Novas Alternativas Terapêuticasno
Tromboembolismo Venoso
Dra. Isabela FrancoServiço de Cardiologia do HUCFF- UFRJ
Limitações das Drogas Anticoagulantes
• Janela terapêutica estreita
• Interação medicamentosa e alimentar
• Características farmacocinéticas e farmacodinâmicas pouco previsíveis
• Monitorização laboratorial freqüente
• Risco de complicações hemorrágicas
TROMBOSE HEMORRAGIA
Dificuldades no Manuseio da Terapêutica Anticoagulante
• Subutilização das drogas nos diferentes cenários clínicos
• Apenas 60% dos pacientes recebem tromboprofilaxia após cirurgia ortopédica
• Apenas 34,7% dos pacientes com FA, candidatos à anticoagulação estão em uso de warfarin.
Anticoagulante Ideal ..........
• Ampla janela terapêutica
• Administração oral, uma vez ao dia
• Início de ação rápido
• Seletividade para o alvo hemostático
• Características farmacocinética e farmacodinâmicas previsíveis
• Não necessite de monitorização laboratorial
• Rápida reversibilidade em caso de sangramento
Anticoagulantes
Antagonistas da vit. K (II,VII,IX,X)
Inibidores Diretos Fator Xa:•Rivaroxaban•Apixaban
Inibidor Indireto Fator Xa:• Fondaparinux• Idraparinux
Inibidores Indiretos Trombina:• Heparinas: NF, BPM
Inibidores Diretos Trombina:• Hirudina,lepirudina• Argatroban• Dabigatran
Inibidores Indiretos e Diretos do Fator Xa
Fator Xa : um alvo promissor
• Comum as duas vias de coagulação extrínseca e intrínseca
• Local primário da amplificação na cascata de coagulação
• Únicas funções conhecidas são promover coagulação e inflamação
• Os inibidores indiretos do Fator Xa exigem a antitrombina como cofator esão incapazes de inibir o Fator Xa ligado ao complexo protrombinase.
• Os inibidores diretos são capazes de inibir tanto o Fator Xa livre no plasmaquanto o Fator Xa ligado ao complexo protrombinase
Inibidores Indiretos e Diretos do Fator Xa
Fator XaFator XFator X
TrombinaTrombina
+ Fator Va+ Fator Va
ProtrombinaProtrombina
Inibidores Indiretos :
• Fondaparinux
• Idraparinux
Inibidores Diretos :
• Rivaroxaban
• Apixaban
• Otamixaban
Inibidor Indireto do Fator Xa
FondaparinuxFondaparinux
Fondaparinux
• Pentassacarídeo sintético • Inibidor indireto do Xa
Fondaparinux
Meta-análise - Fondaparinux em cirurgias ortopédicas maiores
Incidence of venous thromboembolism up to day 11 (primary efficacy). ( CHEST 2003; 124:371S-378S)
RRA=- 5%( 4,1- 9,2)
RRA= -2,2% (6,1-8,3)
RRA= -10,8%( 8,3-19,1)
RRA= -15,3%( 8,3 - 9,1)
RRA= -6,9(6,8 – 13,7%)
Meta-análise - Fondaparinux em cirurgias ortopédicas maiores
2,7% 1,7%
Recomendações para Terapêutica com Fondaparinux
ANTITHROMBOTIC THERAPY AND THROMBOLYTIC THERAPY 8TH ED: GUIDELINES
• Anticoagulação inicial na Trombose Venosa Profunda - Grau 1A
• Anticoagulação inicial na Embolia Pulmonar – Grau 1A
Dose = 7,5 mg /dia, SC, 1 vez ao dia ( peso 50 -100Kg )10 mg /dia , SC, 1 vez ao dia ( peso > 100Kg)
• Tromboprofilaxia
Dose = 2,5 mg /dia, SC, 1 vez ao dia, iniciar 6 h após a cirurgia
• Clearance creatinina < 50ml/min – reduzir dose em 50%• Clearance creatinina < 30ml/min – CONTRA-INDICAÇÃO
NÃO HÁ ANTÍDOTO Em caso de sangramento : Fator VIIa recombinante ???
Inibidor Indireto do Fator Xa
IdraparinuxIdraparinux
Idraparinux
• Inibidor indireto do Fator Xa
• Pentassacarídeo com maior afinidade com a AT, por isso tem maior meia-vida = 80 horas
Inibidor Direto do Fator Xa
RivaroxabanRivaroxaban
Rivaroxaban – Farmacodinâmica e Farmacocinética
Meia-vida ( T1/2 ) h
Clearance Renal
5 a 9
65%
Interação alimentar Absorção aumentada com alimentação
Interação medicamentosa Baixa
Posologia 1 a 2 vezes ao dia
Monitorização Laboratorial Não
Ajuste para Insuf. Renal Provável
Hepatotoxicidade Desconhecida
Inibidor direto do Fator Xa
Rivaroxabana
• RECORD 1, 2*, 3*, 4 Estudos de tromboprofilaxia em cirurgia ortopédica
• MAGELLAN * Estudos de tromboprofilaxia em pacientes clínicos
• EINSTEIN TVP e PE Estudos de tratamento da TVP e EP
* Estudos de superioridade
Não há antídoto , meia – vida : 9 horas
Intern Emerg Med , 21 august 2009
Série RECORD : desfechos primários combinados ( TVP, TEP não-fatal, morte)
RRA 2,7%RRA 2,7%
RRA 7,3%RRA 7,3%
RRA 9,3%RRA 9,3%
RRA 2,6%RRA 2,6%
Intern Emerg Med , 21 august 2009
Série RECORD : desfechos hemorrágicos maiores
•• Enoxaparina Enoxaparina –– Desfechos hemorrDesfechos hemorráágicos maiores : 2 a 2,7%gicos maiores : 2 a 2,7%
•• Rivoraxaban Rivoraxaban -- Desfechos hemorrDesfechos hemorráágicos maiores : 2,7 a 3,3%gicos maiores : 2,7 a 3,3%
Inibidor Direto do Fator Xa
ApixabanApixaban
Apixaban – Farmacodinâmica e Farmacocinética
Meia-vida ( T1/2 ) h
Clearance Renal
12
25%
Interação alimentar Não
Interação medicamentosa Baixa
Posologia 1 a 2 vezes ao dia
Monitorização Laboratorial Não
Ajuste para Insuf. Renal Não
Hepatotoxicidade Desconhecida
Inibidor direto do Fator Xa
Apixaban
• Droga por via oral
• ADVANCE - 1 RCT de não-inferioridade, em tromboprofilaxia em artroplastia de joelho
• Efficacy and Safety Study of Apixaban for the Treatment of Deep Vein Thrombosis or Pulmonary Embolism
Não há antídoto , meia – vida : 12 horas
Inibidores Indiretos e Diretos da Trombina
Trombina : um alvo promissor
• Comum na duas vias de coagulação extrínseca e intríseca
• Desencadeia a conversão do fibrinogênio em fibrina,resultandona formação do trombo
• Os inibidores diretos ( lepirudina, bivalirudina, argatrobana, dabigatrana )são capazes de inibir tanto a trombina livre quanto a trombina ligada à fibrina
Inibidores Diretos da Trombina
•Lepirudina
• Recomendada para trombose complicada com HIT
• Monitorização laboratorial através do PTT
• Dose = 0,15mg/Kg/h , via IV
• Desirudina
• Liberada na Europa, para tromboprofilaxia em artroplastia quadril
• Não necessita monitorização laboratorial
• Dose = 15mg , 2 vezes ao dia , via SC
Contra-indicação na Insuficiência Renal
Inibidores Diretos da Trombina
• Argatroban
• Recomendado para tratamento e prevenção da trombose complicada com HIT
• Recomendado e para anticoagulação durante PTCA , quando há história recente de HIT.
• Monitorização laboratorial através do PTT.
• Metabolização hepática.
• Dose = 2mcg/Kg/min, via IV
ANTITHROMBOTIC THERAPY AND THROMBOLYTIC THERAPY 8TH ED: GUIDELINES
Inibidor Direto da Trombina
DabigatranDabigatran
Dabigatran – Farmacodinâmica e Farmacocinética
Meia-vida ( T1/2 ) h
Clearance Renal
14 - 17
80%
Interação alimentar Absorção reduzida com alimentação
Interação medicamentosa Moderada
Posologia 1 a 2 vezes ao dia
Monitorização Laboratorial Não
Ajuste para Insuf. Renal Sim
Hepatotoxicidade Desconhecida
Inibidor Direto da Trombina
Dabigatran
• Droga oral
• Recentemente liberada pela EMEA para tromboprofilaxia em adultos submetidos `a artroplastias de quadril e joelho.
• Ensaios clínicos Fase III , envolvendo cerca de 8000 pacientes em cirurgias ortopédicas- tromboprofilaxia.
• RE-NOVATE Trial
• RE-MOBILIZE Trial
• RE- MODEL Trial
Dabigatran
Dabigatran - Limitações
• RE-MODEL , , RE-NOVATE , RE-MOBILIZE *
Estudos de NÃO - INFERIORIDADE
Não há antídoto , meia – vida : 14 – 17 horas
Prática Clínica X Ensaios Clínicos
• Seleção dos pacientes : idade, comorbidades
• 16% dos pacientes tinham Insuf. Renal• 35% dos pacientes tinham confusão mental
Prática Clínica X Ensaios Clínicos
• Estudos de Não-Inferioridade
• Aferição dos desfechos : Venografia , 30 % dos pacientes não são submetidos ao método
• Desfechos combinados : TVP, TEP ou MorteRelevância Clínica ? TVP distal
Complicações hemorrágicas maiores – diferentes definições
• Detecção de complicações – Estudos de Vigilância pós-comercialização
Prática Clínica X Ensaios Clínicos
• Adesão ao tratamento
• Ausência de antídotos : drogas com meia-vida maior
BINÔMIO RISCO X BENEFÍCIO
TROMBOSE HEMORRAGIA
Anticoagulação
Projeções ..........
ANTICOAGULAÇÃO ORAL
“ The successful use of [ anticoagulation ]... depends on an essential triad: a vigilant physician, a cooperative patient, and readily available, reliable laboratory.”
Askey JM, Cherry CB. JAMA, 1950; 144: 97-100
Hemostasia
Cascata da Coagulação
Inibidores orais do Fator Xa
Intern Emerg Med , 21 august 2009
NÃO HÁ ANTÍDOTO Em caso de sangramento???
Indiretos
Novos Anticoagulantes
Diretos
ATmediado
HC IImediado
Ptn Cmediado Fator IXa Fator Xa Trombina
Fondaparinux
Idraparinux
Rivaroxaban
Apixaban
Otamixaban
Ximelagatran
Dapigatran
Hirudina