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Aspects physiopathologiques et cliniques du vieillissement
osseux
Thomas FUNCK-BRENTANOPhilippe ORCEL
Service de RhumatologieCentre Viggo Petersen
Hôpital Lariboisière, Université Paris 7.
Plan général
� Physiologie :� fonctions physiologique et structure� matrice� cellules� remodelage physiologique et facteurs de contrôle
� Vieillissement, aspects pathogéniques :� mécanismes tissulaires et cellulaires� mécanismes moléculaires� altérations de l’architecture trabéculaire et corti cale
� Vieillissement, aspects cliniques :� fractures, densitométrie, marqueurs biochimiques� évaluation du risque et aspects pharmacologiques
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Fonctions physiologiques de l’os
� Mécanique
� Protection
� Métabolique
� soutien de l’organisme
� locomotion
� organes vitaux,� mœlle (sang)
� réservoir d’ions Ca et PO4
Structure macroscopique & microscopique
� Organisation macroscopique, os cortical - os trabéculaire :� mêmes éléments constitutifs (cellules, matrice,
minéral)� différences de structure et de fonction
� Structure microscopique :� os cortical compact : VO = 80-90%
� os trabéculaire →→→→ réseau anastomotique� volume trabéculaire = 15-25%� surface trabéculaire > 80% de l’interface os-moelle
� Fonction : mécanique vs métabolique
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Constitution de la matrice osseuse
� Collagène :� type 1� 90% de la matrice protéique
� Protéines non collagéniques :� nombreuses protéines� 10-15% de la matrice mais fonction très importante
� Minéral :� cristaux de structure mal définie (‘hydroxyapatite’ )� processus de minéralisation complexe.
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Protéines non collagéniques osseuses
� Protéines γγγγ-carboxylées
� Protéines d’adhésion
� Protéoglycanes
� Facteurs de croissance
� Protéines plasmatiques adsorbées
ostéocalcineprotéines Gla matricielles
ostéonectinefibronectinethrombospondinesialoprotéines (BSP I et II)
TGF-ββββIGF-II (et I)BMP FGF PDGFαααα2HS glycoprotéinealbumine,immunoglobulines
Os et cellules osseuses
OstéoclasteOstéoclaste
Ostéoblastes
Ostéocytes
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Cellules osseuses
� Ostéoblastes :� cellule ostéoformatrice, origine mésenchymateuse� unités ostéoblastiques
� Ostéocytes :� englobés dans la matrice, dérivées des ostéoblastes� signaux matriciels et communication
� Ostéoclastes :� cellule de la résorption, origine hématopoiétique� 4 phases: attachement, acidification, protéolyse,
inactivation (apoptose)
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Différenciation ostéoblastique
Pluripotent mesenchymal cell
Osteoprogenitor
Preosteoblasts
Osteocytes
Adipocyte
OsteoblastsIGFIGF--11TGFTGF--ββββββββ
RUNX2, RUNX2, OsxOsx
PPARPPARγγγγγγγγ22
??
??
SoxSox
Chondroprogenitor
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Morphologie de l'ostéoclaste
Différenciation ostéoclastique
mature OCmature OCOC precursorOC precursor
RANKRANK
RANKLRANKL
OsteoblastOsteoblastStromal cellStromal cell
RANKLRANKL
mature OCmature OC
OPGOPG
OPGOPG
stimulatorsstimulators
1717ββββββββ--E2E21,25(OH)1,25(OH)22DD33
ILIL--1, TNF, TGF1, TNF, TGF--ββββββββIL11IL11
inhibitorsinhibitors
corticosteroids corticosteroids
PTH, PTHrP, PGEPTH, PTHrP, PGE22
mature OCmature OC
stimulators stimulators
1,25 (OH)1,25 (OH)22DD33
PTH, PTHrPPTH, PTHrPIL1IL1--αααααααα , PGE, PGE22IL1IL1--ββββββββ, TNF, TNF--ααααααααIL11, IL17IL11, IL17
corticosteroidscorticosteroids
inhibitorsinhibitorsTGFTGF--ββββββββ
OC precursorOC precursor
RANKRANK
OsteoblastOsteoblastStromal cell Stromal cell
RANKLRANKL
RANKLRANKLRANKLRANKL
MM--CSFCSF
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Martin et Ng, BoneKEy-Osteovision 2007 Nov;4(11):28 7-98.
Séquence de remodelage trabéculaire
QUIESCENCE
Cellules bordantes
RESORPTION
Ostéoclastes ACTIVATION
Pré ostéoclastes
INVERSION
Cellules stromales
FORMATION
Ostéoblastes
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Remodelage osseux trabéculaire
Remodelage osseux cortical
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Facteurs modulant l’ostéoformation
� Facteurs de transcription de la différenciation Ob : Runx-2, Osx…
� Facteurs de croissance des Ob : IGF-1, TGF-ββββ, BMPs…
� Agents hormonaux : PTH, estrogènes, leptine…
� Agents pharmacologiques : strontium…
� Récepteurs membranaires : LRP-5
Canalis et al, N Engl J Med 2007;357:905-16
Système LRP5 et ses cofacteurs & régulation de la formation
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Facteurs modulant la résorption osseuse
� Cytokines et facteurs de croissance :� cytokines monocytaires activatrices des Oc (IL-1, I L-6, IL-11,
TNF-αααα…)� facteurs de croissance impliqués dans la différenci ation des
Oc (M-CSF…)� facteurs inhibant l’activité de résorption et stimu lant
l’apoptose Oc (TGF- ββββ…)
� Ostéoprotégérine et RANK-ligand
� Hormones : calcitonine, estrogènes…
� Agents pharmacologiques : bisphosphonates, SERMs, Ac anti RANKL…
OstéoblasteOstéoblasteCellule stromaleCellule stromale
RANKLRANKL
RANKLRANKL
mature OCmature OC pré OCpré OC
RANKRANK
mature OCmature OC
Ostéoprotégérine
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Vieillissement osseux
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� Altérations quantitatives :� négativation de la balance osseuse
(profondeur lacunes - épaisseur paquets) � ↓↓↓↓ formation osseuse et ↑↑↑↑ résorption osseuse
� Anomalies qualitatives et architecturales
� Conséquences : ↓↓↓↓ masse osseuse et ↓↓↓↓ compétence
biomécanique →→→→ fragilisation osseuse (risque de fracture)
Mécanismes tissulaires et cellulaires
remodelage osseux physiologiqueremodelage osseux physiologique
vieillissement osseux “physiologique” : diminution de la vieillissement osseux “physiologique” : diminution de la formation et amincissement progressif des travéesformation et amincissement progressif des travées
accélération postaccélération post--ménopausique de la perte osseuse : excès ménopausique de la perte osseuse : excès de résorption par augmentation du nombre de sites d e de résorption par augmentation du nombre de sites d e résorption activés et perforation de travées aminci esrésorption activés et perforation de travées aminci es
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ostéoclastesostéoclastes ostéoblastesostéoblastes
↑↑↑↑ RÉSORPTIONRÉSORPTIONHypogonadismeHypogonadismeHyperparathyroïdieHyperparathyroïdieImmobilisationImmobilisationInflammation…Inflammation…
↓↓↓↓↓↓↓↓ FORMATIONFORMATIONVieillissement OBsVieillissement OBs
CorticoïdesCorticoïdesDénutrition protidiqueDénutrition protidique
AmyotrophieAmyotrophieTabac…Tabac…
MÉNOPAUSE VIEILLISSEMENT
carenceœstrogènes
Vieillissement cellulaire
↑↑↑↑ PTH
•carence calcique et vitaminique D
•altération fonction rénale avec l’âge
RÉSORPTION FORMATION
PERTE OSSEUSE
Grands mécanismes pathogéniques
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Carence œstrogénique : conséquences cellulaires
� Ostéoclastes :� ↑↑↑↑ natalité � ↑↑↑↑ activité� ↓↓↓↓ apoptose
� Ostéoblastes/ostéocytes :� ↑↑↑↑ apoptose� ↓↓↓↓ activité OBs matures Weitzmann et Pacifici,
JCI, Mai 2006
Carence œstrogénique : conséquences tissulaires
� ↑↑↑↑ fréquence d’activation des unités multicellulaires osseuses →→→→ ↑↑↑↑ remodelage osseux (augmentation de l’espace de remodelage)
� ↑↑↑↑ résorption ostéoclastique :� ↑↑↑↑ volume érodé ( ↑↑↑↑ surface érodée liée au nombre d’OCs
& ↑↑↑↑ profondeur des lacunes liée à l’activité de chaque OC) sur toutes les enveloppes osseuses
� ↑↑↑↑ résorption trabéculaire →→→→ ↑↑↑↑ écartement des travées� ↑↑↑↑ résorption endostéale et endocorticale →→→→ amincissement
et ↑↑↑↑ porosité des corticales
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Carence œstrogénique et résorption osseuse
nn
Trabecular surfaceTrabecular surfaceEndocortical surfaceEndocortical surfaceIntracortical surfaceIntracortical surfaceCombined total surfaceCombined total surface
+ 48%+ 48%+106%+106%
+68%+68%+57%+57%
< 0.05< 0.05< 0.05< 0.05< 0.05< 0.05< 0.02< 0.02
PrePre
2424
0.460.460.340.340.410.410.440.44
PostPost
2727
0.700.700.680.680.690.690.690.69
Menopausal Menopausal
statusstatus
% change% change pp
Parfitt et alParfitt et al
CConstitution des onstitution des anomalies de anomalies de l’l’architecture trabéculairearchitecture trabéculaired’après d’après ParfittParfitt, Calcif Tissue Int 1984, Calcif Tissue Int 1984
17
CConstitution des onstitution des anomalies de anomalies de l’l’architecture corticalearchitecture corticaled’après d’après ParfittParfitt, Calcif Tissue Int 1984, Calcif Tissue Int 1984
18
Mosekilde,
Bone Miner 1990, 10: 13-35
19
Vieillissement : conséquences osseuses
� Conséquences tissulaires, cellulaires, moléculaires
� Globalement : � amincissement des travées� aggravation des conséquences de
l’hyperremodelage
Vieillissement : anomalies tissulaires
� Dans l’os trabéculaire : � ↓↓↓↓ épaisseur du mur ostéonique� ↓↓↓↓ épaisseur des travées ���� amincissement des travées� favorise les perforations et transforme les plaques en piliers
���� participation à la détérioration de la micro archit ecture trabéculaire
� Dans l’os cortical ::::� ↑↑↑↑ résorption et remodelage endocorticaux et endostéau x en
relation avec l’hyperparathyroïdie secondaire chez les sujets âgés →→→→ amincissement et fragilisation des corticales.
Pilier Plaque
Pilier Plaque
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Ostéon trabéculaire et mesure de l’épaisseur du mur ostéonique (MWTh)
Diminution de l’épaisseur du mur ostéonique avec l’âge Lips et al, Calcif Tissue Int 1978
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� ↓↓↓↓ natalité et prolifération des ostéoblastes� ↑↑↑↑ adipogenèse et ↓↓↓↓ myélopoièse� ↓↓↓↓ ostéoclastogenèse� ↑↑↑↑ apoptose des ostéocytes
Vieillissement : anomalies cellulaires
� Ammann et al (Osteoporosis Int 1996) : perfusion d’IGF-1 pendant 6 sem chez la rate OVX ⇒⇒⇒⇒ � ↑ ↑ ↑ ↑ DMO trabéculaire et corticale� ↑↑↑↑ résistance mécanique
� Schurch et al (Ann Intern Med 1998) : � relation déficit alimentaire protidique/ taux IGF-1� correction du déficit protidique chez sujets âgés +
Fx col récente ⇒⇒⇒⇒ ↑ ↑ ↑ ↑ taux IGF-1 et ↑↑↑↑ DMO col à 1 an.
Perte osseuse et IGF-1
22
Schurch et al, Ann Intern Med 1998Schurch et al, Ann Intern Med 1998
Schurch et al, Ann Intern Med 1998Schurch et al, Ann Intern Med 1998
23
Périoste, épaisseur corticale et perte osseuse
� Évaluation de la masse osseuse et de la structure osseuse au radius distal chez 108 femmes suivies 19 ans à partir de la ménopause
� Constatations :� ↓↓↓↓ DMO, mais� ↑↑↑↑ surfaces endostée et périostée� ↓↓↓↓ index de résistance, MOINDRE QUE NE LE
VOUDRAIT LA ↓↓↓↓ DE DMO
Ahlborg et al, NEJM, juil 2003
Cross-sectional Moment of Inertiamoment d’inertie transversal
CSMI = ππππ/4 (r4externe - r4
interne)
Area (cm 2) 2.77 2.77 2.77CSMI (cm 4) 0.61 1.06 1.54Bending Strength 100% 149% 193%
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Seeman, editorial, NEJM, juil 2003
� Différents modèles animaux :� rat ou souris sénescent� manipulations génétiques : délétion ou
surexpression génique� ovariectomie chez la rate, chien, singe, brebis
� Limites :� aucun modèle parfait� aucun animal ne présente de réelle ménopause
� Renseignements physiopathologiques et pharmacologiques.
Modèles animaux du vieillissement osseux
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Méthodes d’étude expérimentale des modèles animaux
� Histomorphométrie� Densitométrie, micro scanner� Études biomécaniques osseuses� Cultures cellulaires ex vivo :
� cultures primaires Ob� cultures de moelle ou d’Oc isolés
� Études de biologie moléculaire :� autoradiographies� hybridation in situ� extractions d’ARN →→→→ Northern, RT-PCR …
Aspects cliniques du vieillissement osseux
� Évolution de la masse osseuse avec l'âge→→→→ quantification de la perte osseuse (globale / annuelle)
� Méthodes d’évaluation :� histomorphométrie� densitométrie� marqueurs biochimiques du remodelage
� Application à l'étude des médicaments :� anti-ostéoclastiques (bisphosphonates , SERMs,
calcitonine , anti-RANKL…)� anaboliques ( [fluor] , PTH…)� « découplants » (ranélate de strontium).
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Fractures ostéoporotiques
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FracturesFractures
fémorales fémorales
vertébralesvertébrales
radialesradiales
FemmesFemmes
17,5 17,5 (16,8 (16,8 -- 18,2)18,2)
15,6 15,6 (14,8 (14,8 -- 16,3)16,3)
16,0 16,0 (15,2 (15,2 -- 16,7)16,7)
39,7 39,7 (38,7 (38,7 -- 40,6)40,6)
HommesHommes
6,06,0 (5,6 (5,6 -- 6,5)6,5)
5,0 5,0 (4,6 (4,6 -- 5,4)5,4)
2,5 2,5 (2,2 (2,2 -- 3,1)3,1)
13,1 13,1 (12,4 (12,4 -- 13,7)13,7)
Risque de fracture au cours de la vie à partir de 50 ans % de survie (IC95%) avec fracture (Melton et coll, 1992).
Risque de fracture ostéoporotique
Fx non vert
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Antécédent de fracture vertébrale
Fx col fém
Toutes Fx
Rapport d’incidence standardisé
Risque de
van Staa et al, Osteoporosis Int 2002;13:624-629
Les fractures passées sont un facteur de risque majeur de fracture future
0 1 2 3 4
Antécedent de Fx non vertébrale
Rapport d’incidence standardisé
Fx vert
Fx col fém
Toutes Fx
Risque de
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Évolution de la masse osseuse avec l’âge
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Densitométrie osseuse
� Absorptiométrie biphotonique aux rayons X� technique de référence� mesure au rachis lombaire + hanche
� Mesure quantitative de la « densité osseuse » : dosage du minéral osseux
� Précision et reproductibilité satisfaisantes (à condition d’un contrôle qualité rigoureux et d’une formation)
� Très faible irradiation� Bonne corrélation au risque de fracture.� Utilisée en recherche clinique et dans les modèles
expérimentaux.
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Mesure de DMO lombaire
“T score” et “Z score”
80802020 4040 6060
moyennemoyenne
- 2,5 DS
- 1 DS
+ 1 DS
�
Z score = - 1
T score = - 2,6
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Définition de l’ostéoporose
� 1994 : définition densitométrique (OMS) →→→→distinction entre "ostéopénie", "ostéoporose" et "ostéoporose confirmée" :
état normalétat normal
ostéopénieostéopénie
ostéoporoseostéoporose
ostéoporose confirméeostéoporose confirmée
T score > T score > --11
--1 > T score > 1 > T score > -- 2,52,5
T score < T score < -- 2,52,5
T score < T score < -- 2,52,5 + fracture(s)+ fracture(s)
Tableau récapitulatif des indications de l’ostéodensitométrie en pratique clinique
� Antécédent de fracture par fragilité osseuse
� Pathologie ostéopéniante (endocrinopathies) ou traitement ostéopéniant (corticoïdes, estrogéno- ou androgénoprivation)
� Chez la femme ménopausée en présence de facteurs de risque :� antécédent de fracture du col chez parent au 1 er degré� indice de masse corporelle < 19 kg/m 2
� ménopause avant 40 ans quelque soit la cause� antécédent de corticothérapie prolongée
� Arrêt d’un traitement anti-ostéoporotique
� Suivi d’une ostéoporose non traitée.
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Site de mesureSite de mesure
LombaireLombaire
Fémoral proxFémoral prox
Radial proxRadial prox
Radial distRadial dist
FractureFracture
Avant brasAvant bras
1,5 1,5 (1,3 (1,3 --1,8)1,8)
1,4 1,4 (1,4 (1,4 -- 1,6)1,6)
1,8 1,8 (1,5 (1,5 -- 2,1)2,1)
1,7 1,7 (1,4 (1,4 -- 2,0)2,0)
HancheHanche
1,6 1,6 (1,2 (1,2 -- 2,2)2,2)
2,6 2,6 (2,0 (2,0 -- 3,5)3,5)
2,1 2,1 (1,6 (1,6 -- 2,7)2,7)
1,8 1,8 (1,4 (1,4 -- 2,2)2,2)
RachisRachis
2,3 2,3 (1,9 (1,9 -- 2,8)2,8)
1,8 1,8 (1,1 (1,1 -- 2,7)2,7)
2,2 2,2 (1,7 (1,7 -- 2,6)2,6)
1,7 1,7 (1,4 (1,4 -- 2,1)2,1)
ToutesToutes
1,5 1,5 (1,4 (1,4 -- 1,7)1,7)
1,6 1,6 (1,4 (1,4 -- 1,81,8))
1,5 1,5 (1,3 (1,3 -- 1,6)1,6)
1,4 1,4 (1,3 (1,3 -- 1,6)1,6)
Risque Relatif Risque Relatif (IC 95%) (IC 95%) pour pour -- 1 DS de DMO 1 DS de DMO MétaMéta--analyse, analyse, Marshall et coll. 1996Marshall et coll. 1996
DMO et risque de fracture
Marqueurs biochimiques du remodelage osseux
� Formation osseuse :� phosphatases alcalcines
totales
� phosphatase alcaline
osseuse
� ostéocalcine
� peptides d'extension du
collagène de type I :
PICP, PINP
� autres protéines non
collagéniques
� Résorption osseuse :� hydroxyprolinurie
� phosphatase acide
résistante au tartrate
� pyridinolinurie et
deoxypyridinolinurie libre
� N- et C-télopeptides
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� Carence œstrogénique et augmentation du remodelage osseux (Stepan et al) →→→→ cinétique des marqueurs
� Corrélation négative DMO/remodelage de plus en plus forte avec ↑↑↑↑ âge (Garnero et al)
Stepan et al, Bone 1987Stepan et al, Bone 1987
Marqueurs biochimiques et Marqueurs biochimiques et physiopathologie de l’ostéoporose postphysiopathologie de l’ostéoporose post--ménopausiqueménopausique
Évaluation clinique du risque de fracture
� Ostéodensitométrie :� indications définies par la HAS � nécessaire car les preuves du bénéfice anti-fractur aire des
médicaments de l’ostéoporose ont été établies dans des populations définies par des critères densitométriq ues.
� Facteurs de risque indépendants de la densité minérale osseuse : DMO n’est pas à elle seule un facteur assez sensible du risque de fracture
� FRAX et autres outils� Aboutit à la discussion de l’indication d’un
traitement.
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Facteurs de risque de fracture à prendre en compte pour la décision thérapeutique
âge,T score du rachis lombaire et/ou de l’extrémité sup érieure du fémur,antécédent personnel de fracture ,corticothérapie ancienne ou actuelle,antécédent de fracture de l’extrémité supérieure du fémur chez les parents du 1 er degré,diminution de l’acuité visuelle,insuffisance de masse corporelle,troubles neuro-musculaires ou orthopédiques,tabagisme.
http://www.shef.ac.uk/FRAX/
35
36
T-score (SD)
-3-2-1010
10
20
50
60
70
80
Age (yrs)
Kanis et al, 2002
L’âge et la DMO sont des facteurs de risque indépendants des fractures du col fémoral
~2%
~12%
Ce que l’on ne sait pas (mal) faire…
� Évaluer la microarchitecture osseuse :� définition de l’ostéoporose� méthodes invasives : histomorphométrie� méthodes non invasives : recherche… (ultrasons, TDM,
IRM)
� Évaluer la qualité de la matrice osseuse :� matrice protéique : marqueurs (isomères CTX)� minéralisation
� Évaluer la résistance mécanique� important dans le développement préclinique� pas de méthode d’évaluation clinique� importance de la géométrie des pièces osseuses
37
Du diagnostic à la prise en charge…
� Quel traitement : pour qui et quand ?� Dans tous les cas : conseils d’éviction des
facteurs de risque et de mesures hygiéno-diététiques
� Non spécifiques et bien connues, mais pas toujours appliquées… adaptées à chaque patient
� Apports suffisants en calcium et en vitamine D� Éviction du tabac, de l’alcool � Maintien d’une activité physique simple en charge� Prévention des chutes chez les sujets âgés
� Discussion individuelle d’un traitement à visée de prévention des fractures.
AntiAnti--ostéoclastiquesostéoclastiques
estradiol, SERMs, estradiol, SERMs, bisphosphonates, bisphosphonates, calcium/Dcalcium/D
Anaboliques osseuxAnaboliques osseux
(fluor) (fluor) teriparatideteriparatide
Les médicaments en fonction de leur mécanisme d’action
Découplants « positifs »Découplants « positifs »
ranélate de strontiumranélate de strontium
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État des lieux des traitements actuels : niveau de preuve d’efficacité
Efficacité fractures
vertébrales
Efficacité fractures
périphériques
Efficacité fractures de
hanche
calcium + vitamine D
ND(-?) +/- +
THS + + +raloxifene + - -alendronate, risédronate
+ + +
ibandronate + - -acide zolédronique
+ + +
tériparatide + + -PTH 1-84 + - -ranélate de strontium
+ + +
Références
� Généralités :Traité EMC Akos, Ostéoporose, T Funck-Brentano, P Orcel
� Traitements de l’ostéoporose en gériatrie :Review of osteoporosis pharmacotherapy for geriatri c
patients. Gates BJ, Sonnett TE, Duvall CA, Dobbins EK.Am J Geriatr Pharmacother. 2009 Dec
39
Merci de votre attention
� Des questions ?