Upload
others
View
2
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
BİLGİLERİMİZİ BİLGİLERİMİZİ BİLGİLERİMİZİ BİLGİLERİMİZİ YENİLEYELİMYENİLEYELİM
DEĞİŞMEYEN TEK ŞEY DEĞİŞMEYEN TEK ŞEY DEĞİŞMEYEN TEK ŞEY DEĞİŞMEYEN TEK ŞEY DEĞİŞMEKTİRDEĞİŞMEKTİR
Interaction of Interaction of AspergillusAspergillus with the hostwith the hostA unique microbialA unique microbial host interactionhost interactionA unique microbialA unique microbial--host interactionhost interaction
Freis equency perg
illos
i
Acute IA
Subacute IA
ABPAAllergic sinusitis of aspercy
of
asp Subacute IA
Tracheobronchitis Aspergilloma rgillosis
Freq
uenc Aspergilloma
Chronic cavitaryChronic fibrosing
F
Immune dysfunction Immune hyperactivity. www.aspergillus.man.ac.uk
Normal immune function
ASPERGİLLOZİS ASPERGİLLOZİS ASPERGİLLOZİS ASPERGİLLOZİS SINIFLAMASISINIFLAMASIInvasive aspergillosisInvasive aspergillosis
Acute (<1 month course)Acute (<1 month course)Subacute/chronic necrotising (1Subacute/chronic necrotising (1--3 months)3 months)
Chronic aspergillosisChronic aspergillosis (>3 months)(>3 months)•• Chronic cavitary pulmonaryChronic cavitary pulmonary•• Aspergilloma of lungAspergilloma of lung•• Chronic fibrosing pulmonaryChronic fibrosing pulmonary
ChCh•• Chronic invasive sinusitis Chronic invasive sinusitis •• Maxillary (sinus) aspergillomaMaxillary (sinus) aspergilloma
AllergicAllergic•• Allergic bronchopulmonary (ABPA)Allergic bronchopulmonary (ABPA)•• Extrinsic allergic (broncho)alveolitis (EAA)Extrinsic allergic (broncho)alveolitis (EAA)•• Asthma with fungal sensitisationAsthma with fungal sensitisation•• Allergic Aspergillus sinusitis (eosinophilicAllergic Aspergillus sinusitis (eosinophilic
fungal rhinosinusitis)fungal rhinosinusitis)
A ill i i kiAspergillozis riskiRemisyonindüksiyon
Konsolidasyon
Allojenik Kİ KHT GVHH
Tamremisyon
Remisyonindük i n
Remisyonindüksiyon
remisyon
indüksiyon indüksiyon
Aspergillosis riski
Refrakter Refrakter
PULMONER/DİSSEMİNE İMİ (EORTC TANIM
İ İ
PULMONER/DİSSEMİNE İMİ (EORTC TANIM
Kesin İMİ
Kültür veya Histopatoloji veya Kan kültürü (+)Kültür veya Histopatoloji veya Kan kültürü ( )
Kuvvetle olası (Probable)
1 konak + 1 mikrobiyolojik + 1 klinik
Olası (Possible)Olası (Possible)
1 konak + 1 klinik, 0 mikrobiyolojik
EORTC/BAMSG C R i d d fi iti d ft VIEORTC/BAMSG Consensus Revised definitions draft VIhttp://www.doctorfungus.org/lecture/EORTC_MSG_rev06.htm
Lab. Yaklaşım GM?Lab. YaklaşımAkc. BT var mı?
GM?PCR?
β-D-glukan?
Taramastratejisi
Hedef popülasyon
BT normalNCBT Neg
Anormal BTNCBT Poz
Non-spesifik BTNCBT Neg
Şüpheli BTNCBT Neg
BT normalNCBT poz
IpFI ekarte(NPV > 95%)
IpFI mümkün(PPV >95%)
IpFI olasıNon-fungal
N i f k i ö
Çeşitli(non) –infeksiyöz
bl
Yalanco-poz NCBT veya
ekstrapulmoner(NPV 95%) (PPV 95%) Non-infeksiyöz problem
Antifungal Antifungal Ted T ! T !!
ekstrapulmonerIFI
Tanı!Antifungal tedavi
Antifungal Tedgerekmez Tanı! Tanı!! Tanı!
(Sinus BT)
Martino et al. Br J Haematol 2005; 132: 138 (modified)Maertens et al. Curr Opinion infect Dis 2006; 19: 551-6
KÜLTÜR VE MİKROSKOPİSİZ KÜL ÜR VE MİKROSKO İSİZ TANI
Kül ü d l lKültüre dayalı olmayanTanı araçları
F l tij Ö ü ükl ik it D l d l jik t tlFungal antijen Özgün nükleik asit Duyarlı radyolojik testler
β-D-Glukan Çift Sandviç ELISA Galaktomannan
PCR HRCTSPİRAL CT
(Platelia) TaqMan, LightCycler PCR18s ribosomal DNAMulti copy or single target genes
Amebocyte Limulus lys ateChromogenic (Fungitell)Kinetic (Wako) Multi-copy or single target genesKinetic (Wako)
Aspergilloz tanısında serolojiAspergilloz tanısında seroloji
Hücre duvarı
Galactomannan1,3- -D-glucankitinduvarı
Sitoplazmik antijen
kitin
antijen
Metabolit D mannitolMetabolit
Genomik DNA
D-mannitol
C-14-lanosterol Genomik DNA demethylaseAlkaline proteaseMitochondrial DNAHSP 90HSP-90Ribosomal RNA genes
P di id G l k (GM)Pediatride Galaktomannan (GM)
Avrupa Çalışması I (1995–1998)
n: 450 allogeneik HKHT hastası erişkin (3883 örnek) n: 347 hematolojik maligniteli çocuk (2376 örnek)
Yalancı pozitiflik :Erişkin %2.5 (10 / 406)Çocuk %10.1 (34 / 338)
Sulahian A Tabouret M Ribaud P et al Comparison of an enzyme immunoassaySulahian A, Tabouret M, Ribaud P, et al. Comparison of an enzyme immunoassay and latex agglutination test for detection of galactomannan in the diagnosis of invasive aspergillosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996;15:139.
GALAKTOMANNAN M liGALAKTOMANNAN-Metaanaliz
• 1966-2005 yılları arasında 27 çalışma
Özgüllük Duyarlılık(%) (%)(%) (%)
Çocuk 92 60Erişkin 73 90Erişkin 73 90Tümü 71 89
Pfeiffer, CID 2006
PCRPCRUygulama Sens (%) Spes (%) RefUygulama Sens (%) Spes (%) Ref
Pan-fungal 100 98 JCM 1997;35:1353-60
Pan-fungal 75 96 BJH 2001;113:180-4Pan fungal 75 96 BJH 2001;113:180 4Asp. sp. 100 65 JID 2000;181:1713-9Asp. sp. 91.7 81.3 CID 2001;33:428-35Asp. sp. 79 92 CID 2001;33:1504-12Asp. sp. 64 64 BJH 2004;125:196-202
Duyarlılık/özgüllük değişken• Duyarlılık/özgüllük değişken• Teknik YP/YN• Standardize hedef/reajenlerinStandardize hedef/reajenlerin olmaması• Eskternal validasyonu yok
2007 i i t2007 i i t2007 için tanı2007 için tanı
Sandviç-ELISA galaktomannanYüksek rezolüsyonlu BTYüksek-rezolüsyonlu BTUltrasonBronkoalveoler lavajBronkoalveoler lavajBiopsi teknikleri
β-Glukan-testiPCRPCRPET
Aspergillozis TanısıAspergillozis Tanısı
Klinisyen Mikrobiolog
Patolog
İnfeksiyon Hastalıkları Uzmanı İ
g
İnfeksiyon Hastalıkları Uzmanı İlâç Endüstrisi
İnvazif Aspergillus İnvazif Aspergillus Tedavisi
Pablo Picasso, Guernica 1937
Antifungal Antifungal Uygulama StratejileriUygulama Stratejilerin fungf g Uygu m jyg jFungal Fungal
infeksiyoninfeksiyonProfilaksif
>15%EmpirikPre-emptif
Özgül tedavi
p
0%
RiskAsemptomatik
0%
Uzamış febrilnötropeninötropeni
N ifikRadyoloji, kültür,
seroloji
Non-spesifikİnfiltratlar, kültür
E. Annaise, 2005
Empirik v pre-emptif:prospektif randomize çalışmaprospektif randomize çalışma
Karışık çalışma grubu, uzamış nötropeni Haftada iki GM taramasıE-grubu: IV polyene ve birlikte ateş, diğer semptomlardan bağımsızPE-grubu: pnomoni, şok, deri lezyonları, sinüzit, izah edilemeyenMSS semptomları, hepatosplenik mikro-abseler, orbital
E grubu (150) PE grubu (143)
inflamasyon, evre 4 mukozit, Aspergillus kolonizasyonu, veya + serum GMI (≥ 1.5)
E-grubu (150) PE-grubu (143)Survi @ tedavi sonu 146 (%97.3) 136 (%95.1)Fungal inf.a bağlı ölüm 0 3 (%43)
ns
nsIFI (araya girenler dahil)AspergillusCandida
440
1385
< 0.02
Antifungal tedavi 94 (%62.7) 55 (%38.5)
Total hastane masrafı (ort.)/hasta € 25.306 € 24.465< 10-4
ns
Cordonnier et al. ASH 2006; abstr. 2019 & 2021
ns
E i ik A tif l T d iEmpirik Antifungal TedaviGerekli mi? (BII)Gerekli mi? (BII)
Kullanılabilecek ilaçlar– AmBisome® 3 mg/kg (AI)– Caspofungin 50 mg (AI)– Abelcet® 5 mg/kg (BI) – Vorikonazol 2 X 3 mg/kg (BI) g g– Fungizone® 0.5-1 mg/kg (B/DI)– Flukonazol 400 mg (CI)g ( )– İtrakonazol 200 mg (CI)
ECIL, 2005
IDSA 2008IDSA 2008 A i ik T d iA i ik T d iIDSA 2008IDSA 2008--Ampirik TedaviAmpirik Tedavi
Antibakteriyel tedaviye yanıt vermeyen uzamış ateşte ampirik olarak kullanılabilecek ilaçlarateşte ampirik olarak kullanılabilecek ilaçlar– Vorikonazol (AI) – İtrakonazol (AI)( )– Lip AmB (AI)– Caspofungin (AI)p g
Nötropeni süresi 10 günden kısa süren hastada i i f l i f k i b l k i ikinvaziv fungal infeksiyon bulgusu yoksa, ampirik antifungal tedavi önerilmez (BIII)
AI düzeyi: Etkinlik ve önemli klinik İyarar için güçlü kanıt, ŞİDDETLE
ÖNERİLİR. En az bir iyi ytasarlanmış randomize çalışmadan elde edilen kanıtelde edilen kanıt.
“Voriconazole”12 Hafta Başarılı Cevap Oranı
VoriAmphoB
12. Hafta Başarılı Cevap Oranı
Toplam (MITT) 53 32
Pulmoner veya 55 34Ekstra pulm ner 43 13Ekstra pulmoner 43 13
Allogeneik 32 13Diğer hemat. 63 38ğ
Diğer 50 32
Nötropenik 51 32Non nötropenik 54 32Non-nötropenik 54 32
Kesin IA 45 20Olası IA 60 37
Total (ITT) 50 28
-20 0 20 40 60Oranlarda farklılıklar (%) & %95 CI
20 0 20 40 60
Herbrecht et al, NEJM 2002; 347
Antifungal Tedavide Eski Dönem ve Yeni DönemEski Dönem ve Yeni Dönem
E ki Dö Y i Dö
“Amphotericin B-” Çeşitli tedavi olanakları
Eski Dönem Yeni Dönem
Amphotericin B temel taşıToksisite kısıtlayıcı
Çeşitli tedavi olanaklarıOral formülasyonlarda tolerasyon ve bulunurluk
Proflaksi & kronik tedavide sınırlı olanaklar
tolerasyon ve bulunurlukartışıPatojenlerin dağılımında olanaklar
Patojenlerin dağılımı sınırlı
j ğartışKombinasyon tedavisi
Kombinasyon tedavisi sıklıkla zor
bakımda standart?Maliyet !!!
Maliyet
P di t i’d V ik lPediatri’de Vorikonazol
n : 7 (4 Kız, 3 Erkek)Tanı : İnvazif aspergillozisM d Y 5 (2 13)Median Yaş : 5 (2–13)Asıl Tanı : ALL (3), AML (2), RAEB (1), SAA (1) İlk tedavi : Liposomal amphotericin B (AmBisome) 3–5 mg/kg/gmg/kg/gVoriconazole veriliş süresi : Median 8 (2–15) haftaCevap : TR – n : 2
PR – n : 2PR n : 2SH –n : 1Cevapsız –n : 2
Tolerasyon tümünde iyiTolerasyon tümünde iyiSONUÇ : Ölüm : n : 4 (İA)
S&S : n : 3 (Tanı sonrası +6, +5, +4 ay)
Cesaro S, Strugo L, Alaggio R, Voriconazole for invasive aspergillosis in oncohematological patients: a single-center pediatric experience, Support Care Cancer (2003) 11:722–727
TÜRKİYE VERİ TABANI TÜRKİYE VERİ TABANI --2006 2006 (26 merkezli)(26 merkezli)
Hasta Sayısı: 124/152
Atak Sayısı: 127/162 Atak Sayısı: 127/162
Kanıtlanmış IFI: 14
Kuvvetle Olası IFI: 49
Olası IFI: 64
IFI Olmayan Atak Sayısı: 35
KIFI KOIFI OIFI ToplampYaş 8.4±5.3 8.0±4.8 8.1±5.3 8.4±5.1
19ay-16y 11ay-17y 11ay-18y 10ay-18yy y y y y y y yCinsiyet Erkek 7 31 43 81Kadın 7 18 21 46Altta yatan hastalık Altta yatan hastalık Lösemi 11(%78.6) 36(73.5) 44(69) 91(72)ALL 6 27 25 58ALL 6 27 25 58AML 3 8 17 28Bifenotipik 2 0 0 2Bifenotipik 2 0 0 2JMML 0 1 2 3
KIFI KOIFI OIFI Toplamf ( ) ( ) ( )Lenfoma 0 2(4) 7(11) 9(7)
Hodgkin 0 0 1 1
NHL 0 2 4 6
Burkitt 0 0 2 2
Diğer 3(%21.4) 11(22.5) 13(20) 27(21)
Toplam 14(11) 49(38.5) 64(50.5) 127
KIA KOIA OIA ToplamAkciğer 1 17 38 56 (%44)Akciğer 1 17 38 56 (%44)
Sinüs 2 3 4 9 (%7)
Beyin* 2 2 3 7 (%5.5)
Yaygın** 6 5 14 25 (%20)
Kronik DKnd 0 5 5 10 (%8)
Kandidemi 0 16 0 16 (%12.5)
Diğer KC epiglot İnv Knd 0 4 (%3)Diğer KC,epiglot İnv.Knd 0 4 (%3)Toplam 14 49 64 127
K l IFI’l Kanıtlanmış IFI’lı H t l 14Hastalar : 14
YENİLİKLERYENİLİKLERposaconazole
micafunginposaconazole
anidulafungin
i lvoriconazole caspofungin
amphotericin B flucytosine fluconazole itraconazole
HERŞEY İÇİNHERŞEY İÇİN TEŞEKKÜRLER