Aspects Cliniques, Physiopathologiques, De La SEP

Aspects cliniques, physiopathologiques,et thrapeutiques de la sclrose en plaques

J .-C. OualletB. Brochet

Rsum. La sclrose en plaques est caractrise par lexistence de lsions multiples dmylinisantes etaxonales dissmines dans le systme nerveux central. Sa clinique est caractrise par lexistence de poussespouvant laisser des squelles dfinitives et par une phase de progression continue qui peut survenir ds ledbut de la maladie ou faire suite une priode de pousses. Limagerie par rsonance magntique nuclaireet ltude du liquide cphalorachidien aident au diagnostic. Les donnes pathologiques rcentes ont montrlimportance des lsions axonales ds le dbut de la maladie, lexistence de phnomnes de remylinisationdans certains cas et le caractre trs diffus du processus lsionnel. Les donnes gntiques et immunologiquesplaident pour lexistence dun mcanisme auto-immun mais le rle de facteurs environnementaux,possiblement infectieux, reste possible. La mise en vidence de lefficacit partielle des traitements parinterfron bta a profondment modifi la prise en charge de cette maladie. Les immunosuppresseurs gardentune place importante dans de nombreuses formes. 2004 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : Sclrose en plaques ; Myline ; Immunologie ; Immunomodulateurs ; Immunosuppresseurs

IntroductionLes descriptions anatomiques de Cruveilhier (1835-1842), deCarswell (1838) et les descriptions cliniques de Charcot et Vulpian(1868) ont t affines par de nombreux auteurs au cours de plusdun sicle de travaux consacrs la sclrose en plaques (SEP).Limportance accorde rcemment lexistence dune atteinteaxonale prcoce et la mise en vidence dune htrognitlsionnelle a fait porter un clairage nouveau sur laphysiopathologie de la maladie. Le rle de linflammation qui a tsoulign partir de ltude de lencphalite allergique exprimentale(EAE), modle introduit par Rivers et Schwenker en 1934, et de lamise en vidence par Kabat en 1942 dune scrtion intrathcaledimmunoglobulines a t reconsidr la lumire de travauxrcents montrant lambivalence de son effet. Lapplication delimagerie par rsonance magntique (IRM) nuclaire aprs avoirrvolutionn le diagnostic de la SEP, a permis de mieux enapprhender la physiopathologie et dvaluer in vivo linfluence desthrapeutiques. Lapparition de thrapeutiques nouvelles a marqula dernire dcennie mais leur impact sur le devenir long termedes patients reste inconnu.

Clinique. DiagnosticLa clinique de la SEP est caractrise par la varit topographiquedes signes et symptmes rencontrs, lie la dissmination deslsions dans lespace, et le profil volutif rcurrent et, terme toutau moins, cumulatif. Ces caractristiques correspondant uneatteinte du systme nerveux central (SNC) dissmine dans lespaceet dans le temps sont la base des critres diagnostiques de lamaladie.

SYMPTMES ET SIGNES CLINIQUES

Signes inauguraux

Frquence des signes inauguraux [1, 2, 3]

Les proportions de patients prsentant tel ou tel signe ousymptmes au dbut de la maladie sont connues partir de sriescliniques hospitalires, rtrospectives, sujettes diffrents biais,dtudes de population et plus rcemment de ltude ETOMS, essaithrapeutique qui a concern des formes inaugurales (Comi et al.,2000 en prparation). Les rsultats des tudes anciennes et rcentesne concordent pas toujours, lattention se portant sur des signesngligs auparavant comme les troubles sphinctriens, les formesbnignes tant mieux diagnostiques et le recrutement des centresspcialiss slargissant. Enfin les signes inauguraux sont diffrentsselon les rgions du monde. Le Tableau 1 regroupe les pourcentagesrapports par McAlpine (1972), qui a revu toutes les sriesantrieures 1972, par Weinshenker et al. (1989) qui a ralis unetude de population en Ontario et par Comi et al. (2000) dans lecadre dETOMS.La plupart des sries classent aux trois premiers rangs les troublesmoteurs, visuels et sensitifs avec une plus grande frquence pources derniers dans les sries rcentes. Dans 30 53 % des cas, le dbutest polysymptomatique associant le plus souvent un tableau de typemylite et une atteinte du tronc crbral. En Asie, les nvritesoptiques constituent le mode dentre le plus habituel.

Tableaux initiaux vocateurs [1]

La premire pousse de SEP ralise habituellement un des tableauxsuivants dbutant chez un patient, deux fois plus souvent unefemme quun homme, entre 15 et 40 ans, en moyenne vers 30 ans :

nvrite optique rtrobulbaire (NORB). [4] Elle dbute le plus souventpar une douleur lors des mouvements oculaires, en particulier versle haut, et lapparition en quelques heures dune baisse dacuitvisuelle, parfois jusqu une amaurose totale. Une diminution plusprogressive de la vision est possible mais au-del de 2 semaines, ilfaut rechercher dautres diagnostics. Au champ visuel, un scotome

J.-C. Ouallet (Praticien hospitalier)Adresse e-mail : [email protected]. Brochet (Professeur des Universits, praticien hospitalier)Fdration des neurosciences cliniques, hpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, place Amlie-Raba-Lon,33076 Bordeaux cedex et Laboratoire de neurobiologie des affections de la myline (EA 2966), universitVictor Segalen, 33 000 Bordeaux, France.

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central ou paracentral est retrouv et des defects controlatraux sontprsents dans les deux tiers des cas. Le fond dil peut objectiverun flou du bord nasal et une hyperhmie de la papille (33 % descas), mais il est souvent normal au dbut. La vision des couleurs estclassiquement altre avec une dyschromatopsie daxe vert-rougesouvent prcoce. Latteinte peut tre bilatrale, mais dans ces cas,latteinte du second il dbute habituellement aprs celle dupremier. La rcupration peut tre complte ou laisser des squelles.Elle est le plus souvent bonne et semble maximale en 2 mois enmoyenne. Aprs 6 mois, le dficit visuel est souvent dfinitif. Aprs6 mois environ, 5 % des patients, traits ou non par corticodes,conservent une acuit visuelle infrieure 4/10. LIRM des nerfsoptiques peut aider au diagnostic diffrentiel par rapport auxnvrites optiques ischmiques. Le diagnostic diffrentiel principalest cependant la NORB idiopathique. Dans ce cas il ny a pas derechutes dans dautres rgions du SNC. On observe beaucoup plusrarement des NORB rechutes, sans autre atteinte du SNC ;

mylite aigu. Une paraparsie aigu sinstalle en quelques heures quelques jours, associe des troubles sensitifs surtout subjectifsayant un niveau suprieur mtamrique. En cas de mylitetransverse, le tableau ralise une paraplgie dinstallation rapide.Souvent les troubles sont plus modrs, parfois domins par lessymptmes sensitifs et seul lexamen neurologique peut rvlerlatteinte pyramidale. Dans ces cas, les diagnostics diffrentielsprincipaux sont reprsents par les mylites isoles, auto-immunes,les mylites virales, les rares mylites auto-immunes rechutes etenfin la maladie de Devic ;

atteinte du tronc crbral : il sagit le plus souvent dune diplopiepar atteinte du VI, ou plus rarement du III et exceptionnellement duIV. Les anomalies du regard volontaire sont frquentes maislophtalmoplgie internuclaire, classique un stade volu, est rareau dbut. Plus rarement, il sagira dun syndrome vestibulaire. Plusrarement, il sagit dune atteinte hmisphrique (hmiparsie) oucrbelleuse.La SEP peut dbuter dans de rares cas par un dbut dallurepseudovasculaire. Le tableau sinstalle brusquement par unehmiparsie ou une hmiplgie. De rares cas avec aphasie ont tobservs. LIRM et lvolution sont essentielles pour tablir lediagnostic. Il existe alors souvent une large plaque. Ce mode dedbut ne semble pas constituer un facteur de pronostic dfavorable.Parfois le tableau est limit des symptmes isols : paresthsies,troubles sphinctriens. Une pousse inaugurale purement sensitivesubjective ne doit pas faire porter tort le diagnostic de troublespsychogniques.Ces manifestations peuvent tre combines. Aucune nest spcifiqueet rien ne les distingue formellement sur le plan clinique despisodes dmylinisants isols idiopathiques correspondants.

Signes moteurs dficitaires et atteinte pyramidale [2]

Latteinte pyramidale est trs frquente au cours de la sclrose enplaques. un moment ou un autre de lvolution, plus de 80 % despatients prsentent une atteinte pyramidale et latteinte est constantedans les formes volues progressives ou rmittentes avec squelles.Plusieurs tableaux sont retrouvs frquemment. Lors des phasesprogressives de la maladie, primaires et secondaires, la constitutioninsidieuse dun dficit parapartique est trs frquente. Cest lemode de dbut le plus habituel des formes progressives primaires.Il peut tre prcd dune vritable claudication intermittentemdullaire : le patient ressentant une faiblesse des membres

infrieurs aprs quelques minutes de marche. Pendant longtemps,le dficit peut prdominer un membre infrieur, mais des signespyramidaux, sont retrouvs de faon bilatrale. Lvolution se faitvers une paraplgie spasmodique ou vers une ttraparsie. Plusrarement, latteinte monopartique infrieure progressive secompltera par un dficit du membre suprieur homolatral,ralisant une hmiplgie progressive.Au cours des formes rmittentes les tableaux pyramidaux peuventtre plus varis. La constitution dune paraparsie aigu peutconstituer la pousse inaugurale de la maladie, comme nous lavonsvu. Lors des pousses ultrieures, les dficits intressent descombinaisons varies des quatre membres. Un mme patient vasouvent prsenter le mme type de dficit loccasion de poussesrptes, associ ou non dautres signes. Une claudicationmdullaire peut persister aprs rgression de la pousse. Larptition des pousses pourra laisser un dficit pyramidalpermanent senrichissant chaque pisode qui, sil sassocie auxsignes crbelleux, ralisera latteinte crebello-spasmodique dcritepar Charcot. Des troubles respiratoires lis au dficit moteur peuventexceptionnellement aboutir au dcs du patient. Les signespyramidaux sans dficit sont trs frquents au dbut et le signe leplus prcoce peut tre labolition des rflexes cutans abdominaux.La spasticit peut tre associe au dficit des degrs variables. Ellepeut dominer la gne fonctionnelle, que ce soit au stade de dficitmonopartique discret avec une marche fauchante, ou au stadeparapartique, avec des contractures frquentes et douloureuses.Latteinte pyramidale est responsable de lhyperrflexie qui est leplus souvent prsente, mais une arflexie tendineuse a t notedans certains cas de SEP. Elle pourrait tre due latteinte descordons postrieurs. Une amyotrophie progressive des mains estgalement parfois observe dans certaines formes progressivesvolues. Une atteinte de la corne antrieure ou lassociation uneatteinte priphrique ont t mises en cause dans quelques cas.

Atteinte crbelleuse et autres atteintes motrices [2, 5]

Moins frquents que les troubles pyramidaux lors de la pousseinaugurale, les troubles lis une atteinte crbelleuse leur sont trsfrquemment associs un stade volu de la maladie, ralisant lamarche crbellospasmodique, dite en canard . Lanalyse de leurfrquence est rendue difficile car de nombreuses sries ne lesdistinguent pas de lensemble des troubles moteurs ou des troublesvestibulaires. Il est du reste difficile dapprcier ltendue delatteinte crbelleuse chez les patients trs dficitaires. Latteintecrbelleuse prdomine parfois sur latteinte pyramidale. Latteintestatique peut tre responsable dune ataxie la marche. Une ataxiedu tronc peut tre note de faon isole. Latteinte cintiqueprdomine aux membres suprieurs ou y est plus facilementobserve. Elle peut se caractriser par une dysmtrie, uneadiadococinsie et une asynergie. Elle est frquemment associe autremblement crbelleux. Le tremblement est en effet un signemajeur des atteintes crbelleuses volues de la SEP. Ces patients,le plus souvent avec une forme progressive secondaire ou rmittenteavec squelles, prsentent une ataxie svre, avec parfois untremblement axial en position debout, et une atteinte cintiquedomine par le tremblement dintention, ralisant, dans les cas lesplus svres, des dyskinsies volitionnelles dattitude, rendant toutgeste balistique impossible. Labsence de tremblement de reposassoci est bien connue depuis Charcot mais des cas associanttremblement de repos et dattitude ont cependant t rapports. Cetableau est gnralement complt par une dysarthrie crbelleuse,

Tableau 1. Signes inauguraux de la sclrose en plaques

tude Nvrite optique Dficit moteur Troubles sensitifs Tronc crbral Ataxie Troubles sphinctriens

Mc Alpine 22 % 40 % 21 % 17 % 5 %Weinshenker 17,2 % 20,1 % a 45,4 % 12,9 % 13,2 % Comi 31,7 % 34,1 % 48,3 % 22,6 %

a Dficit moteur aigu ou insidieux.

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caractrise par une voix scande, explosive, qui laisse parfois croire, tort, que le patient est euphorique. Le nystagmus sera dcrit plusloin.Des tableaux parkinsoniens ont t rapports mais semblent le faitdune association fortuite. La survenue de crises toniqueshmicorporelles, dcrite par Matthews, est trs vocatrice de SEP,constituant le mouvement anormal le plus frquent bien que raredans labsolu. La physiopathologie et le sige de la lsion restentlobjets de dbats. Bien que des cas de dystonie non paroxystiquesassocis des lsions dmylinisantes des noyaux gris aient trapports, le lien avec la SEP nest en revanche pas absolumentcertain. Des cas dhmiballisme associ une plaque du noyau sous-thalamique ont t rapports.

Atteintes du tronc crbral et nystagmusAu cours de lvolution de la maladie, plus de 75 % des patientsprsentent des troubles par atteinte du tronc crbral.

Troubles oculomoteurs [2, 6]

La diplopie est frquente au cours de la SEP : 5 43 % des cas dansles sries anciennes. La diplopie est souvent associe une pousse.Elle peut persister aprs celle-ci. Elle peut tre paroxystique, durantquelques secondes et se rpter irrgulirement. Cette diplopieparoxystique, ou claudicante, peut tre le premier symptme. Lesautres symptmes oculomoteurs sont un flou visuel qui disparat la fermeture dun il, loscillopsie et, bien plus rarement, le flutteroculaire ou lopsoclonus. Ces symptmes sont parfois paroxystiques.Ces symptmes peuvent tre lis une paralysie isole dun nerfcrnien, une paralysie de regard ou une anomalie des poursuites.Une atteinte isole dun nerf crnien, au niveau de la portionfasciculaire du nerf ou de son noyau, est rapporte dans 10 20 %de certaines sries, mais elle serait en fait plus rare, un examenminutieux permettant de rvler des signes associs, comme unnystagmus. La SEP reprsenterait 2,7 % des causes datteinte isoledun nerf oculomoteur et il faut la rechercher en particulier chez unsujet jeune. Le nerf oculomoteur le plus frquemment ls est le VI,puis le III. Latteinte isole du IV semble exceptionnelle.Les anomalies du regard volontaire sont frquentes. Elles incluentles anomalies du regard conjugu, soit des saccades volontaires, soitde la poursuite, qui sont souvent infracliniques. Les lsions de labandelette longitudinale postrieure (BLP) sont responsables delophtalmoplgie internuclaire antrieure (OIA), appele, parLarmande, paralysie supranuclaire du droit interne. LOIA nest pasresponsable de diplopie dans le regard de face ; celle-ci apparatdans le regard latral et est lie une paralysie incomplte deladduction, homolatrale la lsion, associe un nystagmusataxique de lautre il en abduction. LOIA peut cliniquement ne setraduire que par quelques secousses nystagmiques ataxiques et trevue par lEOG qui rvle latteinte des saccades. Elle est souventbilatrale quand la maladie volue. La SEP est la principale causedOIA mais des accidents vasculaires crbraux, des gliomes, ainsique les antipileptiques peuvent provoquer une OIA. Des troublesdu regard vertical, plus rares, sont aussi attribus latteinte de laBLP. Dautres atteintes sont plus rarement rencontres au cours dela SEP :

paralysie du regard horizontal, par atteinte de la formationrticule pontine paramdiane (FRPP) homolatrale, du noyau duVI ou des deux ; paralysie du regard horizontal associe une OIA ralisant lesyndrome un et demi de Miller Fisher par atteinte de la FRPP,du noyau du VI et de la BL ; skew deviation .Les anomalies de la poursuite, que lon peut tudier par le rflexeoptocintique seraient prsentes dans prs de 50 % des cas.La motricit pupillaire intrinsque est rarement touche, mais lephnomne de Marcus Gunn (dilatation paradoxale de la pupille duct atteint lors de lclairage altern de chaque il), qui tmoignedun dficit du rflexe pupillaire affrent homolatral, estfrquemment associ aux NORB.

Nystagmus [2, 6, 7]

Le nystagmus est trs frquent au cours de la SEP, mais sasignification est variable et parfois mal comprise. Le nystagmuspendulaire est particulirement vocateur de SEP. Il peut tre uni-ou bilatral, et alors conjugu ou non. Il peut survenir dans tous lesplans. Il est frquemment associ lOIA, ce qui a fait douter de sonorigine dentato-rubro-olivaire et a suggr une origine proche desnoyaux oculomoteurs. Barton et Cox, en revanche, ont soulign quesi lOIA est associe dans 65 % des cas, les troubles crbelleux etune nvrite optique sont prsents dans 100 % des cas de nystagmuspendulaire. Une tude IRM [7] a montr une association avec deslsions du tractus tecmental central, du noyau rouge et des noyauxolivaires infrieurs et a en fait suggr un mcanisme dedaffrentation olivaire.Les nystagmus verticaux sont possibles mais plus frquents dansdautres affections. On rencontre enfin des nystagmus horizontauxpriodiques alternants et des nystagmus positionnels de typecentral. Ces derniers sont associs une atteinte vestibulaire,rarement rvlatrice de la SEP.

Atteinte vestibulaire

Les vertiges vrais sont exceptionnellement rvlateurs. En revanche,des signes dinstabilit dorigine vestibulaire sont plus frquents. Lasurdit est exceptionnelle, mme si quelques cas associant surdit etacouphnes ont t rapports. Dans ces cas, latteinte semble distalesur le VIII.

Autres fonctions des paires crniennes [2, 8]

La nvralgie du trijumeau peut survenir au cours dune SEP etparfois tre rvlatrice : 2 3 % des cas de nvralgies du V sont lis une SEP et prs de 2 % des SEP ont une nvralgie du V. Le risqueest trs suprieur celui de la population gnrale. Elle est alorssouvent indiscernable dune nvralgie essentielle, tout au moins audbut, sauf par son ge de survenue, plus jeune, et son caractrebilatral dans 14 % des cas. LIRM permet de faire la diffrence sielle montre le conflit vasculonerveux associ la nvralgieessentielle. La rponse la thrapeutique est proche de celle desformes idiopathiques. Latteinte faciale de type priphrique nestpas rare, inaugurale dans 4,8 % des cas et survenant dans 10 % descas au cours de lvolution.La dysarthrie de la SEP peut tre dorigine diverse : crbelleuse,paralytique, mixte, spastique. Latteinte de la dglutition est rare.Les troubles olfactifs sont rarement lobjet de plaintes, mais ilsseraient frquents, et associs des lsions frontales infrieures, ettemporales.

Troubles sensitifs [2, 9]

Ils sont trs varis et frquents ds le dbut de la maladie. Lespatients dcrivent des paresthsies, des dysesthsies, des sensationsdengourdissement, de marche sur du coton, sur des pines, sur desbraises, des impressions de peau cartonne, deau qui coule sur lapeau, etc. La topographie peut tre distale, aux pieds, aux mains oude rpartition mdullaire avec un niveau suprieur variable, souventthoracique. Les signes sensitifs objectifs peuvent frquemmentmanquer. Les dficits sensitifs observs au cours de lvolution de laSEP prdominent aux membres infrieurs, et affectent le plussouvent la pallesthsie, la graphesthsie, puis la discriminationpicritique.Le signe de Lhermitte est un symptme frquent de paresthsies type de dcharge lectrique ou de piqres, dclenches par la flexiondu cou. Il sobserve en cas de lsion cervicale haute de toute origine,mais la SEP en est la cause la plus frquente. Il surviendrait dans40 % des cas un moment ou un autre de lvolution.Les douleurs sont trs frquentes au cours de la SEP. La prvalenceest variable selon les mthodologies utilises allant de 29 55 %.Ces douleurs sont reprsentes pour moiti par des douleurs de typeneuropathique. Les contractures et les douleurs lombaires sontgalement frquentes.

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Troubles visuels [2, 4, 10]

La nvrite optique (NO) rtrobulbaire domine ce chapitre. On a vusa grande frquence au dbut de la maladie, mais elle peut survenirgalement au cours de lvolution, parfois de faon rpte.Latteinte infraclinique du nerf optique est frquente, rvle par lespotentiels voqus visuels (PEV). Une NO de type antrieur, avecdme papillaire est observe dans 10 % des cas.Luvite, bien que plus rare (1 % des cas), est reconnatre. Lamajorit des cas est reprsente par des panuvites ou des parsplanites. Des tableaux asymptomatiques sont parfois rapports,caractriss par un infiltrat cellulaire du vitr et une atteintepriveineuse rtinienne dcrite par Rucker en 1944. Ces observationssont distinguer des cas prsentant un dficit visuel et rapports une priphlbite rtinienne svre, avec occlusion veineuse ethmorragies du vitr, parfois confondus avec la maladie de Eales.Ces tableaux sont associs une atteinte mdullaire. La SEP en estune cause rare, mais la tuberculose, la sarcodose et les vascularitessont plus souvent en cause.Lassociation NO et atteinte mdullaire pargnant le cerveau dfinitla neuromylite optique de Devic, dont la place par rapport la SEPest discute plus loin.

Troubles sphinctriens et gnitaux [2, 11, 12, 13, 14]

Longtemps sous-estims, les troubles vsicosphinctriens sontactuellement reconnus comme lune des causes les plus importantesde handicap dans la SEP. Les troubles les plus frquents sont lamiction imprieuse (85 %) responsable dune incontinence unmoment ou un autre dans deux tiers des cas, la pollakiurie (82 %),lincontinence urinaire (63 %), la dysurie (49 %), linterruption dudbit (43 %), une sensation de miction incomplte (34 %) etlnursie (14 %) qui surviennent des degrs divers chez environ75 % des patients. Outre la gne fonctionnelle, ces troubles exposentau risque dinfections urinaires rptes, favorises parfois par lestraitements immunosuppresseurs, et de retentissement sur le hautappareil. Amarenco et al. [11] rapportent 37 % de complicationsbnignes (infections, diverticules) et 19 % de complications graves(hydronphrose, pylonphrites). Dans des populations moinsslectionnes, lincidence des complications du haut appareil sembleen fait assez faible. Ces troubles sont lis une hyperrflexie dudtrusor, par perte des contrles inhibiteurs spinaux sur les voiessacres parasympathiques, et/ou une vidange incomplte de lavessie, par contraction insuffisante du dtrusor et/ou dyssynergievsicosphinctrienne. La contraction insuffisante du dtrusor est laconsquence directe de latteinte spinale. La synergievsicosphinctrienne dpend de centres rgulateurs protubrantielset linterruption des voies entre ce centre et la moelle sacre peutprovoquer une dyssynergie. Lhyperrflexie sphinctrienne peut trelie latteinte pyramidale. Les explorations urodynamiquespermettent de mettre en vidence lhyperrflexie du dtrusor et/oula dyssynergie vsicosphinctrienne. La mesure du rsidupostmictionnel est un moyen simple dapprcier la vidange vsicale.Les plaintes urinaires sont significativement associes la durede la maladie et au handicap, de mme que lexistence dunehyperactivit du dtrusor ou dune dyssynergievsicosphinctrienne, alors que lhypoactivit du dtrusor ne lestpas.

Les troubles de lvacuation rectale et la constipation sontfrquemment associs aux troubles urinaires dans le cadre desformes spinales. Lincontinence fcale a t rapporte dans 29 %dune srie non slectionne et la constipation dans 51 %.

Les troubles sexuels sont galement trs frquents, jusqu 82 % chezlhomme et 52 % chez la femme dans la mme tude. Les troublesde lrection sont associs aux troubles urinaires et une atteintepyramidale des membres infrieurs. Ces troubles sont lis latteintespinale mais la part des phnomnes psychiques peut treimportante. Chez la femme, les plaintes les plus frquentes sontreprsentes par la perte de la libido, une diminution de lalubrification vaginale, une insensibilit locale et labsence dorgasme.

Toubles psychiatriques et neuropsychologiques [2, 15, 16,17, 18, 19]

Troubles thymiques et psychiatriques

La dpression est trs frquente au cours de la SEP, de 25 55 % descas selon les sries. Deux conceptions se sont heurtes. Surridge,dans un travail fameux, a soutenu que la dpression nest pas plusfrquente dans la SEP que dans dautres affections invalidantes, ladystrophie musculaire dans son tude, et donc essentiellementractionnelle. Dautres considrent que les patients atteints de SEPsont plus souvent dprims quils devraient ltre compte tenu deleur handicap. Plusieurs arguments vont dans ce sens : lapparitiondes troubles dpressifs avant les troubles neurologiques, lexistencedune relation de la dpression avec lactivit de la maladie maispas avec le niveau de handicap, et dune corrlation entre troublesaffectifs et certaines donnes dimagerie. Une tiologiemultifactorielle de la dpression associe la SEP est cependantprobable.La dpression est souvent modre svre, caractrise plus parlirritabilit et linquitude que lautodprciation et la pertedintrt. Les taux de suicides sont suprieurs ceux de lapopulation gnrale. Les troubles affectifs bipolaires sont plusfrquents dans la SEP mais un lien gntique na pas t fermementtabli. Ces troubles peuvent prcder le dbut de la SEP. Lesdpressions sont plus frquentes dans les familles de SEP.Leuphorie dcrite classiquement dans la SEP est caractrise par untat permanent doptimisme et de satisfaction malgr un tatdinvalidit dont le patient est conscient. Son incidence a t estimeentre 0 et 65 % des cas selon les sries. Elle est plus frquente dansles stades volus de la maladie. Il a t suspect un lien entre ledegr datteinte crbrale (lsions frontales, limbiques et desganglions de la base) et leuphorie. Parmi les autres troubles,signalons le rire ou pleurer pathologique.

Troubles cognitifs

De nombreuses tudes ont montr que les troubles cognitifs sontfrquents, atteignant, suivant les tudes, de 40 70 % des cas. Cestroubles intressent lattention, la mmoire, le raisonnement, lemaniement des concepts, labstraction, la vitesse de traitement delinformation, les fonctions visuospatiales et le transfertinterhmisphrique. Les troubles mnsiques touchentprincipalement le stockage, mais aussi le rappel diffr. On note unegrande variabilit interindividuelle concernant le type et la svritde latteinte cognitive. Selon les tudes, 10 % environ des patientsprsenteraient un vritable tableau de dmence affectant plusieursdomaines cognitifs alors que la majorit ne prsente que des dficitscognitifs partiels prdominant sur tel ou tel domaine. Il nexistequune faible corrlation des troubles avec le degr du handicapmoteur. Des cas de SEP dexpression purement cognitive sansatteinte neurologique ont t rapports et, linverse, des patientstrs handicaps peuvent avoir un bilan cognitif normal.Les troubles cognitifs seraient plus frquents dans les phasesavances de la maladie. Cependant, certaines tudes ont prouvquils pouvaient survenir des stades trs prcoces. La pratique detests adapts permet de dtecter des anomalies des fonctionscognitives chez la majorit des patients ds le dbut de la maladiesans que cela nait de traduction clinique significative. Amato etal. [15] ont valu 50 patients, en moyenne 1 an et demi aprs le dbutde leur SEP, quils ont compars des sujets sains laide dunebatterie de tests neuropsychologiques. Malgr le stade dbutant dela maladie, les patients prsentaient des dficits de la mmoireverbale et du raisonnement abstrait. Ces auteurs ont test nouveauces sujets, quatre ans plus tard, montrant une volution des troublescognitifs qui tait cependant indpendante de lvolution destroubles moteurs, mais limportance du dficit cognitif serait unfacteur prdictif de handicap physique. [15] Quelques tudes ont tconsacres aux formes progressives de SEP mais sans faire ladistinction entre les diffrentes formes progressives, ce qui en rendlanalyse difficile. Ltude europenne MAGNIMS [16] a tudi une


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population de patients ayant une forme progressive primaire outransitionnelle. Une atteinte cognitive significative, dfinie parlobtention de scores infrieurs la normale pour trois tests, taitobserve chez prs de 30 % des sujets. Les tests les plusfrquemment anormaux concernaient lattention, la concentration,et le raisonnement.Une corrlation modre mais significative a t tablie dansdiverses tudes avec certaines variables morphologiques mesuressur lIRM, la charge lsionnelle, latrophie calleuse et le volumecrbral. Limplication dune atteinte crbrale plus diffuse typede perte axonale, source de dconnection dans la gense de cestroubles, a t voque. Lutilisation des histogrammes de transfertde magntisation, qui permet dapprcier latteinte tissulaire au seinet en dehors des lsions macroscopiques a permis de montrer quelatteinte cognitive de diffrentes formes de SEP dpendait la foisde ces lsions multifocales et de latteinte diffuse de la substanceblanche dapparence normale (SBAN).

Aphasie. Alexie [20]

Peu de cas daphasie ont t rapports dans la SEP, le plus souventde survenue aigu lors de pousses dallure pseudovasculaire, aprsou loccasion de crises comitiales partielles. La localisation delarges lsions sur les voies de connection entre les centres du langagepeut expliquer ces aphasies.

Troubles paroxystiques ; autres troubles [2]

Nous avons dj voqu plusieurs manifestations pouvant voluerde faon paroxystique : la nvralgie essentielle du V, la diplopieparoxystique, le signe de Lhermitte et les crises toniques. Dautresmanifestations peuvent voluer de faon paroxystique : dysarthrie,ataxie, paresthsies, douleur, en particulier pelvienne,dmangeaisons, incontinence urinaire, akinsie, sensation dechaleur Curieusement certains patients dcrivent galement desamliorations paroxystiques de leurs troubles moteurs. Cesmanifestations durent quelques dizaines de secondes et sont trsvocatrices de la SEP. Elles doivent tre distingues de crisescomitiales. La dysarthrie paroxystique est souvent associe uneataxie et des troubles sensitifs. La pathognie de ces troublesparoxystiques est inconnue mais il a t voqu limplication decommunications phaptiques entre fibres dmylinises.La frquence des crises comitiales varie de 1 8 % des cas selon lessries, alors que la prvalence de lpilepsie dans la populationgnrale est de 0,5 1 %. Cest pourquoi, mme si des associationsfortuites sont possibles, la survenue de crises est considre commeun symptme de SEP. Cette hypothse a t conforte par la mise envidence des lsions corticales ou la limite du cortex prenant lecontraste sur les IRM de patients ayant eu une crise quelques joursauparavant.Des troubles dysautonomiques, vasomoteurs, une sudation et mmeune fibrillation auriculaire paroxystiques sont possibles.Enfin des cas de comas rgressifs sans autre cause ont t observs.

Effet de la temprature [21]

En 1890, Uhthoff a tudi des patients atteints de SEP prsentantune amblyopie leffort. Ce phnomne a t attribu par la suite une lvation de la temprature corporelle. De nombreux patients(80 % selon certains auteurs) signalent une aggravation de leurstroubles ou la rapparition de symptmes de pousses antrieures loccasion de pousses de chaleur ou defforts physiques. Dautresrapportent une accentuation de la fatigue. Le mcanisme supposest celui dun bloc de conduction favoris par la chaleur. Les effetsde la chaleur peuvent tre dramatiques. Des dcs ont t rapports une exposition au soleil dans la SEP.Lexposition au froid peut amliorer certains patients, mais dautresvoient leur tat saggraver par le froid.

Fatigue [22]

Longtemps sous-estime et nglige, la fatigue a fait lobjet denombreuses tudes rcentes. Elle toucherait prs de 75 95 % des

patients un moment ou un autre. Elle a t dfinie par un paneldexperts nord-amricains comme une perte subjective dnergiephysique et/ou mentale qui est perue par lindividu ou lespersonnes la prenant en charge comme interfrant avec ses activitshabituelles et souhaites . Deux types ont t dfinis : la fatigueaigu apparue depuis moins de 6 semaines et la fatigue chroniquepersistante, qui est prsente plus de 50 % du temps depuis plus de6 semaines. Les rsultats des diverses tudes sont contradictoiresquant lindpendance de ce symptme par rapport au handicap, la forme clinique et la dpression. Ces rsultats contradictoires sonten grande partie dus des difficults mthodologiques. La fatiguelie la SEP, contrairement la fatigue des sujets normaux, retentitnotablement sur les activits quotidiennes. Sa physiopathologie estmal connue. Des troubles de la conduction des fibres nerveusesmylinises, une diminution du mtabolisme oxydatif musculaire,des facteurs psychiques, un dconditionnement leffort, linfluencedes troubles du sommeil et une libration de cytokines pro-inflammatoires ont t voqus.

FORMES VOLUTIVES HABITUELLES,HISTOIRE NATURELLE ET PRONOSTIC

Formes volutives [3, 23, 24, 25, 26, 27]

Lge de dbut habituel de la SEP est entre 20 et 40 ans et il y a1,7 femme atteintes pour 1 homme. Mais il a t dcrit des formes dbut trs prcoce dans lenfance et, loppos, de dbut trs tardif.La classification des formes volutives de SEP sur laquelle reposentles indications des traitements de fond, a fait lobjet dune tentativede consensus international. Il a t propos de retenir quatre formes :

la forme rmittente (SEP-R), la plus frquente, caractrise par despousses et des rmissions avec ou sans squelles ; la forme progressive secondaire (SEP-SP) caractrise par unevolution progressive du dficit neurologique, aprs une phasermittente ; des pousses surajoutes sont possibles ; la forme progressive primaire (SEP-PP), caractrise par unevolution progressive demble sans pousse associe ni avant nipendant cette progression ; des phases de plateau sont admises ; la forme progressive rechutes (SEP-PR), caractrise par unevolution progressive demble maille de pousses.Lindividualisation de cette dernire forme est discute. Ltudedhistoire naturelle ralise en Ontario a en effet montr que sonindividualisation par rapport aux formes PP ntait pas justifie. [24]Dautres formes cliniques, comme les formes transitionnelles, ont tcaractrises en fonction de la squence une pousse unique puisprogression mais nont pas t intgres dans ces dfinitions. LeTableau 2 runit lensemble des possibilits ainsi que les appellationsproposes dans la littrature. Les patients nayant eu quune poussene peuvent pas tre classs dans une des quatre formes, alors quunemajorit dentre eux prsente dj probablement une SEP et que larptition des IRM permet dtablir le diagnostic prcocement enmontrant lapparition de nouvelles lsions (voir plus loin les critresdiagnostiques). On utilise le terme de syndrome clinique isol pourdsigner une premire pousse isole caractristique dune atteintedallure inflammatoire idiopathique haut risque de SEP. Dautrestypes de classification sont parfois proposs (selon la chargelsionnelle en IRM, selon le tableau clinique prdominant etc.).Lobjectif de ces classifications volutives est dadapter le traitement la physiopathologie suppose. Nous exposerons lescaractristiques volutives selon le mode de dbut : rmittent ouprogressif. En pratique clinique et de recherche, ce sont en effet cesdeux formes cliniques principales de SEP qui se distinguent. Lesformes aigus dvolution monophasique fatale, dcrites parMarburg, ne rentrent pas dans cette classification et seront dcritesplus loin.

Formes de dbut rmittent

Entre 85 et 90 % des patients dbutent leur maladie par la phasermittente. Lge de dbut moyen est 29 ans. La maladie estcaractrise au dbut par des pousses cliniques et des rmissions.


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La pousse est dfinie comme une priode dapparition oudaggravation assez rapide de signes ou symptmes neurologiques,durant plus de 24 48 heures et spare de la prcdente dau moins1 mois. Cette priode est suivie dune rmission plus ou moinscomplte. Les symptmes peuvent tre nouveaux mais il peut sagiraussi de la rapparition ou de la majoration dun symptme djvcu lors dune pousse antrieure. Dans ce cas, et en particulier silsagit de laggravation de squelles acquises lors dun pisodeprcdent, il faut tre prudent avant de retenir le diagnostic denouvelle pousse. Les symptmes neurologiques doivent durer aumoins depuis 48 heures. Il faut les distinguer des manifestationsparoxystiques parfois rencontres dans la maladie, des troubles lis la chaleur ou une fatigue aprs un effort inhabituel et surtoutdun pisode infectieux avec fivre qui peut majorer ou fairerapparatre des symptmes neurologiques. Enfin, certainssymptmes de la maladie semblent voluer indpendamment depousses chez des patients ayant une forme apparemmentrmittente : il en est ainsi de la fatigue, des douleurs neurologiques,des troubles sphinctriens, des troubles thymiques, des troubles dusommeil et des troubles cognitifs mme sils surviennent parfois loccasion dune pousse. Les crises comitiales surviennenthabituellement en dehors des pousses.Cette dfinition clinique est cependant arbitraire, les tudes en IRMayant montr que des lsions inflammatoires pouvaient apparatreen dehors des pousses et quune rechute quelques jours aprs unepousse pouvait correspondre une nouvelle lsion.Les premires pousses rgressent souvent sans squelles alors queles suivantes laissent un dficit permanent mais qui ne saggravepas avant la pousse suivante. Certaines pousses trs svres dudbut de la maladie ne rgressent quasiment pas, laissant le patientparaplgique ou hmiplgique. La majorit des pousses dure unequinzaine de jours avant de rgresser sous traitement, alors que ladure moyenne des pousses svres serait denviron 100 jours sanstraitement. Le dlai entre les pousses est trs variable mais estgnralement plus court au dbut de la maladie que par la suite.Un certain nombre de patients conservent une volution sanssquelles ou avec des squelles modestes, ce qui a fait parler deformes bnignes. Diffrentes dfinitions en ont t proposes. Ladfinition la plus utilise est celle dun dficit minime selon lchelleexpanded disability status scale (EDSS), infrieur 3 aprs 10 ansdvolution.

Formes progressives secondaires [28, 29]

La trs grande majorit des patients ayant une volution initialermittente voluent secondairement sur un mode progressif : 50 %dans les 10 ans, 70 % dans les 20 ans et jusqu 90 95 % durant leurvie. Lvolution progressive est en gnral dfinie par uneprogression confirme du handicap au-del de 6 mois en dehors detoute pousse. Cette phase fait habituellement suite la phase depousses avec squelles mais dbute parfois alors que le patient negardait aucune squelle objective des pousses antrieures. Lepassage la phase progressive survient en moyenne aprs 7 ans

dvolution rmittente vers lge de 39 ans en moyenne. La phaseprogressive secondaire peut tre maille de pousses surajoutesqui tendent tre plus rares mesure que la maladie volue. Uncertain nombre de symptmes et de signes apparus lors de la phasermittente en dehors des pousses pourraient constituer les premierssignes de la phase progressive (troubles sphinctriens, troublescognitifs).

Formes progressives primaires et progressives rechutes [24, 26, 30]

Environ 10 20 % des patients dbutent leur SEP par une volutionprogressive demble. Ils reprsentaient 20 % des 1 044 patients deltude faite en Ontario [3] dont 15 % de formes progressivesprimaires pures et 5 % de formes avec pousses surajoutes(progressives rechutes). Le tableau est habituellement celui duneatteinte mdullaire progressive isole auquel se surajoutentultrieurement dautres signes. Dans dautres cas on observe untableau crbelleux progressif. Lge de dbut se situe en moyenne 39 ans (ce qui correspond aussi lge du dbut moyen des formessecondairement progressives comme nous lavons vu plus haut). Cespatients prsentent moins de lsions focales en IRM encphalique etces lsions sont trs peu rehausses par le gadolinium (Gd). Enrevanche, il existe une atrophie importante.

Facteurs pronostiques [27, 29, 32, 33]

Devant un patient dbutant une SEP peut-on tablir un pronostic ?Les tudes de suivi ont tabli que la moiti des patients atteignent ledegr 3-4 de la DSS (handicap pour la marche) en 7,5 7,7 ans, leniveau 6 (aide pour la marche) en 15 ans et le niveau 8 (perte totalede lautonomie la marche) en 25 30 ans. Ces donnes gnralesne sont cependant pas applicables lchelon individuel, tantdonn la grande variabilit interindividuelle. Certains paramtressont retrouvs comme lis au pronostic. Lge de dbut et la formede dbut sont des paramtres interdpendants. En effet les patientsayant un dbut progressif demble, habituellement plus tardif,atteignent les stades 6 et 8 de la DSS aprs 8 et 18 ans de dlaimdian. Par ailleurs, si la maladie a dbut avant 25 ans, il fautrespectivement 12,5 et 35 ans (en mdiane cest--dire pour la moitides cas) pour atteindre respectivement les stades de DSS 3 et 7 alorsque 1 et 21 ans seulement sont ncessaires si la maladie a dbutaprs 39 ans. Certaines caractristiques du dbut de la maladiesemblent conditionner dans une certaine mesure, lvolution initiale,cest--dire jusqu un DSS de 4. Un dlai plus long sparant lesdeux premires pousses et une symptomatologie initiale type denvrite optique ou de troubles sensitifs sont associs une volutionplus lente au dbut. Le sexe, les vaccinations et les infections nesemblent pas influencer le pronostic. Lapport de lIRM dansltablissement du pronostic est probablement dterminant. Il a tclairement tabli une valeur pronostique initiale au nombre delsions crbrales : le score EDSS aprs 14 ans dvolution est corrl(r = 0,6) au volume lsionnel 5 ans et laccroissement de cevolume dans les 5 premires annes (Brex et al., New English J Med,

Tableau 2. Formes cliniques de sclrose en plaques (SEP)

Phase initiale Phase secondaire Nom

1 pousse et IRM volutive Syndrome clinique isol/SEP confirme laide de lIRM

Pousses SEP rmittente avec ou sans squelles1 pousse Progression SEP transitionnelle progressive1 pousse Progression + pousses surajoutes SEP secondairement progressive ou SEP transitionnelle progres-

sive pousses surajoutes ?

Pousses Progression SEP secondairement progressivePousses Progression + pousses surajoutes SEP secondairement progressive avec pousses

Progression Pas de pousse SEP progressive primaireProgression 1 pousse surajoute SEP transitionnelle progressive

Progression pousses surajoutes SEP progressive rechutesProgression prcde immdiatement dune pousse Pas de pousses surajoutes SEP transitionnelles progressives ou SEP progressives primaires

aprs pousse unique

IRM : imagerie par rsonance magntique. Les formes en caractre gras correspondent la classification de Lublin et Reingold. [25]


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2002). Lestimation de la perte axonale, de son importance et de sonvolution par les nouvelles techniques permet probablementdaffiner le pronostic (Filippi Brain, 2003).La dure de survie mdiane a t estime dans le registre Danois 22 ans aprs le diagnostic pour les hommes et 28 ans pour lesfemmes versus 37 et 42 chez les sujets normaux. [32] Plus de la moitides patients dcdent de leur maladie ou de lune de sescomplications. Globalement, la SEP reste cependant plus svre parle handicap quelle entrane que par la diminution de la longvit.

Sclrose en plaques et grossesse

La frquence des pousses diminue pendant la grossesse, surtout autroisime trimestre, mais raugmente dans les 3 mois du post-partum pour rejoindre ensuite le taux qui existait avant lagrossesse. [34] Globalement le pronostic nest pas influenc par lagrossesse. Les anesthsies pridurales ne sont pas contre-indiques.Elles sont au contraire un facteur qui diminue la fatigue lie laccouchement. Comme pour tout acte chirurgical ncessaire, il nya pas de contre-indication lanesthsie gnrale si une interventionchirurgicale parat indique. Lallaitement nest pas contre-indiqu.

Formes bnignes [35, 37]

La frquence des formes bnignes est estime de 5 40 % selon ladfinition qui en est donne et la dure des tudes longitudinales.Les rsultats de diffrentes tudes rcentes montrent quenviron lamoiti des formes bnignes ne le sont plus aprs dix anssupplmentaires dvolution, ce qui tend faire penser que lesformes rellement bnignes terme sont rares. Lvolution bnigneest corrle une faible activit initiale de la maladie en IRM, cest--dire un nombre faible de lsions nouvelles. [35]

Sclrose en plaques de lenfant [36]

Lincidence des SEP avant 16 ans a t estime entre 1,2 et 6 % descas. Lge de dbut le plus prcoce dun cas prouv lautopsie at de 10 mois. Les formes de ladolescent ne sont pas rares. Lesformes de dbut avant 10 ans sont en revanche exceptionnelles. Ledbut est souvent comparable celui des formes de ladulte maisdans certains cas, il prend la forme dun tableau vocateurdencphalomylite aigu dissmine (EAD) ou de maladie deSchilder avec des lsions extensives ou pseudotumorales, trsinflammatoires. Il semble en revanche que lvolution de ces formesprcoces soit moins rapide que celle des formes de ladulte. Le sex-ratio avant la pubert serait de 1/1.

Vaccinations

Aucune vaccination nest contre-indique. [38] Les vaccinations contrela grippe et le ttanos-polio ont t tudies. Les grandes tudesrcentes sont galement rassurantes en ce qui concerne lhpatite B,vaccination pour laquelle une polmique avait t dclenche il y aquelques annes suite des cas qui avaient t rapports au dcoursdune campagne de vaccination en France.

VALUATION CLINIQUE

De nombreuses chelles ont t proposes pour valuer les patientsatteints de SEP. Elles font lobjet dun chapitre spcifique delEncyclopdie Mdico-chirurgicale.

EXPLORATIONS COMPLMENTAIRES

Imagerie par rsonance magntique nuclaire(Fig. 1) [1]

LIRM est sensible au contenu en eau du parenchyme, ce qui permetde mettre en vidence les lsions dmateuses, dmylinises ougliotiques sous la forme dhypersignaux sur les squences pondresen T2/fluid attenuated inversion recovery (FLAIR). Certaines lsions,surtout celles qui sont trs dmylinises trs destructrices (lsions

axonales) ou celles qui sont simplement trs dmateuses,apparaissent en hyposignal sur les squences pondres en T1.LIRM peut aider au diagnostic en montrant une dissmination dansle temps et dans lespace de lsions inflammatoires du SNC condition de correctement interprter les informations quellefournit.

Diagnostic des lsions

Les hypersignaux ne sont pas spcifiques et il faudra les distinguerdautres lsions multiples de la substance blanche comme deslsions de collagnoses, de granulomatoses ou des imagesvasculaires, en particulier des patchys, banals aprs 45 ans, etfrquents chez les hypertendus et les migraineux. La frquence despatchys non spcifiques est denviron 5 % avant 50 ans, 30 % entre50 et 60 ans et 54 % aprs 60 ans et ils sont donc surtout discutsdans les formes PP de dbut plus tardif. Les lsionspriventriculaires, sous-tentorielles, en particulier du cervelet,mdullaires ou du corps calleux sont plus vocatrices de SEP. Leslsions de petites tailles (< 6 mm) sont moins vocatrices. Les lsionsde la substance grise (cortex, noyaux gris) sont possibles maishabituellement mal visibles. Latteinte de la jonction gris-blanc estfrquente ne respectant pas les fibres en U. Le caractreinflammatoire peut tre suggr par lexistence dune prise decontraste aprs injection de Gd qui nest cependant pas spcifique,puisquelle sobserve galement sur des lsions infectieuses outumorales. Les lsions mdullaires vocatrices ne dpassent pasdeux tages vertbraux contrairement celles des collagnoses et dela maladie de Devic, et elles doivent noccuper quune partie desection de moelle (typiquement latrale, en dehors de la substancegrise mdullaire) et le calibre de la moelle ne doit pas tre augmentde volume.

Dissmination dans lespace

LIRM permet facilement de montrer lexistence de lsions multiples.Les critres actuellement retenus (Barkhof) sont la prsence de troisau moins des quatre critres suivants : au moins neuf lsionsencphaliques ou une prise de contraste aprs injection degadolinium ; une lsion sous-tentorielle ; une lsion juxtacorticale ;au moins trois lsions priventriculaires suprieures 3 mm. Unelsion mdullaire peut remplacer une lsion crbrale dans cescritres do limportance de raliser une IRM de la moelle. Lescritres moins spcifiques de Paty (au moins quatre lsions ou troislsions dont une priventriculaire) ou de Fazekas (au moins troislsions avec au moins deux des critres suivants : une lsion de plusde 5 mm, une lsion priventriculaire, une lsion sous-tentorielle)sont cependant plus frquemment retrouvs au dbut.

Dissmination dans le temps

Lexistence de lsions multiples et prenant le contraste ne suffit paspour affirmer un diagnostic de SEP. Devant un pisode cliniqueunique, lIRM peut dmontrer quil sagit dune maladie chronique condition de rpter les examens. Lexistence de lsions dgesdiffrents dont seules quelques-unes prennent le contraste ne suffitpas puisque la dure des prises de contraste peut varier dune lsion lautre. Le comit dexperts runis autour de Ian McDonald adfini les critres IRM de dissmination temporelle. Ces critresstipulent que chez des patients ayant eu un premier pisodedmylinisant et runissant les critres de Barkhof, lapparitiondune lsion rehausse par le gadolinium dans un territoire necorrespondant pas la pousse initiale, sur une IRM ralise aumoins 3 mois aprs le dbut des troubles, est suffisante. En labsencede cette anomalie, il est ncessaire de mettre en vidence unenouvelle lsion sur une squence pondre en T2 sur une IRMralise aprs lIRM de rfrence. LIRM de rfrence pour leslsions T2 doit toujours avoir t ralise au moins 3 mois aprs ledbut clinique puisquune nouvelle lsion peut apparatre en findpisode aprs la premire IRM. Les examens doivent trecomparables (mmes champs, mmes squences, mmepositionnement).


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tude du liquide cphalorachidien (LCR) [1, 39, 40]

Lapport de lIRM au diagnostic de SEP ne doit pas faire ngligerltude du LCR qui apporte deux types de renseignements essentielsau diagnostic de SEP : laffirmation dune raction inflammatoiredans le SNC et llimination dune autre cause (processus infectieuxou malin en particulier). Le diagnostic de raction inflammatoirerepose essentiellement sur la mise en vidence dune distributionoligoclonale (DO) des immunoglobulines G (IgG) du LCR et duneaugmentation de lindex IgG, qui est cependant moins sensible (70 88 % versus 92-95 %). La mise en vidence dune DO des IgG doitreposer sur la focalisation isolectrique qui est la technique derfrence (plus sensible que limmunolectrophorse simple oulimmunofixation). Les bandes ne doivent pas tre prsentes dans lesrum ou y tre prsentes en nombre infrieur. La DO nestcependant pas spcifique puisque frquente dans les atteintesneurologiques infectieuses : Sida, neurosyphilis, panencphalitesclrosante subaigu (PESS), mningites virales, neuroborrlioses,neurobrucelloses, trypanosomiase, etc., mais aussi possibles danscertaines autres maladies auto-immunes comme le syndrome deSjgren, le neurolupus, certains syndromes paranoplasiques. Lecontexte clinique et biologique fait la diffrence. La mise en videncede chanes lgres libres oligoclonales a la mme signification.Labsence de DO peut tre due une mthode dfaillante. Sinon, ilfaut approfondir la recherche dun diagnostic diffrentiel, les SEPsans DO tant rares. La ponction lombaire doit parfois tre rpte,car elle se positive chez certains patients en effet aprs quelquesmois ou annes dvolution. La dcouverte dun pic monoclonaldIgG est moins vocatrice et doit faire rechercher une hmopathie.Nombre de patients avec un pic initialement monoclonaldvelopperont un pic oligoclonal ultrieurement do lintrt de

rpter lexamen en cas datypie par ailleurs. [42] Lindex IgG est unmoyen prcis dapprcier lexistence dune synthse intrathcaledIgG et dune rupture de la barrire hpatoencphalique (BHE). Ilreprsente le rapport entre le quotient IgG LCR/srum et le quotientalbumine LCR/srum. Le quotient albumine est dtermin parlexistence dune rupture de la barrire sang-LCR. Il est dpendantde lge. La plupart des patients atteints de SEP ont des valeursnormales de ce quotient (6,5/1 000 entre 16 et 40 ans et 8/1 000 entre40 et 60 ans). Des valeurs suprieures voquent dautres diagnostics.Le quotient IgG reflte lexistence dune synthse intrathcale dIgG.Le quotient IgG est anormal dans 70 80 % des cas de SEP. Lesquotients IgM et IgA sont peu utiliss. Des tudes rcentes montrentcependant quun profil oligoclonal des IgM du LCR peut treretrouv chez environ la moiti des patients et aurait une valeurpronostique pjorative.

Le nombre de cellules dans le LCR, essentiellement lymphocytaire,est augment (> 4 l1) dans 50 % des cas, mais dpasse rarement35. Un chiffre suprieur 50 doit faire rechercher activement unautre diagnostic. Des polynuclaires neutrophiles sont parfoisrencontrs dans des formes flambantes avec lsions ncrotiques.Ltude des cellules aprs cytocentrifugation peut tre intressantepour liminer la prsence de cellules lymphomateuses. Les cultureset srodiagnostics liminent les pathologies infectieuses et sontdemands selon le contexte.

Il faut souligner que chez les patients ayant prsent un syndromecliniquement isol et dont lIRM met en vidence au moins deuxzones dhypersignal mais ne rpond pas aux critres de Barkhof,lexistence dune DO ou dun index IgG lev est considr commequivalente la prsence des critres de dissmination spatiale.

Figure 1 Images par rsonance magntique dun patient atteint de sclrose en plaques. A. Squence fluid attenuatedinversion recovery FLAIR : lsions en hypersignal. B. Lsion rehausse par le contraste en T1 aprs injection de gado-linium. C. Image en T1 sans injection : lsion en hyposignal. D. Hypersignal intramdullaire (en cho de spin turbo). E.Lsion mdullaire rehausse par le contraste en T1 aprs injection de gadolinium.


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lectrophysiologie

LIRM a supplant les potentiels voqus dans la recherche dunedissmination des lsions dans lespace. Ils peuvent tre utiles quandla ralit de latteinte dune voie de conduction nest pas tablie parla clinique. Les potentiels voqus visuels (PEV) permettentdobjectiver latteinte du nerf optique quand il existe une latenceallonge de londe P100. Leur tude est utile dans les formes PPquand lIRM nest pas suffisante pour tablir le diagnostic. Lesautres potentiels voqus ont moins dintrt (car non spcifiques)sauf en cas de doute sur lorganicit des symptmes.

Bilan biologique [1]

Tous les examens usuels raliss dans le sang sont habituellementnormaux dans la SEP. En particulier on ne doit pas noter desyndrome inflammatoire priphrique. En plus des examens deroutine (numration, vitesse de sdimentation [VS], protine Cractive [CRP]) qui sont les seuls examens biologiques recommandspar la confrence de consensus de lAgence nationale daccrditationet dvaluation en sant (Anaes) [38] sur la sclrose en plaques (2001),un bilan immunologique de base est en gnral systmatiquementralis (anticorps antinoyaux, anticorps antiphospholipides etisolectrofocalisation du srum). Des srologies (virus delimmunodficience humaine [VIH], maladie de Lyme, treponemapallidum hemagglutination [TPHA], Brucellose, human T-celllymphoma virus [HTLV]1) et dautres dosages seront raliss selonle contexte. Le Tableau 3 prsente les autres examens utiles selon lecontexte.

DIAGNOSTIC

Place nosologique de la sclrose en plaques au seindes affections inflammatoires dmylinisantescentrales [41]

Les pathologistes ont dcrit diverses maladies dmylinisantesinflammatoires du SNC. Lencphalomylite aigu dissminepriveineuse (EAD), qui comprend une forme classique(postinfectieuse, postvaccinale ou idiopathique) et la rare formehyperaigu hmorragique (de Weston Hurst). On peut distinguerplusieurs formes particulires de SEP ct de la forme typique(dcrite par Charcot) : la forme aigu (type Marburg) qui peutprendre un aspect pseudotumoral, la forme diffuse crbrale ousclrose mylinoclastique (type Schilder) et la sclrose concentrique

(Balo), dont on rapproche les formes cavitaires. Ces descriptionsanciennes fondes sur la neuropathologie ont montr leurs limiteset lon admet aujourdhui quil existe des formes de passage entreles diffrentes formes de maladie inflammatoire dmylinisanteidiopathique aigu . Ce dernier terme a t propos par lquipe dela Mayo clinic afin de mieux rendre compte de la continuit desconcepts [41] (Weinshenker et al., 1994). Les distinctions peuventgalement se faire entre les formes inflammatoires (lymphocytaires),dont se rapproche lEAD typique, et les formes trs dmylinisantes,voire ncrotiques (macrophagiques) comme les formes typiques deMarburg. Le Tableau 4 situe la SEP au sein de ces affections.

Critres diagnostiques

Le diagnostic de sclrose en plaques repose sur un faisceaudarguments dont aucun, pris individuellement, nest spcifique lui seul. Il est fond sur la mise en vidence dune dissminationdes lsions dans lespace et dans le temps, sur la prsencedarguments (cliniques, IRM, LCR) en faveur du caractreinflammatoire dmylinisant de la maladie et enfin sur labsencedautre diagnostic. Lge de survenue est galement un lmentimportant qui oriente le diagnostic. Les critres diagnostiquesretenus par consensus (Tableaux 5, 6) sont ceux de McDonald etal. [43] Les prcdents critres diagnostiques de la sclrose en plaquesde Poser et al. [44] prenaient uniquement en compte les vnementscliniques et les rsultats de la ponction lombaire (prsence duneinflammation associe une scrtion particulire dIgG dans leliquide cphalorachidien). Les nouveaux critres permettent undiagnostic plus prcoce et plus sr dans un certain nombre de cas.Notamment, le diagnostic de sclrose en plaques peut tredornavant pos ds la premire pousse neurologique de lamaladie si les critres IRM ou/et les potentiels voqus visuels sontremplis. Pour affirmer le diagnostic de sclrose en plaques, il fautmettre en vidence lexistence de multiples atteintes apparues distance les unes des autres dans le temps et dans lespace. Il fautgalement que lexamen neurologique ait montr au moins une foisdes anomalies significatives dune atteinte du systme nerveuxcentral et quun bilan minimum et un interrogatoire prcis aientlimin une autre cause, en particulier une autre maladieinflammatoire de systme nerveux et il ne doit pas exister dautreexplication diagnostique plus satisfaisante de la maladie.Il ny a pas de critres dge limite mais il est recommand uneparticulire prudence en dehors de la fourchette 10-59 ans avec laralisation systmatique de la ponction lombaire et des potentielsvoqus visuels dans ces cas. La prsence dune IRM crbrale et

Tableau 3. Explorations complmentaires

Cadre cliniqueTests indispensables en plusdes tests systmatiques Tests utiles selon les cas

Mylite isole IRM moelle Potentiels voqusPCR virus neurotropes dans le LCREnzyme de conversion sang et LCR

NORB Bilan ophtalmologique PEVPCR virus neurotropes dans le LCREnzyme de conversionAngiographie rtinienneDiagnostic gntique maladie de Leber (si bilatrale)

Atteintes multifocales IRM moelleTest de Schirmer, biopsie glande salivaire, anticorps anti-Ro/LaEnzyme de conversion (sang, LCR), radiographie du thorax, bilan hpatique, recherche de protinurie.Srologies (sang LCR) : borrlioses, brucellose, syphilis, VIHAngiographie crbrale.chographie pelvienne, anticorps antineuronaux

Paraparsie progressive IRM moelle Acides gras longue chaneSrologie HTLV 1 (Carabes)EMG, dosage vitamine B12

Ataxie progressive IRM moellechographie pelvienne, anticorps antineuronauxDiagnostic gntiqueAnticorps antigliadine, anti-endomysium

NORB : nvrite optique rtrobulbaire; PEV : potentiels voqus visuels ; LCR : liquide cphalorachidien ; VIH : virus de limmunodficience humaine ; IRM : imagerie par rsonance magntique ; EMG : lectromyogramme ; HTLV :Human T-cell lymphoma virus ; PCR : polymerase chain reaction.


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dune ponction lombaire normales doivent rendre laffirmation dudiagnostic trs prudente mme si les critres cliniques sont remplis.En fonction de cette classification, le patient pourra tre considrcomme ayant une SEP (remplissant les critres) ou nayant pas deSEP (ne remplissant pas les critres). Il ny a plus de classificationintermdiaire ( probable sclrose en plaques ) commeauparavant. La non-ralisation des examens complmentaires peutcependant faire considrer la SEP comme possible si la cliniqueest vocatrice. La dfinition dune pousse a t redfinie comme unnouvel vnement neurologique suggestif de sclrose en plaques durant plus de 24 heures et dont le dbut est spar de plus de1 mois du dbut du prcdent pisode. Lexistence dune poussepeut tre retenue sur des donnes dinterrogatoire. Les classiquesvnements intercurrents (infection) aggravant des symptmesprexistant doivent tre exclus.Les Tableaux 5 et 6 rsument les critres ncessaires pour lediagnostic de SEP qui ont t dtaills dans les paragraphesprcdents.

Diagnostic devant un pisode clinique isol

Si un patient na prsent quune pousse clinique, que son LCR estvocateur et que lIRM montre plusieurs lsions, on sait que lerisque quil sagisse dune SEP est trs lev mme si llment dedissmination dans le temps manque. Le problme diagnostiquemajeur se pose avec les pisodes dmylinisants isols (nvritesoptiques idiopathiques, mylites idiopathiques) et les EAD. Les

premiers sont indiscernables dun premier pisode de SEP sur leplan clinique. Toutefois les atteintes mdullaires svres avec lsionstendues suprieures deux segments vertbraux ou atteignantlensemble du diamtre mdullaire (mylites transverses) semblentprsenter moins de risque dvolution vers une SEP dfinie. LesEAD font typiquement suite une infection ou une vaccination etatteignent volontiers des sujets jeunes, notamment les enfants.Cependant certaines premires pousses remplissent cescaractristiques, dautant que les pousses de SEP sont galementconnues comme plus frquentes aprs des pisodes infectieuxatteignant les voies ORL et ariennes hautes. Les sries rcentesmontrent par ailleurs que de nombreux pisodes considrsinitialement comme des EAD mme typiques voluent vers des SEPdfinies si le suivi est suffisamment long [45] (Schwarz, 2001). En IRMles lsions des EAD sont le plus souvent symtriques avec souvent

Tableau 4. Syndromes dmylinisants inflammatoires centraux

volution temporelle (clinique ou IRM)Dissmination spatiale (IRM ou pathologie)Focal Multifocal

Asymptomatique Lsion unique asymptomatique Lsions multiples asymptomatiques ; SEP latente si lsions dges diffrents lexamen patholo-gique

Symptomatique Monosymptomatique Polysymptomatique1 pisode Syndrome clinique isol (1 lsion) Syndrome clinique isol (lsions multiples) Encphalomylite aigu dissminePas de rechute clinique ni de nouvellelsion IRM

SEP aigu (Marburg)

1 pisode puis nouvelles lsions IRM SEP possible ou dfinie SEP dfiniePlusieurs pisodes (sans progression) Mylite ou nvrite optique rechute SEP par pousses

Devic (moelle et nerfs optiques uniquement)Plusieurs pisodes (au moins 1 pousse etprogression)

SEP progressives secondaires ou rechutesou transitionnelles

Progression (pas de pousse) Mylites ou nvrites optiques progressivesisoles

SEP progressive primaire SEP progressive primaire

SEP : sclrose en plaques ; IRM : imagerie par rsonance magntique. En italique : situations rares. Souligns = SEP. Remarque: quelques nouvelles lsions peuvent apparatre en IRM dans les 3 mois qui suivent une encphalomyliteaigu dissmine.

Tableau 5. Critres diagnostiques de la sclrose en plaques (SEP)

Nombre de pousses Signes de localisation clinique Critres additionnels ncessaires pour tablir le diagnostic de SEP

2 ou plus 2 ou plus Aucun2 ou plus 1 1. Dissmination dans lespace par IRM (trois des quatre critres de Barkhof)

ou 2. LCR positif (bandes oligoclonales ou lvation de lindex IgG du LCR) et au moins 2 lsions lIRM suggestives de SEP

1 2 ou plus Dissmination dans le temps par IRM (prise de gadolinium sur une IRM ralise 3 mois dedistance a du dbut de la pousse ou nouvelle lsion en T2 sur une IRM supplmentaire encore aumoins 3 mois de distance de la prcdente IRM b)

1 (monosymptomatique) 1 Dissmination dans lespace par IRM ou LCR positif et 2 lsions lIRM

Et

Dissmination dans le temps par IRM (voir supra)0 (progression primaire) 1 LCR positif

Et

Dissmination dans lespace : au moins 9 lsions en T2 sur lIRM crbrale ou 2 lsions sur lIRM mdullaire ou 1 lsion mdullaire et 4 8 lsions crbrales ou positivit des PEV et 4 8 lsions crbrales en IRM ou positivit des PEV, 1 lsion mdullaire et moins de 4 lsions crbrales lIRM

EtDissmination dans le temps par lIRM ou progression clinique sur plus de 1 an

a Les prises de gadolinium dune pousse aigu ne durent en effet thoriquement pas plus de 2 mois.b Si lon admet quune premire IRM a t ralise au moment de la premire pousse, il sagira alors de la 3e IRM.

Tableau 6. Critres de dissmination dans lespace en imagerie parrsonance magntique (IRM). Trois des quatre critres de Barkhof sui-vants doivent tre remplis pour tablir une dissmination dans les-pace grce lIRM

1 lsion rehausse par le gadolinium ou 9 lsions en T2au moins 1 lsion infratentorielleau moins 1 lsion juxtacorticaleau moins 3 lsions priventriculaires

Remarque : 1 lsion de la moelle peut remplacer 1 lsion crbrale. Les lsions visibles en T2 doivent faire aumoins 3 mm de diamtre.


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une prise de contraste de la plus grande part des lsions et unevolution vers la rgression tout au moins partielle aprscorticothrapie.

Le risque quun patient ayant une manifestation dmylinisanteclinique isole soit porteur dune SEP est augment quand le dbutest polysymptomatique plutt que monosymptomatique, si le LCRest anormal (DO), et surtout quand lIRM est compatible. [1] Ainsi,en cas de NO non traite le taux de certitude diagnostique de SEP 2 ans est de 36 % en cas dIRM compatible contre 3 % en cas dIRMnormale. Plus le nombre de lsions est lev, plus le risque est lev.Plus de 40 % des patients ayant au moins neuf lsions encphaliquesdans ltude ETOMS avaient eu une deuxime pousse dans les2 ans contre moins de 20 % pour ceux qui avaient de deux huitlsions. Il a t rcemment montr que la prsence danticorpsdirigs contre des protines de la myline (protine basique de lamyline [PBM] et surtout MOG) augmentait considrablement lerisque quun syndrome cliniquement isol, soit une premirepousse de SEP (Berger, 2003).

Le diagnostic est tabli par le suivi clinique (deuxime pousse) oulIRM (dissmination temporelle).

Diagnostic devant un dbut progressif

Des critres diagnostiques spcifiques ont t proposs pour cesformes par le groupe de consensus (Tableaux 5, 6) inspires desrecommandations de Thompson et al. [46] Selon ces critres, lediagnostic est certain si les patients prsentent une progressionclinique depuis au moins 1 an, ont un LCR compatible (DO) et uneIRM compatible (neuf lsions encphaliques ou deux lsionsmdullaires ou une lsion mdullaire et quatre huit lsionsencphaliques). Si lIRM est positive mais quivoque (une lsionmdullaire ou une quatre lsions encphaliques), des PEVanormaux peuvent permettre de complter les critres. Les critresdiagnostiques de McDonald pour les formes progressives prsententdonc des diffrences dans lapprciation de la dissmination danslespace dfinie par les examens complmentaires (IRM, PEV, LCR)par rapport la dfinition issue de ladaptation des critres deBarkhof qui prvaut pour les formes rmittentes.

Autres diagnostics diffrentiels [1]

Un bon interrogatoire, ltude du LCR, lIRM et les test biologiquespermettent dliminer les affections inflammatoires et infectieuses duSNC (rhombencphalites et mylites virales, ttraparsie spastiquetropicale HTLV-I, maladie de Lyme, Sida, brucellose, listriose,tuberculose, syphilis, sarcodose, maladie de Behet, lupus,syndrome de Goujerot-Sjgren, priartrite noueuse), hrditaires oudgnratives (atrophie optique de Leber, atrophies crebelleuses),vasculaires (angiome mdullaire, CADASIL), tumorales(mningiomes mdullaires) ou rachidiennes (Chiari, cervicarthrose).Lun des diagnostics diffrentiels les plus difficiles est le syndromede Goujerot-Sjgren qui peut simuler en tous points la SEP, avecnotamment une DO des IgG frquente lanalyse du LCR. Larecherche linterrogatoire dun syndrome sec doit donc tre faite.Latrophie optique de Leber, qui est une maladie mitochondrialetouchant surtout les garons, se traduit par une atteinte ophtalmiquebilatrale et doit faire pratiquer un examen ophtalmique larecherche de tlangiectasies pripapillaires, dune microangiopathie,dun pseudo-dme et des tortuosits vasculaires. La distinction desformes mdullaires de ladulte jeune de sexe masculin avecladrnoleucodystrophie repose sur le dosage des acides gras trslongues chanes.

FORMES FRONTIRESET FORMES CLINIQUES PARTICULIRES

Paraplgies progressives

Certains patients prsentent une atteinte dmylinisante mdullaireprogressive isole sans aucun signe clinique, dimagerie ou

pathologique dautre lsion. Il peut sagir dune forme particulirede SEP progressive.

Formes pseudotumorales, formes larges plaques,maladie de Marburg, sclrose mylinoclastiquede Schilder, sclrose concentrique de Balo [47]

Certains patients prsentent des tableaux neurologiques de dbutaigu ou rapidement progressif avec des lsions crbralesdissmines dans la substance blanche dallure tumorale. La biopsiecrbrale est parfois ncessaire pour tablir le diagnostic de SEP silIRM na pas permis de montrer de petites lsions ct des largeszones hyperintenses. Dans certains cas, lvolution a t fatalefaisant rapprocher ces cas de la SEP aigu de type Marburg. Cesyndrome est caractris par un tableau de dmylinisationinflammatoire aigu, monophasique rapidement fatal. Les lsionssont identiques des lsions rcentes de SEP, mais elles sont toutesaigus. Le syndrome de Marburg se distingue de la leuco-encphalite de Weston-Hurst, forme maligne dencphalite aigudissmine, par labsence dhmorragies et sa survenue en dehorsdun contexte postinfectieux.

Ces formes larges plaques se rapprochent galement de deuxformes particulires de dmylinisation dissmine : la sclrosemylinoclastique de Schilder et la sclrose concentrique de Balo. Leterme de maladie de Schilder peut tre source de confusion. Cetauteur a dcrit en 1912, 1913 et 1924 trois cas dencphalite pri-axile diffuse dont seul le cas de 1912 a servi de description princepsau syndrome de sclrose diffuse mylinoclastique. Il sagit duneatteinte dmylinisante diffuse de la substance blancheencphalique, bilatrale et grossirement symtrique. Lhistologiepeut montrer des aspects cavitaires. La question de son assimilation la SEP se pose. Une volution rmittente identique celle duneSEP a pu tre observe, aprs rgression dun tableau initial de typemylinoclastique.

La sclrose concentrique de Balo est actuellement considre commeune forme histologique particulire de SEP. Elle est caractrise parlexistence de bandes concentriques alternes daxones dmylinisset myliniss. Lvolution des premiers cas dcrits, slectionns surdes donnes autopsiques, tait rapidement fatale. Mais il a t dcritdepuis des cas voluant comme une SEP de faon rmittente et cetype de lsions nest pas exceptionnellement vu en IRM au cours deSEP typiques.

Neuromylite optique de Devic [48]

Classiquement, il sagit dun syndrome monophasique associant enmoins de 2 ans une mylite svre et une atteinte bilatralesimultane ou successive des nerfs optiques. Larticle publi parWingerchuk et al. [48] a permis de montrer quune dfinition moinsstricte devait tre applique : nvrite optique unilatrale et mylitesurvenant moins de 2 ans de distance sans autre atteinte dunvraxe ou nvrite optique bilatrale et mylite survenant plus de2 ans de distance sans autre atteinte du nvraxe. En suivant cettedfinition, les auteurs ont tudi 71 patients dont 48 avaient eu unevolution rechute. Ces formes rmittentes touchent cinq fois plusde femmes, dbutent en moyenne vers 40 ans et sont souventassocies dautres maladies auto-immunes ou la prsencedanticorps antinuclaires positifs. Le pronostic terme est sombre(paraplgie, ccit). LIRM de lencphale est normale alors que deslsions sont retrouves sur la moelle (plusieurs segments vertbraux)et les nerfs optiques. Il existe frquemment une pleocytose dans leLCR mais une DO nest retrouve que dans un cas sur trois. Le dcsest frquemment li une dfaillance respiratoire. Les donnespathologiques montrent des lsions de type vascularite faisantintervenir limmunit humorale, ce qui laisse penser quil sagitdune affection diffrente de la SEP. Rcemment le dosage dunanticorps spcifique a t propos.


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Physiopathologie et pathogniede la sclrose en plaques

Les donnes pathologiques, limagerie, les tudes gntiques,pidmiologiques et immunologiques ont fourni des donnesextrmement nombreuses, parfois contradictoires, qui ont cependantpermis dapprocher les mcanismes de cette affection.Les donnes rcentes montrent une grande diversit et unehtrognit de latteinte dun individu lautre alors quunecertaine homognit existe chez une mme personne. Lensembledu SNC semble atteint de faon diffuse mme si les lsionsmacroscopiques prdominent dans la substance blanche.Limportance de latteinte de la substance blanche dapparencenormale (en dehors des lsions macroscopiques visibles sur lessquences IRM conventionnelles ou lexamen pathologiquemacroscopique) et de latteinte axonale a particulirement tsouligne ces dernires annes.

LSIONS

Distribution des plaques [50]

Lexamen macroscopique du SNC dun patient ayant eu une SEPvolue est caractris par un certain degr datrophie crbrale etde la moelle et la prsence de multiples plaques fermes, biendlimites de taille (quelques mm quelques cm), de forme, decouleur et de rpartition variables. Le plus souvent elles sontlargement distribues dans la substance blanche, de faon bilatralemais asymtrique, prdominant aux rgions proches des ventricules,en particulier latraux, le plancher de laqueduc et le quatrimeventricule. Les autres plaques encphaliques se rpartissent dans lasubstance blanche lobaire et la jonction blanc-gris (environ 17 %).Dans une tude, 22 % des plaques taient frontales, 15 % paritales,12 % temporales mais seulement 1 % occipitales. Environ 10 % desplaques se situent dans la substance grise pour moiti dans le cortexet pour moiti dans la substance grise profonde. Les nerfs et voiesoptiques (en particulier les radiations optiques) sont trsfrquemment atteints de faon extensive. Lexamen macroscopiquesous-estime les plaques du tronc crbral et du cervelet alors quellesy sont nombreuses notamment dans la rgion priaqueducale et lefaisceau longitudinal mdian. Les plaques sont trs nombreusesdans la moelle surtout cervicale. Les patients ayant prsent uneforme mdullaire peuvent avoir une atteinte extensive de la moelle,mais trs peu, voire pas, de lsions encphaliques.

Lsions actives et inactives [50]

Les lsions aigus sont caractrises par des amas hypercellulairesmonocytaires et lymphocytaires. On distinguait classiquement lesamas priveineux de lymphocytes sans dmylinisation, considrscomme tant la lsion la plus prcoce, des lsions actives tablies,caractrises par une dmylinisation franche associe la prsencede cellules phagocytaires remplies de dbris myliniques et deslsions chroniques inactives caractrises par lastrogliose etlabsence de cellules digrant les dbris myliniques. Les donnesimmuno-histochimiques rcentes concernant la prsence deprotines myliniques dans les macrophages, les marqueurs delactivation macrophagique, limportance des lsions desoligodendrocytes et de la remylinisation ont permis daffiner ladescription de ces lsions. Ainsi Lucchinetti et al. distinguent leslsions :

actives prcoces situes en bordure de plaque (macrophages actifscontenant des dbris myliniques colors par le bleu luxol etimmunoractifs pour toutes les protines de la myline) ;

actives tardives (macrophages actifs contenant des dbrismyliniques immunoractifs pour le protolipide [PL] mais pas laglycoprotine mylinique oligodendrogliale [MOG] ;

dmylinises inactives (compltement dmylinises mais dontles macrophages contiennent des vacuoles vides ou PAS+) ;

remylinisantes prcoces (caractrises en microscopielectronique par la prsence daxones entours de fines gainesmyliniques) ;

remylinisantes tardives ou shadow plaques (astrogliose focaliseavec une densit mylinique rduite). une phase prcoce un aspect laminaire, proche de celui de lasclrose concentrique de Balo, peut tre observ du fait de latteintequi suit des veines disposes paralllement. Les donnesimmunohistochimiques ont permis de confirmer la prsence dunerupture prcoce de la BHE au sein des lsions actives aigus. Cesanomalies sont associes lexpression sur les macrophages demolcules HLA-DR.

Lsions myliniques [47, 50, 51, 52]

Le rle des cellules macrophagiques dans la dmylinisation a tsoulign ainsi que celui possible des cellules microgliales. Lestravaux rcents ont montr lexistence dune corrlation entre laperte en oligodendrocytes et linfiltration macrophagique. En fait,ltude de nombreuses pices de biopsie et dautopsie a permis auxquipes viennoises et de la Mayo clinic de montrer lexistence dunegrande htrognit de la dmylinisation dans la SEP dun patient lautre alors que le mme aspect tait toujours observ chez unmme patient dans cette srie. Quatre patrons de lsions activesdmylinisantes ont t dcrits selon limportance de la perte enprotines myliniques, laspect des oligodendrocytes et des cellulesinflammatoires, lexistence dune remylinisation sur les shadowplaques des mmes patients, et lvidence de dpts dIg et decomplment activ (Tableau 7). La rpartition de ces patrons a putre biaise par une sur-reprsentation de matriel provenant deformes aigus de SEP, trs diffrentes des SEP habituelles. Toutesces lsions comprenaient des lymphocytes T (LT) CD3+, desplasmocytes et des macrophages. Deux de ces patrons partagent descaractristiques communes avec les encphalomylites auto-immunes mdies par les cellules T (patron I) ou mdies par lescellules T mais anticorps-dpendant (patron II). Le patron III est trsdiffrent, caractris par des lsions non centres sur des veines,rappelant la sclrose concentrique de Balo, avec une apoptose desoligodendrocytes et une perte prfrentielle en glycoprotineassocie la myline (MAG), suggrant un aspect de dystrophieoligodendrocytaire centripte ( dying-back ) rappelant desinfections virales ou toxiques du SNC, voire des lsions ischmiquesaigus. Le patron IV qui ne concerne quun sous-groupe de formesprogressives primaires est caractris par la mort desoligodendrocytes et labsence de remylinisation qui en dcoule. Ilsemble en effet que lchec relatif de la remylinisation spontanedans la SEP soit attribuable tantt la mort des oligodendrocytestantt leur incapacit remyliniser du fait des perturbations ducouple axone-myline.

Plaques jeunes et substance blanche dapparencenormale (SBAN)

La mise en vidence, par les techniques rcentes dIRM par transfertde magntisation (ITM) ou de diffusion (ID), daltrations tissulairesde la SBAN, prcdant de plusieurs semaines lapparition dunenouvelle lsion, repose la question de la squence des vnements la phase initiale de la constitution de nouvelles lsions. Les donnesneuropathologiques sur les phases trs rcentes des plaques sontcependant rares. De nombreux auteurs ont pens que la phaseinitiale pouvait tre marque par une dsintgration isole de lamyline sans hypercellularit alors que dautres soutiennentlhypothse oppose selon laquelle les lsions rcentes sontcaractrises par une hypercellularit, une altration de la barrirehmato-encphalique (BHE) et une raction microgliale. Des amaspurement lymphocytaires, visibles en labsence de toute lsionmylinique, et de toute raction monocytaire pourraientconstituer la phase la plus prcoce de la constitution de la lsionpuisquils sont prsents dans la SBAN. Allen et McKeown avaientobserv que la SBAN tait histologiquement anormale dans 72 %des cas de SEP. Les tudes rcentes ont cependant montr que


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latteinte la plus importante de la SBAN tait la dgnrescence desaxones (wallrienne) distance des lsions aigus (Trapp).

Lsions axonales (Fig. 2) [53, 54]

Bien que signales dans les travaux initiaux de Charcot, les lsionsaxonales ont longtemps t sous-values. Classiquement, selonGreenfiled et King, en 1936, elles natteindraient de faon notableque 10 % des plaques. En microscopie lectronique, des aspectsdaxonopathies aigus avec accumulation dorganelles ont tobserves au sein des lsions aigus actives. Des tudes rcentes ontmontr limportance et la prcocit des lsions axonales. Unesouffrance axonale a t mise en vidence par lexpression de laprotine prcurseur de lamylode (APP) au sein des lsions activesaigus de SEP. Par microscopie confocale, Trapp et al. ont observ laprsence de trs nombreuses transsections axonales au sein deslsions actives aigus de SEP. Elles taient moins nombreuses auniveau des lsions actives chroniques. Ces auteurs ont observ desimages analogues dans la SBAN mais en trs petit nombre. Unebonne corrlation a t observe entre la prsence de cellulesinflammatoires et la prsence de lsions axonales suggrant quelinflammation pouvait contribuer directement aux lsions axonales.La survenue dune dgnrescence wallrienne secondaire cestranssections axonales a t voque pour expliquer la pertechronique des axones et latrophie crbromdullaire.

DE L IMAGE LA LSION [55]

Depuis le dveloppement de lIRM il a t possible de suivre in vivolvolution des lsions de sclrose en plaques (SEP). Les anomaliesvisibles en T2 peuvent cependant correspondre des lsionshistologiques trs diffrentes. Les nouvelles techniques permettentdanalyser de faon plus prcise le stade physiopathologique deslsions et la nature des anomalies de la SBAN. Linjection de Gdpermet de mettre en vidence des prises de contraste au sein decertaines lsions du fait de lexistence dune rupture de la BHE. Il at montr la correspondance entre lexistence dune inflammationhistologique et la prise de contraste. La mesure du volume, et doncde latrophie crbrale et mdullaire, est une mesure globaleindirecte du degr de destruction tissulaire, mais peut tre affectepar lexistence dun dme. LITM est fonde sur les proprits

magntiques diffrentes des molcules deau selon quelles sontlibres ou lies des macromolcules au sein de membranes. Cettetechnique permet de calculer un rapport de transfert demagntisation (RTM) (Fig. 3) dont les valeurs sont trs semblablesdun sujet lautre dans la substance blanche normale, mais varientselon la densit en fibres myliniques et peuvent reflter latteinteaxonale en dehors des zones dmylinises. Les travauxexprimentaux ont permis dtablir que la baisse du RTM estmodre en cas ddme et augmente avec le degr de ladmylinisation et/ou de perte axonale. LID dpend desmouvements microscopiques de diffusion des molcules deau, quidpendent de lanisotropie des tissus et donc de leur intgrit. Laspectroscopie en rsonance magntique : (SRM) du proton permetdtudier, sur un volume dintrt dtermin, les modifications destaux de diffrents composs biochimiques.

Lsions focales

Il a t montr que la prise de contraste apparat trs prcocementen cas de constitution dune nouvelle lsion et peut prcder ladtection de cette lsion en T2. Certaines lsions anciennes peuventgalement prendre le contraste, ce qui suggre une reprise de leuractivit inflammatoire, mais les prises de contraste sont surtoutassocies aux lsions nouvelles. On ne peut cependant mesurerlactivit de la maladie laune des seules nouvelles lsions Gd+.En effet, elles sont peu nombreuses dans la SEP progressiveprimaire, forme clinique pourtant trs invalidante [26, 30], du fait dufaible rle jou par les lsions inflammatoires macroscopiques dansle handicap li ces formes. De mme, une mta-analyse des tudeslongitudinales des formes rmittentes et secondairementprogressives ayant utilis le Gd a montr que le nombre de lsionsGd+ mesur chaque mois pendant 6 mois tait modestement

Tableau 7. Lsions actives de sclroses en plaques (SEP) (daprs [51])

Aspects Patron I Patron II Patron III Patron IV

Frquence 12 %, surtout SEP aigus 53 %, toutes formes 30 %, surtout SEP aigus 3 %, 30 % des formes PPInflammation Lymphocytes T et macrophages Lymphocytes T et macrophages Lymphocytes T

macrophages, microglie activeLymphocytes T et macrophages

IgG et C ++ Dmylinisation Priveineuse, limite nette Priveineuse, limite nette Concentrique, pas pri-

veineuse, limite floueMort des OG en priphrie de laplaque

Perte des protines myliniques Toutes ensemble Toutes ensemble Surtout la MAG Toutes ensembleApoptose des OG ++ Remylinisation dans desshadows plaques associes

++ ++

OG : oligodendrocytes ; IgG : immunoglobulines G ; MAG : glycoprotine associe la myline ; PP : progressive primaire.

Figure 2 Souffrance axonale, mise en vidence en immunohistochimie laide dunanticorps antiprotine prcurseur de lamylode (APP), sur des coupes crbrales de rat(modle de dmylinisation toxique).

Figure 3 Profil volutif des valeurs de rapport de transfert de magntisation(RTM) de trois lsions reprsentatives de la sclrose en plaques. Le RTM est mesur surdes imageries par rsonance magntique effectues une fois par mois. Les lsions mesu-res sont apparues en T2 et en T1 (gadolinium [Gd] positives) au mois (M) 0. La me-sure est effectue de M2 M9 au mme niveau.


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prdictif du taux de pousses de lanne suivante mais pas delvolution du handicap dans les 12 24 mois suivants.Les donnes rcentes en ITM et ID ont montr que la prise decontraste ntait pas lvnement le plus prcoce de la constitutionde nouvelles lsions. En effet, une baisse du rapport de TM et desmodifications de la diffusion sont observes au mme endroitplusieurs semaines avant lapparition de cette lsion. cette date, lazone apparat normale en T2 et T1. Cela indique quun processuspathologique est dj en cours et ouvre des perspectives en termesde prvision des pousses. Lutilisation de nouveaux produits decontraste permettant de visualiser in vivo les cellulesmacrophagiques phagocytaires contribuera probablement unemeilleure caractrisation des lsions inflammatoires.Le RTM peut tre abaiss de faon trs variable au sein des lsionsde SEP traduisant des degrs variables datteinte membranaire et/ouaxonale, conformment aux tudes pathologiques. Les tudes desuivi du RTM permettent de suivre in vivo latteinte lsionnelle eten particulier les phnomnes de remylinisation qui sont observs des niveaux variables selon les lsions. Les lsions dont latteinteaxonomylinique est svre apparaissent sous la forme de lsionstrs hypo-intenses ( black holes ) sur les squences T1. Lesprincipales modifications observes dans les lsions en SRM, sontune baisse du N-actyl aspartate (NAA) et une augmentation deslipides. Le mcanisme de la baisse du NAA est considr comme lereflet dune atteinte du transport axonal (soit par souffrance,ventuellement rversible, axonale aigu, soit par perte axonale). Lestudes en ID ont confirm lexistence dune atteinte axonale au seinde lsions rcentes. Elle peut tre rversible, correspondant alorsprobablement un dysfonctionnement axonal. Une corrlation avecle handicap a t montre. Une augmentation des lipides estobserve au sein des lsions rcentes et persiste 4 8 mois aprs ledbut de la lsion, correspondant probablement aux lipides produitspar la dgradation mylinique.

Substance blanche dapparence normale

Limportance des atrophies crbrales et mdullaires, qui constituentdes marqueurs sensibles de lvolution lsionnelle, suggrelexistence dune atteinte diffuse lsionnelle, non seulement dans lesformes progressives qui comptent peu de lsions focales (SEP-PP),mais aussi dans les formes rmittentes ds les stades trs prcocesde la maladie. Au sein de la SBAN une baisse du NAA et du rapportNAA/cr a t observe en SRM, suggrant lexistence de lsionsaxonales diffuses. Ces anomalies so

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