedraagt bij kinderen ongeveer 5 tot 25% van die bij volwasse-nen, die wordt geschat op 5 tot 25 per 106 per jaar. Cushingsyndroom wordtechter frequent gezien na langdurige exogene toediening van hoge doses gluco-corticoïden, zoals bij de behandeling van chronische inflammatoire en onco-logische aandoeningen. Men spreekt van de ziekte van Cushing als het hyper-cortisolisme wordt veroorzaakt door verhoogde ACTH-productie bij hypo-fyseadenoom.

Klinische verschijnselen

Tabel 18-1 geeft een overzicht van de klinische verschijnselen van het cushing-syndroom. De klassieke symptomen van centrale obesitas, hirsutisme, flushingen dergelijke treden pas op in een later stadium; ze worden meestal nog nietgezien bij kinderen. Op de kinderleeftijd is het eerste symptoom afbuigendegroei met gegeneraliseerde obesitas. Verder treden bij 40% van de kinderenpsychische veranderingen op, vooral dwangmatig overpresteren. Omdat desymptomen meestal slechts zeer geleidelijk ontstaan, treedt er vaak van dekant van zowel de patiënt als de dokter aanzienlijke vertraging op voordat dediagnose wordt gesteld. Schoolfoto’s van de patiënt in de jaren voorafgaandeaan het polikliniekbezoek kunnen soms de ontwikkeling van het cushingsyn-droom illustreren.

134

Tabel 18-1. Symptomen van het syndroom van Cushing

BEVINDING FREQUENTIE

Gewichtstoename 92%Afbuigende groei 84%Osteopenie 74%Vermoeidheid 67%Hypertensie 63%Vertraagde of onvoltooide puberteit 60%Pletorisch gelaat 46%Acne 46%Hirsutisme 46%Compulsief gedrag 44%Striae 36%Hematomen 28%Buffalo hump 28%Hoofdpijn 26%Vertraagde botrijping 13%Nocturie 8%

Differentiaaldiagnose

De belangrijkste aandoeningen in de differentiaaldiagnose zijn obesitas enPCOS. In Tabel 18-2 wordt een overzicht gegeven van de oorzaken van het syn-droom van Cushing. De meest voorkomende oorzaak is langdurige exogene toe-diening van suprafysiologische doses glucocorticoïden, zoals gebruikelijk is bijchronische inflammatoire en oncologische aandoeningen. Ook bij een klein per-centage van de kinderen die inhalatiecorticosteroïden gebruiken als onder-houdsbehandeling voor astma, kan een iatrogeen cushingsyndroom kunnenontstaan, met het risico van secundaire bijnierinsufficiëntie wanneer tijdelijkgeen medicatie wordt gebruikt. De belangrijkste risicofactor lijkt het gebruik vanhoge doses inhalatiecorticosteroïden te zijn, waarschijnlijk met name bij die pa-tiënten die daarvoor erg gevoelig zijn. De resulterende klachten zijn anamnes-tisch echter moeilijk te differentiëren van suboptimaal ingestelde astma.

Andere oorzaken zijn extreem zeldzaam bij kinderen. Onder de leeftijdvan 7 jaar betreft het vooral bijniertumoren en boven die leeftijd vooral de ziektevan Cushing, veroorzaakt door een hypofysetumor. Hypofyseadenomen zijnmeestal microadenomen, die geen neurologische verschijnselen geven.

Hoofdstuk 18 : Syndroom van Cushing

135

Tabel 18-2. Oorzaken van het syndroom van Cushing

ACTH-onafhankelijk

Exogene toediening van glucocorticosteroïdenBijniertumoren (carcinomen, adenomen, soms bijbeckwith-wiedemannsyndroom)

Bilaterale micronodulaire dysplasie (zeldzaam; soms als onderdeel van hetcarneycomplex)

Bilaterale macronodulaire hyperplasie (zeer zeldzaam)Bijnierschorshyperfunctie bij mccune-albrightsyndroom

ACTH-afhankelijk

ACTH-producerende hypofysetumor (soms bij MEN1-syndroom)Ectopische ACTH-productie (bij o.a. neuroblastoom, feochromocytoom)Ectopische CRH-productie (zeldzaam; bij niet-hypothalamische tumoren)Exogene ACTH-toediening

Diagnostiek

Bij verdenking van cushingsyndroom zijn anamnese en medische voorgeschie-denis van groot belang, met de nadruk op voorgaand gebruik van glucocorticoï-den. Onderzoek naar het cushingsyndroom moet worden verricht bij alle kinde-ren met de typische verschijnselen genoemd in Tabel 18-1 en bij kinderen metde combinatie van overgewicht en een afbuigende groeicurve. Bij obese prepu-bertaire en pubertaire kinderen met normale lengtegroei is aanvullend onder-zoek naar hypercortisolisme slechts zinvol als er nog andere sterke aanwijzin-gen voor het cushingsyndroom zijn. In de postpubertaire leeftijd, na degroeispurt, moet men verder onderzoek overwegen bij elk kind met forse re-cente gewichtstoename en bij een of meer bij cushingsyndroom passende ver-schijnselen. Andere redenen voor nadere diagnostiek zijn tekenen van PCOS(zie Hoofdstuk 12), de combinatie van overgewicht en hypertensie en de com-binatie van overgewicht en osteoporose.

Endogeen hypercortisolisme. Bij het cushingsyndroom treedt verlies op vanhet normale dag-nachtritme, vooral door het ontbreken van de normale dalingvan de endogene cortisolsecretie gedurende de avond en de nacht. Daardoor isde totale 24 uurssecretie van cortisol te hoog. Eenmalige bepaling van de se-rumcortisolspiegel is niet zinvol. De meest betrouwbare screeningsmethode,


136

met specificiteit en sensitiviteit boven 90 à 95%, is nachtelijke meting van decortisolconcentratie in speeksel. Deze methode wordt in Nederland echter wei-nig toegepast, mede door het ontbreken van bepalingsmogelijkheden en refe-rentiewaarden. De meest gebruikte test is chromatografische bepaling van de24 uursexcretie in de urine van (vrij) cortisol. De specificiteit van deze methodebedraagt 100%, maar de sensitiviteit is matig: tussen 45 en 71%. Daarom wordtgeadviseerd om het onderzoek driemaal op 3 opeenvolgende dagen te verrich-ten. De uitslag zou bij jonge kinderen moeten worden gecorrigeerd voor het li-chaamsoppervlak.

Als oriënterende test kan de dexamethasonsuppressietest met lage dosisworden gebruikt, waarbij ’s avonds tussen 23 en 24 uur 1 mg dexamethasonoraal wordt ingenomen. Normaliter ligt de cortisolspiegel de volgende ochtendtussen 8 en 9 uur dan onder 50 nmol/l, maar bij het cushingsyndroom blijft deconcentratie te hoog. Bij twijfel kan men serumbepalingen doen om 8 uur enom 24 uur of een cortisoldagcurve verrichten.

Bij 5 tot 10% van de kinderen met het cushingsyndroom treedt de hyper-secretie van cortisol intermitterend op. Dit geldt bijvoorbeeld voor de zeldzamepostprandiale vorm van het cushingsyndroom. Hypertensie en psychiatrischeaandoeningen kunnen incidenteel leiden tot fout-positieve uitslagen, maar her-haalde metingen zijn dan meestal normaal. Als de klinische diagnose cushing-syndroom niet kan worden bevestigd, moet men het onderzoek met intervallenvan 3 tot 6 maanden herhalen.

Exogeen hypercortisolisme. Weliswaar is het mogelijk om de serumconcen-traties van hydrocortison en prednison te meten (dat geldt niet voor dexametha-son), maar de diagnose van door exogene glucocorticoïden veroorzaaktcushingsyndroommoet uiteindelijk worden gesteld op klinische gronden. Labo-ratoriumonderzoek levert meestal weinig informatie op. Na langdurige toedie-ning van hoge doses glucocorticoïden moet wel worden vastgesteld of er spra-ke is van hypocortisolisme (zie Hoofdstuk 17).

Onderzoek naar de oorzaak. Als de diagnose (endogeen) cushingsyndroomvaststaat, dan moet verder onderzoek volgen naar de oorzaak. Hiervoor zijn ge-lijktijdige bepaling van de serumspiegels van ACTH en cortisol nodig en vervol-gens dexamethasonsuppressietests met hoge en lage doses dexamethason (zieAppendix II). Hiervoor is verwijzing naar een kinderendocrinologisch centrumnodig. Als noch de hoge, noch de lage dosis dexamethason tot onderdrukkingvan de cortisolafgifte leidt en de serumspiegel van ACTH is laag, dan pleit datvoor een bijnieradenoom of bijniercarcinoom; is de ACTH-spiegel hoog, danmoet aan ectopische ACTH-productie of CRH-productie worden gedacht. Als


137

alleen een hoge dexamethasondosis de cortisolsecretie onderdrukt, dan sugge-reert dat een hypofyseadenoom. In sommige centra gebruikt men de CRH-testom de ACTH-afhankelijkheid van het cushingsyndroom vast te leggen. Bij deACTH-afhankelijke vorm stijgen de spiegels van ACTH en cortisol na CHR-toe-diening, bij de ACTH-onafhankelijke vorm niet. In geval van twijfel wordenmeerdere tests verricht, vaak in combinatie met simultane bilaterale bloed-name uit de sinus petrosus inferior.

Beeldvormende diagnostiek. Voordat wordt overgegaan op beeldvormendediagnostiek, moet de aanwezigheid van hypercortisolisme vaststaan. Bij on-geveer 10% van de gezonde bevolking kunnen namelijk goedaardige laesiesworden gevonden die geen hormonen produceren (incidentalomen). ACTH-on-afhankelijke cortisolproducerende bijniertumoren en ectopische ACTH-produ-cerende tumoren kunnen meestal met computertomografie (CT) of MRI wor-den aangetoond. Daarentegen is slechts de helft van de hypofysetumorenaantoonbaar met MRI na contrasttoediening. Als er klinisch sterke aanwijzingenzijn voor een hypofyseadenoom dat niet met MRI aantoonbaar is, moet wordenoverwogen om met simultane bilaterale bloedafname uit de sinus petrosus in-ferior links-rechtsverschillen in de ACTH-concentratie aan te tonen. Zo kan dediagnose microadenoom worden bevestigd en de vermoedelijke lokalisatie er-van worden bepaald.

Behandeling

Cushingsyndroom als gevolg van exogene glucocorticoïdetoediening kan alleenbestreden worden door de dosis te verlagen. Daarbij kan bijnierinsufficiëntieoptreden door onderdrukking van de hypofyse-bijnieras, die zelfs tot bijnieratro-fie kan leiden. Bij stress en ziekte is dan behandeling met een stressdoseringhydrocortison nodig (zie Appendix III). Bij cortisolproducerende bijniertumorenen bij ACTH- of CRH-producerende processen is meestal chirurgische behande-ling nodig. Hypofysetumoren worden meestal transnasaal geopereerd. Ook naogenschijnlijk totale verwijdering recidiveert 20% van de ACTH-producerendehypofyseadenomen binnen 5 jaar. Zowel heroperatie als bestraling draagt danhet risico van uitval van de andere hypofysehormonen. Als het niet lukt om deACTH-productie stil te leggen, dan moeten de bijnieren worden verwijderd. Eenmogelijke complicatie daarvan is het ontstaan van een nelsontumor, een sterkvergroot hypofyseadenoom met zeer hoge ACTH-secretie.


138

Literatuur

Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, et al. Diagnosis and complications of Cushing’s syn-drome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2003:88:5593-602.

Bocca G, Voorhoeve PG, Delemarre-van de Waal HA. Het syndroom van Cushing bij kin-deren. Ned Tijdsch Geneeskd 2006;150;2345-9.

Findling JW, Raff H. Screening and diagnosis of Cushing’s syndrome. Endocrinol MetabClin North Am 2005:34:385-402.

Findling JW, Raff H. Cushing’s syndrome: important issues in diagnosis and management.J Clin Endocrinol Metab 2006:91:3746-53.

Magiakou MA, Chrousos GP. Cushing’s syndrome in children and adolescents: current dia-gnostic and therapeutic strategies. J Endocrinol Invest 2002:25:181-94.

Newell-Price J, Bertagna X, Grossman AB, Nieman LK. Cushing’s syndrome. Lancet2006;367:1605-17.

Newell-Price J, Trainer P, Besser M, Grossman A. The diagnosis and differential diagnosisof Cushing’s syndrome and pseudo-Cushing’s states. Endocr Rev 1998;19:647-72.

Niemann LK, Ilias I. Evaluation and treatment of Cushing’s syndrome. Am J Med2005;118:1340-6.


139

Hoofdstuk 19

ADRENOGENITAAL SYNDROOM

M.J.E. Walenkamp en B.J. Otten

Inleiding

Aan de basis van het AGS ligt een erfelijk defect in een van de enzymen die eenrol spelen bij de synthese van cortisol en aldosteron (Figuur 19-1). De cortisol-synthese vindt plaats in de bijnierschors en wordt gestimuleerd door ACTH uitde hypofyse. Door het ontbreken van negatieve feedback gaat het AGS gepaardmet chronisch toegenomen ACTH-secretie, die hyperplasie van de bijnierschorsveroorzaakt. Het ziektebeeld staat dan ook wel bekend als congenitale bijnier-schorshyperplasie (congenital adrenal hyperplasia, afgekort CAH). Bij alle vor-men van AGS leidt de ACTH-stimulatie tot toegenomen productie van cortisol-voorlopers, andere steroïden en eventueel androgenen. In 90% van de gevallenwordt AGS veroorzaakt door 21-hydroxylasedeficiëntie als gevolg van een muta-tie in CYP21, in 5% door 11-bètahydroxylasedeficiëntie. In dit hoofdstuk komtalleen 21-hydroxylasedeficiëntie aan bod.

Pathofysiologie

Het enzym 21-hydroxylase katalyseert de omzetting van 17-hydroxyprogesteron(17OHP) naar 11-deoxycortisol (compound S) en die van progesteron naar 11-deoxycorticosteron (DOC) (Figuur 19-1). Bij 21-hydroxylasedeficiëntie wordt deovermaat aan 17OHPomgezet in androsteendion, een voorloper van testosteronen het belangrijkste bijnierandrogeen. Deficiëntie van 21-hydroxylase leidt dustot verminderde productie van cortisol en aldosteron en overproductie van an-drogenen. Variaties in de ernst van de enzymdeficiëntie zorgen voor verschil-lende klinische vormen van AGS. Ernstige enzymdeficiëntie resulteert in klassie-ke congenitale AGS, de afhankelijk van de restactiviteit twee vormen kent. Is die

140

Ch

lt

lCholesterol

Pregnenolon

17-hydroxypregnenolon

Dehydro-epiandrosteron

3bè

hd

3bè

hd

3bè

hd

3-bètahydroxy-

dehydrogenase

3-bètahydroxy-

dehydrogenase

3-bètahydroxy-

dehydrogenase

dehydrogenase

dehydrogenase

dehydrogenase

Progesteron

17

hydroxyprogesteron

Androsteendion

Progesteron

17-hydroxyprogesteron

Androsteendion

21-hydroxylase

21-hydroxylase

17-bètahydroxysteroïd-

dehydrogenase

Deoxycorticosteron

11-deoxycortisol (com

pound S)

Testosteron

11

bètahydroxylase

11-bètahydroxylase

Corticosteron

Cortisol

Corticosteron

Cortisol

18-hydroxylase

18-hydroxycorticosteron

18

dehydrogenase

18-dehydrogenase

Aldosteron

Aldosteron

Figuur 19-1. Schema van de steroïdsynthese in de bijnierschors en de daarbijbetrokken enzymen.

minder dan 1%, dan leidt dat tot de zoutverliezende (SW) vorm, is de restactivi-teit 1 à 2%, dan produceert de bijnier nog voldoende aldosteron, wat resulteertin de simple virilising (SV) vorm. Mildere enzymdeficiënties leiden tot de laatoptredende (LO) vorm, die wordt gekenmerkt door tekenen van androgeen-expositie, zonder klinisch relevant tekort aan cortisol of aldosteron.

Hoofdstuk 19 : Adrenogenitaal syndroom

141

De prevalentie van de klassieke vorm van AGS is ongeveer 1:12.000; bij eenkwart daarvan gaat het om de SV-vorm. De LO-vorm komt vaker voor, ongeveer1:1700.

Anamnese

De klinische presentatie van AGS hangt af van het type en de leeftijd van optre-den.

Pasgeborenen. Bij pasgeboren meisjes is virilisatie, het gevolg van intra-uterie-ne blootstelling aan bijnierandrogenen, het meest in het oog springende symp-toom. In het kader van de differentiaaldiagnose vraagt men dan bij de zwanger-schapsanamnese naar het gebruik van viriliserende medicatie. Virilisatie bij demoeder tijdens de graviditeit moet doen denken aan een maternale androgeen-producerende bijniertumor, maar ook aan een cytochroom P450-oxidoreducta-sedeficiëntie.

Door onvoldoende productie van cortisol en aldosteron ontstaat bij beidegeslachten in de loop van de eerste twee levensweken een addisoncrisis, ge-kenmerkt door slecht drinken, braken, lethargie en onvoldoende gewichtstoe-name. Zwangerschapsduur en geboortegewicht zijn van belang voor de inter-pretatie van de AGS-screeningsuitslag (zie verderop). Bij de familieanamnesevraagt men of er kinderen kort na de geboorte zijn overleden, of de ouders con-sanguïen zijn en of een van beiden fertiliteitsproblemen had.

Oudere kinderen. Op de leeftijd van 2 tot 4 jaar kunnen zich de symptomenopenbaren van een tot dan toe niet gediagnosticeerde SV-vorm of een LO-vorm, in de vorm van pseudopubertas praecox met pubis- en okselbeharing,vergroting van de penis zonder toename van de testikelgrootte, clitoromegalieen groeiversnelling. Pubisbeharing na het zevende levensjaar zonder groeiver-snelling en dergelijke wijst eerder op premature adrenarche, ofschoon ook deLO-vorm zich nog zo kan presenteren.

Adolescenten. Hirsutisme, oligo- en amenorroe en acne zijn de presenterendesymptomen bij adolescente en volwassen vrouwen met de LO-vorm. Dezesymptomen komen ook voor bij patiënten met de klassieke vorm die subopti-maal worden behandeld. Afhankelijk van de ernst van het enzymtekort kan ookde fertiliteit verminderd zijn. Het percentage levendgeboren kinderen van pa-tiënten met de SW-vorm is minder dan 10; bij de SV-vorm bedraagt het tussen33 en 50 en bij de LO-vorm tussen 63 en 90.


142

Ook bij mannen komt subfertiliteit voor. Deze kan het gevolg zijn van bijnierrest-tumoren in de testes, die de testisfunctie verstoren. Verder kunnen de ver-hoogde androgeenspiegels de hypofyse-gonadeas onderdrukken, met als ge-volg hypogonadotroop hypogonadisme. Heterozygote dragers van de mutatiehebben geen klinische verschijnselen.

Lichamelijk onderzoek

Bij pasgeboren meisjes met klassieke AGS is virilisatie van de uitwendige genita-liën zichtbaar. De mate van virilisatie kan variëren van clitoromegalie (stadium Iin de indeling volgens Prader) tot vrijwel mannelijk fenotype (Prader V), metfusie en vergroving van de labiale wallen (Figuur 19-2). Bij pasgeboren jongenskan hyperpigmentatie van het scrotum opvallen. Vanaf de leeftijd van 8 dagenna de geboorte kan een addisoncrisis optreden. Daaraan voorafgaand kan sub-klinisch zoutverlies al overmatig gewichtsverlies veroorzaken. Circulatoire insuf-ficiëntie en hyponatriëmie moeten aan AGS doen denken; hyperkaliëmie is nietaltijd aanwezig.

Bij oudere kinderen let men op tekenen van androgeenoverproductie ofpseudopubertas praecox, zoals groeiversnelling in combinatie met pubis- en

Figuur 19-2. Abnormale differentiatie van de uitwendige genitaliën; indelingvolgens Prader.


143

okselbeharing of clitoromegalie of een grote penis zonder toename van testikel-volume. Bij adolescenten met hirsutisme, acne en cyclusstoornissen moet menaan de LO-vorm van AGS denken.


Pasgeborenen. De differentiaaldiagnose van ambigue genitaliën komt aan bodin Hoofdstuk 27. Bij een pasgeborene met een vrouwelijk karyogram en virilisa-tie van de uitwendige genitalia staat AGS bovenaan in de differentiaaldiagnose.Ook bij een kind met een mannelijk ogend genitaal zonder ingedaalde testikelsdient virilisatie door AGS ernstig te worden overwogen.

Neonataal zoutverlies met hyponatriëmie, met of zonder hyperkaliëmie,moet allereerst doen denken aan pseudohypoaldosteronisme door een renaleoorzaak, zoals urineweginfectie, obstructieve uropathie, polycysteuze nieraan-doeningen en nierdysplasie. Het eerste te verrichten onderzoek in zo’n geval isdan ook echografie van de nieren. Zeldzamere oorzaken van neonataal zoutver-lies zijn aldosterondeficiëntie (terminaal aldosteronsynthesedefect, congenitalebijnierhypoplasie), aldosteronresistentie (pseudohypoaldosteronisme type I) enhyporeninemisch hypoaldosteronisme. In geval van hypoglykemie en hypoten-sie staan ook infectie en sepsis in de differentiaaldiagnose, al gaan die meestalgepaard met hoge bloedsuikerwaarden.

Oudere kinderen. Op latere leeftijd presenteert het AGS zich vaak met prema-ture pubarche en groeiversnelling met voorlopende skeletleeftijd. Naast AGSkunnen ook centrale pubertas praecox en premature adrenarche deze sympto-men veroorzaken. Centrale puberteit leidt bij meisjes altijd tot borstontwikkelingen bij jongens tot toename van het testisvolume. Deze aspecten ontbreken bijpseudopubertas praecox door de LO-vorm en de laat gediagnosticeerde SV-vorm van AGS. Langdurige blootstelling aan verhoogde concentraties bijnier-androgenen kan wel versnelde rijping van de hypofyse-gonadeas veroorzaken,waardoor uiteindelijk ook centrale pubertas praecox ontstaat.

De meest frequente oorzaak van premature pubarche is echter prema-ture adrenarche, waarbij relatief snelle of vroege rijping van de bijnieren zorgtvoor de licht verhoogde productie van bijnierandrogenen (met name DHEAS)die verantwoordelijk is voor het ontstaan van pubis- en okselbeharing. Hierbijwordt soms preëxistente voorlopende skeletrijping gezien, net als bij obese kin-deren. Dit is een goedaardige, niet progressieve aandoening, meestal zondergroeiversnelling, die geen behandeling behoeft.


144

Tenslotte kunnen ook androgeenproducerende tumoren het beeld geven vanpremature pubarche en pseudopubertas praecox. Die geven meestal een snelprogressief beeld met sterke toename van groeisnelheid en skeletrijping.

Adolescenten. Bij adolescente meisjes met hirsutisme of acne moet men diffe-rentiëren tussen ovarieel en adrenaal hyperandrogenisme. Als de overmaat aanandrogenen hoofdzakelijk afkomstig is uit de ovaria, kunnen daaraan PCOS, in-sulineresistentie en androgeenproducerende tumoren aan ten grondslag liggen.Verhoogde androgeenproductie in de bijnieren kan niet alleen worden veroor-zaakt door de LO-vorm van AGS, maar ook door cushingsyndroom, cortisolresis-tentie en androgeenproducerende bijniertumoren. Bij het PCOS kan de serum-waarde van 17OHP licht verhoogd zijn zonder dat 21-hydroxylasedeficiëntiedaarbij een rol speelt.

Aanvullend onderzoek

Steroïdeprofiel. Een van de oudste methoden voor bepaling van de bijnierfunc-tie is de meting van de uitscheiding van steroïdemetabolieten in 24 uursurine.Het voordeel van 24 uursurine is dat de concentratie niet, zoals die van eenma-lige serummonsters, onderhevig is aan fluctuatie als gevolg van tijdstip van dedag en stress. De belangrijkste androgene component in het steroïdeprofiel isandrosteron, een metaboliet van meerdere androgenen. Specifieke excretiepro-ducten zijn pregnantriol, een metaboliet van 17OHP, verhoogd bij 21-hydroxyla-sedeficiëntie, tetrahydrocompound S (THS), een metaboliet van compound Sen verhoogd bij 11-hydroxylasedeficiëntie, en dehydro-epiandrosteendion(DHEA), verhoogd bij 3-bètahydroxysteroïdedehydrogenasedeficiëntie.

Basale bijniersteroïdeconcentratie. Een correcte diagnose is nodig voor eenadequaat behandelingsplan. Door bepaling van de basale uitscheiding van17OHP, compound S, cortisol, 11-deoxycorticosteron (DOC), DHEA, DHEAS, an-drosteendion en testosteron kan duidelijk worden aan welk enzymdefect moetworden gedacht. Omdat de waarden vroeg in de ochtend het hoogst zijn, moetbloedafname zo vroeg mogelijk plaatsvinden. De patiënt hoeft niet nuchter tezijn. Een hoge 17OHP-spiegel is bijvoorbeeld kenmerkend voor 21-hydroxylase-deficiëntie, hoge spiegels van DOC en compound S voor 11-hydrolylasedeficiën-tie en een verhoogde DHEA-spiegel voor 3-bètahydroxysteroïdedehydrogenase-deficiëntie. Bij deze laatste aandoening kan echter vooral bij jonge kinderen deDHEAS-concentratie misleidend laag zijn, zodat bepaling van de die van DHEAde voorkeur heeft. Bij pasgeborenen moet men verder bedacht zijn op een


145

kruisreactie tussen verschillende steroïden. Om te voorkomen dat de interpreta-tie van de waarden voor 17OHP en androsteendion daardoor te hoog uitvalt,worden deze bij voorkeur chromatografisch bepaald.

ACTH-test. Bepaling van het steroïdeprofiel voor en na ACTH-toediening kan debepaling van het type enzymdefect vergemakkelijken.

Renine. De reninespiegel wordt onder andere beïnvloed door natriumconcen-tratie, intravasculair volume, houding en stress. Bij zoutverlies is de reninecon-centratie verhoogd.

DNA-diagnostiek. Zodra de diagnose AGS is bevestigd, wordt DNA-onderzoekverricht bij het kind en de ouders om de aard van het gendefect vast te leggen.Ook bij blijvende twijfel over de diagnose kan DNA-diagnostiek duidelijkheidbieden.

Diagnostiek bij premature pubarche. Bij oudere kinderen met geïsoleerdepremature pubarche bepaalt men de noodzaak van verder onderzoek aan dehand van een gedetailleerde groeicurve en de actuele skeletleeftijd. Zondergroeiversnelling of voorlopende skeletleeftijd is premature adrenarche demeest voor de hand liggende diagnose. Evenredig met de mate van groeiver-snelling of voorsprong in skeletleeftijd neemt de kans op bijnierpathologie toe.Bij niet al te extreme groeiversnelling met een niet meer dan 1,5 jaar voorlo-pende skeletleeftijd kan men volstaan met een steroïdeprofiel in 24 uursurineof een eenmalige bepaling van de basale bijniersteroïdespiegels. Als hierbijgeen abnormale uitslagen worden verkregen, is er sprake van premature adre-narche. Als de uitslagen ruimte laten voor twijfel en als de skeletleeftijd meerdan 1,5 jaar voorloopt, verricht men een ACTH-test.

Neonatale screening

Sinds 1 juli 2000 is de hielprik uitgebreid met screening op AGS. Hierbij wordt de17OHP-concentratie in het hielprikbloed bepaald. De interpretatie daarvan is af-hankelijk van zwangerschapsduur of (bij onbekende zwangerschapsduur) ge-boortegewicht. Bij een aterme pasgeborene is de uitslag positief als de 17OHP-concentratie boven 65 nmol/l is; waarden tussen 40 en 64 zijn dubieus. Bij eenpositieve uitslag wordt het kind nog dezelfde dag verwezen naar een kinderen-docrinologisch centrum. In geval van een dubieuze uitslag bij een aterme pas-


146

geborene wordt de hielprik na 7 à 9 dagen herhaald, bij een prematuur geborenkind gebeurt dat na 2 weken.

Bij een positieve AGS-screening worden de serumconcentraties bepaaldvan natrium, kalium, 17OHP, androsteendion, renine en ACTH. Ook kan het ste-roïdeprofiel in 24 uursurine worden bepaald. Daarnaast bepaalt men de con-centraties van natrium en kalium in een urineportie. Als bij een afwijkende hiel-prikuitslag zonder duidelijke virilisatie of zoutverlies met bovengenoemdonderzoek geen definitieve diagnose kan worden gesteld, moet een ACTH-testworden overwogen.

Behandeling

Pasgeborenen. De behandeling van de klassieke vorm van AGS bestaat uit sup-pletie van hydrocortison, niet alleen ter correctie van de insufficiënte endogenecortisolsynthese, maar ook voor de suppressie van de overmatige ACTH-pro-ductie. Goede dosering is essentieel. Onderbehandeling leidt tot onvoldoendeACTH-suppressie en dus tot verhoogde androgeenaanmaak, resulterend in ver-snelde skeletrijping en afgenomen eindlengte. Overbehandeling veroorzaakt totsymptomen passend bij het cushingsyndroom en eveneens tot afgenomeneindlengte. Bij de SW-vorm van AGS wordt bovendien fludrocortison toege-diend en in het eerste jaar ook extra zout.

Aangezien kinderen met bijnierinsufficiëntie zelf geen cortisol kunnensynthetiseren, moeten zij bij stress extra hydrocortison krijgen. Bij matige stress(koorts tot 39 °C, vaccinatie, griep, infectie, examen) wordt de dosis verdrievou-digd, bij ernstige stress (koorts boven 39 °C, ernstige ziekte, operatie, ongeval)vervijfvoudigd. Als het kind in een acute situatie geen hydrocortison kan inne-men, dient men intramusculair 100 mg hydrocortisonnatriumsuccinaat (Solu-cortef® Act-O-Vial) toe.

Het gezin moet genetisch advies krijgen ten aanzien van volgende zwan-gerschappen. Diagnostiek en behandeling kunnen al prenataal plaatsvinden.Behandeling van de moeder met dexamethason, dat de placenta passeert, on-derdrukt de overproductie van androgenen in de foetale bijnieren, waardoorvirilisatie kan worden beperkt of zelfs voorkomen. Als uit de prenatale diagnos-tiek blijkt dat er geen sprake is van AGS, of de foetus is van het mannelijk ge-slacht, kan de medicatie worden gestaakt.

Oudere kinderen. Bij oudere kinderen die zich presenteren met tekenen vantoegenomen androgeenproductie zonder corticosteroïdedeficiëntie, wordt be-handeling ingesteld met glucocorticoïden om de versnelde botrijping als gevolg


147

van androgeenoverproductie te onderdrukken en zo een hogere eindlengte tebereiken. Bij adolescenten zijn hirsutisme, acne en oligomenorroe redenen omte behandelen, later ook fertiliteitsproblemen.

Follow-up. De follow-up van kinderen met AGS bestaat in de eerste plaats uitanamnese, die kan duidelijk maken of de hydrocortisonsuppletie goed geregeldis, en lichamelijk onderzoek, waarbij aan de hand van lengte, gewicht en bloed-druk kan worden vastgesteld of de androgeenproductie voldoende is onder-drukt. Dat laatste kan verder blijken uit de serumconcentraties van 17OHP, an-drosteendion en renine en uit de skeletleeftijd.

Literatuur

Speiser PW, White PC. Congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med 2003:349:776-88.Stikkelbroeck MML, Otten BJ. Het adrenogenitaal syndroom: klinische aspecten en neona-

tale screening. Ned Tijdschr Geneeskd 2002:146:246-9.Walenkamp MJE, Stokvis-Brantsma WH, Kist-van Holthe JE, et al. Zoutverlies en hyperka-

liëmie bij een pasgeborene. Tijdschr Kindergeneeskd 2002:70:159-64.White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency.

Endocr Rev 2000:21:245-91.


148

Hoofdstuk 20

PANHYPOPITUÏTARISME

P. Voorhoeve en W. Oostdijk

Inleiding

Congenitale afwijkingen van het hypothalamisch-hypofysaire systeem kunnenleiden tot uitval van een of meer hormonale hypofysaire assen. Totale uitval vande adenohypofyse (panhypopituïtarisme) geeft in de neonatale periode een vrijtypisch klinisch beeld. Gezien het levensbedreigende karakter ervan is tijdigeherkenning belangrijk. Partiële uitval is moeilijker te herkennen; men moet erdaarbij altijd op bedacht zijn dat in de loop van de tijd ook andere assen kunnenuitvallen. De mortaliteit van onontdekt panhypopituïtarisme is ongeveer 15%; debelangrijkste oorzaak daarvan is ACTH-deficiëntie. Daarnaast kan irreversibeleschade ontstaan aan het centrale zenuwstelsel door hypoglykemieën, die zekerals tevens GH-deficiëntie bestaat, moeilijk te bestrijden kunnen zijn zolang dehormoondeficiënties niet gecorrigeerd zijn.

Men spreekt van congenitaal panhypopituïtarisme (multiple pituitary hor-mone deficiencies, MPHD) bij uitval van twee of meer hypofysehormonen. Metmoet aan MPHD denken bij een afwijkende hielprikscreening met verdenkingvan centrale CHT en bij evidente klinische symptomen. Van de kinderen metcentrale CHT heeft 75% GH-deficiëntie, ongeveer 50% ACTH-deficiëntie eneveneens ongeveer 50% gonadotropinedeficiëntie.

Etiologie

Een groot deel van de MPHD-patiënten toont bij MRI afwijkingen in de hypotha-lamus-hypofyseregio, meestal een aanlegstoornis van de hypofyse. Bij ongeveerde helft van de kinderen gaat het om ectopie van de neurohypofyse (posteriorpituitary ectopia, PPE). Dit beeld kenmerkt zich door een hypoplastische hypofy-sevoorkwab, een dunne of onzichtbare hypofysesteel en een achterkwab die

149

Tabel 20-1. Symptomen van congenitaal panhypopituïtarisme

Aspecifieke symptomen

Slecht drinken, spugenSlaperigheid, gedaald bewustzijnApneusTrillerigheid, hypotonieDystrofieInstabiele temperatuurGroeivertraging

Specifieke bevindingen

StuitliggingMicropenis, cryptorchismeHypoplasie van mediale structuren (cheilognatopalatoschizis, uvula bifida)Verdenking van septo-optische dysplasie, pallister-hallsyndroomHoloprosencephalieErnstige en aanhoudende hypoglykemieënAfwijkende hielprikscreening passend bij centrale CHTIcterus prolongatus, neonatale cholestaseConvulsies

niet op de gebruikelijke plaats is gelegen, namelijk bij de eminentia mediana inde bodem van de derde ventrikel.

Ook andere hersenafwijkingen kunnen MPHD veroorzaken, zoals aanleg-stoornissen als corpuscallosumagenesie en heterotopie van de grijze stof, enverworven afwijkingen als hygroom en externe hydrocefalie. De achtergrondenvan deze ontwikkelingsstoornissen zijn voor het merendeel nog onverklaard. Bijeen klein deel van de patiënten wordt een genetische oorzaak gevonden. In-middels zijn wel enkele genmutaties bekend die leiden tot MPHD, maar voorPPE is nog geen gendefect gevonden.


Anamnese. Het klassieke beeld van MPHD kenmerkt zich door meer of minderalgemene verschijnselen als slecht drinken, spugen, slaperigheid, apneus, trille-righeid, instabiele temperatuur en groeivertraging (Tabel 20-1). Meer specifieke


150

Tabel 20-2. Referentiewaarden voor de penislengte

LEEFTIJD PENISLENGTE (cm)

GEMIDDELDE ± SD ONDERGRENS (-2,5 SD)

Prematuur, 30 weken 2,5 ± 0,4 1,5Prematuur, 34 weken 3,0 ± 0,4 2,0À terme, 0-5 maanden 3,0 ± 0,8 1,9

symptomen zijn (ernstige) en aanhoudende hypoglykemieën, icterus prolonga-tus, neonatale cholestase en convulsies. Als de hypofysaire hormoonassenslechts gedeeltelijk zijn uitgevallen, kan het klinische beeld echter ook erg aspe-cifiek zijn. Hypoplasie van het genitaal met of zonder ingedaalde testes kan wij-zen op een gonadotrofinedeficiëntie. Stuitligging komt bij MPHD vaker voor.Omdat bij kinderen met geassocieerde defecten ook diabetes insipidus kanvoorkomen, moet men vragen naar symptomen als veel drinken en plassen.Ook bij middellijndefecten moet aan MPHD worden gedacht, net als wanneerbij hielprikscreening een lage T4-TBG-ratio of een lage vrije T4-concentratiewordt gevonden in combinatie met een niet verhoogd TSH.

Lichamelijk onderzoek. Bij lichamelijk onderzoek moet aandacht worden be-steed aan de algemene conditie van het kind en aan hypotonie, dystrofie, be-wustzijnsniveau en apneus. Meer specifieke bevindingen zijn icterus, trillerig-heid en convulsies. Verder verricht men nauwkeurig onderzoek naar (milde)dysmorfieën en vooral middellijndefecten, inspecteert het genitaal (Tabel 20-2)en de positie van beide testes en noteert de grootte van lever en milt.


De differentiaaldiagnose hangt vooral af van de bevindingen bij anamnese enlichamelijk onderzoek (Tabel 20-3). Zijn de bevindingen aspecifiek, dan moetworden gedacht aan infecties, dehydratie en afwijkingen van het centrale ze-nuwstelsel, zoals encefalopathie. Bij (ernstige) aanhoudende hypoglykemieënkomen differentiaaldiagnostisch met name hyperinsulinisme en metabolestoornissen in aanmerking. Een hoge glucosebehoefte (meer dan 10 mg/kg permin) in combinatie met macrosomie past dan bij hyperinsulinisme; is de gluco-sebehoefte niet verhoogd, dan pleit dat voor een metabool defect. De combina-tie van hypoglykemie en middellijnafwijkingen suggereert uitval van hypofyse

Hoofdstuk 20 : Panhypopituïtarisme

151

Tabel 20-3. Differentiaaldiagnose van congenitaalpanhypopituïtarisme

KLINISCH BEELD DIFFERENTIAALDIAGNOSE

Aspecifieke verschijnselen (Tabel 20-1) InfectieDehydratieEncefalopathie

Aanhoudende hypoglykemieën HyperinsulinismeStofwisselingsstoornis

Icterus prolongatus, neonatale cholestase Infectieuze oorzakenMetabole aandoeningenGalwegobstructie

functies. De verdere differentiaaldiagnostiek van neonatale hypoglykemie wordtbehandeld in Hoofdstuk 21.

De differentiaaldiagnose van neonatale cholestase, gekenmerkt door dede combinatie van (geconjugeerde) hyperbilirubinemie met leverfunctiestoor-nissen, omvat onder andere infectie, metabole aandoeningen, zoals galactose-mie, en anatomische oorzaken, zoals galgangatresie. Zie hiervoor Hoofdstuk 39van het Werkboek Kindergastro-enterologie.


Tabel 20-4 geeft een overzicht van de bepalingen die bij verdenking van MPHDmet spoed moeten worden verricht. Op de leeftijd van 3 maanden wordt hetonderzoek uitgebreid met hormonale functietests, rond de eerste verjaardagvolgt MRI van de hersenen.

Interpretatie van de uitslagen. Bij verdenking van MPHD moet voor de juisteinterpretatie van de initiële diagnostiek en voor eventueel vervolgonderzoek al-tijd overleg plaatsvinden met een kinderendocrinologisch centrum. In de eerstetwee levensweken is een lage T4-TBG-ratio of een vrije T4-concentratie onder12 pmol/l in combinatie met een TSH-concentratie onder 19 mE/l suggestiefvoor centrale CHT. Bij een willekeurige cortisolspiegel boven 200 nmol/l en bijeen met hypoglykemie geassocieerde cortisolspiegel boven 500 nmol/l is hypo-cortisolisme onwaarschijnlijk, maar niet volledig uitgesloten. Bij twijfel kan eenACTH-test met lage dosis uitsluitsel geven.


152

Tabel 20-4. Aanvullend bloedonderzoek bij verdenking vancongenitaal panhypopituïtarisme

Initiële diagnostiek (spoed)

Glucosespiegel vóór de voedingTSH, vrij T4CortisolBilirubine (totaal en direct)Aspartaataminotransferase, alanineaminotransferaseGammaglutamyltransferaseVolledig bloedbeeld, C-reactief proteïne

Vervolgonderzoek

Natrium, kaliumT4, eventueel TBGLH, FSH, oestradiol, testosteronProlactineGroeihormoon

GH-waarden zijn bij pasgeborenen en jonge zuigelingen gemiddeld hoger danbij oudere kinderen; ze nemen in de eerste levensmaanden geleidelijk af. Danontstaat ook het dag-nachtritme met hogere nachtelijke waarden. In Nederlandworden GH-waarden boven 20 mU/l als normaal beschouwd. Bij gezonde jon-gens is vanaf de geboorte testosteron aantoonbaar; op de leeftijd van 6 wekengeldt dat tevens voor LH en FSH. De testosteronspiegel vertoont een piek tussen6 weken en 3 maanden. Als een eerdere bepaling geen meetbare concentratiesheeft opgeleverd, kan afname van een willekeurig bloedmonster in die periodedus nuttig zijn. Bij gezonde meisjes is in het eerste levensjaar FSH in meetbareconcentraties aanwezig; afwezigheid ervan kan duiden op GnRH-deficiëntie.

Therapie

De behandeling van hypothyreoïdie is niet anders dan bij CHT (zie Hoofdstuk13). Als tevens sprake is van ACTH-deficiëntie,moet cortisolsuppletie ten minste24 uur aan de thyroxinesuppletie voorafgaan. Neonataal hypocortisolisme wordtbehandeld met hydrocortison in een dagdosering van ongeveer 10 à 12 mg/m2,verspreid over 3 gelijke doses. Vanwege de afwezigheid van een dag-nachtritme

Hoofdstuk 20 : Panhypopituïtarisme

153

wordt tot de leeftijd van 3 maanden gekozen voor een 1-1-1-schema in plaatsvan het latere 2-1-1-schema, waarbij de halve dagdosering in de ochtend wordtgegeven. Zo nodig worden glucocorticoïden gegeven volgens het stressschema(zie Appendix III).

In geval van GH-deficiëntie en persisterende hypoglykemie ondanks ade-quate thyroxinesuppletie wordt groeihormoon toegediend in een dagdoseringvan 1,0 mg/m2. Bij gonadaal falen wordt in de puberteitsleeftijd gestart met sub-stitutie van geslachtssteroïden.

Bij MPHD is de neurohypofysefunctie zelden aangetast. Is dat wel het ge-val, dan wordt (voorzichtig) behandeling ingesteld met desmopressine (zieHoofdstuk 22).

Literatuur

Garel C, Léger J. Contribution of magnetic resonance imaging in non-tumoral hypopituita-rism in children. Horm Res 2007;67:194-202.

Kneepkens CMF, Taminiau JAJM, Polman HA (red). Werkboek kindergastro-enterologie.2e druk. Amsterdam: VU Uitgeverij, 2002.

Rosenbloom AL, Connor EL. Hypopituitarism and other disorders of the growth hormone-IGF-I axis. In: Lifshitz F (red). Pediatric endocrinology volume 2: growth, adrenal,sexual, thyroid, calcium, and fluid balance disorders. 5e druk. Abingdon: TaylorFrancis, 2007:65-99.

Tijn DA van, Vijlder JJM van, Verbeeten B, et al. Neonatal detection of congenital hypothy-roidism of central origin. J Clin Endocrinol Metab 2005 90:3350-9.

Tijn DA van, Schroor EJ, Delemarre-van de Waal HA, et al. Early assessment of hypothala-mic-pituitary-gonadal function in patients with congenital hypothyroidism of cen-tral origin. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:104-9.

Werkgroep Neurosecretoire Dysfunctie. Richtlijn Endocriene evaluatie in het eerste levens-jaar bij à terme geboren kinderen. 2001. (www.nvk.pedianet.nl/pedianet/pdfsbes/end_evaluatie_pasgeborene_mei_2005.pdf)


154

Deel VI: GLUCOSE, WATER, ZOUT

Hoofdstuk 21

NEONATALE HYPOGLYKEMIE

E. van Mil en K. Noordam

Inleiding

Voor de geboorte profiteert de foetus van de continue transplacentaire toevoervan glucose. Postnataal daalt de serumglucosespiegel snel, waarna herstel op-treedt onder de gecombineerde invloed van plotselinge daling van de insuline-spiegel en stijging van de spiegels van cortisol, glucagon, groeihormoon en cate-cholaminen. Tijdens de eerste levensdagen treedt stabilisatie op van deserumglucosespiegel dank zij de stijgende toevoer van (enterale) voeding ende rijping van de stofwisselingsprocessen in de lever. Uiteindelijk is de instand-houding van normoglykemie afhankelijk van het goed functioneren van de en-zymsystemen van glycogenolyse en gluconeogenese in de lever, adequate toe-voer van endogeen substraat voor gluconeogenese (aminozuren, glycerol enlactaat), adequate ketonproductie uit vetzuren door middel van bètaoxidatie eneen normaal functionerend endocrien systeem, dat zorgt voor integratie en co-ordinatie van deze processen. Glucose, insuline en glucagon spelen een sleutel-rol in het evenwicht tussen energieopslag en de vrijmaking van alternatieve sub-straten.

In de neonatale fase komen tijdelijke verstoringen van de glucosehomeo-stase veel voor. Dit wordt mede veroorzaakt doordat in die periode de energie-reserves van het lichaam nog beperkt zijn en het energiegebruik hoog. Na eenvastenperiode van zes uur is de kans dat de glucosespiegel onder 2,8 mmol/ldaalt, reeds 30%. Lage bloedsuikerspiegels zijn zelden het eerste symptoomvan een endocriene of metabole ziekte en ze persisteren zelden. Elke persiste-rende hypoglykemie, symptomatisch of niet, vergt echter verder onderzoek enadequate behandeling.

Meestal spreekt men van neonatale hypoglykemie bij een bloedglucose-waarde onder 2,6 mmol/l. De symptomen van hypoglykemie zijn het gevolg vanonvoldoende glucosetoevoer naar de vitale organen, in het bijzonder de herse-

157

nen. Deze ‘neuroglycopenie’ verklaart samen met de autonome respons op dehypoglykemie de neonatale symptomen van prikkelbaarheid, fladderen, voe-dingsproblemen, hypothermie, hypotonie, apneu of tachypneu, lethargie enconvulsies. Persisterende hypoglykemieën kunnen ernstige en permanenteneurologische schade veroorzaken.

Klinische bevindingen

Anamnese. Risicofactoren voor neonatale hypoglykemie worden gegeven in Ta-bel 21-1. Gedetailleerde informatie over zwangerschap en bevalling, zwanger-schapstermijn, geboortegewicht, foetale nood of asfyxie en voedingsbeloop isonmisbaar. Voor de eerste differentiaaldiagnostische overwegingen is ook hettijdstip waarop de hypoglykemieën aanvingen van belang (Tabel 21-2). Verdervraagt men de familieanamnese uit wat betreft consanguiniteit, vroege postna-tale sterfte, epilepsie en psychomotorische retardatie.

Lichamelijk onderzoek. Bij lichamelijk onderzoek worden niet alleen schedel-omtrek en gewichtsbeloop onderzocht, maar wordt ook gelet op dysmorfieën.Afwijkingen als transversale inkeping in een oorlel, omfalokèle, afwijkingen aande tractus urogenitalis, hemihypertrofie en macroglossie kunnen wijzen op hetbeckwith-wiedemannsyndroom. Micropenis met niet-ingedaalde testes moetdoen denken hypopituïtarisme, zeker als er ook een middellijndefect aanwezig

Tabel 21-1. Risicofactoren voor neonatale hypoglykemie

PrematuriteitIntra-uteriene groeiretardatiePerinatale asfyxieKunstverlossing, geboortetraumaMaternaal gebruik van geneesmiddelen (sulfonylureum, bètablokkers) of drugsMaternale diabetes mellitusMacrosomieHypothermie, langdurige blootstelling aan kouErythroblastosis foetalis, wisseltransfusiePolycytemieBeckwith-wiedemannsyndroomAangeboren hartafwijkingenIedere vorm van ernstige stress (sepsis, operatie)


158

Tabel 21-2. Differentiaaldiagnose van neonatale hypoglykemie

Voorbijgaand hyperinsulinisme

Maternale diabetes mellitusDysmaturiteitPerinatale asfyxieErythroblastosis foetalisBeckwith-wiedemannsyndroomMaternaal gebruik van geneesmiddelen of drugsGlucose-infusie durante partu

Persisterend hyperinsulinisme

Meerdere metabole stoornissen (Zie Tabel 21-4)

Andere aangeboren metabole stoornissen

GlycogeenstapelingsziektenStoornissen van de glycogenolyse of gluconeogenese (deficiënties vanglucose-6-fosfatase, pyruvaatcarboxylase, fosfo-enolpyruvaatcarboxykinase,fructose-1,6-bisfosfatase)

Stoornissen van het carnitinemetabolismeStoornissen van de vetzuuroxidatieOverige metabole stoornissen (galactosemie, maple syrup urine disease,glutaaracidurie type I, mitochondriële ademhalingsketendefecten)

Aangeboren endocriene stoornissen

ACTH-deficiëntieCongenitaal hypopituïtarismePrimaire bijnierinsufficiëntieAdrenogenitaal syndroomGroeihormoondeficiëntie

Restgroep

Iatrogeen (bijwerkingen van geneesmiddelen)Pediatric condition falsification (syndroom van Münchhausen by proxy)

is, zoals gespleten verhemelte of choaneatresie. Een ambigu genitaal met hy-perpigmentatie is geassocieerd met bijnierenzymdefecten. Hepatomegalie kaneen aanwijzing zijn voor een metabole aandoening.

Hoofdstuk 21 : Neonatale hypoglykemie

159


Voor de differentiaaldiagnose zijn drie factoren van belang: het moment waaropde hypoglykemieën voor het eerst optraden, de glucosebehoefte en de aanwe-zigheid van ketonurie. In de eerste 12 uur na de geboorte is hyperinsulinisme demeest voorkomende oorzaak van hypoglykemie. Hieraan kunnen diverse me-chanismen ten grondslag liggen, maar steeds ontbreekt ketonvorming en is deglucosebehoefte toegenomen tot 20 à 25 mg/kg per min. Ook vetzuuroxidatie-stoornissen kunnen al direct na de geboorte ernstige hypoketotische hypoglyke-mieën veroorzaken.

Later in de neonatale fase komen vooral stoornissen van glycogenolyseen gluconeogenese in aanmerking. Deze gaan wel met ketonvorming gepaard.Hypoglykemieën als gevolg van primaire bijnierschorsdeficiëntie of deficiëntievan ACTH of GH kunnen op elk moment in de neonatale periode optreden. Demate van ketonvorming varieert en de glucosebehoefte is doorgaans minderhoog. Primaire bijnierinsufficiëntie kan echter levensbedreigende hypoglyke-mieën veroorzaken, vaak gecombineerd met hyponatriëmie en hyperkaliëmie.

Congenitaal hyperinsulinisme

Congenitaal hyperinsulinisme (CHI) komt voor bij een in klinisch, genetisch enmorfologisch opzicht heterogene groep aandoeningen en wordt gekenmerktdoor een in verhouding tot de glucoseconcentratie te hoge insulineconcentratie.Hierdoor ontstaat hypoketotische hypoglykemie met verlaagde vetzuurconcen-traties. In 60% van de gevallen betreft het de neonatale vorm, die zich meestalbinnen 72 uur na de geboorte presenteert. Er is geen vaste relatie tussen deplasma-insulinewaarden en de bloedglucosespiegel. Tabel 21-3 geeft een over-zicht van de situaties waarbij aan CHI moet worden gedacht.

De meest voorkomende met CHI geassocieerde aandoeningen zijn sa-mengevat in Tabel 21-4. Passagère hyperinsulinisme door perinatale stress komthet vaakst voor. Anders dan hyperinsulinisme bij maternale diabetes mellituskan deze vorm dagen tot weken aanhouden; het mechanisme erachter is ech-ter grotendeels onbekend.

Van de persisterende vormen van CHI is de familiaire hyperinsulinemi-sche hypoglykemie veroorzaakt door verstoorde functie van het ATP-gevoeligekaliumkanaal de meest voorkomende en de ernstigste. Histologisch onder-scheidt men een diffuse en een focale vorm, maar voor de acute behandelingmaakt dat geen verschil uit. Daarna komt het hyperinsulinisme-hyperammonië-miesyndroom (glutamaatdehydrogenasedeficiëntie) het vaakst voor. De hypo-


160

Tabel 21-3. Aanwijzingen voor congenitaal hyperinsulinisme

Hoge intraveneuze glucosebehoefte(voor glucosespiegel >3 mmol/l is >10 mg/kg.min glucose nodig)

Recidiverende of persisterende hypoglykemie (<2,6 mmol/l)Relatief lage plasmaspiegels van vrije vetzuren en ketonlichamen bijhypoglykemie

Relatief lage serumcortisolspiegelOntbreken van ketonurie bij hypoglykemieGlykemische respons op glucagon bij hypoglykemie(stijging 2 mmol/l na toediening van 1,0 mg glucagon i.v.)

Meetbare insulinespiegels en verhoogde c-peptidespiegel tijdens hypoglykemie

glykemie is daarbij doorgaans minder ernstig en macrosomie staat minder opde voorgrond.

Overige metabole afwijkingen

Stoornissen van vetzuuroxidatie en ketogenese. Er zijn inmiddels meerderegenetische defecten in de vetzuuroxidatie bekend. Vrijwel alle kunnen ze zichpresenteren met hypoketotische hypoglykemie in de vroeg-neonatale periode;sommige gaan bovendien gepaard met aantasting van skeletspieren of harts-pier. Het is opvallend dat vetzuuroxidatiestoornissen al in de neonatale fase ern-stige verschijnselen kunnen geven, zonder dat in die periode sprake is van lang-durig vasten. Sinds januari 2007 omvat de landelijke hielprikscreening ook drievetzuuroxidatiestoornissen, te weten deficiënties van zeerlangeketen-acyl-CoA-dehydrogenase (VLCAD), langeketenhydroxyacyl-CoA-dehydrogenase (LCHAD)en middellangeketenacyl-CoA-dehydrogenase (MCAD).

Bij metabool onderzoek van tijdens hypoglykemie afgenomen bloed enurine (plasmacarnitine, acylcarnitineprofiel, organische zuren in de urine) wor-den karakteristieke afwijkingen gevonden. Daarbuiten kunnen de onderzoeks-uitslagen echter normaal zijn. Het is daarom van belang om tijdens een hypogly-kemische periode urine- en bloedmonsters af te nemen, zodat een vastenproefniet meer nodig is.

Stoornissen van glycogenolyse en gluconeogenese. De glycogeenstapelings-ziekten (GSD) vormen een heterogene groep met afwijkingen op alle niveaus


161

Tabel2

1-4

.Diffe

rentiaa

ldiagnose

vanco

ngenitaa

lhyp

erinsu

linisme

AANDOEN

ING

EIWIT

OVE

RER

VING

KAR

AKTE

RISTIEK

ENBEH

ANDEL

ING

Vroeg-n

eonat

alepre

senta

tie

Familaire

hype

rinsu

linem

isch

eK+-ATP

-kan

aaleiwit-

Mee

stal

autoso

maa

lErns

tigstevo

rm,

Med

icam

enteus

ofhy

poglyk

emie

type

1(HHF1

)su

bunitS

UR1

rece

ssief

vaak

mac

roso

mie

panc

reatec

tomie

HHF2

Idem

,sub

unitKir6

.2Idem

Idem

Idem

Laa

t-neonat

alepre

senta

tie

Hyp

erinsu

linisme-hy

per-

ammon

iëmiesynd

room

Glutamaa

tdeh

ydroge

nase

Autoso

maa

ldo

minan

t,mee

stal

deno

vo

Verhoo

gdplas

ma-NH4+,

somsco

nvulsies

Diazo

xide

Variab

ele

pre

senta

tie

Gluco

kina

seac

tivering(HHF3

)Gluco

kina

seAu

toso

maa

ldom

inan

tWisse

lend

eerns

tDiazo

xide

3-hy

drox

yacy

l-CoA

-deh

ydro-

Korteke

tenh

ydroxy

acyl-

Autoso

maa

lrec

essief

Wisse

lend

eerns

tDiazo

xide

gena

sede

ficiëntie

(HHF4

)CoA

-deh

ydroge

nase

Bec

kwith

-wiede

man

n-synd

room

(Epi)gen

etisch

emutaties

chromos

oom

11p1

5.5

15%

autoso

maa

ldo

minan

tBek

ende

dysm

orfië

en,

wisse

lend

eerns

tWisse

lend

,sp

ontaan

herstel

Aang

eboren

defecten

inde

glyc

osylerings

(CDG)

Varia

bel

Onb

eken

dZe

erhe

teroge

enfeno

type

Somsgo

edeffect

vandiaz

oxide


162

van het glucosemetabolisme, van glycogeensynthese tot glycolyse. De vorm diehet vaakst neonatale hypoglykemie veroorzaakt en tevens de ernstigste vorm, isGSD 1 (ziekte van Von Gierke). GSD 1 wordt gekenmerkt door ernstige hypogly-kemieën bij vasten, hepatomegalie, lactaatacidose en verhoogde serumcon-centraties van triglyceriden, urinezuur, aminotransferasen, vrije vetzuren en ke-tonen.

Panhypopituïtarisme en cortisoldeficiëntie. Naast middellijndefecten kunnenneonatale cholestase en icterus prolongatus aanwijzingen zijn voor panhypopi-tuïtarisme; dan is ook hypocortisolisme aanwezig als gevolg van ACTH-deficiën-tie. Cortisoldeficiëntie wordt echter meestal veroorzaakt door een cortisolbio-synthesedefect, meestal AGS veroorzaakt door 21-hydroxylasedeficiëntie. Ookdeze aandoening is inmiddels opgenomen in de hielprikscreening. Primaire bij-nierinsufficiëntie is zeldzaam. Bij hypoglykemie moet altijd ook cortisoltekortworden uitgesloten.

Restgroep. Hypoglykemieën kunnen tenslotte ook farmacologisch en iatrogeengeïnduceerd zijn, zoals door glucose-infusie via de arteria umbilicalis. De com-binatie van verhoogde insulineconcentratie en laag C-peptidegehalte kan wijzenop exogene insulinetoediening, zoals bij pediatric condition falsification (voor-heen münchhausensyndroom by proxy).

Diagnostiek

Gezien de geringe specificiteit van hypoglykemie en de uitgebreide differentiaal-diagnose is bloedafname ten tijde van de hypoglykemie in combinatie met een‘stressurine’ van groot belang. In tabel 21-5 staat welke bepalingen in elk gevalmoeten worden uitgevoerd. Buiten een periode van hypoglykemie kan aanvul-lend nog onderzoek worden verricht naar primaire bijnierschorsinsufficiëntie(ACTH), hypopituïtarisme (TSH, vrij T4) en hyperinsulinisme-hyperammonië-miesyndroom (plasma-ammoniak).

De milde fenotypen van CHI zijn vaak lastig te herkennen, omdat de stan-daardbepalingsmethoden van insuline niet gevoelig genoeg zijn voor betrouw-bare meting van de in absolute zin vaak lage insulineconcentraties. Op grondvan een niet-meetbare insulinespiegel in een enkel bloedmonster, zelfs wan-neer dat lege artis is afgenomen tijdens een hypoglykemie, mag de diagnosedan ook niet worden verworpen. Meestal is een aantal monsters nodig om CHIaan te tonen. De andere afwijkende laboratoriumbevindingen genoemd in Ta-bel 21-3 kunnen de diagnose ondersteunen. De diagnose beckwith-wiede-


163

mannsyndroom moet klinisch-genetisch worden bevestigd. Doorgaans is onder-scheid tussen diffuse en focale vorm van CHI type 1 en 2 niet goed mogelijk.Slechts enkele zeer gespecialiseerde centra hebben de benodigde techniek inhuis.

Soms is geïnduceerde hypoglykemie, zoals na vasten, de enige mogelijkom tot een diagnose te komen. Dergelijke tests komen alleen in aanmerking nauitsluiten van aandoeningen als bijnierinsufficiëntie, hypopituïtarisme en vetzuur-oxidatiestoornissen, die ook buiten hypoglykemische perioden kunnen wordengediagnosticeerd, en als geen monsters zijn verkregen tijdens een hypoglyke-mische periode. Vanwege de potentiële complicaties, zoals hartritmestoornis-sen bij vetzuuroxidatiestoornissen, worden ze alleen uitgevoerd in centra

Tabel 21-5. Aanvullend onderzoek bij congenitale hypoglykemie

SUBSTRAAT BEPALING

Tijdens hypoglykemie

Bloed GlucoseInsulineC-peptideCortisolGroeihormoonVrije vetzuren3-bètahydroxyboterzuurLactaatCarnitineprofielSpijtserum

Urine KetonenReducerende substantiesOrganische zuren

Op indicatie (onafhankelijk van hypoglykemie)

Bloed AmmoniakACTHIGF-1TSH, vrij T4AminotransferasenLactaatdehydrogenase, creatinekinaseAminozurenTransferrine-iso-elektrofocussering


164

met voldoende ervaring. Tevoren wordt altijd een centraalveneuze katheter ge-plaatst, zodat de hypoglykemie direct kan worden gecorrigeerd.

Behandeling

De behandeling van hypoglykemie heeft voorrang; aanvullend onderzoek magnooit een langdurig uitstel daarvan betekenen. Bij iedere symptomatische zui-geling streeft men naar een bloedglucosespiegel boven 3,0 mmol/l, ook al moetde glucosetoevoer daarvoor de gemiddelde behoefte van 8 à 9 mg/kg.min wor-den overschreden. Het primaire doel van de behandeling is de preventie vanhypoglykemische hersenschade. Pas als de glucosespiegel stabiel is, wordt metkorte voedingspauzes begonnen. Het uiteindelijke doel is een normaal voe-dingspatroon met een leeftijdsadequate vastentolerantie. Totdat dat is bereikt,kan continue (nachtelijke) voeding via een neus-maagsonde nodig zijn. Als en-terale voeding wordt een combinatie van kunstvoeding en een oplossing metglucose of glucosepolymeren.

Hyperinsulinisme. Hyperinsulinisme is bij pasgeborenen erg moeilijk te behan-delen. In de afgelopen 20 jaar is het percentage kinderen dat aan de aandoe-ning een neurologische stoornis overhoudt, met circa 25% onveranderd geble-ven. Bij verdenking van hyperinsulinisme moet de zorg worden overgedragenaan een tertiair centrum met gerichte expertise en intensivecarefaciliteit. Eerstwordt de parenterale glucosetoevoer geoptimaliseerd, waarvoor bij voorkeureen centraal-veneuze katheter wordt gegeven. Men start met eenmalige toedie-ning van glucose 0,2 g/kg (2 ml/kg glucose 10%), gevolgd door continue glucose-infusie van minimaal 8 tot 10 mg/kg per min. Daarbij wordt gestreefd naar eenbloedglucosespiegel boven 3,0 mmol/l. Indien mogelijk wordt gestart met ente-rale voeding, in frequente porties of continu toegediend.

Bij oncontroleerbare hypoglykemieën kan glucagon continu intraveneusworden toegediend (Tabel 21-6). In noodgevallen kan ook intramusculaire ofsubcutane toediening plaatsvinden; het middel werkt dan na 10 à 15 min. Alseen hoog glucoseaanbod niet afdoende is voor normoglykemie, moet zelfs alvoordat de diagnose vaststaat – dus voordat de insulinewaarden bekend zijn –,medicamenteuze behandeling worden ingesteld. Als eerste komt diazoxide inaanmerking, dat afhankelijk is van de de aanwezigheid van functionerende ATP-gevoelige kaliumkanalen. Bij HHF1 en HHF2 (zie Tabel 21-5) is de reactie op dia-zoxide dan ook onvoldoende; dan kiest men voor octreotide met of zonder glu-cagon. De belangrijkste bijwerking van diazoxide is vochtretentie; het is verstan-dig om het middel te combineren met hydrochloorthiazide of furosemide,


165

Tabel 21-6. Medicamenteuze behandeling van congenitaalhyperinsulinisme

MEDICAMENT DOSERING BIJWERKINGEN

Diazoxide 5-20 mg/kg.dag oraal in 3! VochtretentieHypertrichoseUremieEosinofilieLeukopenieHypotensie (zeldzaam)

Chloorthiazide 7-10 mg/kg.dag oraal in 2! HyponatriëmieHypokaliëmie

Octreotide 5-25 !g/kg.dag s.c. in 3-4! Diarree, steatorroeof continu i.v. Cholelithiasis

IleusNecrotiserende enterocolitisTachyfylaxie

Glucagon 1-20 !g/kg.uur continu i.v.of s.c.

Braken

Acuut: 50 !g/kg i.v. of i.m. HuiduitslagParadoxale insulinesecretiebij doses >20 !g/kg.uur

Reactieve hypoglykemiena staken

zeker bij intraveneuze vochttoediening. De initiële reactie op octreotide ismeestal goed, maar na enkele giften bestaat het risico van tachyfylaxie.

Voor chirurgische interventie, in het bijzonder bij de focale vorm vanHHF1, wordt pas gekozen na multidisciplinair overleg tussen afdelingen kinder-endocrinologie, nucleaire geneeskunde, pathologie en chirurgie met specifiekeexpertise op dit gebied.

Literatuur

De Léon DD, Stanley CA. Mechanisms of disease: advances in diagnosis and treatment ofhyperinsulinisme in neonates. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2006;3:57-68.


166

De Lonlay P, Giurgea I, Touati G, Saudubray JM. Neonatal hypoglycaemia: aetiologies. Se-min Neonatol 2004;9:49-58.

Hussain K. Congenital hyperinsulinism. Semin Fetal Neonatal Med 2005;10:369-76.


167

Hoofdstuk 22

WATER- EN ZOUTHUISHOUDING

G. Bocca en S.L.S. Drop

Inleiding

Voor normale cellulaire functie en goed verloop van de fysiologische processenin het lichaam is een normale waterbalans noodzakelijk. Van een normale wa-terbalans is sprake als de plasmaosmolaliteit tussen 282 en 295 mmol/kg waterligt. Bij de instandhouding van de waterbalans spelen drie factoren een rol: anti-diuretisch hormoon (ADH), dorstgevoel en nieren. Toename van de plasmaos-molaliteit zorgt niet alleen voor de secretie van ADH, maar ook voor het ont-staan van dorst. De osmoregulatie zorgt dan voor toename van de hoeveelheidwater in de extracellulaire ruimte. Zouthuishouding en extracellulair volumeworden vooral gereguleerd door het renine-angiotensine-aldosteronsysteem(RAAS) en het atriale natriuretische hormoon (ANH). Toename van de RAAS-activiteit leidt tot toename van de serumnatriumconcentratie en van het extra-cellulaire volume. Bij een verhoogd extracellulair volume wordt ANH uitge-scheiden. ANH zorgt voor de secretie van natrium in de urine en remt de vor-ming van renine en aldosteron. Daardoor normaliseert het extracellulairevolume weer. De handhaving van het circulerend volume heeft prioriteit bovende handhaving van de osmolaliteit.

Polyurie

Bij polyurie wordt meer dan 2 l/m2 per dag verdunde urine geproduceerd, bijoudere kinderen en volwassenen dus ongeveer 40 ml/kg per dag. Tabel 22-1geeft een overzicht van de oorzaken van polyurie. Nefrogene diabetes insipiduswordt behandeld in het Werkboek kindernefrologie, Hoofdstuk 18. Bij centralediabetes insipidus bestaat een gedeeltelijk of absoluut tekort aan ADH. Centralediabetes insipidus kent aangeboren en verworven oorzaken (Tabel 22-2).

168

Tabel 22-1. Oorzaken van polyurie

Endocrinologische aandoeningen

Diabetes mellitusCentrale diabetes insipidus (Tabel 22-2)FeochromocytoomNeuroblastoom

Renale aandoeningen

NierinsufficiëntieTubulo-interstitiële nefritisNefrocalcinoseRenale tubulaire acidoseCystinoseCystenierenNefrogene diabetes insipidusSyndroom van FanconiSyndroom van Bartter

Elektrolytstoornissen

HypokaliëmieHypercalciëmie

Overige

Iatrogeen (diuretica, hyperhydratie)Psychogene polydipsieSikkelcelanemie

Anamnese en lichamelijk onderzoek. Bij (centrale) diabetes insipidus staanklachten van polyurie (enuresis nocturna) en, bij een normaal functionerenddorstgevoel, polydipsie op de voorgrond. Opvallend is dat de patiënt ook’s nachts behoefte heeft aan het drinken van koud water, soms zelfs uit onge-wone bron, zoals het toilet. Bij de anamnese vraagt men naar de duur van deklachten, neurologische symptomen (hoofdpijn, ontwikkelingsachterstand,visusstoornissen), gebruik van medicatie, lengtegroei en gewichtstoename, de-fecatiepatroon, eetlust en het voorkomen van braken.

Bij het lichamelijk onderzoek let men op voedingstoestand, aanwezig-heid van dehydratie en van neurologische symptomen, visus, inclusief gezichts-veldonderzoek, en aanwezigheid van congenitale middellijndefecten.

Hoofdstuk 22 : Water- en zouthuishouding

169

Tabel 22-2. Oorzaken van centrale diabetes insipidus

GROEP OORZAKEN

Aangeboren

Familiair Autosomaal dominant(Autosomaal recessief)Syndroom van diabetes insipidus, diabetes mellitus,opticusatrofie en doofheid (DIDMOAD,wolframsyndroom)

Hersenafwijkingen Septo-optische dysplasieHoloprosencefalie

Verworven

Tumoren CraniofaryngeomenGerminomenOpticusgliomen

Infiltratieve aandoeningen LangerhanscelhistiocytoseSarcoïdoseLeukemieAuto-immuunneurohypofysitis

Infecties Congenitale cytomegalieCongenitale toxoplasmoseTuberculose, (meningo)encefalitis

Diversen Traumata, neurochirurgieCerebrale hypoxieIdiopathisch

Diagnostiek. Voorafgaande aan verdere diagnostiek wordt 24 uursurine verza-meld ter bevestiging van de polyurie en registreert men de vochtinname ter be-vestiging van de polydipsie. Renale pathologie moet worden uitgesloten. Menbepaalt de glucoseconcentratie in bloed en urine, de serumconcentraties vande elektrolyten en simultaan de osmolaliteit van bloed en urine. De combinatievan hoge plasmaosmolaliteit (boven 295 mmol/kg water) en lage urineosmola-liteit (onder 250 mmol/kg water) maakt de diagnose diabetes insipidus (cen-traal of nefrogeen) zeer waarschijnlijk (Figuur 22-1). Bij partiële (centrale) dia-betes insipidus is deze osmolaliteitsbepaling vaak moeilijk te beoordelen. Dankan een waterdeprivatietest uitsluitsel geven. Door tijdens de test desmopressi-ne toe te dienen, kan men differentiëren tussen centrale en nefrogene diabetes


170

Figuur 22-1. Relatie tussen plasmaosmolaliteit (Posm) en urineosmolaliteit(Uosm) bij verschillende hydratietoestanden. DI: diabetes insipidus.

insipidus. De waterdeprivatietest kan gevaarlijk zijn, zeker bij zuigelingen, dieimmers minder goed in staat zijn om de urine te concentreren.

Wanneer de diagnose centrale diabetes insipidus is gesteld, is MRI van dehersenen (met contrastvloeistof) geïndiceerd. Hierbij wordt gelet op misvormin-gen als holoprosencefalie en naar afwijkingen in de hypothalamus-hypofysere-gio, zoals ectopische neurohypofyse, craniofaryngeoom en abnormale dikte vande hypofysesteel. Onder normale omstandigheden geeft de hypofyseachter-kwab (neurohypofyse) bij MRI een hyperintens signaal (de ‘bright spot’), veroor-zaakt door ADH. Afwezigheid van de bright spot kan de diagnose diabetes insi-pidus ondersteunen, maar is niet pathognomonisch. Een verdikte hypofysesteelwordt gezien bij langerhanscelhistiocytose en germinoom. Omdat deze verdik-king daarbij pas geleidelijk in de loop van enkele jaren ontstaat, kan herhalingvan het onderzoek nodig zijn.

Therapie. Centrale diabetes insipidus wordt behandeld met desmopressine,oraal of intranasaal toegediend. De benodigde dosering varieert sterk en moetworden vastgesteld aan de hand van vochtbalans, gewicht, serumnatriumcon-


171

centratie en serumosmolaliteit. Als het dorstgevoel intact is, laat men het kindvrij drinken. Bij oudere kinderen ligt de behoefte aan oraal toegediend desmo-pressine (in 2 à 3 doses) tussen 100 en 1000 !g/dag. De belangrijkste bijwerkingis waterintoxicatie met hyponatriëmie, zich uitend in algemene malaise of con-vulsies. Andere bijwerkingen zijn: hoofdpijn, maagpijn en misselijkheid.

Waterintoxicatie kan worden veroorzaakt door overdosering van desmo-pressine, maar ook door te grote vochtinname bij onvoldoende functionerenddorstgevoel. De behandeling bestaat uit tijdelijk onderbreken van de desmo-pressinetoediening en beperking van de vochtinname tot een minimum. Somsis intraveneuze toediening van een geconcentreerde NaCl-oplossing nodig. Alsde desmopressine is uitgewerkt, neemt de diurese toe en wordt het overschotaan vrij water uitgescheiden.

Oligurie

Bij oligurie is de dagelijkse urineproductie minder dan 400 ml/m2. Oligurie kanworden veroorzaakt door hypothyreoïdie en hypocorticisme, maar de belang-rijkste endocriene oorzaak is het syndroom van overmatige (inappropriate) se-cretie van ADH (SIADH). Deze aandoening moet worden onderscheiden vancerebral salt wasting (CSW).

SIADH. SIADH komt bij kinderen minder vaak voor dan bij volwassenen. Hetsyndroom wordt gekenmerkt door de combinatie van verlaagde serumosmola-liteit en relatief hoge urineosmolaliteit in afwezigheid van andere oorzaken alsnierfunctiestoornissen en medicatie. Het extracellulaire volume is normaal oflicht verhoogd; oedeem doet zich niet voor. De natriumexcretie in de urine isverhoogd als gevolg van de toegenomen afgifte van ANH. Bij normale waterin-name ontstaat hyponatriëmie. SIADH heeft uiteenlopende oorzaken (Tabel 22-3). De meest voorkomende oorzaken zijn infecties van centraal zenuwstelsel enlongen, trauma capitis en chirurgie voor craniofaryngeoom. Ook medicijnen alscarbamazepine kunnen SIADH veroorzaken.

Therapie. De behandeling van SIADH bestaat uit vochtbeperking en be-handeling van de onderliggende aandoening. Bij hyponatriëmie kan toedieningvan een intraveneuze hypertone NaCl-oplossing nodig zijn; ter voorkoming vanhypervolemie wordt dan tevens furosemide toegediend. Bij te snelle correctievan de hyponatriëmie bestaat het risico van cerebrale pontiene myelinolyse.


172

Tabel 22-3. Oorzaken van SIADH

GROEP OORZAKEN

Centraal zenuwstelsel Trauma capitisMeningitis, encefalitisHersenabces, hersentumorSubarachnoïdale bloedingHydrocephalusNeurochirurgie

Longaandoeningen PneumonieLongempyeemTuberculoseBronchiolitis (door respiratoir-syncytieel virus)Aspergillose

Maligniteiten Kleincellig bronchuscarcinoomLymfoom, thymoom

Medicatie Anti-epilepticaCytostaticaAntidepressiva

Cerebral salt wasting. Bij CSW ontstaat de hyponatriëmie door toegenomenurineproductie met verhoogde natriumuitscheiding. Dit leidt tot hypovolemie,verminderde ADH-afgifte en verhoogde ANH-spiegels. CSWontstaat bij afwijkin-gen van het centrale zenuwstelsel (trauma, subarachnoïdale bloeding, tumoren,hydrocefalie) en na neurochirurgie. Toegenomen ANH-secretie lijkt de centrale

Tabel 22-4. Differentiatie van diabetes insipidus, SIADH encerebral salt wasting

FACTOR DIABETESINSIPIDUS

SIADH CSW

Lichaamsgewicht N of ! N of " !Extracellulair volume ! " !Volume urine " ! "Serumnatrium N of " ! !Serumosmolaliteit " ! !Urinenatrium ! " "Urineosmolaliteit ! " "


173

etiologische factor te zijn. CSW onderscheidt zich van SIADH door het extracel-lulaire volume, dat bij CSW verlaagd is (Tabel 22-4). Dit kan orthostatische hypo-tensie veroorzaken. Anders dan bij SIADH is bij CSW vochtbeperking gecontra-indiceerd.Therapie. De behandeling van CSW bestaat uit de intraveneuze toediening vanvocht en NaCl, onder goede bewaking van het intravasculaire volume en deserumconcentratie van natrium. Meestal gaat CSW binnen 3 à 4 weken spon-taan over.

Literatuur

Albanese A, Hindmarsh P, Stanhope R. Management of hyponatraemia in patients withacute cerebral insults. Arch Dis Child 2001;85:246-51.

Cheetham T, Baylis PH. Diabetes insipidus in children: pathophysiology, diagnosis and ma-nagement. Pediatr Drugs 2002;4:785-96.

Crowley RK, Sherlock M, Agha A, et al. Clinical insights into adipsic diabetes insipidus: alarge case series. Clin Endocrinol (Oxf) 2007;66:475-82.

Ghirardello S, Hopper N, Albanese A, Maghnie M. Diabetes insipidus in craniopharyngio-ma: postoperative management of water and electrolyte disorders. J Pediatr Endo-crinol Metab 2006;19:413-21.

Lin M, Liu SJ, Lim IT. Disorders of water imbalance. Emerg Med Clin N Am 2005;23:749-70.Maghnie M, Cosi G, Genovese E, et al. Central diabetes insipidus in children and young

adults. N Engl J Med 2000;343:998-1007.Palmer BF. Hyponatriaemia in a neurosurgical patient: syndrome of inappropriate antidiu-

retic hormone versus cerebral salt wasting. Nephrol Dial Transplant 2000;15:262-8.Rivkees SA, Dunbar N, Wilson TA. The management of central diabetes insipidus in infan-

cy: desmopressin, low renal solute load formula, thiazide diuretics. J Pediatr Endo-crinol Metab 2007;20:459-69.


174

Deel VII: CALCIUM EN FOSFAAT

Hoofdstuk 23

CALCIUMHOMEOSTASE

A. Felius en M. Jansen

Inleiding

De serumconcentratie van calcium wordt binnen nauwe grenzen gehoudendoor een complex samenspel tussen vooral parathyreoïdaal hormoon (parat-hormoon, PTH) en vitamine D en hun doelorganen (Figuur 23-1). Vitamine Dspeelt een belangrijke rol bij de calciumabsorptie in de darm. Het uit de voedinggewonnen vitamine D2 (ergocalciferol) en het in de huid onder invloed van UV-B-straling uit provitamine D3 (7-dehydrocholesterol) geproduceerde vitamine D3

(cholecalciferol) zijn beide biologisch inactief. In de lever vindt hydroxyleringplaats tot 25-hydroxyvitamine D3 (calcifediol), dat in de nieren wordt omgezettot de biologisch actieve vorm, 1,25-dihydroxyvitamine D3 (calcitriol). Deze laat-ste stap, waarbij het enzym 1"-hydroxylase betrokken is, wordt gestimuleerddoor PTH en geremd door calcium, fosfaat en 1,25-dihydroxyvitamine D3 zelf.1,25-dihydroxyvitamine D3 stimuleert de calcium- en fosfaatopname in dedarm, waardoor de serumspiegels van calcium en fosfaat voldoende hoog blij-ven voor normale groei en botmineralisatie. Daarnaast heeft 1,25-dihydroxyvita-mine D3 een direct effect op nieren, bijschildklieren en botten. Afbraak van vita-mine D geschiedt door verdere hydroxylering, waarna uitscheiding plaatsvindtvia de gal.

Hypercalciëmie

Verhoging van het extracellulaire calcium wordt gesignaleerd door de calcium-gevoelige receptor (CaSR) in de bijschildklieren, waardoor de PTH-secretiewordt geremd, met als gevolg verminderde renale omzetting van 25-hydroxyvi-tamine D3 in 1,25-dihydroxyvitamine D3 (Figuur 23-2). Dat leidt weer tot vermin-derde calciumopname in de darm. De lagere PTH-afgifte veroorzaakt ook

177

Calcitriol

Ca2+

D

CalcitriolCalcitriol

HPO4

2-DarmenBottenHPO

4

H PO-

Botten

H2PO

4

-

PTH

H idHuid

Vitamine DVitamine D

PTHPTH

LeverLever

PTH

CalcitriolCalcifediol

PTH

Nieren CalcitriolCalcifediol Nieren

Calcium !Calcium !

Fosfaat "Fosfaat "

Figuur 23-1. Homeostase van calcium en fosfaat.

verminderde reabsorptie van calcium uit de urine (hypercalciurie), afname vande fosfaatexcretie en verlaging van de resorptie van calcium en fosfaat uit bot.De oorzaak kan op verschillende niveaus gelegen zijn (Tabel 23-1; zie ookHoofdstuk 18 van het Werkboek kindernefrologie).

HypercalciëmieHypercalciëmie

Calciumgevoelige receptor

PTH !PTH !

Remming omzetting

calcifediol # calcidiol

DarmenBotten Nieren

Resorptie calcium Calciumabsorptie " Calciumreabsorptie "Resorptie calcium

en fosfaat "

Calciumabsorptie " Calciumreabsorptie "

Fosfaatexcretie !en fosfaat " Fosfaatexcretie !

Figuur 23-2. Hypercalciëmie.


178

Tabel 23-1. Oorzaken van hypercalciëmie

NIVEAU OORZAAK

Calciumgevoelige receptor Familiaire hypocalciurische hypercalciëmieNeonatale hypercalciëmie

Bijschildklier AdenomenMultipele endocriene neoplasie type 1 en 2In combinatie met kaaktumorenIn combinatie met retinoblastoom

Vitamine D-metabolisme Granulomateuze aandoeningen (sarcoïdose)Lymfomen

Overproductie van aan PTH Maligniteiten (o.a. wilmstumor)gerelateerd peptide Neonatale ijzerstapelingsziekte

PTH-receptor Metafysaire dysplasie (jansentype)Syndromaal Syndroom van Williams-Beuren

Syndroom van Bartter

Klinische presentatie. De klinische symptomen van hypercalciëmie zijn vaakniet specifiek en kunnen verschillende orgaansystemen betreffen (Tabel 23-2).Chronische hypercalciëmie gaat meestal gepaard met groeivertraging en ma-laise.

Diagnostiek. Als eerste moet worden vastgesteld of er sprake is van echte hy-percalciëmie. Daartoe wordt de serumconcentratie van vrij Ca2+ bepaald. In hetserum worden verder de concentraties bepaald van fosfaat, ureum en creatini-ne, PTH, 25-hydroxyvitamine D en 1,25-dihydroxyvitamine D, en in de urine de24 uursuitscheiding van calcium, fosfaat en creatinine. Echografie van de nierenmaakt duidelijk of er sprake is van nefrocalcinose of nierstenen. Bij verdenkingvan bijschildkliertumoren is CT aangewezen, eventueel voorafgegaan doorechografie. Screening op endocriene tumoren is geïndiceerd bij het bestaanvan daarbij passende klinische verschijnselen en bij een positieve familieanam-nese die kan wijzen op MEN type 1 of 2.

De diagnose familiaire hypocalciurische hypercalciëmie (FHH) wordt ge-steld op de combinatie van meestal matige hypercalciëmie, gewoonlijk weinighoger dan 3,0 mmol/l, hypocalciurie, lage serumconcentratie van fosfaat, nor-male serumconcentratie van magnesium en een normale PTH-spiegel. Als ookeen van de ouders hypocalciurische hypercalciëmie heeft, steunt dat de diag-nose, hoewel dat de mogelijkheid van MEN type 1 nog open laat.

Hoofdstuk 23 : Calciumhomeostase

179

Tabel 23-2. Symptomen van van hypercalciëmie

CATEGORIE SYMPTOMEN

Algemeen Groeivertraging, gewichtsverliesMaag-darmkanaal Anorexie

Spugen, gastro-oesofageale refluxBuikpijn, obstipatie

Centraal zenuwstelsel Lethargie, depressiePrikkelbaarheidConcentratiestoornissenPersoonlijkheidsveranderingenStupor, coma

Urogenitaal stelsel Polyurie, urineconcentratiestoornissenDehydratieNefrocalcinose, nierstenen

Bewegingsapparaat SpierzwakteArtralgie

Hart-vaatstelsel HypertensieVerkorting van het QT-intervalAtrioventriculair blokBradycardie, aritmie

Therapie. Zodra de hypercalciëmie vaststaat, wordt een beleid afgesprokenmet ruime hydratie, eventueel in combinatie met een lisdiureticum, zoals furo-semide, voor bestrijding van de hypercalciurie. Bij ernstige symptomatische hy-percalciëmie, zoals kan worden gezien bij vitamine D-intoxicatie en sarcoïdose,kunnen daarnaast glucocorticoïden worden gegeven (Tabel 23-3), bijvoorbeeldhydrocortison of prednison; meestal wordt daarmee in 7 tot 10 dagen verlagingbereikt van de serumcalciumconcentratie. Deze situatie vergt ook monitorbe-waking; verder moeten de spiegels van calcium, fosfaat, natrium, kalium enmagnesium en de bloedgaswaarden worden vervolgd.

Bij chronische hypercalciëmie kan orale fosfaattoediening door bindingvan calcium in de darm de calciumconcentratie verlagen. Ook bisfosfonatenzijn vaak goed bruikbaar. Bisfosfonaten binden zich aan de hydroxyapatietkris-tallen van het bot en remmen de osteolytische werking van de osteoclasten.Pamidroninezuur wordt meestal intraveneus toegediend. De voeding moet cal-ciumarm zijn en er moet geen vitamine D-suppletie worden gegeven. Als hyper


180

Tabel 23-3. Behandeling van hypercalciëmie

MEDICAMENT DOSERING

Ernstige symptomatische hypercalciëmie (acute behandeling)

NaCl 0,9% 200 ml/m2.uurFurosemide 1-2 mg/kg.dagHydrocortison 1 mg/kg elke 6 uur

Chronische en niet-ernstige symptomatische hypercalciëmie

Fosfaat 1-2 g (30-60 mmol) per dag in 4-5!Pamidroninezuur (bisfosfonaat) 0,5-1 mg/kg in 4 uur i.v., 2-3 dagen achtereen

Elke 6-8 weken te herhalen

parathyreoïdie onvoldoende reageert op medicamenteuze behandeling, is para-thyreoïdectomie aangewezen.

Hypocalciëmie

Een lage calciumconcentratie leidt tot toename van de PTH-secretie, met toege-nomen renale omzetting van 25-hydroxyvitamine D in 1,25-dihydroxyvitamine Dals gevolg (Figuur 23-3). Dat leidt tot toename van de calcium- en fosfaatopname

HypocalciëmieHypocalciëmie

Calciumgevoelige receptor

PTH "PTH "

Bevordering omzetting

calcifediol # calcidiol

DarmenBotten Nieren

Resorptie calcium Calciumabsorptie ! Calciumreabsorptie !Resorptie calcium

en fosfaat !

Calciumabsorptie ! Calciumreabsorptie !

Fosfaatexcretie "en fosfaat ! Fosfaatexcretie "

Figuur 23-3. Hypocalciëmie.


181

in de darm, afname van de calciumexcretie en toename van de fosfaatexcretiein de urine en toename van de resorptie van calcium en fosfaat uit bot.

Klinische presentatie. Neonatale hypocalciëmie treedt meestal op in de eerstetwee tot drie levensdagen. De symptomen zijn meestal zeer aspecifiek (Tabel23-4). Bij deze vroeg optredende hypocalciëmie daalt de serumcalciumconcen-tratie verder dan wat onder fysiologische omstandigheden na de geboortewordt gezien. Later optredende milde vormen van hypocalciëmie verlopenvaak geheel asymptomatisch. Bij meer uitgesproken hypocalciëmie kunnenzich wel symptomen voordoen (Tabel 23-4). Acute hypocalciëmie kan larynx-spasmen, gegeneraliseerde convulsies en geleidingsstoornissen veroorzaken.Cardiale geleidingsstoornissen uiten zich in een verlengde QTc-tijd, die normali-ter maximaal 0,44 sec bedraagt (tot de leeftijd van 6 maanden 0,49 sec), enveranderingen in QRS-complex en ST-segment. Deze kunnen leiden tot ventri-culaire tachycardie en ventrikelfibrilleren.

Tabel 23-4. Symptomen van hypocalciëmie

Pasgeborenen

Prikkelbaarheid, trillerigheidSpiertrekkingen in het gelaatVoedingsproblemen, spugenCyanose, apneusLaryngospasmeConvulsies

Oudere kinderen

Spierkrampen (carpopedale spasmen, symptoom van Trousseau)Stijfheid en tintelingen in vingers en tenen, rond mond en lippenhyperreflexie nervus facialis (symptoom van Chvostek)LaryngospasmeConvulsiesVentriculaire aritmiePseudotumor cerebriTand- en nagelafwijkingenDroge huid, subcutane noduliVerkalkingen basale gangliaCataract


182

Bij chronische onbehandelde hypocalciëmie en hyperfosfatemie als gevolg van(pseudo)hypoparathyreoïdie kunnen subcutane kalknoduli, calcificaties in debasale ganglia en cataract optreden. Bij pseudohypoparathyreoïdie type Ia ver-toont de patiënt daarbij een symptomencomplex dat bekend staat als heredi-taire osteodystrofie van Albright, met een rond gezicht, kleine gestalte, verkortemetacarpalia van vooral de vierde en vijfde straal en obesitas.

Etiologie en pathogenese. De oorzaak van de vroege neonatale hypocalciëmieis niet precies bekend. Mogelijk speelt hierbij vertraagd op gang komen van dePTH-secretie of versterkte respons op de (fysiologisch hoge) calcitoninespiegelseen rol. Hypocalciëmie wordt vaker gezien bij prematuriteit, neonatale asfyxie,respiratoir distress-syndroom en infecties. Ook bij slecht gereguleerde mater-nale diabetes mellitus en maternale hyperparathyreoïdie kan vroege neonatalehypocalciëmie optreden.

Als de hypocalciëmie aan het einde van de eerste levensweek optreedt,kan het de eerste uiting zijn van een blijvende stoornis als (pseudo)hypoparathy-reoïdie. Hypocalciëmie na de vroeg-neonatale periode kent uiteenlopende oor-zaken (Tabel 23-5). Bijschildklierpathologie, zoals geïsoleerde auto-immuunhy-poparathyreoïdie en ijzerintoxicatie na multiple bloedtransfusies bij #-thalasse-miamajor, en gestoorde vorming of secretie van PTH veroorzakenmet hypopara-thyreoïdie gepaard gaande hypocalciëmie. Hypoparathyreoïdie kan ook onder-deel zijn van het digeorgesyndroom (del 22q11.2), dat ook gepaard kan gaanmethartafwijkingen en immunologische stoornissen. Laat optredende hypoparathy-reoïdie kan onderdeel zijn van het syndroom van auto-immuunpolyendocrinopa-thie, candidiasis en ectodermale dystrofie (APECED). APECED presenteert zichvaakmetmucocutane candidiasis gevolgd door hypoparathyreoïdie.

Als er geen afwijkingen zijn in CaSR, bijschildklieren en PTH-secretie, isde oorzaak gelegen in de PTH-receptor of in de intracellulaire signaalover-dracht. Men spreekt dan van pseudohypoparathyreoïdie. Pseudohypoparathyre-oïdie type Ia is een autosomaal dominante aandoening met hypocalciëmie enverhoogde PTH-spiegels, die berust op inactiverende mutaties in GNAS1, hetgen dat codeert voor het Gs"-eiwit. Ook hormonen als TSH, gonadotrofinen englucagon maken voor de signaaltransductie gebruik van Gs". Klinische hypothy-reoïdie is daarbij zeldzaam, maar de TSH-concentratie is vaak verhoogd en dievan vrij T4 laag-normaal. Bij adolescenten wordt frequent gonadale disfunctiegevonden, zich uitend in vertraagde rijping, amenorroe of oligomenorroe en in-fertiliteit. In families met pseudohypoparathyreoïdie komen ook personen voormet de uiterlijke kenmerken van hereditaire dystrofie van Albright bij wie nor-male serumwaarden van calcium en fosfaat worden gevonden: pseudopseudo-hypoparathyreoïdie.


183

Tabel 23-5. Oorzaken van hypocalciëmie

NIVEAU OORZAKEN

CaSR-gen (activerende mutaties) Autosomaal dominante hypercalciurischehypocalciëmie

Bijschildklier (geïsoleerd) X-gebonden hypoparathyreoïdieAutosomaal recessieve hypoparathyreoïdie

Mitochondriën Kearns-sayresyndroomMELAS-syndroom

Syndromale aandoeningen DigeorgesyndroomHypoparathyreoïdie met doofheid ennierafwijkingen

APECEDParathormoon-gen Familiaire geïsoleerde hypoparathyreoïdie(Post)receptorstoornissen PseudohypoparathyreoïdieMagnesiumdeficiëntie GitelmansyndroomRenaal calciumverlies CystinoseHyperfosfatemie Nierinsufficiëntie

TumorlysesyndroomFosfaatintoxicatieRabdomyolyse

Medicamenten AnticonvulsivaChemotherapeuticaKetoconazolColchicinePentamidineBisfosfonatenFluoride-intoxicatie

Diversen Rachitis (voor differentiaaldiagnose zieTabel 24-1)

Ernstige ziekte (o.a. sepsis)

Diagnostiek. Als eerste moet worden bevestigd dat er inderdaad sprake is vanechte hypocalciëmie, door bepaling van de serumconcentratie van geïoniseerdcalcium ([Ca2+]). Hypoalbuminemie beïnvloedt alleen de totale serumcalcium-concentratie. Voor hypoalbuminemie kan bij benadering worden gecorrigeerddoor per 10 g/l daling van de serumspiegel van albumine 0,2 mmol/l op te tellenbij de gemeten serumcalciumconcentratie. [Ca2+] wordt beïnvloed door de


184

zuurgraad. Alkalose veroorzaakt versterkte binding van calcium aan plasma-ei-witten en dus verlaging van [Ca2+]; bij acidose is de eiwitbinding verlaagd en[Ca2+] dus hoger. Om dit soort problemen te omzeilen, wordt tegenwoordigmeestal direct de concentratie van geïoniseerd calcium bepaald.

In het serum worden verder de concentraties bepaald van fosfaat, mag-nesium, creatinine, alkalische fosfatase, PTH, 25-hydroxyvitamine D en 1,25-di-hydroxyvitamine D, en in de urine de 24 uursuitscheiding van calcium, fosfaat,magnesium en creatinine. Bij de bepaling van vitamine D-metabolieten kanmen uit kostenoverwegingen in eerste instantie alleen de calcifediolspiegel la-ten bepalen en alleen als die normaal is ook die van calcetriol. Verder wordteen ecg vervaardigd.

Bij (pseudo)hypoparathyreoïdie is onderzoek naar cataract en kalkneer-slagen in de basale ganglia geïndiceerd. Tenslotte worden op indicatie nog rönt-genonderzoek van de linkerpols en echografie van de nieren verricht. Nadat dediagnostiek is afgerond, kan de diagnose vaak door middel van genetisch on-derzoek worden bevestigd.

Therapie. Bij acute hypocalciëmie met klinische verschijnselen (convulsies) isintraveneuze toediening van calcium nodig. Veelgebruikte preparaten zijn cal-ciumgluconaat en calciumglubionaat. Beide bevatten ongeveer 9 mg/ml ele-mentair calcium. De dosering is 1 ml/kg in 20 tot 30 min i.v., zo nodig te herha-len. Calciumcitraat wordt niet gebruikt vanwege het risico van metaboleacidose. In deze fase is monitorbewaking nodig vanwege mogelijke bradycar-die en hartritmestoornissen. De calciumbehoefte is sterk afhankelijk van het on-derliggend lijden; deze doseringen zijn slechts indicatief. Het is essentieel dat depatiënt een goed lopend infuus heeft; subcutane infusie van calcium veroor-zaakt ernstige weefselnecrose. Bij geassocieerde hypomagnesiëmie wordt te-vens magnesiumsulfaat toegediend, 1 g (4 mmol) per m2, als 50%-oplossing(0,5 g/ml) intramusculair of als 10%-oplossing (0,1 g/ml) in glucose 5% in 20 tot30 min langzaam i.v.

Na de eerste opvang kan de intraveneuze therapie worden gecontinu-eerd met calciumgluconaat of calciumglubionaat in een dagdosering van 2 tot 4ml/kg. Men kan ook overgaan op orale calciumsuppletie. Bij zuigelingen kancalcium aan de flesvoeding worden toegevoegd; de calciumconcentratie magechter niet hoger worden dan 4 mmol per mmol fosfaat. Dit komt neer op maxi-maal 6 ml calciumgluconaat of calcium glucobionaat per 100 ml voeding.

Bij chronische hypocalciëmie bestaat de behandeling uit calcitriol of alfa-calcidol (Tabel 23-6). Bij gestoorde leverfunctie verdient calcitriol de voorkeur.De dosering wordt geleidelijk aangepast op geleide van de serumcalciumcon-centratie, waarbij wordt gestreefd naar waarden van 2,0 à 2,2 mmol/l (bij nor-


185

Tabel 23-6. Behandeling van chronische hypocalciëmie

PASGEBORENEN OUDERE KINDEREN OPMERKINGEN

Calcitriol

20-40 ng/kg.dag 0,1-0,25 !g/dag Capsules 0,25 en 0,5 !gMax. 2 !g/dag in 2! Injectievloeistof 1 !g/ml

Titreren op effect

Alfacalcidol

40-80 ng/kg/dag 0,25-0,50 !g/dag Capsules 0,25/0,5/1 !gMax. 2 !g/dag in 1! Druppelvloeistof 2 !g/ml

(± 100 ng per druppel)Injectievloeistof 2 !g/mlTitreren op effect

Calciumcarbonaat

- 500-1000 mg 2-4 ! daags Titreren op effect

moalbuminemie). Men kan daarnaast extra calcium toedienen in de vorm vancalciumcarbonaat. Dit heeft als extra voordeel dat het fosfaat in de darm wordtgebonden, met verlaging van de serumfosfaatspiegel als gevolg.

Literatuur

Allgrove J. The parathyroid and disorders of calcium metabolism. In: Brook CGD, ClaytonPE, Brown RS (red). Brook’s clinical pediatric endocrinology. 5e druk. Oxford: Blac-kwell, 2005:254-79.

Bringhurst FR, Demay MB. Hormones and disorders of mineral metabolism. In: Larsen PR,Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS (red). Williams textbook of endocrinolo-gy. 10e druk. Saunders: Philadelphia, 2003:1303-71.

Holm SA. Disorders of bone metabolism. In: Brook CGD, Clayton PE, Brown RS (red).Brook’s clinical pediatric endocrinology. 5e druk. Oxford: Blackwell, 2005:280-92.

Raisz LG, Kream BE, Lorenzo JA. Metabolisc bone disease. In: Larsen PR, Kronenberg HM,Melmed S, Polonsky KS (red). Williams textbook of endocrinology. 10e druk. Saun-ders: Philadelphia, 2003:1373-410.

Root AW, Diamond FB Jr. Disorders of calcium metabolism in the child and adolescent. In:Sperling MA (red). Pediatric Endocrinology. 2e druk. Philadelphia: Saunders,2002:629-69.


186

Hoofdstuk 24

GESTOORDE BOTOPBOUW

A. Felius en M. Jansen

Inleiding

Bij de enchondrale ossificatie wordt in eerste instantie een kraakbeenmal ge-vormd, die later wordt vervangen door bot. Aan het uiteinde van de pijpbeende-ren blijft tot in de puberteit nog een kraakbenige zone bestaan, de groeischijf,waar lengtegroei plaatsvindt. Bij de intramembraneuze botvorming ontwikkelthet bot zich uit mesenchymverdichtingen, waarin mesenchymale stamcellendifferentiëren tot osteoblasten. Dat verloopt dus zonder voorafgaande vormingvan een kraakbeenmal. Aanvankelijk wordt door de osteoblasten een niet-ver-kalkte matrix gevormd, die osteoïd wordt genoemd. Door mineralisatie van dematrix ontstaat bot. Een unieke eigenschap van bot is dat het voorziet in zijn ei-gen afbraak. Osteoclasten op het botoppervlak, afkomstig van hematopoëtischestamcellen van de monocyten-macrofagenlijn, breken het onderliggende (oude,brosse) bot af, zodat het kan worden vervangen door nieuw, elastisch bot. Ditproces wordt remodelleren genoemd. Hierdoor wordt het bot sterk gehoudenen kan het zich aanpassen aan veranderende omstandigheden.

Rachitis

Rachitis is een aandoening van het groeiende skelet die wordt veroorzaakt dooronvoldoende mineralisatie van botweefsel. Zowel onvoldoende beschikbaar-heid van calcium als onvoldoende beschikbaarheid van fosfaat kan rachitis ver-oorzaken. Onvoldoende mineralisatie van het skelet door tekort aan calcium offosfaat leidt bij kinderen tot rachitis en bij volwassenen tot osteomalacie. Cal-ciumtekort kan ontstaan door tekort aan of verminderde werking van calcitriol,de actieve metaboliet van vitamine D. Vitamine D-deficiëntie kan ontstaan doorgebrek aan zonlicht, door onvoldoende inname, door verminderde of afwezige

187

Tabel 24-1. Differentiaaldiagnose van rachitis1

AANDOENING CALCIUM FOSFAAT PTH CALCI-FEDIOL

CALCI-TRIOL

Vitamine D-deficiëntie N of ! ! " ! !Vitamine D-resistentie ! ! " N NLeveraandoeningen N of ! N of ! " ! ", N of !Nieraandoeningen ! N of " N !X-gebonden hypo- N !! N N N1

fosfatemische rachitisTumorgeassocieerde N !! N N N ofhypofosfatemie

25-hydroxylasedeficiëntie ! ! " ! !1"-hydroxylasedeficiëntie ! ! " N !

1: Alkalische fosfatase is in alle situaties verhoogd.2: Te laag voor de geassocieerde hypofosfatemie.

omzetting in de lever van vitamine D in calcifediol en in de nier van calcifediol incalcitriol, en door verminderde gevoeligheid voor calcitriol.

Ook hypofosfatemie veroorzaakt onvoldoende mineralisatie van het bot(Tabel 24-1). Deze berust zelden op onvoldoende fosfaatinname of fosfaatab-sorptie; de belangrijkste oorzaak is renaal fosfaatverlies door familiaire X-gebon-den hypofosfatemie (zie Hoofstuk 18 van het Werkboek kindernefrologie).

Klinische presentatie. De anamnese is gericht op de inname van calcium envitamine D en op verschijnselen van rachitis, zoals groeiachterstand en ver-traagde motorische ontwikkeling. Bij het lichamelijk onderzoek let men op degroei, verdikking van de uiteinden van de lange pijpbeenderen, met name vande polsen en enkels, verkromming van de onderbenen, waggelende gang, ver-dikking van de ribuiteinden (rachitische rozenkrans), thoraxmisvorming met im-pressie van de voor-onderzijde (harrisongroeven), vertraagde sluiting van defontanel en een vierkante vorm van het hoofd (caput quadratum). Ook de ge-bitsontwikkeling is vertraagd, soms met hypoplasie van het tandglazuur. Anderemanifestaties zijn spierzwakte en hypotonie, mogelijk door direct effect van vi-tamine D op de spieren in combinatie met de hypofosfatemie.

Bij vitamine D-resistentie is de rachitis erfelijk. De symptomen zijn gelijkaan die van vitamine D-deficiëntie, maar patiënten met een vitamine D-recep-torstoornis hebben ook alopecia totalis.


188

Diagnostiek. De diagnose rachitis wordt gesteld op klinische symptomen enradiologisch beeld. Voor het beeldvormend onderzoek laat men röntgenfoto’smaken van polsen en knieën, waarbij als belangrijkste kenmerken worden ge-zien komvormige verbreding van de metafyse en vervaging van de bot-kraak-beenovergang. Voor onderzoek naar de oorzaak etiologie worden de serumcon-centraties gemeten van calcium, fosfaat, alkalisch fosfatase, 25-hydroxyvitamineD en eventueel 1,25-dihydroxyvitamine D (Tabel 24-1) en de excretie van calci-um en fosfaat in de urine.

Therapie. Als de vitamine D-deficiëntie is veroorzaakt door onvoldoende in-name, gestoorde absorptie of onvoldoende daglicht, is toediening van vitamineD3 in een dosering van 1000 tot 2000 IU/dag gedurende 2 tot 4 weken voldoendeeffectief. Hierna gaat men over op de onderhoudsbehandeling van 400 IU/dag.

Voor de meeste vormen van hypofosfatemische rachitis wordt fosfaat-suppletie gegeven in een dagdosering van 1,5 à 2 mmol/kg/dag in 4 tot 5!, incombinatie met een actieve vitamine D-metaboliet, zoals calcitriol (startdosis0,1 tot 0,25 !g/dag, afhankelijk van het effect op te hogen tot 2 !g/dag in 2!) ofalfacalcidol (startdosis 0,25 à 0,50 !g/dag, afhankelijk van het effect op te hogentot 1 à 2 !g/dag in 1!).

Osteoporose en osteopenie

Osteoporose en osteopenie zijn het gevolg van verstoring van de normale ba-lans tussen botvorming en botafbraak, hetzij door verminderde botvorming, het-zij door verhoogde botafbraak. In beide gevallen is verminderde botmassa hetresultaat. Primaire osteoporose is het gevolg van skeletaandoeningen of vanidiopathische juveniele osteoporose. Deze laatste aandoening is zeldzaam entreedt op bij prepubertaire kinderen; de osteoporose verdwijnt in de loop vantwee tot vijf jaar. Secundaire osteoporose komt vooral voor bij kinderen die ge-durende langere tijd hoge doses glucocorticoïden gebruiken en verder bij im-mobilisatie en bij enkele endocrinopathieën.

Klinische verschijnselen. Osteoporose en osteopenie geven op zichzelf geenklachten. Het belangrijkste symptoom is het ontstaan van fracturen zonder voor-afgaand trauma of na een relatief gering trauma.

Diagnostiek. Verminderde botmassa is vast te stellen door middel van dual X-ray absorptiometry (DEXA). Hiermee bepaalt men de botdichtheid (BMD), ge-projecteerd in een tweedimensionaal vlak en uitgedrukt in g/cm2. De referentie-

Hoofdstuk 24 : Gestoorde botopbouw

189

Tabel 24-2. Oorzaken van osteoporose en osteopenie

Primaire osteoporose

Osteogenesis imperfectaSyndroom van MarfanZiekte van Ehlers-Danlos(Idiopathische) juveniele osteoporose

Secundaire ostoporose

ImmobilisatieGroeihormoondeficiëntiePubertas tardaSyndroom van TurnerHypothyreoïdieDiabetes mellitusCorticosteroïdegebruik

waarden zijn afhankelijk van de leeftijd; het is dan ook het gemakkelijkste omde uitslag in standaarddeviaties (SD) te geven. Bij een BMD tussen –1,0 en –2,0SD spreekt men van osteopenie, bij een BMD lager dan –2,0 SD van osteopo-rose. Bij kinderen wordt overigens aanbevolen om pas van osteoporose te spre-ken als de verlaagde botdichtheid samengaat met een atraumatische fractuur ofeen fractuur na gering trauma. Bij vastgestelde osteopenie moet gericht onder-zoek plaatsvinden naar de onderliggende oorzaak (Tabel 24-2).

Therapie. Veel kan worden bereikt met preventie. Kinderen met een verhoogdrisico van osteoporose moeten suppletie krijgen met calcium en vitamine D.Bisfosfonaten worden bij kinderen in het algemeen pas voorgeschreven bij eenzeer lage BMD (onder –3 SD). Alleen als het verhoogde risico voortduurt, zoalsbij chronisch gebruik van corticosteroïden, worden bisfosfonaten ook voorge-schreven zonder dat zich een fractuur heeft voorgedaan. Daarmee probeertmen te bereiken dat zich geen fracturen voordoen, met de nadruk op wervel-fracturen. Aanbevolen wordt om de bisfosfonaattherapie dan bijvoorbeeld ge-durende 2 jaar voort te zetten, waarna een jaar lang de BMD wordt vervolgd omte zien of deze op peil blijft. Daalt de BMD opnieuw onder –2 SD, dan kan menhet middel eventueel opnieuw gedurende twee jaar geven. De belangrijkste bij-werkingen zijn maagklachten en oesofagitis.


190

Literatuur

Heijden AJ van der, Wijk JAE van (red). Werkboek kindernefrologie. 2e druk. Amsterdam,VU Uitgeverij, 2010.

Holm SA. Disorders of bone metabolism. In: Brook CGD, Clayton PE, Brown RS (red).Brook’s clinical pediatric endocrinology. 5e druk. Oxford: Blackwell, 2005:280-92.

Raisz LG, Kream BE, Lorenzo JA. Metabolisc bone disease. In: Larssen PR, KronenbergHM, Melmed S, Polonsky KS (red). Williams textbook of endocrinology. 10e druk.Saunders: Philadelphia, 2003:1373-410.

Root AW, Diamond FB Jr. Disorders of calcium metabolism in the child and adolescent. In:Sperling MA (red). Pediatric Endocrinology. 2e druk. Philadelphia: Saunders,2002:629-69.

Hoofdstuk 24 : Gestoorde botopbouw

191

Deel VIII: GESLACHTSORGANEN

Hoofdstuk 25

CRYPTORCHIRSME

H.L. Claahsen-van der Grinten en S. Drop

Inleiding

Van cryptorchisme spreekt men als de testikels niet in het scrotum aanwezigzijn. De testikels dalen in de foetale periode af naar de anulus inguinalis inter-nus, doorlopen het inguïnale kanaal en bereiken via de anulus inguinalis exter-nus het scrotum. Als regel is de indaling bij de geboorte voltooid. Bij 3 à 5% vande aterme mannelijke pasgeborenen en bij 20% van de prematuren is de inda-ling nog niet tot stand gekomen. In het eerste levensjaar vindt bij de meesten deindaling alsnog plaats, zodat de prevalentie van niet-ingedaalde testikels bij een-jarigen ongeveer 1% is.

Geslaagde indaling is afhankelijk van twee typen factoren, hormonale enmechanische. Het exacte hormonale mechanisme is niet bekend. Afwezigheidvan foetale gonadotrofinen in het derde trimester kan maldescensus testis ver-oorzaken. Hypogonadotroop hypogonadisme, zoals bij het kallmansyndroom,leidt meestal niet alleen tot cryptorchisme, maar ook tot micropenis en onder-ontwikkeld scrotum. Cryptorchisme treedt op bij onder andere noonansyn-droom, prader-willisyndroom, trisomie 13 en trisomie 18. Ook insufficiënte tes-tosteronproductie, bijvoorbeeld door een testosteronsynthesestoornis, kanmaldescensus geven. Vaak gaat het cryptorchisme in deze gevallen gepaardmet enige vorm van hypospadie. Gestoorde testosteronsynthese kan ook secun-dair zijn aan dysgenetische ontwikkeling van de testikels zelf (‘vanishing tes-tes’). Wat betreft de mechanische factoren, elke anatomische afwijking van debuikstructuren, zelfs verlaagde abdominale druk, kan maldescensus veroorza-ken.

195


Anamnese. Een belangrijk gegeven is de positie van de testikels in de neonataleperiode. Deze kan worden achterhaald via het consultatiebureau of het ‘ballen-kaartje’. Als de testikels in het verleden in het scrotum gevoeld zijn, dan gaat hetvrijwel zeker om retractiele testikels, waar geen actie voor nodig is. Men vraagtook naar hormonale problemen in de familie, zoals abnormale puberteitsont-wikkeling, infertiliteit en afwijkingen op genitaal gebied.

Lichamelijk onderzoek. Men let op dysmorfieën en op aanwijzingen voor syn-dromale aandoeningen. Bij het onderzoek van de genitalia externa let menvooral op enige vorm van hypospadie. Men meet de penislengte en let op deontwikkeling van het scrotum. Voor het onderzoek van het scrotum moeten dehanden wam zijn. Als een testikel niet in het scrotum of onder de lies wordt ge-voeld, aanwezig zijn, kan men met een aantal manoeuvres trachten deze naarbeneden te halen. Oudere kinderen laat men hurken en op de hand blazen,jongere kinderen laat men staan of op handen en knieën rusten. Zuigelingenkunnen in een warm bad worden onderzocht. Meestal wordt aan één kant weleen testikel gevoeld; in 20% van de gevallen is het cryptorchisme bilateraal.


Cryptorchisme moet worden onderscheiden van retractiele en hoog-scrotaletestikels. De testikels kunnen zowel in het normale traject als ectopisch zijn ge-legen, maar ook geheel ontbreken (Tabel 25-1 en Figuur 25-1).


Als ondanks zorgvuldig lichamelijk onderzoek de testikels niet kunnen wordengelokaliseerd, is echografie van de buik geïndiceerd. Bij pasgeborenen is bepa-ling van de serumspiegels van testosteron, LH en FSH zinvol. De serumspiegelvan inhibine B geeft informatie over de functie van de sertolicellen. Bepalingvan de spiegel van antimüllerhormoon, dat de ontwikkeling van de gangen vanMüller remt, is van belang voor de differentiaaldiagnose en voor de beoordelingvan de testikelfunctie. Deze bepalingen moeten ofwel binnen 2 dagen na de ge-boorte worden verricht, of worden uitgesteld tot de ‘minipuberteit’ tussen 6 we-ken en 3 à 6 maanden na de geboorte.


196

Tabel 25-1. Differentiaaldiagnose van cryptorchisme

BEVINDINGEN BEHANDELING

Retractiele testikel

Bij geboorte normale positie, scrotum normaal GeenHoog-scrotale of inguïnale ligging door contractievan de m. cremaster; gemakkelijke repositie

Congenitale hoog-scrotale testikel

Hoog in het scrotum palpabel Expectatief in eersteKan door manipulatie in lieskanaal wordengebracht

levensjaarDaarna orchidopexie

Nooit stabiele scrotale ligging gerapporteerd

Verworven hoog-scrotale testikel

Als boven; bij geboorte scrotale ligginggerapporteerd

Expectatief tot puberteitDaarna orchidopexie

Retentio testis

Ligging in het normale indalingstraject, meestal Behandeling noodzakelijksuprascrotaal of inguïnaal, al dan niet palpabel (zie tekst)

Kan soms wel in scrotum worden gebracht, maarblijft niet spontaan liggen

Ectopische testikel

Buiten normale indalingstraject Laparoscopische exploratie

Testikelagenesie

Geen testikel aantoonbaar Follow-up noodzakelijkBilateraal: puberteitsinductie

Een normale testosteronspiegel sluit dysgenesie van de testikels uit, maar kanook worden gevonden bij meisjes met virilisatie. De combinatie van lage testo-steronspiegels en hoge gonadotrofinespiegels wijst op testikeldysgenesie. Bijtwijfel over de testikelfunctie kan men in de eerste 6 levensmaanden ook eenHCG-test worden verricht. Tenslotte moet bij aangeboren cryptorchisme karyo-typering plaatsvinden om virilisatie bij een genotypisch meisje uit te sluiten.

Hoofdstuk 25 : Cryptorchirsme

197

Figuur 25-1. Afwijkende liggingen van de testikels. In rood worden demogelijke posities bij retentio testis (true croptorchidism) gegeven, in roze die bijectopische testikels.

Therapie

Het beleid is afhankelijk van de bevindingen (Tabel 25-1). Retractiele testikelshebben geen behandeling nodig. Bij testikels die hoog in het scrotum zijn ge-legen, wordt in eerste instantie afgewacht of zich spontane indaling voordoet.Bij de aangeboren vorm wordt na het eerste levensjaar orchidopexie verricht,bij de verworven vorm in de puberteit.

Retentio testis. Bij testikels die boven het scrotum zijn gelegen, maar in hetnormale afdalingsgebied (hoogscrotaal/inguïnaal), wordt behandeling nodig ge-acht omdat de hogere temperatuur buiten het scrotum mogelijk schadelijk isvoor de spermatogenese. Bovendien is het risico van maligne ontaarding moge-lijk toegenomen, al kan dat ook worden veroorzaakt doordat de niet-ingedaaldetestikel dysgenetisch kan zijn. Overigens treedt in de eerste 6 maanden na degeboorte bij een groot deel van de jongens alsnog spontane indaling op.

Er zijn twee therapeutische opties: hormonale behandeling en orchido-pexie. De hormonale behandeling bestaat uit intranasale toediening van LHRHof kortdurende toediening van HCG-injecties. Het effect hiervan op de indalingis echter omstreden; deze behandeling wordt in Nederland vrijwel niet meertoegepast. Orchidopexie moet worden uitgevoerd door een ervaren kinderuro-loog of kinderchirurg. Vroege complicaties als hematomen, necrose van de


198

scrotumhuid en wondinfecties worden bij 4,5 tot 7% van de kinderen gezien; debelangrijkste late complicatie, testikelatrofie, varieert in opgegeven frequentietussen 2 en 37%.

Over het meest gunstige tijdstip van behandeling bestaat geen overeen-stemming. Er zijn argumenten voor het uitvoeren van de operatie vóór hettweede levensjaar. Daarna wordt histologisch geen toename van de schade ge-zien, zodat temperatuurverandering geen argument meer is voor operatie enmen kan wachten tot de puberteit. Ook het risico van maligne ontaarding zouniet meer toenemen. Het huidige advies is om bij retentio testis orchidopexie uitte voeren na de 6e levensmaand en voor het tweede levensjaar.

Ectopische testikel. In dit geval moet altijd verwijzing naar kinderchirurg of kin-deruroloog plaatsvinden voor laparoscopische exploratie.

Literatuur

Aendekerk RPP, Leerdam FJM van, Hirasing RA. Niet-scrotale testes: beleid voor de eerstelijn. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:557-61.

Elder JS. Ultrasonography is unnecessary in evaluating boys with a nonpalpable testis. Pe-diatrics 2002;110:748-51.

Hack W, Sijstermans K, Voort-Doedens L van der, et al. The high scrotal (gliding) testisrevised. Eur J Pediatr 2007;166:57-61.

HackW, Voort-Doedens L van der, Kok M de, et al. De vroegere testisligging van jongens bijwie orchidopexie was verricht wegens niet-ingedaalde testis in het Medisch Cen-trum Alkmaar (1986-1999). Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:563-6.

Hoofdstuk 25 : Cryptorchirsme

199

Hoofdstuk 26

HYPOSPADIE

G. Bocca, H.L. Claahsen-van der Grintenen S. Drop

Inleiding

Van hypospadie is sprake bij gestoorde ontwikkeling van het corpus spongio-sum en het ventrale preputium. De meatus urethrae bevindt zich daarbij aan deventrale zijde van de penis. Afhankelijk van de locatie van de meatus spreektmen van glandulaire of (sub)coronale hypospadie, midschachthypospadie,(peno)scrotale of perineale hypospadie (Figuur 26-1). De laatstgenoemde, ern-stige vormen gaan vaak gepaard met andere genitale afwijkingen. Hypospadieheeft een prevalentie van 1 op 200 à 300 pasgeborenen. De incidentie lijkt we-reldwijd toe te nemen.

Tot de achtste zwangerschapsweek is de aanleg van de uitwendige ge-nitalia bij de foetus indifferent. Bij de verdere ontwikkeling en groei van de man-nelijke externe genitalia speelt dihydrotestosteron een belangrijke rol, metname tussen de 8e en 12e week. Dihydrotestosteron wordt gevormd uit testo-steron onder invloed van het enzym 5"-reductase.

Etiologie

De etiologie van hypospadie is veelal multifactorieel en meestal wordt geen oor-zaak gevonden. Genetische, hormonale en omgevingsfactoren kunnen een rolspelen (Tabel 26-1). Gonadale dysgenesie kan leiden tot verschillende vormenvan gestoorde ontwikkeling van de externe genitalia. Ook bij syndromen als hetsmith-lemli-opitzsyndroom komt (ernstige) hypospadie vaak voor. Als hormo-nale oorzaken komen voor LH-receptorstoornissen (leydigcelhypoplasie), testo-steronsynthesestoornissen, 5"-reductasedeficiëntie en gedeeltelijke androgeen-ongevoeligheidsstoornissen. Omgevingsfactoren als chemicaliën zouden ook

200

Figuur 26-1. De verschillende vormen van hypospadie. De pijlen geven demeatus urethrae aan. A: glandulaire hypospadie; B: subcoronale hypospadie;C: midschachthypospadie; D: penoscrotale hypospadie; E: scrotale hypospadie;F: perineale hypospadie. Uit: Baskin LS, Ebbers MB, J Pediatr Surg 2006.

een rol kunnen spelen bij het ontstaan van hypospadie. Deze zouden interfere-ren met de vorming of werking van hormonen die bij de normale geslachtelijkeontwikkeling zijn betrokken. De toename in de incidentie van hypospadie komtmogelijk doordat deze stoffen meer voorkomen in het milieu. Hypospadie kantenslotte ook zijn geassocieerd met onderontwikkeling van andere organen inhetzelfde ontwikkelingsgebied.


Anamnese. Men vraagt naar bijzonderheden tijdens de zwangerschap, metname naar medicijngebruik door de moeder, en naar hormonale ziekten enhypospadie in de familie. De herhalingskans is immers ongeveer 9%.

Hoofdstuk 26 : Hypospadie

201

Tabel 26-1. Oorzaken van hypospadie1

Genetische factoren

Gonadale dysgenesieSyndroom van Smith-Lemli-OpitzSyndroom van Denys-DrashAutosomaal dominante hypospadie

Endocriene factoren

LeydigcelhypoplasieTestosteronsynthesestoornisGedeeltelijke androgeenongevoeligheid

Maternale factoren

Gebruik van oestrogenen of progestagenen in de zwangerschapBlootstelling aan toxische stoffenMultipariteit, leeftijd

Paternale factoren

Testisafwijkingen, cryptorchismeVaricokèle1: In aangepaste vorm overgenomen uit Boehmer ALM et al., 2002.

Lichamelijk onderzoek. Men gaat na hoe goed penis en scrotum zijn ontwik-keld en of gonaden in het scrotum of elders palpabel zijn. Men bepaalt de uit-monding van de urethra en beoordeelt de aanleg van het preputium. Verder letmen op huidpigmentatie in het genitale gebied. Bij twijfel over het geslacht be-schrijft men de geslachtelijke ontwikkeling volgens de stadia van Prader (zieHoofdstuk 27).

Diagnostiek

Bij milde vormen van hypospadie vindt men in het algemeen geen hormoon-stoornissen. Verdere diagnostiek is daarbij niet zinvol. Alleen wanneer tevendubbelzijdig cryptorchisme bestaat, moet men uitsluiten dat het een virilise-rende aandoening bij een genotypisch meisje betreft. Bij ongeveer een derdevan de ernstiger vormen wordt een oorzaak gevonden. Een deel daarvan be-


202

staat uit endocrinologische afwijkingen (zie Hoofdstuk 27). Naast hormonaalonderzoek moet bij ernstige hypospadie ook beeldvorming van nieren en urine-wegen worden verricht. Bij 3 à 4% van de kinderen worden hierbij afwijkingengevonden.

Behandeling

De operatieve correctie van hypospadie vindt in de regel plaats tussen de 6e en12e levensmaand. Bij een relatief kleine penis kan gedurende enkele wekenvoorbehandeld worden met testosteron of met lokale applicatie van dihydrotes-tosteroncrème 2,5%.

Literatuur

Baskin LS, Ebbers MB. Hypospadias: anatomy, etiology, and technique. J Pediatr Surg2006;41:463-72.

Boehmer ALM, Drop SLS, Wolffenbuttel KP, Nijman JM. Aanvullende diagnostiek van(peno)scrotale hypospadie. Tijdschr Kindergeneeskd 2002;70:191-5.

Charmandari E, Dattani MT, Perry LA, et al. Kinetics and effect of percutaneous administra-tion of dihydrotestosterone in children. Horm Res 2001;56:177-81.

Holmes NM, Miller WL, Baskin LS. Lack of defects in androgen production in children withhypospadias. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2811-6.

De Jong TPVM. Hypospadie en congenitale kromstand van de penis bij kinderen en dechirurgische behandeling daarvan. Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150:2072-7.

Sharpe RM. Pathways of endocrine disruption during male sexual differentiation and mas-culinisation. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006;20:91-110.

Hoofdstuk 26 : Hypospadie

203

Hoofdstuk 27

GESTOORDEGESLACHTSONTWIKKELING

G. Bocca, H.L. Claahsen-van der Grintenen S. Drop

Inleiding

Normale geslachtsontwikkeling in de embryonale periode is afhankelijk van degenetische aanleg (chromosomen, seksespecifieke genen), de aanwezigheidvan gonaden, hormonale activiteit en de aanwezigheid van specifieke recepto-ren. Een stoornis op een van deze terreinen kan leiden tot gestoorde ontwikke-ling van gonaden en genitalia interna en externa, met onduidelijk geslacht ofverkeerde geslachtstoewijzing na de geboorte. In het verleden werden allerleiverschillende en verwarrende termen gebruikt voor kinderen met afwijkendegeslachtsontwikkeling. Om een potentiële emotionele lading te vermijden,praat men tegenwoordig liever in algemene termen van gestoorde geslachtsont-wikkeling (disorders of sexual development, DSD).

Het is voor ouders en zorgverleners een ingrijpend gebeuren als het ge-slacht van een pasgeborene niet duidelijk kan worden vastgesteld. Het is vangroot belang dat zo snel mogelijk duidelijkheid komt over diagnose, (toegewe-zen) geslacht en behandelopties. Dat kan alleen worden bereikt in multidiscipli-nair verband met kinderendocrinologen, kinderurologen, kinderchirurgen, kin-derradiologen en kinderpsychologen die op dit gebied ervaring hebben.Daartoe is verwijzing naar een kinderendocrinologisch centrum met een gen-derteam nodig. Al bij het eerste gesprek met de ouders moet worden aangege-ven dat het diagnostische traject duurt over het algemeen 3 tot 5 dagen duurt,maar soms ook langer. Pas als alle onderzoeksresultaten beschikbaar zijn, kangeslachtstoewijzing plaatsvinden. Het advies is dan ook dat de ouders de ge-boorteaangifte een aantal dagen uitstellen of aangifte doen zonder geslachtstoe-wijzing.

204

Stoornissen in de geslachtsontwikkeling kunnen worden ingedeeld in drie groe-pen: ondergeviriliseerde jongens (46XY-DSD), geviriliseerde meisjes (46XX-DSD) en geslachtschromosomale DSD (Tabel 27-1).

Tabel 27-1. Oorzaken van gestoorde geslachtsontwikkeling

GROEP OORZAAK

46XY-DSD

Gonadale dysgenesie Mutaties in SRY, SOX9,WT1Receptoren LH-receptormutatie

Androgeenreceptordefecten(compleet, partieel)

PostreceptorafwijkingenAMH-receptordefect

Testosteronsynthese Steroidogenic acute regulatory protein(StAR)-deficiëntie

20,22-desmolasedeficiëntie3#-hydroxysteroïddehydrogenasedeficiëntie17"-hydroxylasedeficiëntie17,20-lyasedeficiëntie17#-hydroxysteroïddehydrogenasedeficiëntieAromatasedeficiëntieP450-oxidoreductasedeficiëntie

Andere hormonen 5"-reductasedeficiëntieAMH-deficiëntie

46XX-DSD

Overmaat foetale androgenen 21-hydroxylasedeficiëntie11-hydroxylasedeficiëntieP450-oxidoreductasedeficiëntie

Overmaat maternale androgenen MedicatieViriliserende tumorMaternaal adrenogenitaal syndroom

Geslachtschromosomen

Afwijkend chromosomenpatroon 45XO/46XY-mozaïek46XX/46XY-mozaïek (chimeer)

Hoofdstuk 27 : Gestoorde geslachtsontwikkeling

205


Anamnese. Men vraagt naar consanguiniteit, ziekten in de familie (AGS), ame-norroe en ongewilde kinderloosheid (androgeenongevoeligheid), en naar ziek-ten van de moeder. Verder wordt gevraagd of de moeder tijdens de zwanger-schap bij zichzelf tekenen van virilisatie heeft opgemerkt en welke medicatie zeheeft gebruikt.

Lichamelijk onderzoek. Men bepaalt geboortelengte en geboortegewicht. On-voldoende gewichtstoename kan een aanwijzing zijn voor bijnierinsufficiëntie.Men let op dysmorfie en huidpigmentatie en meet de bloeddruk. De geslachts-ontwikkeling wordt beschreven aan de hand van de stadia van Prader (Figuur27-1). Als de anogenitale ratio, de afstand tussen anus en achterste frenulumlabiorum gedeeld door de afstand tussen anus en clitoris groter is dan 0,5, wijstdat op virilisatie met fusie van de labia. Bij de beschrijving van de genitalia ex-terna moet elke geslachtsgebonden benaming achterwege blijven; men spreektbijvoorbeeld van geslachtsdelen of fallus. De gonaden worden opgezocht. Bijtweezijdig palpabele gonaden heeft men in het algemeen te maken met testi-kels; een eenzijdige gonade kan ook een ovarium zijn. Als bij een fenotypischejongen geen gonaden worden gevoeld, kan dat een aanwijzing zijn voor ernstigevirilisatie bij een genotypisch meisje.

Figuur 27-1. Normale en abnormale ontwikkeling van de genitalia externa:indeling volgens Prader.


206

Aanvullende diagnostiek

De diagnostiek vangt aan op de dag van geboorte (Tabel 27-2). Karyotyperingdoor middel van fluorescentie-in-situhybridisatie (FISH) moet zo snel mogelijkplaatsvinden voor een eerste differentiatie. Met FISH is mozaïcisme in het karyo-gram echter niet goed aan te tonen. Ook echografie van de genitalia internamoet bij voorkeur op de eerste levensdag door een ervaren kinderradioloogworden verricht. Door de expositie aan maternale oestrogenen is de gestimu-leerde uterus in de eerste dagen nog gemakkelijker zichtbaar. Als de uterus bijechografie niet wordt gezien, sluit dat de aanwezigheid ervan echter niet uit. Ineen latere fase kan zo nodig genitografie worden verricht, waarmee beter in-zicht wordt verkregen in vorm en diepte van vagina en sinus genitalis.

Tabel 27-2. Diagnostiek bij pasgeborenen met onduidelijk geslacht

Dag 1

Overleg kinderendocrinologisch centrumFamilieanamnese, lichamelijk onderzoekKaryotypering (FISH-techniek, cito)In serum: testosteron, LH, FSH, ACTHEchografie genitalia interna en bijnieren door ervaren kinderradioloog

Dag 2

Karyotype moet bekend zijn

Na 3 dagen (in geval van 46XX-DSD)

In serum: 17-hydoxyprogesteron, androsteendion, 11-deoxycortisol, DOC,ACTH, renine of PRA, natrium, kalium, glucose

Steroïdprofiel (in centrum dat daarmee ervaring heeft)HielprikIn urine: natrium, kalium

Na 6 weken (in geval van 46XY-DSD)

In serum: LH, FSH, testosteron, dehydrotestosteron, inhibine B,antimüllerhormoon

HCG-testACTH-test (op indicatie)Mutatieanalyse (androgeenreceptor, 3BHSD, 17BHSD, SF-1) (Erasmus MC)


207

Direct na de geboorte is de testosteronconcentratie bij jongens verhoogd (tot 15nmol/l) door stimulatie door maternaal HCG. Binnen enkele dagen treedt echterdaling op, gevolgd door een tweede piek tussen 4 weken en 6 maanden na degeboorte. Dan zijn ook LH en FSH verhoogd; men spreekt van ‘minipuberteit’.Voor de diagnostiek betekent dit dat de serumspiegels van testosteron, dihydro-testosteron, LH en FSH vóór de derde levensdag moeten worden bepaald; is datniet meer mogelijk, dan kan men beter wachten tot de zesde levensweek. Opdat moment kunnen ook de spiegels worden bepaald van inhibine B en anti-müllerhormoon (AMH), beide goede parameters voor de beoordeling van desertolicelfunctie. Ter uitsluiting van een bijnierenzymdefect kan in de eerste le-vensdagen ook de ACTH-spiegel worden bepaald.

Therapie

Pasgeborenen met onduidelijk geslacht worden opgenomen in het ziekenhuis.Monitorbewaking is niet noodzakelijk. Gewicht en bloeddruk worden dagelijksgemeten. Bij verdenking van een bijnierenzymdefect, met als gevolg virilisatiebij een meisje of ernstige ondervirilisatie bij een jongen, worden de serumspie-gels van natrium, kalium en glucose regelmatig gecontroleerd tot de diagnosevaststaat. Bij de meeste kinderen kan in de eerste levensdagen een diagnoseworden gesteld en kan een behandeladvies worden gegeven. In deze periodeis goede begeleiding van de ouders door een kinderpsycholoog vereist. Bij demeeste kinderen is operatieve correctie nodig. Zowel het type operatie als hetoperatietijdstip is afhankelijk van de onderliggende aandoening.

Literatuur

Ahmed SF, Hughes IA. The clinical assessment of intersex. Curr Paediatr 2000;10:269-74.Boehmer ALM, Drop SLS, Wolffenbuttel KP, Nijman J.M. Aanvullende diagnostiek van

(peno)scrotale hypospadie. Tijdschr Kindergeneeskd 2002;70:191-5.Brown J, Warne G. Practical management if the intersex infant. J Pediatr Endocrinol Metab

2005;18:3-23.Crofton PM, Evans AEM, Groome NP, et al. Inhibin B in boys from birth to adulthood: rela-

tionship with age, pubertal stage, FSH and testosterone. Clin Endocrinol2002;56:215-21.

Crofton PM, Evans AEM, Groome NP, et al. Dimeric inhibins in girls from birth to adulthood:relationship with age, pubertal stage, FSH and oestradiol. Clin Endocrinol2002;56:223-30.


208

Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, et al. Consensus statement on management of intersexdisorders. Arch Dis Child 2006;91:554-63.

MacLaughlin DT, Donahoe PK. Sex determination and differentiation. N Engl J Med2004;350:367-78.

Ogilvy AL, Brain CE. Early assessment of ambiguous genitalia. Arch Dis Child 2004;89:401-7.Rey RA, Belville C, Nihoul-Fekété C, et al. Evaluation of gonadal function in 107 intersex

patients by means of serum antimuellerian hormone. J Clin Endocrinol Metab1999;84:627-31.

Rey RA. How to evaluate gonadal function in the cryptorchid boy. Lessons from new testi-cular markers. J Pediatr Endocrinol Metab 2003;16:357-64.


209

Deel IX: OBESITAS

Hoofdstuk 28

OBESITAS

A.A.E.M. van Alfen-van der Velden enJ.J. Waelkens

Inleiding

Overgewicht en obesitas vormen wereldwijd een toenemend probleem. OnderNederlandse kinderen is de prevalentie van overgewicht in de periode tussen1997 en 2001-2004 voor bepaalde leeftijdscategorieën meer dan verdubbeld endie van obesitas zelfs verdrievoudigd. De huidige prevalentie van overgewichtligt bij 4- tot 15-jarige Nederlandse jongens tussen 9,2% en 17,3% en bij Neder-landse meisjes zelfs tussen 14,6% en 24,6%. Ook obesitas komt meer voor bijmeisjes: bij jongens tussen 2,5 en 4,3%, bij meisjes tussen 2,3% en 6,5%. Bij kin-deren van Turkse en Marokkaanse afkomst is de incidentie van overgewicht noghoger.

De meest gangbare definitie van obesitas is gebaseerd op de body massindex (BMI): gewicht (in kg) gedeeld door het kwadraat van de lengte (in m).De BMI is sterk gecorreleerd met de hoeveelheid vet in het lichaam. Bij volwas-senen wordt bij een BMI boven 25 kg/m2 gesproken van overgewicht en bij eenBMI boven 30 kg/m2 van obesitas. Aangezien de BMI bij kinderen afhankelijk isvan leeftijd en geslacht, zijn deze getallen niet representatief voor kinderen. Opbasis van data uit verschillende landen zijn leeftijds- en geslachtsafhankelijkeafkapwaarden voor de BMI opgesteld die overeenkomen met de afkapwaardenvan 25 en 30 kg/m2 op de leeftijd van 18 jaar (Tabel 28-1). Tot de leeftijd van 2jaar wordt de BMI niet gebruikt, maar worden gewicht en lengte gerelateerdaan de referentiewaarden voor de leeftijd.

De rol van de kinderarts is gericht op het uitsluiten van onderliggendepathologie en op de preventie of behandeling van aan obesitas gerelateerdecomorbiditeit.

213

Tabel 28-1. Afkapwaarden (ondergrens) van BMI (kg/m2) voorovergewicht en obesitas bij kinderen1

LEEFTIJD(JAAR)

OVERGEWICHT OBESITAS

JONGENS MEISJES JONGENS MEISJES

02 18,41 18,02 20,09 19,8102,5 18,13 17,76 19,80 19,5503 17,89 17,56 19,57 19,3603,5 17,69 17,40 19,39 19,2304 17,55 17,28 19,29 19,1504,5 17,47 17,19 19,26 19,1205 17,42 17,15 19,30 19,1705,5 17,45 17,20 19,47 19,3406 17,55 17,34 19,78 19,6506,5 17,71 17,53 20,23 20,0807 17,92 17,75 20,63 20,5107,5 18,16 18,03 21,09 21,0108 18,44 18,35 21,60 21,5708,5 18,76 18,69 22,17 22,1809 19,10 19,07 22,77 22,8109,5 19,46 19,45 23,39 23,4610 19,84 19,86 24,00 24,1110,5 20,20 20,29 24,57 24,7711 20,55 20,74 25,10 25,4211,5 20,89 21,20 25,58 26,0512 21,22 21,68 26,02 26,6712,5 21,56 22,14 26,43 27,2413 21,91 22,58 26,84 27,7613,5 22,27 22,98 27,25 28,2014 22,62 23,34 27,63 28,5714,5 22,96 23,66 27,98 28,8715 23,29 23,94 28,30 29,1115,5 23,60 24,17 28,60 29,2916 23,90 24,37 28,88 29,4316,5 24,19 24,54 29,14 29,5617 24,46 24,70 29,41 29,6917,5 24,73 24,85 29,70 29,8418 25,00 25,00 30,00 30,00


214

Etiologie

Bij meer dan 95% van de kinderen met overgewicht wordt geen hormonale,syndromale of monogenetische oorzaak gevonden. Het overgewicht is dan mul-tifactorieel bepaald: naast genetische, biologische en psychosociale factorenspelen omgevingsfactoren een rol. Secundaire oorzaken van overgewicht zijnendocriene ziekten (groeihormoondeficiëntie, hypothyreoïdie, overproductievan corticosteroïden, hyperinsulinisme), neurologische schade (tumoren, trau-mata, operaties, infecties, chemotherapie), gestoorde lengtegroei (skeletdyspla-sie) en medicatiegebruik (hoge doses glucocorticoïden, neuroleptica, antide-pressiva, anti-epileptica, orale anticonceptiva). Syndromale (Tabel 28-2) enmonogenetische aandoeningen (Tabel 28-3) zijn zeldzame oorzaken van over-gewicht bij kinderen.


Anamnese. Bij de anamnese besteedt men uitgebreid aandacht aan de levens-stijl van het kind. Men vraagt naar dieet, eetpatroon, drankgebruik, lichaamsbe-weging, sport, gebruik van computer en televisiekijkgedrag. Ook inzicht in ge-zinsstructuur en sociale leefomgeving is van essentieel belang. Met het oog opverdere begeleiding worden ziektelast en motivatie van kind en omgeving ge-schat. Men vraagt na welke acties voor gewichtsreductie al door kind en ouderszijn ondernomen en wat het resultaat ervan was. Bovendien probeert men in-zicht te krijgen in het psychische welbevinden van het kind, vooral hoeveel lasthet heeft van pesterijen en of het depressieve gedachten heeft of teruggetrok-ken gedrag vertoont.

De verdere anamnese is gericht op het herkennen van onderliggende pa-thologie (Figuur 28-1) en comorbiditeit (Figuur 28-2). De familieanamnese is re-levant wat betreft overgewicht en risicofactoren voor comorbiditeit. Ook vraagtmen naar consanguiniteit.

Lichamelijk onderzoek. Het lichamelijk onderzoek is gericht op het verzame-len van antropometrische informatie, zoals lengte, gewicht, BMI, zithoogte,schedelomvang, puberteitsstadia en eventueel tailleomvang (Tabel 28-4) en hetherkennen van onderliggende pathologie en comorbiditeit. Men let op dysmorfekenmerken en huidafwijkingen. Naast algemeen intern onderzoek, inclusiefbloeddruk, verricht men neurologisch onderzoek, inclusief gezichtsveldonder-zoek.

Hoofdstuk 28 : Obesitas

215

Tabel2

8-2

.Belangrijkstemetobesita

sgeas

socieerd

esy

ndro

men

MIM

1KEN

MER

KEN

GEN

/LOCAT

IEKEN

MER

KEN

OBES

ITAS

Here

ditaire

osteodys

trofieva

nAlbright

1035

80Kleineleng

te,m

eestalps

ycho

motorisch

eretardatie

Autoso

maa

ldom

inan

tMatig

erns

tigKorte

metac

arpa

liaen

metatarsa

lia(4een

5estraal)

GNAS(20q

13.2)

Ron

dge

zich

t,lage

neus

brug

,korte

nek

Ond

erhu

idse

verkalking

enRes

istentie

tege

nve

rsch

illend

eho

rmon

en(pse

udoh

ypop

arathy

reoïdietype

1A)

Syn

dro

om

vanBar

det-Biedl

2099

00Kleineleng

te,m

ildetotm

atigeps

ycho

motorisch

eretardatie

Autoso

maa

lrec

essief

Cen

traal

Polyda

ctylie,s

ynda

ctylie

BBS1totB

BS14

Vana

fpeu

terle

eftijd

Retinad

ystro

fie,h

ypog

onad

isme,

rena

leafwijkinge

n(m

ultip

lege

nloc

i)

Syn

dro

om

vanPra

der-Willi

1762

70Kleineleng

te,p

sych

omotorisch

eretardatie,h

ypoton

ieMon

osom

eim

printin

gVa

naf6

maa

nden

tot6

jaar

Hyp

erfagie

paternaleallelo

fKleineha

nden

envo

eten

materna

leUPD15

Hyp

ogon

adisme

15q1

1-13

Syn

dro

om

vanCohen

2165

50Ps

ycho

motorisch

eretardatie,h

ypoton

ieAu

toso

maa

lrec

essief

Trun

cale

obes

itas

Microce

falie,o

ogafwijkinge

n,op

vallend

esn

ijtan

den,

COH1(8q2

2-23

)Va

nafk

leuterleeftijd

hoge

neus

rug,

kortfiltru

m,o

nderon

twikke

ldebo

venk

aak

Granu

locy

tope

nie


216

Tabel2

8-2

.(ve

rvolg)

MIM

1KEN

MER

KEN

GEN

/LOCAT

IEKEN

MER

KEN

OBES

ITAS

Syn

dro

om

vanAlström

2038

00Mild

etotm

atigeon

twikke

lings

achterstan

dAu

toso

maa

lrec

essief

Vana

fkinde

rjaren

Prog

ressieve

retin

adystro

fie,s

enso

rineu

rale

doofhe

idALM

S1(2p1

3.1)

Cardiom

yopa

thie,d

isfunc

tiemee

rdereorga

nen

Diabe

tesmellitus

type

21 :MIM

:Men

delianinhe

ritan

cein

man

,cod

erings

systee

mva

nge

nenen

erfelijk

eziek

tebe

elde

n.


217

Tabel2

8-3

.Belangrijkstemonogenetisc

heobesita

ssyn

dro

men

MIM

KEN

MER

KEN

GEN

/LOCAT

IEKEN

MER

KEN

OBES

ITAS

Melanoco

rtin-4

-rece

pto

rdeficiëntie

1555

41Ve

rhoo

gdesp

ierm

assa

,verho

ogde

botdichthe

idAu

toso

maa

ldom

inan

tVa

nafz

uige

linge

nlee

ftijd

Relatiefg

rote

leng

te,h

yperinsu

linisme

MC4R

(18q

22)

Hyp

erfagie

Leptinedeficiëntie

1641

60Ve

rtraa

gdepu

berte

it,hy

perin

sulinisme

T-ce

lstoornismet

frequ

ente

infecties

Fram

eshiftmutatie

OB(7q3

1.1)

Obe

sitasva

nafe

ersteleve

nsjaar

Hyp

erfagie

Leptinere

cepto

rdeficiëntie

6010

07Slec

htegroe

i,hy

pothalam

isch

ehy

pothyreo

ïdie

Leptinerec

eptorgen

Obe

sitasva

nafe

ersteleve

nsjaar

(1p3

1)Hyp

erfagie

Pro

-opiomelanoco

rtinedeficiëntie

6097

34Ad

diso

ncris

isbijp

asge

borene

n,blek

ehu

id,

rood

haar

POMC(2p2

3.3)

Vana

fzuige

linge

nlee

ftijd


218

Overgewicht

Anam

nese en licham

elijk onderzoek

Groeicurve

(lengte

en

gew

icht)

Groeicurve (lengte en gew

icht)

Anti-epileptica

Antips

chotica

Kleine gestalte

Afb

igende

Psychom

otorische

eta

datie

Hersenschade

in

anam

nese

Morbide obesitas

in

ee

ste

le

ensja

en

Antipsychotica

Orale anticonceptiva

Cti

tïd

Afbuigende

groeicurve

retardatie

Visusstoornissen

Dfh

id

in anam

nese

Neurologische

fijki

in eerste levensjaren

Hyperfagie

Rd

hCorticosteroïden

Doofheid

afw

ijkingen

Visusstoornissen

Rood haar

Uitval gezichtsveld

Disproportioneel

Nee

Ja

Achterlopende

Hypothalam

ische

p

botleeftijd

yp

obesitas

Medicam

enteuze

Endocriene

Skeletdysplasie

Syndrom

ale

Endocriene

stoornis

Monogenetische

Medicam

enteuze

oorzaak

Endocriene

stoornis

Skeletdysplasie

Syndrom

ale

aandoening

Endocriene stoornis

uit te sluiten

Monogenetische

obesitas

Figuur 28-1. Stroomdiagram voor de differentiaaldiagnostische evaluatie vankinderen met overgewicht.


219

Overgewicht

g

Anam

nese en licham

elijk onderzoek

Ten m

inste 2 van deze criteria

Dsm

at

egeboo

te

Hirsutism

e

Ccl

sstoo

nissen

Luid snurken

Stokkende

adem

haling

Knie-, heup-,

gklachten

Fam

ilieanam

nese

positief

oo

Cholestase

Hpe

tansam

inasem

ie

Dysm

ature geboorte

Positieve fam

ilieanam

nese

(t

ft

dd

)

Cyclusstoornissen

Acne

Stokkende adem

haling

in slaap

Lf

tti

rugklachten

positief voor

dyslipidem

ie,

htd

d

Hypertransam

inasem

ie

Lever pijnlijk

Ht

li

(eerste-

of tw

eedegraads)

voor diabetes m

ellitus

Leer-

of concentratie-

problem

en

vroege hartdood

(<

55 jaar) of

Orthopedisch

Hepatom

egalie

Spaanse, M

arokkaanse,

Aziatische of H

indoestaanse

Som

nolentie overdag

Enuresis nocturna

hypertensie

Diagnostiek

gericht

op

PCO

S

p

onderzoek

Echografie

lever

achtergrond

Bij insulineresistentie passende

gericht op PCO

S

(H

oofdstuk 12)

Nuchter

bepaald:

Echografie lever

jp

bevindingen (hypertensie,

dyslipidem

ie,

PCO

S,

acanthosis

Polysom

nografie

Nuchter bepaald:

Triglyceriden !

HD

L"

dyslipidem

ie, PCO

S, acanthosis

nigricans)

HD

L "

Totaal

choleste

ol!

Ol

lt

lti

tt

cholesterol !

Orale glucosetolerantietest

Lipidespectrum

PCO

SO

SAS

Orthopedische

afw

ijkingen

Verhoogd risico

van

hart-

en

Insulineresistentie

Diabetes

mellitus

type

2

Leversteatose

Galstenen

afw

ijkingen

van hart

en

vaatziekten

Diabetes m

ellitus type 2

Galstenen

Figuur 28-2. Stroomdiagram voor het opsporen van comorbiditeit bij kinderenmet overgewicht.


220

Tabel 28-4. Afkapwaarden voor tailleomvang (+ 2 SD) bij Nederlandsejongens en meisjes1

LEEFTIJD (JAAR) AFKAPWAARDEN (cm)

JONGENS MEISJES

00,25 45,4 44,200,50 48,0 47,000,75 49,5 48,501,0 50,6 49,602,0 53,7 53,003,0 56,9 56,604,0 59,0 58,705,0 60,7 60,406,0 62,9 62,707,0 65,5 65,508,0 68,5 68,509,0 71,4 71,410,0 74,3 74,211,0 77,2 76,912,0 80,0 79,313,0 82,8 81,414,0 85,2 83,215,0 87,4 84,616,0 89,4 85,717,0 91,1 86,718,0 92,6 87,519,0 94,0 88,320,0 95,4 88,921,0 96,6 89,51: Overgenomen uit Fredriks AM, et al., 2005.

Aanvullende diagnostiek

Als eerste stelt men een zo compleet mogelijke groeicurve samen. De combina-tie van afbuigende lengtegroei en toenemend gewicht moet doen denken aaneen endocrinologisch probleem, terwijl de lengtegroei van kinderen met obesi-tas door overmatig eten vaak hoog in de groeicurve verloopt. Groei aan de bo-venkant van het streeflengtebereik (boven +2 SD) is ook typisch voor kinderen


221

met MC4R-deficiëntie, maar bij hen bestaan hyperfagie en obesitas al vanaf zui-gelingenleeftijd. Kinderen met een syndromale aandoening zijn vaak klein ofgroeien aan de onderkant van hun streeflengtebereik.

Als anamnese, lichamelijk onderzoek en groeicurve geen aanwijzingengeven voor een onderliggende aandoening of comorbiditeit, is verdere diagnos-tiek niet geïndiceerd. Bij verdenking van een onderliggende aandoening of co-morbiditeit kan men gericht aanvullend onderzoek inzetten, zoals handwortel-foto, bloedonderzoek, DNA-diagnostiek, MRI van de hersenen en orthopedischonderzoek, afhankelijk van de differentiaaldiagnose en het risicoprofiel van depatiënt. Bij verdenking van obstructief slaapapneusyndroom (OSAS) als compli-catie van obesitas verricht men bijvoorbeeld polysomnografie.

Comorbiditeit. Aan obesitas gerelateerde morbiditeit is een grote bron vanzorg. Het stroomdiagram in Figuur 28-2 geeft aanwijzingen voor de evaluatievan comorbiditeit bij overgewicht. De toegenomen prevalentie van obesitasheeft ook de prevalentie van diabetes mellitus type 2 bij kinderen duidelijkdoen toenemen. Type 2-diabetes kan onderdeel zijn van het metabool syn-droom, waaronder verder vallen abdominale adipositas, hypertensie en een af-wijkend lipidespectrum. Het metabool syndroom is geassocieerd met een toe-genomen risico van hart- en vaatziekten op latere leeftijd.

Therapie

Behandeling is van belang omdat overgewicht op de kinderleeftijd gerelateerdis aan overgewicht op volwassen leeftijd met de bijbehorende comorbiditeit.Zelfs bij kinderen gaat overgewicht gepaard met bepaalde gezondheidsrisico’s.

Levensstijl. Verandering van levensstijl van kind en omgeving moet centraalstaan. Als de gezondere levensstijl door het hele gezin kan worden overgeno-men, is de kans van slagen het grootst. Multidisciplinaire begeleiding is essenti-eel. De speerpunten van behandeling zijn verandering van dieet en toenamevan lichamelijke activiteit. Het dieet is gebaseerd op de eliminatie van ‘legeenergie’: geen suikerhoudende dranken, geen producten met hoge gehaltenverzadigde vetten en suikers. De voeding moet gezond en evenwichtig zijn (zieook www.voedingscentrum.nl), terwijl de energie-inname wordt beperkt, zodateen licht negatieve energiebalans wordt bereikt. Het voedingspatroon moet re-gelmatig zijn en de porties bescheiden, maar ontbijten is essentieel.

De lichamelijke activiteit kan worden opgebouwd tot minimaal 60 minper dag matig intensieve inspanning, zoals wandelen, fietsen en buiten spelen.


222

Tabel2

8-5

.Medicam

ente

nvo

ordebehan

delingva

nobesita

s

MED

ICAM

ENT

WER

KINGSM

ECHA-

NISME

DOSE

RING

BIJWER

KINGEN

OPM

ERKINGEN

Primaire

obesita

s

Sibu

tramine

Rem

therop

nameva

nse

rotonine

enno

radren

aline

Versterkt

verzad

igings

gevo

el

5-15

mg

4!da

ags

Tach

ycardie,

hype

rtens

ie,

hartk

lopp

inge

n,pa

niek

aanv

allen,

nervos

iteit,

depres

sie,

slap

erighe

id

Nietm

etce

ntraal

werke

nde

enCYP

34A-

remmen

demidde

len

Con

trolepo

ls,b

loed

druk

Orlistat

Lipa

seremmer

120mg

Borbo

rygm

i,fla

tulentie,

Con

trole25

-hyd

roxy

vit.D

Verm

inde

rtve

tabs

orptie

3!da

ags

buikkram

pen,

fece

sinc

ontin

entie

,malab

sorptie

vetoplos

bare

vitaminen

Multiv

itamines

uppletie

Metform

ine1

Verhoo

gtinsu

line-

gevo

elighe

idRem

tins

ulines

ecretie

250-10

00mg

2!da

ags

Misse

lijkhe

id,o

pgeb

laze

nge

voel,d

iarre

e,lactaa

tacido

se(volwas

sene

n)

Nietb

ijnierinsu

fficiën

tieMultiv

itamines

uppletie

Octreotide1

Rem

tbètac

elfunc

tieen

insu

lines

ecretie

5-15

!g/kg

Misse

lijkhe

id,d

iarre

e,bu

ikkram

pen

Galsten

en,o

edee

m,d

alingvrijT4

Con

trolenu

chtere

gluc

ose,

T4,T

SH,H

bA1c

Leptinedeficiëntie

Leptine

–Opge

leide

vanse

rum-

spiege

l

Loka

lereac

ties

NietinNed

erland

verkrijgb

aar

Pra

der-willisy

ndro

om

Groeiho

rmoo

n–

1!g/m

2Oed

eem,

carpaletun

nelsyn

droo

mNietb

ijOSA

SCon

trolelong

func

tie,

gluc

ose,

HbA

1c

1 :Nietg

ereg

istre

erdvo

orde

zeindica

tie.


223

Met name activiteiten waarbij de grote spiergroepen worden gebruikt, verhogende verbranding. Bij de keuze voor een sport of activiteit moet erop worden geletdat die aansluit bij leeftijd, interesse en capaciteiten van het kind. Televisie kij-ken en computergebruik moeten worden beperkt tot hooguit 2 uur per dag.

Medicamenteuze therapie. In Nederland zijn geen medicamenten geregi-streerd voor de behandeling van obesitas bij jonge kinderen; het bewijs voor deeffectiviteit ervan is beperkt. Voor gebruik bij volwassenen zijn sibutramine enorlistat geregistreerd (Tabel 28-5). Langdurig gebruik van deze middelen wordtafgeraden.

Chirurgie. In Nederland bestaat nog slechts beperkte ervaring met bariatrischechirurgie bij kinderen met obesitas. De belangrijkste bij volwassenen gebruiktetechnieken zijn plaatsing van een maagband en roux-en-Y-anastomose. In deAmerikaanse richtlijnen wordt chirurgische behandeling in multidisciplinair ver-band overwogen bij adolescenten met een BMI boven 50 kg/m2 of een BMI bo-ven 40 kg/m2 met comorbiditeit bij wie veranderingen in de levensstijl en medi-camenteuze therapie niet tot het gewenste resultaat hebben geleid.

Preventie

Preventie van overgewicht kan op drie verschillende niveaus plaats vinden: oppopulatieniveau, op subgroepniveau en op individueel niveau. Op populatieni-veau is goede voorlichting door media, op scholen en dergelijke van essentieelbelang. Verder moeten regelgeving en infrastructuur erop gericht zijn om ge-zond gedrag te stimuleren. Met preventie op subgroepniveau wordt bedoeld datgroepen met een relatief hoog risico, zoals allochtonen en gezinnen met lagesociaal-economische status, preventie op maat aangeboden krijgen. Preventieop individueel niveau is gericht op het voorkomen van comorbiditeit en van toe-name van gewicht bij patiënten die reeds overgewicht hebben.

Literatuur

August GP, Caprio S, Fennoy I, et al. Prevention and treatment of pediatric obesity: an en-docrine society clinical practice guideline based on expert opinion. J Clin Endocri-nol Metab 2008;93:4576-99.

Cole TJ, Bellizi MC, Flegal KM, Dietz WH. Establishing a standard definition for child over-weight and obesity worldwide: international survey. BMJ 2000;320:1240-3.


224

Fredriks AM, Buuren S van, Fekkes M, et al. Are age references for waist circumference,hip circumference and waist-hip ratio in Dutch children useful in clinical practice?Eur J Pediatr 2005;164:216-22.

Hurk K van den, Dommelen P van, Wilde JA de, et al. Prevalentie van overgewicht enobesitas bij jeugdigen 4-15 jaar in de periode 2002-2004. TNO-rapport. KvL/JPB/2006.010. Leiden: TNO, 2006.

Renders CM, Seidell JC, Mechelen W van, Hirashing RA. Overgewicht en obesitas bij kin-deren en adolescenten en preventieve maatregelen. Ned Tijdschr Geneeskd2004;148:2066-70.

Speiser PW, Rudolf MC, Anhalt H, et al. Childhood obesity. J Clin Endocrinol Metab2005;90:1871-87.


225

Deel X: APPENDICES

Appendix I

ANTROPOMETRIE

D. Mul en W.J.M. Gerver

Inleiding

Het vastleggen en vervolgen van lichaamslengte en lichaamsgewicht is een es-sentiële handeling in jeugdgezondheidszorg en kindergeneeskunde. Gestan-daardiseerde weergave van de uitkomsten van de metingen vormt de basisvoor adequate interpretatie, interventie en wetenschappelijk onderzoek. Indeze appendix worden de essentiële aspecten van meten en wegen behandeld:leeftijdsspecifieke methoden, meettechniek, aandachtspunten en referentiesdie kunnen worden gebruikt voor standaardisatie.

Standaarddeviatiescore. Voor het vervolgen van de groei en om vergelijkingmet eerdere metingen mogelijk te maken, maakt men gebruik van gestandaar-diseerde groeimaten. Omdat men met percentielen niet kan rekenen, wordendeze steeds minder gebruikt. Het meest gebruikt men de SDS. Deze berust opde omrekening van de actuele lengte aan de hand van de leeftijdsafhankelijkeSD en wordt als volgt berekend:

Actuele maat – gemiddelde voor leeftijd en geslachtSDS = ———————————————————————

SD voor leeftijd en geslacht

Lengte en lengte-SD worden uitgedrukt in cm, gewicht en gewichts-SD in kg. DeSDS is dus een ratio, een maat zonder eenheid. Als voor 6 jaar oude meisjes degemiddelde lengte 125 cm is en de SD 5 cm, dan heeft een meisje van die leef-tijd met een lengte van 120 cm dus een SDS van 1. Tabel I-1 geeft een indruk vande omrekening van percentielen naar SD.

229

Tabel I-1. Omrekening van percentielen naar SD

EENHEID OMREKENING MEEST RELEVANTE WAARDEN

Percentiel 3 10 25 50 75 90 97SDS –1,882 –1,282 –0,675 0 +0,675 +1,282 +1,882

Referentiewaarden

De Nederlandse groeicurven worden regelmatig bijgewerkt. De vijfde landelijkegroeistudie vond plaats in 2010. De van de vierde landelijke groeistudie uit 1997afgeleide groeidiagrammen vormen vaak nog de basis voor het vervolgen vanlengte, gewicht, BMI en hoofdomtrek; deze zullen in de komende jaren geleide-lijk door de nieuwe groeidiagrammen worden vervangen. De vijfde groeistudieheeft ook nieuwe specifieke groeidiagrammen opgeleverd voor kinderen vanTurkse en Marokkaanse afkomst.

Pasgeborenen en zuigelingen

Van iedere pasgeborene behoren geboortelengte en geboortegewicht bekendte zijn. Vaak wordt nog gedacht dat het kortdurend strekken van knieën en heu-pen nadelig zou zijn voor de heupontwikkeling van pasgeborenen. Voor dezevrees bestaat geen grond. Bij dysmature zuigelingen (small for gestational age,SGA) is de lengtemeting relevant omdat aan de hand daarvan de mate van dys-maturiteit kan worden geschat en de inhaalgroei adequaat kan worden ver-volgd. Men spreekt van SGA bij kinderen met geboortegewicht of geboorte-lengte met een SDS voor de zwangerschapsduur van meer dan –2. Menonderscheidt proportionele of symmetrische SGA, waarbij lengte, gewicht enschedelomtrek evenveel zijn achtergebleven, en disproportionele of asymmetri-sche SGA, waarbij de schedelomtrek relatief groot is. Proportionele SGA wordtveroorzaakt door langer durende intra-uteriene groeivertraging; dit vergt naderediagnostiek om de oorzaak ervan op te sporen. Dysmorfieën kunnen aanwijzin-gen geven voor een verklarende syndromale aandoening. Naast SGA gebruiktmen de termen appropriate for gestional age (AGA) voor kinderen met een nor-maal geboortegewicht en large for gestational age (LGA) of macrosoom voorkinderen met een geboortegewicht-SDS boven +2.


230

Lengte. Bij kinderen tot de leeftijd van 2 jaar wordt de lengte in liggende hou-ding gemeten. Men gebruikt hiervoor een infantometer. Er zijn twee onderzoe-kers nodig; de eerste fixeert het hoofd tegen de hoofdplank in het frankfurtvlak(de onderkant van de oogkas vormt dan een horizontale lijn met de bovenrandvan de uitwendige gehoorgang), de tweede brengt de voetenplank tegen devoeten, met de enkels in een hoek van 90° (Figuur I-1). Er zijn referentiewaar-den beschikbaar voor geboortegewicht en geboortelengte gerelateerd aanzwangerschapsduur. De Stichting Perinatale Registratie Nederland heeft referen-tiecurven gepubliceerd waarin rekening wordt gehouden met onder meer pari-teit en culturele achtergrond (www.perinatreg.nl).

Figuur I-1. Lengtemeting bij zuigelingen. De Figuren I-1 tot en met I-5 zijn mettoestemming overgenomen uit Paediatric morphometrics, 2007.

Appendix I : Antropometrie

231

Gewicht. Het vaststellen van het geboortegewicht gebeurt zo spoedig mogelijkna de geboorte. Men gebruikt daarvoor een geijkte weegschaal. Het gewichtwordt uitgedrukt in grammen en afgerond op 10 g. In de eerste levensdagenmogen kinderen maximaal 7 tot 10% van hun lichaamsgewicht kwijtraken, uit-gaande van het geboortegewicht. Het normale beloop van het gewicht na degeboorte is vastgelegd in de groeidiagrammen voor kinderen van 0 tot 15 maan-den van de vierde en vijfde landelijke groeistudie. Pasgeborenen en zuigelingenworden zonder kleding gemeten.

Hoofdomtrek. Ook het vastleggen van de hoofdomtrek hoort bij het standaard-onderzoek van de pasgeborene. De meting kan echter pas enkele dagen na degeboorte betrouwbaar worden uitgevoerd. Tijdens de partus treedt moulage op:de schedel wordt wat in elkaar gedrukt, waardoor de schedelnaden dichter te-gen elkaar komen te liggen. Dit herstelt zich binnen enkele dagen.

Men verricht de meting met een soepel, niet uitrekbaar meetlint. Menbepaalt de maximale omtrek, waartoe het lint aan de voorzijde net boven deoogkassen wordt gelegd en aan de achterzijde over het meest uitstekende bot-deel wordt gevoerd. De hoofdomtrek is vooral in het eerste levensjaar een be-langrijke maat voor de hersenontwikkeling.

Grotere kinderen

De groei van kinderen kent verschillende fasen met verschillen in groeisnelheid.Dit wordt bijvoorbeeld goed in beeld gebracht door het zogenaamde infancy-childhood-puberty-groeimodel (ICP). De groei op de zuigelingenleeftijd is in we-zen een voortzetting van de intra-uteriene groei en vooral voedingsafhankelijk,terwijl die op de kinderleeftijd vooral groeihormoonafhankelijk is. De groei in depuberteit resulteert uit de gecombineerde effecten van groeihormoon en ge-slachtssteroïden. Door de groei in de verschillende fasen te vervolgen, kan mentijdig interveniëren bij afbuiging van de groei.

Lengte. Voor een goede lengtemeting heeft men bij oudere kinderen een accu-rate, geijkte lengtemeter nodig, zoals de harpendenstadiometer. Het kind wordtgemeten op blote voeten, staand tegen de achterwand; bij jonge kinderen wor-den de voeten door een derde persoon gefixeerd. Met het hoofd in het frankfurt-vlak wordt het hoofdplankje tot op het hoofd geschoven. Hierna vraagt men hetkind om diep in te ademen, waardoor dewervelkolomwordt gestrekt. De onder-zoeker oefent een lichte bovenwaartse druk uit, met de handen onder de kin vanhet kind en de vingers op de processus mastoidei; zo wordt het strekken


232

Figuur I-2. Lengtemeting bij oudere kinderen.

van de wervelkolom bevorderd (Figuur I-2). Door de meting enkele malen ach-tereen uit te voeren, kan men de meetfout nog verder reduceren. In de loop vande dag kunnen de uitkomsten variëren als gevolg van de flexibiliteit van de wer-velkolom. Een meting in de vroege ochtend levert een ongeveer 0,8 cm groterelengte op dan een in de late middag. Bij nauwkeurige meting bedraagt de meet-fout niet meer dan 3 mm.

Bij de evaluatie van de groei moet men de best passende referentiewaar-den gebruiken. Voor kinderen van blanke en negroïde ouders kunnen de meestrecente Nederlandse groeidiagrammen worden gebruikt, maar voor kinderenvan Marokkaanse en Turkse ouders gebruikt men liever de voor deze groepenontwikkelde groeidiagrammen. Voor kinderen uit andere etnische groepen kanhet meest geschikte diagram worden gevonden op de website van de Wereld-gezondheidsorganisatie (WHO) (www.who.int/childgrowth); voor kinderen tot


233

5 jaar kan men ook het door de WHO voorgestelde ‘universele’ groeidiagramgebruiken, dat is vervaardigd op basis van de gegevens van goed gevoede kin-deren in een groot aantal ontwikkelingslanden. Ook voor diverse syndromenbestaan specifieke groeidiagrammen.

Gewicht. De bepaling van het gewicht vindt plaats op een geijkte weegschaal.Het opvolgend gebruik van verschillende weegschalen kan leiden tot onbe-trouwbare informatie. Oudere kinderen wordt in hun ondergoed gemeten. DeNederlandse Groeistudie van 1997 geeft adequate referentiewaarden voor hetgewicht van de Nederlandse populatie.

BMI. Met de toenemende incidentie van overgewicht en obesitas is de BMI vansteeds groter belang. Deze maat werd in de 19 eeuw ontwikkeld door AdolpheQuetelet en in de 20e eeuw herontdekt. De BMI is gedefinieerd als het gewicht(in kg) gedeeld door het kwadraat van de lengte (in m). Voor oudere kinderenzijn referentiecurven beschikbaar die per leeftijd en geslacht afkapgrenzen ge-ven voor overgewicht, obesitas, ondergewicht en ernstig ondergewicht (respec-tievelijk overeenkomend met de ‘volwassen’ afkappunten van 25, 30, 18,5 en 17kg/m2). Voor zuigelingen maakt men gebruik van gewicht naar lengte. Zie ver-der Hoofdstuk 28.

Huidplooien. Een eenvoudige antropometrische techniek voor schatting vanhet totale gehalte aan lichaamsvet is huidplooimeting. Hierbij wordt ervan uit-gegaan dat er een relatie is tussen de op gestandaardiseerde plaatsen gemeten

Figuur I-3. Meting suprailiacale huidplooi.


234

vetmassa met de totale hoeveelheid vet in het lichaam. Ook hiervan zijn voorNederlandse kinderen referentiewaarden beschikbaar. Bij de meting wordt hetsubcutane weefsel tussen duim en wijsvinger opgepakt en de zo verkregenplooi tussen de uiteinden van een krompasser (huidplooimeter) geplaatst (Fi-guur I-3). De vier meetpunten zijn de biceps- en tricepshuidplooi, halverwegetussen elleboog en acromion, de subscapulaire huidplooi aan de onderrandvan de scapula en de abdominale huidplooi boven de crista iliaca, steeds aande linkerkant.Een nadeel van huidplooimetingen is de beperkte reproduceerbaarheid. De va-riabiliteit kan worden verminderd door elke plooi driemaal te meten en daarvanhet gemiddelde te nemen en verder door de 4 huidplooiwaarden samen te ne-men.

Buikomvang. De buikomvang en de verhouding tussen buikomvang en lengteworden beschouwd als surrogaatmarkers voor abdominale obesitas, de variantdie waarschijnlijk een betere voorspeller is van het cardiovasculaire risico danobesitas op zichzelf. De buikomvang wordt gemeten midden tussen de tienderib en de crista iliaca (WHO-standaard) of ter hoogte van de navel. Ook voordeze maten zijn referentiecurven beschikbaar.

Lichaamsverhoudingen. Voor het objectiveren van de lichaamsverhoudingenworden zithoogte en spanwijdte gemeten. De zithoogtemeting gebeurt door hetkind op een vlak bankje zo rechtop mogelijk te laten zitten, met de billen tegende meetplank. Het hoofd wordt in het frankfurtvlak gehouden, het kind inspi-reert en er wordt lichte druk op de processus mastoidei uitgeoefend (Figuur I-4). De zithoogte kan eventueel ook liggend worden gemeten; dan worden debovenbenen in 90° flexie gebracht, het bekken tegen de achterwand gefixeerden de schuifplank tegen de billen geschoven. Deze parameter noemt men ge-woonlijk de ‘kruin-romplengte’. Het verschil tussen lengte en zithoogte wordtbeenlengte genoemd. De meetfout van de zithoogtemeting is groter dan dievan de lengtemeting. Voor de zithoogte-lengteratio bestaan referentiediagram-men voor leeftijd en geslacht. Deze ratio wordt echter ook beïnvloedt door delengte-SDS; relatief lange kinderen hebben een lagere zithoogte-lengteratio. Bijeen abnormale ratio wordt gesproken van disproportionele groeistoornis.

Een andere maat voor disproportie is de spanwijdte, de afstand tussen detoppen van de middelvingers bij gestrekte handen en armen (Figuur I-5). Bij hetmarfansyndroom is de spanwijdte bijvoorbeeld vaak duidelijk langer dan delengte, bij hypochondroplasie is de spanwijdte juist kleiner. Spanwijdtemetingkan bij kinderen die niet kunnen staan, zoals bij spina bifida, ook worden ge-bruikt als redelijk alternatief voor de lengtemeting.


235

Figuur I-4. zithoogtemeting.

Figuur I-5. Meting spanwijdte.


236

Tenslotte kan ook meting van de lengte van de onderarm soms zinvol zijn. Bijkinderen met een afwijkend SHOX-gen valt deze maat bijvoorbeeld buiten dereferentiewaarden.

Streeflengte. De gemiddelde streeflengte wordt afgeleid van de gemiddeldelengte van beide ouders (in cm). Met het uitkomen van de groeidiagrammenvan de vijfde landelijke groeistudie is de berekening van de streeflengte veran-derd. De tot nu toe gebruikelijke formule verdisconteerde zowel het gemid-delde eindlengteverschil tussen jongens en meisjes (13 cm) als de seculairetrend:

(lengte vader + lengte moeder) + 13Streeflengte jongen (cm) = ————————————————— + 4,5

2

(lengte vader + lengte moeder) - 13Streeflengte meisje (cm) = ————————————————— + 4,5

2

Het 95%-betrouwbaarheidsinterval ligt daarbij voor jongens tussen –11 en +11cm, voor meisjes tussen –10 en +10 cm.

Met het beschikbaar komen van de gegevens van de vijfde landelijkegroeistudie verandert ook de streeflengteberekening. Ten eerste blijkt de secu-laire toename van de lengtegroei te zijn afgevlakt: de kinderen worden gemid-deld niet langer dan 13 jaar geleden (maar wel zwaarder). Ten tweede is nugekozen voor een wiskundige benadering van de streeflengtebepaling. De nieu-we formules luiden:

Streeflengte jongen (cm) = 44,5 + 0,376! lengte vader + 0,411 ! lengte moeder

Streeflengte meisje (cm) = 47,1 + 0,334 !lengte vader + 0,364! lengte moeder

Het 95%-betrouwbaarheidsinterval is onveranderd gebleven: voor jongens tus-sen –11 en +11 cm, voor meisjes tussen –10 en +10 cm. Deze formules kunnenook worden gebruikt voor kinderen van Turkse en Marokkaanse afkomst.

Literatuur

Engelberts AC, Koerts B, Waelkens JJ, et al. Lengtemeting bij de pasgeborene. NedTijdschr Geneeskd 2005;149:632-6.

Fredriks AM, Buuren S van, Burgmeijer RJ, et al. Continuing positive secular growthchange in The Netherlands 1955-1997. Pediatr Res 2000;47:316-23.


237

Fredriks AM, Buuren S van, Wit JM, Verloove-Vanhorick SP. Body index measurements in1996-7 compared with 1980. Arch Dis Child 2000;82:107-12.

Fredriks AM, Buuren S van, Jeurissen SE, et al. Height, weight, body mass index and pu-bertal development references for children of Moroccan origin in The Netherlands.Acta Paediatr 2004;93:817-24.

Fredriks AM, Buuren S van, Jeurissen SE, et al. Height, weight, body mass index and pu-bertal development reference values for children of Turkish origin in the Nether-lands. Eur J Pediatr 2003;162:788-93.

Fredriks AM, Van Buuren S, van Heel WJ, et al. Nationwide age references for sittingheight, leg length, and sitting height/height ratio, and their diagnostic value for dis-proportionate growth disorders. Arch Dis Child 2005;90:807-12.

Gerver WJM, Bruin R de. Paediatric morphometrics: a reference manual. 2e druk. Maas-tricht: Universitaire Pers Maastricht, 2007.

Mul D, Fredriks AM, Buuren S van, et al. Pubertal development in The Netherlands 1965-1997. Pediatr Res 2001;50:479-86.

Niklasson A, Ericson A, Fryer JG, et al. An update of the Swedish reference standards forweight, length and head circumference at birth for given gestational age (1977-1981). Acta Paediatr Scand 1991;80:756-62.

Talma H, Schönbeck Y, Bakker B, et al. Groeidiagrammen 2010. Handleiding bij het metenen wegen van kinderen en het invullen van groeidiagrammen. Leiden: TNO, 2010.


238

Appendix II

FUNCTIETESTS

In deze appendix wordt een overzicht gegeven van de belangrijkste endocrino-logische functietests. De in de tabellen gegeven referentiewaarden en afkap-waarden zijn indicatief; ze worden mede bepaald door de bepalingsmethodeen zijn dan ook afhankelijk van het laboratorium waarin de bepaling wordt ver-richt.

ACTH-test

De ACTH-test kent twee varianten met verschillende indicaties: evaluatie vanmogelijke bijnierinsufficiëntie (Tabel II-1) en verdenking van een aangeborenbijnierenzymdeficiëntie (Tabel II-2). In het laatste geval betreft het meestal 21-hydroxylasedeficiëntie, maar bij verdenking van andere enzymdeficiënties kun-nen ook andere steroïden worden bepaald, zoals 11-deoxycortisol bij verden-king van 11-hydroxylasedeficiëntie en DHEA of 17-hydroxypregnenolon bij ver-denking van 3-bètahydroxysteroïdedehydrogenasedeficiëntie (zie Hoofdstuk19). Bij verdenking van een zogenaamd hoog defect kan ook de concentratievan alle bijniersteroïden worden bepaald.

Tabel II-1. ACTH-test bij verdenking van bijnierinsufficiëntie

STAP UITVOERING

Voorbereiding De test wordt vroeg in de ochtend uitgevoerdDe patiënt hoeft niet nuchter te zijn

Dosering Synacthen 0,25 mg (of 1 !g/1,73 m2) in 15 sec i.v.Serumbepalingen ACTH bij start onderzoek, op tijdstip 0 min

Cortisol op tijdstippen –15, 0, 30 en 60 minControles Elke 30 min: bloeddruk en polsInterpretatie Stijging cortisolspiegel met >200 nmol/l is normaal

Piekwaarde cortisolspiegel >550 nmol/l is normaal

239

Tabel II-2. ACTH-test bij verdenking van 21-hydroxylasedeficiëntie

STAP UITVOERING


Dosering Synacthen 0,25 mg in 15 sec i.v.Serumbepalingen ACTH bij start onderzoek, op tijdstip 0 min

Cortisol op tijdstippen 0 en 60 min17-hydroxyprogesteron op tijdstippen 0 en 60 min

Controles Bloeddruk en pols elke 30 minInterpretatie Piekwaarde 17OHP normaliter <10 nmol/l

Piekwaarde 10-20 nmol/l past bij heterozygoot AGSPiekwaarde >20 nmol/l past bij laat optredend AGSPiekwaarde >120 nmol/l is bewijzend voor klassiek AGS

Nachtelijke dexamethasonsuppressietest

De dexamethasonsuppressietest wordt verricht bij verdenking van overproduc-tie van cortisol (Tabel II-3).

Tabel II-3. Nachtelijke dexamethasonsuppressietest

STAP UITVOERING

Voorbereiding GeenDosering Dexamethason 0,3 mg/m2 (maximaal 1 mg) oraal,

de avond tevoren om 23.00 u (thuis)Serumbepalingen Cortisol ’s morgens om 8.00 uControles GeenInterpretatie Cortisolspiegel normaliter <150 nmol/l

Cortisolspiegel <50 nmol/l sluit cortisoloverproductie uit

Groeihormoonstimulatietests

Bij verdenking van GH-deficiëntie is één test niet voldoende om de diagnose tebevestigen. De belangrijkste tests zijn de argininetest (Tabel II-4), de clonidine-test (Tabel II-5) en de glucagontest (Tabel II-6). Alleen als de eerste test vol-doende oploop van GH laat zien, is GH-deficiëntie uitgesloten en is een tweede


240

test niet nodig. Als screening kan in eerste instantie een inspanningstest wordenuitgevoerd (Tabel II-7). Ook varianten van deze test worden wel toegepast, zoalseenmalige bloedafname direct na inspanning, tegelijk met het screenend aan-vullend onderzoek. De gevoeligheid van de test is dan minder, maar als de GH-piek voldoende hoog is en het IGF-1 normaal, kan verder onderzoek achterwe-ge blijven. De interpretatie van de tests wordt gegeven in Tabel II-8.

Bij meisjes boven de leeftijd van 8 jaar en jongens boven de leeftijd van 9jaar moet voorafgaand aan de test priming plaatsvinden met geslachtshormo-nen. Meisjes krijgen ethinylestradiol, 2! daags 25 !g oraal gedurende de 5 da-gen voorafgaand aan de test. Jongens worden voorbehandeld met testosteron:Sustanon® 100 mg i.m., eenmalig 5 dagen voor de test, of Andriol® 2! daags120 mg oraal gedurende 5 dagen.

Tabel II-4. Argininebelastingstest

STAP UITVOERING

Voorbereiding De test wordt vroeg in de ochtend uitgevoerdDe patiënt moet nuchter zijn

Dosering Arginine-HCl 7,4%, 0,5 g/kg (maximum 20 g)Bij kinderen <20 kg als 4%-oplossing, >20 kg als10%-oplossing

Serumbepalingen IGF-1 en IGF-BP3 op tijdstip –15 minGH op tijdstippen –15, 0, 15, 30, 45, 60, 75, 90 en 120 min

Controles Elke 30 min: bloeddruk en polsInterpretatie Zie Tabel II-8

Tabel II-5. Clonidinebelastingstest

STAP UITVOERING


Dosering Clonidine 0,15 mg/m2 (maximum 0,15 mg)Serumbepalingen IGF-1 en IGF-BP3 op tijdstip –15 min

GH op tijdstippen –15, 0, 15, 30, 45, 60, 75, 90 en 120 minControles Elke 30 min: bloeddruk en polsInterpretatie Zie Tabel II-8

Appendix II : Functietests

241

Tabel II-6. Glucagonbelastingstest

STAP UITVOERING


Dosering Glucagon, 0,1 mg/kg (maximum 1 mg) i.m. of s.c.Serumbepalingen IGF-1 en IGF-BP3 op tijdstip –15 min

GH op tijdstippen –15, 0, 30, 60, 75, 90, 120 en 150 minControles Elke 30 min: bloeddruk en pols; cave late hypoglykemieInterpretatie Zie Tabel II-8

Tabel II-7. Inspanningstest

STAP UITVOERING

Voorbereiding De test wordt vroeg in de ochtend uitgevoerdDosering Maximale inspanning, bereikt met fietsproef of traplopenSerumbepalingen IGF-1 en IGF-BP3 op tijdstip –15 min

GH op tijdstippen –15, 0, 15 en 30 min tijdens inspanning,direct na afloop van de inspanning en 10 min erna

Controles GeenInterpretatie Zie Tabel II-8

Tabel II-8. Interpretatie GH-stimulatietests

CATEGORIE PIEKEXCRETIEGH (mE/l)

CONCENTRATIEIGF-11

GROEIHORMOON-DEFICIËNTIE

1 <5 <P3 Zeker2 <10 <P50 Vrijwel zeker3 <10 >P50 Waarschijnlijk partieel

10-20 <P50 Idem4 20-30 <P3 Mogelijk partieel5 20-30 P3-P50 Weinig waarschijnlijk6 >20 >P50 Onwaarschijnlijk7 >30 <P3 Waarschijnlijk dwerggroei

van het ‘larontype’1: Uitgedrukt in percentielen van de normale verdeling.


242

LHRH-test

De LHRH-test wordt verricht bij verdenking van pubertas praecox. Met de testkan onderscheid worden gemaakt tussen pubertas praecox en premature the-larche (Tabel II-9).

Tabel II-9. LHRH-test

STAP UITVOERING


Dosering LHRH 100 !g i.v. in 30-60 secSerumbepalingen Testosteron bij jongens, estradiol bij meisjes op tijdstip 0 min

LH en FSH op tijdstippen 0, 30, 60 en 120 minControles Elke 30 min: bloeddruk en polsInterpretatie Maximale stijging LH >6 U/l en LH > FSH wijst op pubertas

praecoxMaximale stijging LH <6 U/l en FSH > LH wijst op prematurethelarche

Orale glucosetolerantietest

De orale glucosetolerantietest wordt gebruikt voor de evaluatie van de glucose-tolerantie bij verdenking van diabetes mellitus (Tabel II-10).

Tabel II-10. Orale glucosetolerantietest

STAP UITVOERING


Dosering Glucose (oplossing 250 g/l) 1,75 g/kg, maximum 75 gSerumbepalingen Glucose op tijdstippen 0 en 120 minControles GeenInterpretatie Nuchtere glucosespiegel: !5,6 mmol/l wijst op gestoorde

nuchtere glucosewaarde; !7,0 mmol/l wijst op diabetesGlucosespiegel op tijdstip 120 min: !7,8 mmol/l wijst opgestoorde glucosetolerantie; !12,0 mmol/l wijst opdiabetes

Appendix II : Functietests

243

Literatuur

Ranke MB (red). Diagnostics of endocrine function in children and adolescents. 3e druk.Basel: Karger, 2003.


244

Appendix III

STRESSSCHEMA

T. Sas, M.J. Walenkamp en B.J. Otten

Inleiding

Bij bijnierinsufficiëntie is het risico van addisoncrisis en de daarmee gepaardgaande ernstige morbiditeit en mortaliteit verhoogd. Daarom moeten ouders enverzorgers goede instructies krijgen over de handelwijze in stresssituaties. Ditimpliceert dat ze moeten weten welke situaties als stresssituaties zijn te be-schouwen, hoe de mate van stress kan worden beoordeeld, naar welke corti-solspiegels moet worden gestreefd bij stress en welke medicatie daarvoor moetworden gebruikt, en tenslotte welke toedieningsweg kan worden gekozen.

Stresssituaties

De cortisolbehoefte kan verhoogd zijn bij ziekte, lichamelijke inspanning enemotionele spanning. Wanneer behoefte bestaat aan een hogere cortisolcon-centratie, verschilt per patiënt; de adviezen moeten dan ook op elke patiëntafzonderlijk worden afgestemd. Bij ziekte varieert de mate van stress met deernst van de aandoening. Bij kortdurende lichamelijke inspanning is het overhet algemeen niet nodig om extra cortisol te geven. Bij langdurige lichamelijkeinspanning, zoals bij wedstrijden, hebben sommige kinderen wel een stressdo-sis nodig. Daarnaast moeten vooral kleinere kinderen ook glucosehoudendedranken gebruiken. Dezelfde individuele gevoeligheid geldt voor emotionelestress. Hierbij zijn de observaties van de ouders van belang.

Mate van stress. Bij ziekte en (in)spanning onderscheidt men milde, matige enernstige stress. Er zijn geen duidelijke criteria voor de ernst van de stress bijziekte. De hoogte van de lichaamstemperatuur is over het algemeen geengoede parameter en bergt het gevaar van onderbehandeling in zich als een ern-

245

stige aandoening zonder koorts verloopt. Bij bacteriële infecties met verhoogdeinfectieparameters is de stressprikkel over het algemeen groter dan bij viraleinfecties, maar nauwkeurige schatting blijft lastig.

Cortisolspiegels

Globaal houdt men 300 nmol/l aan als streefwaarde voor de basale cortisolspie-gel in het serum. Bij milde stress is de gewenste spiegel 600 nmol/l (waarvoordus verdubbeling van de dosering nodig is), bij matige stress 900 nmol/l (drie-voudige dosering) en bij ernstige stress 1500 nmol/l (vijfvoudige dosering). Al-leen voor situaties van ernstige stress zijn studies beschikbaar naar de actuelecortisolconcentraties. Bij ernstige stress is bovendien de toediening van extraglucose oraal of intraveneus noodzakelijk.

Medicatietoediening

Thuis. In de thuissituatie beginnen de ouders bij stress met het verhogen van deeigen medicatie (Figuur III-1 en III-2). Vooral bij ernstige ziekte wordt de hydro-cortisondosering het liefst over 4 porties verdeeld, met een maximumintervalvan 6 uur. Dit geeft ook ruimte om het kind te observeren. Als het kind niet instaat is om de drie- of vijfvoudige dosering hydrocortison oraal in te nemen, danmoeten de corticosteroïden parenteraal worden toegediend. Als de ouders er-varing hebben met prikken, kunnen zij zelf hydrocortison of dexamethason in-tramusculair toedienen. Zo niet, dan krijgen de ouders een recept voor hydro-cortison of dexamethason mee, zodat de huisarts het middel zo nodig kaninjecteren.

Omdat de huisarts niet altijd onmiddellijk paraat voor dergelijke injecties,zou een te grote vertraging kunnen optreden bij het toedienen van de stressme-dicatie. Rectale toediening van hydrocortison kan een alternatief zijn. De effecti-viteit daarvan moet echter eerst zijn uitgetest. Daarvoor laat men suppositoriamaken met hydrocortisonbase in Witepsol W45, in een dosering van 100 mg/m2. Drie uur na toediening van een zetpil wordt de serumcortisolspiegel be-paald. Als deze hoger is dan 1 mmol/l, kan deze toedieningsweg bij stress veiligworden gebruikt als alternatief voor orale toediening. Bij zuigelingen kunnendoses nodig zijn van 150 tot 200 mg/m2.

Bij stress worden alleen zetpillen gegeven als het niet lukt om hydrocorti-son oraal toe te dienen. De toediening kan elke 8 uur worden herhaald. Zodrahet kind weer orale medicatie accepteert, wordt daarop overgegaan. Omdat de


246

Informatie voor ouders van een kind dat wordt behandeld met hydrocortison

De bijnieren van uw kind vormen te weinig van het stresshormoon cortisol (hydrocortison). Om tezorgen dat er toch voldoende van dit hormoon in het lichaam aanwezig is, gebruikt uw kind dage-lijks hydrocortison. Soms heeft uw kind meer cortisol nodig dan normaal. Dan moet u extra hydro-cortison geven. In deze brief staat aangegeven wanneer dat nodig is en hoeveel hydrocortison udan moet geven.

Wanneer heeft uw kind meer hydrocortison nodig?U moet meer hydrocortison geven als uw kind dingen meemaakt die extra spanning (stress) ver-oorzaken. Dat kan ziekte zijn of een ongeval, maar ook een verjaardagsfeestje, een examen of eensportdag. Hoe meer stress een gebeurtenis geeft, hoe meer hydrocortison uw kind nodig heeft. Destress is afhankelijk van de gebeurtenis (een ongeval geeft meer stress dan een examen) en vanhet karakter van uw kind (het ene kind maakt zich drukker voor een examen dan het andere).

Zijn alle stress-situaties hetzelfde?Wanneer een gebeurtenis maar weinig spanning oplevert, zoals een voetbaltraining, noemen wedat lichte stress. U hoeft dan geen extra hydrocortison te geven. Infecties en repetities veroorzakenbij uw kind wel duidelijk meer spanning dan normaal. We spreken dan van matige stress. Bij eenongeval, een ernstige griep of een operatie gaat het om ernstige stress. In het schema aan de ach-terzijde van deze brief staat hoeveel hydrocortison u uw kind bij matige en ernstige stress moetgeven.

Wanneer moet u extra hydrocortison gaan geven?Als u kunt voorzien dat een gebeurtenis voor uw kind extra spanning oplevert, zoals bij een sport-toernooi, kunt u van tevoren al extra hydrocortison geven. Als er een grote gebeurtenis op til is,zoals verhuizing, een verre vakantie of een geplande operatie, kunt u het beste van tevoren met dearts overleggen. Bij onverwachte stress, zoals wanneer uw kind ziek wordt, volgt u het schema aande achterzijde van deze brief.

Wat moet ik doen als ik twijfel?Als u niet zeker weet of uw kind extra hydrocortison nodig heeft, kunt u het beste wel extra geven.Een enkele extra dosis kan geen kwaad, maar uitstel geeft misschien juist wel problemen. Als ublijft twijfelen, kunt u contact opnemen met de arts.

Hoelang moet ik doorgaan met extra hydrocortison?Bij matige stress kan de extra hydrocortison direct na de periode van stress worden gestaakt. Naeen periode van ernstige stress mag u echter niet meteen stoppen. U moet de extra hydrocortisonafbouwen door nog twee dagen methode A van het schema te volgen. Daarna geeft u weer denormale hoeveelheid hydrocortison.

Wat moet ik doen met de fludrocortison?Sommige kinderen gebruiken niet alleen hydrocortison, maar ook fludrocortison (Florinef®). Bijstress hoeft u dat niet extra te geven; de dosering kan gelijk blijven.

Hoe bereik ik de arts als ik wil overleggen?Rechtsonder in het schema aan de achterzijde van deze brief vindt u de telefoonnummers die utijdens of buiten kantooruren kunt bellen.

Figuur III-1. Voorzijde van het informatieblad voor ouders van kinderen metbijniersufficiëntie.

Appendix III : Stressschema

247

MA

TE V

AN

ST

RESS

Uw

kin

d kan

m

ed

icijn

en

slikken

U

w kin

d kan

m

ed

icijn

en

n

iet slikken

of n

iet b

in

nen

hou

den

LIC

HT

Niet lekker

Han

gerig

Tem

peratu

ur b

oven

3

8 °C

Geef de norm

ale hoeveelheid

medicijnen; geen aanpassing nodig

Niet van toepassing

MA

TIG

Griep

Infectie

Tem

peratu

ur 3

8-3

9 °C

Vaccinatie

Verd

ovin

g b

ij tan

darts

Toets, exam

en

Method

e A

Geef 3

x de norm

ale hoeveelheid

hydrocortison, verdeeld over 4

giften

Method

e C

Geef zetpil hydrocortison

Neem

contact op m

et dienstdoende kinderendocrinoloog

Start w

eer m

et de tabletten zodra het kan

Method

e D

Geef injectie dexam

ethason in de spier

Tot 6

jaar: !

am

pul (=

!

m

l =

2

,5

m

g)

Vanaf 6

jaar: 1

am

pul (=

1

m

l =

5

m

g)

Neem

contact op m

et dienstdoende kinderendocrinoloog

Start w

eer m

et de tabletten zodra het kan

Meth

od

e C

en

D

zijn

alleen

b

ed

oeld

voor acu

te op

van

g

ER

NST

IG

Tem

peratu

ur b

oven

3

9 °C

Braken, d

iarree

Ern

stig

ziek

Op

eratie, narcose

Ong

eval

Method

e B

Geef 5

x de norm

ale hoeveelheid

hydrocortison, verdeeld over 4

giften: elke 6

uur een gift

TO

EG

ED

IEN

D

Ochtend

Mid

dag

Avon

dN

acht

Sterkte (tabletten

hydrocortison)

Belan

grijke telefoonnum

mers

Tijd

stip

uur

uur

uur

uur

Norm

ale

doserin

g

mg

mg

mg

mg

1 / 2

/ 5

/ 1

0 / 2

0 m

g

Meth

od

e A

mg

mg

mg

mg

1 / 2

/ 5

/ 1

0 / 2

0 m

g

Meth

od

e B

mg

mg

mg

mg

1 / 2

/ 5

/ 1

0 / 2

0 m

g

Method

e C

Hydrocortison zetpil

u1

00

m

g/m

2

:

mg

Meth

od

e D

Dexam

ethason injectie

uH

alve / hele am

pul

Figuur III-2. Achterzijde van het formulier van het informatieblad. Hier kunnende op het kind van toepassing zijnde adviezen worden genoteerd.


248

TabelIII-1

.Peri-o

pera

tiefgluco

corticoïdsu

bstitutiesc

hemametpre

dnisonvo

orpat

iënte

nmet

bijnierinsu

fficiëntie

TIJD

STIP

TOED

IENINGSW

EGLE

EFTIJD

(LICHAA

MSO

PPER

VLAK

)

0-1JA

AR1-3JA

AR3-12

JAAR

>12JA

ARVO

LWAS

SEN

(0,3-0,5

m2 )

(0,5-0,7

m2 )

(0,7-1,2

m2 )

(1,2-1,5

m2 )

(>1,5m

2 )

Sim

pele

ingre

pen(insp

ect

ieondernar

cose

,plaat

sentrommelvliesb

uisjes)

Inleiding

Intra

vene

us2,5mg

5mg

7,5mg

10mg

20mg

Res

tvan

dag0

Oraal

2-3!no

rmaledo

sis

Idem

Idem

Idem

Idem

Dag

1na

operatie

Oraal

Normaledo

sis

Idem

Idem

Idem

Idem

Mat

igezw

areingre

pen(sluitenhern

iainguinalis,tonsillect

omie,a

denoto

mie):10mg/m

2.dag

in3!

Inleiding

Intra

vene

us2,5mg

5mg

7,5mg

10mg

20mg

Res

tvan

dag0

Intra

vene

us2!1,5mg

2!2,5mg

2!5mg

2!5mg

2!10

mg

Dag

1na

operatie

Intra

vene

us3!1,5mg

3!2,5mg

3!5mg

3!5mg

3!10

mg

oforaa

l3!no

rmaledo

sis

Idem

Idem

Idem

Idem

Zwar

eingre

pen(genitoplastiek,

lapar

oto

mie,c

ranioto

mie):15mg/m

2.dag

in3!

Inleiding

Intra

vene

us5mg

7,5mg

10mg

12,5

mg

25mg

Res

tvan

dag0

Intra

vene

us2!2,5mg

2!3,5mg

2!5mg

2!7,5mg

2!12

,5mg

Dag

1na

operatie

Intra

vene

us3!2,5mg

3!3,5mg

3!5mg

3!7,5mg

3!12

,5mg

Appendix III : Stressschema

249

stabiliteit van hydrocortison in zetpilvorm niet getest is en de dosering afhanke-lijk is van het lichaamsoppervlak, worden maximaal 5 zetpillen per keer voorge-schreven. Het voorschrijven moet ook alleen gebeuren door de behandelendkinderarts-endocrinoloog. Voorzichtigheid is geboden bij diarree.

Perioperatief. Stressdoses glucocorticoïden kunnen perioperatief op verschil-lende manieren worden gegeven. In de schema’s in Tabel III-1 is ervoor geko-zen om bij de inleiding te beginnen met intraveneuze toediening van prednisondoor de anesthesist, maar bij oudere kinderen is het soms nodig om de avondvoor de ingreep een extra hydrocortison toe te dienen. Vanwege het risico vanhypoglykemie geeft men op de operatiedag ’s morgens een infuus met glucose-zoutoplossing. Men plant de ingreep bij voorkeur vroeg in de ochtend. Als deoperatie later op de dag plaats moet vinden, verdrievoudigt men die dag denormale ochtenddosis. Welke glucocorticoïdedosering na de eerste postopera-tieve dag nodig is, hangt af van de klinische toestand van de patiënt en het post-operatieve beloop.

Prednison geniet de voorkeur boven hydrocortison; het heeft een half-waardetijd van 12 tot 36 uur en zorgt dus voor een voldoende hoge cortisolspie-gel voor de duur van de ingreep. Bij matig zware ingrepen geeft men prednisonin een dagdosering van 10 mg/m2 in 3!, bij zware ingrepen 15 mg/m2 in 3!(Tabel III-1). De bij de inleiding gegeven dosis kan naar boven worden afgerond.Hydrocortison heeft een korte halfwaardetijd en moet via een continu-infuusworden toegediend. Het gevaar hiervan is de kans dat de toediening tijdens ofna de ingreep wordt onderbroken. De omrekeningsfactor is vier: 1 mg predni-son komt overeen met 4 mg hydrocortison. De dosering fludrocortison kan on-veranderd blijven.


250

REGISTER

Abdominaal vet 90Acne 54, 79, 85, 142ACTH 125ACTH-test 239Adrenarche 54Adrenogenitaal syndroom 140Adrenoleukodystrofie 129Aldosteron 125Ambigue genitaliën 144Amenorroe 78, 142Androgenen 32Anogenitale ratio 206Anosmie 63Anovulatie 83Anovulatoire cycli 73Anti-TPO-antistoffen 108Anticonceptie 75APECED 183Arachnodactylie 28Argininebelastingstest 241Atlas van Greulich en Pyle 34Atlas van Tanner en Whitehouse 34Auto-immuunadrenalitis 129Auto-immuunthyreoïditis 106Azoöspermie 67Bariatrische chirurgie 224Beckwith-wiedemannsyndroom 158Beenlengte 15Bepaling van het gewicht 234Bijniercrisis 131Bijnierinsufficiëntie 125, 160Bijniersuppressie 132Bisfosfonaten 190

Body mass index 213, 234Borstontwikkeling 40, 47Buikomvang 235Café-au-laitvlekken 48Calcifediol 177Calcitriol 177Caput quadratum 188CBO-consensus Diagnostiek kleine

lichaamslengte 19Centrale obesitas 134Cerebral salt wasting 172Chemotherapie 65Cholecalciferol 177Chronische ziekte 65Clitoromegalie 79, 143Clonidinebelastingstest 241Combinatiepil 75Congenitaal hyperinsulinisme 160Congenitale bijnierhypoplasie 129Congenitale hypothyreoïdie 96Corpuscallosumagenesie 150Corticotrofinevrijmakend hormoon 125Cortisol 125Cortisoldeficiëntie 163Cosmetische therapie 87Craniofaryngeoom 63Cryptorchisme 195Desmopressine 171Dexamethasonsuppressietest 240Diabetes insipidus 151, 168Digeorgesyndroom 183Disorders of sexual development 204Dyshormonie 98

251

Dyshormonogenese 98Ectopische neurohypofyse 149Ectopische testikel 199Eindlengte 34Endometriumhyperplasie 90Epifysiodese 33Ergocalciferol 177Ethinylestradiol 32Eunuchoïde lichaamsbouw 63Fallus 206Familiair kleine lengte 17Flushing 134Folliculaire fase 75Follikelstimulerend hormoon 39Galactorroe 65Geboortegewicht 230Geboortelengte 230Gestoorde geslachtsontwikkeling 204Glucagonbelastingstest 242Glucagontest 22Glucosehomeostase 157Glutamaatdehydrogenasedeficiëntie 160Glycogeenstapelingsziekten 161GnRH-analoog 52Gonadale dysgenesie 66Gonadotrofinevrijmakend hormoon 39Groeicurve 221Groeidiagrammen 233Groeihormoonbehandeling 25Groeihormoondeficiëntie 20Groeihormoonstimulatietests 240Grote lengte 27Gynaecomastie 58, 66Harrisongroeven 188Hashitoxicose 112Hielprik 97, 146, 161Hirsutisme 79, 85, 134, 142Hoofdomtrek 232Huidplooimeting 234Hydrocefalie 150Hydrocortison 132, 147Hygroom 150Hyperandrogenisme 79, 85, 90

Hypercalciëmie 177Hypercortisolisme 136Hypergonadotroop hypogonadisme 65Hyperinsulinisme 151Hyperinsulinisme-

hyperammoniëmiesyndroom 160Hyperlaxiteit 28Hyperprolactinemie 65Hyperthyreoïdie 112Hypertrichose 85Hypocalciëmie 181Hypoglykemieën 151Hypogonadotroop hypogonadisme 63,

80Hypoparathyreoïdie 183hypospadie 200Hypothalamus-hypofyse-gonadeas 47Hypothyreoïdie 106Icterus prolongatus 151IGF-bindend proteïne 3 20Incidentalomen 138Indeling volgens Prader 143Infancy-childhood-puberty 232Infertiliteit 66, 67Inspanningstest 242Insulineachtige groeifactor 1 20Insulineresistentie 90Jodidedeficiëntie 108Jodidescintigrafie 102Jodiumexcretie 100Kallmansyndroom 195Kleine lengte 15Kruin-romplengte 235Lengtemeting 232Levothyroxine 116LHRH-test 243Lichaamsgewicht 229Lichaamslengte 15, 229Lichaamsverhoudingen 235Lucrintest 50Luteale fase 75Luteïniserend hormoon 39Lymfoedeem 66


252

Macrocefalie 28Macrosomie 151Marfansyndroom 29Menarche 73Menorragie 77, 83Menses 75Menstruatiecyclus 73Multipele endocriene neoplasie 119Multiple pituitary hormone deficiencies

149Nelsontumor 138Neonatale cholestase 152Neonatale hypoglykemie 157Obesitas 135, 213Obstructief slaapapneusyndroom 222Oestrogenen 31, 69, 80Oligomenorroe 78Oligurie 172Orale anticonceptiva 84, 88, 90Orale glucosetolerantietest 243Osmoregulatie 168Ossificatie 187Osteoblasten 187Osteoclasten 187Osteomalacie 187Osteopenie 189Osteoporose 189Overgewicht 213Overmatige secretie van ADH 172Ovulatoire cycli 74Panhypopituïtarisme 149, 163Parathormoon 177Perchloraattest 110Plasmaosmolaliteit 168Polsfoto 34Polycysteusovariumsyndroom 89, 135Polyurie 168Premature adrenarche 144Premature thelarche 50Premenarche 73Preventie van overgewicht 224Progestagenen 76, 80, 84Propylthiouracil 115

Pseudohypoparathyreoïdie 183Pseudopubertas praecox 47Pubertas praecox 47Puberteitsontwikkeling 39Pubisbeharing 48, 54Rachitis 187Radiotherapie 65Retentio testis 198Schedelbestraling 63Schildklierhormoon 95Schildkliernodus 117Schildklierscintigrafie 110, 119Score volgens Ferriman en Gallwey 85SIADH 172Skeletdysplasieën 20Skeletleeftijd 34Spanwijdte 15, 28Spanwijdtemeting 235Standaarddeviatie 17Standaarddeviatiescore 27Stemverlaging 48Steroïdeprofiel 145Streeflengte 17, 237Stressschema 245Stresssituaties 245Struma 108, 117Synacthentest 130Syndroom van Cushing 134Syndroom van Kallmann 63Syndroom van Klinefelter 66Syndroom van Turner 19, 65Tabellen van Bayley en Pinneau 34Tailleomvang 215Tannerstadia 40Testisvolume 40, 48Testosteron 32, 68, 69Thiamazol 115Thyreoglobuline 100Thyreoïdperoxidase 108Thyreotropinevrijmakend hormoon 95Toxisch adenoom 119Vertraagde puberteit 62Vetborstjes 47, 58

Register

253

Vetzuuroxidatiestoornissen 161Virilisatie 54, 206Vitamine D 177Waterbalans 168Waterdeprivatietest 170Waterintoxicatie 172Wolff-chaikoffeffect 95

Ziekte van Graves 112, 113Ziekte van Hashimoto 106, 112Ziekte van Von Gierke 163Ziekte van Von Willebrand 83Zithoogte 15Zithoogte-lengteratio 235Zwangerschap 80


254

Documents

Werkboek Kinderendocrinologie Tabel 17-3. Oorzaken van … · 2011-09-26 · king van primair hypoaldosteronisme of van pseudohypoaldosteronisme. Synacthentest. Bij verdenking van