Hospital Universitário da USP
“Administração de medicamentos & interações medicamentosas no
recém-nascido: Princípios Científicos"
Curso de Especialização de Enfermagem do ICr - EEUSP
São Paulo, 29 de setembro de 2014.
Profa. Me. Sandra Brassica
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Processo terapêutico
Efeito terapêutico desejado
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Distribuição hídrica nos compartimentos corporais
Neonato Criança Adulto
Peso (kg) 3,4 10,8 70
Água total (%) 78 60 58
(mL) 2650 6500 41000
Água extracelular (%) 45 27 17
(mL) 1530 2900 12000
Plasma sanguíneo (%) 4-5 4-5 4-5
(mL) 140 430 3000
Água intracelular (%) 34 35 40
(mL) 1160 3800 28400
RN prematuro: água total 85%.
Fatores individuais
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• ↓[ ], qualidade e afinidade da ligação das proteínas
plasmáticas ; > fração de droga livre plasmática.
bilirrubina ligada de forma reversível a albumina e
possibilidade de deslocamento pelo uso de fármacos com
alta afinidade à proteína plasmática.
Fatores individuais
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reações de oxidação, redução, hidrólise, metilação e
hidroxilação (polar => apolar; + -OH, -COOH, -NH2; perda da
atividade farmacológica) até por volta do sexto mês de idade;
reações de glucoronidação, sulfatação e acetilação (=> hidrossolúvel) até por volta do terceiro ou quarto anos de vida.
Fatores individuais
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Evidências Cientificas
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Evidências Cientificas
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Evidências Cientificas
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???50% medicamentos utilizados em pediatria não são licenciados
para uso nessa faixa etária (Yeung, 2007)
Características peculiares que podem predispor a ocorrência de EAM;
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Disponibilidade
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Disponibilidade
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Dose para analgesia:Bolus: 0,5 – 3 mcg/kg/dose
Infusão 0,5-2 mcg/kg/h
Logo, para um RNPTE c/ P = 0,5Kg:
0,25 mcg/dose0,005 mL/dose
Disponibilidade
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O que pode ser feito para
minimizar o impacto desses
fatores?
Forma de administração
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Forma de administração
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Forma de administração
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Forma de administração
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Forma de administração
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Forma de administração
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Forma de administração
Risco de erros
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Resumindo...
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EUA: 44 a 98 MIL PESSOAS MORREM/ANO/EA Evitáveis
(THE INSTITUTE OF MEDICINE -IOM-, 1999)
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RAMs são causa de hospitalização, sendo as IM as maiores contribuintes. Sessenta e oito a 70% das interações potenciais demandam atenção clínica (KOHLER, 2000).
Estudos demonstram frequência variável de IMs na população adulta, 3 a 5% nos pacientes em uso de até 6 fármacos, chegando a 20% nos pacientes em uso de 10 a 20 fármacos.
Como evitar a ocorrência de IMs e assegurar uma farmacoterapia segura e eficaz para essa faixa etária?Como garantir acesso a
informação atualizada e de qualidade no ponto de cuidado?Estamos preparados para
o reconhecimento rápido de EAMs?
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Físico-químicas
Farmacocinéticas
Farmacodinâmicas
Alteração dos efeitos farmacodinâmicos/ farmacocinéticas
Diminuição ou ineficácia terapêutica
Toxicidade
Um retorno a teoria...
Quando as ações de um medicamento são alteradas por outro
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Atenção: a ausência dessas alterações não garante a inexistência de interação.
Interações físico-químicas
Mecanismos
óxido-redução, hidrólise, foto decomposição,
fenômenos de adsorção,
precipitação e formação de complexos,
neutralização ácido básica.
Precipitação, turvação,
floculação,
alterações na cor da mistura.
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http://www.ismp.org
Est
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Solubilidade• Saturação• Co-solvente• Ácidos ou bases fracas• Constante de dissociação
Interação com os recipientes • Sorção
Reações entre medicamentos e solução• Hidrólise• Óxido-redução• Fotólise• Temperatura
Fatores que afetam a estabilidade das infusões intravenosas
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1 ampola 5mL 125 mL SG5% 4 horas1 ampola 5mL 75 mL SG5% 2 horas1 ampola 5mL 25 mL SG5% 1 horas
Estabilidade depende da [ ] final da soluçãoQuanto maior concentração menor estabilidade
Escurecimento da solução e formação de cristais
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Conceito relativo a uma variável: o tempo
Uma Infusão Intravenosa é considerada estável até que
sua [ ] inicial decaia em, no máximo, 10%, ou seja,
100% 90%
É estável durante todo o intervalo de tempo que transcorre até atingir 90% da sua [ ] inicial
Estabilidade das Infusões intravenosas
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Sistema monofásico composto por:
Aditivo(s)(medicamentos e eletrólitos)
Solução parenteral(diluente)+
A preparação de Infusões Intravenosas implica na
alteração das características farmacotécnicas
iniciais de seus componentesUma vez que o medicamento tenha sido diluído em uma SP, a “validade” descrita na embalagem não será mais a mesma!
Estabilidade das Infusões intravenosas
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Exemplos de medicamentos que possuem co-solventes
• Diazepam• Fenitoína• Sulfametoxazol + trimetoprima
Fatores que afetam a estabilidade das infusões intravenosas
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Formulado na concentração 5 mg/mL, com veículo:• 40% de propilenoglicol
• 10% de etanol
• 1,5% álcool benzílico
• água para injeção
1:1 a 1:10 Precipitação visível
1:15 Turbidez
1:20 Precipitação após 6 a 8h
1:40 a 1:100 Sem precipitação por 24h!!!!!
A diluição pode resultar em precipitação em função da [ ]
Diazepam
Fatores que afetam a estabilidade das infusões intravenosas
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Heparina(Mucopolissacarídeo
polissulfonado aniônico)
Aminoglicosídeos(grandes cátions)
Fatores que afetam a estabilidade das infusões intravenosas
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Aditivos
Material de fabricação dos recipientes
e dispositivos de administração
Ao escolher os recipientes, considerar as particularidades dos aditivos da
Infusão Intravenosa
Fatores que afetam a estabilidade das infusões intravenosas
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Fatores que afetam a estabilidade das infusões intravenosas
Aditivo extrai componente do
recipiente para a solução de infusão
(geralmente plastificantes tóxicos)
Ex.: ciclosporina, tenoposido x
plastificante de bolsas de PVC (DEHP)
(hepatotóxico)
Aditivo adere à parede do
recipiente (é retirado da solução)
pode não ocorrer o efeito
terapêutico desejado
Ex.: filgrastima x adesão à paredes
de PVC
Possíveis interações
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Fatores que afetam a estabilidade das infusões intravenosas
Ex.: insulina, diazepam, filgrastima e a nitroglicerina
• Interação entre:– grupos funcionais da molécula do medicamento– sítios de ligação nas superfícies dos recipientes.
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Fatores que afetam a estabilidade das infusões intravenosas
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Ampicilina
• Este comportamento deve-se a sua estrutura de aminoácido:• em pH ácido se encontra na forma catiônica;• em pH básico na forma aniônica;• pH 6,5 é o ponto isoelétrico;
Máxima estabilidade em intervalo de pH 5,5 – 7,5
Meio ácido e neutro
Meio alcalino
É hidrolisada em ácido -aminobenzil-penamaldico e -aminobenzil-penilico
É hidrolisada em ácido -aminobenzil-peniloico
A diluição ideal para infusão é 30 mg/mL em SF (correr em até 1 h)
Fatores que afetam a estabilidade das infusões intravenosas
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Para inibir este processo, alguns medicamentos são envasados em atmosfera inerte (de nitrogênio)
Fatores que afetam a estabilidade das infusões intravenosas
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Oxidação e redução
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Evitar incidência de luz sobre o recipiente de administração envolver em embalagem opaca
Fatores que afetam a estabilidade das infusões intravenosas
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Geralmente soluções são mais estáveis sob refrigeração (2-8ºC)
• Estabilidade da cefazolina reconstituída:– 24h à temperatura ambiente e 96h sob refrigeração
• Alguns medicamentos, contudo, não devem ser refrigerados– Ex.: aciclovir (precipitação à baixas temperaturas)
Fatores que afetam a estabilidade das infusões intravenosas
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E a estabilidade das emulsões???
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Fatores que afetam a estabilidade de emulsões intravenosas
•pH,
•luz e temperatura,
•reações químicas,
•concentração,
•tempo,
•ordem de adtivação,
•Envase.
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Cuidados especiais para TA > 25o C
(incubadoras, fototerapia)
OxidaçãoExposição à luz peróxido lipídico
Citotoxidade
Esteatose hepática, hipertrigliceridemia, aumento da resistência vascular pulmonar, doença
pulmonar crônica, etc.
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Nutrition, 14:697-706, 1998
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• As ELs endovenosas normalmente possuem pH entre 5,5-8.
• pH, o potencial eletrostático é reduzido, as forças de repulsão decrescem
e o sistema pode tornar-se instável (coalescência).
Emulsões lipídicas
atração
repulsão
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• floculação/agregação dos lipossomas =
tamanhos dos mesmos = coalescência
• lipossomas ± 0,6μ de diâmetro
• lipossoma 5μ = embolia gordurosa.
Emulsões lipídicas
Pharmaceutical Research, v.23, 1959-69
Esse efeito é atenuado quando a glicose e os eletrólitos estão diluídos no volume total da solução em água para injeção e com a solução de aminoácidos, que exerce efeito “tampão” devido ao pH
que possuem.
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Figura 1 - Lipossomas de padrão normal EL 20% original, 0,6μ(30.000 X).
Figura 2 - Lipossomas em coalescência após contato glicose 50%, 2,76μ(30.000 X).
Rev Bras Nutr Clin 2007;22(1):45--53
Emulsões lipídicas
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Emulsões lipídicas
Figura 3 - Eletromicrografia de transmissão da NPT neonatos Ca normal, heparina 0,2 UI/mL; T = 24h, 2,08 μ (50.000 X).
Figura 4- Eletromicrografia de transmissão da NPT básica, neonatos, Ca elevado; T = 24h, 2,10μ (50.000 X).
Rev Bras Nutr Clin 2007;22(1):45--53
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- Desaparecimento das forças de repulsão
Quebra das micelas
ÓLEO
Cátion bivalente
águaÓLEO
Possibilidade de separação de fases
J pediatric gastroe nutrit, 8:491-495, 1989
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heparina
Partículas lipídicas
++
++
++
++
++++
Possibilidade de separação de fases
Separação de fases
Neutralização de cargas negativas
(cátions divalentes x heparina)
JPEN, 22:311-14, 1998
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Separação de Fases
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RNPT, PN 650g, Patual 700 g, 20ddv.
Acessos: AVCDL + AVP.
Recebe:
1)Jejum
2)NPP 70 mL ev por acesso central em 24 horas
3)Ranitidina 3,5 mg ev 12/12h
4)Vancomicina 7 mg ev 24/24 horas
5)Meropenen 28 mg ev 12/12 horas
6)Anfotericina B lipossomal 3,5 mg em SG5% 2 mL em 2 horas
7)Fenobarbital 2,8 mg ev 24/24 horas
8)Fentanila 50 mcg em SF 2,4 ml ev por BIC 0,1 ml/h ou acm
9)Midazolam 5 mcg em SF 2,4 ml ev por BIC 0,1 ml/h ou acm
10)Dobutamina 12 mcg em SF 2,4 ml ev por BIC 0,1 ml/h ou acm
11) Dopamina 12 mg em SF 4,8 ml ev por BIC 0,2 ml/h ou acm
12) Albumina 3,5 g ev em 4 horas
13) Furosemida 0,4 mg ev após item 12
14) Controle de dextro 4/4 horas
15) Controle de diurese
16) Diluir medicamentos em menor volume possível
17) CCG
Análise do problema:
3 vias para administrar 11 medicamentos
2 necessitam de acesso central
5 são de infusão contínua
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Como resolver?
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AVP: Ranitidina, Vancomicina, Meropenen, Fenobarbital, Albumina e Furosemida
Possíveis soluções
AVCDL:
1 via: NPP + Fentanila + Dobutamina
2 Via: Midazolam + Anfotericina B lipossomal + Dopamina
a) Determinar a quantidade e o tipo de acessos disponíveis.
b) Verificar todos os medicamentos que necessitam de acesso central para administração e entre estes parear os que são compatíveis.
c) Reservar o acesso periférico para medicamentos que não necessitam de acesso central, adminstrando-os em horários diferentes em caso de interação físico-química.
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A + B + C + D = ? ? ?
A
B
C
D
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a ceftriaxona foi introduzida no
mercado em 1984...
Por quantos anos ignoramos tal EAM?
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Há protocolos em nossas instituições que alertam
para esta interação? São conhecidos? Estão ao
alcance dos colaboradores?
Há protocolos em nossas instituições que alertam
para esta interação? São conhecidos? Estão ao
alcance dos colaboradores?
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Concentrações usuais em nossas UTIs
Concentrações usuais em nossas UTIs
Comparação com 66 medicamentos utilizados com frequencia
Comparação com 66 medicamentos utilizados com frequencia
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A compatibilidade variou em função da concentração dos
medicamentos...
A compatibilidade variou em função da concentração dos
medicamentos...
Risco na utilização de fontes de informação que não trazem referência das
concentrações consideradas estáveis
Risco na utilização de fontes de informação que não trazem referência das
concentrações consideradas estáveis
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Lembrar que as NPs para pediatria e neonatologia são personalizadas, ou seja, visam atender as necessidades específicas desses
pacientes e que portanto possuem composição variável
Lembrar que as NPs para pediatria e neonatologia são personalizadas, ou seja, visam atender as necessidades específicas desses
pacientes e que portanto possuem composição variável
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Risco na padronização de fontes que não refletem reais condições dos pacientes
Risco na padronização de fontes que não refletem reais condições dos pacientes
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Necessidade de atenção em relação a qualidade metodológica dos trabalhos analisados
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Casos como esses ocorrem em nossas instituições?
Qual a melhor alternativa para evitar este EAM?
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Interações Farmacodinâmicas
• Seus efeitos finais são resultantes das ações farmacodinâmicas próprias de cada agente terapêutico.
• Podem ocorrer em nível de receptores e estruturas intimamente associadas a eles, ou ainda quando os fármacos agem em sistemas diferentes, mas o efeito de um deles é alterado pelo efeito do outro.
Interações Farmacodinâmicas
• Seus efeitos finais são resultantes das ações farmacodinâmicas próprias de cada agente terapêutico.
• Podem ocorrer em nível de receptores e estruturas intimamente associadas a eles, ou ainda quando os fármacos agem em sistemas diferentes, mas o efeito de um deles é alterado pelo efeito do outro.
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• Podem ser sinérgicas ou antagônicas.
• Geralmente são previsíveis.
Ex:
• lamotrigina x carbamazepina ( toxicidade da carbamazepina sem aumentar seu Ns ou de seu metabólito).
• furosemida x digoxina ( toxicidade da digoxina pela hipocalcemia provocada pelo diurético de alça)
• rocurônio x amicacina (efeito bloqueador do aminoglicosídeo por efeito aditivo)
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Interações Farmacocinéticas
• Interações em que um dos fármacos modifica a cinética de outro administrado concomitantemente.
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• São mais frequentes e promovem, muitas vezes, influência significativa sobre a terapêutica medicamentosa.
• Podem ser classificadas baseando-se no seu mecanismo, ou seja, na fase farmacocinética em que ocorre a interação.
• As interações de maior relevância clínica são aquelas relacionada às fases de distribuição e metabolismo.
• São mais frequentes e promovem, muitas vezes, influência significativa sobre a terapêutica medicamentosa.
• Podem ser classificadas baseando-se no seu mecanismo, ou seja, na fase farmacocinética em que ocorre a interação.
• As interações de maior relevância clínica são aquelas relacionada às fases de distribuição e metabolismo.
Alterações de pH (Inibidores de bomba de prótons), esvaziamento gástrico
(procinéticos), motilidade intestinal (opíóides)
Alterações de pH (Inibidores de bomba de prótons), esvaziamento gástrico
(procinéticos), motilidade intestinal (opíóides)
Farmacos que competem com as
proteínas plasmáticas (fenitoína)
Farmacos que competem com as
proteínas plasmáticas (fenitoína)
Indução (antiepiléticos: fenobarbital, fenitiína e
carbamazepina; benzodiazepínicos etc) e
inibição enzimática (amiodarona, ARVs etc)
Indução (antiepiléticos: fenobarbital, fenitiína e
carbamazepina; benzodiazepínicos etc) e
inibição enzimática (amiodarona, ARVs etc)
Alterações de pH por fármacos ácidos ou
básicos
Alterações de pH por fármacos ácidos ou
básicos
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a) Absorção acelerada. b) Absorção retardada. c) Absorção diminuída. d) Absorção aumentada.
Adaptado de FLEISHER, 1999.
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Extraído de: Cullen Taniguchi & Peter Guengerich. Metabolismo dos fármacos. Cap. 4. p 46-57.
Extraído de: Cullen Taniguchi & Peter Guengerich. Metabolismo dos fármacos. Cap. 4. p 46-57.
Na maioria dos casos (exceto pró-fármacos) estas reações são responsáveis pela transformação dos medicamentos em compostos inativos que serão eliminados.
Medicamentos que alteram (inibam ou induzam) as enzimas do citocromo P-450 acarretarão em maior ou menor biodisponibilidade dos medicamentos.
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Extraído de: Cullen Taniguchi & Peter Guengerich. Metabolismo dos fármacos. Cap. 4. p 46-57.
Extraído de: Cullen Taniguchi & Peter Guengerich. Metabolismo dos fármacos. Cap. 4. p 46-57.
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Extraído de: Cullen Taniguchi & Peter Guengerich. Metabolismo dos fármacos. Cap. 4. p 46-57.
Extraído de: Cullen Taniguchi & Peter Guengerich. Metabolismo dos fármacos. Cap. 4. p 46-57.
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a)Seleção criteriosa de medicamentos com base em evidências
b)Participação do farmacêutico na visita médica para discussão de possíveis vantagens e desvantagens da terapia proposta
c)Revisão das prescrições
d)Orientações sobre preparo e administração de medicamentos (integração com a equipe de enfermagem e disponibilização no ponto de cuidado de orientações escritas)
e)Farmacêutico presente 24 horas
f)Farmacovigilância
“Nenhuma ferramenta é capaz de substituir a discussão criteriosa do caso concreto e o julgamento profissional
apropriado “
Estratégias adotadas no HU-USP para diminuir a incidência de EAMs por Ims:
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Tel: (11) 3091-9465
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Conhecimento para transformar a realidade...