Zsírsavszármazékok biológiai szerepei: membrán építőelemek

• Zsírsavszármazékok biológiai szerepei: membrán-építőelemek

(foszfolipidek, glikolipidek); hormonok/intracelluláris hírvivők; tápanyagok

(trigliceridek)

• Lipidek/zsírsavak lebontása

– A táplálékból származó zsírsavak útja a szervezetben

– Lipidek traszportjában résztvevő szérum lipoproteinek

– A tárolt trigliceridek mobilizációja

– A glicerin felhasználása

– A zsírsavak oxidatív lebontása

– Páratlan szénatomszámú és telítetlen zsírsavak lebontása

– Ketontestek

• Zsírsavak és lipidek bioszintézise

– A citrát-piruvát transzportrendszer

– A zsírsav-bioszintézis lépései

– A zsírsavszintézis szabályozása

– Trigliceridek és membránszerkezetben fontos glicerofoszfatidok szintézise

– Szteroidok és a koleszterin bioszintézisének vázlata

– A koleszterin szerepe a lipidanyagcserében

A táplálékból származó zsírsavak útja a szervezetben

A triglicerideket lipázok bontják

glicerinre és zsírsavakra

A táplálékkal felvett zsírokat a vékonybélben a

pankreászban termelt lipázok emésztik.

Felszívódás után a bél nyálkahártyában

reszintetizálódnak trigliceriddé.

Szérum lipoproteinek segítségével jutnak el a

szövetekig.

A szövetekben szöveti lipázok segítségével

zsírsavakra és glicerinre hasadnak.

A zsírszövetekben tartaléktápanyagként

felhalmozott zsírokat hormonregulált lipázok

mobilizálják.

A lipidek traszportjában résztvevő legfontosabb

szérum lipoproteinek összetétele

• Növekvő sűrűség alapján: kilomikron, VLDL, LDL, HDL

• Egyes osztályok összetétele és funkciója eltérő

• Fehérjekomponensek felelősek azért, hogy az egyes

lipoproteinek más-más transzportfolyamatokban vesznek részt

A lipoproteinek eltérő méretűek

A kilomikron szerkezete Az LDL (low density lipoprotein)

szerkezete

* LCAT: lecitin-koleszterin

aciltranszferáz

ABC transzporters: ATP Bining Cassette

multidrog transzporter család. ABC1 a

koleszterin transzportban vesz részt.

** A humán populációban az ApoE allélok gyakorisága a következő:

ApoE3=78%, ApoE4=15% ApoE2=7%

ApoE4 típust hordozó egyedek esetén az Alzheimer kór előfordulás nagyobb gyakoriságát

figyelték meg.

**

*

A zsírszövetben tárolt trigliceridek

mobilizációja

Glukagon vagy adrenalin hatására a zsírszövetben tárolt

trigliceridek hormon-aktivált lipázok hatására

glicerinre és szabad zsírsavakra bomlanak.

A szabad zsírsavak a vérbe ürülnek és

szérumalbuminhoz kötötten szállítódnak az egyes

szövetekhez, pl. izomszövethez.

Itt egy zsírsavtranszporteren keresztül a sejtbe jutnak,

és végül a mitokondriumban oxidálódnak.

Jelátviteli kaszkád a lipidek lebontásának szabályozásában

Lipolízist aktiváló hormonok:

adrenalin, noradrenalin, glukagon, adrennokortikotróp hormon

A trigliceridekből keletkező glicerin felhasználása

A glicerin glicerin-3-foszfáttá alakul, ami

- kiindulópontja lehet a gliceridek reszintézisének,

- oxidációja után csatlakozhat a glikolízishez vagy a glükóz-

reszintézishez.

1. A lebontás előtt a zsírsavak CoA-hoz kapcsolódnak („aktiválás”: acil-CoA szintetáz

katalizálja).

A reakció során először zsírsav-adenilát keletkezik és pirofoszfát szabadul fel.

A második lépésben alakul ki a tioészter-kötés a zsírsav és CoA között.

A ZSÍRSAVAK OXIDATÍV LEBONTÁSA

2. A zsírsavak lebontása a mitokondrium mátrixában történik.

Az aktivált zsírsav bejutását az acil-karnitin transzlokáz végzi.

Az acil-CoA és az acil-karnitin közötti átalakulásokat a citoszólban található karnitin

aciltranszferáz I, a mitokondrium mátrixban pedig az karnitin aciltranszferáz II enzimek

katalizálják.

A ZSÍRSAVAK OXIDATÍV LEBONTÁSA

TRANSZLOKÁZ

3a. Oxidáció

Az acil-CoA dehidrogenáz FAD koenzimmel működik.

3b. Hidráció

Az enoil CoA hidratáz sztereospecifikus reakcióban hidratálja a

telítetlen kötést, L-hidroxiacil CoA keletkezik.

3c. Újabb oxidáció

Az L-hidroxiacil CoA

dehidrogenáz NAD koenzimmel

oxidálja a hidroxi származékot, keto

származékká.

3d. Tiolízis

A tioláz (acyl-CoA acetiltranszferáz)enzim katalizálja egy újabb CoA

felhasználásával a ketoacil-CoA hasadását acetil-CoA-vá és a két

szénatommal megrövidült acil-CoA-vá.

Az oxidáció, hidratálás, újabb

oxidáció, tiolízis reakciók (3a-d)

ismétlődésével a zsírsavmolekula két

szénatomonként megrövidülve

acetil-CoA-vá bomlik.

A folyamatot -oxidációnak

nevezzük.

A zsírsavak -oxidációjának kísérletes kimutatása

Franz Knoop 1904-ben a nyomjelzés technikát elsőként alkalmazva már

kimutatta, hogy a zsírsavak két szénatomonként bomlanak le.

Zsírsavak anyagcseréjét tanulmányozva helyzetben fenilezett

zsírsavakat szintetizált, feltételezve (helyesen), hogy a fenil csoport

eltávolítására nincs a szervezetben enzim, így a zsírsavak sorsát nyomon

követheti. Azt találta, hogy ha páros szénatomszámú fenilezett

zsírsavakat etetett kutyákkal, akkor fenilecetsav, páratlan szénatomszámú

fenilezett zsírsavak esetén pedig benzoesav volt kimutatható a kutyák

vizeletében. Ebből következtetett arra, hogy a zsírsavak oxidációja két

szénatomonként, tehát a szénatomok mellett történik.

Fenil-(CH2- CH2)n- CH2-COOH Fenil- CH2-COOH + n C2

Fenil- (CH2- CH2 )n-COOH Fenil-COOH + n C2

Palmitoil CoA +7 FAD +7 NAD + 7 CoA + 7 H2O

8 Acetil CoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7H+

A -oxidáció energiamérlege

A -oxidáció termékeinek

felhasználása a

citrátkörben és az

oxidatív foszforilációban

Palmitoil-CoA + 23 O2 + 108 Pi +108 ADP

CoA + 108 ATP + 16 CO2 + 23 H2O

Páratlan szénatomszámú zsírsavak lebontása

A páratlan szénatomszámú zsírsavak a β-oxidáció

során 3 szénatomos propionil-CoA-vá bomlanak le.

Erre a propionil-CoA karboxiláz enzim biotin

koenzim közreműködésével karboxilcsoportot

kapcsol.

Így egy 4 szénatomos köztitermék (D-metilmalonil-

CoA) keletkezik.

Ez egy epimerizációs, majd egy B12

vitamin-függő csoporttranszfer-lépés

során szukcinil-CoA-vá alakul, mely a

citromsavciklus egyik komponense.

Telítetlen zsírsavak lebontása

A kettős kötés áthelyezését az enoil-CoA izomeráz katalizálja.

KETONTESTEK(acetecetsav, β-D-hidroxibutirát, aceton)

Olyan esetekben, pl. glükoneogenezis során, amikor a májsejtek

mitokondriumában az oxálecetsav kellőnél alacsonyabb

koncentrációja miatt a zsírsav-oxidáció során keletkező acetil-CoA

teljes mennyisége nem tud a citrátkörbe lépni, ketontestek

keletkeznek.

Két acetil-CoA molekulából a reverzibilis tioláz reakció során

acetoacetil-CoA keletkezik,

majd egy harmadik acetilcsoport belépésével, és egy acetil-CoA

kilépésével acetecetsav keletkezik.

Ez, illetve az ennek redukciójával keletkező β-D-hidroxibutirát a

vérbe jutva más szövetek, pl. szívizom, vázizom vese alternatív

energiaforrásaként szolgál, és itt acetil-CoA-vá alakulva

a citromsavciklusba lép.

Éhezéskor, vagy a szénhidrát-anyagcsere zavara (pl. diabétesz)

esetén a ketontestek a vérben felhalmozódnak, ami súlyos

állapothoz, ketózishoz vezethet.

Zsírsavak és lipidek bioszintézise

• Állati sejtekben a zsírsavak szintézise a citoszólban, növényi sejtek esetében a

kloroplasztiszban zajlik. (A redukálás mindkét esetben NADPH-val történik.)

• Májsejtek mitokondriumában magas energiatöltöttség esetén feleslegben van a

citromsav, ami egy specifikus citrát-piruvát transzportrendszer segítségével a

citoszólba kerül.

• A citoszól saját CoA készlettel rendelkezik, és itt a citrát liáz enzim a citromsavból

ATP segítségével acetil-CoA-t és oxálecetsavat képez.

• Az oxálecetsav egy citoplazmatikus almasav dehidrogenáz enzim és NADH

segítségével almasavvá redukálódik.

• Az almasav, amenyiben van elegendő citoplazmaitkus NADPH,

visszatranszportálódik a mitokondriumba.

• Ha nincs elegendő redukált NADPH, akkor az almasav a malát enzim segítségével

(lásd anaplerotikus reakciók) dekarboxileződik: redukált NADPH, széndioxid és

piroszőlősav keletkezik.

•A piroszőlősav visszaszállítódik a mitokondriumba, ahol a piruvát karboxiláz

enzimmel széndioxid és ATP segítségével oxálecetsavvá alakul.

A zsírsav bioszintézis nem a zsírsav oxidáció megfordítása.

A bioszintézis térben elkülönülve a citoszólban, más enzimek, más

koenzimek közreműködésével játszódik le.

Bár a zsírsavak felépülése is két szénatomonként történik, a lánc

növekedés minden ciklusához három szénatomos malonil-CoA

prekurzor szükséges.

A zsírsavlánc a szintézis alatt egy acil karrier proteinhez (ACP) van

kötve.

Az acil karrier protein

prosztetikus csoportja a

foszfopantotein.

Az acil karrier protein körül

helyezkednek el a zsírsavszintézisében

résztvevő enzimek.

AT = Acetil-CoA transzacetiláz

KS = Ketoacil-ACP szintáz

MT = Malonil-CoA-ACP transzferáz

KR = Ketoacil-ACP reduktáz

HD = Hidroxiacil-ACP dehidratáz

ER = Enoil-ACP reduktáz

A szintézis lépései:

1. Az AT a KS alegység egy SH

csoportjára kapcsolja az acetil

csoportot.








2. Az MT az ACP foszfopantotein

láncához kapcsolja a malonil

csoportot.








3. A KS katalizálja az acetil és malonil

csoport kondenzációját. CO2 kilépés

után négy szénatomos ketobutiril

csoport található az ACP prosztetikus

csoportján.







4. A -ketobutirl-ACP reduktáz (KR) NADPH koenzimmel redukálja a

-ketobutiril csoportot, és -hidroxibutiril ACP keletkezik.







5. A HD katalizálja a telítetlen kötés kialakulását.







6. Az ER NADPH felhasználásával

redukálja a telítetlen kötést. 4

szénatomos telített zsírsav (vajsav)

keletkezik az ACP foszfopantetein

láncán.







7. A butiril csoport transzlokálódik az

ACP-ről a KS alegység SH csoportjára.

Újabb malonil-CoA belépésével a szintézis

reakciói ciklikusan ismétlődnek, amíg a 16

szénatomszámú palmitinsav el nem készül.

Palmitinsavból acetil csoport további

hozzáadásával a zsírsav elongáló rendszerben

hosszabb zsírsavak képződhetnek.

Telítetlen kötések CoA-hoz kötve deszaturáz

enzim hatására alakulnak ki.

Többszörösen telített zsírsavak szintézisére

állati szervezet nem képesek. Néhány

többszörösen telitett zsírsavat a táplálékból

kell felvenni. Ezek az esszenciális zsírsavak

(pl. arachidonsav).

A zsírsav szintetáz komplex evolúciója

A ketoacil-ACP szintáz és

reduktáz valamint az ACP egy

polipetid láncot alkot.

A zsírsavszintézis szabályozása

A szintézisút első enzime, az acetil-CoA karboxiláz többszörös szabályozás alatt áll.

A karboxiláz foszforilációja gátolja az enzimet

A foszforilált enzim citráttal részlegesen aktiválható.

A kovalens módosítás mellett az enzim alloszterikus „feedback” inhibítora a palmitoil-CoA.

Az enzim mennyisége pedig génexpresszió szintjén is szabályozott.

Trigliceridek és membránszerkezetben fontos glicerofoszfatidok

szintézise

A szintézis első prekurzora a glicerin 3-foszfát, ami vagy a trigliceridek lebontásából származó

glicerin foszforilálásával, vagy a glikolízis köztitermékének, a dihidroxiaceton foszfátnak a

redukálásával keletkezik.

A glicerin 3-foszfát két

zsírsavval észteresítve ATP-

igényes folyamat során

foszfatidsavvá alakul.

A foszfatidsavból neutrális zsírok

(triacilgliceridok) és foszfolipidek

egyaránt keletkezhetnek.

A foszfolipidek szintézisekor citidin nukleotidok vesznek részt a foszfodiészter kötés

létrehozásához szükséges nagyenergiájú aktivált intermedierek kialakításában.

Vagy a foszfatidsav aktiválódik (egyes stratégia), vagy a felkapcsolandó „fej-csoport” (kettes

stratégia).

Példák az egyes stratégiára:

A foszfatidilglicerin 3-foszfát és a foszfatidilszerin bioszintézise.

foszfatidsav

A foszfatidil szerinből

dekarboxilezéssel egy újabb fontos

membránalkotó foszfolipid,

foszfatidiletanolamin keletkezhet.

Ennek metilálása (metiltranszferáz)

foszfatidilkolint eredményez.

A szteroidok is Acetil-CoA-ból keletkeznek.

Acetát jelölt szénatomának megjelenése a szteránvázban.

A koleszterin bioszintézisének vázlata

(a szintézis valójában több mint 20 lépésből áll)

A koleszterint szállító LDL lipoprotein szerkezete

A májban szintetizálódó

koleszterinből

- egyrészt epesavak keletkeznek,

amik a vékonybélbe

ürülnek,

- másrészt a koleszterin,

illetve annak zsírsavakkal képzett

koleszterin-észter formája LDL

(low density lipoprotein)

részecskékbe csomagolva

elszállítódik más szövetekhez és

ott kerül felhasználásra.

Koleszterin észterek szintézise

Különböző lipoproteinek részvétele a lipid traszportban

A májon kívüli

szövetekből a felesleges

koleszterin HDL

formában szállítódik

vissza a májba

A májból a

triglicerideket és

a koleszterint

VLDL szállítja a

szövetek felé

szabad zsírsavak felszívása

Az LDL felvétele receptor-közvetített endocitózissal történik

A sejtek az LDL lipoproteint

LDL-receptor által közvetített

endocitózissal veszik fel, ami az

LDL ApoB-100 apolipoprotein

komponensét ismeri fel.

Az endocitázissal keletkező

endoszóma lizoszómával

egyesül. A fehérjék az LDL

receptor kivételével

lebomlanak, a trigliceridek

zsírsavakra bomlanak, a

koleszterin felszabadul.

Az LDL receptor a lebomlást

elkerülve visszajut a

plazmamembránba. Az LDL

receptor hiánya, illetve

mutációja súlyos örökletes

hiperkoleszterolémiát, és

korai atheroszklerózist

(érelmeszesedést) okoz.

A koleszterinszint szabályozása

A koleszterin szintézisút elején a

mevalonsav szintézise hormonális

szabályozás alatt áll, ezen kívül az

intracelluláris koleszterin feedback

inhibitora az enzimnek. Magas

intracelluláris koleszterin koncentráció

gátolja az LDL receptorok szintézisét

ezáltal az LDL mennyiség a véráramban

koncentrálódik.

Örökletes hiperkoleszterémia esetén az

LDL receptorok hibája miatt nincs

megfelelő LDL felvétel így az

extracelluláris koleszterin nem

jut be a sejtekbe hanem a véráramban

felhalmozódik fel.Acil-CoA – Koleszterin

aciltranszferáz

A koleszterin a szteroid hormonok előanyaga

A zsírsavak igen fontos energia források, trigliceridek (neutrális

zsírok) formájában a zsírszövetekben raktározódnak. További fontos

szerepük van a foszfolipidek felépítésében is. A trigliceridek

mobilizációja lipáz enzimek segítségével történik. A zsírsavak

oxidációjuk előtt acil-CoA-vá aktiválódnak, oxidációjuk a

mitokondrium mátrixában történik, ahová az acil-karnitin transzferáz

szállítja az aktivált zsírsavakat. Oxidációjuk két szénatomnként

oxidációval történik, acetil-CoA, FADH2 és NADH keletkezik.

A zsírsavak szintézise teljesen eltérő módon történik A szintézist

a citoszólban egy ACP körül szerveződött szintáz komplex végzi

malonil-CoA prekurzorból NADPH oxidoredukciós partnerrel.

A neutrális zsírok és foszfolipidek közös intermedierje a

foszfatidsav. A foszfolipidek diészter kötéseinek kialakulásakor citidin

nukleotidok vesznek részt az aktivált intermedier kialakításában.

A koleszterin szintézis acetil-CoA-ból több lépésben mevalonsav

és aktivált izoprén egység intermediereken keresztül történik. A

koleszterin fontos összetevője a membránoknak és a szérum lipoprotein

komplexeknek. A koleszterin szint szabályozása több szinten történik.

Documents

Zsírsavszármazékok biológiai szerepei: membrán építőelemek