Zur Frage des fermentativen Mechanismus der Insulinresistenz

(Aus der Medizinischen Universit~tsldinil~ Breslau [Direktor: Geheimrat Prof. Dr. Min~owskl].)

Zur Frage des iermentativen Mechanismus der Insulinresistenz.

Von F. Rosenthal und R. Behrendt.

(Eingegangen am 14. August 1926.)

I.

])as Ph~nomen der Insulinresistenz, wie es sich auf Grund der Idi- nischen Erfahrungen darbietet, t r i t t in der Form yon ,,insulinresistenten Perioden" und von ,,insulinresistenten F~llen", als voriibergehender und Ms D~uerzustand in die Erscheinung. Ihr objektives Merkmal ist die Abnahme des Giucose~quivalcntes des Insulins, erkennbar an dem unverh~l tnism~ig grol~en Aufwande yon :Insulin, der zur Besei- tigung einer quanti tat iv bekannten Glykosurie und zur merklichen Herabsetzung einer t typerglyk~mie erforderlich ist. Klinische Beitr~ge zu dieser Frage liegen yon Falta, Matthes, Umber und Rosenberg, v. Noor- den und Isaac, Straufl, Frank u. a. vor, und Minkowski hat in seinem Vortrage vor der Berliner medizinischen Gesellschaft 1925 den Stand der Frage in einer erschSpfenden Analyse kritisch gezeichnet.

Will man auf Grund der Beobachtungen am I~rankenbett versuchen, im Experiment den Teilvorg~ngen im einzelnen nachzugehen, aus denen das sicherlich sehr komplexe Ph~nomen der Insulinrcsistenz sich zu- sammensetzt, so mfissen zun~chst gegenfiber den F~llen mit echter Insulinresistenz die F~lle yon Insulin-Scheinresistenz auger Betracht bleiben, die in die Gruppe der harmloscn paradoxen Glykosurien ge- hSren oder ihr nahestehen und die, wie Minkowski in seinem Referat dargeleg$ hat, t rotz der geringen Beeinflui~barkeit der Zuckeraus- scheidung im Harn eine deutliche Anspruchsf~higkeit des Blutzucker- spiegels auf Insulinzufuhr aufweisen. Man kniipft bei der Analyse dieses Ph~nomens zweckmi~i~ig auch nicht an die relativ seltenen Dauer- formen der Insulinresistenz an, deren Varianten bei den genannten Autoren geschildert sind, bei welchen z .T . mit schwer iibersehbaren hormonalen Gegenregulationen zu rechnen ist und bei denen ~ im Gegensatz zu Minkowski ~ yon manchen Autoren sogar die M6glich- keit selbsti~ndiger Stoffwechselst6rungen apankreatogenen Ursprungs diskutiert wird.

Rosenthal und Behrendt: Fermentativer Mechanismus der Insulinresistenz. 563

Den Ausgangspunkt der folgenden Untersuchungen bilden die vor- i£bergehenclen Perioden herabgesetzter Insulinempfindlichkeit, die unter dem Einflusse komplizierender Faktoren in einem diabetischen Organis- mus zur Entwicklung gelangen. Sieht man hierbei vorl~ufig von dem gesteigerten Insulinbedarf im Coma diabeticum ab, so ist es vor allem die akute Infektion, unter deren EinfluB der diabetische Organismus in ganz kurzer Zeit in einen Zustand nicht unbetr~chtlicher Insulin- resistenz geraten kann. Gewil~ muB in Betracht gezogen werden, dab das Eindringen yon Bakterien oder ihren Toxinen in die Blutbahn durch Schddigun9 des Restes der Eigeninsulinproduktion eine plStz- lithe Verschlimmerung der Stoffwechsellage herbeiffihren kann und dab durch die ErhShung des Insulinbedaffes eine gewisse Insulinresistenz vorget~uscht werden kann. Dal3 aber hierin nicht der entscheidende Grund liegt, zeigt der Absturz des Kohlenhydrat~quivalentes, die Ab- nahme des Verbrennungswertes der Insulineinheit, die eine wirkliche Beeintr~chtigung der Insulinwirkung beim infizierten Diabetiker beweist. Bei der Analyse der sich hier abspielenden Vorg~nge scheidet die MSglichkeit einer unmittelbaren thermischen Schddigung des In- sulins durch die fieberhafte Temperatur angesichts seiner Thermo- stabilit~t ja ohne weiteres aus, ganz abgesehen, dab zwischen Fieber- h6he und Insulinresistenz keine engeren Beziehungen erkennbar sind. Auch die unmittelbare Einwirkung bakterieller Giftsto//e au] das Insulin diirfte nicht hoch zu bewerten sein, da nach Piper und seinen Mit- arbeitern selbst F~ulnisvorg~nge in der LSsung das Insulin nicht unwirksam machen, und nach unseren eigenen Effahrungen auch nach 24sttindigem Kontakt mit Eitererregern keine wesentliche Abschw~- chung der Insulinwirkung einzutreten pflegt. Dagegen bleibt zu er- w~gen, inwieweit nicht durch Fieber und Infektion eine gesteigerte Mobilisation von Inkreten stattfindet, die den Insuline//ekt zu ddmpfen vermSgen. Hierbei w~re vor allem an den bekannten Antagonismus zwischen Insulin und Adrenalin sowie Hypophysenhinterlappenextrak- ten zu denken, vielleicht auch an gewisse antagonistische Einfliisse yon seiten des Schilddriisensekretes, wofiir wenigstens in den Beobach- tungen yon Falta, Pollak, Rosenberg und Meier eine gewisse Stiitze gesehen werden kann. Mag auch in manchen hierher geh6rigen F~llen, wie dies z. B. der yon Minkowski geschilderte Fall yon hochgradiger Insulinresistenz bei Lungentuberkulose nahelegt, mit solchen hormonalen Gegenwirkungen zu rechnen sein, so ist es doch mehr als frag- lich, ob solche Vorg~nge bei allen Formen der Insulinresistenz, insbesondere bei den insulinresistenten Perioden des im akuten Infekt stehenden diabetischen Organismus eine wesentliche Rolle spielen. Zwar haben Rosenthal, Licht und Freund beim Tetrahydronaphthylamin- fieber, bei welchem zentrale wie periphere sympathische Apparate

564 F. Rosenthal und R. Behrendt:

erregt werden, eine betr ~chtliehoAbschwgchung deslnsulineffekts gesehen; andererseits haben wir abor nach der so empfindli'chen Meltzerschen Me- rhode am Kaninchenauge, dessen Dilatator nach Exstirpation des Gangl. supremum hochgradig gegen Adrenalin sensibilisiert ist, keine Adrenalin- ausschiittung in den Fieberperioden der experimentellen Trypanosomen- In~ektion und naeh Injektion yon sympathicomimetiseh wirkenden, pyrogenen Pl~ttchenextrakten nach Freund feststellen kSnnen.

So violgestaltig und bei den einzelnen Fi~llen auch wechselnd dem- naeh die Ursachen ffir die relative Insulinresistenz des infizierten diabetischen Organismus sein diirften, so erschien es uns auf Grund der klinischen Beobaehtungen lohnend, gerade nach einer bestimmten, bisher nicht verfolgten Richtung dem Entstehungsmechanismus dieser periodischen Insulinresistenz nigher nachzugehen. Der auffKllige Zu- sammenhang zwischen dem Ein~ritt der Insulinresistenz und der Aus- bildung Iokaler Eiterungen und Einsehmelzungsprozesse, der Wieder- eintritt der normalen Ansprechbarkeit auf Insulin nach der Enfleerung eines Abscesses, nach der AbstoBung nekrotiseher Massen, nach der Heilung einer Pneumonie, kurz die gewissen Parallelismen zwischen Infektionsab!auf und Insulinempfindlichkei~ legten uns die Frage nahe, ob nieht --ebenso wie die Verdauungsfermente des Magendarmtraetus, insbesondere das Trypsin und Pepsin Insulin unwirksam zu machen v e r m 6 g e n - auoh die in don Leukocyten und Organen enthaltenen proteolytischen Ferment¢ unter den Bedingungen des gesteigerten intravitalen Zellunterganges eine zerst6rende Wirkung au[ lnsulin jenseits der Darmwand entfalten kSnnen.

Man kann die damit angeschnittene Frage vielleicht noeh etwas weiter fassen: Bekanntlich kommt es, wie vor allem Abderhalden in seinen Untersuchungen gezeigt hat, beim Eindringen yon kSrper- fremden odor nut blutfremden Substanzen in den KreislauI zum Auf- treten von proteolytischen Fermenten im Blute, die imstande sind, die fremdartigen Stoffe abzubauen und ihrer kSrperfremden Struktur zu entkleiden. Die Infektion stellt in violer Hinsicht nur einen Spezial- fall dieses Geschehens dar, bei welchem die kSrper- und blutfremden Stoffe durch die Leibessubstanzen der Bakterien und die dureh sie aus- gelSsten Zerfallsprodukte repr~Lsentiert werden. Es mag dabei dahin- gestellt bleiben, ob die Mobilisierung dieser Fermente, ihre Ausschwem- mung aus den Bildungsst/~tten, ffir die neben den Leukocyten bald abe Gewebssysteme, bald nur bestimmte Organe in Betr acht kommen, im Sinno Abderha, ldens als AbwehrmaBnahmen des KSrpers zu deuten sind oder ob es sich beidiesen Serumfermenten um in die Zirkulationiibertretende autolytische Organfermente nach den Vorstellungen yon Jacoby und Guggen- heimer handelt (vgl. aueh Schierge und KSster). Wir verweisen hier weiter auf die wichtigen Untersuehungen yon H. P]ei/]er fiber die Obersehwem-

A° Eiterungs- prozesse

Kontroll- fi~lle

Zur ])'rage des fermenta$iven Mechanismus der Jnsulinresistenz. 565

mLmg des Blutes mit Peptidasen beim gesteigertenGewebsuntergang im lebenden KSrper. Ffir den Mechanismus der relativen Insulinresistenz beim infizierten Diabetiker gewinnen diese proteolytischen Fermente erhShte Bedeutung, sobald sich im Experiment der Beweis erbringen 1/~13t, dab an die Leukocyten und OrganzeUen in der Tat fermentative Leistungen gekniipft sind, die zu einer Aufhebung der Insulinwirkung fiihren kSnnen.

In seinem Referat vor der Berliner medizinischen Gesellschaft hat bereits Minkowski bei der Besprechung unserer vorl/~ufigen Versuchs- ergebnisse es als wiinschenswert bezeichnet, der Frage der relativen Insulinresistenz bei verschiedenen mit und ohne Leukocytose einhergehenden Infekten auch des Nieht-Diabetikers n/~her nachzugehen. Naeh unseren Erfahrungen liegen hier die Dinge/~hnlieh wie beim Dia- betiker: So wenig sieh das Ph/~nomen der Insulinresistenz etwa gesetz- m/~{~ig beim infizierten Diabetiker finder, so ist es aueh bei schweren Eiterungsprozessen des niehtdiabetischen Menschen durehaus nicht regelm/~13ig nachweisbar. Von engeren, zahlenm/~$ig erfaSbaren Be- ziehungen zwischen Leukoeytose und Insulinunempfindliehkeit kann jedenfalls keine Rede sein. Da$ aber auch bei schweren, mit Eiterungen einhergehenden Infektionen des Nicht-Diabetikers unter gewissen, noch n/~her zu analysierenden Bedingungen eine gewisse Insulinresistenz in dis Erscheinung treten kann, zeigen die folgenden Beispiele:

Tabelle 1. Ablau] der Blutzuckerkurve beim Nicht-Diabetiker mit Eiterungstrrozessen nach

subcutaner In rektion von 10 Insulin-Einheiten.

Tempe- Diagnose ratur

Pleura - 37,2 o empyem

Pleura- 38,4 ° empyem

Pyo- nephrose 37'7o

Gesund Gesund Diab. meU.

Leuko- cyten

tmBlut

11000

10400

12000

V 7000

0 Std.

0,113

0,126

0,157

0,105 0,101 0,240

Blutzucke~splegel nach

1/2Std. I 1Std. I1UsStd. I S Std.

0,115 0,110

0,118 0,116

0,131 0,104

0,096 O,087 0,081 0,074 0,236 0,166

0,112 0,110

0,118 0,124

0,086 0,088

O,O84 O,O98 0,070 0,083 0,152 0,184

Ergebnis

Kein Blutzucker- abfall

Keine wesentliche Beeinflussung des Blutzuckerspiegels Blutzuckerabfall

BlutzuckerabfaU

Wie die beiden angefiihrten Beispiele von Pleuraempyem zeigen, 1/~Bt sieh bei ausgedehnten Eiterungsprozessen auch bei Nicht-Diabetikern viel/ach eine Herabsetzung der Insulinemp/indlichkeit nachweisen. W/ihrend die Injektion yon 10 Insulin-Einheiten in den Kontrollver- suchen einen Abfall des Blutzuckerspiegels bewirkte, wurde hier eine nennenswerte Beeinflussung des Blutzuckers vermiBt. Immerhin kann aueh beim Nicht-Diabetiker von einer etwa gesetzm/~Bigen Beein- tr/~ehtigung der Insulinwirkung durch Eiterungsprozesse keinesfalls

566 F. Rosea~hal trod R. Behrendt:

gesprochen werden, wie dies der angefiihrte Fall yon Pyonephrose mi t 12000 Leukoey ten im Blur und gleichzeitig ausgesprochener In- sulinwirkung beweist. Es spricht dies dafiir, dab bei der Insulinresistenz des infizierten Diabetikers sicherlich keine einfachen proport ionalen Beziehungen zu den die Infek t ion begleitenden lokalen und allgemeinen leukoeyC/~ren AbwehrvorgEngen bestehen und dad selbst unter der noch zu beweisenden Voraussetzung yon insulinzerstSrenden Eigenschaf ten der Leukocy ten noch weitere besondere Mechanismen fiir die Insulin- fes~igkeit zu berficksichtigen bleiben. Solche Beobaehtungen waren daher auch fiir uns ein weiterer Grund, nicht allein den Einflu$ der Leukoeyten, sondern auch die Wirkung yon Organsuspensionen mit ihren fermenta t iven Leis tungen auf den Insulineffekt zu untersuchen.

IX. Von solchen du tch die klflfisehen Beobaehtungen fiber die Insulin-

resistenz beim infizierten Diabetiker nahegelegten Fragestel lungen aus- gehend, haben wir zun~ehst den Einflufl yon Eiter au] Insulin gepriift. Zu diesem Zweck wurde lr ischgewonnener AbsceBeiter entspreehend den in den Tabellen angegebenen Mengen und Zeiten mi t Insul in dige- r iert und hierauf das Gemiseh Kaninchen, die 24 Stunden gehunger t hat~en, injiziert, l~ber die Wirksamkei t dieser Insulingemisehe orien- t ieren die folgenden Tabellen:

Tabelle 2.

Subcutane Behandlung der Hungerkaninchen mit

3 Insulin-Einheiten + 2 ccm Eiter 24 Std. 56 °.

3 Insulin-Einheiten ÷ 1 ccm Eiter + 1 ccm 0,85 proz. NaCI 1 Std. 560

3 Insulin-Einheiten + 1 ccm Eiter + 1 ccm 0,85 proz. NaC1 5 Min. 560

3 Insulin-Einheiten + 1 ccm Eiter, in der Spritze ge- mischt, sofor~ injiziert . .

3 Insulin-Einheit. + 2 ecru 0,85 proz.NaC124 Std.56 °

3 Insulin-Einheit. + 2 ccm dichte Baktcrienkult uren aus dem Eiter geziichtet 24 Std. 560 . . . . .

2 ecru Eiter allein

Blutzuckerspiegel nach

0,122

0,119

0,124

Std.

0,129 0,128

0,119 0,119

0,124 0,126

0,095 0,104

0,083 0,079

0,113 0,093

0,128 0,130

0,132

0,138

0,124

t tl[~ Std. I 2 $td.

I 0,129 0,128

0,118 0,124

0,124 0,124

t 0,10510,105 0,070 0,056

1 0,075 0,077

0,122 0,124

[ 2~/.2 $td. I 3 8td.

0,128 0,129

0,122 - -

0,124 0,124

0,105 0,105

Traub.- 0,055 Zucker- Zufuhr

0,084 - -

0,126 0,128

Insulineffek~

Aufgehoben

Aufgehoben

Aufgehoben

Aufgehoben

Vorhanden

Vorhandea Keine Beein- fluss, d. Blut- zuckers durch Eiter allein

Zur l~rage des fermentafiven Meehanismus der Insulinresistenz. 567

Wie die in Tabclle 2 zusammengefaBten Versuche zeigen, wird die Insulinwirlcung durch Kontakt mit Eiter au/gehoben. Dieser Prozefl vollzieht sich in kiirzester Zeit: denn selbs~, wenn unmittelbar nach Mi- schung des Eiters mit 3 klinischen Insulin-Einheiten die Injektion erfolgt, erscheint der Insulineffekt auf den Blutzuckerspiegel fast vSllig aufgehoben. Sicherlich ist diese Insulin-ZerstSrung eine unmittelbare Wirkung des Eiters: denn wie die Kontrolluntersuchungen beweisen, wird unter den gew~hlten Versuchsbedingungen weder die Insulin- wirkung durch andere Ursachen beeintr/~chtigt noch vermag die Injek- tion von Eiter Mlein eine StSrung des Blutzuckers innerhalb der Ver- suchszeiten zu bewirken. Es wird mithin die Insulinwirkung nicht etwa durch eine antagordstische Hyperglyk~mie verscMeiert.

Um einen Einblick in den Grad der insulinzerst6renden Kraft des Eiters zu gewinnen, haben wir in weiteren Versuchen die Grenzver- diinnungen bestimmt, in denen der verwendete AbsceBeiter noch eine Aufhebung der Insulinwirkung herbeifiihrte.

Tabelle 3.


5 Insulin-Einheiten q- 1 ccm Eiter 15 Min. 560

5 Insulin-Einheiten -f- 1 tom 1/10 Eiter 15 Min. 56 o . . .

5 Insulin-FAnheiten -]- 1 ccm I/~o Eiter 15 Min. 560 . .

5 Insulin-Einheiten + 1 ccm 0,85 proz. NaC1 15 Min. 560

0 Std.

0,106

0,106

0,127

L]s Std.

0,106

0,106

0,095

0,096

Blutzucke~spiegel nach 1 Std.

0,108

0,106

0,090

0,088

12/2 Std.

0,108

0,106

0,106

2 Std.

0,108

0,106

0,106

2~/2 Std. 3 Std.

0,108 - -

0,108 0,106

0,I06 - -

Trauben- zuekerzufuhr

Insulineffekt

Aufgehoben

Auigehoben

Stark be- eintrachtigt

Vorhanden

Es vermag mithin noch eine 100fache Verdfinnung des Eiters 5 zuge. setzte klinische Insulineinheiten bereits nach einem 15 Minuten langen Kontakte fast v611ig unwirksam zu machen. Das leichte Absinken des Blutzuckers spricht dafiir, dab bei dieser Verdiinnung ungef~hr der noch hemmende untere Grenzwert erreicht sein diirfte. Es k6nne~ demnach innerhalb 15 Minuten dutch I ccm ]rischen Eiter etwa 500 Insu- lin-Einheiten zerst6rt werden.

Das prinzipiell gleiche Ergebnis zeigen die Versuche der folgenden Ta- belle 4, welche bei einer Phosphatpufferung yon PH 3,6 ausgeffihrt wurden.

Tabelte 4. i

Hungerkaninchen mit Phos-] 1o Std. 1/2 Std. I -1S~. D)2St i 122/28td.

I . . . . . 5 Insulin-Einheit. -k 1 ccm |

0,1: 0,1 6 I 0,1: 0,1 8 I p p e (p~ , ) . . .[0,124

Insulineffekt

Aufgehoben

568 F. Rosenthal und R. Behrend~:

TabeUe 4. (Fortsetzung.)

10 Min. bei 560

Kontroll- versllC]X


I

5 Insulin-Einheit. -t- 1 ccm [ 1/i o Eiter + x/loccm Phos- phatpuffer (pa 3,6) . . .I

5 Insulin-Einhei~. A- 1 ccm 0,85 proz.NaC1 -{- 1/1 o ccm Phosphatpuifer (PH 3,6)

Blutzuckerspie~el nach

Zucker- 0,117 0,098 0,086 0,086 0,062 zufuhr

Insulineffekt

Aufgehoben

Vorhanden

Hiernach kann die Vernichtung der Wirksamkeit des Insulins durch Ei ter nicht etwa aaf ~nderungen des optimalen Reaktionsmilieus im Abscei~eiter, sondern nur auf die Einwirkung des Eiters direkt zurtick- gefiihrt werden.

Unsere weiteren Versuche galten der Frage, ob es sich bei dem Zerst6rungsproze!~ des Insulins durch Eiter vor allem um einen fermenta t iven Vorgang handle oder ob hier auch Vorg£nge der Adsorp- t ion - - etwa in Analogie zur Adsorption des Insulins durch Tierkohle etc. (Best und Scott, Moloney und Findlay, Piper, Allen und Murlin, Doubin und Corbitt) - - eine ausschlaggebende Rolle spielen. Zur Ent- scheidung dieser Fragen h~ben wir Insulin mit vorher im kochenden Wasserba<le erhitztem Eiter bei sonst entsprechender Versuchsanord- hung 24 Stunden digeriert, worauf das Gemisch wiederum Kaninchen subcutan injiziert wurde.

Tabelle 5.

Subcutane Behandlung der Hungerkaninchen mit 0Std. I :/~ Std. I

3 Insulin-Einheiten -}-2 ecru [ I [

gekochter Eiter 24 Std. 560 [0,141 / 0,10I

3 Insulin-Einheiten + 2 ccm / nativ. Eiter 24 Std. 560 . .10,122 0,129

3 Insul.-Einh. + 2 ccm0,85proz.[ NaCl 24 Std. 560 . . . . . [ 0,125 0,083

Blutzuckerspieuel nach' I

1 Std. ll/~Std. I 2Std.

0,084 0,072 0,066

0,121 0,129 0,128

0,07! 0,070 0,056

0,058

0,128

0,055

Insulineffekt 3 Std,

Traub.- Zuckel~- Vorhanden Zufuhr

0,128 AMgehoben Traub.- Zucker- Vorhanden Zufuhr

Trotz 24stiindigen Kontaktes mit dem erhitzten Eiter, der in nativem Zustande bis zu 500 Insulineinheiten bei Verwendung der halben Eiter. menffe in ca. 15 Min. unwirksam zu machen vermochte, ent/altete jetzt das zugesetzte Insulin seine Wirlcung genau so wie in der gleichen Menge physiologischer KochsalzlSsung. Demgegeniiber bleibt bei Verwendung von nat ivem Eiter die zugeftigte Insulinmenge, wie bereits geschildert, ohne jeden Einflul~ auf den Blutzuckerspiegel. Da die Adsorptions- kraf t yon Eiweil~kSrpern durch Erhitzen in der Regel zwar gemindert werden kann, aber nicht aufgehoben wird, so diirfte wohl durch das vS1-

Zur Frage des fermentativen Mechanismus der Insulinresistenz. 569

lige ErlSschen der Hemmungswirkung des erhitzten Eiters gezeigt sein, daft es vorzugsweise fermentative, nieht adsorptive Vorg~nge sind, welche der Aufhebung der Insulinwirkung durch Eiter zugrunde liegen.

So nahe es auch in Analogie der insulinzerst6renden-Wirkung der proteolytischen Darmfermente liegt, die Wirkung des menschlichen ]~iters gegeniiber Insulin au~ die proteolytischen Leukocytenfermente zu beziehen, so ist doch ein zwingender Beweis fiir den proteolytischen Charakter der hierbei in Aktion tretenden Leukocytenfermente durch die vorangehenden Versuchsergebnisse noeh nicht ohne weiteres er- bracht. Nicht einmal die Tatsache, da~ der ZerstSrungsprozel~ sich auch bei einem pH-Wert yon ca. 3,6, also bei stark saurer Reaktion voUziehen kann, spricht eindeutig fiir die Wirkung yon Pepsinasen, da z. B. aueh Lipasen in einem solehen Medium ihr Optimum haben kSnnen.

Man kann jedoch den Wahrscheinlichkeitsbeweis fiir die proteo- lytische Natur der hier wirksamen Fermente auf anderem Wege erbringen, wenn man bei sonst gleicher Versuchsanordnung start menschlichem Eiter Abscefieiter yon Kaninchen verwendet, der, wie Jochmann gezeigt hat, frei bzw. hochgradig arm an proteolytischen Fermenten ist. Hiermit hangt bekanntlich auch die k~sige Beschaffenheit des Kanincheneiters zusammen, der im Gegensatz zum menschlichen und anderem tierisehen Eiter auch nach Tagen keinerlei Neigung zur autolytischen Verfliissigung aufweist. Handelt es sich bei der Insulin- zers tSrung durch menschliche Leukocyten im wesentlichen um die Wirkung proteolytischer Fermente, hinter der auch adsorptive Vor- gange an Bedeutung zurficktreten, so war bei Benutzung yon Kaninchen- eiter innerhalb der entsprechenden Versuchszeiten mit einer Erhal- tung des Insulinseffektes zu rechnen. Der Abscel~eiter vom Kaninchen wurde durch subcutane Injektion yon mit Eiterkokken infiziertem Organbrei gewonnen. In der folgenden Tabelle 4 sind die Versuehs- ergebnisse zusammengestellt:

TabeUe 6

Subcutane Behandlung der Hungerkanincnen m i t

1 ccm Kanincheneiter + 3 In- sulin-Einheiten i0 Min. 56 °

1 ccm mensckl. Eider q- 3 In- sulin-Einh. 5 Min. 56 ° . . .

l ccm 0,85proz. NaC1 + 3 In- sulin-Einheiten . . . . .

0 8td.

0,127

0,124

0,127


~/uStd.

0,098

0,124

0,096

1 Std.

0,082

0,126

0,088

lll~Std

0,074

0,124

0,070

2 Std.

0,052

0,124

0,O68

21/28td. t 3 Std.

Trauben- zucker

0,124 0,124

Traub.- 0,062 Zucker

Vorhanden

Aufgehoben

Vorhanden

Insulin¢ffekt

W~hrend dureh mensehlichen Eiter der Insulineffekt innerhalb weniger Minuten v611ig aufgehoben erscheint, ist die Insulinwirlcung bei


der Verwendung yon Kaninchenleukocyten auch hOCk nach lgngerer Zeit v61lig ungemindert erhalten. Das beweist, dal~ bei der fast momem tanen InsulinzerstSrung dutch mensehliehen Eiter Vorghnge der Ober- fl~ehenadsorption nicht die maBgebende Rolle spielen, und dab das unterschiedliche Verhalten zwisehen mensehliehen und Kaninehen- leukocyten gegenfiber Insulin in der Anwesenheit bzw. in der Armut an proteolytischen Zelifermenten zu suchen sein dfiffte. I m fibrigen diifften sieh auch in den Kaninehenleukoeyten geringe Mengen yon proteolytisehen Fermenten finden, da nach fiber einstfindiger Digerierung von Kanincheneiter mit Insulin eine sehlielMieh vSllige Aufhebung des Insulineffekts nachweisbar wird, wie dies aus Tabelle 7 ersiehtlieh ist.

Tabelle 7.

$ubcutane Behandlung der Hunge~kaninchen mit

i ccm Kanincheneiter + 3 I.-E. 10 Min. 560

[ ccm Kanincheneiter + 3 I.-E. 1 Std. 560

[ ccmKanincheneiter + 3 I.-E. 1 Std. 560

[ ecru Kanincheneiter + 3 I.-E. 2 Std. 560 .I 0,136

1 corn gekocht. Kanincheneiter + 3 I.-E. 12 Std. 56 o . .

1 ccm0,85proz. NaC1 + 3 I.-E 2 Std. 560 . . . . . . . .

0 Std.

0,127

0,134

0,102

1/25td. I

0,098

0,115

0,088

0,132


I Std. I lZ/~Std.

0,082 0,074

0,104 0,094

0,083 0,070

0,134 0,138

0,082 1 0,068

0,082 0,076

2 Std.

0,052

0,106

0,070

0,136

2~l~S!d.I 3 Std.

Trauben- zucker

0,118 0,130 Klonische Krampfe

0,136 1 0,132

Trauben- zucker

Traub.- 0,060 Zucker

Insulineffekt

Vorhanden

Abge - schw~chl

Vorhanden

Aufgehoben

Vorhanden

Vorhanden

Naeh einstiindiger Digerierung des Insulins mit Kanineheneiter macht sich bei dem einen mit dem Gemisch gespritzten Versuchstier eine deutliehe Absehw~chung des Insulineffekts bemerkbar, w~hrend bei einem anderen Versuche mit gleieher Zeitdauer die Insulinwirkung noeh charakteristisch in die Erseheinung tr i t t . Nach zweistiindiger Mischung mit Kaninchenleukoeyten ist dagegen die Insulinwirkung er- loschen. Auch hier spricht ffir den fermentat iven Charakter dieses Vorganges, dab auch na~h 12stfindigem Kon tak t des Insulins mit ge- kochtem Eiter die hypoglykamische Wirkung roll erhalten bleibt.

Daf t man hiernaeh die insulinzerstSrenden Eigensehaften yon menschlichem Eiter in enge Beziehungen zu den fermentat iven KrKften der weiBen BlutkSrperchen, insbesondere zu den proteolytisehen Leu- koeytenfermenten setzen, so setzt eine weitgehende ~ber t ragung dieser Ergebnisse auf die Vorg~nge im infiziertea Orgalfismus freilieh voraus, dab die Leukoeytenfermente auch bei ihrem l~bertritt in den


Kreis lauf durch die sog. Ant ip ro teasen des Blutes, vor al lem das Anti- t ryps in u n d das Ant ipeps in n ich t ihrer Wi rkung vSllig be raub t werden.

Ftir die Beziehungen zwischen den proteolytischen Verdauungsfermenten des Magendarmtraktus und den Antiproteasen des Blutes ist es nun in der Tat charak- ¢eristiseh, dab es zu einer kompletten 1%utralisierung des Pepsins and Trypsins dutch Serum iiberhaupt nieht kommt und dab es unm6glich ist, diese Fermente aueh dutch einen t~berschuB yon Serum ersch6pfend abzusi~ttigen (Hedin, Baer und Loeb, Kirchheim, Lombroso). Die antifermentative Wirkung des Serums besehri~nkt sieh nur auf eine Verlangsamung des fermentativen Reaktionsablaufes, wobei nach Rubinstein Normal-Antipepsin and Normal-Antitrypsin als negative, die Reaktionsschnelligkeit tier Fermentwirkung verringernde Katalysatoren an- zusehen sind. Gleiches gilt nach Baer fiir die proteolytischen Fermente der Eiter- zellen, die selbst nach reichliehem Serumzusatz gleiehfalls keine absoIute Auf- hebung ihrer verdauenden Kraft erfahren. Baer zieht hieraus sehon den SehluB, dab diese Fermente auch in der Zirkulation und bei Entziindungen wirken k6nnen, wenn nur angreifbares Material vorhanden ist. Wie wenig im iibrigen die autolytischen Zellfermente trotz der Hemmung durch Serumzusatz unmittelbar ge- schadigt werden, ergibt sich ohne weiteres daraus, dab naeh Entfernung des Serums die Organautolyse in ungemindertem Umfange yon neuem abl/~uft (Baer). Man kann mithln den heutigen Stand dieser Frageu dahln zusammenfassen, dab die ttemmung der peptischen und tryptisehen Fermente dureh Serum nicht nur die Charaktere der echten Antigen-Antik6rperbindung im Sinne Ehrlichs vermissen 1/iBt, sondern daB, abgesehen yon der Verlangsamung der Fermentwirkung, die proteolytisehen Fermente der Leukoeyten and Organzellen keine Zerst6rung durch Serumzusatz erfahren brauehen.

Es ersehien uns daher im Verfolg unserer Frages te l lung erforderlich, in weiteren Versuchsreihen den Ein/lufl von Serum au/ die Reaktion zwischeu Insulin und Eiter zu untersuchen. Die folgende Tabelle 8 ver- anschaul icht den EinfluB gr6Berer Mengen yon frischem Menschen- serum auf die insul inzers t6rende Kra f t der Leukoeyten.

TabeUe 8.

Subcutane Behandlung der Hungerkaninchen m i t

1 ecm Eiter + 5 cem Serum + 3I.-E. 20 Std. 560 . .

1 ccm 1/1 o Eiter + 5 cem Ser. 15 Min. bei 56 °. Hierauf 3 I.-E. 10 Min 56 o

1 ccm/11o Eiter + 5 ccm Ser. 20 Min. 37 °. Hierauf 5 I.-E. 5 Min. 560

0 Std.

0,129


0,127

0,124

1/e Std 1 $td.

0,127 0,131

0,127 0,128 0,132

0,124 0,126 0,128 I

1 ecm 0,85 proz. NaC1 + ~ [ 5 ccm Ser. 15Min. be156 .

L Hierauf3I.-E.10Min.56 ° ~ 0,114 0,092

6 ecru 0,85 proz. NaC1 + 3 I.-E. 10 Min. 560 ~ ] 0,132 0,104

11/2 Std. I 2 Std.

0,129 O, 125

0,125

0,124

0,088 0,062

0,084 0,064

I 21]s Std. I 3 Std.

0,129 0,129

0,127 - -

,0122 0,120

zuekerzufuhr - -

Traub.- Zucker

0,056 Zufuhr

Insulineffekt

Aufgehoben

Aufgehoben

Aufgehoben

Vorhanden

Vorhanden


Es geht aus den Versuchsreihen hervor, dab der Zusatz yon g ccm aktivem Menschenserum zu I ccm 1/1 o Eiterverdiinnung die insulinzer. stOrende Kra/t der Leukocyten nicht au]zuheben vermag. Berfieksichtigt man, daB nach unseren obigen Feststel lungen 1/10 ecm des Ei ters ca. 50 Insul in-Einhei ten unwirksam zu machen vermag, und dab es sich hier nur um die Aufhebung der Wirkung yon 3 - - 5 klinischen Insulin- Einhei ten handelt , so ist zw~r eine erhebliche Abschw/~chung des Eiters dureh Serumzusatz um 4/5 und mehr m6glieh, ohne daB dies im Experi- men t zum Ausdruck zu k o m m e n braucht . Wesentl ieh bleibt aber, daB jedenfalls selbst in grSBeren Serummengen und bei relat iv kleinen Eiter- mengen eine Zerst6rung der Insul inwirkung durch die Leukocytenfer- mente noch s ta t t f inden kann.

DaB der Zusatz yon akt ivem Mensehenserum doch eine ge~4sse Ab- schw~chung der Ei terfermente gegenfiber Insul in bewirkt, dafiir spr icht auch der folgende Versuch, in welehem 7 Tage alter, s tark ab- geschw/ichter Ei ter mi t und ohne Serumzusatz auf seine Wirkung gegenfiber Insul in geprfift wurde. W/~hrend der Ei ter allein den Insulin- effekt gerade noeh aufzuheben vermag, t r i t t naeh Serumzusatz zu der gleiehen Ei termenge die Insul inwirkung roll in die Erseheinung*).

Tabelle 9.

Subcutane Injektion der I Blutzuckersplegel nach tlungerkaninchen m tt ~ x/•Std•

1 cem Eiter, 7 Tage alt + l c e m | Serum 15 Min. 37 °. H i e r z u | Traubenzueker- 3 I.-E. 20 Std. 560 . . . . ] 0,127 0,080 0,066 0,058 zufuhr

1 cem Eiter, 7 Tage alt + lecm ] 0,85 proz. NaCl + 3 I.-E. 20 ] Std. 560 . . . . . . . . ]0,139 0,139 0,141 0,139 0,141 0,139 - -

2 ecru 0,85proz. NaCl ÷ 3 I.-E. ] Traubenzuck. 20 Std. 560 . . . . . . . [ 0,132 0,104 0,084 0,064 0,056 Zufuhr

Auf Grund dieser Versuehsergebnisse wird m a n sich vorstelten dfirfen, da{~ an dem Entstehungsn~chanismus der Insulinresistenz bei besonders mit Eiterungsprozessen einhergehenden In]ekten des diabetischen Organismus auch aus den Leukocyten stammende Fermente be- teiligt sein lc6nnen, die das eingefiihrte Insul in tells in den Entziin- dungsherden, tells in der Zirkulat ion unwirksam zu maehen verm6gen.

*) Digeriert man in ganz entsprechender Weise 5 ecru menschliehes Serum mit 1 ccm 0,4 proz. Trypsin 15 Min. bei 370 und ffigt hierauf 5 Insulin-Einheiten hinzu, so wird Insulin innerhalb 10 Min. unwirksam gemacht. Dagegen vermSgen 5 cem Menschenserum Insulin gegeniiber 1 ccm einer 0,2 proz. Trypsin-L0sung zu schiitzen. In beiden F/~llen war auf der LSffler-Platte eine verdauende Wirkung des Trypsin- Insulin-Gemisches nieht sieher nachweisbar. Es bedarf weiterer Untersuchungen, ob fiberhaupt ein ParaUelismus zwisehen der hemmenden Wirkung des Serums auf die verdauende und insulinzerstSrende Kraft des Trypsins besteht.

Insulineffekt

Vorhanden

Aufgehoben

Vorh~nden


Das Problem der Insulinresistenz wird damit zugleich zu einem l~ermentproblem. Hieraus ergibt sich aber gleichzeitig die weitere SehluBfolgerung, dab angesichts der auBerordentlichen Verbreitung der proteolytisehen Fermente in allen Zellkomplexen die Aufhebung der Insulinwirkung dutch Eiter nur einen Spezialfall eines viel allge- meiner gfiltigen Vorganges darzustellen braueht und daB unter den Be- dingungen eines gesteigerten Zellunterganges, unter dem Einflul3 der hierbei in Funktion tretenden proteolytischen Gewebsfermente eben- falls die Bedingungen fiir eine fermentative Abschw/~chung der Insulin- wirkung geschaffen werden kSnnen. Kann in der Tat bei verschiedenen Formen infektiSser Erkrankungen des Menschen ein gesteigerter Gewebs- untergang als erwiesen betrachtet werden (Literatur bei P/ei//er und Standenath), so kann angesiehts der herabgesetzten Widerstandskraft des diabetisehen Organismus mit erheblicheren Gewebsseh/idigungen beim infizierten Diabetiker in besonderem Mal3e gerechnet werden. Von diesen Gesiehtspunkten aus haben wir auch den EinfluB mensehlicher Organe, die 6--12 Stunden post mortem gewonnen wurden und siehim Zu- stande des beginnenden autolytischen Zellzerfalls befanden, in ihrer Ein- wirkung auf den Insulineffekt untersucht. In der Tat ergab sieh, wie die folgenden Tabellen zeigen, dab auch die bei der Organautolyse beteilig- ten Zellfermente/ihnlieh, wie die Leukoeyten des Eiters, in kurzer Zeit die Insulinwirkung aufzuheben vermSgen. Wir fiihren folgende Beispiele an:

Tabelle 10.

Subcutane Iniektion in Hunger- kaninchen mit

1 ccm menschl. Milz-PreBsaft A- 5 In- sulin-Einheiten 10 Min. 210

1 ccm menschl. Milz-Prel3saft gekocht q- 5 Insulin-Einheiten 10Min. 210 .

1 ecru 0,85 proz. NaC1 -~ 5 Insulin-Ein- heiten 10 Min. 210 . . . . . . .

Subcutane Injektion in Hunger- kaninchen mit

1 ccm menschl. Leberbrei gepuffert PH 3,6 + 3 I.-E. 10 Min. 560 . .

1 ccm menschl. Leberbr. gekocht, gepuffert p~ 3,6 ÷ 3 I.-E. 10 Min. 560 . . . . . . . . . . . . .

1 ccm menschl. I~Iierenbrei gepuffert TH 3,6 -}- 3I.-E. 3 Std. 560 . . •

1 ccm menschl. Nierenbrei gekocht, gepuffert p~ 3,6 q- 3 I.-E. 3 Std. 560 . . . . . . . . . .

Blutzuckerspiegel nach I

0 Std. z/eStd. I

0,116 0,115

0,114 0,092

0,127 0,096

Tabelle 11.

1 Std.

0,110

0,076

0,088

lz/2Std. I 2Std. 21/2S~d

0,112 0,114 0,118

Trauben- 0,062 zucker

0,070 0,068 0,062


0 Std.

0,130

0,124

0,124

1,116

0,126

0,104

0,124

0,098

0,124

0,088

0,124

0,084

0,124

0,076

0,124

0,072

0,120

0,062

0,120

0,060

0,126

0,056

0,122

0,054

Insulineffekt

Aufgehoben

Vorhanden

Vorhanden

Insulineffekt

Aufgehoben

Vorhanden

Aufgehoben

Vorhanden

574 F. Rosen~hM und R. Behrend~:

Es kommt somit auch nach kurzer Diqerierung vor~ Insulin mit Aufschwemmungen yon Leber, Milz und ~Yiere ein InsulineHekt au/ den Blutzuekerspiegel nicht mehr zustande. Aueh bier zeigen die Kontroll- versuehe mit gekochten Organsuspensionen, in welehen die Insulin- wirkung trotz vielstiindigen Kontaktes rol l zur Entfal tung gelangt, dab bei der Aufhebung der Insulinwirkung zum wesentlichen Tell ther- molabile fermentative Vorg~nge eine RoUe spielen dfirften.

Damit diirfte ganz allgemein gezeigt sein, dab den beim gesteigerten Zelluntergang mitwirlcenden und /reiwerdenden proteolytischen Zell- ]ermenten - - ganz entsprechend wie den proteolytisehen Fermenten des Verdauungskanals - - insulinzerstSrende Eigenscha]ten zul~ommen *).

I I I .

Der Mechanismus der InsulinzerstSrung durch Eiter und Organ- aufschwemmungen diirfte sich, were1 auch fermentative Leistungen im Vordergrunde stehen, kaum mit einem rein Iermentativen Vorgange erschSpfen. Wie naeh den Untersuehungen yon Epstein und Rosen. thal, Scott, Stwnle und Waldo bei der Einwirkung yon Pankreastrypsin auf Insulin sich erst an eine reversible Phase der adsorptiven Verfesti- gung die zweite Phase der endgfiltigen Insulinvernichtung anschliel~t, so diirfea auch bier adsorptive Vorg~nge neben den fermentativen Prozessen schon ans dem Grunde eine im einzelnen schwer abgrenz- Bare Rolle spielen, weft alle Fermentreaktionen wohl durchweg zu den Grenzfl~chenreaktionen zu rechnen sind (Freundlieh) und ganz besonders, weil es sich hier um die Wirkung yon Endoproteasen handelt. Dazu kommt, dal~ Insulin leicht yon verschiedenen Stoffen, wie Kaolin, Tierkohle etc. (Literatur bei Grevenstuk und Laqueur) adsorbiert wird, und ~hnliche Adsorptionsvorg~nge sich auch an den Zellwiinden ab- spielen kSnnen. Eine Wiedergewinnung des Insulins ans dem Gemisch z. B. mit Eiter ist u n s - - i r a Gegensatz zum P a n k r e a s t r y p s i n - nach der Methode yon Epstein und Rosenthal nicht gelungen. Es mag dies damit zusammenh~ngen, dab hier die Aufhebung des Insulineffektes neben tryp- tischen Fermenten und Peptida~en auch dutch pepsin~hnliche Fermente bewirkt werden diirfte und dab, worauf Beobachtungen yon Weifi und Pogany hinweisen, im Gegensatz zum Trypsin-Insulin-Gemisch Insulin nach kurzem Kontak t mit Pepsin nicht mehr reaktiviert werden kann. Es kann dieses Ergebnis aber aueh z. T. in Adsorptionsvorg~ngen seine Ursache finden, da aueh naeh Adsorption z. B. an tIolzkohle Insulin selbst dutch alkoholische Extrakt ion kaum ~4ederzugewinnen ist. (Piper, Allen und Murlin). Jede~ffalls l~Bt sieh auf diesem Wege eine

*) ]~s erscheint in diesem Zusammenhange yon besonderem Interesse, dab die Proteolyse der Milz durch Anwesenheit yon Serum nur wenig gehemm~ wird (Baer).


genauere Analyse der ineinander greifenden fermentativen und adsorptiven Vorg~inge nicht herbeifiihren.

Bei der groBen biologischen Bedeutung, die den Adsorptionsvor- g~ngen an Grenzfl~chen auch im lebenden Organismus unter normalen und pathologischen Bedingungen zukommt, wird man auch den Ober- fl~chenver~nderungen, wie sie sich beim Gewebszerfall im infizierten Organismus vollziehen, im Hinblick auf die Entstehung der Insulin- resistenz eine erh6hte Beachtung schenken mfissen. Wenn wit uns auch hier im Anfange unserer Kenntnisse befinden, so braucht man doch blof~ an die st~rkere Speicherung yon Jod in tuberkul6sen Organen (Loeb und Michaud) und Tumoren (van der Velden), an die yon Bondy und Jacoby gefundene, freilich neuerdings bestrittene st~rkere Spei- chertmg yon Salicyls~ure in Gelenken infizierter Tiere, an die Bindung yon Kongorot bei der Amyloidosis (Bennhold), an die ver~nderte vitale F~rbbarkeit der Gewebe unter dem EinfluB der R6ntgenstrahlen (Schmidt, Halberstaedter und Wol/sberg) zu erinnern - - als Beispiele daftir, dal~ ZeUen ver~nderter Gewebe in bezug auf Aufnahme yon Stof- fen ein anderes Verhalten aufweisen k6nnen als normale Zellen.

Die Beziehungen zwischen dem Mechanismus der Insulinresistenz und den fermentativen Vorg~ngen beim Zelluntergang, wie sie durch unsere Versuche nahegelegt werden, bedfirfen natfirlich noch der weit- gehenden Kl~rung durch das Experiment am lebenden Organismus. Prinzipiell wird man angesichts der ausgepr~gten Ver~nderungen im Fermenthaushalt, wie sie in wachsendem Umfange beim iufizierten Organismus und gerade auf dem Gebiete der proteolytischen Fermente nachgewiesen worden sind (Abderhalden, P/ei//er, P]ei//er und Standenath) die Frage nach solchen Zusammenh~ngen mit erheblicher Wahrschein- lichkeit bejahend beantworten dfirfen. Diese Frage f~llt nur zum Teil mit der viel diskutierten Frage fiber das Vorkommen autolytischer Prozesse auch im lebenden K6rper zusammen. Es ist an sich nach dem Stande unserer heutigen Kenntnisse kaum daran zu zweifeln, dal~ trotz aller quantitativen und qualitativen Unterschiede des Abbaues bei der Organautolyse auBerhalb des KSrpers wolff dieselben proteolytischen Fermente und in derselben Richtung - - allerdings beraubt ihrer vitalen Regula$ionsmechanismen - - funktionieren wie im intracellul~ren ProzeB in der lebenden Zelle und wie beim intravitalen Gewebsuntergang. Aber doch diirfen, worauf besonders Abderhalden hingewiesen hat, diese Pro- zesse der intravitalen Gewebseinschmelzung nicht ohne weiteres der Autolyse in ihrem Fermentmechanismus gleichgestellt werden. W~hrend bei der eigentlichen Autolyse nut zelleigene Fermente den Abbau voUziehen, wird der fermentative Abbau des in vivo absterbenden Gewebes auch dutch zell]remde Fermente besorgt, deren Lieferung vor allem die in das gesch~digte Gewebe einwandernden Leukocyten

Z. f. d. g. exp. Med. L I I I . 37


iibernehmen. So wirken beim vitalen Zelluntergang autolytische und heterolytische, yon den Leukocyten besorgte Fermentprozesse in kom- plizierter Weise zusammen. Was in den vorangehenden Versuchen an Zeukocyten und OrganzeUen 9etrennt ermittelt wurde, 9rei/t bei gem intra- vitale~, in/ekti6s-toxischen Gewebszer/all in nicht gegeneinander abgrenz- hater Verkniip/uncj ine inander . -

Haben ~ in den vorangehenden Untersuehungen zeigen k6nnen, dab der Zusatz yon Serum nur in begrenztem Maise die insulinzerstS- rende Wirkung yon Eiter und yon im autolytisehen Zerfall befindliehen OrganzeUen zu hemmen vermag, so is~ es yon ganz besonderem Inter- esse, dais nach den Untersuehungen yon Guggenheimer und Jacoby unter gewissen pathologisehen Bedingungen die Hemmungswirkung des Se- rums gegeniiber der Organautolyse nicht nur v6Uig schwinden kann, sondern sogar ersetzt werden kann dureh eine die Autolyse betr~chtlich verstiirkende Serumwirkung. Diese FSrderung der Autolyse dureh Serum bringt Guggenheimer mit dem Auftreten , ,auxolytischer" Serum- substanzen in Zusammenhang, denen er Fermentcharakter zuzuschreiben geneigt ist. Es liegt ohne weiteres klar, daiS in solehen F~llen beim Ein- trit~ eines aus irgendwelchen Ursachen ausgelSsten ZeUzerfalles die Bedingungen ftir eine Beeintr~ehtigung der Insulinwirkung besonders giinstige sein miissen. Es ist nun auff~Uig, da{~ solche die Autolyse bef6rdernden Serumwirkungen abgesehen yon der Ur~mie in besonders hohem Prozentsatz haupts~chlich in den L6sungsstadien der crou- p6sen Pneumonie, beim Morbus Basedowi und beim Coma diabeticum beobach~et wurden, also bei Krankheitszusti~nden, bei denen auch die Herabsetzung der Insulinwirkung h~ufig kliniseh in die Erschei- nung tr i t t .

Es spricht ferner zugunsten der yon uns im Vorangehenden ent- wiekelten Theorie vom fermentati~ren Meehanismus der Insulinresistenz, daft aueh bei tier experimentelten Phosphorvergiftung mi t ihrem cha- rakteristisehen toxischen Gewebsuntergang das Ph~nomen der Insulin- resistenz in die Erseheinung t reten kann (Rosen]eld) und daiS das Synthallin yon $'rank, No~hmann und Wagner entsprechend seiner Festig- keit gegen atle proteolytisehen l~ermente auch bei allen klinischen Formen der Insulinfes$igkeit seine volle Wirksamkeit zu entfalten vermag.

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Zur Frage des fermentativen Mechanismus der Insulinresistenz