Zagrożenia ze strony patogenów

bakteryjnych w oddziałach

dziecięcych w świetle

„Rekomendacji Postępowania w

Zakażeniach Układu Oddechowego” Zakażeniach Układu Oddechowego”

Waleria HryniewiczNarodowy Instytut Leków, Warszawa

Czynniki etiologiczne zakażeń

• Wirusy

• Bakterie

• Grzyby

• Pasożyty

Sukces kliniczny zależy od:

� Wrażliwości na antybiotyki czynnika

etiologicznego zakażenia

� Wyboru leku, jego dawki i jego farmakokinetyki, � Wyboru leku, jego dawki i jego farmakokinetyki,

a zwłaszcza zdolności do wytworzenia

wystarczającego stężenia w ognisku zakażenia

� Stanu odporności chorego

Zakażenia układu oddechowego należą do najtrudniejszej w

diagnozowaniu i leczeniu grupy infekcji z powodu:

• Wielorakich czynników etiologicznych

• Zróżnicowanych wzorów wrażliwości na antybiotyki i gwałtownie narastającej oporności

• Różnorodnych materiałów i metod diagnostycznych

Oporność bakterii na antybiotyki

� Stanowi jeden z najważniejszych problemów zdrowia publicznego na świecie znacząco ograniczając możliwości leczenia zakażeń

�Wielooporność stała się nie tylko cechą patogenów �Wielooporność stała się nie tylko cechą patogenów

szpitalnych ale coraz częściej dotyczy drobnoustrojów odpowiedzialnych za zakażenia nabyte poza szpitalem, często leczone w szpitalu

Patogeny alarmowe

• Główną ich cechą jest wielooporność tj. oporność na co najmniej 3 grupy terapeutyczne (MDR,XDR, PDR)

• Wielooporność ogranicza znacząco opcje • Wielooporność ogranicza znacząco opcje terapeutyczne

• Coraz częściej oporność na wszystkie dostępne leki

• Antybiotyki stanowią szeroką grupę leków o różnorodnych mechanizmach działania

• Antybiotyki są zlecane przez lekarzy wszystkich specjalności

• Skuteczność antybiotyków jest zmienna w

Odmienność antybiotyków od innych grup leków

• Skuteczność antybiotyków jest zmienna w czasie

• Im więcej ich stosujemy (zwłaszcza niewłaściwie), tym szybciej wzrasta % opornych szczepów

• Skuteczność antybiotyków zależy zwrotnie od schematów terapeutycznych, systemu kontroli zakażeń i sytuacji epidemiologicznej

ZWIĄZEK KONSUMPCJI ANTYBIOTYKÓW Z ZWIĄZEK KONSUMPCJI ANTYBIOTYKÓW Z LEKOOPORNOŚCIĄ LEKOOPORNOŚCIĄ S.pneumoniaeS.pneumoniae

w Unii Europejskiej w latach 1998w Unii Europejskiej w latach 1998--20012001

PLFR

Źródło: Emerging Infectious Diseaseses Vol 8, No 3, March 2002

FR

PL

• Staphylococcus aureus (MRSA, VISA,VRSA)

• Streptococcus pneumoniae (PRP.IIIgen.cefalosporyn, MLS)

• Streptococcus pyogenes (MLS)

Patogeny alarmowe

ze względu na antybiotykooporność

• Enterococcus spp (HLAR,VRE)

• Enterobacteriaceae (ESBL, AmpC, MBL,KPC)

• Pseudomonas aeruginosa (ESBL,MBL)

• Acinetobacter spp (MBL)

• Mycobacterium tuberculosis (MDR)

Problemy współczesnej antybiotykoterapii

• Rozprzestrzenianie się znanych już mechanizmów oporności

• Pojawianie się nowych mechanizmów opornościoporności

• Coraz krótszy czas od pojawienia się oporności do jej globalnego rozprzestrzenienia się

• Coraz mniej skutecznych leków o dobrych parametrach efektywności i bezpieczeństwa

Oporność na antybiotyki

• MDR (multidrug resistance) oporność na co najmniej trzy grupy terapeutyczne

• XDR (extensive resistance) wrazliwość na jedną grupę terapeutycznąjedną grupę terapeutyczną

• PDR (pandrug resistance) oporność na wszystkie dostępne antybiotyki

Wszystkie typy oporności obecne wśród patogenów bakteryjnych izolowanych z zakażeń w Polsce

Patogeny alarmowe wśród czynników etiologicznych zuo

• Streptococcus pneumoniae (oporność na penicylinę, cefalosporyny III gen, meropenem/imipenem, makrolidy/klindamycyna, kotrimoksazol, tetracykliny)

• Streptococcus pyogenes (oporność na • Streptococcus pyogenes (oporność na makrolidy/klindamycynę, tetracykliny)

• Haemophilus influenzae (BLNAR, BLPACR) –oporność na amoksycylinę oraz amoksycylinę/kwas klawulanowy i ampicylinę/ sulbaktam

Patogeny alarmowe wśród czynników etiologicznych zuo

• Staphylococcus aureus oporny na metycylinę-MRSA (oporność na wszystkie antybiotyki beta-laktamowe, makrolidy/klindamycyna, kotrimoksazol, tetracykliny, aminoglikozydy)

• Pałeczki Enterobacteriaceae wytwarzające beta-• Pałeczki Enterobacteriaceae wytwarzające beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL) lub karbapenemazy

• Pałeczki niefermentujące(Pseudomonasaeruginosa, Acinetobacter sp) oporne na meropenem i imipenem)

Inne ważne czynniki etiologiczne zuo(„atypowe”)

• Mycoplasma pneumoniae

• Chlamydophila pneumoniae

• Legionella pneumophila• Legionella pneumophila

• Wrażliwość na makrolidy, fluorochinolony i tetracykliny

• Naturalna oporność na β-laktamy i aminoglikozydy

Inne ważne czynniki zuo

• Bordetella pertussis

• Mycobacterium tuberculosis

Streptococcus pneumoniae

Najczęstszy czynnik etiologiczny:� Ostrego zapalenia ucha środkowego� Ostrego zapalenia zatok� Zaostrzeń w PChOP

� Pozaszpitalnego zapalenia płuc� Pozaszpitalnego zapalenia płuc� Zakażenia oun� Bakteriemii (posocznicy)

Nosicielstwo nosogardłowe powszechne u dzieci < 5r.ż. – NIE WYMAGA LECZENIA

Streptococcus pneumoniae

Narastająca oporność na penicylinę

→→→→ wynika ze zmian w białkach wiążących penicylinę PBP

(geny mozaikowe)

→geny kodujące zmienione PBP powstały w wyniku →geny kodujące zmienione PBP powstały w wyniku

międzygatunkowego przekazania DNA (transformacja),

głównie od S.mitis

→Nie jest wynikiem wytwarzania beta-laktamaz

nie jest wiec potrzebny antybiotyk z inhibitorem

Wpływ antybiotyków na florę

„saprofityczną”

� selekcja opornych szczepów w wyniku usunięcia

szczepów wrażliwych

� przekazywanie genów oporności wewnątrz i między � przekazywanie genów oporności wewnątrz i między

gatunkami (np. S. mitis oporność na penicylinę do S.

pneumoniae)

� oporne szczepy mogą utrzymywać się miesiącami na

śluzówkach i skórze

� mogą być przenoszone na inne osoby

Wrażliwość S. pneumoniae, Polska 2007-2010

60

80

100

żli

wych

2007

2008

2009

2010

0

20

40

penic

ylin

aam

oksyc

ylin

a

cefa

klor

cefu

roks

ym

ceftr

iaks

oner

ytro

myc

yna

klin

dam

ycyn

am

oksifl

oksac

yna

tetr

acyk

lina

kotri

moks

azol

rifam

picyn

a

% w

rażli

wych

2010 oznaczenia w tokuWrażliwość reprezentatywna

dla wszystkich makrolidówDane KOROUN W.Hryniewicz

S. pneumoniae: % szczepów niewrażliwych, ZOMR vs inne IChPPolska, 2006-2009

25

30

35

40

45

liw

ych

izo

lató

w

ZOMR

Inne IChP

Pacjenci < 5 r.ż. Pacjenci ≥ 5 r.ż.

25

30

35

40

45

liw

ych

izo

lató

w

ZOMR

Inne IChP

W. Hryniewicz

0

5

10

15

20

Penicylina Cefotaksym Chloramfenikol Meropenem

%

nie

wrażli

wych

izo

lató

w

0

5

10

15

20

Penicylina Cefotaksym Chloramfenikol Meropenem

% n

iew

rażli

wych

izo

lató

w

Dane KOROUN/ BINet;Skoczyńska A, i wsp.Vaccine 2010

Wrażliwość pneumokoków vs wiek pacjentów, Polska 2010, zakażenia inwazyjne

80%

100%

<2

Pro

cen

t w

rażl

iwyc

h i

zola

tów

0%

20%

40%

60%

Penicylina Cefotaksym Meropenem Erytromycyna Tetracyklina

<2

2-4

65-74

75+

Wszyscy

Pro

cen

t w

rażl

iwyc

h i

zola

tów

www. KOROUN.edu.pl

• Ze względu na fakt, że Streptococcus

pneumoniae jest najczęstszym czynnikiem zuo terapia empiryczna musi uwzględniać przede wszystkim ten patogen uwzględniać przede wszystkim ten patogen chyba, że sytuacja epidemiologiczna, objawy kliniczne lub wyniki szybkich testów wskazują inaczej

Leczenie początkowe OZUŚ

„Czujna obserwacja”- gdy jednak zakażenie bakteryjne

Amoksycylina w dużej dawce, tj.dla dzieci do 40kg w.c. - 80-90mg/kg/dobę przez 5-10 dni, w dwóch dawkach

W. Hryniewicz

przez 5-10 dni, w dwóch dawkach podzielonych

• dla dorosłych i dzieci starszych 2 x 1000 - 1500mg/dobę przez 5-7 dni

• Alternatywą u chorych z nadwrażliwością na ββββ-laktamy są makrolidy

Zapalenie płuc pozaszpitalne -leczenie

O łagodnym przebiegu – amoksycylina (wysoka dawka)

• dla dzieci do 40kg w.c. - 75-90mg/kg/dobę przez 5-10 dni, w dwóch dawkach podzielonych

• dla dorosłych i dzieci starszych 3 x 1000 • dla dorosłych i dzieci starszych 3 x 1000 mg/dobę przez 5-7 dni

• W cięższych postaciach – ampicylina iv, cefotaksym lub ceftriakson. Może być rozważone dodanie makrolidu

www.antybiotyki.edu.plRekomendacje postepowania w zuo

Streptococcus pyogenes

� najczęstszy bakteryjny czynnik etiologiczny pharyngitis/tonsilitis

� częsty czynnik etiologiczny sinusitis i otitis media

� Czynnik etiologiczny zakażeń dolnych dróg oddechowych, w tym zapalenia płuc

� Czynnik etiologiczny zakażeń dolnych dróg oddechowych, w tym zapalenia płuc

� pełna wrażliwość na penicylinę

� niebezpiecznie narastająca oporność na makrolidy i linkozamidy - zagrożenie dla terapii zakażeń inwazyjnych

Streptococcus pyogenes

� MIC penicyliny nie uległ podwyższeniu od czasu wprowadzenia tego antybiotyku do lecznictwa i zachowana jest 100% wrazliwość

� Dlaczego więc stosujemy inne antybiotyki?� Dlaczego więc stosujemy inne antybiotyki?

� Oporność na makrolidy na świecie zróżnicowana (3- 40%), w Polsce 12-20%

� Naturalna opornośc na kotrimoksazol

Wrażliwość S. pyogenes na makrolidy (Polska,

2009 (oporność na erytromycynę oznacza oporność na wszystkie makrolidy i

zazwyczaj na klindamycynę)

80%

Ery-S

Ery-I

Ery-R

Ery-S

Ery-R

80%

1%19%

88%

12%

Izolaty z pharyngitis Izolaty z zakażeń inwazyjnychSkoczyńska i wsp. nieopublikowane

Leczenie początkowe� fenoksymetylpenicylina p.o. w wysokiej dawce, dla dzieci

200.000 j.m./kg/dobę w 2 dawkach podzielonych przez 10 dni

Ostre zapalenie gardła i migdałków podniebiennych

W. Hryniewicz

- dla dorosłych 2 x 800.000-1 600.000 jm/dobę przez 10 dni

� cefalosporyna I gen. (np. cefadroksyl)

- dla dzieci15mg/kg co 12 godz

- dla dorosłych 1g co 12 godz

Penicylina

• Spełnia wszystkie najważniejsze kryteria skuteczności w paciorkowcowym pharyngitis

• 100% wrażliwość S. pyogenes

• Potwierdzona eradykacja drobnoustroju (70-98%)

• Zapobieganie powikłaniom• Zapobieganie powikłaniom

• Skraca czas trwania objawów i zakaźności

• Wąski zakres działania p/bakteryjnego

• Korzystny profil bezpieczeństwa

• Niska cena

Penicylina

• Jest lekiem z wyboru w innych postaciach zakażeń wywołanych przez S.

pyogenes ale gdy zakażenie obejmuje skórę i tkanki miękkie należy kojarzyć skórę i tkanki miękkie należy kojarzyć penicyliną z klindamycyną (linezolidem gdy oporność na klindamycynę)

Haemophilus influenzae

• Ostre zapalenie ucha środkowego

• Ostre zapalenie zatok

• Zapalenie płuc

• Zaostrzenia POChP• Zaostrzenia POChP

• Wiekszość zakażeń wywołują szczepy nieotoczkowe (NTHI)

Staphylococcus aureus jako czynnik etiologiczny zuo

� Zapalenie płuc, często krwiopochodne, o ciężkim przebiegu

� Zapalenie płuc w czasie epidemii grypy

� Zakażenia ucha środkowego i zatok� Zakażenia ucha środkowego i zatok

� Leczenie z wyboru – penicyliny p/gronkowcowe

(kloksacylina), cefalosporyny I, II gen.

� W przypadku MRSA – wankomycyna, linezolid, daptomycyna

Staphylococcus aureus

• Narastająca populacja szczepów opornych na metycylinę:

• HA-MRSA• CO-MRSA• CA-MRSA• CA-MRSA• LI-MRSA• Oznacza oporność na wszystkie antybiotyki β-

laktamowe często skojarzona z opornością na inne grupy antybiotyków

MRSA w środowisku pozaszpitalnym

� Szczepy zawleczone ze szpitala (CO-MRSA)

� Szczepy, które powstały de novo w środowisku � Szczepy, które powstały de novo w środowisku pozaszpitalnym (CA-MRSA, LI-MRSA)

� Często wytwarzają leukocydynę PVL

�Odpowiadają za ciężkie martwicze zapalenie skóry, tkanki podskórnej, ropnie i martwicze zapalenie płuc (często powikłanie grypy)

� Sytuacja alarmująca !!!

Staphylococcus aureus

oporność na meticylinę - epidemiologia

Częstość występowania MRSA w zakażeniach krwi w Europie w latach 1999-2007 wzrosła z 16 do 22 % (wg danych EARSS)Mediana częstości zakażeń krwi szczepami MRSA wynosi w Europie 3,5 przypadka na 100 000 pacjentodni

W posiewach krwi dane EARSS 2007Belgia 23%Belgia 23%Dania <1%Czechy 13%Hiszpania 25%Francja 26%Grecja 48%Wielka Brytania 36% (2006-42%)Irlandia 38% (2006-42%)Rumunia 26% (2006-55%)Polska 19% (1999-2000)Polska 20% (2006) 15% (2007) Dla wszystkich zakażeń Polska średnio 21,9% w 2005 roku

W.Hryniewicz

Pałeczki Enterobacteriaceae

�Największy problem terapeutyczny stanowią szczepy wytwarzające

� ß-laktamazy o ciągle rozszerzającym się spektrum substratowymspektrum substratowym

� ESBL

�Najbardziej obecnie groźne karbapenemazy typu KPC (K. pneumoniae) i ostatnio NDM-1

Enterobacteriaceae - ESBL+

• Wrażliwość jedynie na karbapenemy (imipenem, meropenem, ertapenem)

• Wrażliwość niektórych gatunków na kolistynękolistynę

Klebsiella pneumoniae KPC+

(karbapenemaza)

• Oporność na wszystkie grupy antybiotyków

beta-laktamowych

• Wrażliwość na kolistynę, tigecyklinę, niekiedy • Wrażliwość na kolistynę, tigecyklinę, niekiedy

amikacynę lun gentamycynę.

• Wymaga najostrzejszych działań w kontroli

zakażeń

Oporność na antybiotyki - jak rozwiązać problem?

� monitorowanie oporności i stosowania antybiotyków

� lepsze wykorzystanie diagnostyki mikrobiologicznej

� opracowanie praktycznych zaleceń dotyczących

diagnostyki klinicznej i antybiotyków w terapii i diagnostyki klinicznej i antybiotyków w terapii i

profilaktyce (standardy w oparciu o EBM)

� przystosowanie ogólnokrajowych zaleceń do lokalnej

sytuacji epidemiologicznej

Rekomendacje

• Nie obejmują tylko wyboru antybiotyku

• Opierają się na analizie tzw. „critical pathway” tj . Kluczowych decyzji pathway” tj . Kluczowych decyzji podejmowanych przez lekarza

Pozaszpitalne zapalenie płuc –krytyczne decyzje

• Wskazania do hospitalizacji

• Metody diagnostyczne

• Wybór antybiotyku

• Przejście na leczeniu p/o

• Ocena leczenia

• Badania kontrolne

• Wypisanie pacjenta do domu

Jak powstają rekomendacje?

� analiza rekomendacji międzynarodowych

analiza danych krajowych� analiza danych krajowych

� szeroka konsultacja

� wielodyscyplinarna grupa ekspertów

Czy zdajemy sobie sprawę?Czy zdajemy sobie sprawę?

www.antybiotyki.edu.pl

Dlaczego rekomendacje?

� Zróżnicowanie antybiotykowrażliwości

miedzy krajami, ośrodkami,itp

� Wielooporność drobnoustrojów,� Wielooporność drobnoustrojów,

niekiedy oporność na wszystkie dostępne

antybiotyki i chemioterapeutyki

Dlaczego rekomendacje?

� dostęp do informacji

� bezpieczeństwo pacjenta

� ochrona antybiotyków – korzyść � ochrona antybiotyków – korzyść

epidemiologiczna

� kontrola oporności drobnoustrojów

� oszczędność

Jakie rekomendacje?� oparte na udowodnionej skuteczności klinicznej danego

leku, potwierdzonej w badaniach randomizowanych z

podwójnie ślepą próbą (EBM)

� zarejestrowanych wskazaniach (materiały informacyjne)

� oparte na rzetelnych danych epidemiologicznych, � oparte na rzetelnych danych epidemiologicznych,

uwzględniających krajowe dane na temat najczęstszych

czynników etiologicznych i ich wrażliwości na antybiotyki

� Uwzględniających parametry PK/PD

� Wielodyscyplinarna grupa ekspertów

Rola rekomendacji (1)

�wskazanie tendencji we współczesnej antybiotykoterapii

�bieżąca analiza sytuacji oporności w Polsce i na świeciebieżąca analiza sytuacji oporności w Polsce i na świecie

�dane farmakologiczne i farmakoekonomiczne

�wskazówka wyboru kierunku antybiotykoterapii

Rola rekomendacji (2)

�praktyczna pomoc dydaktyczna na każdym

etapie edukacji

�program jakości usług medycznych�program jakości usług medycznych

�ułatwienie etycznych relacji między

lekarzami, aptekarzami a przemysłem

farmaceutycznym

Ograniczenia rekomendacji

� uogólnienia

dotyczą typowych sytuacji klinicznych� dotyczą typowych sytuacji klinicznych

� odstępstwo od schematu musi być

świadome

Przyczyny szybkiego narastania oporności na antybiotyki (1)

(Nad)używanie i niewłaściwe stosowanie (Nad)używanie i niewłaściwe stosowanie antybiotyków w medycynie

(Nad)używanie i niewłaściwe stosowanie antybiotyków

�W leczeniu zakażeń wirusowych – przeziębienie,

grypa, ostre zapalenie oskrzeli, ostre zapalenie jelit

�W zakażeniach , w których jest często wystarczająca �W zakażeniach , w których jest często wystarczająca

interwencja chirurgiczna W samoograniczajacych się

bakteryjnych zakażeniach ukł. pokarmowego

�Niezgodnie z zarejestrowanymi wskazaniami i

rekomendacjami opartymi o EBM

Przyczyny szybkiego narastania oporności na antybiotyki (2)

� bagatelizowanie problemu przez � bagatelizowanie problemu przez

świadczeniodawców i płatników usług

Pamiętajmy i działajmy

• Najskuteczniejsza terapia to terapia celowana (znany drobnoustrój i znana wrażliwość na antybiotyki)

• Terapia empiryczna musi być oparta na • Terapia empiryczna musi być oparta na lokalnych danych epidemiologicznych

• Musi być oparta na udowodnionej skuteczności (EBM), zarejestrowanych wskazaniach i zaleceniach powaznych towarzystw naukowych

W.Hryniewicz