ZEHİRLENMELERİN ENDOKRİN YÖNÜ

YRD. DOÇ. DR. AHMET DEMİRCANGAZİ ÜTF. ACİL TIP AD.

IV. ACİL TIP KIŞ SEMPOZYUMU25. GEVHER NESİBE TIP GÜNLERİ1 – 4 MART 2007 ERCİYES - KAYSERİ

SUNU PLANI

TANIM , GENEL BİLGİLER ENDOKRİN FİZYOLOJİSİENDOKRİN TOKSİSİTESİ OLAN HASTAYA YAKLAŞIMEN SIK KARŞILAŞILABİLECEK ENDOKRİN TOKSİKOLOJİ BAŞLIKLARI

YARARLANILAN KAYNAKLAR

GOLDFRANK’S TOXICOLOGYELLENHORN’S MEDİCAL TOXICOLOGYTINTINALLI TEXTBOOK

GENEL BİLGİ

Endokrin bezlerin ürettiği maddeler sistemik dolaşıma salınarak vücudun değişik bölgelerindeki aktiviteleri düzenlerler. HORMONLAR STEROİDLERPROSTAGLANDİNLERPROTEİNLERPOLİPEPTİDLER

Endokrin Fizyolojisi

Amaç : Vücut içinde HOMEOSTASİS’isağlamaktır.Hormon -> hedef organ hücre duvarıreseptörleri -> cAMP aktivasyonu - >protein senteziHormon antagonistleri ve feed – backmekanizmaları endokrin fizyolojisinin hassas dengesini oluştururlar.

TOKSİNLER

Hormonun hedef organdaki etkisini pekiştirirler. Hormonların yerine geçerler.Organın cevabını değiştirirler.Feed – back mekanizmasınıdeğiştirerek homeostazisi bozarlar.Temel organ fizyolojisi bilinirse toksinlere karşı verecekleri cevap kestirilebilir.

Endokrin toksisitesi olan hastaya yaklaşım

İyi bir tıbbi öyküMaruz kalınan farmasötik ajanÖnceki veya halen devam eden endokrin ve diğer medikal tedavilerŞu an kullandığı ilaçlarİlaç etkileşimleri,kullandığı ilaç–toksinLaboratuar ( EKG , ilaç , hormon düzeyi, kan testleri vb.)Gebelik testi ( anne – fetüs sağlığı için )

En sık karşılaşılabilecek endokrin toksikoloji başlıkları

Hipoglisemik ajanlar Troid hormonlarıSteroidler ve anabolizanlarHipotalamus ve hipofiz hormonlarıFertilite ilaçlarıProstat ilaçları

HİPOGLİSEMİK AJANLAR

DM , ABD’deki en sık görülen endokrin hastalıktır ve mortalitenin 4. nedenidir.Hipoglisemik ajanlar sık reçete edilmektedir.Diabetiklerin %20’si en az bir kez hipoglisemi atağı ile acil servise başvururlar. (60mg /dl’nin altı)

Hipoglisemik Toksikolojiistatistikleri

3846 kişi oral hipoglisemiklerlezehirlenmiş1619’u 6 yaş altı çocuk 4 ölüm bildirilmiştir ( 1997 AAPCC)Tolbutamide , tolozamide - > %1Glipizide - > %2-4Chlopropamide - > %4-6

Nedenler

İstemeden olan tedavi hatalarıReçete hatalarıDoz hatalarıMetabolik faktörlerSuisidal girişimlerÖzellikle sağlık çalışanlarıHomisidal girişimler

Nöroglikopeni bulguları

Baş dönmesi , baş ağrısıDizartri , diplopiKonsantrasyon zorluğuKonfüzyonLetarji , komaFokal veya generalize nöbet

Hipoglisemiye otonomik cevap bulguları

TerlemeAnksiyeteBulantıTitremeÇarpıntıSolukluk Ağız kuruluğu

RİSKLİ GRUPLAR

Kronik alkol bağımlılarıGenç adölesanlar (glikojen deposu az)Karaciğer yetmezliği olanlarBöbrek yetmezliği olanlarİlaç kullananlar ( beta bloker vb.)

Hipoglisemik ajanlarSınıf Ad A.süre Metab

Ultra kısa etkili (LİSPRO) 5 sa karaciğerKısa etkili (REGÜLER) 6-8 sa karaciğer

(SEMİLENTE) 12-16 sa karaciğerOrta etkili (LENTE ) 24 sa karaciğer

(NPH) 24 sa karaciğer(MİXTARD) 24 sa karaciğer

Uzun etkili (PZI) 24-36 sa karaciğer(ULTRALENTE) 36 sa karaciğer

SÜLFONİLÜRE’LERBirinci jenerasyon ACETOHEXAMİDE 12–24 saat böbrekCHLORPROPAMİDE 24-72 saat böbrekTOLAZOMİDE 12-24 saat böbrekTOLBUTAMİDE 6-12 saat böbrekİkinci jenerasyonGLİPİZİDE 10-16 saat böbrekGLYBURİDE 24 saat böbrek , karaciğer

Sülfonilüre (Glucotrol, diamicron, amaryl, glutril, diyaben, gliben)

Pankreasta beta hücre uyarımıyla insülinsalınımını ARTIRIR.Chlorpropamide insülinin KC’de yıkılımınıAZALTIR.Aktif metabolitleri ARTIRIR.Böbrek hastalıklarında glukoz kontrolübozulur.%1 hipoglisemiden sorumludur.Alımdan 12-16 saat sonra hipoglisemi görülür.

BİGUANİDE (metformin, fenformin)

METFORMİN (glucophage, glukofen)İnsüline periferik duyarlılığı ARTIRIR.Endojen glukoz salınımını AZALTIR.Glukoneogenezi İNHİBE EDER.Glukoz yapımını AZALTIR.Glukozun hücre içine alınmasınıARTIRIR.İnsülin sekresyonunu ARTTIRMAZ.

METFORMİN

Sadece diabetiklerde kan şekerini DÜŞÜRÜR.Hipoglisemik değil ANTİHİPERGLİSEMİKTİR.3/100,000 laktik asidoz görülür.

FENFORMİN ; FATAL LAKTİK ASİDOZ YAPAR.1976’da ABD’de yasaklanmıştır.

ALFA GLUCOSİDASE İNHİBİTÖRLERİ

ACORBASE (glucobay)GIS’den karbonhidrat emilimini AZALTIR.Hipoglisemi YAPMAZ.Alfa glukozidaz enzimini inhibe ederek karbonhidrat parçalanmasınıENGELLER.Yan etki ; gaz , şişkinlik , malabs.

THİAZOLİDİNEDİONE

TROGLİTAZONE, ROSİGLİTAZONEİnsülin rezistansını AZALTIR.Endojen glukoz yapımını AZALTIR.Sadece insülin varlığında etki eder.Non diabetiklerde etkisi yoktur.Tip 2 DM’de kullanılır.Karaciğer yetmezliğine neden olabilir.

HİPOGLİSEMİ İLE İLGİLİİLAÇ - TOKSİNLER

ACE inhib. PentamidineAsetaminofen FenilbutazonAckee (Jamaika) ProksifenBetabloker KininKloramfenikol SalisilatDisopramide StreptozosinAlkol SülfonamideHaloperidol BactrimMAO inhib PyriminilParaaminobenzoik asit

TEDAVİ

Belirgin veya gizli mental durum değişikliğinde hipoglisemi düşünmeli%3 hipoglisemik hasta fokal nörolojik defisitle gelebilir.Sitrip glukometre ile kan şekeri ölçümü1 gr/kg %50 dekstroz IV puşeÇocuklara %10 - %25 dekstrozIV dekstroz etkisi 30 dakikada biter

TEDAVİRebound hipoglisemi olabilir.1-2 saat sonra insülin salınımı artar.%10 dekstroz infüzyonu devam etmeli.Öglisemik tutmalı (100-250 mg/dl)Yakın kan şekeri takibi.Ara ara bolus yapılabilir.Uyanık hastalar 300gr karbonhidrat yiyebilir.Yan etki; hipokalemi , dilusyonelhiponatremi.

GLUKAGON

Diabetik olanlarda kullanılmalı.Damar yolu bulunamayanlarda.Erişkin 1mg İM.Çocuk 10 kg üstü 0,1 mg/kg,max1mgYan etki kusma, fenol toksisitesi.KULLANILMAZ (glikojen depoları yok)Alkolikler ÇocuklarMalnütre olanlar Yaşlılar

DİAZOXİDE (Antihipertansif)

İnsülin sekresyonunu direkt inhibeeder.İnsülin salgılayan tümörlere bağlıhipoglisemide kullanılır.Oral hipoglisemik ajanlara refrakterhipoglisemide kullanılır.Oral, IV 300 mg günde 4 kezYan etki hipotansiyon, Na retansiyonu

OCREOTİDE(Somatostatin analogu)

Glukozun sitimule ettiği insülin salınımınıinhibe eder.Yarı ömrü 72 saattir.50 mikrogram SC/12 saatte bir.İnsülin aşırı alınımında etkisizdir.İndikasyonları ; Oral hipoglisemiklerle olan hipoglisemiKinine bağlı hipoglisemi

DİĞER TEDAVİ

Kusturma önerilmiyor.Aktif kömür tek veya tekrarlayan dozTüm bağırsak irigasyonu ; yavaş salınımlıilaçlarda uygulanabilir.Subkütan insülin salgılayan makinalarçıkarılmalıChlorpropamide aşırı alımında idrar alkalizasyonu (yarı ömrü 49 sa->13 sa)Metformin : laktik asidoz -> hemodializ

TABURCULUK GÖZLEM YATIŞ

Kısa-orta etkili insülin -> hipoglisemi düzelince TABURCUUzun etkili insülin -> YATIŞKC,böbrek,malnütre hastaları-> YATIŞNöbet, refrakter hipoglisemi -> YATIŞSuisid , homisid , abuse -> YATIŞYüksek doz oral hipoglisemik alan erişkin -> 24 saat gözlemTek doz oral hipog. Çocuk ->24 sa gözlem

TİROİD HORMONLARIKlinik 0,25 mg/kg (3,0-4,3) tolere edilebilir.Hafif orta ısı artışı

artmış motor aktiviteartmış sempatik aktivitetaşikardi, ateş, diare

GİS bulantı, kusma karın ağrısıartmış iştahabuse durumunda kilo kaybı

KVS taşikardi, çarpıntı hissiHT, ciddi anjinaKKY, aritmilerkutanöz vd, terleme

Troid hormonSSS anksiyete, korku

baş ağrısı, konfüzyonajitasyon, midriazisterleme, güçsüzlükakut psikoz, komasıcağa tahammülsüzlükkızarık nemli cilttremor

Troid hormon

Kronik troid hormon abuseanjina , myokarditkilokaybı,ventriküler aritmi,ANİ ÖLÜMNSAI’ler nadiren etkilerAntikonvülsanlar total ve serbest T4’üazaltırlarPropranolol T3’ü azaltırEkmeğe katılan fazla iyot tirotoksikozyapabilir (Tazmanya , Zimbabwe)

Troid hormonu etkileyen ilaçlar

Azaltanlar : lityum , iyotamiodarone,aminoglutemid

T4 – T3 metab. Etkileyen ilaçlarfenobarbital rifampinkarbamazepin fenitoinpropiltiourasil amiodaronbetabloker glukokortikoid

TEDAVİ

T4 over dozunda prednizolone inh. Perif. Etkipropranolol inh. Perif. Etkipropiltiourasil endojen dönüşüm inhkolestramin enterohepatik inh.charcoal hemoperfüzyonT4 alımı çocuklarda ciddi değilCa kanal blokerleri kullanılabilir

Troid fırtınasıTedavisiz veya kısmi tedavideki hastalarda sistemik bulgular çıkar%20 mortalite vardırYüksek T4 alımı -> T3 artar , karaciğer , böbrek yetmezliğiİntrakranial hemorajihipertansif krizrabdomiyoliznöbet

Troid fırtınasıNedenleri cerrahiradioaktif iyot tedavisiiyotlu kontrast kullanımıtedavisiz veya kısmi tedavili hastaKlinik aşırı ajitasyon ateşemosyonel labilite artmış nabız basıncıyorulmama taşikardi(AF,flatter)davranış değişikliği bulantı, kusma, diarenöbet, koreatetoz sarılık

Troid fırtınası tedavi

Asıl amaç T4 -> T3 dönüşümünüazaltmaktır.AntipiretiklerPropranolol , nadololPropiltiorasilExchange transfüzyon, plazmaferezCharcoal hemoperfüzyonPeriton dializiDexametazon,iopanik asit, iyot, lityum

Antitiroid ilaçlar

Karbimazol , metimazolPropiltiourasil , K perkloratKullanım alanıgraves hastalığıameliyat öncesiradyoaktif iyot tedavisi öncesiK perklorat ; amiodarona bağlı hipertroididemetimazol ; psöriaziste immün modülatör

Antitroid ilaçlarKlinik agranülositozhepatotoksisiteartraljirashneonatal hepatit (plesanta ve süt)Tedavi semptomatik ve destekleyici antidot yokKCFT ve nötrofil sayımı

İYOTKorozifEpiglot ödemiBöbrek hasarıDolaşım bozukluğuna bağlı KVS kollapsıAspirasyon pnömonisi-ölümTEDAVİNişasta - süt – sodyum tiosülfatABC desteğiSıvı elektrolit monitörüzasyonuGastrik lavaj KONTRAİNDİKE

STEROİDLERSteroidler hemen hemen pratik tıbbın her alanında kullanılabilirler.2 ana grupta incelenebilir ;1. Doğal steroidler

progesteronlaröstrojenlerandorojenlerkortikoidler

2. Sentetik testesterone türevleri (anaboliksteroidler)

TOXİCOKİNETİKLERİTopikal steroidlerin uzun dönem kullanımında Cushingsendromu gelişebilir.Prodruglar ;Predinisone -> 11 Beta-hidroksigenaz ->prednisoloneCortisone->11 Beta-hidroksigenaz->hydrocortisoneLaktasyon ;Prendizolonun kan konsantrasyonun %10’undan fazlası süte geçmez.Prendizolonun 20mg/gün kullanımında emzirmede sakınca yokDaha yüksek dozlar için ilaç alımından 4 saat sonra emzirilebilir.

KLİNİKKARACİĞER

Exzogen östrojen tedavisi sonucuEPİTELYAL KC LEZYONLARI

Fokal nodüler hiperplaziAdonomHepatosellüler karsinom

MEZENKİMAL LEZYONLARSarkomlarRehdomiyasorkomlarMİXED KC TÜMÖRLERİ

KALPEski 50µgr östrojen içeren OK’larMyokard infarktüsüne neden olurlarRisk: HT (gebelikte ve gebelik dışında)

HiperlipidemiDM, Sigara

Riskler yeni OK’larla azaltıldıYeni sentetik progestin içeren OK’larYeni sentetik düşük doz östrojen + progestin içeren OK’lar.

ADRENAL YETMEZLİKADDİSON KRİZİ akut adrenal yetmezlik hipotalamik hipofizier aksın uzun etkili inhaler (örn. Budesonide) kullanımı sonucu etkilenmesi ile gelişir.Ani bırakmada;LetarjiHuzursuzlukBulantıKusmaBaş ağrısıBilinç değişiklikleri

ADRENAL YETMEZLİK

Plazma kortizol düzeyi düşük, aldesteronedüzeyi normal olabilir.Tedavi : oral veya İV korticosteroid (örn. Hidrokortizon İV)Adrenal yetmezlik ACTH-induced bileteraladrenal hemoraji sonrası da gelişebilir.Ani başlayan karın üst kadran ağrısı, yan ağrısı ve omuzlara yansıyan ağrı olur.

PSİKİYATRİK CEVAP :Hafif öforiden psikoza kadar değişik cevaplar görülebilir. Günlük 80mg üstünde prednisone alanlarda görülebilir.Affektif şizofreni benzeri ve organik semptomlar görülebilir.Beclometasone dipropionate yüksek dozda alınırsa MANİ görülebilir.Astım için inhale steroid kullanan genç çocuklarda davranış değişiklikleri görülebilir.Antidepresanlar daha da kötüleştirebilir.Nöroleptikler tercih edilmeli

BECLAMETAZON

Allerjik rinit için reçete edilen dozun iki katı kullanılırsa ;Ciddi davranış değişiklikleriSeste değişiklikler Görsel ve işitsel hallisinasyonlarDezoryontasyonTedavi ; Spreyi kesmek, 1-3 ayda düzelir.

TESTESTERONE

Yüksek doz (60mg/gün) topicaluygulamasındaMaskülinizasyonSeste kalınlaşmaVaginal kanamaSekonder amenoreTedavi ilacı kesmek

ÖSTROJENLER

İmplantlar:200mg estradiol / 3 haftaSıvı retansiyonuYüzde şişmeBacaklarda gode bırakan ödemSerum estradiol seviyesinin normale dönmesi birkaç yıl alabilir.Oral alım : Düşük toksisite ve minimal yan etkileri vardır.

TRİAMCİNOLONE

Cushing Sendromu hipoproteinemiEkimoz hipokalemiÜlserler hipofosfatemiDiabet hiponatremiOsteoporozSigmoid kolon perforasyonuPelvis ve omuz kaslarında atrofi

ANABOLİK STEROİDLERKronik kullanımdaDepresyonParanoyaObsesif düşünceÖforiTuhaf düşüncelerArtmış kendine güvenİntrakranial HTMIPulmoner EmboliHepatotoksisite – sarılık

BAĞIMLILIKYüksek doz kullanan vücut ölçülerinden rahatsız olanlarda çok görülür. Beraberinde alkol, kokain, amfetamin kullanımı vardır.DSM 3’e göre psikoaktif madde bağımlılığı grubunda değerlendirilir.Çekilme sendromu bulguları görülür.Fiziksel şiddet uygulamaKızgınlık, düşmanlık duygularıManik veya psikotik epizotlarDepresyon, Yorgunluk Yerinde duramamaAnoreksi, Uykusuzluk

TEDAVİ

Kullanımının önlenmesiGenç atletlere alternatif vücut ve güçgeliştirme yöntemleri anlatılmasıSpesifik antidot yokSemptomatik ve destek tedavi yapılmalıKlomifen öneren tek bir rapor var.

HİPOTALAMİK & PİTUİTARY HORMONES

Gaserelin ,leuprorelin, buserelin Gn Rh analoglarıdır.Testesteron supresyonuEndometriozisİleri evre meme kanseri (pre-peri menapoz kadın)Hpt-Hpf-gonad disfonksiyonu teşhisindeAmenore ve infertilite tedavisindeCYPROTERONESentetik progesteron, androjen inhibitörü, gonadotropini suprese ederHepatit, hepatocellular carsinoma

METOPİRONE11ß hidroksilaz inhibtörüCushing ayırıcı tanıda ve rezistan ödem tedavisinde, hipopitüarizm de kullanılır.Cortizol ve aldosterone üretimini inhibe eder.Fenobarbitale bağlı stokrom P450’yi inhibe eder.Overdose GIS semptomları

Adrenocortical yetmezlikÖlüm Aritmi , hipotansiyonDehidratasyonAnxiete

METOPİRONEKonfüzyon , güçsüzlükBilinç kaybıAlopesiNarkotik çekilmesi benzeri durumTEDAVİ ;Gastrik lavaj İV hidrokortizonSaline, GlukozSıvı – elektrolit , KB monitörizasyonu

MİFEPRİSTONE (Ru-486)AntiprogesteronAbortusta kullanılırYüksek dozda vaginal kanama yaparİntrauterin ölü fetusu boşaltmada kullanılırTek doz 600mg kullanılırYüksek doz alımında Kanama için yoğun bakımDestek ve semptomatik tedaviKadın doğum konsültasyonu

OCTREOTİDE ACETATE (SANDOSSTATİN)

Somatostatin analoguAcromegali pankretitGastroenterik , pankreatik tümör tdv.Carsinoid tümörVazoaktif intestinal peptidoma , glukagonomaGIS fistül akımını azaltırSplanknik kan akımını azaltırAntidot : sülfonilüreye bağlı hiperinsülinizm

TSH salgılayan adenomlar

OCTREOTİDE

Kullanım sonrasıSafra taşı oluşumuGastrit , hepatotoksiteKKY alevlenebilirSaç dökülmesiAkut pankreatitTEDAVİ :Semptomatik,antogonist yok

Hiperkalemiye dikkat

OXİTOSİNDoğum indüksiyonunda kullanılırAntidiüretik özelliği vardırOverdoz ; KC ve MSS bozukluğu , fetüsölümüne yol açabilirPostpartum uterin kanamayı azaltırİnkomplet abortusta kullanılırNazal , İV, İM formları vardırTEDAVİ :Semptomatik ve destekİdrar çıkışı azalabilir , tansiyon önce düşer sonra yükselir.

KLİNİKUterin rüptürAntepartum fetüs ölümüUzamış yeni doğan hiperbilurubinemiSu intoksikasyonu, nöbetAnne ölümü(SAK,HT KRİZ,UTERUS RPTEDAVİ :Kadın doğum konsültasyonuİlaç stop , sıvı kısıtla, diürez, hipertoniksalin, oksijen , monitörizasyonFetüs kalp atımı monitörizasyonuNöbetlerin barbitüratla kontrolü

SOMATOSTATİNGrowth hormon release inhib faktörKullanım Üst GIS kanamasıİnsülin rezistans hormon salan tümörDiğer hipersekretuar hastalıklarPankreatik hastalıklarSplanknik kan akımı azaltırYan etki ; su intox, hipernatremiTEDAVİ ; hipertonik salin

FERTİLİTE İLAÇLARI

Ovulasyon indüksiyon ajanlarıClomifene Gonadotropin preparatBromocriptine GnRH ve analoglarıOvaryan hiperstümilasyon sendromuİnfertilitenin farmakolojik tedavisinde görülen en ciddi ters etkidirKilo alma,dispne, oligüri, hipotansiyonElektrolit inbalansı, hemokonsantrasyonArtmış koagülopati, çoğul gebelik

TEDAVİ

Sıvı – idrar mönitörizasyonuSıvı kısıtlamasıNo diüretikHeparin (tromboz varsa)Ovaryan hemoraji varsa cerrahi 7 günde düzelir.

PROSTAT BEZİ (BPH) İLAÇLARI

TERAZOSİN HYDROCLORİDE (hytrin)Alfa -1 adrenarjik antagonistKlinik Tedavi

Ortostatik hipot supin pozisyonDizziness mönitörSenkop plazma genişleticiLetarji nonadrenarjik vazokŞok erken evre gast lavaj

FİNASTERİDE (Proscar)

5 alfa redüktaz inhibitörüTeratojendirAzalmış libidoEjekülasyon bozukluğuİnpotansDiğer pekçok ilaçla az etkileşir ve birlikte kullanılabilirAntidot yok, spesifik tdv indike değil

ÖZET

İnsülin fazla alımında kan şekeri düzeltilip kısa gözlemle taburcuOral hipoglisemik alanlar en az 24 saat izlenmeli ve yatırılmalıTroid hormon alımı çocuklarda çok görülür. Fakat iyi seyirlidir. Hiç ölüm bildirilmemiştir. Outpatient izlenebilir.Acil serviste TSH düzeyi yol gösterir.Hipertroidi krizi ve troid fırtınasına dikkat

ÖZET

Abuse’a dikkatTroid hormon Oral antidiabetiklerZayıflama amacıyla ve özellikle sağlık çalışanları kullanabilir.Anabolik steroidler (vücut geliştirenler ve sporcular)RUTİN ACİL PRATİĞİNDE ENDOKRİN TOKSİSİTESİ İLE ÇOK KARŞILAŞMIYORUZ

ÖZETEndokrin hastalıklar ve ilaç kullanımı çok yaygındır. Endokrin bezlerin fizyolojisini iyi bilmek gereklidir.Hormon agonisti ve antagonisti ilaçların etkileşimini iyi bilmek ve reçete yazarken dikkat etmek gereklidir.Toksikoloji kaynakları el altında olmalıdır. Zehir danışma merkezi (114) aranabilir, bilgi alınabilir, ülke istatistiğine katkısağlanabilir.