WorkshopACIDO FOLICO E STATO DI NUTRIZIONE IN ITALIA:

È sufficiente l’alimentazione o è auspicabile l’integrazione? 13 aprile 2010

Sala Marconi - Consiglio Nazionale delle RicerchePiazzale Aldo Moro,7 - Roma

Progetto Pensiamoci Prima: acido folico e non solo 

Prof Pierpaolo MastroiacovoDirettore, ICBD - Alessandra Lisi International Centre on Birth Defects and Prematurity

Nota per l’utente• Le diapositive contenute in questa relazione sono a completa

disposizione e gratuite sia per i sanitari che per non-sanitari: – Possono essere distribuite a chiunque– Possono essere usate come tali in corsi o conferenze professionali– Possono essere riadattate alle proprie esigenze

• A condizione che :– Non vengano usate per scopi commerciali– Non vengano usate per assumere farmaci senza la prescrizione

medica– Sia riconosciuto un credito di paternità all’autore nel modo più

appropriato– Sia riconosciuto il credito al sito “Pensiamoci Prima” da cui sono

state tratte

Pensiamoci Prima• Progetto del CCM – Centro Nazionale Prevenzione e Controllo delle Malattie

del Ministero della Sanità, coordinato da ICBD attraverso tre unità operative: ICBD, INRAN, OBG e con il contributo del GLISP.

• Obiettivo: mettere a punto materiali e metodi per la promozione della salute della donna in vista della riproduzione (counseling preconcezionale), con particolare riferimento a :

– Linee guida – Materiale didattico per corsi di aggiornamento professionale– Materiale di sensibilizzazione e informazione per donne in età fertile– Progetti di implementazione sul territorio– Riflessione sull’acido folico:

o revisioni sistematicheo fortificazione, integrazione, alimentazione ricca

www.pensiamociprima.net

Obiettivo finale del progetto Rispondere alle esigenze della coppia e a quelle della

medicina preventiva

• La coppia (la donna) desidera che la gravidanza:– Si verifichi– Abbia un decorso normale– Abbia un esito normale

• La medicina preventiva, individuale o di sanità pubblica, può promettere soltanto di ridurre i rischi di:– Infertilità– Decorso anormale della gravidanza– Esito avverso della riproduzione

Esiti avversi della riproduzione (EAR)

• Infertilità• Aborto spontaneo• Interruzione della gravidanza• Complicanze della gravidanza

– Eclampsia– Distacco di placenta– Rottura prematura delle membrane

• Basso peso neonatale– Prematurità– Restrizione crescita fetale

• Malformazioni • Anomalie cromosomiche• Malattie genetiche• Disabilità congenite

– Deficit cognitivi– Problemi comportamentali

• Paralisi cerebrali• SIDS - Morte improvvisa del

lattante• Tumori congeniti

Quali interventi per ridurre il rischio di EAR ?

• Interventi basati su prove di efficacia robuste – nel periodo preconcezionale,– all’inizio della gravidanza, forse più efficaci nel periodo

preconcezionale.• 28 Raccomandazioni

– adattate da Linee Guida Olandesi e da Raccomandazioni Statunitensi da un panel di esperti italiani,

– revisionate da 21 società scientifiche, – sottoposte a condivisione aperta nel Luglio-Dicembre 2009.

Le 28 Raccomandazioni• 1 - Prospettiva riproduttiva• 2 - Sovrappeso e obesità • 3 - Magrezza eccessiva

• 4 - Ipertensione• 5 - Diabete • 6 - Epilessia• 7 - Ipo e iper-tiroidismo

• 8 - Trombofilie • 9 - Iper-fenilalaninemia• 10 - Altre malattie croniche • 11 - Farmaci e diagnostica con

radiazioni ionizzanti• 12 - Precedenti gravidanze • 13 - Malattie genetiche• 14 - Varicella

Le 28 Raccomandazioni• 15 - Rosolia• 16 - Epatite B • 17 - Toxoplasmosi • 18 - Infezione da CMV • 19 - Infezione da HIV• 20 - Sifilide• 21 - Infezione da

Chlamydia

• 22 - Altre infezioni• 23 - Alimentazione• 24 - Acido folico e AAVV • 25 - Fumo di sigaretta • 26 - Bevande alcoliche• 27 - Sostanze stupefacenti• 28 - Rischi ambientali

www.pensiamociprima.net

Raccomandazione sull’acido folicoPer tutte le donne in età fertile

A tutte le donne che programmano una gravidanza o non ne escludono la possibilità nel breve-medio termine:

• raccomandare di scegliere un’alimentazione ricca di folati: frutta (arance, kiwi, fragole), verdura fresca (asparagi, carciofi, indivia, broccoli, spinaci, bieta e legumi (ceci, lenticchie, fave, fagioli).

• prescrivere l’integrazione di acido folico (0,4 mg al giorno), senza vitamina A preformata se preferito un multivitaminico.

• Ricordare che Il SSN ha inserito in fascia A prodotti a base di acido folico (0,4 mg/cp), con la precisa indicazione: “profilassi primaria dei difetti dello sviluppo del tubo neurale in donne in età fertile, che stanno pianificando una gravidanza”

• E’ fondamentale che questa raccomandazione venga seguita anche per tutto il primo trimestre di gravidanza.

Raccomandazione sull’ acido folicoPer le donne con aumentato rischio di DTN o altre malformazioni

• Tutte le donne che hanno avuto una gravidanza esitata in una interruzione dopo diagnosi prenatale o in un nato con un DTN devono assumere un supplemento di acido folico al dosaggio di 4 – 5 mg / die

• Inoltre, sulla base di una serie di considerazioni di buon senso e condivise, è utile che il dosaggio di 4-5 mg/die venga prescritto anche alle donne che:

– non assicurano la compliance con la precedente raccomandazione giornalmente– hanno o hanno avuto un familiare (nella propria famiglia o nella famiglia del partner) con

un DTN– sono affette da epilessia e in trattamento con farmaci anticonvulsivanti– hanno avuto una gravidanza esitata in una interruzione dopo diagnosi prenatale o in un

nato con una qualunque malformazione congenita– sono affette da diabete– sono affette da obesità– assumono, o hanno assunto in precedenza, quantità eccessive di bevande alcoliche

La situazione nel mondo

No fortification

Planning

Voluntary

Mandatory

Perché riduce il rischio di anencefalia e spina bifida

1per

1.0000,6per

1.000

- 40%Se tutte

le donne assumono una quota

di acido folico

in piùMigliore stima possibile

Frequenza DTN = dati registri malformazioni + sottoaccertamentoDecremento possibile = dati letteratura

Perché aumentare l’apporto di acido folico nel periodo perriconcezionale

Le prove di efficacia dell’integrazione e della fortificazione

27,5

48,2

9,9

16,3 15,814,1

10,69,7

17,3

7,46,0

9,5 8,69,8

6,3

13,8

7,6

1,8

0,00

5,00

10,00

15,00

20,00

25,00

30,00

35,00

40,00

45,00

50,00

Hungary China North China South Chile Canada S. Africa USA Costa Rica Australia

6.0 Prev

alen

ce ra

te x

10,

000

MVFA

0,4 0,1 n.a. 0,1 0,44

Pre fortification

Post fortification

No Sup

FA FA

No Sup

No Sup

Supplementation Fortification mandatory, before-after studies Voluntary

93 85 39

No supplement

Supplemented

% of reduction

Intake in mg: used in supplementation

studies, predicted in fortification ones.

42 46 30 28 35 20

0,8 0,4 0,4

Efficacia della fortificazioneCorrelazione tra prevalenza DTN ed efficacia acido folico

26 aree/popolazioni analizzate in 6 nazioni

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

4,00

0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50 5,00tass i pre-fortifi cazione osservati Model lo quadratico y=0,067-0,245x+0,694x^2

Dec

rem

ento

(x 1

.000

) oss

erva

to (D

TN p

re-f

ortifi

cazi

one

men

o D

TN p

ost)

Prevalenza DTNtot x 1000 prima della fortificazione

Canada, Prince Edward

Australia, aborigini

Perché aumentare l’apporto di acido folico nel periodo periconcezionale

Perché potrebbe ridurre il rischio di cardiopatie congenite

9per

1.000

8,1per

1.000

- 10 %

Se tutte le donne

assumono una quota

di acido folico

in più

Stima conservativa basata su:• meta-analisi di Goh (-22%), • studio olandese (-18%), • studio pre-post fortificazione canadese (-6%)

Perché aumentare l’apporto di acido folico nel periodo periconcezionale e …. non solo

• Perché l’integrazione nel periodo peri-concezionale potrebbe (?) ridurre anche il rischio di:– Altre malformazioni congenite– Prematurità– Patologie della placenta– … e promuovere la salute dei nascituri

• … inoltre, se assunto regolarmente in età giovanile (donne e uomini) potrebbe ridurre il rischio di:– Patologie cardiovascolari– Alcune patologie neoplastiche

• … ed infine sembra utile anche per migliorare la fertilità maschile

Perché l’acido folico è efficace

Magritte, La verità negata

Perché l’acido folico è efficace• Aumenta la folatemia, ciò consentirebbe:

– una migliore metilazione di geni e proteine– riduzione dell’omocisteina il cui accumulo sembra:

o tossico per lo sviluppo embrionale,o competere con la S-adenosil-omocisteina che a sua volta

inibisce la metil-transferasi riducendo la metilazione di geni e proteine.

Di fatto, la prova nella popolazione più robusta è ….

Perché l’acido folico è efficace• Analisi di Daly et al (JAMA, 1995) • Rischio di DTN (x 1.000) correlato con Folati

Globuli Rossi

- 150 150 - 199 200 - 299 300 - 399 400 +

6,6

1,0

7,0

2,0

3,0

4,0

5,0

6,0

3,22,3

1,60,8

Folati nei Globuli Rossi – nmol/L

Pre

vale

nza

DT

N x

1.0

00

L’ipotesi WaldApporto di acido

folicomg/die

Decremento di DTN ipotizzato quando la folatemia sierica è intorno a

12 nmol/L (5,3 ng/mL)0,2 23 %0,4 36 %1,0 57 %3,0 78 %5,0 85 %

Wald JN et al.Lancet 2001; 358: 2069

Veneto Region RCT Protocol

4 + 8 +12 months interview

Noconceptionafter 12 mo.

Out

16 + 24 weeks interview

1 + 3 + 12 mo.Full pediatric

evaluation

0.4 or 4.0 mg

Preconception Counseling

QuestionnaireRandomization

Pills givendouble bind

Fetus or newbornclinical evaluation

Conception

Pregnancy

5,000 women

Informed Consent

Un approfondimento sulla dimensione

dei benefici e dei risparmi in Italia

Ammettiamo che in Italia …

1per

1.0000,6per

1.000

- 40%(228/anno)

Se tutte le donne

assumono una quota

di acido folico

in piùMigliore stima possibile

Frequenza DTN = dati registri malformazioni + sottoaccertamentoDecremento possibile = dati letteratura

Difetti del tubo neurale: anencefalia e spina bifida

570/anno

342/anno

Vediamo meglio… in Italia

IVG-DP0,475

x 1.000 IVG-DP0,285

x 1.000

Anencefalia

0,025

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,015 IVG-DP 0,40

x 1.000 IVG-DP0,24

x 1.000

Spina Bifida

0,10

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,06

- 40 % - 40 %

Stima IVG-DP = 95%Mortalità perinatale = 100%

Stima IVG-DP = 80%Mortalità = 0%Disabilità = 100 %

Vediamo meglio… in ItaliaTradotto in numeri assoluti per ogni anno,

su un totale di 570.000 gravidanze

IVG-DP

271 IVG-DP

163Anencefalia

14

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

8IVG-DP

228IVG-DP

137

Spina Bifida

57

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

34-114(6+108)

285

171

-114 (23+91)

285

171- 23 disabili

Vediamo meglio… in Italia

5.1304.617

- 513 trattamenti chirurgici e cure Se tutte

le donne assumono una quota

di acido folico

in più

Cardiopatie congenite Tradotto in numeri assoluti per ogni anno,

su un totale di 570.000 gravidanze

Vediamo meglio… in Italia

• In conclusione con l’integrazione periconcezionale a tutte le donne potremmo avere:– 23 bambini disabili in meno all’anno– 205 IVG-DP o morti perinatali– 513 bambini con cardiopatia congenita

… con quale costo ?• Intorno a € 21.361.320 all’anno

• Considerato che: – Il prodotto in fascia A costa € 3,47/mese– Il tempo medio per rimanere incinta è di 6 mesi = € 20,82 – L’acido folico va assunto per tutto il primo trimestre – Il ciclo completo di 9 mesi in media costa € 31,23 (10, 41+20,82)– Il ciclo completo dovrebbe essere assunto da circa 684.000

donne all’anno (570.000 + 20% aborti e infertilità) che programmano la gravidanza

– Per cui 684.000 x 31,23 = 21.361.320

Il costo previsto è vantaggioso ?

• Risposta difficile, difficilissima, che deve tener conto almeno di:

– Il costo aggiuntivo di diagnosi prenatale di anencefalia, spina bifida

– Costo eventuale IVG elettiva– Il costo medico diretto e il costo sociale indiretto (personale e

per i familiari) per tutta la vita di una persona con spina bifida

– Il costo medico diretto e il costo sociale indiretto (personale e per i familiari) per l’intervento e le cure necessarie a un bambino con cardiopatia congenita

… e con quali effetti collaterali ?

• Possibile mascheramento carenza di B12, molto improbabile con la fortificazione e ancor meno con l’integrazione individuale

• Quelli ipotizzati di aumento del cancro del colon per l’aumentato apporto di acido folico nelle persone anziane: non confermati

• Quelli ipotizzati di incremento di parti gemellari per uso di integratori nel periodo periconcezionale: definitivamente sconfermati

Ma … in Italia, nella patria della dieta mediterranea, l’integrazione è necessaria ?

Ma … in Italia l’integrazione è necessaria ?

0,010,020,030,040,0

Zappacosta Cafolla Sofi Chile 1999

Chile 2001

USA 1988-94

USA 2001-02

0200400600800

Zappacosta Cafolla Sofi Chile 1999

Chile 2001

USA 1988-94

USA 2001-02

0,05,0

10,015,020,0

Zappacosta Cafolla Sofi Chile 1999

Chile 2001

USA 1988-94

USA 2001-02

Folati serici nmol/L

Folati GR nmol/L

Omocisteinemia mmol/L

Post Fortificazione

USA = 1999Cile = 2000

Maschi

Femmine

Maschi e femmine

Legenda

11.9

29.2

Donne

438

628

11.6

6.8

Se si … in che percentuale di casi viene realizzata ?

• In Olanda– 85% gravidanze programmate– 50% uso di integratori periodo periconcezionale

• Negli Stati Uniti– 50% gravidanze programmate– 40% uso di integratori periodo periconcezionale

• In Italia– 50-60% gravidanze programmate– 5-10 -20% uso di integratori periodo periconcezionale

Ma … • Il titolo della mia relazione è “Progetto Pensiamoci

Prima: acido folico e non solo”.

• Vediamo allora un’altra raccomandazione del Progetto molto attinente all’organizzazione che ha promosso questo incontro: INRAN

Raccomandazione sull’ alimentazione

• Valutare le abitudini alimentari della donna ed incoraggiare: – una corretta alimentazione: normocalorica, ricca di frutta /

verdura fresca, di pesce (apporto acidi grassi essenziali) e povera di grassi, max 2-3 caffè/die

– l’esclusione di alimenti a rischio di trasmissione di infezioni (alimenti crudi o poco cotti, formaggi erborinati e patè) o con possibili quantità eccessive di vitamina A (fegato) o metilmercurio (pesce spada, tonno)

• Assicurarsi che un’eventuale alimentazione vegetariana sia ben equilibrata per apporto di proteine, vitamine ed oligoelementi

Una linea di ricerca essenziale e due ricerche illuminanti

• Vujkovic M et al., Obs & Gyn 2007; 110:378– Maternal western dietary patterns and the risk of developing a cleft lip with or

without a cleft palate.

• Vujkovic M et al. BJOG 2009; 116:408– The maternal Mediterranean dietary pattern is associated with a

reduced risk of spina bifida in the offspring.o Studio caso – controllo: 50 madri di SB e 81 controllio Analisi dell’alimentazione e dosaggio folati serici, GR, B12, Hcyo Pattern alimentare dei casi e dei controlli valutato con punteggio

basato su analisi dei componenti principali (PCA) o su regressione ridotta dei ranghi (RRR), diviso in quartili

o Il pattern mediterraneo Q4 è il migliore: elevato uso frutta, verdura, olio vegetale, pesce, legumi, cereali.Q1 è il peggiore

RisultatiRegressione ridotta dei ranghi (RRR)

Caratteristica Q 1Pattern

mediterraneo scarso

Q 4 Pattern

mediterraneo ottimale

BMI 25,4 24,2Fumo 27 % 19 %AF periconcezionale 61% 45%Folati siero (nmol/L) 11,7 19,2Folati GR (nmol/L) 397 834B6 (nmol/L) 50 61B12 (pmol/L) 221 304Omocisteina (mmol/L) 12,8 9,9

RisultatiRegressione ridotta dei ranghi (RRR)

Caratteristica Q 1Pattern

mediterraneo scarso(n=33)

Q 4 Pattern

mediterraneo ottimale(n=32)

Donne Campobasso

Zappacosta et al.(n=79)

Donne USA NHANES (n=1950)

1988-94 prefort

2001-02 postfortBMI 25,4 24,2

Fumo 27 % 19 %

AF periconcezionale 61% 45%

Folati siero (nmol/L) 11,7 19,2 11,9 12,6 29,2 Folati GR (nmol/L) 397 834 438 397 628B6 (nmol/L) 50 61 27,5

B12 (pmol/L) 221 304 248

Omocisteina (mmol/L) 12,8 9,9 11,6 7,9 6,8

RisultatiRegressione ridotta dei ranghi (RRR)

Spina bifida(n=50)

Controlli (n=81) Adj OR

Q 1 Scarsa Alim Med

20(40,0%)

13 (16,0%)

3,5 (IC 95%1,5-8,2)

Q2 – Q4 Buona-Ottima

Alimen Mediter 30

(60,0%)

68(84,0%)

1,0 Ref

Prima di concludere• Inviare domande o commenti al relatore a

icbd@icbd.org

• Il Prof Pierpaolo Mastroiacovo sarà ben lieto di rispondere

Conclusione• La salute riproduttiva e dei nuovi nati può essere migliorata attraverso vari

interventi in vista del concepimento: “pensiamoci prima”.

• Tra i vari interventi è essenziale includere un apporto ottimale di acido folico nel periodo periconcezionale.

• Apporto ottimale che può essere ottenuto attraverso l’integrazione, ma anche, probabilmente, con un’alimentazione “mediterranea” che non può essere, o non viene ancora, utilizzata in modo ottimale da gran parte della popolazione.

• Il “probabilmente” della precedente asserzione esige lo sviluppo di ricerche accurate ed ampie.