Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem
Szerves Kémia és Technológia Tanszék
Az aszpidoszpermán- és rokon indolvázas alkaloidok szintézise, valamint egy váratlan reakció felismerése
PhD értekezés
Készítette: Tóth Flórián okleveles vegyészmérnök
Témavezető: Dr. Kalaus György
egyetemi tanár
Készült a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémia és TechnológiaTanszékén
2009
Köszönetemet fejezem ki Dr. Kalaus György egyetemi tanárnak a téma kiválasztásáért, valamint azért a hathatós szakmai támogatásért, mellyel az egész munkám során végigkísért. Szeretném megköszönni Dr. Szántay Csaba akadémikusnak, hogy az Alkaloidkémiai Kutatócsoport munkájába bekapcsolódva a disszertációm elkészíthettem.
Köszönettel tartozom Dr. Peredyné Kajtár Máriának és Dr. Szőllősy Áronnak az NMR színképek elkészítéséért és a felvételek értelmezésében nyújtott segítségükért. A molekulamechanikai számításokhoz Dr. Oláh Julianna nyújtott segítséget, az infravörös színképek felvételét Ófalvi Katalin végezte, a tömegspektrumokat Gömöry Ágnes készítette, köszönet érte. Köszönet illeti Czinege Györgyné technikust, valamint a Szerves Kémia és Technológia Tanszék Ch. épület alagsori laborjában dolgozó valamennyi munkatársamat az elmúlt években nyújtott állandó segítségükért.
Végül, de nem utolsósorban hálával tartozom családomnak, szeretteimnek valamint barátaimnak türelmükért és a sok biztató, bátorító szóért.
Tartalomjegyzék
Bevezetés 1
1. Irodalmi áttekintés 4
1.1. Aszpidoszpermán-, Ψ-aszpidoszpermán- és rokon indolvázak
szerkezete 4
1.2. Aszpidoszpermán-, Ψ-aszpidoszpermán- és rokon indolvázas
alkaloidok bioszintézise 7
1.3. Az általam előállított aszpidoszpermán-, Ψ-aszpidoszpermán-
és rokon indolvázas alkaloidok izolálása 12
1.4. Az aszpidoszpermán-, a Ψ-aszpidoszpermán- és rokon
indolvázas alkaloidok felépítésének stratégiái 13
1.4.1. Lineáris szintézisstratégiák 13
1.4.2. Konvergens szintézisstratégiák 21
2. Elvi rész 49
2.1. Az ibofillidin- és rokon indolvázas alkaloidok felépítése 49
2.1.1. Az ibofillidinvázas alkaloidok egyszerű,
konvergens szintézise 49
2.1.2. A deetilibofillidin előállítása 52
2.1.3. Az ibofillidin és a 20-epiibofillidin felépítése 57
2.1.4. A 19-hidroxiibofillidin és a 19-hidroxi-20-epiibofillidin
első szintézise 61
2.1.5. A 18-hidroxi-20-epiibofillidin első szintézise 64
2.2. Az iboxifillin racionális előállítása 67
2.3. A 15β-hidroxivinkadifformin egyszerű felépítése 70
2.4. Kísérletek a 19-hidroxi-20-epipandolin előállítására 77
3. Kísérleti rész 91
3.1. A deetilibofillidin előállításai 91
3.2. Az ibofillidin és a 20-epiibofillidin felépítése 98
3.3. A 19-hidroxiibofillidin és a 19-hidroxi-20-epiibofillidin szintézise 104
3.4. A 18-hidroxi-20-epiibofillidin szintézise 107
3.5. Az iboxifillin előállítása 110
3.6. A 15β-hidroxivinkadifformin felépítése 114
3.7. Kísérletek a 19-hidroxi-20-epipandolin előállítására 120
Összefoglalás 124
Irodalomjegyzék 129
A közlemények különlenyomata 136
1. közlemény: Tóth F., Kalaus Gy., Greiner I., Kajtár-Peredy M., Gömöry Á.,
Hazai L. és Szántay Cs.: Heterocycles 2006, 68, 2301.
2. közlemény: Tóth F., Kalaus Gy., Greiner I., Kajtár-Peredy M., Gömöry Á.,
Hazai L. és Szántay Cs.: Heterocycles 2007, 71, 865.
3. közlemény: Tóth F., Kalaus Gy., Greiner I., Kajtár-Peredy M., Gömöry Á.,
Hazai L. és Szántay Cs.: Tetrahedron 2006, 62, 12011.
4. közlemény: Tóth F., Kalaus Gy., Horváth D. V., Greiner I., Kajtár-Peredy M.,
Gömöry Á., Hazai L. és Szántay Cs.: Tetrahedron 2007, 63, 7823.
5. közlemény: Tóth F., Kalaus Gy., Pipa G., Greiner I., Szőllősy Á., Rill A.,
Gömöry Á., Hazai L. és Szántay Cs.: Heterocycles 2008, 75, 65.
6. közlemény: Kalaus Gy., Tóth F., Greiner I., Kajtár-Peredy M., Gömöry Á.,
Hazai L. és Szántay Cs.: Heterocycles 2006, 68, 257.
7. közlemény: Tóth F., Oláh J., Kalaus Gy., Greiner I., Szőllősy Á., Gömöry Á.,
Hazai L. és Szántay Cs.: Tetrahedron 2008, 64, 7949.
Bevezetés
A gyógynövények vagy a belőlük nyert készítmények használatával a
világ minden országában találkozhatunk. A receptre kiadott gyógyszerek
több európai országban mintegy 60%-ban, Kínában és a dél-ázsiai
országokban, valamint Indiában forgalmazott gyógyszerek pedig mintegy
80%-ban tartalmaznak növényi hatóanyagot. Az iparilag fejlett országokban a
gyógynövények jelentős részéből egy vagy több hatóanyag kinyerése,
azonosítása, esetleg módosítása után korszerű gyógyszereket állítanak elő,
de emellett jelentős szerep jut a szárított gyógynövényeknek, az
illóolajoknak, a gyógyteakeverékeknek és egyéb gyógynövénytartalmú
készítményeknek is. Az iparilag kevésbé fejlett és a fejlődő országokban a
gyógynövényeket a „hagyományos orvoslás” gyakorlatának megfelelően
hasznosítják.
A természetes anyagok iránti fokozódó érdeklődést különböző
tényezők motiválják. Az iparilag fejlett társadalmakban a természetes
anyagokhoz való visszatérés igényét, a túlzott mértékű kemizáció váltotta ki,
mely megnövelte a természetes forrásokból nyert anyagok iránti érdeklődést.
A gyógyszeriparban a 90-es évek eleje óta jelentős erőforrásokat
mozgósítottak a kombinatórikus kémia és a számítógépes molekulatervezés
fejlesztésére, de a nagy várakozás ellenére átütő sikert csak néhány terápiás
hatásterületen értek el. A leírtak fényében látszik, hogy továbbra is jelentős
szerep jut a természetes anyagok kutatásának, hiszen a biológusok kedvező
élettani hatású „vezér” (lead) molekulákat izolálhatnak növényekből, illetve
azok kémiai módosítása révén korszerű gyógyszerkészítmények egész sorát
állíthatják elő.
A Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves
Kémia és Technológia Tanszékén működő Alkaloidkémiai Kutatócsoportban
már több évtizede foglalkoznak indolvázas alkaloidok és rokonvegyületeik
előállításával. Nemzetközi mércével mérve is jelentős sikerük során –többek
között – kidolgozták az eburnánvázas vinkamin és szintetikus analógonja, a
Cavinton márkanéven forgalomba hozott szelektív agyi értágító, a (+)-
apovinkaminsav-etilészter iparilag is megvalósított szintézisét. Kiemelkedő
2
eredményeket értek el továbbá az aszpidoszpermánvázas alkaloidok
felépítése terén is. Az utóbbiak egyik fontos képviselője a vindolin, mely az
antitumor terápiában ma is használatos, két indolvázas egységet tartalmazó
biszindolalkaloidoknak (vinkrisztin, vinblasztin és szintetikus analógonjaik))
egyik alkotóeleme. Említést érdemel továbbá a szintén ebbe a
vegyületcsaládba tartozó (-)-vinkadifformin is, mely erős antihipertenzív
hatással rendelkezik. Az aszpidoszpermánvázas vegyületek egyszerű
gyűrűtranszformációjával pedig a korábban már említett eburnánvázas
alkaloidok és analógonjaik nyerhetők.
A kutatócsoportunkban a biomimetikus szintézisutat követve számos
aszpidoszpermán- és Ψ-aszpidoszpermánvázas alkaloid és alkaloidszerű
molekula szintézisét valósították meg. Az eljárás alapját egy indolvázas
kulcsvegyület és a megfelelően kialakított aldehid vagy aldehid-ekvivalens
képezi, melyek szekodin-típusú intermediereken keresztül megvalósuló
cikloaddíciós reakciókban tetraciklusos, D-szekoaszpidoszpermánvázas
molekulákat eredményeznek, melyekből néhány lépésben eljutottak a célként
megjelölt pentaciklusos származékokhoz. A módszer alkalmazásával
sikeresen valósították meg a vinkadifformin, a taberzonin, a 3-
oxovinkadifformin, a 3-oxotaberzonin, a minovincin, a 3-oxominovincin, a Ψ-
vinkadifformin, a Ψ-taberzonin és számos analógon szintézisét.
Doktori munkám megtervezésekor célul tűztük ki egy egyszerű, a
bioszintetikus utat követő konvergens ibofillidinváz felépítési stratégia
kidolgozását, velejárójaként néhány alkaloid és alkaloidszerű molekula első
vagy új szintézisét. A továbbiakban a korábbi negatív kísérleti eredményeket
értékelve, a szintézisstratégia módosításával megkíséreltük a 15β-
hidroxivinkadifformin előállítását is. Vizsgálat tárgyává kívántuk tenni továbbá
a Ψ-aszpidoszpermánvázas alkaloidok egyik képviselőjének, a 18-hidroxi-20-
epipandolinnak az szintézisét is. Az eltervezettek a munka során bővültek,
melynek kiaknázása is a disszertációm részét képezi.
Értekezésem a szokásos hármas tagozódást követi. Az első
fejezetben összefoglalom egyfelől az értekezéshez kapcsolódó alkaloidok
bioszintéziséről, izolálásáról, másfelől a szintetizált vegyületek előállításáról
az irodalomban fellelhető információkat. A második részben saját munkámról
3
számolok be. E fejezet további négy alfejezetből áll. Az első részben egy új
eljárást mutatok be az ibofillidinváz felépítésére. Munkánk során a
kutatócsoportunkban kidolgozott biomimetikus utat követve sikeresen
valósítottuk meg számos ibofillidinvázas alkaloid és alkaloidszerű molekula
szintézisét. Ennek kapcsán részletesen beszámolok a deetilibofillidin, az
ibofillidin, a 20-epiibofillidin, a 19-hidroxiibofillidin, a 19-hidroxi-20-epiibofillidin
és a 18-hidroxi-20-epiibofillidin szintéziséről. A második részben egy
racionális, a bioszintetikus utat követő eljárást ismertetek az iboxifillin
előállítására. A harmadik részben az aszpidoszpermánvázas alkaloidok közé
tartozó 15β-hidroxivinkadifformin előállítását tárgyalom. A negyedik részben
részletesen beszámolok a 18-hidroxi-20-epipandolin előállítására tett
próbálkozásainkról és a szintézis során megfigyelt váratlan reakcióról, melyre
kvantumkémiai számításokkal is magyarázatot adunk. Az utolsó fejezetben
az elvégzett reakciók receptszerű leírása és az előállított vegyületek
spektrális adatai találhatók.
Az értekezésemben a molekulákat vastag számmal, míg az irodalmi
hivatkozásokat a felső indexben jelölöm.
4
1. Irodalmi áttekintés#
1.1. Aszpidoszpermán-, Ψ-aszpidoszpermán- és rokon indolvázak
szerkezete
Az indolalkaloidok vázát a nagyfokú változatosság jellemzi. A
monoterpenoid indolalkaloidok között előkelő helyet foglalnak el az
aszpidoszpermán- és a Ψ-aszpidoszpermán-vázat tartalmazó anyagok,
melyeknek napjainkig különböző forrásokból 300-nál is több képviselőjét
izolálták. Szerkezeti komplexitásuk és biológiai aktivitásuk révén évek óta a
kutatások kedvelt célpontjai.
10
1112
13
89
NH1
2
7
1617
2021 15
143
N4
6
5
19
18
A B
C D
ENH
143
20
21
N
A B
C D
E
19
18n
NH
143
N
A B
C
E
20
1921
18
D
1 2a n=12b n=0
3 Az említett vázak számozása történhet a Chemical Abstract szerint,
ami megfelel a IUPAC nomenklatúrának, és a Le Men által javasolt módon
(1),1 mely az indolalkaloidok között fennálló biogenetikus kapcsolatot tükrözi.
Az irodalomban inkább az utóbbi terjedt el, ezért a disszertációmban is ezt
fogom alkalmazni. Megadtam továbbá a Ψ-aszpidoszpermánváz (2a)
# Az értekezésben szereplő királis molekulák többségükben racemátok, melyeknél azonban csak az egyik enantiomert ábrázolom, de a képlet egyben a tükörképi párt is jelenti. Optikailag aktív anyagok esetében az abszolút konfiguráció megadása mellett a molekulák száma előtt kerek zárójelben jelölöm a forgatás irányát is (lásd pl: (-)-4).
5
számozását is, ahol az eltér az előzőétől. Látható, hogy a két szerkezet
pusztán az etil-csoport elhelyezkedésében különbözik egymástól, melyre az
előtagként használt Ψ (pszeudo) szócska is utal. Az ibofillidin alkaloidok
alapváza (2b) a Ψ-aszpidoszpermánváz D-gyűrűjének szűkülésével, míg az
iboxifillin (3) nevű alkaloid váza a bővülésével vezethető le. Mivel a két utóbbi
esetben csak az említett váz D-gyűrűjének a tagszámában különböznek
egymástól, ezért ezeket is a tágabb értelemben vett Ψ-
aszpidoszpermánvázas vegyületek közé sorolom.
Az aszpidoszpermánváznak négy asszimetriacentruma van, a 7-es, a
20-as és a 21-es szénatomok, valamint az inverzióra képtelen 4-es
nitrogénatom. A pentaciklusos gyűrűrendszer sztereokémiája olyan, hogy
ezek közül az egyik térállása a többi konfigurációját is meghatározza, így az
elméletileg lehetséges 16 izomer helyett mindössze kettő létezik, és ezek
egymás enantiomerjei ((-)-4 és (+)-4 (vinkadifformin)). A C21-en lévő
hidrogénatom, valamint a 6-os és a 7-es szénatomok közti kötés mindig
transz állású, míg a C21-en lévő hidrogénatom és a 20-as szénatomon lévő
etil csoport cisz állású.
NH
7 2021
N6
(-)-4
COOCH3
HSSR
NH
7 2021
N6
(+)-4
COOCH3
HRRS
A tágabb értelemben vett Ψ-aszpidoszpermánvázas vegyületekre a
fenti állítások nem állnak fenn. Ebben az esetekben a 21-es szénatom nem
aszimmetriacentrum, vagy nem is létezik, míg a C3 és a C14 ellenben
aszimmetriacentrummá válik. Fontos különbség az is, hogy csak három atom
(a C3, a C7 és az N4) konfigurációja függ egymástól, míg a C14-esé és a
C20-asé független, így nem kettő, hanem nyolc sztereoizomer létezik, mely
négy enantiomerpárt alkot. A természetben eddig csak olyan vegyületeket
izoláltak, melyekben a C-E gyűrűkapcsolat tansz és a D-E gyűrűkapcsolat
pedig cisz volt. Ezért korábban joggal éltek azzal a feltételezéssel, hogy a Ψ-
6
aszpidoszpermánváz esetében is rögzített a D-E gyűrűkapcsolat. Az elmúlt
néhány évben azonban sikerült olyan vegyületeket is előállítani, többek
között ezen munka keretében is, amelyek egyértelműen bizonyították a
transz D-E gyűrűkapcsolat létjogosultságát.2,3
A vázrendszer bemutatása után tárgyalom az aszpidoszpermánvázas
és rokon indolalkaloidok bioszintézisét, az általam előállított természetes
anyagok izolálását és alkalmasint félszintetikus kiépítésüket, valamint a
jelentősebb totálszintéziseit.
7
1.2. Aszpidoszpermán-, Ψ-aszpidoszpermán- és rokon indolvázas alkaloidok
bioszintézise
A következőkben röviden ismertetem a fenti alkaloidok legvalószínűbb
keletkezését a növényekben. A bioszintézis ismerete azért is fontos a
kísérletező vegyész számára, mert bizonyos elemei jól felhasználhatók a
szintetikus munkában.
NH
5
NH2
COOH
OH3COOC
OGlucH
H
CHO
NH
7
NH
COOH
OH3COOC
OGlucH
H6
N
N
8
H
OHH3COOC
HNH
N
9OH3COOC H
NH
20
21 15
143
N4
10COOCH3
NH
14
3 15
2021
N4
COOCH3
NH COOCH3
N4
2120
3
14
15
NH
N
11COOCH3
H
NH
N
H
12COOCH3
H
NH
COOCH3
N
13
+
A címben szereplő alkaloidok és a köztük fennálló biogenetikus
kapcsolatok értelmezésére először E. Wenkert 4 és J.P. Kutney 5,6 állított fel
8
elméletet. A későbbiekben azonban A.I. Scott 7-10 hipotézisét igazolták a
kísérletek. A szerző elmélete, melyet az alkaloidok termikus reakcióinak a
tanulmányozása során alakított ki, a következőképpen foglalhatók össze. Az
indolvázas alkaloidok keletkezésének első lépése a triptofán (5)
kondenzációja a monoterpenoid szekologaninnal (6), mely a sztriktozidint (7)
eredményezi. Az ezt követő reakciósorozat vezet el az aszpidoszpermán-, a
Ψ-aszpidoszpermán-vázas és a rokon indolvázas alkaloidok közvetlen
prekurzorának tekinthető sztrichnánvázas sztemmadeninnek (8) a
keletkezéséhez. Sikerült igazolni, hogy az említett alkaloid ecetsavas
forralása során taberzonin (11), Ψ-taberzonin (12), valamint katarantin (13)
keletkezik. A.I. Scott feltételezte, hogy az átalakulás az igen reaktív
didehidroszekodin intermediereken (10) keresztül játszódik le, melyeket
azonban ⎯ feltehetően a fokozott reakciókészségük miatt ⎯ sem izolálni,
sem előállítani eddig nem sikerült.
A didehidroszekodinok (10) különböző elektrociklusos reakciókban
szolgáltatják a termékeket. A taberzonin (11) keletkezésekor a 10–es
molekula 1,6-dihidropiridin vázrésze viselkedik dienofilként és reagál az
indolváz, valamint az akrilészter szerkezeti rész által létrejött konjugált
kettőskötésű rendszerrel. Az így kialakuló taberzoninból (11) víz addícióval
pedig létrejön a 15β-hidroxivinkadifformin (14). A katarantin (13) keletkezése
esetében viszont az akrilészter szerkezeti rész a dienofil, és a dihidropiridin
vázrész a dién komponens. A harmadik esetben a dihidropiridin gyűrűben
lévő C3-C14 kettőskötés a dienofil komponens, mely a Ψ-taberzonin (12)
keletkezéséhez vezet el.
NH
2021
15N
14
COOCH3
OHH
11NH
143
20N
H
15 R1=α-OH R2=H16 R1=β-OH R2=H17 R1=β-OH R2=OH
COOCH3
H19 18
R1
R2
10
9
A 10 didehidropiridin gyűrűjében lévő C15-C20 kettőskötés hidratációja és az
így kialakuló molekula transzannuláris ciklizációja pedig a pandolint (15) és a
20-epipandolint (16), míg az oxidatív vízfelvétellel induló reakció a 19-hidroxi-
20-epipandolint (17) eredményezi, melyekből az ibofillidin alkaloidok, illetve
az iboxifillin (18) közvetlenül leszármaztathatók.
15 vagy 16NH
N
H
19
COOCH3
H
O
NH
143
N 2019
CH318
20
COOCH3
OH
HNH
143
N 2019
CH318
18
COOCH3
OHH
H
A pandolin (15), illetve a 20-epipandolin (16) oxidatív gyűrűfelnyílása11 egy
iminium ketont (19) eredményez, melynek intramolekuláris Mannich-reakciója
az iboxifillin (18) 20-oxo prekurzorát (20) szolgáltatja.
NH
NH
H
21
COOCH3
H
ONH
N
H
22
COOCH3
H
NH
143
20N
H
23 R= α-C2H524 R= β-C2H525 R= H26 R= α-CH(OH)CH327 R= β-CH(OH)CH328 R= β-CH2CH2OHCOOCH3
HR
19
10
Az iminium keton (19) hidrolízise (21), és az ezt követő intramolekuláris
cikloaddíciós reakció, majd elimináció enamint (22) eredményez, melynek
telítésével az ibofillidin (23) és a 20-epiibofillidin (24) alakul ki. A 22
enaminból néhány összetett lépésben képződik a deetilibofillidin (25), míg víz
addícióval a 19-hidroxiibofillidin (26), a 19-hidroxi-20-epiibofillidin (27) és a
18-hidroxi-20-epiibofillidin (28) alakul ki.
A.I. Scott előzőekben vázolt elmélete jól értelmezi az
aszpidoszpermán-, a Ψ-aszpidoszpermán- és rokon indolvázas alkaloidok
bioszintézisét. Ezen alkaloidoknak az akirális didehidroszekodinokon
keresztül történő képződése magyarázza azt az érdekes tényt is, hogy az
említett alkaloidcsaládok számos képviselője racém formában fordul elő a
természetben.
A fenti elmélet helyességét támasztotta alá továbbá az a tény is, hogy
szekodin analogonokat sikerült G. A. Cordell kutatócsoportjának a Rhazya-
fajokból izolálni 12,13, illetve a 29–es molekula dehidratálásával előállították a
10 didehidropiridin gyűrűjének a telített változatát (30) is.
NH
N
COOCH3
OH
29
NH
N
COOCH3
30 Az említett kutatócsoport számos dimer szekodin származékot 14 is izolált,
melyek képződése során a dihidroszekodin monomerek léptek cikloaddíciós
reakcióba egymással.
11
NH COOCH3
NH
N
N COOCH3
31 Ezen molekulák létezése bizonyítja, hogy a szekodin jellegű vegyületek
esetében nemcsak intramolekuláris cikloaddícióval kell számolnunk, hanem
intermolekuláris reakciók is végbemehetnek (lásd pl: a 31 keletkezését) a
pentaciklusos vázrendszerek kialakulásakor.
12
1.3. Az általam előállított aszpidoszpermán-, Ψ-aszpidoszpermán- és rokon
indolvázas alkaloidok izolálása
Az ibofillidin alkaloidok egyik képviselőjét a (+)-ibofillidint ((+)-23)
elsőként Khuong-Huu és kutatócsoportja izolálta a Tabernaemontana iboga
és a Tabernaemontana subsessilis leveléből. 15 Később Kan és munkatársai
számoltak be az alkaloidnak a Tabernaemontana albiflora-ban való
előfordulásáról. 16 A (+)-20-epiibofillidint ((+)-24) napjainkig kizárólag a
Tabernaemontana albiflora-ból nyerték ki. 16 Az alkaloidcsalád
legegyszerűbb tagját a (+)-deetilibofillidint ((+)-25) francia kutatók 1980-ban
izolálták a Tabernaemontana albiflora törzsének az extraktumából. 16 Az
említett kutatócsoport ugyanebben az évben számolt be három újabb, az
oldalláncban hidroxil-csoportot hordozó alkaloidnak a (+)-19-
hidroxiibofillidinnek ((+)-26), a (+)-19-hidroxi-20-epiibofillidinnek ((+)-27) és a
(+)-18-hidroxi-20-epiibofillidinnek ((+)-28) az izolálásáról is. 17
A Ψ-aszpidoszpermánváz hattagú D-gyűrűjének a bővülésével
kialakuló alkaloidot az (+)-iboxifillint ((+)-18), a Tabernaemontana iboga-ból
és a Tabernaemontana subsessilis-ből izolálták. Khuong-Huu és
kutatócsoportja a természetes anyag 1H és 13C NMR spektruma, valamint
optikai forgatóképessége alapján adta meg a molekula abszolút
konfigurációját. 15
A Ψ-aszpidoszpermánvázas alkaloidok családjába tartozó (+)-19-
hidroxi-20-epipandolint ((+)-17) Kan és kutatócsoportja a Tabernaemontana
albiflora extraktumából nyerte ki és adta meg a vegyület szerkezeti
hozzárendelését is. 18
Az aszpidoszpermánvázas alkaloidok általam is előállított képviselőjét,
a (+)-15β-hidroxivinkadifformint ((+)-14) elsőként 1988-ban Atta-Ur-Rahman
és munkatársai izolálták a Pakisztánban őshonos Rhazya stricta leveléből, 19
majd 1993-ban Li-Wei Guo és kutatócsoportja a Melodinus hemsleyanus-ból
nyerte ki az alkaloidot. 20 Szerkezetének leírását Atta-Ur-Rahman és
munkatársai végezték el 1988-ban.
13
1.4. Az aszpidoszpermán-, a Ψ-aszpidoszpermán- és rokon indolvázas
alkaloidok felépítésének stratégiái
Az elmúlt négy évtizedben számos kutatócsoport dolgozott ki
félszintetikus utat, illetve totálszintézist a címben megjelölt alkaloidok és
rokonvegyületeik előállítására. A nagy érdeklődés ezen molekulák
gyógyászatilag értékes biológiai hatásának köszönhető (pl:
vérnyomáscsökkentő és rákellenes hatás). A jelentősebb vázfelépítéseket
két főcsoportra osztottam. Elsőként a lineáris, majd ezt követően a
konvergens szintézisstratégiákat mutatom be. Lineárisnak tekintettem azokat
az eljárásokat, melyeknél az egyes lépésekben beépített szerkezeti részek
nagysága jóval kisebb a már meglévő molekula nagyságánál.
1.4.1. Lineáris szintézisstratégiák
Y. Ban és munkatársai 21,22 1-acilindol származékból (32) kiindulva
fotoizomerizációval kilenctagú gyűrűt tartalmazó laktámot (33) alakítottak ki.
A molekulán a D gyűrű és az etilcsoport kiépítését követően (34) redukciót
hajtottak végre és az így nyert amino-alkoholt (35) izolálás nélkül
dehidratálták. A reakció során keletkező iminiumsóból (36) transzannuláris
ciklizációval alakul ki a didehidroaszpidoszpermidin (37).
NNH2
ONH
NHO
NH
NO
NH
NOH
32 33
3435
14
N
N
HN
NH
3736
35
Az anti-tumor terápiában alkalmazott vinkrisztin nevű dimer alkaloid
egyik monomer alkotóelemét, a vindolint (38), G. Büchi és munkatársai a váz
AB gyűrűjét tartalmazó enamidból (39), állították elő.23 A 39 vegyületből
alakították ki az ABCE vázrészt tartalmazó molekulát (40), melyből több
lépésben jutottak el az említett ⎯ a Catharanthus roseus-ban megtalálható
⎯ természetes anyaghoz (38). Ebbe a munkába kapcsolódott be Y. Ban 24
és S. Takano kutatócsoportja 25 a 39 kulcsmolekula új előállításával, valamint
I. Markó a Büchi-keton (40) új szintézisével. 26
N
N
CH3
CH3O O
COCH3
N
N
CH3
CH3O O
COCH3
H
N
N
CH3
CH3O H
OH
H
COOCH3
OCOCH3
4039
38
L. Boger és kutatócsoportja N-metil-triptaminokból (41 és 42) kiindulva
oxadiazol gyűrűt tartalmazó intermediereket (43 és 44) alakított ki, melyek a
reakciók zárólépéseként intramolekuláris tandem 1,3-dipoláris cikloaddíciós
15
reakciókban az áthidaltgyűrűs vegyületeket (45 és 46) szolgáltatták.27-30 A
tetrahidrofurángyűrű felnyitásával és az akrilészter szerkezeti rész
kialakításával valósították meg a racém minovin (47) és más reakcióúton a
vindolin mindkét enantiomerjének ((-)-38 és (+)-38) a szintézisét.
N
NH2
CH3
N
NH
CH3
O
NN
COOCH3
N
N
CH3 COOCH3
N
N
CH3
R1 H
O
COOCH3
R2
R1 R1
41 R1= H42 R1= OCH3
43 R1= H44 R1= OCH3
HOOC
R2
R2= H, OBn
O
(-)-38
(+)-38
N
N
CH3
CH3O H
OH
H
COOCH3
OCOCH3
45 R1= H, R2= H46 R1= OCH3, R2= OBn
47
+
H
J. Marino és munkatársainak eljárásában a királis vinil-szulfoxidok (48
és 49) enantiospecifikus reakciókban az 50 és az 51 laktonokat
eredményezték, melyekből több lépésben alakították ki a váz CDE gyűrűit
tartalmazó enonokat (52 és 53). Az így nyert termékekből néhány lépésben
építették ki a célmolekulákat, nevezetesen az Na-metil-aszpidoszpermidint
(54) 31 és az aszpidofitint (55). 32
16
R1OO S
NBoc2
R2
R2
Tol-pOs
O O
OOR1
NBoc2
R2
R2
p-TolS
ClCl
NH
OR1
O
R2
R2
NBoc2
N
N
CH3
CH3O H
O
OCH3O
N
N
CH3H
H
48 R1= H, R2= H49 R1= OBn, R2= OCH3
50 R1= H, R2= H51 R1= OBn, R2= OCH3
52 R1= H, R2= H53 R1= OBn, R2= OCH3
54
55
H. Rawal és munkatársai lineáris szintézisstratégiájának 33 a
kulcsintermedierje az 56 karbamát, melyet egy megfelelően szubsztituált
butadién szerkezeti részt tartalmazó molekula (57) és az etil-akrolein (58)
reakciójából nyertek kitűnő termeléssel. A karbamátot néhány lépésben a
biciklusos intermedierré (59) alakították, melynek fenil-hidrazinnal
megvalósított Fischer-típusú gyűrűzárása a 60 és a 61 tetraciklusos
molekulákhoz vezetett el. Az utóbbiból a védőcsoport eltávolítását követően
telítési és alkilezési reakcióval jutottak el az aszpidoszpermidinhez (62).
17
TBSO
NCHO
H3COOC
TBSO
NH3COOC
CHO
N
O
H3COOC
NH
NH
NCOOCH3
NH3COOC
57 58 56
59
60
+
61
NH
N
H
H
61
62
A. Padwa és kutatócsoportja a kopszifolin alkaloidok 34 hexaciklusos
vázát 3-indolil-acetilkloridból (63) és szubsztituált piperidonból (64) kiindulva
állították elő. A célmolekula D gyűrűjének a kiépítését követően a 65
diazoketoészterből in situ kialakított karbonililid ródium katalizálta 1,3-
dipoláris cikloaddíciós reakcióban a 66 tetrahidrofurán gyűrűt tartalmazó
vegyülethez vezetett el, melyből több lépésben nyerték a természetes
anyagok hexaciklusos vázrendszerét tartalmazó molekulát (67).
18
NH
COClHN
OOBn
OCOOCH3
NH
N
O
OOBn
OCOOCH3
N2
N
N
TsH
O
COOCH3
O
OOBn
N
N
TsH
COOCH3
OH
O
H
+
63 64 65
6667
M. Natsume vezette kutatócsoport 35-37 elsőként a D gyűrűt kapcsolta
az indolvázhoz a céltermékek 7-es és 21-es kötésének a létrehozásával
(68). A C és az E gyűrűk kialakításával a 69 molekulán keresztül, több
lépésben, megvalósították a kopszinin (70), majd később a vindorozin (71) és
rokon alkaloidjainak a szintézisét.
NH
7
21N
H
O
X
NH
N
H
H
O
N
N
CH3H
OH
H
COOCH3
OCOCH3 NH
NH
COOCH3
H
68 69
7071
19
A.I. Scott az aszpidoszpermánvázas alkaloidok bioszintézisére
vonatkozó hipotézisét egyértelműen alátámasztó lineáris szintézist dolgozott
ki Kalaus György és kutatócsoportja 38,39. A korábbiakban általuk előállított 2-
(etoxikarbonil)-triptamin-hidrokloridot (72) 40 4-formil-hexánsav-metilészterrel
(73) 41 reagáltatták. A reakcióban nyert terméket (74) kétféleképpen
alakították tovább.
NH
COOC2H5
NH2*HCl
NH
COOC2H5
N
CHO COOCH3
O
NH
N
COOCH3
OH
O
+
72 73 74
75
NH
N
COOCH3
NH
N
COOCH3
76 77
75
78
NH
143
N20
COOCH3
H
H
+
4
Elsőként a laktámot több lépésben a 75 N-oxiddá alakították, melyből két
molekula vízvesztést követően a szekodin-A (76) és a szekodin-B (77)
20
köztitermékeken keresztül megvalósították a vinkadifformin (4) és a Ψ-
vinkadifformin (78) biomimetikus szintézisét. 38 Későbbiekben a 74 enamidot
szénlánchosszabbítási reakcióknak vetették alá, amikor a 3-oxoszekodin
intermedieren (79) keresztül spontán megvalósuló gyűrűzárással nyerték a 3-
oxovinkadifformint (80). 39
NH
N
O
COOCH3
NH
2021
N 3
O
COOCH3
H
74
79 80
21
1.4.2. Konvergens szintézisstratégiák
G. Stork 42 és J. Aubé 43, majd a későbbiekben Y. Ban 44,45 és Z. Zard 46 egyszerűnek tűnő szintézist dolgozott ki az aszpidoszpermin (85)
előállítására. Eljárásuk alapját a jó termeléssel előállítható háromgyűrűs
keto-amin (81) képezi, mely az aszpidoszpermánváz CDE vázrészének felel
meg. Az említett molekula fenilhidrazinnal (82) illetve o-metoxi-
fenilhidrazinnal (83) megvalósított Fischer típusú gyűrűzárása a 37, illetve a
84 tetraciklusos termékekhez vezetett el. Az utóbbiból a szén-nitrogén
kettőskötés telítését és a szekunder nitrogénatom acetilezését követően
jutottak el az aszpidoszperminhez (85). A 37 molekula savas közegben
elvégzett redukciójával sikeresen valósították meg a kvabrachamin nevű
alkaloid (86) szintézisét.
RNHNH2 O
N
N
NH
R
NH
N
RN
NH
R COCH3
+
82 R= H83 R= OCH3
37 R= H84 R= OCH3
86 R= H85 R=OCH3
81
J. Bonjoch és munkatársai a deetilibofillidin (25) totálszintézisére
kidolgozott eljárásuk 47,48 során kiindulási anyagnak a jó termeléssel
előállítható aminoketont (87) választották. A 87 fenilhidrazinnal (82)
reagáltatva, majd továbbalakítva főtermékként a 88 tetraciklusos
származékot eredményezte. Ezt követően a pentaciklusos alkaloid C-
22
gyűrűjét alakították ki (89) és végül annak fotoizomerizációs reakciója a
deetilibofillidint (25) eredményezte kielégítő termeléssel.
O
N
N
N
H
HC6H5SO
H
H
COOCH3
C6H5SO
N
N
H
H
COOCH3
NH
N
H
H
COOCH3
+ 82
87 88
8925
A taglalt kutatócsoport a deetilibofillidin (25) újabb szintézisére kidolgozott
eljárásában kiindulási anyagul a 90 piridinium sót választotta, melyből
kielégítő termeléssel nyerték a 91 indolokinolizin származékot. A 91
aldehidfunkciójának a védése, majd a reduktív gyűrűhasítása és az Nb-atom
védése a 92 és a 93 molekulát szolgáltatta. A transzannuláris ciklizáció
prekurzorai a 92-ből és a 93-ból többlépéses szintézisben alakították ki (92
→ 97 és 93 → 99). A 94-ből nyert szekunder amin Pinner-reakciója (95),
majd az ezt követő ciklizációja a várt alkaloid (25) és a pentaciklusos imidát
(96) 1:1 arányú keverékét eredményezte. A szerzőknek –meglepetésre- a 96
imidátot nem sikerült deetilibofillidinné (25) hidrolizálniuk.
NH
N
OCH3H3CO
BrNH
N
CHO
H
90 91
23
NH
NCbz
O O
RNH
NH
CHO
OCH3X
NH
N
H
OCH3HN
H
92 R= H93 R= OH94 R= CN
95 X= NH vagy O
96
25 +
91
A szintézis másik intermedierjének (92) trifluorecetsavas kezelése utáni Na-
acilezésén keresztül (97) néhány lépésben, jó termeléssel jutottak el a 89-
hez, melyet a kutatócsoportban korábban kidolgozott fotoizomerizációs
módszerrel alakították át 25-té.
N
NH
COOCH3
O
O
97
258992
Ebbe a szintézisútba kapcsolódott be M. R. Tsai és kutatócsoportja a
91 indolokinolizin származék új előállításával. 49 A 97 triptamidot α-, β-
telítettlen észterrel (98) reagáltatták, majd a nyert szubsztituált glutárimid (99)
komplex fémhidridies redukciójával jutottak el a 100 piperidon származékhoz.
A 100 többlépéses továbbalakítása a 91 kulcsintermediert eredményezte.
24
NH
HN O
TsCH3O
H3CO COOC2H5+
NH
N
O
O
Ts
OCH3
OCH3
NH
N O
Ts
OCH3H3CO
97 98
99
100
91
J.P. Kutney és mások 50-52 triptamin (101) és egy megfelelően
kialakított aldehid (103) segítségével több lépésben megvalósították a 104 pentaciklusos mezilátsó szintézisét. A 104-ből redukcióval a kvabrachamint
(84) 50, míg kálium-cianiddal kiváltott nukleofil szubsztitúciós reakcióval
(106), majd az azt követő észteresítéssel a klivamin izomerek (108)
keveréket állították elő.
A C7-es és a C21-es szénatomok közötti transzannuláris ciklizáció
prekurzorát az 110 imíniumsót levegő jelenlétében higany(II)-acetáttal
megvalósított oxidációval nyerték, mely spontán gyűrűzárással adta a várt
aszpidoszpermánvázas molekulát (4). 51 Az említettek mellett
megvalósították a didehidroaszpidoszpermidin (37), 50 valamint 6-metoxi-
triptaminból (102) kiindulva (a 105 → 107 → 109 →→ 111 köztitermékeken
keresztül) a vindolin (38) 50-52 szintézisét.
Ebbe a szintézisútba kapcsolódott be S. Takano és kutatócsoportja a
104 mezilátsó új előállításával. 53,54
25
NH
NH2R
NH
NR
OPhCH2CHO
COOC2H5
NN
RNC
HNH
N
RCOOCH3
NH
721
N
RH COOCH3
OMes
+
101 R= H102 R= OCH3
103
104 R= H105 R= OCH3
86 37
106 R= H107 R= OCH3
110 R= H111 R= OCH3
438
108 R= H109 R= OCH3
A triptamint (101) tioacetál szerkezeti részt tartalmazó félsav-félészterrel
(112) acilezték. Az aldehid védőcsoportjának az eltávolítását kővetően
spontán lezajló intramolekuláris Pictet-Spengler ciklizáció a 113 laktámot
eredményezte, melyből három lépésben nyerték az előzőekben említett
26
kulcsvegyületet (104). Ez a módszer alkalmas volt a taberzoninhoz (11)
vezető intermedierek (114 → 115) kialakítására is.
COOC2H5
S
S
COOH
NH
N
15
14
O
C2H5OOC
NH
N
15
14
OMes
101
112
113114 ∆14,15
104115 ∆14,1511
+
F.E. Ziegler és munkatársai 55,56 a taberzonin (11) szintézisét szintén
az említett pentaciklusos molekula (115) felhasználásával valósították meg.
HN
COOCH3
NH
N
O
NH
N
OH
+63
116 117
118
11511
27
A 116 tetrahidropiridin származékot 3-indolil-acetilkloriddal (63) acilezték,
majd az így nyert molekulán az észtert elhidrolizálták, ezután pedig
polifoszforsav segítségével az indol kettes poziciójában acilezést hajtottak
végre (117). Folytatásként a lítium-[tetrahidrido-aluminát(III)]-mal elvégzett
redukció a 118 amino-alkoholhoz vezetett, melyből metánszulfonsav-
kloriddal történő acilezést követően állították elő a 115 mezilátsót.
NH
OH
NH2
CHO COOCH3CH3OOC
NH
N
O
HO
COOCH3
N
N
O
HO
COOCH3C2H5
NH
N
O
COOR
H
NH
N
O
COOCH3
HSePhSePh
NH
N
O
COOCH3
HSePh
NH
2021
N
15
14
O
COOCH3
H
+
+
119 120 121
122123 R= C2H5 80 R= CH34
124 125 126
11 J. Le Men és mások 57,58 a 3-oxovinkadifformin (80) totálszintézisére
kidolgozott eljárásuk során kiindulási anyagnak a 2-hidroxitriptamint (119)
választották, melyet dimetil-(4-etil-4-formil)-heptándioáttal (120) reagáltattak.
A reakcióban nyert izomer laktámokat (121) elválasztás nélkül etil-
28
polifoszfáttal kísérelték meg továbbalakítani, amikor főtermékként a 122
imino-éterhez, és melléktermékekként a 3-oxovinkadifforminhoz (80), ill.
annak átészteresedett formájához (123) jutottak el. A 80 molekulát
tiolaktámmá alakították át, melyből Raney-nikkellel megvalósított redukcióval
nyerték a vinkadifformint (4). A 80-ból fenil-szelenil-kloriddal végrehajtott
acilezéssel (124), majd az azt követő tiofenoláttal való kezeléssel (125) és
végül eliminációval nyerték a 3-oxotaberzonint (126). A 126 komplex
fémhidriddel megvalósított redukciójával jutottak el a taberzoninhoz (11).
J.E. Saxton és munkatársai 59,60 a bemutatott szintézissort
alkalmazták azzal a különbséggel, hogy az aldehid komponens etil-csoportját
feniltioetil-csoporttal helyettesítették (127), és a 128 intermedieren keresztül
megvalósították a hatgyűrűs tuboxenin (129) szintézisét.
CHO COOCH3CH3OOC
SPh
NH
N
O
COOCH3
H
NH
NH
119
127128
129
+
F.E. Zigler és kutatócsoportja 61,62 olyan szintézist dolgozott ki,
melynek kulcsintermedierje az indol kettes pozíciójában akrilészter szerkezeti
részt tartalmazó molekula (130). A diénrendszert tartalmazó vegyület
reakciópartneréül a 131 tetrahidropiridin származékot (enamin) választották.
A ciklizáció során nyert termék (132) bázikus nitrogénatomjáról a benzil-
védőcsoportot eltávolították, majd ezt követően egy bifunkciós
halogénvegyülettel végrehajtott alkilezési reakcióban nyerték a minovint (47).
29
NCH3 COOCH3
NPh
N
N
COOCH3
H
CH3
Ph
+
130 131 132
47
NCOOCH3
NSPh
O
O
N
N
COOCH3
X
136 R= -(CH2)2SPh, X=O137 R= -COOCH3, X=H2
N
N
COOCH3
R
R
X
138 R= -(CH2)2SPh, X=O139 R= -COOCH3, X=H2
N
N
COOCH3
+
133 134 135
37, 126
O
O
30
P. Magnus és mások 63-70 konvergens szintézisstratégiájának
kulcsintermedierje a 3-formil-2-metil-1-(metoxikarbonil)-indolból 2-(feniltio)-
etilaminnal képzett Schiff bázis (133), melyet egy megfelelően helyettesített,
terminális kettőskötést tartalmazó molekulával (134) reagáltattak, illetve ha
már a láncvégi kettőskötés a kiindulási vegyület része volt (135), akkor
savkloriddal történő acilezéssel alakították ki a nem izolált feltételezett
köztitermékeket (136 vagy 137), melyekből a tetraciklusos molekulák (138
vagy 139) spontán alakultak ki. Az így nyert termékekből néhány lépésben
építették ki a célmolekulákat. A módszer alkalmasnak bizonyult a
didehidroaszpidoszpermidin (37) 63-65, a 3-oxotaberzonin (126) 68 és a
(+)-, illetve a (-)-11-metoxitaberzonin 70 szintézisére. Az utóbbi két alkaloid
szintézisét királis, terminális kettőskötést tartalmazó molekula
alkalmazásával valósították meg.
NH
NBn N
NBn
Cl
NH
NBn
COOtBu
COOCH3
NH
CH2OOtBu
NBn
COOCH3
NH
N R2
R1COOCH3
140 141
142143
144 R1= COOtBu, R2= Bn145 R1= H, R2= Bn146 R1= H, R2= H
31
M.E. Kuhne és kutatócsoportja a 70-es évek közepe óta foglalkozik
aszpidoszpermán-, Ψ-aszpidoszpermán- és ibofillidin-vázas alkaloidok
szintézisével. Az eddig megjelent közlemények alapján joggal állíthatjuk,
hogy az általuk kidolgozott vázfelépítési stratégia egyike a legszélesebb
körben alkalmazhatónak. Elsőként a vinkadifformin (4) szintézisét
valósították meg a feltételezett szekodin intermedieren keresztül tetrahidro-β-
karbolin származékból kiindulva. 71,72 Az Nb-benzil-tetrahidro-β-karbolint
(140) terc-butil-hipoklorittal reagáltatva nyerték a 141 klórindolenint, melyet
tallium-terc-butil-metil-malonáttal reagáltattak. A 141 → 142 → 143 → 144
reakcióúton nyert indolazepint (144) részlegesen dekarboxilezték (145), majd
a benzilcsoportot katalítikus hidrogenolízissel távolították el. Az ily módon
nyert 146 azepin-észter vált a kutatócsoport konvergens
szintézisstratégiájának a kulcsintermedierjévé.
CHOBr
NH
N
COOCH3
Br
NH
N
COOCH3
146 +
147
148
76
4
A 146 szubsztrátot a 147 5-bróm-2-etilpentanallal haloenaminná alakították,
mely a 148 spiroenammóniumsón keresztül a szekodin-A-hoz (76) vezetett
el, melyből spontán ciklizációval alakult ki a racém vinkadifformin (4).
Munkájuk során elkészítették a 149 dimetil-észtert, valamint annak az A-
gyűrűben helyettesített származékát (150) is. Az előbbiből a
vinkadifforminhoz (4), míg az utóbbiból az ervicinhez (151) jutottak el. 73
32
NH
NH
H3COOCCOOCH3
R
149 R= H150 R= OCH3
NH
N
COOCH3
H
R
4 R= H151 R= OCH3
A későbbiekben egy alternatív utat is kidolgoztak az aszpidoszpermán váz
felépítésére. 74 Triptamint (101) és annak szubsztituált származékát (102)
piroszőlősav-metilészterrel (152) kondenzáltatták. A reakcióban nyert
1,1-diszubsztituált - tetrahidro-β-karbolinokat (153 és 154) a továbbiakban a
már említett halogénatomot tartalmazó aldehiddel (147) 100 órán át toluolban
forralva reagáltatták, amikor ⎯ feltehetően a spiroenammónium-sókon (155,
156) keresztül ⎯ jó termeléssel nyerték a vinkadifformint (4), illetve az
ervicint (151). A vonzó vázfelépítési stratégia hátránya azonban az, hogy
hőérzékeny anyagok esetében nem alkalmazható. Feltehetően ez indokolja
azt a tényt, hogy az M.E. Kuhne által vezetett Kutatócsoport visszatért a
nehezebben előállítható 146 indolazepin-észter kulcsmolekulaként történő
felhasználásához.
NH
NH2R
101 R= H102 R= OCH3
O
COOCH3 NH
NH
COOCH3
153 R= H154 R= OCH3
R
NH
NR
H3COOC
Br
155 R= H156 R= OCH3
NH
N
COOCH3
76 R= H157 R= OCH3
R
152
4, ill. 151
+
A korábban bemutatott reakció mechanizmusának a tanulmányozása
céljából az indolazepin-észternek (146) különböző aldehidekkel (158, 159,
160) megvalósított kondenzációs reakcióját vizsgálták. 75
33
R1
CHO
(CH2)n R2
158 R1= H, R2= H, n= 1, 2159 R1= H, CH3, R2= Cl, n= 1, 2160 R1= C2H5, R2= COOCH3, n= 2
NH
N
COOCH3
(CH2)n
R2
R1
NH
N
COOCH3
(CH2)n
R2
R1
R3
NH
N
COOCH3
(CH2)n
X
R1
NH
N(CH2)n
R3
COOCH3
H
R1
R2
NH
N
COOCH3
H
R1
(CH2)n
X
146 +
161 R1= H, R2= H, n= 1, 2162 R1= H, CH3, R2= Cl, n= 1, 2163 R1= C2H5, R2= COOCH3, n= 2
164 R1= H, R2= H, R3= Bn, CH3, n= 1, 2165 R1= H, CH3, R2= Cl, R3= Bn, CH3, n= 1, 2166 R1= C2H5, R2= COOCH3, R3= Bn, CH3, n= 2
NH
N(CH2)n
R3
COOCH3
R1
R2
167 R1= H, R2= H, R3= Bn, CH3, n= 1, 2168 R1= H, CH3, R2= Cl, R3= Bn, CH3, n= 1, 2169 R1= C2H5, R2= COOCH3, R3= Bn, CH3, n= 2
173 R1= H, CH3, R4= H2, n= 2174 R1= C2H5, R4= O, n= 2
170 R1= H, R2= H, R3= Bn, CH3, n= 1, 2171 R1= H, CH3, R2= Cl, R3= Bn, CH3, n= 1, 2172 R1= C2H5, R2= COOCH3, R3= Bn, CH3, n= 2
175 R1= H, CH3, R4= H2, n= 280 R1= C2H5, R4= O, n= 2
Az átalakulás lépéseinek a követésekor azt tapasztalták, hogy a reakció
során „áthidalt” indolazepinek (161, 162, 163) alakulnak ki, melyeket
alkilezve, kvaterner ammóniumsókon (164, 165, 166), majd a feltételezett
34
szekodin típusú származékokon (167, 168, 169) keresztül, D-
szekoaszpidoszpermán-vázas molekulák (170, 171, 172) keletkeznek. A 162
és 163 bázikus nitrogénatomjának intramolekuláris alkilezése vagy acilezése
(a 173 és a 174 intermediereken keresztül) pentaciklusos származékokhoz
vezetett el (175, 80).
NH
N
COOCH3
Cl
NH
N
COOCH3
Cl
146
177
178
25
Cl CHO
176
+
Az ibofillidinvázas alkaloidok közül elsőként a deetilibofillidin (25)
szintézisét valósították meg. 75 Munkájuk során a 146 indolazepinésztert 4-
klórbutiraldehiddel (176) reagáltatták. A reakcióban keletkező „áthidalt”
azepinen (177), illetve az abból képződő kvaterner ammóniumsón (178)
keresztül jutottak el a deetilibofillidinhez (25).
A 20-epiibofillidin (24) szintézise 76 során a szubsztrát reakciópartneréül a
179 aldehideket választották. A 146 és a 179 molekulák reakciója a 180
intermedieren keresztül a 181 kvaternersót eredményezte, melyből a
feltételezésük szerint a 182 szekodin típusú intermedieren keresztül jutottak
el a 24 célmolekuláig.
A kutatócsoport eljárást dolgozott ki az ibofillidin (23) előállítására is. 76,77 A
146-ot a védett aldehiddel (183) reagáltatva a 184 „áthidalt” azepint izolálták,
melyet benzilezéssel tovább alakítottak a 185 kvaterner sóvá. Ezt követően a
186 D-szeko-Ψ-aszpidoszpermánvázas molekulán keresztül jutottak el az
ibofillidinhez (23).
35
NH
N
COOCH3
X
NH
N
COOCH3
Cl
146
180
181
CHO
179 X= Br vagy Cl
+X
H
24NH
N
COOCH3
182
NH
N
COOCH3
146
184
CHO183
+
NH
N
COOCH3
186
OOO
O
NH
N
COOCH3
O
O
185
PhCl
Ph
O O
23
H
A deetilibofillidin (25) előállítására egy további eljárást is kidolgoztak. 11
Ebben az esetben a szekunder amint (146) az etil-4-oxobutanoáttal (187)
reagáltatták, amikoris közvetlenül nyerték a 20-oxodeetilibofillidint (188). A
36
laktám regioszelektív komplex fémhidrides redukciója a deetilibofillidint (25)
eredményezte.
146 COOC2H5OHC187
+NH
N
COOCH3
188
O
25
H
H
A 186 tetraciklusos vegyületet felhasználták az iboxifillin (18) 11
szintézisében is. A 186-ból nyert szekunder amin formaldehiddel
megvalósított Mannich-reakciója az öttagú és a héttagú pentaciklusos
vegyületek (189, 190, 191a, 191b, 20a, 192) keverékét eredményezte. Az
izomerek elválasztását követően a 20 karbonil-csoportjának sztereoszelektív
redukciója az iboxifillin (18) nevű alkaloidot szolgáltatta.
186
NH
N
COOCH3
191a C19-αH191b C19-βH
20
19
NH
N
COOCH3
189
H
H
O
CH3
H
HH
H
O
NH
N
COOCH3
20a C19-αH192 C19-βH
20
19
NH
N
COOCH3
190
H
H
O
CH3
H
HH
H
O
+
+
18
A kutatócsoport egy másik reakcióutat 11, 77 is kidolgozott a 20 és a 192
molekulák előállítására. Eljárásukban a megfelelően szubsztituált
ciklopropánból (193) kialakított védett aldehideket (194, 195) reagáltatták az
indolazepin-észterrel (146). A reakcióelegyből azonban csak szerény
termeléssel sikerült kinyerniük a 20 és a 192 racemátjait.
37
O COOEtHSi
XOO
CHO
194 X= Br195 X= OTs
20 és 192
193
146
A kutatócsoport megvalósította a taberzonin (11) szintézisét is. 78 Első
szintézisükben a 146-ot a 196 epoxi-aldehiddel reagáltatták.
CHOO
NH
N
COOCH3
O
OCl
HO
NH
N
COOCH3
OH
NH
N
COOCH3
OH
NH
N 14
COOCH3
HOH
NH
N
COOCH3
HOH
146 +
197
196
200
199198
203201 C14-αOH202 C14-βOH 12
12
146 +
+
38
A reakcióban először a 197 keletkezik, mely a 198 és a 199 intermediereken
keresztül eredményezi a 14α-(hidroximetil)-D-norvinkadifformint (203),
valamint a 14-es pozicióban α- és β-térállású hidroxil-csoportot tartalmazó
vinkadifformin származékokat (201, 202). Az utóbbi molekulák (201, 202)
szintézisét megvalósították az azepin (146) és a 200 laktol reakciójával is. A
14-hidroxivinkadifformin izomerek (201, 202) elválasztását követően azonban
⎯ a várakozással ellentétben ⎯ csak a 202 molekulát tudták dehidratálni és
ezzel a taberzonin (11) szintézisét megvalósítani.
A taberzonin (11) szintézise során szerzett tapasztalatokat
felhasználva eljárást dolgoztak ki a pandolin (15) és a 20-epipandolin (16)
előállítására is. 78 Szintézisükben a 204 laktolt alkalmaztak reakciótársként. A
204 reakciója a 146 azepinnel -szekodin típusú intermedieren keresztül- a
várt termékeket (15, 16) szolgáltatta.
16+15O Cl
OH
146
204
+
M.E. Kuhne és kutatócsoportja alternatív eljárást is kidolgozott a 146
kulcsmolekula előállítására. 79
ClCOOCH3
O
NH
NH
COOCH3Cl
NH
N
COOCH3
NH
NH
COOCH3
101 +
205
206
207208
146
A triptamint (101) β-klór-piroszőlősav-metilészterrel (205) reagáltatták, majd
az így nyert klórmetil-tetrahidro-β-karbolin származékot (206) piridinben
39
forralva, a 207-en keresztül, alakították ki a 208 molekulát. A szén-szén
kettőskötést piridin-borán komplexszel hangyasavban redukálva jó
termeléssel nyerték a 146 amino-észtert.
Ezt követően a kutatócsoport enantioszelektív totálszintézist dolgozott
ki a (-)- és a (+)-vinkadifformin ((-)-4, (+)-4), valamint a (-)-taberzonin ((-)-11)
előállítására. 80 Eljárásuk az általuk előállított optikailag aktív aldehidek (196a
és 196b) alkalmazására épül. A 196a reakciója a 146 azepinnel szekodin
származékokon keresztül optikailag aktív termékeket, a 14α-(hidroximetil)-D-
norvinkadifformint (203a), valamint a 14β-hidroxivinkadifformint (202a)
eredményezte. Az előbbi molekulából a hidroxi → klór cserét (209a) követő
intramolekuláris alkilezéssel, majd gyűrűbővüléssel járó redukciós
folyamatban jutottak el a (-)-vinkadifforminhoz ((-)-4). CHO
*
O
NH
N
COOCH3
HR
NH
N14
COOCH3
HOH
NH
N
COOCH3
HR
146
196a (S)196b (R)
+
203a R= OH209a R= Cl (-)-4
203b R= OH209b R= Cl (+)-4
+
202a
(-)-11
Hasonló módon jártak el a (+)-vinkadifformin ((+)-4) szintézise során is, ekkor
a 196b aldehidet használták fel az optikailag aktív 14β-(hidroximetil)-D-
40
norvinkadifformin (203b) szintéziséhez, melyből az alkaloidot ((+)-4) az
előzőekben leírt módon nyerték. A (-)-taberzonin ((-)-11) szintézisét a 202a-
ból a már korábbiakban bemutatott dehidratálással valósították meg.
Cl
O
NH
N
COOCH3
O
NH
N15
COOCH3
HO
NH
N15
14
COOCH3
HO
Br
NH
N15
14
COOCH3
HOH
Br
NH
N15
COOCH3
HOH
146 +
210 211
212213
214 14
11
A taberzonin (11) szintézisére további eljárást is kidolgoztak. 81 Ebben
az esetben a szekunder amint (146) aktivált vinilkloriddal (210) reagáltatták.
A reakció a szekodin-A izolálható analogonjához a 15-oxoszekodinhoz (211)
vezetett el. Meg kell azonban jegyeznünk, hogy a 211 fokozott
reakciókészségű, a szerzők szerint hosszabb ideig történő állás során már 0
°C-on is könnyen dimerizálódik. A gyűrűzárást (212) követően a karbonil-
csoport sztereoszelektív redukciója a 15β-hidroxivinkadifformint (14)
eredményezte. A 14 molekula dehidratálását azonban nem tudták
41
megvalósítani, ezért a célvegyület előállítására kerülő utat dolgoztak ki.
Először a 15-oxovinkadifformint (212) brómozták (213), majd a karbonil
funkció redukcióját követően a 214-ből halohidrin eliminációval jutottak el a
taberzoninhoz (11).
A Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves
Kémia Tanszékén működő Alkaloidkémiai Kutatócsoportban is történtek
kísérletek a 14 alkaloid előállítására, azonban a megvalósított reakciók során
nem a várt termék keletkezett. 82 Az egyik szintézisváltozatban az indolvázas
kulcsmolekulának (215) az aldehid ekvivalenssel (217) végrehajtott reakciója
nem a várt D-szeko-aszpidoszpermánvázas vegyületet (219) szolgáltatta,
hanem a kötések hasadása közben két terméket eredményezett (145, 220).
NH
NH
COOCH3
OH
215 R= Bn216 R= H
R
Cl
OCOOC2H5
+NH
N
COOCH3
OH
O
COOEtPh
218
NH
20
21N
COOCH3
COOEt
O
Ph
219
NH
2021
N
COOCH3220
HH
Ph
NH
N
COOCH3145
Ph+
217
Ezt követően a másik szintézisváltozatban az aldehid ekvivalenst (217) a
primer amino-csoportot tartalmazó indolvázas szubsztráttal (216) reagáltatva
a szekodin típusú intermedieren (221) keresztül sem sikerült az alkaloid
pentaciklusos vázát (222) felépíteni, helyette egy dimer indol származékhoz
(223) jutottak el.
A. Nemes és munkatársai a taberzonin (11) oxidációval egybekötött
hidrobóronálási reakciójából a 14-β-hidroxivinkadifformin (202a) mellett a 14-
et is izolálták minor komponensként. 83 11 202a 14+
42
NH
N
COOCH3
OH
OH
221
O
NH
N
COOCH3
OH
222
O
HNH
COOCH3
N
OH
O
HN
N
COOCH3
HO
O
223
216 217+
A 90-es évek közepén a D gyűrű variálhatósága érdekében a 146-ból a 224
aldehiddel ⎯ a 225 intermedieren keresztül ⎯ ABCE-gyűrűket tartalmazó
köztiterméket (226) alakítottak ki, mely a 20-as szénatomon fenilszelenil
csoportot tartalmaz. 84
PhSe
CHO
NH
NHSePh
COOCH3
NH
2021
NHSePh
COOCH3
NH
2021
NSePh
COOCH3
Br
146 +
224
225
226227
4
43
A 226 tetraciklusos amint 2,3-dibrómpropénnel alkilezték (227), majd tributil-
ónhidriddel és 2,2’-aza-biszizobutironitrillel kiváltott gyökös reakcióban
alakították ki a D-gyűrűt (4). A bemutatott szintéziselv alkalmazásával a
vinkadifforminon (4) kívül, a 3-oxovinkadifformin (80) és a Ψ-vinkadifformin
(78) szintézisét is megvalósították.
A 226 köztiterméket felhasználták a taberzonin (11) szintéziséhez is. A
tetraciklusos amin (226) 1,3-dijódpropénnel megvalósított alkilezésével a
228-at nyerték. Ezután a fenilszelenil-étert (228) m-klór-peroxibenzoesavval
oxidálták, majd az eliminációt követően a reakcióban képződő N-oxidot
trifenilfoszfinnal redukálták, amikoris a 229 konjugált diénhez jutottak el. Ezt
követően intramolekuláris reduktív Heck-reakcióval nyerték a 11 racém
alkaloidot.
NH
NSePh
COOCH3
I
NH
N
COOCH3
I
226
228 229
11 A Budapesti Műszaki Egyetem Szerves Kémia Tanszékén működő
Alkaloidkémiai Kutatócsoportban Kalaus György és munkatársai is
kidolgoztak egy hatékony konvergens szintézisutat az aszpidoszpermán- és
a Ψ-aszpidoszpermánvázas alkaloidok és rokonvegyületeik szintézisére, 85-90
melyben az Nb-benzil-triptamin származék (215) és a megfelelően kiépített
aldehidek, (73, 230), illetve aldehid ekvivalensek (231, 232) reakciója ⎯
feltehetően a 233, 234, 235, 236 intermediereken keresztül ⎯ D-
szekoaszpidoszpermánvázas molekulákat (237, 238, 239, 240)
eredményezett. A D gyűrű kialakítását a benzil-csoport eltávolítását
követően, intramolekuláris acilezéssel vagy alkilezéssel valósították meg.
44
OR1
BrCHO
R1
NH
N
COOCH3
Ph
R2
R1
NH
N
R2
COOCH3
PhR1
NH
2021
N
R2
COOCH3
3 14
15H
R3
4 R2= C2H5, R3= H280 R2= C2H5, R3= O241 R2= COCH3, R3= O242 R2= COCH3, R3= H2
73 R1= COOCH3230 R1= CH2OCOPh
231 R1= COOCH3232 R1= CH2OCOPh
233 R1= COOCH3, R2= C2H5234 R1= CH2OCOPh, R2= C2H5235 R1= COOCH3, R2= COCH3236 R1= CH2OCOPh, R2=COCH3
237 R1= COOCH3, R2= C2H5238 R1= CH2OCOPh, R2= C2H5239 R1= COOCH3, R2= COCH3240 R1= CH2OCOPh, R2=COCH3
+ vagy215
11 R2= C2H5, R3= H2, ∆14,15
Az eljárás alkalmazásával sikeresen végezték el számos aszpidoszpermán-
és ψ-aszpidoszpermánvázas alkaloid és alkaloidszerű molekula, többek
között a a vinkadifformin (4) 85, 3-oxovinkadifformin (80) 85, a taberzonin (11) 85, a minovincin (242) 89,90 és a 3-oxominovincin (241) 89 előállítását.
B. C. Das és munkatársai az 1980-as évek végén egy új biomimetikus
szintézisstratégiáról számoltak be. 91 A több lépésben felépített indolvázas
45
mezilát (243) szubsztrátként való alkalmazásával megvalósították a
deetilibofillidin (25) 91, az ibofillidin (23) 91 és a 20-epiibofillidin (24) 91,92
szintézisét.
NH
N
COOCH3
R
NH
OMs
COOCH3
S(O)CH3 H2N
R+
243
NH
N
COOCH3
246 R= H247 R= C2H5
O
O
244 R= H245 R=C2H5
RO
O
NH
N
COOCH3
248 R= H249 R= C2H5
R
250 R= H182 R= C2H5
23, 24, 25
Eljárásuk kulcslépése a 243 mezilát és a megfelelően kialakított amino-
acetálok (244, 245) reakciója, melyek a 246 és a 247 tercier aminokat
eredményezi. A védőcsoport hidrolízisét követően kialakulnak a 248 és a 249
kvaterner sók, melyek a gyűrűfelnyílást követően, szekodin típusú
intermedierek (250, 182) cikloaddíciója révén vezet el az ibofillidinvázas
alkaloidokhoz.
T. Fukuyama és munkatársai 1999-ben megjelent közleményükben
egy új biomimetikus szintézisstratégiáról számoltak be. 93 Az akrilészter
46
szerkezeti részt tartalmazó indolvázas alkohol (251) szubsztrátként való
alkalmazásával megvalósították a vinkadifformin (4) és a (-)-taberzonin
((-)-11) szintézisét.
N
OH
COOCH3Boc
NO2
O2S
NO2
HN
R1 H3CO
OCH3
O
N
N
COOCH3Boc
SO2Ar
R1
N
N
COOCH3Boc
R2s
+
251
252 R1=
253 R1=
254 76 R2= H255 R2= OH
4202a(-)-11
S
Eljárásuk kulcslépése a 251 alkohol és a megfelelően kialakított
szulfonamidok (252 és 253) Mitsunobu reakciója (254). Az Na-Boc és az
acetál-védőcsoportok eltávolítása, ill. a kialakuló laktolgyűrű felnyítása,
valamint a szulfonamidrész hidrolizisét követően keletkező enaminok
cikloaddíciója vezetett el a vinkadifforminhoz (4), ill. a 14β-(S)-
hidroxivinkadifforminhoz (202a). Az utóbbi molekulán a hidroxil-csoportot
széntetrakloriddal trifenilfoszfin jelenlétében klórra cserélték, majd sósav
eliminációval jutottak el a (-)-taberzoninhoz ((-)-11). 94
A kutatócsoport a későbbiekben egy alternatív reakcióutat is
kidolgozott az aszpidoszpermánváz felépítésére. 95 A megfelelően
szubsztituált acetilénszármazék (256) és a 257 Sonogashira kapcsolása
szolgáltatta a 258 kulcsintermediert, melyből több lépésben jutottak el az
aszpidofitinhez (55).
47
OTBDPS(H3CO)2HC
COOC2H5
NH
OAc
OCH3
H3CO I
NH
OAc
CH3OCH3O
OTBDPS(H3CO)2HC
COOC2H5
257256
258
55
+
NH
N
COOCH3
FeH
CH3
NH
14
3N
COOCH3
H
CH3H Fe
259
+ 183
5:1260a
R
P(C6H5)2
R
OOH
(C6H5)2P
NH
N
COOCH3
H
CH3H Fe
260b
R
OOH
(C6H5)2P
NH
N
COOCH3
H
CH3H Fe
261a
R
H
(C6H5)2P
O
(+)-23
+
48
M.E. Kuhne és kutatócsoportja a 90-es évek végén egy új
enantioszelektív ibofillidinváz felépítési stratégiát dolgozott ki. 96 Az S
konfigurációjú szubsztituenst tartalmazó N-ferroceniletil-indolazepint (259) a
védett aldehiddel (183) reagáltatták. A reakcióban a 260a és a 260b
tetraciklusos termékek keletkeztek. A diasztereomereket elválasztották és
megállapították, hogy az izomerek aránya 5:1. A védőcsoport eltávolítása
után a 261a enantiomerből redukcióval záruló, savkatalizálta reakciósorozat,
a (+)-ibofillidinhez ((+)-23) vezetett el.
49
2. Elvi rész
2.1. Az ibofillidin- és rokon indolvázas alkaloidok felépítése
2.1.1. Az ibofillidinvázas alkaloidok egyszerű, konvergens szintézise
Az irodalmi részben összefoglaltam az aszpidoszpermán-, a Ψ-
aszpidoszpermán- és az ibofillidinváz felépítési stratégiákat. A
bemutatottakat értékelve doktori munkám során célul tűztük ki egy egyszerű
konvergens ibofillidinváz felépítési stratégia kidolgozását, mely a
bioszintetikus utat követve, szekodin típusú intermediereken (267) keresztül,
intramolekuláris cikloaddíciós reakciókban 268-273 szerkezetű tetraciklusos
vegyületeket szolgáltat, melyek az elképzeléseink szerint néhány lépésben a
várt pentaciklusos termékekké (23-28) alakíthatók.
OR2
+215R1
NH
PhN
COOCH3
R1
R2
262 R1= OTBDMS R2= H187 R1+R2= COOC2H5263 R1= OTBDMS R2= C2H5264 R1= =O R2= C2H5265 R1= Br R2= CH(OTBDMS)CH3266 R1= OAc R2= CH2COOCH3
267
A pentaciklusos alkaloidok szintézisének kulcsintermedierjéül a 215
maszkírozott akrilészter funkciót tartalmazó triptamin származékot
választottuk, melyet a kutatócsoportunkban korábban már sikeresen
alkalmaztak számos alkaloid, vagy alkaloidszerű molekula előállításában. 84-
88 Az indolvázas szubsztrát reakciópartneréül olyan molekulákat kívántunk
kiépíteni (lásd: 262-266 és 187), melyek a 215-tel reagáltatva továbbépítésre
alkalmas D-szeko-Ψ-aszpidoszpermánvázas intermediereket szolgáltatnak.
A kiválasztott molekuláknak először a 215 amino-csoportjával enamint kell
képeznie, majd a melegítés hatására a (hidroximetil)-oldallánc dehidratálását
50
követően (267) [4+2] cikloaddíciós reakciókban eredményezik a várt
termékeket.
H
NH
143
20N
H
COOCH3
HR2
NH
PhN
COOCH3
R1
R2
H267
23 R2= α-C2H524 R2= β-C2H525 R2= H26 R2= α-CH(OH)CH327 R2= β-CH(OH)CH328 R2= β-CH2CH2OH
268 R1= OTBDMS R2= H269 R1+R2= COOC2H5270 R1= OTBDMS R2= C2H5271 R1= =O R2= C2H5272 R1= Br R2= CH(OTBDMS)CH3273 R1= OAc R2= CH2COOCH3
Tartalmaznia kell a reaktánsoknak továbbá egy olyan alkilezésre, vagy
acilezésre alkalmas csoportot is, mely lehetőséget teremt a tetraciklusos
intermedierből a megfelelően helyettesített pentaciklusos vázrendszer
kialakítására.
NH
PhN
276
Ph
NH
PhN
275
PhOH
NH
COOC2H5
PhN
274
Ph
NH
COOC2H5
NH2*HCl
72
O Ph
O
A 215 szekunder amint, mint közös kiindulási anyagot az irodalomban
leírtak szerint állítottuk elő. 85 A 2-(etoxikarbonil)-triptamin hidrokloridot (72) 40
dimetilformamidban, kálium-karbonát jelenlétében benzileztük, amikor a 274
51
„dibenzilésztert” nyertük, amit lítium-[tetrahidrido-aluminát(III)]-mal
tetrahidrofuránban a 275 alkohollá redukáltunk. Ezt követően az alkoholból
vízmentes piridinben, benzoilkloriddal, 4-(dimetilamino)-piridin jelenlétében
acilezve nyertük a 276 (benzoiloxi)-származékot. A benzoát észtert (276) a
továbbiakban dimetil-szulfoxidban káliumcianiddal reagáltattuk, amikor
megtörtént a (benzoiloxi)-csoportnak nitril-csoportra történő cseréje (277).
NH
PhNH
COOCH3
OH
NH
PhN
COOCH3
278
Ph
NH
PhN
CN
277
Ph276
215
NH
PhN
COOCH3
279
Ph
OH
A 277 nitrilt Pinner reakcióban észterré alakítottuk (278), majd ezt követte az
α-helyzetű, (hidroximetil)-csoport kiépítése a molekulán. A 278-ból először
metil-formiáttal nátriumhidrid jelenlétében C-formilezést valósítottunk meg,
majd a formil-csoportot tartalmazó molekulát nátrium-[tetrahidrido-borát(III)]-
mal redukáltuk (279). A reakciósor zárásaként a 279-et jégecetben
katalítikusan debenzileztük és így jutottunk el a 215 indolvázas
kulcsmolekulához.
52
2.1.2. A deetilibofillidin előállításai
Munkánk során először a deetilibofillidin (25) szintézisét valósítottuk
meg. Az indolvázas szubsztrát reakciópartneréül a 4-(terc-butil-
dimetilszilaniloxi)butiraldehidet (262) választottuk. A 262-t 2,3-dihidrofuránból
(280) mint maszkírozott aldehid-funkciót tartalmazó molekulából építettük ki.
A reakciósor első lépésében az irodalomból ismert módon 97 a 280 gyűrűjét
etántiollal bór-trifluorid-dietil-éterát jelenlétében felnyitottuk (281), majd a
terméket terc-butil-dimetilszilil-kloriddal imidazol jelenlétében szilileztük (282).
Ezt követően a ditioacetál-védőcsoportot higany(II)-kloriddal, kálcium-
karbonát jelenlétében vizes acetonitrilben eltávolítva jutottunk el a 262
aldehidhez.
O280
SC2H5
SC2H5HO
281 282
SC2H5
SC2H5TBDMSO
262
OTBDMSO
Miután kezünkben volt az indolvázas szubsztrát (215) és az aldehid
(262), adottak voltak a feltételek a szintézis kulcslépésének a
megvalósításához. A reakciót toluolban forralva végeztük el, amikor a
várakozásunknak megfelelően, stratégiánk racionalításának első
bizonyítékaként a 268 D-szeko-Ψ-aszpidoszpermán-vázas molekulát nyertük
jó termeléssel.
Az ibofillidin alkaloidokra jellemző öttagú D-gyűrűt intramolekuláris
alkilezéssel kívántuk kialakítani, ezért a szilil-éter (268) hidrolízisével
előállítottuk a 283 alkoholt. Ezt követően a 283-mat trietil-amin jelenlétében
metánszulfonil-kloriddal acileztük, majd képződő a mezilátot (284)
tetrahidrofuránban 4 órán keresztül forralva kvaterner sóvá (285) alakítottuk,
53
melyből katalítikus debenzilezés után jó termeléssel nyertük a 3-
epideetilibofillidint (286).
+215 262 268
H
NH
PhN
COOCH3
OH
283
H
H
NH
PhN
COOCH3
OMs
284
H
A 286 vegyületben lévő D-E transz gyűrűkapcsolatot az irodalomban eddig
csak néhány esetben írták le. 2,3 A 80-as évek közepéig még a létét sem
valószínűsítették, mivel a természetben addig csak olyan vegyületeket
izoláltak melyekben a D-E gyűrűkapcsolat cisz volt.
NH
714
3
N
H
COOCH3
H
285
NH
714
3
N
H
COOCH3
H
286
CH3SO3
284
1,91 (1H, m; 14-H)2,95 (1H, d, J=10,8 Hz; 3-H)
A 3-epideetilibofillidin (286) keletkezése a kinetikus kontroll
érvényesülésével magyarázható, ugyanis a rövid reakcióidő a gyorsabban
képződő termék (285) keletkezésének kedvez. Abban az esetben ha a
reakciót tetrahidrofuránban 48 órán keresztül forralva végeztük el, majd a
képződő sót izolálás nélkül katalítikus debenzileztük, akkor termékként a
deetilibofillidint (25) sikerült izolálnunk (284 → 285 → 287 → 288), mely a
54
termodinamikailag stabilabb transz Nb-benzil-deetilibofillidin kvaterner só
jelenlétét valószínűsíti a reakcióelegyben.
OCH3
7
N
314
N
H
Ph CH3SO3
7
N
314
N
H
Ph CH3SO3
H
7
N
3
14
N
H
H
Ph CH3SO3
OCH3O
OCH3O
284
285
O
287
288
H H
H
OCH3
7
N
314
N
H
H
O
25
H
2,07 (1H, m; 14-H)3.79 (1H, d, J=7.0 Hz; 3-H)
Tovább vizsgálva az intramolekuláris alkilezési reakciót, előállítottuk a
283 alkohol benzoát észterét (289) is. A tetraciklusos észtert (289)
katalítikusan debenzilezve, majd a szekunder amint (290) kálium-jodid
hozzátét mellett dimetilformamidban forralva a reakcióelegyből egyedüli
termékként a deetilibofillidint (25) lehet kinyerni.
H
NH
N
COOCH3
R
OH283
O
289 R= Bn290 R= H
25
A végtermék keletkezése a 290 szekunder aminból azzal magyarázható,
hogy a magas hőmérsékleten lezajló reakció során az alkilezés
eredményeként benzoesav is keletkezik, ami kiváltja a C3-as szénatomon
55
lévő hidrogénatom epimerizációját, 113 melyet korábban a mezil-észterből
(284) történő gyűrűzárás során is megfigyeltünk.
Kísérleteinket tovább folytatva, a deetilibofillidin (25) előállítását
elvégeztük az irodalomban ismert laktámon (188) 11 keresztül is. A
kulcsmolekulánk reakciópartneréül az etil-4-oxobutanoátot (187) 98
választottuk. A 187 kiépítését butirolaktonból (291) kiindulva valósítottuk
meg. A lakton gyűrűjét a szokásos módon felnyitottuk, majd az alkoholt (292)
piridinium-klorokromáttal aldehiddé (187) oxidáltuk.
O291
COOC2H5HO
292 187
COOC2H5OO
Ezután a triptamin származékot (187) a 4-oxobutanoáttal (190) reagáltattuk
p-toluolszulfonsav monohidrát hozzátét mellett toluolban forralva.
Termékként a 293 tetraciklusos észtert kaptuk jó termeléssel.
O
H
NH
PhN
COOCH3
COOC2H5
293
H187+215
H
NH
NH
COOCH3
COOC2H5
294
HNH
143
20N
H
COOCH3
H
188 A következő lépés a benzil-csoport eltávolítása volt a molekuláról. Ezt a már
jól bevált módon, jégecetben elvégzett hidrogenolízissel hajtottuk végre. Ezt
követően a szekunder-amint (294) toluolban forralva jó hozammal nyertük a
56
188 laktámot. Folytatásként a laktámot (188) foszfor(V)-szulfiddal a 295
tiolaktámmá alakítottuk, majdl Raney-nikkellel megvalósított redukcióval
nyertük a 25-öt.
S
NH
143
20N
H
COOCH3
H
295
188
2,07 (1H, m; 14-H)3.79 (1H, d, J=7.0 Hz; 3-H)
NH
143
N
H
COOCH3
H
25
Abban az esetben, ha a 294 tetraciklusos észtert diizobutil-aluminium-
hidriddel aldehiddé (296) redukáltuk, majd azt katalítikusan debenzileztük,
akkor az alkalmazott reakciókörülmények között lejátszódó epimerizációs,
ciklizációs és telítési lépésekben szintén a 25-höz jutottunk el.
H
NH
PhN
COOCH3
CHO
296
H294 25
57
2.1.3. Az ibofillidin és a 20-epiibofillidin felépítése
A deetilibofillidin (25) szintézise sorrán szerzett tapasztalatokat
felhasználva egyszerű, konvergens eljárást kívántunk kidolgozni az ibofillidin
(23) és C20-epimerjének a 20-epiibofillidinnek (24) az előállítására is. A
reakciópartnerként alkalmazott aldehidet (263) γ-kaprolaktonból (297)
építettük ki.
O
297
O
298
O OH
OHSC2H5
SC2H5299
OTBDMSSC2H5
SC2H5300
OTBDMSO
263
Először a 297 laktont diizobutil-aluminium-hidriddel a maszkírozott
aldehidként tekinthető laktollá (298) redukáltuk, majd a 298 gyűrűt bór-
trifluorid-dietil-éterát jelenlétében etántiollal felnyitva a 299 ditioacetált
nyertük kitűnő termeléssel. A 299-es molekulában lévő szekunder hidroxil-
csoportot terc-butil-dimetilszilil-kloriddal védtük (300), majd ezt követően a
ditioacetál-védőcsoportot eltávolítva a 263-hoz jutottunk el.
OR
H
NH
PhN
COOCH3
H263+215
301 R= OTBDMS302 R= OH
A kutatócsoportunkban kidolgozott szintézisstratégiát követve a 263
aldehidet a 215 triptaminszármazékkal reagáltattuk forrás közben toluolban,
katalítikus mennyiségű p-toluolszulfonav monohidrát jelenlétében. A
58
reakcióelegyből egy termék (301) izolálható, mely a várt szerkezetűnek
bizonyult. A 301 D-szeko-Ψ-aszpidoszpermán-vázas molekula híg vizes
sósavas kezelésével nyertük a 302 alkoholt, amit metánszulfonil-kloriddal
trietil-amin bázis jelenlétében mezil-észterré (303) alakítottunk.
H
NH
714
3
PhN
COOCH3
303
HNH
714
3
20N
H
COOCH3
H
304
24
CH3SO3
302OMs
A 303 mezilátnak tetrahidrofuránban történő 24 órás forralása a 304
kvaterner sót eredményezte, melyről a benzil-csoportot katalítikus
hidrogénezéssel eltávolítva a 20-epiibofillidinhez (24) jutottunk el.
7
N3
14
N
HH
H
Ph
7
N3
14
N
H
Ph
7N 3
14
N
H
HH
OCH3
OOCH3
O
H
OCH3
O
CH3SO3 CH3SO3
CH3SO3
303
305 306
304
24
2'-H
6'-H
HB
HA
4,85 (3-Hβ) => 7,87 (2'-H + 6'-H)4,85 (3-Hβ) => 4,69 (NCHACHBPh)4,85 (3-Hβ) => 2,60 (14-Hβ)
59
A C3-as szénatom epimerizációja ebben az esetben is a hosszú
reakcióidővel magyarázható. Feltételezésünk szerint a 285 epimerizációjánál
tapasztaltakhoz hasonlóan ebben a reakcióban is először a kinetikusan
kontrolállt termék, a D-E transz gyűrűkapcsolattal rendelkező kvaterner só
(305) keletkezik, melyet azonban izolálnunk nem sikerült. A hosszabb
reakcióidő hatására megtörténik a 305 → 306 → 304 átalakulás, ami
hidrogenolízist követően a 20-epiibofillidinhez (24) vezet el.
Az intramolekuláris alkilezési reakciót a benzoiloxi-lelépőcsoportot
tartalmazó tetraciklusos molekula esetében is megvizsgáltuk. A 302 alkoholt
N,N-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében benzoesavval reagáltatva kielégítő
termeléssel jutottunk el a benzoát-észterhez (307), melyet katalítikusan
debenzilezve nyertük a szekunder-amint (308), melyből dimetilformamidban,
kálium-jodid hozzátét mellett forralva, teljes epimerizációval kísért ciklizáció
után a 20-epiibofillidint (24) izoláltuk a reakcióelegyből.
H
NH
PhN
COOCH3
307
H302 OCOPh
H
NH
NH
COOCH3
308
HOCOPh24
A korábbi szintézisekben szerzett tapasztalatokat felhasználva,
reakciópartnerként a 4-oxohexanalt (264) alkalmazva, előállítottuk az
ibofillidint (23) is. A 264 ketoaldehidet a 299 oxidációjával (309), majd a
ditioacetál-védőcsoport eltávolításával alakítottuk ki. A reaktáns (264) és az
60
indolvázas szubsztrát (215) reakcióját a már korábban leírtak szerint
elvégezve nyertük a 310 tetraciklusos aminoketont.
O
SC2H5
SC2H5
309
299O
O
264
Végül a 310 egy lépésben megvalósított debenzilezési, epimerizációs,
ciklizációs és telítési reakciója az ibofillidinhez (23) vezetett el.
H
NH
PhN
COOCH3
310
H264+215O
NH
143
20N
H
COOCH3
H
23
2,08 (1H, m; 14-H)3.60 (1H, d, J=8.8 Hz; 3-H)
61
2.1.4. A 19-hidroxiibofillidin és a 19-hidroxi-20-epiibofillidin első szintézise
Az előzőekben eredményesen alkalmazott szintézisstratégiánk
fényében a 19-hidroxiibofillidin (26) és a 19-hidroxi-20-epiibofillidin (27)
előállítására is racionális elképzelésnek tűnt. A 215 reakciópartneréül a 265
aldehidet választottuk. A 265 kiépítését 5-oxohexánsavból (311) kiindulva
valósítottuk meg. A ketosavat (311) metanolban észteresítve a metil-5-
oxohexanoátot (312) nyertük. Folytatásként a ketoésztert (312) brómoztuk
(313), majd a karbonil-funkciót nátrium-[tetrahidrido-borát(III)]-mal alkohollá
(314) redukáltuk. O
COOHO
COOCH3
OCOOCH3
Br
OHCOOCH3
Br
311 312
313314
Ezt követően az alkohol (314) védését valósítottuk meg terc-butil-dimetilszilil-
kloriddal imidazol jelenlétében. Végül a védett észtert (315) diizobutil-
aluminium-hidrides redukciója jó termeléssel szolgáltatta a kívánt aldehidet
(265). OTBDMS
COOCH3
Br
OTBDMSCHO
Br314
315 265
Az aldehid (265) és a triptamin származék (215) reakcióját a korábban leírtak
szerint, toluolban forralva savkatalízis mellett végeztük el. A reakció során a
feltételezett szekodin-típusú intermedieren (267) keresztül alakul ki a várt
tetraciklusos észter (272). Folytatásként a pentaciklusos váz D-gyűrűjét
62
alakítottuk ki. Először a benzil-csoportot katalítikus hidrogenolízissel
eltávolítottuk, majd a keletkezett szekunder amint (316) toluolban, xilolban és
dekalinban forralva kíséreltük meg a várt alkaloidszerű molekulák
keverékévé (317 és 318) alakítani, sajnos sikertelenül.
+215 265
H
NH
143
PhN
COOCH3
272
HBr
OTBDMS
H
NH
14
3NH
COOCH3
316
HBr
OTBDMS
19
NH
143
20N
H
COOCH3
H
317
TBDMSO
H19
NH
143
20N
H
COOCH3
H
318
TBDMSO
H
+316
A tények ismeretében a szintézisstratégiánkat módosítva, az alkilezési
reakcióban a p-toluolszulfoniloxi-csoportot kívántuk alkalmazni
lelépőcsoportként a kisebb alkilező képességgel rendelkező bróm helyett. A
halogén → tozilát cserét irodalmi analógia alapján, 99 ezüst-toziláttal
acetonitrilben forralva kíséreltük meg végrehajtani. A reakció azonban ebben
az esetben sem a várt eredményt szolgáltatta. A szerkezetfelderítést
követően egyértelművé vált, hogy elképzeléseinknek megfelelően a
63
molekulán megtörtént a tozilát-funkció kiépítése (319), de az alkalmazott
reakciókörülmények között végbement a gyűrűzárás is, ami pentaciklusos
sókeveréket (320 és 321) eredményezett. Ezután a reakcióban keletkező
diasztereomer sókeveréket izolálás nélkül katalítikusan debenzileztük,
amikor a védett alkoholok (317 és 318) 1:1 arányú keverékéhez jutottunk el.
H
NH
N
COOCH3
319
HOTs
OTBDMS
272
19
NH
143
20N
H
COOCH3
H
320
TBDMSO
H19
143
20N
H
H
321
TBDMSO
H
+
BnBn
+317 318
PhSO3 PhSO3
26 27
Ph
A szintézissor zárólépésében a szilil-éterek híg vizes sósavas hidrolízise,
majd az izomerek elválasztása után sikeresen nyertük a 19-hidroxiibofillidint
(26) és a 19-hidroxi-20-epiibofillidint (27).
64
2.1.5. A 18-hidroxi-20-epiibofillidin első szintézise
Az előző fejezetekben bemutatott szintézisstratégiát kiterjesztettük a
váz D-gyűrűjén (2-hidroxietil)-oldalláncot hordozó alkaloid, a 18-hidroxi-20-
epiibofillidin (28) előállítására is. Az indolvázas szubsztrát (215)
reakciópartneréül a 266 aldehidet választottuk, melyet a deetilibofillidin (25)
szintézise során sikeresen alkalmazott 4-(terc-butil-
dimetilszilaniloxi)butiraldehidből (262) alakítottunk ki néhány lépésben.
262O
TBDMSO TBDMSO COOCH3
OR
324
HO COOCH3
OAc
266
O COOCH3
OAc
322 R= H323 R= Ac
Az aldehid (262) és a metil-brómacetát cinkpor jelenlétében megvalósított
Reformatszkij-reakciója a 322 hidroxi-észtert eredményezte kitűnő
termeléssel. Folytatásként a 322-t trietil-amin jelenlétében ecetsavanhidriddel
acileztük (323), majd a diészter híg vizes savas kezelésével nyertük a 324
alkoholt. A reakciópartner kiépítésének utolsó lépésében a 324-et piridinium-
klorokromáttal nátrium-acetát puffer jelenlétében oxidálva jutottunk el a 266-
hoz.
+215 266
H
NH
PhN
COOCH3
273
HOAc
COOCH3
65
Miután kezünkben volt az indolvázas szubsztrát (215) és az aldehid (262)
elvégeztük a gyümölcsözőnek ígérkező reakciót toluolban katalítikus
mennyiségű p-toluolszulfonsav monohidrát jelenlétében forralva.
Elképzelésünknek megfelelően a reakcióelegyben csak egy termék
keletkezik (273).
H
NH
NH
COOCH3
325
HOAc
COOCH3
NH
143
20N
H
COOCH3
H
326
COOCH3
H
273
A kutatócsoportunkban korábbiakban kidolgozott szintézisstratégiáját
követve a 273 hidrogenolízisével nyertük a 325 szekunder amint, amit
kálium-jodid jelenlétében dimetilformamidban forraltunk.
1. Táblázat: Az intramolekuláris alkilezés (325→326) reakciókörülményeinek
az optimalizálása
Oldószer Só/Bázis Hőmérséklet Reakcióidő Termelés [ºC] [óra] [%]
DMF KI 150 4 <10
DMF - 150 4 -
THF tBuOK (1,5 ekv) 65 96 < 20
THF NaH (1,5 ekv) 65 96 -
THF DBU (1,2 ekv) 65 96 81
Toluol tBuOK (1,5 ekv) 110 24 < 10
Toluol NaH (1,5 ekv) 110 24 -
Toluol DBU (1,2 ekv) 110 24 < 20
66
A várt termék (326) azonban csak szerény termeléssel volt izolálható a
reakcióelegyből. Az epimerizációval egybekötött intramolekuláris alkilezés
(325 → 326) reakciókörülményeinek az optimalizálásával –
tetrahidrofuránban 1,2 ekv. DBU alkalmazásával – az ibofillidinváz kiépítése
jó termeléssel volt megvalósítható (1. Táblázat).
NH
143
20N
H
COOCH3
H
28
18
19HOH
326
A szintézissor zárólépésében a 326 molekula D-gyűrűjén lévő észter-csoport
regioszelektív, litium-[tetrahidrido-aluminát(III)]-mal megvalósított
redukciójával sikeresen állítottuk elő a célként megjelölt pentaciklusos
alkaloidot, a 18-hidroxi-20-epiibofillidint (28).
67
2.2 Az iboxifillin racionális előállítása
A 80-as évek végén M. E. Kuehne és kutatócsoportja biomimetikus
szintézisutat dolgozott ki az iboxifillin (18) szintézisére 11, 77, azonban a
célként megjelölt alkaloidot csak szerény termeléssel sikerült előállítaniuk.
327
O COOCH3
OAc
CH3 NH
143
N
H
COOCH3
H
18
2019
CH318
OH
+215
Az ibofillidin alkaloidok szintézise során ismertetett reakciókat
áttekintve, valamint az irodalmi részben bemutatott iboxifillinváz felépítési
stratégiákat értekelve olyan munkahipotézist alakítottunk ki, melynek sikeres
megvalósításával eljuthatunk a héttagú D-gyűrűt tartalmazó iboxifillinhez
(18). Az elképzelésünk realizálása során a 215 szekunder amin
reakciópartneréül a 327 aldehidet választottuk, melynek kiépítését a 4-(terc-
butil-dimetilszilaniloxi)butiraldehidből (262) kiindulva valósítottuk meg.
262
OTBDMSO TBDMSO COOCH3
OR
330
HO COOCH3
OAc
327
O COOCH3
OAc
328 R= H329 R= Ac
CH3
CH3CH3
A 262 aldehid és a metil-2-brómpropionát Reformatszkij-reakciója a 328
szekunder alkoholt eredményezte, melynek ecetsavanhidriddel trietil-amin
68
jelenlétében megvalósított acilezése (329), majd a szilil-védőcsoportot
eltávolítása után nyertük a 330 alkoholt. Végül a 330 piridinium-
klorokromáttal elvégzett oxidációja vezetett el a várt termékhez (327).
+215 327
H
NH
PhN
COOCH3
331
HOAc
COOCH3
CH3
A 215 és a 327 toluolban, katalítikus mennyiségű p-toluolszulfonsav
monohidrát hozzátét mellett forralva készségesen reagáltak egymással.
Termékként a 331 D-szeko-Ψ-aszpidoszpermán-vázas molekulát izoláltuk
kielégítő termeléssel.
331
H
NH
NH
COOCH3
332
HOAc
COOCH3
CH3
Folytatásként a 331 molekuláról a benzil-védőcsoport eltávolításával
jutottunk el a 332 szekunder aminhoz, melyből az alkaloid pentaciklusos
váza már könnyen kialakíthatónak bizonyult. A továbbalakítást a toluol
forráspontján elvégezve, a teljes epimerizációval kísért intramolekuláris
acilezési reakcióban a két alkaloidszerű molekula (333 és 334) 3:1 arányú
keverékéhez jutottunk el.
NH
143
N
H
COOCH3
H
333
201921
O CH318
OAc14
3
N
H
H
334
2019
21
O CH318
OAc
332 +
69
A diasztereomerek preparatív HPLC kromatográfiás (Waters x-Terma RP18)
elválasztását követően a 20-β-acetoxi-21-oxoiboxifillin (333) lítium-
[tetrahidrido-aluminát(III)]-mal megvalósított redukciója során eljutottunk az
iboxifillin (18) nevű alkaloidhoz, míg a másik sztereoizomer (334) hasonló
körülmények között elvégzett redukciója a 20-epiiboxifillint (335) szolgáltatta.
NH
143
N
H
COOCH3
H
18
2019
CH3
OH
333 33414
3
N
H
H
335
2019
CH3
OH
70
2.3 A 15β-hidroxivinkadifformin egyszerű felépítése
Az MTA-BME Alkaloidkémiai Kutatócsoportban a korábbi években
már történtek kísérletek a 15β-hidroxivinkadifformin (14) előállítására, 82 de a
megvalósított reakciók során nem a várt termékek keletkeztek. A korábbi
negatív kísérleti eredményeket átértékelve stratégiát módosítottunk.
Feltételezésünk szerint a megfelelő aldehid-ekvivalens (336)
felhasználásával a 14 előállítása racionális elképzelésnek tűnt.
+215
336
Cl
O
OCOPhNH
15N
COOCH3
H
14
OH
A 4-klórmetilén-3-oxo-hexil-benzoát (336) előállítását 3-klór-2-
etilakroleinből (337) 100 kiindulva valósítottuk meg. A 337 aldehidet metil-
brómacetáttal Reformatszkij-reakcióba vittük, majd a hidroxi-észter (338)
Jones-oxidációja a várt termékhez (339) vezetett el. Folytatásként a karbonil-
csoportot enol-éterként (340) védve és az észtert litium-[tetrahidrido-
aluminát(III)]-mal redukálva a 341 alkoholt szolgáltatta.
337
Cl
338
Cl
OHCOOCH3
339
Cl
OCOOCH3
340
Cl
OCOOCH3
341
Cl
O
OH
O
71
A 341 acilezését benzoil-kloriddal trietil-amin jelenlétében hajtottuk végre. A
várt terméket (342) azonban csak gyenge termeléssel tudtuk kinyerni a
reakcióelegyből, emellett a keletkező benzoát-észter (342) bomlékonynak is
bizonyult. A tények ismeretében felmerült annak a lehetősége, hogy először
a 341-nek egy stabil észterét készítsük el, és amikor a D-gyűrű kialakítására
kerül a sor, akkor építsük ki a korábbiakban az alkilezésre jól bevált benzoát-
észtert (336).
342
Cl
O
OCOPh341
Kézenfekvőnek látszott először a 341 acetilezését megvizsgálni. A 341
alkohol ecetsavanhidriddel jó termeléssel eredményezte a stabil acetátot
(343). A reaktáns szintézisének a zárólépésében az enol-éter elbontását
vizes ecetsavban melegítve végeztük el (344).
341
343
Cl
O
OAc
344
Cl
O
OAc
Miután kezünkben volt az indolvázas szubsztrát (215) és a 344
aldehid-ekvivalens, adottak voltak a lehetőségek a szintézis kulcslépésének
a megvalósításához. A 215-öt és a 344-et metanolban reagáltattuk trietil-
amin jelenlétében. A reakcióban azonban meglepetésünkre nem a várt
termék (335) keletkezett. A 344 aktivált vinil-klorid a várakozásunknak
megfelelően alkilezte a triptamin-származék (215) szekunder amino-
csoportját, amikoris kialakult az enamin szerkezeti rész (345), velejárójaként
azonban a molekuláról ecetsav is kihasadt, ami terminális kettőskötést
tartamazó α,β-telítetlen oxovegyületet (346) eredményezett.
72
+215 344NH
N
COOCH3
345
OH
O
Bn
NH
N
COOCH3
346
OH
O
Bn
OAc
Ezen tény ismeretében szinte önmagát kínálta az a lehetőség, hogy
az aldehid-ekvivalenst (344) primer amino-csoportot tartalmazó triptamin-
származékkal (216) reagáltassuk.
344
NH
N
COOCH3
348
OH
21 20
15O
NH
NH2
COOCH3
216
OH+
NH
2021
15N
COOCH3
H
212
O
NH
NH
COOCH3
347
OH
O
OAc
Feltételezésünk szerint a 216 szubsztrát amino-csoportja a 344 vinil-
halogeniddel első lépésben enamint képez (347), majd az ecetsav
73
eliminációját követően a kialakuló konjugált kettős kötéssel intramolekuláris
Michael-addíció valósulhat meg, mely a 348 kialakulásához vezet. A 348
dehidratálásával, majd ciklizációjával a 14 közvetlen prekurzorának
tekinthető 15-oxovinkadifforminhoz (212) 81 juthatunk el. Elképzelésünk
alátámasztására előállítottuk a primer amino-funkciót tartalmazó molekulát
(216).
NH
NH
CN352
NH
NH
351
O Ph
O
NH
COOC2H5
NH
349
72NH
NH
350
OH
CPh3 CPh3
CPh3CPh3
A 216 szubsztrát szintézisét a kutatócsoportban kidolgozott eljárás
alapján a 2-(etoxikarbonil)-triptamin hidrokloridból (72) kiindulva végeztük
el. 82 Először a 72-t tritil-kloriddal alkileztük (349), majd az észter-csoportot
litium-[tetrahidrido-aluminát(III)]-mal alkohollá (350) redukáltuk. Ezt követően
az alkoholból vízmentes piridinben, benzoil-kloriddal acilezve nyertük a 351
(benzoiloxi)-származékot. A benzoát-észtert a továbbiakban dimetil-
szulfoxidban kálium-cianiddal reagáltattuk, amikor lejátszódott a (benzoiloxi)-
csoportnak nitril-funkcióra történő cseréje (352). A nitrilt Pinner-reakcióban
észterré alakítottuk (353), majd az α-helyzetű (hidroximetil)-csoportot
építettük ki a molekulán (354). A reakciósor zárásaként a 354-et metanolban
katalítikusan aktivált hidrogénnel detritilezve jutottunk el a 216 primer amino-
csoportot tartalmazó indolvázas molekulához.
74
NH
NH
COOCH3
OH
354
NH
NH
COOCH3353
352
216
CPh3 CPh3
A szubsztrát (216) és a 344 reagens birtokában elvégeztük a
gyümölcsözőnek ígérkező reakciót. A 216-ot a 344 aldehid-ekvivalenssel
metanolban trietil-amin jelenlétében reagáltattuk. Várakozásunknak
megfelelően a reakcióelegyből csak egy termék különíthető, mely a várt
szerkezetűnek (348) bizonyult.
344+216NH
N
COOCH3
348
OH
21 20
15O
Követve a kutatócsoportunkban kidolgozott stratégiát a 348-at toluolban
katalítikus mennyiségű p-toluolszulfonsav monohidrát jelenlétében forralva
két terméket (212 és 211) különítettünk el.
NH
2021
15N
COOCH3
H
212
O348
NH
N
COOCH3
211
21 20
15O
+
Egyrészt megkaptuk a várt aszpidoszpermánvázas molekulát (212),
másrészt sikerült izolálni egy dihidro-oxoszekodin típusú vegyületet (211),
75
mely a cikloaddíciós reakció intermedierjeként a kiindulási vegyületből (348)
egy vízmolekula kihasadásával vezethető le.
NH
15N
COOCH3
H
212
O211
Feltételezésünk alátámasztására a 211-et xilolban, p-toluolszulfonsav
monohirát jelenlétében forralva a 15-oxovinkadifforminná (212) alakítottuk át.
NH
15N
COOCH3
H
212
O348
Abban az esetben ha a 348 előzőekben taglalt reakcióját xilolban forralva
hajtottuk végre, csak egy termék (212) keletkezett. A 211 izolálása és
reakciója is alátámasztotta azt az elképzelést, hogy az
aszpidoszpermánvázas alkaloidok bioszintézise is feltehetően az igen reaktív
szekodin-típusú intermediereken keresztül valósul meg.
NH
15N
COOCH3
H
14
OH212
NH
15N
COOCH3
H
355
OH+
A szintézissor utolsó lépésében a 15β helyzetű hidroxil-csoport
kialakítását végeztük el. A karbonil-csoport redukcióját először nátrium-
[tetrahidrido-borát(III)]-mal metanolban hajtottuk végre, amikoris a lehetséges
76
két izomer keveréke keletkezett 99:1 arányban (a major komponens a 14, a
minor komponens a 355).
NH
15N
COOCH3
H
14
OH212
Abban az esetben, ha a redukciót metanolban L-szelektriddel végeztük el,
akkor kizárólag a β-térállású hidroxil-csoportot tartalmazó alkaloid (14)
keletkezett a redukció során.
77
2.4 Kísérletek a 19-hidroxi-20-epipandolin előállítására
1981-ben C. Kan és kutatócsoportja a Tabernaemontana albiflora
törzséből számos addig ismeretlen monoterpenoid indol alkaloidot izolált. 18 A
növényi extraktum egyik komponense a 19-hidroxi-20-epipandolin (17) volt.
NH
143
20N
H
COOCH3
H
17
19
OH
OH
Az aszpidoszpermán- és a Ψ-aszpidoszpermánvázas alkaloidok
biológiai hatása, valamint a pandolinváz figyelemre méltó szerkezete vonzó
szintetikus célponttá teszi a 17-et. 101 Az előzőekben tárgyalt alkaloidok
szintézise során szerzett tapasztalatokat felhasználva a 17 szintézise is
racionális elképzelésnek tűnt. Munkahipotézisünk szerint a reakciópartner
alkalmas megválasztásával a pentaciklusos alkaloid közvetlen prekurzorának
tekinthető D-szeko-Ψ-aszpidoszpermánvázas vegyület könnyen kialakítható,
melyből a célként megjelölt 17 néhány lépésben előállítható.
215NH
PhN
H
COOCH3
H
357
17Br
OHO
OH
Br
O
O
356
+
O
O
Az indolvázas szubsztrát (215) reakciópartneréül a maszkírozott aldehid-
funkciót hordozó 356 laktolt választottuk. A 356-ot a kutatócsoportunkban
már korábban előállított 4-metilén-5-oxohexanoátból (358) 89 kiindulva
építettük ki. Először a 358 oxo-csoportját etilénglikollal védtük (359), majd az
oxirán-gyűrűt a kettőskötés m-klórperoxibenzoesavval végzett oxidációval
alakítottuk ki. Folytatásként a 360-at tetrahidrofuránban magnézium-
bromiddal reagáltattuk, amikoris az oxirán gyűrű felnyitásával, és az öttagú
78
lakton kialakulásával a 361-hez jutottunk el. A reakciópartner előállításának
az utolsó lépésében a laktont (361) diizobutil-aluminium-hidriddel redukáltuk
a célként megjelölt laktollá (356).
O
O
O
Br
O
O
361
O
COOCH3
358COOCH3
359
O O
COOCH3
360
O
O
356
Miután kezünkben volt az indolvázas szubsztrát (215) és a
maszkírozott aldehid (356) forró toluolban p-toluolszulfonsav monohidrát
hozzátét mellett elvégeztük a megtervezett reakciót. Meglepetésünkre a
reakcióban nem a várt termék, a 357 keletkezett, hanem a tetrahidrofurán
gyűrűt tartalmazó 362 és 363 molekulák.
NH
N
H
COOCH3362
Ph
O
Br
OO
HNH
N
H
COOCH3363
Ph
O
Br
OO
H356+215 +
A tények ismeretében megvizsgáltuk a cikloaddíciós reakció mechanizmusát,
ugyanis a 362 és a 363 molekulák keletkezése nem magyarázható a
korábbiakban feltételezett egylépéses, koncertikus [4+2]-es Diels-Alder
típusú ciklizációval.
79
Bár számos kvantumkémiai számítás született már a bimolekuláris
Diels-Alder reakciók 102 leírására, az intramolekulárisan lezajló cikloaddíciós
reakciók 103 vizsgálatára a kutatók kevesebb figyelmet fordítottak. A Diels-
Alder reakció mechanizmusát a „határmolekulapályák” (FMO) elméletével
vizsgálva, azt a reaktánsok HOMO és LUMO molekulapályáinak
kölcsönhatásaként értelmezhetjük. Normál Diels-Alder cikloaddícióról
(NDAC) beszélhetünk abban az esetben, ha a dién HOMO molekulapályája
lép kölcsönhatásba a dienofil LUMO pályájával, míg inverz Diels-Alder
reakció (IEDDAC) esetében a dienofil HOMO és a dién LUMO
molekulapályái között történik reakció. Ez az elképzelés kiválóan működik a
bimolekuláris reakciók tanulmányozása során, de sajnos nem alkalmazható
az esetünkben is megfigyelt intramolekuláris kölcsönhatánál. Mindemellett
azonban elmondhatjuk, hogy a bimolekulárisan és az intramolekulárisan
lejátszódó ciklizációk mind sztérikus, mind elektronikus szempontból hasonló
lefutásúak, így azonos módszerekkel vizsgálhatóak.
A sűrűség funkcionált elmélet (DFT) 104 lehetőséget teremt arra, hogy
megvizsgáljuk az egyes molekulák Diels-Alder reakcióban mutatott
reaktivitását. A módszer segítségével hasznos információkat gyűjthetünk a
dién és a dienofil szerkezeti részeken lévő szubsztituensek sztérikus és
elektronikus hatásairól, melyek kis mértékű változása is képes a
cikloaddíciós reakciók mechanizmusának a módosítására. Így a koncertikus
szinkron folyamat koncertikus aszimetrikus mechanizmussá, míg a poláris
Diels-Alder cikloaddíció könnyen két lépéses reakcióvá alakulhat át.
Az irodalomban leírt bimolekuláris Diels-Alder reakciókat 105 értékelve
megállapíthatjuk, hogy a gradiens korrekció, valamint a hibridfunkcionál
alkalmazásával – mint amilyen a B3LYP/6-31G(d) – a számított aktiválási
energiák jó egyezést mutatnak a kísérleti eredményekkel. 106 A DFT
számításokat B3LYP/6-31G(d) szinten Gaussian 03 programmal 107 végeztük
el. Az egyensúlyi geometria meghatározásához a potenciális energia
hiperfelületen (PES) frekvencia analízist végeztünk. Az energia hiperfelület
(PES) minimuma az egyensúlyi geometria , míg a reakció átmeneti állapota
(TS) egy imaginárius frekvencia. Az NBO töltéseket a Gaussian 03-ba
implementált NBO programmal 108 határoztuk meg. A cikloaddíciós
modellreakciók (1-8) mechanizmusát gáz-fázisú modell alkalmazásával
80
vizsgáltuk, míg az 5. modellreakció számításait toluolos fázisban is
elvégezve (PCM modell, B3LYP/6-31G(d)) 109 megállapíthatjuk, hogy a
gázfázisú modell segítségével meghatározott adatok jó egyezést mutattak a
PCM modellel számítottal.
Az elektrofilicitási indexet (ω) 105a a kémiai potenciál (µ) és a kémiai
erősség (η) hányadosaként definiálhatjuk (ω=(µ2/2η). A kémiai potenciál (µ)
és a kémiai erősség (η) meghatározása is a reaktánsok
határmolekulapályáin mozgó elektronok energiáinak segítségével történik
(µ=(εHOMO+εLUMO)/2 és h=(εHOMO-εLUMO)/2). 104a,b
Mivel a 362 és a 363 molekulák túl nagyok a DFT módszerrel történő
vizsgálatokhoz, ezért kisebb molekulákból kiindulva szisztematikusan
építettük fel a 362 és a 363 szerkezetét. Ez két fontos előnnyel is jár.
Egyrészt, a modellvegyületek átmeneti állapotainak a meghatározása során
szerzett tapasztalatokat felhasználhatjuk a 362 és a 363 átmeneti
állapotának az értelmezésében, remélve attól, hogy a valódi átmeneti
állapothoz közeli geometriából kiindulva könnyen megtaláljuk a valódi
átmeneti állapotokat. Másrészt, több molekulát vizsgálva szisztematikus
információkat nyerhetünk a funkciós-csoportoknak az átmeneti állapot
energiáját, valamint geometriáját befolyásoló hatásairól.
9
8
R2
364a-b 365a-b 366a-d
4
5 NH1
2
3
6
R1
7
4
5 NH1
2
3
67
89
R2
R1
Reakció Dién és dienofil R1 R2 DA termék
1 364a és 365a C10H3 H 366a 2 364b és 365a C10O12O11CH3 H 366b 3 364a és 365b C10H3 (CH3)2N 366c 4 364b és 365b C10O12O11CH3 (CH3)2N 366d
Első lépésként megvizsgáltuk a 2-(prop-1-én-2-il)-1H-pirrol (364a) és
az etilén (365a) között lezajló intermolekuláris Diels-Alder reakciót, majd a
metil-funkciót metoxikarbonil-csoportra cseréltük (364b). A harmadik modell
reakcióban a szubsztituált-amino-csoport (365b) hatásáit vizsgáltuk meg.
81
Végül a negyedik reakcióban az előző két szubsztituens együttes hatását
tanulmányoztuk (364b és 365b).
5
4
NH1
2
3
6
7
89
X13
R1
n
5
4
NH1
2
3
67
89
X13
R1
n
367a-d 368a-d Reakció Dién és dienofil R1 X n DA termék
5 367a C10O12O11CH3 N 1 368a 6 367b C10O12O11CH3 N 2 368b 7 367c C10H3 C 1 368c 8 367d C10O12O11CH3 C 1 368d
Ezután következett a végrehajtott reakció közeli modellvegyületeinek
a vizsgálata (367a-d → 368a-d). Az intramolekuláris Diels-Alder reakcióban
a szubsztituensek elektronikus hatása mellett meg kell vizsgálnunk az egyes
csoportok sztérikus tulajdonságait is, melyek jelentős mértékben
módosíthatják a reaktivitást. Ezért az ötödik és a hatodik modell reakciókban
meghatároztuk a diént és a dienofilt összekötő lánc hosszának a hatását
(367a-b). Végül a hetedik és a nyolcadik reakciókban a nitrogén atomot szén
atommal helyettesítettük (367c-d), így újabb információkat nyertünk az intra-
és intermolekuláris reakciók hasonlóságairól és különbségeiről.
1. Ábra. 364a és 364b reaktánsok határmolekulapályai
82
Megvizsgáltuk a 364a és 364b modellvegyületek határmolekula
pályáit is (1. Ábra). A két molekula HOMO pályáinak szimetriája nagyon
hasonló, de a LUMO pályák jelentős eltérést mutatnak. Amíg a 364a LUMO
molekulapályája egy aromás vegyület karakterisztikáját mutatja (normál
Diels-Alder reakcióra utal), addig a metoxikarbonil-csoport hatására a 364b
LUMO pályája aszimetrikussá válik, ami előre vetíti az inverz Diels-Alder
(IEDDAC) cikloaddíció lehetőségét.
2. Táblázat. A 364a-b és a 365a-b határmolekulapálya energiái (ε) és
elektrofilicitása (ω) 105a
εHOMO εLUMO ω
364a -0.187 -0.005 0.050
364b -0.191 -0.051 0.105
365a -0.267 0.019 0.054
365b -0.188 0.051 0.020
3. Táblázat. Az intermolekuláris Diels-Alder reakció (1-4. reakció) energia (ε)
és elektrofilicitás különbségei (∆ω)
εHOMOde-
εLUMOdo
εHOMOdo-
εLUMOde Típus ∆ω ∆qteljes
1 -0.206 -0.262 NADC 0.004 -0.030§
2 -0.210 -0.216 NADC/ IEDDAC 0.051 0.043
3 -0.238 -0.183 IEDDAC 0.030 0.194
4 -0.242 -0.137 IEDDAC 0.085 0.312
∆qteljes a dienofil teljes töltésváltozása az átmeneti állapotban. § A negatív előjel az elektronok elmozdulására utal a dién irányából a dienofil felé.
Az első modellreakció egy koncertikus normál elektron igényű Diels-
Alder cikloaddíció (NDAC) kissé aszimmetrikus átmeneti állapottal. A
ciklizáció során a dién irányából elektronok áramlanak a dienofil felé, a teljes
elektron elmozdulás 0,03 elektron. A legnagyobb változás az átmeneti
állapotban a C8-on figyelhető meg, ahol a parciális töltés 0,07 elektronnal
csökken, ugyanakkor a C2-C3, a C6-C7 és a C8-C9 kötések megnyúlása,
83
valamint a C3-C9 és a C7-C8 kovalens kötések kialakulása szinkron
folyamatban történik meg, ami koncertikus mechanizmusra utal.
A vizsgált második modellreakcióban a 364b reaktáns geometriai és
elektronikus tulajdonságai hasonlóságot mutatnak ugyan az előzőekben
bemutatott 364a-val, de a két folyamathoz tartozó átmeneti állapotok már
különbözőek. Az átmeneti állapot szerkezete aszimetrikusabb, a C3-C9 és a
C7-C8 atomok közötti távolság 2.61 és 1.95 Å, valamint a C2-C3 kötések
megnyúlása és a C2-C6 kötéstávolság lerövidülése sokkal kisebb mértékű. A
C6-C10 atomok közötti távolság 0,04 Å-mel rövidebb, míg az észter-
csoportban lévő szén-oxigén kötéshossza nagyobb, mint a kiindulási
anyagban. Az előző reakcióban leírtaktól eltérően a C9 szénatom parciálisan
pozitív töltésűvé válik, és elektron áramlás figyelhető meg az észter-csoport
irányába, ami az aszimetrikus dienofil LUMO molekulapályák kialakulásáért
felelős. A számított töltéselmozdulás a molekulában 0,04 elektron. A reakció
alacsonyabb aktiválási energiája (19,9 kcal/mol szemben az első reakcióban
számított 27,7 kcal/mól-lal) két fontos tényezőre vezethető vissza. Egyrészt a
szubsztituált pirrol gyűrű aromaticitása az átmeneti állapotban számottevően
nem változik meg, másrészt a reakció során kialakuló polárisabb átmeneti
állapotot a Coulomb-hatás 105b,c stabilizálja, ami csökkenti a folyamat
aktiválási energiáját. A tények ismeretében megállapíthatjuk, hogy a
végtermék egy aszinkron, de koncertikus reakció eredményeként keletkezik.
A harmadik modellreakcióban lévő reaktánsok (364a és 365b) HOMO
és LUMO molekulapályáinak szerkezeti és elektronikus tulajdonságaira
alapozva kijelenthetjük, hogy ez a folyamat egy inverz elektronigényű Diels-
Alder reakció (IEDDAC), melyet az elektronáramlás iránya és nagysága is
megerősít. Az átmeneti állapotban 0,19 elektronnak megfelelő töltés mozdul
el a dién felé a dienofil irányából. A töltéselmozdulás mértéke sokkal
nagyobb, mint az előző két modellreakcióban, ami azzal magyarázható, hogy
a szubsztituált vinil-amin (365b) elektronban gazdagabb rendszer, mint az
etilén (365a). A számított átmeneti állapot aszimetrikus, a C7-C8 kovalens
kötés már kialakult (1.76 Å), a C3-C9 atomok közötti távolság pedig 2.80 Å. A
korábban tapasztaltakhoz hasonlóan a C9 szénatom parciálisan pozitív
töltésűvé válik, de jelentős mennyiségű negatív töltés halmozódik fel a C3-
on, ami az aromaticitás csökkenését eredményezi, növelve ezzel a ciklizáció
84
aktiválási energiáját (30 kcal/mol). Ugyan a potenciális energia hiperfelületen
(PES) nem sikerült megtalálnunk a cikloaddícióhoz tartozó második átmeneti
állapotot, de feltételezésünk szerint a 2-(prop-1-én-2-il)-1H-pirrol (364a) és a
dimetil-vinil-amin (365b) reakciója egy két lépéses Michael-addícióként
értelmezhető.
A negyedik reakció a legjobb intermolekuláris modellje az általunk
vizsgálni kívánt folyamatnak. Tanulmányozva az észter-csoport és a
szubsztituált amino-csoport átmeneti állapotra gyakorolt hatását, valamint
meghatározva a reaktánsok elektrofilicitási indexét kijelenthetjük, hogy a
negyedik modellreakció is egy inverz elektronigényű Diels-Alder reakció
(IEDDAC). A folyamat átmeneti állapota nagyon aszimmetrikus, a C7-C8
távolság körülbelül azonos az első két reakcióban számított értékekkel,
ugyanakkor a C3-C9 atomok távolsága nagyobb, mint 3 Å, így kizárható,
hogy a két atom között kölcsönhatás alakuljon ki. A teljes töltéselmozdulás a
dienofil irányából 0,3 elektron, ami tízszer nagyobb az első és második
reakcióban számítottakhoz képest. Az átmeneti állapot mind a második, mind
a harmadik reakció ismérveit mutatja, vagyis a metoxikarbonil-funkció és a
szubsztituált amino-csoport hatásai is megfigyelhetőek. A rendkívül
aszimmetrikus szerkezet, az elektron elmozdulása a C9-N13 kötés irányából,
valamint a C3-as atomon kialakuló parciális negatív töltés az amino-csoport
hatásaira utal, ugyanakkor a C6-C10 kötéstávolság lerövidülése, valamint az
C-O kötések megnyúlása az észter-funkció hatására utal.
2. Ábra. A modellreakciók számított átmeneti állapotai (Å)
85
4. Táblázat. A modellreakciók számított relatív energiái (∆E), Gibbs
szabadenergiái (∆G), aktiválási energiái (∆E#) és Gibbs aktiválási
szabadenergiái (∆G#).*
∆E ∆G ∆E# ∆G# ∆q(C3) ∆q(C7) ∆q(C8) ∆q(C9) ∆q
(CO2CH3)
1 -16.9 0.4 27.7 41.9 0.00 -0.02 -0.07 -0.02 -
2 -26.3 -7.6 19.9 35.1 0.00 -0.06 -0.08 0.04 -0.08
3 -5.0 13.3 30.1 43.6 -0.06 -0.02 0.02 0.02 -
4 -15.8 3.6 14.1 28.3 -0.06 -0.04 -0.01 0.09 -0.15
5 -13.4 -7.2 17.0§ 20.6§ -0.04§ -0.04§ 0.03§ 0.07§ -0.14§
6 -10.6 -4.1 17.5§ 20.9§ -0.05§ -0.04§ 0.03§ 0.10§ -0.16§
7 -11.2 -4.5 29.9 33.6 0.01 -0.02 -0.05 -0.02 -
8 -17.9 -11.4 23.7 27.2 0.00 -0.04 -0.07 0.05 -0.09 ∆q a parciális töltéskülönbség a reaktáns és az átmeneti állapot között a C3, C7, C8, C9 atomokon és
az észter-csoporton. §A reaktáns és az első átmeneti állapot különbsége
* A táblázatban megadott energia értékek kcal/mol-ban értendőek
Az ötödik modellreakció (367a → 368b) tekinthető a vizsgált reakciók
legjobb modelljének, mivel az amino- és a metoxikarbonil-csoportok átmeneti
állapotra kifejtett hatásait egy intramolekuláris modellben tanulmányoztuk. A
reakciót a legnagyobb részleteséggel megvizsgálva meghatároztuk a
reaktáns és a végtermék, valamint egy köztitermék és két átmeneti állapot
szerkezetét és energiáit. A számítások szerint a reakció két lépéses
mechanizmus szerint zajlik le. Az első átmeneti állapot nagyon hasonló a
negyedik modellreakcióban tapasztaltakkal, az elektronok áramlási iránya a
dienofil irányából C8-C9-N13) a C3 atom és az észter-csoport (C6-C10-O11-
O12) irányába mutat, de a pirrol gyűrű aromás rendszere még nem
perturbálodott. A folyamat következő lépése az intermedier képződése, mely
alacsonyabb energiával, de hasonló geometriával rendelkezik, mint az első
átmeneti állapot. A C7-C8 atomok távolsága 1,65 Å-ra csökken, ami a
teljesen kialakult kovalens kötésre utal, de ezzel szemben a C3-C9 távolság
továbbra is nagy (2.80 Å). A köztitermék C3 atomján parciális pozitív, míg a
C9 szénatomon parciális negatív töltés halmozódik fel. Az intermedierben a
töltések szétválasztódása a köztitermék és a végtermék között lévő második
86
átmeneti állapot irányába mutat. A második átmeneti állapotban a C3-C9
atomok közötti távolság 2,50 A-re csökken, a többi kötés távolság változása
jóval kisebb mértékű, és a végtermék irányába mutat.
5 Táblázat. Az ötödik modellreakció reaktánsának (R, 367a), átmeneti
állapotainak (TS1, TS2), köztitermékének (I), valamint a termékének (P,
368a) gázfázisban számított töltései (q), relatív energiái (∆Egas) és Gibbs
szabadenergiái (∆Ggas), valamint a relatív energiái (∆Esolv) és a Gibbs
szabadenergiái (∆Gsolv) toluolban meghatározva.*
∆Egas ∆Esolv ∆Ggas ∆Gsolv q(C3) q(C7) q(C8) q(C9) q(COOCH3)
R 0 0 0 0 -0.096 -0.347 -0.575 -0.02 0.002
TS1 17.0 16.2 20.6 19.9 -0.137 -0.390 -0.541 0.045 -0.136
I 15.8 14.4 20.2 18.9 -0.143 -0.431 -0.530 0.064 -0.182
TS2 16.7 15.7 21.7 20.9 -0.143 -0.441 -0.520 0.051 -0.168
P -13.4 -13.3 -7.2 -7.2 -0.119 -0.467 -0.478 -0.038 -0.096 * A táblázatban megadott energia értékek kcal/mól-ban értendőek
Az ismertetett DFT számítások során a gázfázisú modellt alkalmazva
határoztuk meg az átmeneti állapotok és az intermedier sztérikus és
elektronikus tulajdoságait. Az ötödik rekcióban megfigyelt ikerionos szerkezet
azonban felhívta a figyelmünket arra, hogy az oldószermolekulák
szolvatációja tovább csökkentheti a cikloaddíció aktiválási energiáját. 105b,c, 110
Elképzelésünk alátámasztására a PCM modell alkalmazásával elvégeztük a
reakció számításait toluolban is. Mint ahogy azt az 5. Táblázat eredményei is
jól szemléltetik, az oldószer szolvatáló hatása révén az átmeneti állapotok és
a köztitermék számított relatív energiái csökkentek, de a kiindulási anyag és
a cikloaddukt energiájára az oldószer nem volt hatással.
3. Ábra. Az ötödik modellreakció számított átmeneti állapotai (Å)
87
A hatodik modellreakcióban (367b → 368b) megvizsgáltuk a diént és
a dienofil szerkezeti részt összekötő szénlánc hosszának hatását. A
számítási eredmények azt mutatták, hogy a reakció profilját (kötés távolság,
töltéseloszlás, energiák) a szénlánc hossza alíg befolyásolta.
A hetedik (367c → 368c) és a nyolcadik (367d → 368d) reakciókban
a dienofil nitrogén atomját szénnel helyettesítve a második reakcióban
tapasztaltakhoz hasonlóan, az átmeneti állapotban a C8-C9 kötés irányából
elektronáramlás figyelhető meg a dién felé, míg a nyolcadik modellreakció
esetében az elektronok az észter-csoporton disszipálódtak.
A számítások eredményei szerint az első reakcióban bemutatott
normál elektronigényű Diels-Alder reakcióhoz (NDAC) képest a
metoxikarbonil-csoport jelenléte a diénen csökkenti az aktiválási energiát,
míg önmagában az amino-csoport a dienofil aktiválási energiáját növeli.
Ugyanakkor a két csoport együttes jelenléte az aktiválási energia jelentős
csökkenéséhez vezet. Összehasonlítva az intramolekuláris reakciót az
intermolekuláris ciklizációval láthatjuk, hogy az előbbi esetben az aktiválási
energia valamivel magasabb, mint a megfelelő intermolekuláris reakcióban,
ugyanakkor a tendencia megfordul, ha az aktiválási szabadentalpiákat
nézzük, ami nem is csoda, hiszen az intramolekuláris reakcióban az entrópia
csökkenése jóval nagyobb mértékű.
NH
2
7
1617
143
PhN 4
OCH3O
NH
2
7
16 17
143
PhN4
OCH3-O
NH
2
7
1617
14
3PhN
4
OCH3O
369 370 371
H
H
A vizsgált reakciók egyértelműen alátámasztották azt az elméletet,
hogy a szekodin-típusú intermedierek (369) cikloaddíciós reakciója nem a
korábban feltételezett egylépéses koncertikus [4+2]-es Diels-Alder típusú
ciklizációban, hanem lépcsős mechanizmus szerint szolgáltatják a D-szeko-
Ψ-aszpidoszpermán-vázas vegyületeket (369 → 370 → 371). A potenciális
energia hiperfelületen (PES) meghatározott átmeneti állapotok és a
köztitermék szerkezete is ezt az elméletet támasztja alá. Ezek szerint a
88
ciklizáció során az enamin (C3-C14) irányából (369) elektronáramlás indul
meg az akril-észter szerkezeti rész felé, kialakítva ezzel a 370 intermediert.
Ezt követően az inimium kationban (370) az elektronok a metoxikarbonil-
csoport felől az indol gyűrű irányába mozdulnak el, tovább növelve a C7
atomon a parciális negatív töltést. Végül a C7 nukleofil támadása az iminium
szerkezeti rész C3-as atomján a tetraciklusos észtert (371) eredményezi.
NH
2
7
1617
143
PhN 420
OH
O O
Br
OCH3O
HN 2
7
1617
143PhN
4
20
OH
O O
Br
OCH3-O
NH
2
7
1617
143
20N4
H
HO
Ph
OO
Br
H
-O OCH3
NH
2
7
1617
143
20N4
H
O
Ph
OO
Br
H
HO OCH3
NH
2
7
1617
143
20N4
H
O
Ph
OO
Br
H
O OCH3
± H
374 C3-αH375 C3-βH
376 C3-αH377 C3-βH
362 C3-αH363 C3-βH
NH
2
7
1617
143PhN
4
20
OH
O O
Br
OCH3-O
NH
2
7
1617
143PhN
4
20
OH
O O
Br
OCH3O
372 373
373
357
H
H
A bemutatott reakciómechanizmus segítségével könnyen
értelmezhető a tetrahidrofurán gyűrűt tartalmaző molekulák (362 és 363)
keletkezése is. A cikloaddíciós reakció első lépésében képződő iminium
sóból (373) legalább két egymással versengő reakcióút indul ki, melyek
eltérő termékeket szolgáltatnak. Az egyik változatban a C7 atom nukleofil
89
támadása a C3-on D-szeko-Ψ-aszpidoszpermán-vázas molekulát
eredményez (357), míg a másikban az iminium szerkezeti rész és a hidroxil-
csoport közötti kölcsönhatás áthidalt gyűrűs vegyületekhez (362 és 363)
vezet el.
NH
N
H
O
H
O OCH3
378 C3-αH ∆E=0.0 kcal/mól379 C3-βH ∆E=3.5 kcal/mól
NH
N
OH
OCH3O
380 ∆E=7.0 kcal/mól
H
H
Megvizsgálva a lehetséges termékek modellvegyületeinek relatív
energiáit megállapíthatjuk, hogy a 362 és a 363 energiái alacsonyabbak
(378=0.0 kcal/mól, 379=3.5 kcal/mól), mint a tetraciklusos észteré (357)
(380=7.0 kcal/mól), így érthető, hogy miért csak a 362 és a 363 termékeket
izoláltuk a reakcióelegyből.
NH
143
PhN
COOCH3
357a
H
H
OO
OH362Br
NH
143
PhN
COOCH3
357b
H
H
OO
OH363Br
A szintézissor következő lépésében a tetraciklusos D-szeko-Ψ-
aszpidoszpermán-vázas vegyületek kiépítését valósítottuk meg ecetsavban
higany(II)-acetáttal oxidálva. 111 A transzannuláris ciklizáció során mindkét
90
tetrahidrofurán gyűrűt tartalmazó molekulát (362 és 363) sikeresen
alakítottuk tovább a tetraciklusos észterekké (357a és 357b).
NH
NH
COOCH3
381a
H
H
OO
OH357aBr N
H
143
20N
COOCH3
382a
H
H
OO
OH
Ezt követően a pandolin alkaloidokban lévő hattagú D-gyűrűt a
hidrogenolízist követő intramolekuláris alkilezési reakcióban kíséreltük meg
kialakítani. A 357a-t katalítikusan debenzilezve, majd a szekunder amint
(381a) dimetilformamidban forralva nyertük a transz D-E gyűrűkapcsolattal
rendelkező Ψ-aszpidoszpermán-vázas molekulát (382a).
NH
NH
COOCH3
381b
H
H
OO
OH357bBr N
H
143
20N
COOCH3
382b
H
H
OO
OH
A 357b tetraciklusos észterből kiindulva a hidrogenolízist követő ciklizáció
során nem sikerült a várt pentaciklusos alkaloidszerű molekulát (382b)
előállítanunk.
Bár a 19-hidroxi-20-epipandolin (17) előállítása az alkalmazott
szintézisstratégiával meghiúsult, de a [4+2] cikloaddíciós reakció részletes
kvantumkémiai vizsgálata számos olyan hasznos információval szolgált,
mely magyarázatot adhat több, korábbi sikertelen cikloaddíciós reakcióra. 112
91
3. Kísérleti rész
A reakciók vékonyréteg-kromatográfiás követéséhez alumínium
hordozón lévő, Merck gyártmányú Kieselgel 60 F254 adszorbenst
használtunk, az előhívást kénsavas cérium(II)-szulfát oldattal végeztük. A
preparatív vékonyréteg-kromatográfiás elválasztásokhoz 20x20 cm-es 2mm
rétegvastagságú Kieselgel 60 F254+366 lapokat használtunk. Az
oszlopkromatográfiás tisztításokat Kieselgel 60 adszorbenssel végeztük. Az
infravörös felvételek Specord JR-75, az NMR felvételek Varian XL-100,
illetve Varian Unity INOVA-400, valamint Brucker DRX-500, a
tömegspektrumok VG ZAB-SEQ nagyfelbontású spektrométeren készültek.
Az olvadáspont értékek nem korrigáltak.
A kvantumkémiai számításokat (DFT) B3LYP/6-31G(d) bázissal
Gaussian 03 programmal végeztük. Az NBO töltéseket a Gaussian 03
programba implementált NBO csomaggal határoztuk meg. A toluolos
oldatfázisban végzett számításokhoz a PCM-modellt alkalmaztuk B3LYP/6-
31G(d) szinten.
3.1. A deetilibofillidin előállításai
4,4-bis(Etiltio)bután-1-ol (281) 2,3-Dihidrofuránt (280) (3.52 g, 3.8 ml, 50 mmól) 50 ml absz. kloroformban
oldjuk és 7.4 ml (6.21 g, 100 mmól) etántiolt adunk hozzá, majd az elegyet
0oC-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 10 perc alatt beadagoljuk a bór-
trifluorid-dietil-éterátot (6.38 g, 5.7 ml, 50 mmol). Ezután a reakcióelegyet
hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és további 30 percig ezen a
hőmérsékleten kevertetjük. A reakció befejeződése után az elegyet 20 ml
vízzel hígítjuk, majd kétszer 30 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített
szerves fázist 1 M-os nátrium-hidroxid oldattal (20 ml), majd telített sóoldattal
(20 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk (8.36 g (86 %) színtelen olaj
(281), VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.72).
Fizikai tulajdonságok: az 1. sz. közleményben a 8-as vegyület.
92
4,4-bis(Etiltio)butoxi(terc-butil)dimetilszilán (282) 50 ml Absz. diklórmetánban feloldunk 5.00 g 281-et (26 mmól), majd 2.10 g
imidazolt (31 mmól) adunk hozzá. A reakcióelegybe a terc-butildimetilszilil-
klorid (4.65 g, 31 mmól) 20 ml absz. diklórmetánnal készült oldatát
becsepegtetjük, majd a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten
kevertetjük. A reakció lejátszódása után a kivált sót szűrjük, majd a szerves
fázist vízzel (2×15 ml) és telített sóoldattal (20 ml) mossuk, szárítjuk
(MgSO4), bepároljuk (7.38 g (92 %) színtelen olaj (282), VRK: etil-
acetát:hexán=1:4, Rf=0.9).
Fizikai tulajdonságok: az 1. sz. közleményben a 9-es vegyület.
4-(terc-Butil-dimetil-szilaniloxi)butanal (262) 2.00 g (6.5 mmól) Szilil-étert (282) 50 ml acetonitril és 5 ml víz elegyében
oldjuk, majd intenzív keverés közben 2.60 g (26 mmól) kálcium-karbonátot és
7.10 g (26 mmól) higany(II)-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán
keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a sót szűrjük, az
acetonitriles fázist bepároljuk. A bepárlási maradékot 50 ml diklórmetánban
oldjuk és 20 ml telített nátrium-jodid oldattal, majd 20 ml telített nátrium-
tioszulfát oldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk (1.03 g (78 %)
színtelen olaj (262), VRK: etil-acetát:hexán=1:4, Rf=0.69).
Fizikai tulajdonságok: az 1. sz. közleményben az 5-ös vegyület.
3-Benzil-4-[2-(terc-butil-dimetil-szilaniloxi)-etil]-2,3,3a,4,5,7-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-6-karbonsav metil észter (268) 1.00 g (2.85 mmól) 215-öt és 0.69 g (3.42 mmól) 262-t 50 ml Absz. toluolban
oldunk majd 10 mg (0.06 mmól) p-toluolszulfonsav monohidrátot adunk
hozzá és 24 órán keresztül forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet telített
sóoldattal (2×40 ml) mossuk, a szerves fázist szárítjuk (MgSO4), bepároljuk,
a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.99 g (67 %) sárga olaj
(268), VRK: etil-acetát:hexán=1:4, Rf=0.65).
Fizikai tulajdonságok: az 1. sz. közleményben a 10-es vegyület.
93
3-Benzil-4-(2-hidroxietil)-2,3,3a,4,5,7-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-6-karbonsav metil észter (283) 1.00 g (1.92 mmól) Szilil-étert (268) feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban, majd
0.75 ml 5 M-os sósav oldatot adunk hozzá és 45 percig szobahőmérsékleten
kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 25 ml
diklórmetánban oldjuk, a szerves fázist vízzel (10 ml) és telített sóoldattal (10
ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a maradékot
oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.69 g (88 %) fehér kristály (283) (op. 118-
120oC), VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.40).
Fizikai tulajdonságok: az 1. sz. közleményben a 11-es vegyület.
2-(9-(Metoxikarbonil)-1-benzil-2,3,8,10,11,11a-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-11-il)etil metánszulfonát (284) 1.00 g (2.47 mmól) Alkoholt (283) 20 ml absz. diklórmetánban oldunk, 0.41
ml (0.30 g, 2.97 mmól) trietilamint és 35 mg (0.3 mmól) 4-dimetilaminopiridint
adunk hozzá és a reakcióelegyet 0oC-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten
beadagoljuk a 0.23 ml (0.34 g, 2.97 mmól) metánszulfonil-kloridot és a
reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakció
befejeződése után az elegyet 5 ml vízzel hígítjuk, majd a fázisokat
elválasztjuk. A szerves fázist 10 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk
(MgSO4), bepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (1.08 g
(82 %) sárga olaj (284), VRK: éter:hexán=1:5, Rf=0.45).
Fizikai tulajdonságok: az 1. sz. közleményben a 12-es vegyület.
12-Benzil-4-(metoxikarbonil)1,2,2a,3,5,10,11,12a-oktahidropirrolizino[1,7-cd]karbazol-12-ium mezilát (285) 0.50 g (1 mmól) Mezilátot (284) 10 ml absz. tetrahidrofuránban oldunk és 4
órán keresztül forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk
szobahőmérsékletre hűlni, a kivált kristályokat szűrjük, kevés
tetrahidrofuránnal mossuk, levegőn szárítjuk (345 mg (69 %) fehér kristály
(285), VRK: éter:hexán=1:5).
94
Fizikai tulajdonságok: az 1. sz. közleményben a 13-as vegyület.
(±)-14-Epideetilibofillidin (286) 0.50 g (1 mmol) Mezilátot (285) 10 ml jégecetben oldunk, 0.25 g 10 %-os
palládium/csontszén katalizátort adunk hozzá és 2 órán keresztül
atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort szűrjük,
az ecetsavas szűrletet jégre öntjük, majd a pH-t 10%-os nátrium-hidroxid
oldattal 8-ra állítjuk. A vizes fázist diklórmetánnal (3×50 ml) extraháljuk, az
egyesített szerves fázist szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a maradékot
oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (260 mg (83 %) színtelen olaj (286), VRK:
etil-acetát:metanol=1:1, Rf=0.15).
Fizikai tulajdonságok: az 1. sz. közleményben a 3-as vegyület.
11-(2-(Benzoiloxi)etil)-1-benzil-2,3,8,10,11,11a-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-9-karbonsav metil észter (289) 0.55 g (2.6 mmól) 1,3-Diciklohexilkarbodiimidet, 0.32 g (2.6 mmól)
benzoesavat és 32 mg (0.26 mmól) 4-dimetilaminopiridint feloldunk 10 ml
absz. diklórmetánban, a reakcióelegyet 0oC-ra hűtjük és ezen a
hőmérsékleten lassan becsepegtetjük az 1.00 g (2.5 mmól) alkohol (283) 10
ml absz. diklórmetánban készített oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk
szobahőmérsékletre melegedni, majd további 3 órán keresztül kevertetjük
ezen a hőmérsékleten. A reakció befejeződése után az elegyet telített
sóoldattal (2×10 ml) extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk (MgSO4),
bepároljuk, az anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (1.08 g (85 %) fehér
kristály (289) (op. 104-106oC), VRK: éter:hexán=1:1, Rf=0.45).
Fizikai tulajdonságok: az 1. sz. közleményben a 14-es vegyület.
11-(2-(Benzoiloxi)etil)-2,3,8,10,11,11a-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-9-karbonsav metil észter (290) 0.50 g (0.98 mmól) Benzoát észtert (289) 10 ml jégecetben oldunk, 0.25 g 10
%-os palládium/csontszén katalizátort adunk hozzá és 1 órán keresztül
atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort szűrjük,
95
az ecetsavas szűrletet jégre öntjük, majd a pH-t 10%-os nátrium-hidroxid
oldattal 8-ra állítjuk. A vizes fázist diklórmetánnal (3×50 ml) extraháljuk, az
egyesített szerves fázist szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a maradékot
oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (380 mg (92 %) sárga olaj (290), VRK:
diklórmetán:metanol=20:1, Rf=0.32).
Fizikai tulajdonságok: az 1. sz. közleményben a 15-ös vegyület.
(±)-Deetilibofillidin (25) I. Módszer: A szekunder amint (290) (0.3 g, 0.72 mmóol) és a kálium-jodidot
(0.12 g, 0.72 mmól) 7 ml absz. N,N-dimetilformamidban oldjuk, majd 4 órán
keresztül forraljuk Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot
preparatív vékonyréteg kromatográfiasan tisztítjuk (0.15 g (71 %) sárga olaj
(25), VRK: etil-acetát:metanol=1:1, Rf=0.15).
Fizikai tulajdonságok: az 1. sz. közleményben a 2-es vegyület.
11-((Etoxikarbonil)metil)-1-benzil-2,3,8,10,11,11a-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-9-karbonsav metil észter (293) 1.00 g (2.85 mmól) Triptamin származékot (215) és a 0.45 g (3.42 mmól)
aldehidet (187) 50 ml absz. toluolban oldjuk,10 mg (0.06 mmól) p-
toluolszulfonsav monohidrátot adunk hozzá és argon atmoszférában 24 órán
keresztül forraljuk. A reakció befejeződése után az elegyet telített sóoldattal
(2×40 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A terméket (293)
oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.78 g (61 %) fehér kristály (293) (op. 137-
139oC), VRK: etil-acetát:hexán=1:2, Rf=0.42).
Fizikai tulajdonságok: az 1. sz. közleményben a 16-os vegyület.
11-((Etoxikarbonil)metil)-2,3,8,10,11,11a-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-9-karbonsav metil észter (294) 1.00 g (2.24 mmól) Észtert (293) 10 ml jégecetben oldunk, 0.25 g 10 %-os
palládium/csontszén katalizátort adunk hozzá és 2 órán keresztül
atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort szűrjük,
96
az ecetsavas szűrletet jégre öntjük, majd a pH-t 10%-os nátrium-hidroxid
oldattal 8-ra állítjuk. A vizes fázist diklórmetánnal (3×70 ml) extraháljuk, az
egyesített szerves fázist szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a maradékot
oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.77 g (95 %) sárga olaj (294), VRK:
diklórmetán:metanol=9:1, Rf=0.65).
Fizikai tulajdonságok: az 1. sz. közleményben a 17-es vegyület.
20-Oxodeetilibofillidin (188) A szekunder amint (294) (0.50 g, 14 mmól) 20 ml absz. toluolban oldjuk, 10
mg (0.06 mmól) p-toluolszulfonsav monohidrátot adunk hozzá és 16 órán
keresztül argon atmoszférában forraljuk. A reakció lejátszódása után az
elegyet bepároljuk, a maradékot 20 ml diklórmetánban oldjuk, vízzel (10 ml)
telített sóoldattal (10 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a terméket
preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk (0.34 g (78 %) fehér
kristály (188) (op. 230-232oC, irodalmi op. 234 oC 11), VRK:
diklórmetán:metanol=9:1, Rf=0.85).
Fizikai tulajdonságok: az 1. sz. közleményben a 18-as vegyület.
20-Tioxodeetilibofillidin (295) 0.50 g (1.61 mmól) 20-Oxodeetilibofillidint (188) 30 ml absz.
tetrahidrofuránban oldunk és 0.55 g (2.42 mmól) foszfor(V)-szulfidot adunk
hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük,
majd 30 ml diklórmetánnal hígítjuk, a szerves fázist 20 ml telített sóoldattal
mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a terméket preparatív vékonyréteg
kromatográfiásan tisztítjuk (0.44 g (83 %) fehér kristály (295) (op. 211-
213oC), VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.35).
Fizikai tulajdonságok: az 1. sz. közleményben a 19-es vegyület.
(±)-Deetilibofillidin (25) II. Módszer: 0.25 g (0.77 mmól) 20-Tioxodeetilibofillidint (295) 20 ml absz.
tetrahidrofuránban oldunk, ~ 1 g metanollal, tetrahidrofuránnal mosott Raney-
97
nikkelt adunk hozzá, majd a szuszpenziót 10 órán keresztül
szobahőmérsékleten kevertetjük. A Raney-nikkelt szűrjük és 10 ml
tetrahidrofuránnal mossuk, a szűrletet bepároljuk, a terméket
oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.18 g (81 %) sárga olaj (25), VRK: etil-
acetát:metanol=1:1, Rf=0.15). A termék minden vizsgált tulajdonságában
megegyezett az előzőekben leírt anyagéval (95. oldal).
Fizikai tulajdonságok: az 1. sz. közleményben a 2-es vegyület.
1-Benzil-11-(formilmetil)-2,3,8,10,11,11a-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-9-karbonsav metil észter (296) 1.00 g (2.24 mmól) Észtert (294) 50 ml absz. diklórmetánban oldunk, -78oC-
ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten becsepegtetjük 2.91 ml (2.91 mmól) 1.0
M-os diizobutil-aluminium-hidrid hexánnal készült oldatát. A reakcióelegyet
további 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk
0oC-ra melegedni. A reakcióelegyet 10 ml telített ammónium-klorid oldattal
hígítjuk és 30 percig kevertetjük. A kivált fehér kristályokat szűrjük, a szerves
fázist vízzel (2×20 ml) és telített sóoldattal (15 ml) mossuk, szárítjuk
(MgSO4), bepároljuk, a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.77 g (66
% fehér kristály (296) (op. 169-171oC), VRK: éter:hexán=1:1, Rf=0.41).
Fizikai tulajdonságok: az 1. sz. közleményben a 20-as vegyület.
(±)-Deetilibofillidin (25) III. Módszer: 0.50 g (1.24 mmól) Aldehidet (296) 10 ml jégecetben oldunk,
0.10 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátort adunk hozzá és 48 órán
keresztül atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Ezt követően a
katalizátort szűrjük, az ecetsavas szűrletet jégre öntjük, majd a pH-t 10%-os
nátrium-hidroxid oldattal 8-ra állítjuk. A vizes oldatot diklórmetánnal (3×50 ml)
extraháljuk, az egyesített szerves fázist szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a
maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.31 g (82 %) sárga olaj (25),
VRK: etil-acetát:metanol=9:1, Rf=0.15). A termék minden vizsgált
tulajdonságában megegyezett az előzőekben leírt anyagéval.
98
Fizikai tulajdonságok: az 1. sz. közleményben a 2-es vegyület.
5-Etil-tetrahidrofuran-2-ol (298)
5.00 g (44 mmól) γ-Kaprolaktont (297) 50 ml absz. diklórmetánban oldunk,
majd -60oC-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten becsepegtetjük 58 ml (58
mmól) 1.0 M-os diizobutil-aluminium-hidrid hexános oldatát. Ezt követően a
reakcióelegyet 1 órán keresztül -60oC-on kevertetjük, majd 10 ml metanolt és
10 ml telített ammónium-klorid oldatot adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk
szobahőmérsékletre melegedni, majd a fázist elválasztjuk, a vizes fázist
diklórmetánnal extraháljuk (3×50 ml), az egyesített szerves fázisokat 20 ml
telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk (4.63 g, (91 %)
színtelen olaj (298), VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.45 (a diasztereomerek 1:1
arányú keveréke).
Fizikai tulajdonságok: a 2. sz. közleményben a 10-es vegyület.
3.2. Az ibofillidin és a 20-epiibofillidin felépítése
6,6-bisz(Etiltio)hexan-3-ol (299) 5.00 g (43 mmól) Laktolt (298) 50 ml absz. kloroformban oldunk és 6.4 ml
etántiolt (5.34 g, 86 mmól) adunk hozzá, majd 0oC-ra hűtjük. Ezen a
hőmérsékleten lassan becsepegtetjük a bórtrifluorid-dietil-éterátot (5.49 g, 49
ml, 43 mmól). A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni,
majd 20 ml vízzel hígítjuk, a vizes fázist kloroformmal extraháljuk (3×30 ml),
majd az egyesített szerves fázist 1M-os nátrium-hidroxid oldattal (20 ml),
majd 20 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk (8.03 g
(84 %) színtelen olaj (299), VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.68).
Fizikai tulajdonságok: a 2. sz. közleményben a 11-es vegyület.
terc-Butil-(1-etil-4,4-bisz(etilszulfanilbutoxi))dimetilszilán (300) 299-et (5.00 g, 22 mmól) 50 ml Absz. diklórmetánban oldjuk, majd 2.31 g (34
mmól) imidazolt adunk hozzá és becsepegtetjük a terc-butildimetilszilil klorid
(5.08 g, 34 mmól) 20 ml absz. diklórmetánban készült oldatát. A
99
reakcióelegyet 24 órán keresztül kevertetjük, majd a kivált sót szűrjük,
diklórmetánnal (50 ml) mossuk. Az egyesített szerves fázist vízzel (2×15 ml)
és telített sóoldattal (20 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk (6.52 g
(88 %) színtelen olaj (300), VRK: etil-acetát:hexán=1:4, Rf=0.96).
Fizikai tulajdonságok: a 2. sz. közleményben a 12-es vegyület.
4-(terc-Butildimetilszilaniloxi)hexanal (263) A 3.00 g (9 mmól) 300-at 70 ml acetonitril és 7 ml víz elegyében oldjuk, majd
intenzív keverés közben 3.60 g (36 mmól) kálcium-karbonátot és 9.77 g (36
mmól) higany(II)-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül
szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a sót szűrjük, az acetonitriles fázist
bepároljuk. A bepárlási maradékot 70 ml diklórmetánban oldjuk és 25 ml
telített nátrium-jodid oldattal, majd 25 ml telített nátrium-tioszulfát oldattal
mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk (1.47 g (71 %) színtelen olaj (263),
VRK: etil-acetát:hexán=1:4, Rf=0.85).
Fizikai tulajdonságok: a 2. sz. közleményben a 6-os vegyület.
3-Benzil-4-[2-(terc-butildimetil-szilaniloxi)butil]-2,3,3a,4,5,7-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-6-karbonsav metil észter (301) 1.50 g (4.27 mmól) Triptamin származékot (215) és a 1.28 g(5.55 mmól)
aldehidet (263) 50 ml absz. toluolban oldjuk,10 mg (0.06 mmól) p-
toluolszulfonsav monohidrátot adunk hozzá és argon atmoszférában 24 órán
keresztül forraljuk. A reakció befejeződése után az elegyet telített sóoldattal
(2×40 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A terméket
oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (1.49 g (64 %) sárga olaj (301)
(diasztereomerek 1:1 arányú keveréke), VRK: etil-acetát:hexán=1:4,
Rf=0.68).
Fizikai tulajdonságok: a 2. sz. közleményben a 13-as vegyület.
100
Metil 1-benzil-2,3,8,10,11,11a-hexahidro-11-(2-hidroxibutil)-1H-pirrolo-[2,3-d]karbazol-9-karboxilát (302) 1.00 g (1.83 mmól) Szilil-étert (301) feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban, majd
0.75 ml 5 M-os sósav oldatot adunk hozzá és 1 órán keresztül
szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a
maradékot 25 ml diklórmetánban oldjuk, a szerves fázist vízzel (10 ml) és
telített sóoldattal (10 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a maradékot
oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.74 g (93 %) sárga olaj (302), VRK:
aceton:hexán=1:2, Rf=0.48).
Fizikai tulajdonságok: a 2. sz. közleményben a 14-es vegyület.
1-(9-(Metoxikarbonil)-1-benzil-2,3,8,10,11,11a-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-11-il)butan-2-il metánszulfonát (303) 20 ml Absz. diklórmetánban 1.00 g (2.31 mmól) alkoholt (302) oldunk és 0.38
ml (0.28 g, 2.77 mmól) trietilamint, 35 mg (0.3 mmól) 4-dimetilaminopiridint
adunk hozzá és az elegyet 0oC-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten lassan
becsepegtetjük a 0.22 ml (0.32 g, 2.77 mmól) metánszulfonsav-klorid 5 ml
absz. diklórmetánnal készült oldatát, és az elegyet hagyjuk
szobahőmérsékletre melegedni és további 1 órán keresztül kevertetjük. A
reakció befejeződése után a reakcióelegyet 5 ml vízzel hígítjuk, a fázisokat
elválasztjuk, majd a szerves fázist 10 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk
(MgSO4), bepároljuk, a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.88 g (75
%) sárga olaj (303) (a diasztereomerek 1:1 arányú keveréke), VRK:
éter:hexán=1:4, Rf=0.57).
Fizikai tulajdonságok: a 2. sz. közleményben a 17-es vegyület.
12-Benzil-1-etil-4-(metoxikarbonil)-1,2,2a,3,5,10,11,12a-oktahidro-pirrolizino[1,7-cd]karbazol-12-ium mezilát (304) 1.00 g (1.96 mmól) Mezilátot (303) 20 ml absz. tetrahidrofuránban oldunk és
az elegyet 24 órán keresztül forraljuk. A reakció befejeződése után a
reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd a kivált kristályokat
101
szűrjük, hideg tetrahidrofuránnal mossuk, levegőn szárítjuk (0.49 g (49 %)
fehér kristály (304), VRK: éter:hexán=1:4).
Fizikai tulajdonságok: a 2. sz. közleményben a 19-es vegyület.
(±)-20-Epiibofillidin (24) I. Módszer: 0.50 g (0.98 mmól) Mezilátot (304) 10 ml jégecetben oldunk, 0.25
g 10 %-os palládium/csontszén katalizátort adunk hozzá és 4 órán keresztül
atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort szűrjük,
az ecetsavas szűrletet jégre öntjük, majd a pH-t 10%-os nátrium-hidroxid
oldattal 8-ra állítjuk. A vizes fázist diklórmetánnal (3×50 ml) extraháljuk, az
egyesített szerves fázist szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a maradékot
oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, majd éterből kristályosítjuk (280 mg (88 %)
fehér kristály (24) (op. 141-143oC (irodalmi op. 142-143oC 76)), VRK: etil-
acetát:metanol=4:1, Rf=0.31).
Fizikai tulajdonságok: a 2. sz. közleményben a 4-es vegyület.
Metil 11-(2-(benzoiloxi)butil)-1-benzil-2,3,8,10,11,11a-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-9-karboxilát (307) 1.47 g (12 mmól) Benzoesavat 20 ml absz. diklórmetánban oldjuk, 2.48 g (12
mmól) 1,3-diciklohexilkarbodiimidet és 147 mg (1.2 mmól) 4-
dimetilaminopiridint adunk a reakcióelegyhez, majd 0oC-ra hűtjük. Ezen a
hőmérsékleten az 1.00 g (2.3 mmol) alkohol (302) 20 ml absz. diklórmetánnal
készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd a reakcióelegyet hagyjuk
szobahőmérsékletre melegedni és 24 órán keresztül ezen a hőmérsékleten
kevertetjük. Ezt követően az elegyet 10 ml vízzel hígítjuk és a fázisokat
elválasztjuk. A vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk (2×15 ml), az egyesített
szerves fázist 20 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk,
a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.95 g (77 %) sárga olaj (307)
(diasztereomerek 1:1 arányú keveréke), VRK: éter:hexán=1:1, Rf=0.52).
Fizikai tulajdonságok: a 2. sz. közleményben a 15-ös vegyület.
102
Metil 11-(2-(benzoiloxi)butil)-2,3,8,10,11,11a-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]-karbazol-9-karboxilát (308) 0.50 g (0.93 mmól) Benzoát észtert (307) 10 ml jégecetben oldunk, 0.25 g
10%-os Pd/csontszén katalizátort adunk hozzá és atmoszférikus nyomáson 1
órán keresztül hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort
szűrjük, az elegyet jégre öntjük és a pH-t 1 M-os nátrium-hidroxid oldattal 8-
ra állítjuk, majd diklórmetánnal extraháljuk (3×15 ml). Az egyesített szerves
fázist szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a terméket preparatív
vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk (0.38 g (91 %) sárga olaj (308) (
diasztereomerek 1:1 arányú keveréke), VRK: diklórmetán:metanol=20:1,
Rf=0.34).
Fizikai tulajdonságok: a 2. sz. közleményben a 16-os vegyület.
(±)-20-Epiibofillidin (24) II. Módszer: A szekunder amint (308) (0.2 g, 0.45 mmól) és a kálium-jodidot
(0.08 g, 0.45 mmól) 5 ml absz. N,N-dimetilformamidban oldjuk, majd 5 órán
keresztül forraljuk Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot
preparatív vékonyréteg kromatográfiasan tisztítjuk, majd éterből
kristályosítjuk (93 mg (64 %) fehér kristály (25), VRK: etil-acetát:metanol=1:1,
Rf=0.31). A termék minden vizsgált tulajdonságában megegyezett az
előzőekben leírt anyagéval.
Fizikai tulajdonságok: a 2. sz. közleményben a 4-es vegyület.
6,6-Bisz(etiltio)hexan-3-on (309) 5.00 g (23 mmól) Tioacetált (299) 50 ml absz. diklórmetánban oldunk, 0.56 g
(7 mmól) nátrium-acetátot és 7.27 g (34 mmól) piridinium klorokromátot
adunk hozzá. A szuszpenziót 2 órán keresztül szobahőmérsékleten
kevertetjük, majd a fekete oldatot dekantáljuk, a maradékot éterrel mossuk
(2×50 ml). Az egyesített szerves fázist 5 %-os nátrium-hidrogénkarbonát
oldattal (50ml), 1M-os sósav oldattal (50 ml) és 50 ml telített sóoldattal
mossuk, szárítjuk (MgSO4), celiten szűrjük, majd bepároljuk (4.00 g (79 %)
színtelen olaj (309), VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.84).
103
Fizikai tulajdonságok: a 2. sz. közleményben a 21-es vegyület.
4-Oxohexanal (264) 4.00 g (18 mmol) Ditioacetált (309) 100 ml acetonitril és 10 ml víz elegyében
oldjuk, majd 7.20 g (72 mmól) kálcium-karbonátot és 19.54 g (72 mmól)
higany(II)-kloridot adunk hozzá és a szuszpenziót 30 percig
szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakció befejeződése után a
szuszpenziót szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot 70
ml diklórmetánban oldjuk és 25 ml telített nátrium-jodid oldattal, 25 ml telített
nátrium-tioszulfát oldattal és 25 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk
(MgSO4), bepároljuk, a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (1.25 g (61
%) színtelen olaj (264), VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.72).
Fizikai tulajdonságok: a 2. sz. közleményben a 7-es vegyület.
Metil 2,3,8,10,11,11a-hexahidro-11-(2-oxobutil)-1H-pirrolo[2,3-d]karba-zol-9-karboxilát (310) 1.50 g (4.27 mmól) Triptamin származékot (215) és 0.73 g(6.41 mmól)
aldehidet (264) 60 ml absz. toluolban oldjuk,10 mg (0.06 mmól) p-
toluolszulfonsav monohidrátot adunk hozzá és argon atmoszférában 24 órán
keresztül forraljuk. A reakció befejeződése után az elegyet telített sóoldattal
(2×40 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A terméket oszlop-
kromatográfiásan tisztítjuk, majd metanolból kristályosítjuk (0.86 g (59 %)
fehér kristály 310 (op. 95-96oC), VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.64).
Fizikai tulajdonságok: a 2. sz. közleményben a 22-es vegyület.
(±)-Ibofillidin (23) 0.50 g (1.47 mmól) Tetraciklusos ketont (310) 10 ml jégecetben oldunk, 0.1 g
10%-os Pd/csontszén katalizátort adunk hozzá és atmoszférikus nyomáson
72 órán keresztül hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort
szűrjük, az elegyet jégre öntjük és a pH-t 1 M-os nátrium-hidroxid oldattal 8-
ra állítjuk, majd diklórmetánnal extraháljuk (3×30 ml). Az egyesített szerves
104
fázist szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a terméket preparatív vékonyréteg-
kromatográfiásan tisztítjuk, majd éterből kristályosítjuk (0.39 g (81 %) fehér
kristály (24) (op. 114-115oC (irodalmi op. 109-111oC 76), VRK:
aceton:metanol=4:1, Rf=0.33).
Fizikai tulajdonságok: a 2. sz. közleményben a 3-as vegyület.
3.3. A 19-hidroxiibofillidin és a 19-hidroxi-20-epiibofillidin szintézise
Metil 4-bróm-5-oxohexanoát (313) 2.00 g (17.5 mmól) Ketoésztert (312) 50 ml éterben oldjuk, 0oC-ra hűtjük és
20 perc alatt 1.00 ml (3.19 g, 20 mmól) brómot csepegtetünk hozzá. Ezután a
reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és további 30 percig
ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakció befejeződése után az elegyet
5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal (2×10 ml) és 20 ml telített sóoldattal
mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a terméket oszlopkromatográfiásan
tisztítjuk (1.33 g (67 %) sárga olaj (313), VRK: éter:hexán=1:2, Rf=0.45).
Fizikai tulajdonságok: a 3. sz. közleményben a 6-os vegyület.
Metil 4-bróm-5-hidroxihexanoát (314) 2.00 g (9 mmól) 313-at 50 ml absz. metanolban oldjuk és 0oC-ra hűtjük. Ezen
a hőmérsékleten 0.40 g (9 mmól) nátrium-[tetrahidro-borát(III)]-at adunk
hozzá, majd hagyjuk, hogy az elegy szobahőmérsékletre melegedjen és
további 1 órán keresztül kevertetjük. A reakció befejeződése után a
reakcióelegyet 20 ml telített sóoldattal hígítjuk, majd diklórmetánnal
extraháljuk (2×50 ml). Az egyesített szerves fázist szárítjuk (MgSO4),
bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (1.74 g (86 %)
színtelen olaj (314) (diasztereoizomerek keveréke), VRK: aceton:hexán=1:2,
Rf=0.40).
Fizikai tulajdonságok: a 3. sz. közleményben a 7-es vegyület.
105
Metil 4-bróm-5-(terc-butil-dimetil-szilaniloxi) hexanoát (315) 2.00 g (8.9 mmól) Alkoholt (314) 40 ml absz. diklórmetánban oldjuk és 1.21 g
(17.8 mmól) imidazolt adunk hozzá, majd becsepegtetjük 2.28 g (17.8 mmól)
terc-butildimetilszilil-klorid 10 ml absz. diklórmetánnal készült oldatát. A
reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a
kivált sót szűrjük 10 ml diklórmetánnal mossuk. Az egyesített szerves fázist
vízzel (2×15 ml) és telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk,
a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk 2.35 g (78 %) színtelen olaj
(315) (diasztereoizomerek keveréke), VRK: éter:hexán=1:1, Rf=0.9).
Fizikai tulajdonságok: a 3. sz. közleményben a 8-as vegyület.
4-Bróm-5-(terc-butil-dimetil-szilaniloxi) hexanal (265) A védett észtert (315) (2.00 g, 5.9 mmól) 50 ml absz. diklórmetánban oldjuk
és -60oC-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten becsepegtetjük az 1 M-os
diizobutil-aluminium-hidrid hexános oldatát (7.1 ml, 7 mmól), majd 45 percig
kevertetjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 10 ml telített
ammónium-klorid oldattal hígítjuk és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni.
A kivált fehér csapadékot szűrjük, a szűrletet vízzel (2×20 ml) és telített
sóoldattal (15 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A terméket
oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (1.31 g (72 %) színtelen olaj (265)
(diasztereoizomerek keveréke), VRK: éter:hexán=1:4, Rf=0.6).
Fizikai tulajdonságok: a 3. sz. közleményben a 4-es vegyület.
3-Benzil-4-[2-bróm-3-(terc-butil-dimetil-szilaniloxi)-butil]-2,3,3a,4,5,7,-hexahidro-1H-pirrolo [2,3-d]karbazol-6-karbonsav metil észter (272) 1.00 g (2.85 mmól) 215-öt és 1.08 g (3.45 mmól) 265-öt 50 ml absz.
toluolban oldunk majd 10 mg (0.06 mmól) p-toluolszulfonsav monohidrátot
adunk hozzá és 24 órán keresztül forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet
telített sóoldattal (2×40 ml) mossuk, a szerves fázist szárítjuk (MgSO4),
bepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.84 g (47 %)
sárga olaj (272) (diasztereoizomerek keveréke), VRK: etil-acetát:hexán=1:4,
Rf=0.61).
106
Fizikai tulajdonságok: a 3. sz. közleményben a 9-es vegyület.
4-[2-Bróm-3-(terc-butil-dimetil-szilaniloxi)-butil]-2,3,3a,4,5,7,-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d] karbazol-6-karbonsav metil észter (316) 0.50 g (0.8 mmól) Tetraciklusos észtert (272) 10 ml jégecetben oldunk, 0.25
g 10%-os Pd/csontszén katalizátort adunk hozzá és atmoszférikus nyomáson
2 órán keresztül hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort
szűrjük, az elegyet jégre öntjük és a pH-t 1 M-os nátrium-hidroxid oldattal 8-
ra állítjuk, majd diklórmetánnal extraháljuk (3×15 ml). Az egyesített szerves
fázist szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a terméket preparatív vékonyréteg-
kromatográfiásan tisztítjuk (0.39 g (92 %) sárga olaj (316)
(diasztereoizomerek keveréke), VRK: diklórmetán:metanol=20:1, Rf=0.35).
Fizikai tulajdonságok: a 3. sz. közleményben a 10-es vegyület.
19-(terc-butil-dimetil-szilaniloxi)-ibofillidin (317) és 19-(terc-butil-dimetil-szilaniloxi)-20-epiibofillidin (318) 0.5 g (0.8 mmól) Tetraciklusos észtert (272) 10 ml acetonitrilben oldunk, 0.45
g (1.6 mmól) ezüst-tozilátot adunk hozzá és 48 órán keresztül forraljuk. A
reakció befejeződése után az elegyet celiten szűrjük, majd bepároljuk. A
bepárlási maradékot 10 ml jégecetben oldjuk, 0.25 g 10%-os Pd/csontszén
katalizátort adunk hozzá és atmoszférikus nyomáson 4 órán keresztül
hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort szűrjük, az elegyet
jégre öntjük és a pH-t 1 M-os nátrium-hidroxid oldattal 8-ra állítjuk, majd
diklórmetánnal extraháljuk (3×30 ml). Az egyesített szerves fázist szárítjuk
(MgSO4), bepároljuk, a terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan
tisztítjuk (0.17 g (48 %) színtelen olaj (317 ~45% és 318 ~55%)
(diasztereoizomerek keveréke), VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.75).
Fizikai tulajdonságok: a 3. sz. közleményben a 11a és 11b vegyületek.
107
19-hidroxi-ibofillidin (26) és 19-hidroxi-20-epiibofillidin (27) A szilil-éterek (317 és 318) elegyét (0.2 g, 0.44 mmól) 5 ml
tetrahidrofuránban oldjuk és 2 M-os sósav oldatot (0.5 ml) adunk hozzá. A
reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk.
A maradékot 20 ml diklórmetánban oldjuk, 10 ml vízzel és 10 ml telített
sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a termékeket preparatív
vékonyrétegkromatográfiásan elválasztjuk (60 mg (42 %) apolárisabb termék
(27) színtelen olaj, VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.55; 55 mg (39 %)
polárisabb komponens (26) színtelen olaj, Rf=0.53). 26:
Fizikai tulajdonságok: a 3. sz. közleményben a 2a és 2b vegyületek.
3.4. A 18-hidroxi-20-epiibofillidin szintézise
6-(terc-Butil-dimetil-szilaniloxi)-3-hidroxihexánsav metil észter (322) 1.62 g (24.7 mmól) Frissen aktivált cinket 50 ml absz. benzolban
szuszpendálunk, majd metil brómacetát (3.78 g, 24.7 mmól) és a védett
aldehid (262) (5.00, 24.7 mmól) 50 ml absz. benzollal készült oldatát
csepegtetjük hozzá úgy, hogy a reakcióelegy éppen forrásban legyen. A
beadagolás után a reakcióelegyet 1 órán keresztül forraljuk, majd hagyjuk
szobahőmérsékletre hűlni, és 20 ml vízzel hígítjuk. A kétfázisú rendszerből a
reagálatlan cinket kiszűrjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist etil-
acetáttal (3×20 ml) extraháljuk, az egyesített szerves fázist telített sóoldattal
(30 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a terméket
oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (5.21 g (81 %) színtelen olaj (322), VRK:
etil-acetát:hexán=1:4, Rf=0.29).
Fizikai tulajdonságok: a 4. sz. közleményben a 5-ös vegyület.
3-Acetoxi-6-(terc-butil-dimetil-szilaniloxi)-hexánsav metil észter (323) A hidroxi-észtert (322) (5.00 g, 19.2 mmól) 80 ml absz. diklórmetánban
oldjuk, 2.94 ml (2.13 g, 21.1 mmól) trietilamint és 0.26 g (2.11 mmól) 4-
(dimetilamino)piridint adunk hozzá és 0oC-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten
becsepegtetünk az 1.49 ml (1.65 g, 21.1 mmól) ecetsavanhidridet, majd a
108
reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakció
befejeződése után az elegyet 20 ml vízzel hígítjuk, a fázisokat elválasztjuk,
és a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk (3×30 ml). Az egyesített szerves
fázist 25 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk (4.24 g
(73 %) sárga olaj (323), VRK: etil-acetát:hexán=1:4, Rf=0.54).
Fizikai tulajdonságok: a 4. sz. közleményben a 6-os vegyület.
3-Acetoxi-6-hidroxi-hexánsav metil észter (324) A 323 acetátot (5.00 g, 16.5 mmól) 60 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 2 ml
1M-os sósav oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig
szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk. A maradékot 60 ml
diklórmetánban oldjuk, 20 ml vízzel és 20 ml telített sóoldattal mossuk,
szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk
(2.56 g (76 %) színtelen olaj (324), VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.36).
Fizikai tulajdonságok: a 4. sz. közleményben a 7-es vegyület.
3-Acetoxi-6-oxo-hexánsav metil észter (266) 50 ml Absz. diklórmetánban felszuszpendálunk 4.75 g (22.0 mmól)
piridinium-klorokromátot és 1.80 g (22.0 mmól) nátrium-acetátot, majd lassan
becsepegtetjük a védett alkohol (324) (3.00 g, 14.7 mmól) 50 ml absz.
diklórmetánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán keresztül
szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 25 ml éterrel hígítjuk. Az elegyet
dekanlátjuk, a maradékot éterrel digeráljuk (2×20 ml). Az egyesített szerves
fázist 5 %-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal (25 ml), 25 ml vízzel és 25 ml
telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A terméket
oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (1.99 g (67%), sárga olaj (266), VRK:
aceton:hexán=1:2, Rf=0.41).
Fizikai tulajdonságok: a 4. sz. közleményben a 3-as vegyület.
109
4-(2-Acetoxi-3-metoxikarbonil-propil)-3-benzil-2,3,3a,4,5,7-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-6-karbonsav metil észter (273) Az Nb-benziltriptamin származékot (215) (1.00 g, 2.85 mmól) 50 ml absz.
toluolban oldjuk, 0.69 g (3.40 mmól) aldehidet (266) és 10 mg (0.06 mmól) p-
toluolszulfonsav monohidrátot adunk hozzá, majd argon atmoszférában 24
órán keresztül forraljuk. A reakció befejeződése után az elegyet hagyjuk
szobahőmérsékletre hűlni, majd a toluolos fázist telített sóoldattal (2×20 ml)
mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan
tisztítjuk (0.69 g (47 %) sárga olaj (273) (diasztereoizomerek 1:1 arányú
keveréke), VRK: éter:hexán=4:1, Rf=0.60).
Fizikai tulajdonságok: a 4. sz. közleményben a 10-es vegyület.
4-(2-Acetoxi-3-metoxikarbonil-propil)-2,3,3a,4,5,7-hexahidro-1H-pirrolo-[2,3-d]karbazol-6-karbonsav metil észter (325) 1.00 g (1.93 mmól) Tetraciklusos észtert (273) 15 ml jégecetben oldunk, 0.50
g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk hozzá és a reakcióelegyet
1 órán keresztül atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A reakció
befejeződése után az elegyet szűrjük, a szerves fázist jégre öntjük, majd a
pH-t 10 %-os nátrium-hidroxid oldattal 8-ra állítjuk. A vizes oldatot
diklórmetánnal extraháljuk (3×70 ml), az egyesített szerves fázist szárítjuk
(MgSO4), bepároljuk, a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.75 g (91
%) sárga olaj (325) (diasztereoizomerek 1:1 arányú keveréke), VRK:
diklórmetán:metanol=9:1, Rf=0.58).
Fizikai tulajdonságok: a 4. sz. közleményben a 11-es vegyület.
Metil 1-(2-metoxi-2-oxoetil)-1,2,2a,3,5,10,11,12a-oktahidropirrolizino[1,7-cd]karbazol-4-karboxilát (326) I. Módszer: 0.50 g (1.17 mmól) Szekunder amint (325) 7 ml absz. N,N-
dimetilformamidban oldunk, 0.20 g (1.17 mmól) kálium-jodidot adunk hozzá,
majd 3 órán keresztül forraljuk. A reakció befejeződése után az elegyet 10 ml
vízzel higítjuk, majd diklórmetánnal (2×15 ml) extraháljuk. Az egyesített
szerves fázist szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a terméket preparatív
110
vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk (47 mg (11 %) sárga olaj (326), VRK:
diklórmetán:metanol=9:1, Rf=0.83).
II. Módszer: 0.50 g (1.17 mmól) Szekunder amint (325) 20 ml absz.
tetrahidrofuránban oldunk és 1,8 –diazabiciklo(5,4,0)undec-7-ént (0.21 g,
1.40 mmól) adunk hozzá. A reakcióelegyet 96 órán keresztül forraljuk, majd a
bepároljuk. A maradékot 50 ml diklórmetánban oldjuk, 15 ml vízzel majd 15
ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk és a terméket
vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk (0.35 g (81 %) sárga olaj (326)). A
termék minden vizsgált tulajdonságában megegyezett az előzőekben leírt
anyagéval.
Fizikai tulajdonságok: a 4. sz. közleményben a 12-es vegyület.
18-Hidroxi-20-epiibofillidin (28) 200 mg (0.54 mmól) diésztert (326) 20 ml absz. tetrahidrofuránban oldunk,
0oC-ra hűtjük és beadagoljuk a lítium-[tetrahidrido-aluminát(III)]-at (23 mg,
0.60 mmól). A reakcióelegyet 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten
kevertetjük, majd 10 ml 1M-os nátrium-hidroxiddal hígítjuk és további 15
percig kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 30 ml
diklórmetánban oldjuk és 15 ml vízzel mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk.
A terméket vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk (114 mg (62 %) sárga olaj
(28)), VRK: diklórmetán:metanol=9:1, Rf=0.51).
Fizikai tulajdonságok: a 4. sz. közleményben a 2-es vegyület.
3.5. Az iboxifillin előállítása
6-(terc-Butil-dimetil-szilaniloxi)-3-hidroxi-2-metil-hexánsav metil észter (328) 1.78 g (27.2 mmól) Frissen aktivált cinket 50 ml absz. benzolban
szuszpendálunk, majd a metil 2-brómpropionát (4.13 g, 24.7 mmól) és a
védett aldehid (262) (5.00, 24.7 mmól) 50 ml absz. benzollal készült oldatát
csepegtetjük hozzá úgy, hogy a reakcióelegy éppen forrjon. A beadagolás
után a reakcióelegyet 1 órán keresztül tovább forraljuk, majd hagyjuk
111
szobahőmérsékletre hűlni, és 20 ml vízzel hígítjuk. A kétfázisú rendszert a
reagálatlan cink eltávolításának céljából szűrjük, majd a fázisokat
elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal (3×20 ml) extraháljuk, az egyesített
szerves fázist telített sóoldattal (30 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4),
bepároljuk, a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (5.64 g (79 %)
színtelen olaj (328) (diasztereoizomerek 1:1 arányú keveréke), VRK: etil-
acetát:hexán=1:4, Rf=0.35).
Fizikai tulajdonságok: az 5. sz. közleményben a 7-es vegyület.
3-Acetoxi-6-(terc-butil-dimetil-szilaniloxi) -2-metil-hexánsav metil észter (329) A 328 hidroxi-észtert (5.00 g, 17.2 mmól) 80 ml absz. diklórmetánban oldjuk,
4.82 ml (3.48 g, 34.4 mmól) trietilamint és 0.42 g (3.40 mmól) 4-
(dimetilamino)piridint adunk hozzá és 0oC-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten
becsepegtetünk az 2.42 ml (2.70 g, 34.4 mmól) ecetsavanhidridet, majd a
reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakció
befejeződése után az elegyet 20 ml vízzel hígítjuk, a fázisokat elválasztjuk,
és a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk (3×30 ml). Az egyesített szerves
fázist 25 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk (5.36 g
(84 %) sárga olaj (329) (diasztereoizomerek 1:1 arányú keveréke), VRK: etil-
acetát:hexán=1:4, Rf=0.58).
Fizikai tulajdonságok: az 5. sz. közleményben a 8-as vegyület.
3-Acetoxi-6-hidroxi-2-metil-hexánsav metil észter (330) A 329 acetátot (5.00 g, 15.0 mmól) 60 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 2 ml
1M-os sósav oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig
szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk. A maradékot 60 ml
diklórmetánban oldjuk és 20 ml vízzel, majd 20 ml telített sóoldattal mossuk,
szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk
(2.69 g (82 %) színtelen olaj (330) (diasztereoizomerek 1:1 arányú
keveréke), VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.53).
112
Fizikai tulajdonságok: az 5. sz. közleményben a 9-es vegyület.
3-Acetoxi-2-metil-6-oxo-hexánsav metil észter (327) 80 ml Absz. diklórmetánban felszuszpendálunk 7.45 g (34.7 mmól)
piridinium-klorokromátot és 2.86 g (34.7 mmól) nátrium-acetátot, majd lassan
becsepegtetjük a védett alkohol (330) (5.00 g, 23 mmól) 50 ml absz.
diklórmetánban készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán keresztül
szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 40 ml éterrel hígítjuk. Az elegyet
dekanlátjuk, a maradékot éterrel digeráljuk (2×20 ml). Az egyesített szerves
fázist 5 %-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal (30 ml), 30 ml vízzel és 30 ml
telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a terméket
oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (3.53 g (71 %), sárga olaj (327)
(diasztereoizomerek 1:1 arányú keveréke), VRK: aceton:hexán=1:2,
Rf=0.45).
Fizikai tulajdonságok: az 5. sz. közleményben az 5-ös vegyület.
4-(2-Acetoxi-3-metoxikarbonil-butil)-3-benzil-2,3,3a,4,5,7-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-6-karbonsav metil észter (331) Az Nb-benziltriptamin származékot (215) (1.00 g, 2.85 mmól) 50 ml absz.
toluolban oldjuk, 0.74 g (3.42 mmól) aldehidet (327) és 10 mg (0.06 mmól) p-
toluolszulfonsav monohidrátot adunk hozzá, majd argon atmoszférában 24
órán keresztül forraljuk. A reakció befejeződése után az elegyet hagyjuk
szobahőmérsékletre hűlni, majd a toluolos oldatot telített sóoldattal (2×20 ml)
mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a terméket oszlopkromatográfiásan
tisztítjuk (0.80 g (53 %) sárga olaj (331) (diasztereoizomerek keveréke),
VRK: éter:hexán=4:1, Rf=0.49).
Fizikai tulajdonságok: az 5. sz. közleményben a 12-es vegyület.
113
4-(2-Acetoxi-3-metoxikarbonil-butil)-2,3,3a,4,5,7-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-6-karbonsav metil észter (332) 1.00 g (1.87 mmol) Tetraciklusos észtert (331) 15 ml jégecetben oldunk, 0.50
g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk hozzá és a reakcióelegyet
1 órán keresztül atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A reakció
befejeződése után az elegyet szűrjük, a szerves fázist jégre öntjük, majd a
pH-t 10 %-os nátrium-hidroxid oldattal 8-ra állítjuk. A vizes oldatot
diklórmetánnal extraháljuk (3×70 ml), az egyesített szerves fázist szárítjuk
(MgSO4), bepároljuk, a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.77 g (93
%) sárga olaj (332) (diasztereoizomerek keveréke), VRK:
diklórmetán:metanol=9:1, Rf=0.61).
Fizikai tulajdonságok: az 5. sz. közleményben a 13-as vegyület.
21-Oxo-acetiliboxifillin (333) és 21-oxo-20-epi-acetiliboxifillin (334) 0.50 g (1.13 mmól) Szekunder amint (332) 15 ml absz. toluolban oldunk, 5
mg (0.03 mmól) p-toluolszulfonsav monohidrátot adunk hozzá és argon
atmoszférában 48 órán keresztül forraljuk. A reakció befejeződése után az
elegyet bepároljuk, a maradékot 20 ml diklórmetánban oldjuk és 10 ml vízzel
majd 10 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a
terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk (VRK:
aceton:hexán=1:1, Rf=0.71). A sztereoizomereket preparatív HPLC-vel
különítjük el (szemipreparatív Waters x-Terma RP18 oszlop (30mm×300mm),
40% metanol/acetonitril és H2O elegye, 18 mL/min áramlási sebesség), 333
(0.214 g, 46 %) és 334 (0.163 g, 35 %).
Fizikai tulajdonságok: az 5. sz. közleményben a 14a és 14b vegyületek.
(±)-Iboxifillin (18) 200 mg (0.54 mmól) Diésztert (333) 20 ml absz. tetrahidrofuránban oldunk,
0oC-ra hűtjük és beadagoljuk a lítium-[tetrahidrido-aluminát(III)]-at (61.6 mg,
1.62 mmól). A reakcióelegyet 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten
kevertetjük, majd 10 ml 1M-os nátrium-hidroxiddal hígítjuk és további 15
percig kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 30 ml
114
diklórmetánban oldjuk és 15 ml vízzel mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk.
A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk 114 mg (61 %)
sárga olaj (18), VRK: diklórmetán:metanol=9:1, Rf=0.45).
Fizikai tulajdonságok: az 5. sz. közleményben a 1-es vegyület.
(±)-20-Epiiboxifillin (335) 100 mg (0.27 mmol) Diésztert (334) 15 ml absz. tetrahidrofuránban oldunk,
0oC-ra hűtjük és beadagoljuk a lítium-[tetrahidrido-aluminát(III)]-at (30.8 mg,
0.81 mmól). A reakcióelegyet 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten
kevertetjük, majd 5 ml 1M-os nátrium-hidroxiddal hígítjuk és további 15
percig kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 30 ml
diklórmetánban oldjuk és 15 ml vízzel mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk.
A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk 66 mg (66 %)
sárga olaj (335), VRK: diklórmetán:metanol=9:1, Rf=0.46).
Fizikai tulajdonságok: az 5. sz. közleményben a 15-ös vegyület.
3.6. A 15β-hidroxivinkadifformin felépítése
Metil 4-(klórmetilén)-3-hidroxihexanoát (338) Egy 100 ml-es, háromnyakú, visszafolyós hűtővel, csepegtető tölcsérrel
felszerelt gömblombikba bemérünk 10 ml absz. benzolt és 1.20 g (18 matom)
cinkport. A csepegtető tölcsérbe 2.30 g (15 mmól) metil-brómacetát, 2.20 g
(18 mmól) klórmetilén-butiraldehid (337) és 10 ml absz. benzol elegyét
öntjük. A készüléket nitrogénnel átöblítjük. A keverés megindítása nélkül az
aldehid-brómecetsav észter elegyéből ~ 2 ml-t hozzáadagolunk a cink
szuszpenziójához, majd forrásig melegítjük. Ezután az elegyet olyan
sebességgel adagoljuk, hogy az fűtés nélkül is enyhén forrásban legyen. Az
adagolás befejezése után a szuszpenziót további 2 órán keresztül forrásban
tartjuk. Ezt követően hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni , majd 15 ml 10%-os
kénsav oldatot és 15 ml etil-acetátot adunk hozzá és fél órán keresztül
intenzíven kevertetjük. Ezt követően az elegyet választótölcsérbe töltjük, a
fázisokat elválasztjuk, és a vizes részt etil-acetáttal extraháljuk (3×25 ml). Az
115
egyesített szerves fázist telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal (2×25 ml)
mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan
tisztítjuk (2.70 g (78 %) sárga olaj (338), VRK: aceton:hexán=1:5, Rf=0.45).
Fizikai tulajdonságok: a 6. sz. közleményben a 5-ös vegyület.
4-Klórmetilén-3-oxo-hexánsav metil észter (339) 2.70 g (14 mmol) Hidroxi-észtert (338) feloldunk 70 ml absz. acetonban, majd
0oC-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten az elegyhez hozzácsepegtetjük a 18 ml
Jones-reagenst (2,15 ml kénsav, 2,41 g CrO3 és 16 ml víz elegye). Ezt
követően a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és
további 8 órán keresztül kevertetjük. A reakció befejeződése után az
elegyhez 10 ml metanolt adunk a maradék oxidálószer elbontására. Ezt
követően a reakcióelegyet éterrel (3×40 ml) extraháljuk, majd az egyesített
szerves fázist 70 ml vízzel és 50 ml 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal
mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan
tisztítjuk (2.10 g (79 %) sárga olaj (339), VRK: éter:hexán=1:5, Rf=0.69).
Fizikai tulajdonságok: a 6. sz. közleményben a 6-os vegyület.
4-Klórmetilén-3-metoxi-hex-2-énsav metil észter (340) 0.14 g (6 mmól) Nátrium-hidridet felszuszpendálunk 5 ml hexametilén-
foszforsav-triamidban, majd az elegyet jeges-vizes hűtéssel 0oC-ra hűtjük.
Ezen a hőmérsékleten intenzív keverés közben 1.00 g (5 mmól) ketoészter
(339) 5 ml hexametilén-foszforsav-triamidban készült oldatát csepegtetjük
hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet 30 percen keresztül
szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1.26 g (10 mmól) dimetil-szulfátot
adagolunk hozzá és további 2 órán keresztül szobahőmérsékleten
kevertetjük. A reakció befejeződése után az elegyet éterrel (3×50 ml)
extraháljuk, majd a dimetil-szulfát feleslegét 5 ml dimetil-amin telített vizes
oldatával bontjuk el. Az éteres fázist vízzel (3×20 ml) mossuk, szárítjuk
(MgSO4), bepároljuk, a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.72 g (70
%) sárga olaj (340), VRK: éter:hexán=1:6, Rf=0.55).
116
Fizikai tulajdonságok: a 6. sz. közleményben a 7-es vegyület.
4-Klórmetilén-3-metoxi-hex-2-én-1-ol (341) 15 ml Absz. éterben felszuszpendálunk 0.32 g (8 mmól) lítium-[tetrahidrido-
aluminát(III)]-at és a szuszpenziót 0oC-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten
becsepegtetjük az 1.00 g (5 mmól) védett észter (340) 10 ml absz. éterrel
készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre
melegedni és további 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A
reakció befejeződése után az elegyet 15 ml telített kálium-karbonát oldattal
bontjuk meg. A kivált sót szűrjük, majd a kétfázisú oldatot elválasztjuk. A
vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk (3×30 ml), az egyesített szerves fázist
20 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A terméket
oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.75 g (85 %) sárga olaj (341), VRK:
aceton:hexán=1:5, Rf=0.25).
Fizikai tulajdonságok: a 6. sz. közleményben a 8-as vegyület.
4-Klórmetilén-3-metoxi-hex-2-enil-benzoát (342) 20 ml Absz. dikklórmetánban feloldunk 1.00 g (6 mmól) alkoholt (341) és
0.57 g (6 mmól) trietilamint adunk hozzá, majd jeges-vizes hűtéssel 0oC-ra
hűtjük. Az elegyhez hozzácsepegtetjük 0.79 g (6 mmól) benzoil-klorid 10 ml
absz. diklórmetánban készült oldatát úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen
10oC fölé. A hűtést megszüntetve az elegyet 30 percig kevertetjük, majd 10
ml vízzel hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk és a szerves részt telített sóoldattal
mossuk (10 ml), szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A terméket
oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.34 g (20 %) sárga olaj (342)), VRK:
aceton:hexán=1:5, Rf=0.67).
Fizikai tulajdonságok: a 6. sz. közleményben a 9-es vegyület.
4-Klórmetilén-3-metoxi-hex-2-enil-acetát (343) 20 ml Absz. dikklórmetánban feloldunk 1.00 g (6 mmól) alkoholt (341) és
0.57 g (6 mmól) trietilamint adunk hozzá, majd jeges-vizes hűtéssel 0oC-ra
hűtjük. Az elegyhez hozzácsepegtetünk a 0.58 g (6 mmól) ecetsavanhidridet
117
úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 10oC fölé. A hűtést megszüntetve az
elegyet 30 percig kevertetjük, majd 10 ml vízzel hígítjuk. A fázisokat
elválasztjuk és a szerves részt telített sóoldattal mossuk (10 ml), szárítjuk
(MgSO4), bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (1.15 g
(88 %) sárga olaj (343)), VRK: aceton:hexán=1:5, Rf=0.65).
Fizikai tulajdonságok: a 6. sz. közleményben a 10-es vegyület.
4-Klórmetilén-3-oxo-hexil-acetát (344) 1.00 g (5 mmól) Acetátot (343) 20 ml diklórmetánban oldunk, 2 ml 5M-os
ecetsav oldatot adunk hozzá, és az elegyet 30 percen keresztül visszafolyós
hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeztével a reakciólegyet hagyjuk
szobahőmérsékletre hűlni, majd 10 ml vízzel hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk
és a vizes részt diklórmetánnal extraháljuk (2×10 ml). Az egyesített szerves
fázist 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal (10 ml) és 10 ml telített
sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A terméket
oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.76 g (74 %) sárga olaj (344), VRK:
aceton:hexán=1:5, Rf=0.50).
Fizikai tulajdonságok: a 6. sz. közleményben a 11-es vegyület.
2-(3-{2-[Benzil-(2-etil-3-oxo-penta-1,4-dienil)amino]etil}-1H-indol-2-il)-3-hidroxipropionsav metil észter (346) 10 ml Absz. metanolban feloldunk 0.10 g (0.3 mmól) triptamin-származékot
(215) és 61 mg (0.6 mmól) trietilamint adunk hozzá, majd intenzív keverés
közben becsepegtetjük az aldehid-ekvivalens (344) (60 mg, 0.3 mmól) 5 ml
absz. metanollal készült oldatát. A reakcióelegyet 48 órán keresztül
szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk. A terméket
oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (90 mg (65 %) színtelen olaj (346)), VRK:
aceton:hexán=1:1, Rf=0.40).
Fizikai tulajdonságok: a 6. sz. közleményben a 13-as vegyület.
118
2-(3-(2-(5-Etil-3,4-dihidro-4-oxopiridin-1(2H)-il)etil)-1H-indol-2-il)-3-hidroxipropionsav metil észter(348) 80 mg (0.4 mmól) Triptamin származékot (216) 5 ml absz. metanolban oldjuk
és 100 mg (0.4 mmól) trietilamint és 81 mg (0.8 mmól) aktivált vinil-kloridot
(344) 5 ml absz metanollal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 24 órán
keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk. A terméket
oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (110 mg (74 %) sárga olaj (348), VRK:
aceton:hexán=7:3, Rf=0.60).
Fizikai tulajdonságok: a 6. sz. közleményben a 14-es vegyület.
15-Oxovinkadifformin (212) és 15-oxo-∆20(21)-szekodin (211)
0.10 g (0.3 mmól) 348-at 10 ml absz. toluolban oldunk, 5 mg (0.03 mmól) p-
toluolszulfonsav monohidrátot adunk hozzá és a reakcióelegyet 12 órán
keresztül argon atmoszférában forraljuk. A reakció befejeződése után az
elegyet bepároljuk, a maradékot diklórmetánban (15 ml) oldjuk és 5%-os
nátrium-hidrogénkarbonát oldattal (5 ml), majd vízzel (5 ml) mossuk, szárítjuk
(MgSO4), bepároljuk. A termékeket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan
tisztítjuk. Az apolárisabb komponens 48 mg (45 %) fehér kristály (212) (op.
166-168oC), VRK: aceton:hexán=3:7, Rf=0.60. A polárisabb komponens 24
mg (23 %) sárga olaj (211), VRK: aceton:hexán=3:7, Rf=0.30.
Fizikai tulajdonságok: a 6. sz. közleményben a 15 és 16 vegyületek.
15-Oxovinkadifformin (212) I. Módszer: 0.10 g (0.3 mmól) 348-at 10 ml absz. xilolban oldunk, 5 mg (0.03
mmól) p-toluolszulfonsav monohidrátot adunk hozzá és a reakcióelegyet 12
órán keresztül argon atmoszférában forraljuk. A reakció befejeződése után
az elegyet bepároljuk, a maradékot diklórmetánban (15 ml) oldjuk, 5%-os
nátrium-hidrogénkarbonát oldattal (5 ml) és vízzel (5 ml) mossuk, szárítjuk
(MgSO4), bepároljuk. A termékeket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan
tisztítjuk (72 mg (68 %) fehér kristály (212) (op. 166-168oC, irodalmi op. 168-
169 oC 81), VRK: aceton:hexán=3:7, Rf=0.60). A termék minden vizsgált
tulajdonságában megegyezett az előzőekben leírt anyagéval.
119
II. Módszer: 0.10 g (0.3 mmól) 15-Oxoszekodint (211) 10 ml absz. xilolban
oldunk, 5 mg (0.03 mmól) p-toluolszulfonsav monohidrátot adunk hozzá és a
reakcióelegyet 12 órán keresztül argon atmoszférában forraljuk. A reakció
befejeződése után az elegyet bepároljuk, a maradékot diklórmetánban (15
ml) oldjuk, 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal (5 ml) és vízzel (5 ml)
mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A termékeket preparatív
vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk (81 mg (76 %) fehér kristály (212) (op.
166-168oC), VRK: aceton:hexán=3:7, Rf=0.60 A termék minden vizsgált
tulajdonságában megegyezett az előzőekben leírt anyagéval.
Fizikai tulajdonságok: a 6. sz. közleményben a 15-ös vegyület.
15α-Hidroxivinkadifformin (355) és 15β-Hidroxivinkadifformin (14)
0.1 g (0.3 mmól) 15-Oxovinkadifformint (212) 10 ml absz. metanolban oldunk
és 0oC-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten beadagolunk 15 mg (0.4 mmól)
nátrium-[tetrahidrido-borát(III)]-at és 1 órán keresztül kevertetjük. A reakció
befejezése után az elegyet 10 ml telített sóoldattal hígítjuk, majd
dikklórmetánnal extraháljuk (2×15 ml). Az egyesített szerves fázist szárítjuk
(MgSO4), bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan
tisztítjuk, majd metanolból kristályosítjuk (91 mg (86 %) (a 15 és a 355
sztereoizomerek 99:1 arányú keveréke, op. 97-98oC). VRK:
aceton:hexán=1:2, Rf=0.40).
Fizikai tulajdonságok: a 6. sz. közleményben az 1 és 17 vegyületek.
15β-Hidroxivinkadifformin (14)
0.1 g (0.3 mmól) 15-Oxovinkadifformint (212) 10 ml absz. metanolban oldunk
és 0oC-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten beadagolunk 315 µl (57 mg, 0.3
mmol) 1 M-os, tetrahidrofuránban készült L-Selectride® oldatot és 4 órán
keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakció befejeződése után az
elegyet 10 ml telített sóoldattal hígítjuk, majd dikklórmetánnal extraháljuk
(2×15 ml). Az egyesített szerves fázist szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A
terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásanl tisztítjuk, majd metanolból
120
kristályosítjuk (90 mg (85 %) fehér kristály (14) (op. 97-98oC irodalmi op. 98-
99oC 81), VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.40). A termék minden vizsgált
tulajdonságában megegyezett az előzőekben leírt anyagéval.
Fizikai tulajdonságok: a 6. sz. közleményben az 1-es vegyület.
3.7. Kísérletek a 19-hidroxi-20-epipandolin előállítására
4-(2-Metil-[1,3]dioxolan-2-il)-pent-4-énsav metil észter (359) Telítetlen ketoésztert (358) (5.00 g, 32.0 mmól), az etilén glikolt (2.19 g, 35.0
mmól) és az 50 mg (0.3 mmól) p-toluolszulfonsav monohidrátot 150 ml absz.
benzolban oldunk és vízelválasztófeltéttel fölszerelt gömblombikban 12 órán
keresztül forraljuk. A reakció befejeződése után a halványsárga elegyet
bepároljuk, a maradékot 250 ml diklórmetánban oldjuk, telített nártium-
karbonát oladattal (30 ml), vízzel (30 ml) és telített sóoldattal (30 ml) mossuk,
szárítjuk (MgSO4), bepároljuk (5.83 g (91 %) színtelen olaj (359), VRK:
éter:hexán=1:1, Rf=0.45).
Fizikai tulajdonságok: a 7. sz. közleményben a 6-os vegyület.
3-[2-(2-Metil-[1,3]dioxolan-2-il)-oxiranil]-propionsav metil észter (360) A 359 észtert (5.00 g, 25.0 mmól) 70 ml diklórmetánban oldunk, 3 ml telített
nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten
lassan beadagoljuk a m-klórperoxibenzoesavat (8.63 g, 50 mmól). A
reakcióelegyet 4 órán keresztül kevertetjük, majd éterrel hígítjuk (30 ml). A
fázisokat elválasztjuk, és a szerves részt 10%-os nátrium-hidroxid oldattal
(30 ml), vízzel (30 ml) és telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4),
bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (4.43 g (82 %)
színtelen olaj (360), VRK: éter:hexán=1:1, Rf=0.41.
Fizikai tulajdonságok: a 7. sz. közleményben a 7-es vegyület.
121
5-Brómmetil-5-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-dihidrofuran-2-on (361) A 360-at oxiránt (5.00 g, 23.1 mmól) 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk,
hozzáadunk 5 ml telített nátrium-karbonát oldatot és több részletben
beadagoljuk a magnézium-bromidot (12.77 g, 69.4 mmól). A reakcióelegyet 8
órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakció befejeződése után
a szuszpenziót bepároljuk, a maradékot 200 ml éter és 40 ml víz között
megosztjuk. A vizes fázist éterrel (2×50 ml) extraháljuk. Az egyesített
szerves fázist vízzel (50 ml) és telített sóoldattal (50 ml) mossuk, szárítjuk
(MgSO4), bepároljuk, a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, majd
éterből kristályosítjuk (4.78 g (78 %) fehér kristály (361) (op. 103-104oC),
VRK: éter:hexán=1:1, Rf=0.23).
Fizikai tulajdonságok: a 7. sz. közleményben a 8-as vegyület.
5-Brómmetil-5-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-tetrahidrofuran-2-ol (356) 5.00 g (18.86 mmól) Laktont (361) 50 ml absz. diklórmetánban oldjuk, majd -
60oC-ra hűtjük. A reakcióelegyhez ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük
az 1M-os diizobutil-aluminium-hidrid hexános oldatát (20.75 ml, 20.75 mmól).
Az elegyet további 1 órán keresztül -60oC-on kevertetjük, majd 10 ml telített
ammónium-klorid oldattal hígítjuk és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni.
Ezt követően a fázisokat szétválasztjuk és a szerves részt 20 ml vízzel és 20
ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk (4.28 g (85 %)
színtelen olaj (356) (diasztereoizomerek 5:1 arányú keveréke),
VRK:éter:hexán=2:1, Rf=0.38).
Fizikai tulajdonságok: a 7. sz. közleményben a 4-es vegyület.
Metil 9-benzil-6-(brómmetil)-6-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-7-oxa-9,19-di-azatetraciklo[10.7.0.04,8.013,18]nonadeka-1(12),13,15,17-tetraén-2-karboxilát (362 és 363) A triptamin származékot (215) (1.00 g, 2.85 mmól), a laktolt (356) (0.84 g,
3.14 mmól) és a p-toluolszulfonsav monohidrátot (10 mg, 0.06 mmól) 50 ml
absz. toluolban oldjuk és 24 órán keresztül forraljuk. A reakció befejeződése
után az oldatot telített sóoldattal (2×40 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4),
122
bepároljuk. A termékeket oszlopkromatográfiásan elválasztjuk. Az
apolárisabb komponens (362) (730 mg (44 %) sárga olaj, VRK:
éter:hexán=2:1, Rf=0.53). A polárisabb komponens (363) (432 mg (26 %)
sárga olaj, VRK: éter:hexán=2:1, Rf=0.39).
Fizikai tulajdonságok: a 7. sz. közleményben a 9a és a 9b vegyületek.
3-Benzil-4-[3-bróm-2-hidroxi-2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-propil]-2,3,3a, 4,5,7-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-6-karbonsav metil észter (357a) A 362-öt (1.00 g, 1.71 mmól) 10 ml jégecetben oldjuk és 1.64 g (5.14 mmól)
higany(II)-acetátot adunk hozzá, majd a szuszpenziót 2 órán keresztül
szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakció befejeződése után a
reakcióelegyet szűrjük, majd kén-hidrogén gázt buborékoltatunk át rajta. A
keletkező szuszpenziót celiten szűrjük, a szűrletet jégre öntjük, a pH-t telített
nátrium-karbonát oldattal 8-ra állítjuk, és diklórmetánnal (3×40 ml)
extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel (40 ml) és telített sóoldattal
(40 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A terméket
oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (668 mg (67 %) sárga olaj (357a), VRK:
éter:hexán=2:1, Rf=0.30).
Fizikai tulajdonságok: a 7. sz. közleményben a 21a1-es vegyület.
3-Benzil-4-[3-bróm-2-hidroxi-2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-propil]-2,3,3a, 4,5,7-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-6-karbonsav metil észter (357b) A 363-at (1.00 g, 1.71 mmól) 10 ml jégecetben oldjuk és 1.64 g (5.14 mmól)
higany(II)-acetátot adunk hozzá, majd a szuszpenziót 2 órán keresztül
szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakció befejeződése után a
reakcióelegyet szűrjük, majd kén-hidrogén gázt buborékoltatunk át rajta. A
szuszpenziót celliten szűrjük, a szűrletet jégre öntjük, a pH-t telített nátrium-
karbonát oldattal 8-ra állítjuk, és diklórmetánnal (3×40 ml) extraháljuk. Az
egyesített szerves fázist vízzel (40 ml) és telített sóoldattal (40 ml) mossuk,
123
szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk
(610 mg (61 %) sárga olaj (357b), VRK: éter:hexán=2:1, Rf=0.35).
Fizikai tulajdonságok: a 7. sz. közleményben a 21a2-es vegyület.
2-Hidroxi-2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-2,3,3a,4,6,11,12,12b-oktahidro-1H-6,12a-diaza-indeno[7,1-cd]fluorén-5-karbonsav metil észter (382a) 500 mg (0.86 mmól) 357a-t 10 ml absz. metanolban oldunk, 50 mg 10%-os
palládium/csontszén katalizátort adunk hozzá, és 1 órán keresztül
atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort szűrjük,
a szűrletet bepároljuk. A maradékot 10 ml absz. N,N-dimetilformamidban
oldjuk, 130 mg (0.94 mmól) kálium-karbonátot adunk hozzá és 16 órán
keresztül 100oC-on tartjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 15
ml vízzel hígítjuk és éterrel (3×20 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist
vízzel (20 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A terméket preparatív
vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk (138 mg (39 %) sárga olaj (382a),
VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.37).
Fizikai tulajdonságok: a 7. sz. közleményben a 23a vegyület.
124
Összefoglalás
A modern orvostudományban ma is jelentős helyet foglalnak el a
növényi eredetű nitrogéntartalmú természetes szerves anyagok, az
alkaloidok és azok származékai. Ilyenek például a gyermekkori leukémiában
nagy hatékonysággal alkalmazott dimer indolalkaloid, a vinkrisztin, vagy a
világszerte alkalmazott eburnánvázas származék, a szelektív agyi értágító
(+)-apovinkaminsav-etilészter, mely a Cavinton márkanevű készítmény
alapanyaga. A Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves
Kémia és Technológia Tanszékén működő Alkaloidkémiai Kutatócsoport az
elmúlt évtizedekben nagy hangsúlyt fektetett az indolvázas, ezen belül is az
eburnán- és az aszpidoszpermánvázas alkaloidok kutatására. Kidolgozták
többek között az eburnánvázas (+)-vinkamin és szintetikus analogonja a (+)-
apovinkaminsav-etilészter ipari méretekben is megvalósított totálszintézisét,
valamint több aszpidoszpermánvázas alkaloidnak a feltételezett
bioszintetikus utat követő előállítását. Az utóbbiak részben biológiai hatásuk,
részben pedig a biszindol alkaloidok építőelemeként való megjelenésük
révén hívták fel magukra kutatócsoportunk figyelmét.
Amikor bekapcsolódtam a kutatócsoport munkájába azt a célt tűztük
ki, hogy egy új, hatékony eljárást dolgozzunk ki az ibofillidinváz felépítésére,
mellyel megvalósíthatjuk néhány alkaloid és alkaloidszerű molekula
szintézisét(23-28). A biomimetikus reakciút kiterjesztésével az iboxifillin (18)
előállítása is racionális elképzelésnek tűnt. E mellett egy új szintézisstratégia
alkalmazásával a 15β-hidroxivinkadifformin (14) totálszintézise is a céljaink
között szerepelt. A konvergens szintézisstratégiánkat szerettük volna
kiterjeszteni a Ψ-aszpidoszpermánvázas alkaloidok egyik képviselőjének, a
18-hidroxi-20-epipandolin (17) előállítására is.
Az ibofillidinváz felépítését olyan konvergens stratégiával kívántuk
megvalósítani, mely a bioszintetikus utat követve D-szeko-Ψ-
aszpidoszpermánvázas vegyületeken keresztül vezet el a célmolekulákhoz.
A szintézis kulcsintermedierjéül a maszkírozott akril-észter funkciót
tartalmazó triptamin származékot (215) választottunk. Az indolvázas
szubsztrát reakciópartneréül olyan molekulákat (187, 262-266) alakítottunk
ki, melyek a kulcsmolekula amino-csoportjával enamint képeznek, majd a
125
melegítés hatására a (hidroximetil)-oldallánc dehidratálását követően
cikloaddíciós reakciókban eredményezik a várt termékeket. A tetraciklusos
intermedierekből a várt pentaciklusos alkaloidok, illetve rokonvegyületeik
néhány lépésben kialakíthatóak voltak.
OR2
+215R1
262 R1= OTBDMS R2= H187 R1+R2= COOC2H5263 R1= OTBDMS R2= C2H5264 R1= =O R2= C2H5265 R1= Br R2= CH(OTBDMS)CH3266 R1= OAc R2= CH2COOCH3
NH
143
20N
H
COOCH3
HR2
23 R2= α-C2H524 R2= β-C2H525 R2= H26 R2= α-CH(OH)CH327 R2= β-CH(OH)CH328 R2= β-CH2CH2OH
Munkánk során elsőként a deetilibofillidin (25) szintézisét valósítottuk
meg. Az indolvázas szubsztrát reakciópartneréül a 4-(terc-
butildimetilszilaniloxi)-butiraldehidet (262) választva előállítottuk a D-szeko-
Ψ-aszpidoszpermánvázas tetraciklust, melyből több lépésben,
intramolekuláris alkilezési reakcióban alakítottuk ki az ibofillidin alkaloidokra
jellemző öttagú D-gyűrűt. Kísérleteink során előállítottuk a D-E transz
gyűrűkapcsolatot tartalmazó 3-epideetilibofillidint (286) is. A D-E transz
gyűrűkapcsolatot az irodalomban eddig csak néhány esetben írták le, sokáig
a létét sem valószínűsítették, mivel a természetben addig csak olyan
vegyületeket izoláltak, melyekben a D-E gyűrűkapcsolat cisz volt. Egy másik
szintézisváltozatban a kulcsmolekulát etil-4-oxobutanoáttal (187) reagáltatva
nyertük azt a tetraciklusos intermediert, melyből vagy intramolekuláris
acilezési reakcióban alakítottuk ki a továbbalakításra alkalmas laktámot, vagy
a tetraciklusos észter redukciójával nyert aldehid in situ epimerizációs,
ciklizációs és telítési lépéseken keresztül a deetilibofillidinhez vezetett el.
A deetilibofillidin (25) szintézise során szerzett tapasztalatokat
felhasználva egyszerű, konvergens eljárást dolgoztunk ki az ibofillidin (23) és
C20-epimerjének a 20-epiibofillidin (24) előállítására is. A reakciópartnerként
alkalmazott aldehidet (263) γ-kaprolaktonból kialakítva, majd ezt a
szubsztráttal reagáltatva nyertük azt a D-szeko-Ψ-aszpidoszpermánvázas
126
molekulát, melyből néhány egyszerű lépésben alakítottuk ki a 20-
epiibofillidint (24).
Az indolvázas kulcsmolekula (215) reakciópartneréül a 4-oxohexanalt (264)
választva az ibofillidint állítottuk elő.
Az előzőekben sikeresen alkalmazott szintézisstratégia
alkalmazásával felépítettük a 19-hidroxiibofillidint (26) és a 19-hidroxi-20-
epiibofillidint (27) is. A megfelelően kialakított aldehid (265) és a triptamin-
származék (215) reakciója a várt tetraciklusos észtert eredményezte.
Folytatásként a pentaciklusos váz D-gyűrűjét intramolekuláris alkilezési
reakcióban kialakítva, majd a védőcsoportokat eltávolítva nyertük a fenti
alkaloidokat.
A szintézisstratégia kiterjesztésével megvalósítottuk a 18-hidroxi-20-
epiibofillidin (28) első szintézisét is. Az indolvázas szubsztrát (215)
reakciópartneréül választott aldehidet (266) a deetilibofillidin szintézise során
már sikeresen alkalmazott 4-(terc-butildimetilszilaniloxi)butiraldehidből (262)
alakítottuk ki. Az aldehid a kulcsmolekulával a várt szerkezetű tetraciklusos
intermediert szolgáltatta, melyből az intramolekuláris alkilezési reakciót
követő redukciós lépésben jó termeléssel nyertük a természetes anyag
racemátját.
327
O COOCH3
OAc
CH3 NH
143
N
H
COOCH3
H
18
2019
CH318
OH
+215
Az ibofilldin alkaloidok szintézise során kialakított stratégiánkkal
sikeresen eljutottunk a héttagú D-gyűrűt tartalamzó iboxifillinhez (18) is. A
retroszintetikus elemzés alapján kialakított aldehidet (327) a szubsztrátként
alkalmazott triptamin-származékkal (215) reagáltatva D-szeko-Ψ-
aszpidoszper-mánvázas vegyületet nyertünk. A hidrogenolízist követő
gyűrűzárás során kialakított pentaciklusos alkaloidszerű molekulákat
elválasztva, majd az izomereket redukálva eljutottunk az iboxifillinhez (18) és
a C20-epimerjéhez, a 20-epiiboxifillinhez (335).
127
+216
344
Cl
O
OAcNH
15N
COOCH3
H
14
OH
Az MTA-BME Alkaloidkémiai Kutatócsoportban a korábbi években
már történtek kísérletek a 15β-hidroxivinkadifformin (14) előállítására, de a
megvalósított reakciók során nem a várt termék keletkezett. A korábbi
negatív kísérleti eredményeket átértékelve a szintézisstratégiánk
módosításával sikeresen állítottuk elő a nevezett alkaloidot. Az aldehid-
ekvivalens (344) a megtervezett reakció során átalakul, amit kihasználva a
primer amino-csoportot tartalmazó triptamin-származékkal (216) vittünk
reakcióba, ami szekodin-típusú intermediert eredményezett, melynek Diels-
Alder típusú cikloaddíciós reakciója a 15-oxovinkadifformint (212) szogáltatta.
A szintézissor zárólépésében a 15β helyzetű hidroxil-csoportot kialakítva
nyertük a 15β-hidroxivinkadifformint (14).
215O
OH
Br
O
O
356
+NH
143
20N
H
COOCH3
H
17
19
OH
OH
Az aszpidoszpermán- és a Ψ-aszpidoszpermánvázas alkaloidok
biológiai hatása, valamint a pandolinváz figyelemre méltó szerkezete vonzó
szintetikus célponttá tette a 19-hidroxi-20-epipandolint (17). A
kutatócsoportunkban kidolgozott reakcióutat követve az indolvázas
szubsztrátot (215) maszkírozott aldehid-funkciót hordozó laktollal (356)
reagáltattuk, de meglepetésünkre a reakcióban nem a várt D-szeko-Ψ-
aszpidoszper-mánvázas vegyület (357), hanem tetrahidrofurán gyűrűt
tartalamzó izomer molekulák (362, 363) keletkeztek. A tények ismeretében
megvizsgáltuk a cikloaddíciós reakció mechanizmusát, ugyanis az
áthidaltgyűrűs molekulák keletkezése nem magyarázható a korábbiakban
128
feltételezett egylépéses, koncertikus [4+2]-es Diels-Alder típusú ciklizációval.
Visszatérve a szintetikus munkához a tetrahidrofurán gyűrűt tartalmazó
molekulákat transzannuláris ciklizációval a tetraciklusos észterekké (357a és
357b) alakítottuk. Az egyik izomerből (357a) a hidrogenolízist követő
gyűrűzárással transz D-E gyűrűkapcsolattal rendelkező alkaloidszerű
molekulához (382a) jutottunk el. Bár a 19-hidroxi-20-epipandolin előállítása
az alkalmazott szintézisstratégiával meghiúsult, de a [4+2] cikloaddíciós
reakció részletes kvantumkémiai vizsgálata számos olyan hasznos
információval szolgált, mely magyarázatot adhat több, korábbi sikertelen
cikloaddíciós reakcióra.
Összefoglalva megállapíthatjuk, hogy a célkitűzéseinket sikerrel
oldottuk meg. Új és hatékony konvergens szintézisstratéga alkalmazásával
megvalósítottuk több ibofillidinvázas és rokon szerkezetű alkaloid, illetve
alkaloidszerű molekula első vagy új szintézisét. Szintézisstratégiánk
módosításával sikeresen állítottuk elő a 15β-hidroxivinkadifformint. Kísérletet
tettünk a Ψ-aszpidoszpermánvázas alkaloidok egyik képviselőjének, a 18-
hidroxi-20-epipandolinnak az előállítására, melynek során váratlan
cikloadduktokat izoláltunk. Kvantumkémiai számításokkal egyértelmű
bizonyítékát adtuk, hogy a szekodin-típusú intermedierek cikloaddíciós
reakciója nem a korábban feltételezett egylépéses, összehangolt [4+2] Diels-
Alder típusú ciklizációval, hanem lépcsős mechanizmus szerint szolgáltatják
az aszpidoszpermán- és a Ψ-aszpidoszpermánvázas molekulákat.
129
Irodalomjegyzék
1. Le Men J. and Taylor W. J. Experientia 1965, 21, 508.
2. Wenkert E., Porter B., Simmons D. P., Ardisson J., Kunesch N. és
Poisson J. J. Org. Chem. 1984, 49, 3733.
3. Kuehne M. E. és Bornmann W. G. J. Org. Chem. 1989, 54, 3407.
4. Wenkert E. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 98.
5. Kutney J. P., Ehret C., Nelson V. R., és Wigfield D. C. J. Am. Chem.
Soc. 1968, 90, 5929.
6. Kutney J. P., Beck J. F., Ehret C., Pouloton G., Sord R. S. és Westcott
N. D. Bioorg. Chem. 1971, 1, 194.
7. Scott A. I. és Quereshi A. A. Tetrahedron 1974, 30, 2993.
8. Scott A. I. és Wei C. C. Tetrahedron 1974, 30, 3003.
9. Scott A. I., Cherry P. C. és Wei C. C. Tetrahedron 1974, 30, 3013.
10. Scott A. I. Bioorg. Chem. 1974, 3, 398.
11. Kuehne M. E. és Pitner J. B. J. Org. Chem. 1989, 54, 4553.
12. Cordell G. A., Smith G. F., és Smith G. N. J. Chem. Soc. Chem.
Commun. 1970, 189, 189.
13. Cordell G. A., Smith G. F., és Smith G. N. J. Chem. Soc. Chem.
Commun. 1970, 189, 190.
14. Cordell G. A., Smith G. F., és Smith G. N. J. Chem. Soc. Chem.
Commun. 1970, 189, 191.
15. Khuong-Huu F., Cesario M., Guilhem J. és Goutarel R. Tetrahedron
1976, 32, 2539.
16. Kan C., Husson H. P., Jacquemin H., Kan S. K. és Lounasmaa M.
Tetrahedron Lett. 1980, 21, 55.
17. Kan C., Husson H. P., Kan S. K. és Lounasmaa M. Tetrahedron Lett.
1980, 21, 3363.
18. Kan C., Husson H. P., Kan S. K. és Lounasmaa M. Planta Med. 1981,
41, 195.
19. Atta-ur-Rahman, Fatima T. és Khanum S. Phytochemistry 1988, 27,
3721.
20. Guo L. W. és Zhou Y. L. Phytochemistry 1993, 34, 563.
21. Yoshida K., Nomura S. és Ban Y. Tetrahedron 1985, 41, 5495.
130
22. Ban Y., Yoshida K., Goto J. és Oishi T. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103,
6990.
23. Ando M., Büchi G. és Ohnuma T. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 6880.
24. Ban Y., Sekine Y. és Oishi T. Tetrahedron Letters 1978, 151.
25. Takano S., Sishido K., Sato M., Yuta K. és Ogasawara K. J. Chem.
Soc. Chem. Commun. 1978, 943.
26. Heureux N., Wouters J. és Markó I. Org. Lett. 2005, 7, 5245.
27. Yuan Z. Q., Ishikawa H. és Boger L. D. Org. Lett. 2005, 7, 741.
28. Choi Y., Ishikawa H., Velcicky J., Eliott G. I., Miller M. M. és Boger D.
L. Org. Lett. 2005, 7, 4539.
29. Ishikawa H., Elliott G. I., Velcicky J., Choi Y. és Boger D. L. J. Am.
Chem. Soc. 2006, 129, 10596.
30. Elliott G. I., Fuchs J. R., Blagg B. S. J., Ishikawa H., Tao H., Yuan Z.
Q. és Boger D. L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 129, 10589.
31. Marino J. P., Rubio M. B., Cao G. és Dios A. J. Am. Chem. Soc. 2002,
124, 13398.
32. Marino J. P. és Cao G. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 7711.
33. Kozmin S. A., Iwama T., Huang Y. és Rawal H. V. J. Am. Chem. Soc.
2002, 124, 4628.
34. Hong X., France S., Mejia-Oneto J. M. és Padwa A. Org. Lett. 2006, 8,
5141.
35. Natsume .M. és Utsonomiva I. Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 2477.
36. Natsume .M., Utsonomiva I., Yamaguchi K. és Sakai S. Tetrahedron
1985, 41, 2115.
37. Ogawa M., Kitigawa Y. és Natsume M. Tetrahedron Letters 1987,
3985.
38. Kalaus Gy., Kiss M., Kajtár-Peredy M., Brlik J., Szabó L. és Szántay
Cs. Heterocycles, 1985, 23, 2783.
39. Kalaus Gy., Chau P. D., Kajtár-Peredy M., Brlik J., Szabó L. és
Szántay Cs. Heterocycles, 1990, 31, 1183.
40. Szántay Cs., Szabó L. és Kalaus Gy. Synthesis, 1974, 354.
41. Kalaus Gy., Győry P., Kajtár-Peredy M., Radics L., Szabó L. és
Szántay Cs. Chem. Ber., 1981, 114, 1476.
42. Stork G. és Dolfini J. E. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2872.
131
43. Iyengar R., Schildknegt K., Morton M. és Aubé J. J. Org. Chem. 2005,
70, 10645.
44. Inone I. és Ban Y. J. Chem. Soc. 1970, 602.
45. Ban Y., Sato Y. Inone I. Nagai (nee Seo) M., Oishi T., Terashima M.,
Yonemitsu O. és Kanaoka Y. Tetrahedron Letters 1965, 2261.
46. Sharp L. A. és Zard Z. Org. Lett. 2006, 8, 831.
47. Bonjoch J., Catena J. és Valls N. J. Org. Chem. 1996, 61, 7106.
48. Bonjoch J., Fernandez J. C. és Valls N. J. Org. Chem. 1998, 63, 7338.
49. Tsai M. R. és Sun P. P. J. Chin. Chem. Soc. 2004, 51, 613.
50. Kutney J. P., Abdurahman N., Le Quesne P., Piers E. és Vlattas I. J.
Am. Chem. Soc. 1966, 83, 3656.
51. Kutney J. P., Chan K. K., Failli A., Framson J. M., Glestos C.,
Leutwiller A., Nelson V. R. és Souza J. P. Helv. Chim. Acta 1975, 58,
1648.
52. Kutney J. P., Bunzli-Trepp U., Chan K. K., de Souza J. P., Fujise Y.,
Honda T., Katsube J., Klein F. K., Leutwiler A., Morehead S., Rohr M.
és Worth B. R. J. Am. Chem. Soc.1978, 100, 4220.
53. Takano S., Hatakeyama S. és Ogasawara K. J. Am. Chem. Soc. 1976,
98, 3022.
54. Takano S., Hatakeyama S. és Ogasawara K. J. Am. Chem. Soc. 1979,
101, 6414.
55. Ziegler F. E. és Bennett G. B. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 5930.
56. Ziegler F. E. és Bennett G. B. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7458.
57. Laronze J-Y., Laronze-Fontaine J., Levy J. és Le Men J. Tetrahedron
Letters 1974, 491.
58. Levy J., Laronze J-Y., Fontaine J. és Le Men J. Tetrahedron Letters
1978, 1579.
59. Costello G. és Saxton J. E. Tetrahedron 1986, 42, 6047.
60. Blowers J.W., Saxton J. E. és Swanson A. G. Tetrahedron 1986¸ 42,
6071.
61. Ziegler F. E. és Spitzner E. B. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 3492.
62. Ziegler F. E. és Spitzner E. B. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7146.
63. Gallagher T., Magnus P. és Huffman J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104,
1140.
132
64. Gallagher T. és Magnus P. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 2086.
65. Pappalardo P. és Magnus P. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 6525.
66. Magnus P., Gallagher T., Brown P és Pappalardo P. Acc. Chem. Res.
1984, 17, 35.
67. Magnus P. és Pappalardo P. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 212.
68. Ladlow M., Cairns P. M. és Magnus P. J. Chem. Soc. Chem.
Commun. 1986, 1756.
69. Magnus P., Pappalardo P. és Southwell I. Tetrahedron 1986, 42,
3215.
70. Cardwell K., Hewitt B., Ladlow M. és Magnus P. J. Am. Chem. Soc.
1988, 110, 2242.
71. Kuehne M. E. és Hafter R. J. Org. Chem: 1978, 43, 3702.
72. Kuehne M. E., Roland D. M., és Hafter R. J. Org. Chem. 1978, 43,
3705.
73. Kuehne M. E., Matsko T. H., Bohnert J. C. és Kirkemo C. L. J. Org.
Chem. 1979, 44, 1063.
74. Kuehne M. E., Huebner J. A. és Matsko T. H. J. Org. Chem. 1979, 44,
2477.
75. Kuehne M. E., Matsko T. H., Bohnert J. C., Motyka L. és Oliver-Smith
D. J. Org. Chem. 1981, 46, 2002.
76. Kuehne M. E. és Bohnert J. C. J. Org. Chem. 1981, 46, 3443.
77. Bornmann W. G. és Kuehne M. E. J. Org. Chem. 1992, 57, 1752.
78. Kuehne M. E., Okuniewicz F. J., Kirkemo C. L. és Bohnert J. C. J. Org.
Chem. 1982, 47, 1335.
79. Kuehne M. E., Bohnert J. C., Bornmann W. G., Kirkemo C. L., Kuehne
S. E., Seaton P. J. és Zebovitz T. C. J. Org. Chem. 1985, 50, 919.
80. Kuehne M. E. és Podherez D. E. J. Org. Chem: 1985, 50, 924.
81. Kuehne M. E., Bornmann W. G., Earley W. G. és Marko I. J. Org.
Chem. 1986, 51, 2913.
82. Éles J., Kalaus Gy., Greiner I., Peredy-Kajtár M., Szabó P., Szabó L.
és Szantay Cs. Tetrahedron 2002, 58, 8921.
83. Nemes A., Szántay Cs. Jr., Czibula L. és Greiner I. Heterocycles
2007, 71,.
84. Kuehne M. E., Wang T., Seaton P.J. J.Org. Chem. 1996, 61, 6001.
133
85. Kalaus Gy., Greiner I., Kajtár-Peredy M., Brlik J., Szabó L. és Szántay
Cs. J. Org. Chem. 1993, 58, 1434.
86. Kalaus Gy., Greiner I., Kajtár-Peredy M., Brlik J., Szabó L. és Szántay
Cs. J. Org. Chem. 1993, 58, 6076
87. Kalaus Gy., Juhász I., Greiner I., Kajtár-Peredy M., Brlik J., Szabó L.
és Szántay Cs. Liebigs Ann. Chem. 1995, 1245.
88. Kalaus Gy., Vágó I., Greiner I., Kajtár-Peredy M., Brlik J., Szabó L. és
Szántay Cs. Nat. Prod. Lett. 1995, 7, 197.
89. Kalaus Gy., Juhász I., Greiner I., Kajtár-Peredy M., Brlik J., Szabó L.
és Szántay Cs. J. Org. Chem. 1997, 62, 9188.
90. Kalaus Gy., Léder L., Greiner I., Kajtár-Peredy M., Vékey K., Szabó L.
és Szántay Cs. Tetrahedron 2003, 59, 5661.
91. Barsi M. C., Das B. C., Fourrey L. J. és Sundaramoorthi R. J. Chem.
Soc. Chem. Commun. 1985, 88.
92. Jegham S., Fourrey J. L. és Das B. C. Tetrahedron Lett. 1989, 30,
1959.
93. Kobayashi S., Peng G. és Fukuyama T. Tetrahedron Letters 1999, 40,
1519.
94. Yokoshima S., Ueda T., Koboyashi S., Sato A., Kuboyama T.,
Tokuyama H. és Fukuyama T. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2137.
95. Sumi S., Matsumoto K., Tokuyama H. és Fukuyama t. Org. Lett. 2003,
5, 1891.
96. Kuehne M. E., Bandarage U. K., Hammach A., Li Y-L. és Wang T. J.
Org. Chem. 1998, 63, 2172.
97. Rahim Md. A., Fujiwara T. És Takeda T. Tetrahedron 2000, 56, 763.
98. Corey E. J., Palani A. Tetrahedron Letters 1997, 38, 2397.
99. Harikisan R. S., Nanjundiah S. B. és Nazeruddin G. M. Tetrahedron
1995, 51, 11281.
100. Arnold Z. és Zemlicka J. J. Collect. Czech. Chem. Commun. 1959, 24,
2385.
101. (a) Kisakürek M. V., Leewenberg A. J. M., Hesse M. A. In Alkaloids:
Chemical and Biological Perspectives Pelletier, S. W., Ed.; Wiley: New
York, 1983; Vol. 1, pp 211-376. (b) Van Beek T. A., Verpoorte R.,
Baerheim Svendsen A., Leewenberg A. J. M., Bisset N. G. J.
134
Ethnopharmacol. 1984, 10, 1-156. (c) Van Beek T. A., Van Gessel M. A.
J. T. Alkaloids of Tabernaemontana Species. In Alkaloids: Chemical and
Biological Perspectives, Pelletier, S. W., Ed.; Wiley: New York, 1988;
Vol. 6, pp 75-226.
102. Ess D. H., Jones G. O., Houk K. N. Adv. Synth. Catal. 2006, 348,
2337.
103. (a) Vijaya R., Narahari Sastry G. J. Mol. Struct. (Theochem), 2002,
618, 201. (b) Giessner-Prettre C., Huckel S., Maddaluno J., Jung M. E.
J. Org. Chem. 1997, 62, 1439.
104. (a) Parr R. G., Yang W. Density Functional Theory of Atoms and
Molecules; Oxford University Press and Clarendon Press: New York
and Oxford, 1989, Chapter 8. (b) Geerlings P., De Proft F.,
Langenaeker W. Chem. Rev. 2003, 103, 1793. (c) Chermette H. J.
Comput. Chem. 1999, 20, 129. (d) Parr R. G., Pearson R. G. J. Am.
Chem.Soc. 1983, 105, 7512. (e) Parr R. G., Donnelly R. A., Levy M.,
Palke W. E. J. Chem. Phys. 1978, 68, 3801. (f) Pearson R. G. J. Chem.
Educ. 1968, 45, 581. (g) Chattaraj P. K., Lee H., Parr R. G. J. Am.
Chem. Soc. 1991, 113, 1855.
105. (a) Parr R. G., Von Szentpály L., Liu S. J. Am. Chem.Soc. 1999, 121,
1922. (b) Domingo L. R., Aurell M. J., Perez P., Contreras R. J. Org.
Chem. 2003, 68, 3884. (c) Perez P., Domingo L. R., Aurell M. J.,
Contreras R. Tetrahedron 2003, 59, 3117. (d) Spino C., Rezaei H., Dory
Y. L. J. Org. Chem. 2004, 69, 757.
106. (a) Branchadell V., Font J., Moglioni A. G., Ochoa de Echaguen C.,
Oliva A., Ortuno R. M., Veciana J., Vidal-Gancedo J. J. Am. Chem. Soc.
1997, 119, 9992. (b) Goldstein E., Beno B., Houk K. N. J. Am.
Chem.Soc. 1996, 118, 6036.
107. Gaussian 03, Revision C. 02, Frisch M. J., Trucks G. W., Schlegel H.
B., Scuseria G. E., Robb M. A., Cheeseman J. R., Montgomery J. A.,
Vreven T., Kudin K. N., Burant J. C., Millam J. M., Iyengar S. S., Tomasi
J., Barone V., Mennucci B., Cossi M., Scalmani G., Rega N., Petersson
G. A., Nakatsuji H., Hada M., Ehara M., Toyota K., Fukuda R.,
Hasegawa J., Ishida M., Nakajima T., Honda Y., Kitao O., Nakai H.,
Klene M., Li X., Knox J. E., Hratchian H. P., Cross J. B., Bakken V.,
135
Adamo C., Jaramillo J., Gomperts R., Stratmann R. E., Yazyev O.,
Austin A. J., Cammi R., Pomelli C., Ochterski J. W., Ayala P. Y.,
Morokuma K., Voth G. A., Salvador P., Dannenberg J. J., Zakrzewski V.
G., Dapprich S., Daniels A. D., Strain M. C., Farkas O., Malick D. K.,
Rabuck A. D., Raghavachari K., Foresman J. B., Ortiz J. V., Cui Q.,
Baboul A. G., Clifford S., Cioslowski J., Stefanov B. B., Liu G.,
Liashenko A., Piskorz P., Komaromi I., Martin R. L., Fox D. J., Keith T.,
Al-Laham M. A., Peng C. Y., Nanayakkara A., Challacombe M., Gill P.
M. W., Johnson B., Chen W., Wong M. W., Gonzalez C. and Pople J. A.
Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2004.
108. (a) Reed A. E., Weinstock R. B., Weinhold F. J. Chem. Phys. 1985,
83, 735. (b) NBO Version 3.1, Glendening E. D., Reed A. E., Carpenter,
J. E.; Weinhold, F. in Gaussian 03.
109. (a) Miertus S., Scrocco E., Tomasi J. Chem. Phys. 1981, 55, 117. (b)
Cammi R., Tomasi J. J. Comput. Chem. 1995, 16, 1449.
110. Sustmann R., Sicking W. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 12562.
111. (a) Kutney J. P., Piers E., Brown R. T. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92,
1700. (b) Kutney J. P., Cretney W. J., Hadfield J. R., Hall E. S., Nelson
V. R. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 1704. (c) Kutney J. P., Brown R. T.,
Piers E., Hadfield J. R. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 1708. (d) Kutney J.
P., Cretney W. J., Le Quesne P., McKague B., Piers E. J. Am. Chem.
Soc. 1970, 92, 1712. (e) Kutney J. P., Abdurahman N., Gletsos C., Le
Quesne P., Piers E., Vlattas, I. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 1727.
112. Vágó I., Kalaus Gy., Greiner I., Kajtár-Peredy M., Brlik J., Szabó L.,
Szántay Cs. Heterocycles 2001, 55, 873.
113. Kalaus Gy., Juhász I., Éles J., Greiner I., Kajtár-Peredy M., Brlik J.,
Szabó L., Szántay Cs. J. Heterocycl. Chem. 2000, 37, 245.
1. közlemény
HETEROCYCLES, Vol. 68, No. 11, 2006 2301
HETEROCYCLES, Vol. 68, No. 11, 2006, pp. 2301-2317 © The Japan Institute of Heterocyclic Chemistry Received, 25th July, 2006, Accepted, 1st September, 2006, Published online, 1st September, 2006. COM-06-10845.
SYNTHESIS OF VINCA ALKALOIDS AND RELATED COMPOUNDS.
PART 106. AN EFFICIENT CONVERGENT SYNTHETIC PATHWAY TO
BUILD UP THE IBOPHYLLIDINE SKELETON II.
TOTAL SYNTHESIS OF (±)-DEETHYLIBOPHYLLIDINE AND
(±)-14-EPI-DEETHYLIBOPHYLLIDINE
Flórián Tóth,a György Kalaus,a,* István Greiner,b Mária Kajtár-Peredy,c
Ágnes Gömöry,c László Hazai,a and Csaba Szántay a,c,*
aDepartment for Organic Chemistry, Research Group for Alkaloid Chemistry of
the Hungarian Academy of Sciences, Budapest University of Technology and
Economics, Gellért tér 4, H-1521 Budapest, Hungary. bChemical Works of Gedeon
Richter Ltd, Gyömrői út 19-21, H-1103 Budapest, Hungary. cInstitute of
Chemistry, Chemical Research Center, Hungarian Academy of Sciences,
Pusztaszeri út 59-67, H-1025 Budapest, Hungary
Corresponding author. Tel.: +36-1-463-1285; e-mail: [email protected]
Abstract – Starting from 2,3-dihydrofuran (7) we prepared aldehyde (5) which, in
a [4+2] cycloaddition reaction with the tryptamine derivative (4) gave, as a final
step, compound (10) having a D-seco-aspidospermane skeleton. We synthesized
(±)-14-epi-deethylibophyllidine (3) via the mesylate (12) of alcohol (11) which
had been obtained from 10, whereas the cyclization of the benzoate ester (15)
resulted in (±)-deethylibophyllidine (2). We have managed to build up (±)-2 via the
16 and the 20 tetracyclic intermediates.
INTRODUCTION
The skeleton of indole alkaloids is characterized by a great deal of diversity. Ibophyllidine alkaloids, such
as deethylibophyllidine (2) have a five-membered D-ring and biogenetically deduced from one group of the
pseudoaspidospermane alkaloids (e.g. 1a and 1b) 1-4 (Figure 1). Deethylibophyllidine (2) was isolated in
1980 by French researchers from the bark of Tabernaemontana albiflora.5 As compared to the
Aspidosperma and Strychnos alkaloids,6, 7 much less attention has been given to the investigation of
HETEROCYCLES, Vol. 68, No. 11, 2006 2302
Ibophyllidine alkaloids. Therefore we aimed to achieve a simple synthetic route for the preparation of
alkaloid (2) from Ibophyllidine family and its analogue compound (3).8 Our previous experiences 9-14 gave
us a reason to regard this as a plausible objective.
10
11
12
13
8
9
NH1
2
7
16
17
143
N45
6
15
20
COOCH3
A B
D
E H
C H
21
1a C20-βOH Pandoline1b C20-αOH 20-Epi-pandoline
Figure 1.
10
11
12
13
8
9
NH1
2
7
16
17
143
N45
6
15
20
COOCH3
A B
D
E
C H
2 C14-αH Deethylibophyllidine3 C14-βH 14-Epi-deethylibophyllidine
C2H5
OH
H
RESULTS AND DISCUSSION
As a substrate for the planned synthesis we utilized the tryptamine derivative (4) which we had used
successfully in our earlier works.9 We anticipated that the appropriately functionalized aldehydes (5, 6) and
4 would give, in several steps, molecules with D-seco-aspidospermane skeleton, from which the
pentacyclic alkaloid (2) can be made to form easily (Figure 2).
NH
PhNH
COOCH3
OH
O R+ 2
R= -CH2-OTBDMS (5)R= -COOEt (6)
Figure 2.4
One of the reaction partners (5) was formed from 2,3-dihydrofuran (7), as a molecule containing a masked
aldehyde function. In the first step, using a method known from the literature,15 we opened up the ring of
compound (7) by the application of boron trifluoride-diethyl etherate and ethanethiol (8), then we protected
the alcohol (8) with tert-butyldimethylsilyl chloride in the presence of imidazole (9). Finally, after
HETEROCYCLES, Vol. 68, No. 11, 2006 2303
removing the dithioacetal protective group with mercury (II) chloride in the presence of calcium carbonate
in aqueous acetonitrile at room temperature, we arrived at aldehyde (5) (Scheme 1).
O
HOSEt
SEt
TBDMSOSEt
SEt
7 8 9
5
a b
c
Scheme 1. Reagents and conditions: (a) EtSH, BF3.Et2O, CHCl3, 0oC, (86%); (b) TBDMSCl,
imidazole, CH2Cl2, rt., (92%); (c) HgCl2, CaCO3, CH3CN, H2O, rt., (78%). As a continuation, we allowed 5 to react with the tryptamine derivative (4) in boiling toluene in the
presence of a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid monohydrate. From the reaction mixture the
tertiary amine (10) was obtained in a good yield. We intended to construct the five-membered D-ring of the
Ibophyllidine alkaloids by intramolecular alkylation, therefore, by hydrolysis of the derivative (10)
containing the silyl moiety, we produced the alcohol (11) (Scheme 2).
NH
N
COOCH3
HPh
R
4 5+
R= -(CH2)2-OTBDMS 10
R= -(CH2)2-OH 11
a
b
Scheme 2. Reagents and conditions: (a) p-TsOH.H2O, toluene, reflux, (67%); (b) 5M HCl, THF, rt., (88%).
H
Subsequently 11 was acylated with methanesulfonic acid chloride in the presence of triethylamine, then the
mesylate (12) was converted to the quaternary salt (13) in boiling tetrahydrofuran from which, after
catalytic debenzylation, the (±)-14-epi-deethylibophyllidine (3) was obtained in a good yield. The
formation of the product with the trans D/E ring connection can be explained by the fact that under the
conditions applied, prior to cyclization, the complete epimerization that had previously been observed by
us,16 and which would result in alkaloid (2), does not take place (Scheme 3).
HETEROCYCLES, Vol. 68, No. 11, 2006 2304
Scheme 3. Reagents and conditions: (a) MsCl, Et3N, CH2Cl2, 0oC, (82%); (b) THF, reflux, (69%); (c) H2, Pd/C, CH3COOH, rt., (83%).
NH
N
COOCH3
HPh
(CH2)2OMs
a11
NH
N+
COOCH3
H
H
PhCH3SO3
-
b
12 13
c
3
H
In the course of further studying the intramolecular alkylation reaction, we prepared the benzoate ester (14)
of the alcohol (11) as well. The catalytic debenzylation of 14 in glacial acetic acid resulted in the expected
molecule (15). Boiling the secondary amine (15) in toluene, after full epimerization, according to our
previous results and described mechanism,16 we obtained racemic deethylibophyllidine (2) (Scheme 4).
NH
N
COOCH3
H
R
(CH2)2OCOPh
a11
c
R= Bn 14
R= H 15b
2
Scheme 4. Reagents and conditions: (a) PhCOOH, DCC, DMAP, CH2Cl2, 0oC, (85%); (b) H2, Pd/C, CH3COOH, rt., (92%); (c) toluene, reflux, (71%).
H
Utilizing our experiences from earlier syntheses,9-14 we also synthesized the ibophyllidine skeleton via the
lactam (18) known in the literature.8c We allowed the secondary amine (4) to react with
ethyl-4-oxobutanoate (6)17 in boiling toluene in the presence of p-toluenesulfonic acid monohydrate,
yielding the tetracyclic ester (16). Following catalytic debenzylation, by boiling the secondary amine (17)
in toluene we obtained the lactam (18) in a good yield. Further on, we converted 18 with phosphorus
HETEROCYCLES, Vol. 68, No. 11, 2006 2305
pentasulfide in tetrahydrofuran into thiolactam (19) and finally, the reductive desulfuration of the latter
compound furnished (±)-deethylibophyllidine (2) (Scheme 5).
NH
N
COOCH3
H
R
CH2COOC2H5
a6
c
R= Bn 16
R= H 17b
Scheme 5. Reagents and conditions: (a) p-TsOH.H2O, toluene, reflux, (61%); (b) H2, Pd/C, CH3COOH, rt. (95%); (c) toluene, reflux, (78%); (d) P4S10, THF, rt., (83%); (e) Raney Ni, THF, rt., (81%).
4 +
NH
N
COOCH3
H
H
R
R= O 18
R= S 19
R= H2 2
d
e
H
When ester (16) was reduced to aldehyde (20) with diisobutylaluminium hydride, the tertiary amine was
catalytically debenzylated and under the reaction conditions applied (±)-2 was obtained via epimerization,
cyclization and reduction steps. (Scheme 6).
NH
N
COOCH3
HCH2CHO
a16
b2
Scheme 6. Reagents and conditions: (a) DIBAL, CH2Cl2, -70oC, (66%); (b) H2, Pd/C, CH3COOH, rt, (82%).
Ph
20
H
CONCLUSION
Starting from 2,3-dihydrofuran (7) we produced aldehyde (5), the reaction of which with the tryptamine
derivative (4) yielded compound (10) with D-seco-aspidospermane skeleton. The intramolecular alkylation
reaction of the mesyl ester (12), which had been prepared from alcohol (11) led to
(±)-14-epi-deethylibophyllidine (3) as a final result, whereas the cyclization achieved via the benzoate ester
HETEROCYCLES, Vol. 68, No. 11, 2006 2306
(15) furnished (±)-deethylibophyllidine (2). The synthesis of (±)-2 from ester (16) was performed via two
other reaction paths as well (see: 16→17→18→19→2, and 16→20→2, respectively).
EXPERIMENTAL
Melting points were determined on a hot-stage microscope Boetius and are uncorrected. IR spectra were
recorded on a Specord JR-75 spectrophotometer. NMR spectra were recorded on a Varian Unity
INOVA-400 instrument at 400 MHz for 1H and 100 MHz for 13C. All NMR spectra were recorded at rt. J1r,
long range coupling constant. Chemical shifts are relative to Me4Si (δ=0 ppm). Mutual 1H-1H couplings are
given only once, at the first occurrences. MS spectra were recorded on a PE Sciex API 2000
triple-quadrupole mass spectrometer equipped with a Turbo Ion Spray source and VG ZAB2-SEQ tandem
mass spectrometer (high resolution mass spectra). Preparative TLC analyses were performed on silica gel
F254 plates, and column chomatography was carried out on Merck Kieselgel 60 (0.063-0.200 mm).
4,4-bis(Ethylthio)butan-1-ol (8)
2,3-Dihydrofuran (7) (3.52 g, 3.8 mL, 50 mmol) was dissolved in dry CHCl3 (50 mL) and EtSH (6.21 g, 7.4
mL, 100 mmol) was added to the solution. It was cooled to 0oC and BF3.OEt2 (6.38 g, 5.7 mL, 50 mmol)
was added dropwise to the solution over 10 min period. After the addition, the reaction mixture was allowed
to warm up to rt, and then stirred for 30 min. It was then poured into water (20 mL). The aqueous phase
extracted with CHCl3 (2×30 mL) and the combined organic phases were washed with 1 M aqueous solution
of NaOH (20 mL) and brine (20 mL). It was dried (MgSO4) and concentrated in vacuo, to yield 8.36 g
(86%) 8 as a colorless oil (TLC: acetone/hexane=1:2, Rf=0.72). IR (neat) νmax 3352, 2928, 1452, 1264,
1060. MS m/z (%) (rel intensity) 194 (16.0, M+), 133 (30.0), 115 (23.0), 87 (10.0), 71 (100.0). HRMS (EI)
calcd for C8H18OS2 194.0799, found for 194.0805. 1H NMR δH (CDCl3): 1.26 (6H, t, J=7.4 Hz;
2×SCH2CH3), 1.74 (1H, t, J=4.5 Hz; OH), 1.76-1.94 (4H, m; 2-H2+3-H2), 2.60+2.69 (2×2H, 2×dq,
Jgem=12.5 Hz, Jvic=7.4 Hz; 2×SCH2CH3), 3.67 (2H, td, Jvic=5.8 and 4.5 Hz; 4-H2), 3.82 (1H, t, J=6.8 Hz;
1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 14.50+24.18 (2×SCH2CH3), 30.57 (C3), 32.54 (C2), 51.19 (C1), 62.25 (C4).
(4,4-bis(Ethylthio)butoxy)(tert-butyl)dimetylsilane (9)
Imidazole (2.10 g, 31 mmol) was added to a solution of 8 (5.00 g, 26 mmol) in dry CH2Cl2 (50 mL). Then
tert-butyldimethylsilyl chloride (4.65 g, 31 mmol) in dry dichloromethane (20 mL) was added dropwise to
the stirred solution. After the addition, the mixture was stirred for 2 h at rt. The salts were separated by
filtration and the organic phase was washed with water (2×15 mL) and brine (20 mL), dried (MgSO4) and
concentrated in vacuo to give 9 (7.38 g, 92%) of a colorless liquid (TLC: AcOEt/hexane=1:4, Rf=0.9). IR
HETEROCYCLES, Vol. 68, No. 11, 2006 2307
(neat) νmax 2960, 2928, 1256, 1176, 840. MS m/z (%) (rel intensity) 308 (2.0, M+), 247 (24.0), 189 (48.0),
115 (100.0), 73 (22.0). HRMS (EI) calcd for C14H32OS2Si 308.1664, found for 308.1665. 1H NMR δH
(CDCl3): 0.07 (6H, s; Si(CH3)2, 0.91 (9H, s; SiC(CH3)3), 1.28 (6H, t, J=7.5 Hz; 2×SCH2CH3), 1.73-1.93
(4H, m; 2-H2+3-H2), 2.61+2.70 (2×2H, 2×dq, Jgem=12.5 Hz, Jvic=7.5 Hz; 2×SCH2CH3), 3.65 (2H, t, J=6.1
Hz; 4-H2) 3.83 (1H, t, J=6.9 Hz; 1-H). 13C NMR δC (CDCl3): -5.28 (Si(CH3)2, 14.57+24.13 (2×SCH2CH3),
18.33 (SiC(CH3)3), 25.97 (SiC(CH3)3), 30.61 (C3), 32.52. (C2), 51.27 (C1), 62.53 (C4).
4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)butanal (5)
9 (2.00 g, 6.5 mmol) was dissolved in acetonitrile (50 mL) and water (5 mL) was added to the solution.
CaCO3 (2.60 g, 26 mmol) and mercury(II) chloride (7.10 g, 26 mmol) were added to a stirred solution.
After the addition the mixture was stirred for 1 h. The salts were filtrated and the acetonitrile was removed
at 40oC under reduced pressure to leave a yellow oil. This was then taken up into CH2Cl2 (50 mL) and
washed with 20 mL portion of aqueous solution of NaI, 20 mL portion of aqueous solution of Na2S2O8 and
brine (20 mL). The combined organic phases were dried (MgSO4) and concentrated under vacuum, yielded
1.03 g (78 %) of 5 as a colorless oil (TLC: AcOEt/hexane=1:4, Rf=0.69). IR (neat) νmax 2928, 1728, 1468,
1256, 1100. MS m/z (%) (rel intensity) 202 (2.0, M+), 161 (12.0), 145 (17.0), 75 (100.0). HRMS (EI) calcd
for C10H22O2Si 202.1389, found for 202.1392. 1H NMR δH (CDCl3): 0.06 (6H, s; Si(CH3)2), 0.91 (9H, s;
SiC(CH3)3), 1.88 (2H, m; 3-H2), 2.52 (2H, td, Jvic=7.0 and 1.8 Hz; 2-H2), 3.67 (2H, t, J=6.0 Hz; 4-H2), 9.81
(1H, t, J=1.8 Hz; CHO). 13C NMR δC (CDCl3): -5.41 (Si(CH3)2), 18.29 (SiC(CH3)3), 25.52 (C3), 25.90
(SiC(CH3)3), 40.78 (C2), 62.09 (C4), 202.58 (C1).
3-Benzyl-4-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-2,3,3a,4,5,7-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carb-
azole-6-carboxylic acid methyl ester (10)
A solution of 4 (1.00 g, 2.85 mmol), 5 (0.69 g, 3.42 mmol), and p-toluenesulfonic acid monohydrate (10 mg,
0.06 mmol) in dry toluene (50 mL) was refluxed under argon over 24 h, then the reaction mixture was
cooled and extracted with brine (2×40 mL) and the combined organic phases were dried (MgSO4) and
evaporated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (eluting with
AcOEt/hexane=1:4, Rf=0.65) to yield 0.99 g (67 %) of 10 as a yellow oil. IR (neat) νmax 3384, 2928, 1676,
1612, 1464, 1440, 1248, 1104, 744. MS m/z (%) (rel intensity) 518 (33.0, M+), 385 (65.0), 304 (100.0), 168
(11.0), 91 (74.0). HRMS (EI) calcd for C31H42N2O3Si 518.2965, found for 518.2973. 1H NMR δH (CDCl3):
-0.02+ -0.01 (2×3H, 2×s; Si(CH3)2), 0.85 (9H, s; SiC(CH3)3), 1.12 (2H, m; 15-H2), 1.67+2.03 (2×1H,
2×ddd, Jgem=11.6 Hz, Jvic=4.9+<1 and 12.0+6.0 Hz; 6-H2), 2.09 (1H, m; 14-H), 2.53+2.62 (2×1H, 2×dd,
Jgem=15.0 Hz, Jvic=3.3 and 3.0 Hz; 17-H2), 2.65+2.90 (2×1H, 2×ddd, Jgem=9.0 Hz, Jvic=12.0+4.9 and 6.0+<1
Hz; 5-H2), 2.98 (1H, br s; 3-H), 3.49 (2H, m; 20-H2), 3.72+4.13 (2×1H, 2×d, Jgem=13.0 Hz; NCH2Ph), 3.77
HETEROCYCLES, Vol. 68, No. 11, 2006 2308
(3H, s; OCH3), 6.80 (1H, d, J=7.7 Hz; 12-H), 6.82 (1H, ddd, J=7.5+7.4+1.4 Hz; 10-H), 6.94 (1H, br d, J=7.5
Hz; 9-H), 7.13 (1H, ddd, J=7.7+7.4+1.6 Hz; 11-H), 7.24-7.40 (5H, m; Ph), 8.94 (1H, br s; N1-H). 13C NMR
δC (CDCl3): -5.39 and -5.32 (Si(CH3)2), 18.34 (SiC(CH3)3), 22.46 (C17), 25.99 (SiC(CH3)3), 33.96 (C15),
35.28 (C14), 42.33 (C6), 50.40 (C5), 50.92 (OCH3), 55.16 (C7), 58.02 (NCH2Ph), 61.11 (C20), 71.56 (C3),
90.87 (C16), 109.18 (C12), 120.51 (C9), 122.26 (C10), 127.77 (C11), 127.05+128.31+129.05+138.98 (Ph),
137.97 (C8), 143.08 (C13), 165.33 (C2), 169.08 (16-COOCH3).
3-Benzyl-4-(2-hydroxy-ethyl)-2,3,3a,4,5,7-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-6-carboxylic acid
methyl ester (11)
5 M aqueous solution of HCl (0.75 mL) was added to a solution of 10 (1.00 g, 1.92 mmol) in 10 mL THF
and the mixture was stirred for 45 min at rt. After stirring the mixture was concentrated in vacuo, then the
residue was dissolved in CH2Cl2 (25 mL) and washed with water (10 mL) and brine (10 mL). The organic
phase was dried (MgSO4) and the solvent was evaporated in vacuo. The residue was purified by column
chromatography (eluting with acetone/hexane=1:2, Rf=0.4) to yield a yellow oil, which was crystallized
from CH3OH to afford 11 ( 0.69 g, 88 %) as white crystals. IR (neat) νmax 3376, 2952, 1676, 1608, 1464,
1440, 744. MS m/z (%) (rel intensity) 404 (10.0, M+), 373 (4.0), 271 (4.0), 190 (36.0), 91 (100.0). HRMS
(EI) calcd for C25H28N2O3 404.2099, found for 404.2099. 1H NMR δH (CDCl3): 1.11+1.18 (2×1H, 2×dm,
Jgem=13.8 Hz; 15-H2), 1.68+2.05 (2×1H, 2×ddd, Jgem=11.7 Hz, Jvic=4.9+<1 and 12.0+6.0 Hz; 6-H2), 2.04
(1H, m; 14-H), 2.55+2.63 (2×1H, 2×dd, Jgem=15.2 Hz, Jvic=3.3 and 3.0 Hz; 17-H2), 2.68+2.96 (2×1H,
2×ddd, Jgem=9.0 Hz, Jvic=12.0+4.9 and 6.0+<1 Hz; 5-H2), 2.98 (1H, br s; 3-H), 3.10 (1H, br s; OH), 3.50
(2H, t, J=6.7 Hz; 20-H2), 3.79+4.11 (2×1H, 2×d, Jgem=13.0 Hz; NCH2Ph), 3.77 (3H, s; OCH3), 6.81 (1H, br
d, J=7.7 Hz; 12-H), 6.83 (1H, ddd, J=7.5+7.4+1.4 Hz; 10-H), 6.94 (1H, br d, J=7.5 Hz; 9-H), 7.13 (1H, ddd,
J=7.7+7.4+1.6 Hz; 11-H), 7.25-7.40 (5H, m; Ph), 8.94 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 22.50 (C17),
33.94 (C15), 35.30 (C14), 42.17 (C6), 50.56 (C5), 51.02 (OCH3), 55.20 (C7), 58.15 (NCH2Ph), 60.77
(C20), 71.72 (C3), 90.67 (C16), 109.25 (C12), 120.58 (C9), 122.22 (C10), 127.88 (C11),
127.21+128.36+129.16+138.64 (Ph), 137.74 (C8), 143.02 (C13), 165.02 (C2), 169.01 (16-COOCH3). Anal.
Calcd for C25H28N2O3: C, 74.23; H, 6.98; N, 6.93. Found C, 73.94; H, 6.87; N 7.00.
2-(9-(Methoxycarbonyl)-1-benzyl-2,3,8,10,11,11a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazol-11-yl)ethyl
methanesulfonate (12)
11 (1.00 g, 2.47 mmol) was dissolved in dry CH2Cl2 (20 mL), triethylamine (0.41 mL, 0.30 g, 2.97 mmol)
and 4-dimethylaminopyridine (35 mg, 0.3 mmol) were added to the solution. After the addition it was
cooled to 0oC and methanesulfonyl chloride (0.23 mL, 0.34 g, 2.97 mmol) was added dropwise at 0oC. The
mixture was stirred 1 h and poured into water (5 mL). The phases were separated and the organic phase was
HETEROCYCLES, Vol. 68, No. 11, 2006 2309
washed with brine (10 mL). It was dried (MgSO4) and concentrated in vacuo. The residue was purified by
column chromatography (eluent: Et2O/hexane=1:5, Rf=0.45) to afford 1.08 g (82 %) of the product (12) as
a yellow oil. IR (neat) νmax 3376, 2936, 1676, 1608, 1464, 1352, 1208, 746. MS m/z (FAB) (%) (rel
intensity) 483 (10.0, M+H+), 387 (45.0), 268 (12.0), 194 (13.0), 168 (15.0), 91 (100.0). HRMS (FAB) calcd
for C26H31N2O5S (M+H+) 483.1958, found for (M+H+) 483.1951. 1H NMR δH (CDCl3): 1.33 (2H, m;
15-H2), 1.70+2.06 (2×1H, 2×ddd, Jgem=12.1 Hz, Jvic=4.8+<1 and 12.0+6.7 Hz; 6-H2), 2.07 (1H, m; 14-H),
2.59+2.65 (2×1H, 2×dd, Jgem=15.5 Hz, Jvic=3.5 and 3.0 Hz; 17-H2), 2.70+2.98 (2×1H, 2×m; 5-H2), 2.93 (3H,
s; OSO2CH3), 2.97 (1H, br s; 3-H), 3.78 (3H, s; OCH3), 3.80+4.13 (2×1H, 2×d, Jgem=14.0 Hz; NCH2Ph),
4.00-4.14 (2H, m; 20-H2), 6.82 (1H, d, J=7.7 Hz; 12-H), 6.85 (1H, ddd, J=7.5+7.2+1.0; 10-H), 6.96 (1H, br
d; J=7.2 Hz; 9-H), 7.15 (1H, ddd, J=7.7+7.5+1.3 Hz; 11-H), 7.27-7.42 (5H, m; Ph), 8.94 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 21.94 (C17), 30.15 (C15), 35.11 (C14), 37.31 (OSO2CH3), 42.09 (C6), 50.58 (C5),
51.11 (OCH3), 55.15 (C7), 58.16 (NCH2Ph), 68.13 (C20), 71.44 (C3), 90.14 (C16), 109.36 (C12), 120.75
(C9), 122.21 (C10), 128.04 (C11), 127.31+128.43+129.08+138.4 (Ph), 137.50 (C8), 142.88 (C13), 164.90
(C2), 168.73 (16-COOCH3).
12-benzyl-4-(methoxycarbonyl)1,2,2a,3,5,10,11,12a-octahydropyrrolizino[1,7-cd]carbazol-12-ium
mesylate (13)
12 (0.50 g, 1 mmol) was dissolved in dry THF (10 mL) and it was refluxed over 12 h. Then it was cooled
and the salt was separated by filtration. The crystals were washed with cold THF and dried in vacuo to give
345 mg (69 %) of 13 as white crystals. IR (KBr) νmax 3320, 2944, 1680, 1608, 1464, 1204, 748. MS m/z (%)
(rel intensity) 483 (100.0, M+), 387 (10.0), 297 (35.0), 216 (4.0), 149 (5.0). HRMS (EI) calcd for
C26H30N2O5S 482.9272, found for 482.9269. 1H NMR δH (CDCl3): 1.95-2.06 (2H, m; 15-H2), 2.15+2.80
(2×1H, 2×dd, Jgem=16.0 Hz, Jvic=12.0 and 4.5 Hz; 17-H2), 2.22+3.12 (2×1H, 2×ddd, Jgem=13.8 Hz,
Jvic=6.8+~1 and 12.6+8.0 Hz; 6-H2), 2.55 (1H, m; 14-H), 2.82 (3H, s; CH3SO3-), 3.74 (3H, s; OCH3), 4.00
(1H, d, J=11.9 Hz; 3-H), 4.08+4.88 (2×1H, 2×ddd, Jgem=13.2 Hz, Jvic=12.4+5.6 and 7.0+<1 Hz; 20-H2),
4.22+4.79 (2×1H, 2×ddd, Jgem=14.0 Hz, Jvic=12.6+6.8 and 8.0+<1 Hz; 5-H2), 4.80+5.70 (2×1H, 2×d,
Jgem=13.0 Hz; N+CH2Ph), 6.92 (1H, d, J=8.0 Hz; 12-H), 6.97 (1H, ddd, J=7.9+7.2+1.5 Hz; 10-H), 7.29 (1H,
ddd, J=8.0+7.2+1.0 Hz; 11-H), 7.44 (1H, d, J=7.9 Hz; 9-H), 9.48 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3):
26.54 (C17), 29.25 (C15), 39.65 (CH3SO3-), 40.26 (C6), 42.12 (C14), 51.62 (OCH3), 57.06 (C7),
67.93+68.75+6916 (C5+C20+N+CH2Ph), 77.85 (C3), 98.57 (C16), 111.15 (C12), 121.34 (C10), 122.28
(C9), 129.98 (C11), 129.05+129.65+130.93+132.94 (Ph), 131.46 (C8), 145.23 (C13), 159.67 (C2), 167.96
(16-COOCH3).
HETEROCYCLES, Vol. 68, No. 11, 2006 2310
(±)-14-Epi-deethylibophyllidine (3)
A mixture of 13 (0.50 g, 1 mmol) and 10 % palladium/charcoal (0.25 g) in glacial AcOH (10 mL) was
hydrogenated for 2 h at rt and then filtered. The filtrate was poured into ice-water (50 mL) and neutralized
with saturated Na2CO3 solution. The mixture was extracted with CH2Cl2 (3×50 mL) and the combined
organic phases were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The residue was purufied by column
chromatography (eluting with AcOEt/methanol=1:1, Rf=0.15) yielded 0.26 g (83 %) of 3 as a colorless oil.
IR (neat) νmax 3384, 2952, 1676, 1608, 1468, 1440, 1208, 744. MS m/z (%) (rel intensity) 296 (21.0, M+),
202 (4.0), 167 (3.0), 91 (12.0), 82 (100.0), 44 (58.0). HRMS (EI) calcd for C18H20N2O2 296.1525, found for
296.1528. 1H NMR δH (CDCl3): 1.59+2.13 (2×1H, 2×dddd, Jgem=11.7 Hz, Jvic=12.6+9.8+9.0 and
5.6+7.5+1.0 Hz; 15-H2), 1.82+2.63 (2×1H, 2×ddd, Jgem=12.5 Hz, Jvic=7.6+1.5 and 10.5+9.6 Hz; 6-H2), 1.91
(1H, m; 14-H), 2.18+2.84 (2×1H, 2×dd, Jgem=15.7 Hz, Jvic=12.0 and 4.7 Hz; 17-H2), 2.83+3.82 (2×1H,
2×ddd, Jgem=11.8 Hz, Jvic=9.6+1.5 and 10.5+7.6 Hz; 5-H2), 2.93+3.77 (2×1H, 2×ddd, Jgem=11.7 Hz,
Jvic=9.8+7.5 and 9.0+1.0 Hz; 20-H2), 2.95 (1H, d, J=10.8 Hz; 3-H), 3.76 (3H, s; OCH3), 6.78 (1H, d; 12-H),
6.86 (1H, dd; 10-H), 7.14 (1H, dd; 11-H), 7.42 (1H, d; 9-H), 9.18 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3):
27.30 (C17), 30.50 (C15), 39.67 (C6), 40.74 (C14), 51.20 (OCH3), 56.41 (C7), 56.71 (C5), 58.57 (C20),
71.86 (C3), 96.73 (C16), 109.57 (C12), 120.99 (C10), 122.15 (C9), 128.13 (C11), 135.71 (C8), 144.34
(C13), 164.11 (C2), 168.88 (16-COOCH3).
11-(2-(Benzoyloxy)ethyl)-1-benzyl-2,3,8,10,11,11a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-9-carbox
ylic acid methyl ester (14)
1,3-Dicyclohexylcarbodiimide (0.55 g, 2.6 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (32 mg, 0.26 mmol) were
added to a solution of benzoic acid (0.32 g, 2.6 mmol) in dry CH2Cl2 (10 mL). The mixture cooled to 0oC
and at this temperature 11 (1.00 g, 2.5 mmol) in dry CH2Cl2 (10 mL) was added dropwise. The mixture was
allowed to warm up to rt and then stirred for 3 h. The suspension was extracted with brine (2×10 mL). The
organic phase was dried (MgSO4) and concentrated in vacuo. The residue was purified by column
chromatography (eluting with Et2O/hexane=1:1, Rf=0.45) to afford 1.08 g (85 %) of the product (14) as
white crystals after recrystallization from CH3OH. IR (KBr) νmax 3376, 2952, 1720, 1680, 1608, 1472, 1440,
1384, 1328, 748. MS m/z (%) (rel intensity) 508 (4.0, M+), 386 (29.0), 367 (13.0), 149 (15.0), 91 (5.0), 82
(100.0). HRMS (EI) calcd for C32H32N2O4 508.2362, found for 508.2357. 1H NMR δH (CDCl3): 1.34+1.40
(2×1H, 2×dm, Jgem=14.0 Hz; 15-H2), 1.70+2.07 (2×1H, 2×ddd, Jgem=11.9 Hz, Jvic=5.0+<1 and 12.0+6.2 Hz;
6-H2), 2.10 (1H, m; 14-H), 2.60+2.71 (2×1H, 2×dd, Jgem=15.5 Hz, Jvic=3.0 and 2.8 Hz; 17-H2), 2.68+2.94
(2×1H, 2×ddd, Jgem=9.0 Hz, Jvic=12.0+5.0 and 6.2+<1 Hz; 5-H2), 3.03 (1H, br s; 3-H), 3.76+4.11 (2×1H,
2×d, Jgem=13.4 Hz; NCH2Ph), 3.77 (3H, s; OCH3), 4.14-4.26 (2H, m; 20-H2), 6.82 (1H, br d, J=7.7 Hz;
12-H), 6.85 (1H, ddd, J=7.5+7.4+1.4 Hz; 10-H), 6.99 (1H, br d, J=7.5 Hz; 9-H), 7.15 (1H, ddd,
HETEROCYCLES, Vol. 68, No. 11, 2006 2311
J=7.7+7.4+1.6 Hz; 11-H), 7.20-7.42 (7H, m; Ph+3’-H+5’-H), 7.52 (1H, m; 4’-H), 7.96 (2H, m; 2’-H+6’-H),
8.99 )1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 22.56 (C17), 29.95 (C15), 36.00 (C14), 42.27 (C6), 50.66
(C5), 51.04 (OCH3), 55.23 (C7), 58.28 (NCH2Ph), 63.21 (C20), 71.58 (C3), 90.56 (C16), 109.30 (C12),
120.65 (C9), 122.29 (C10), 127.92 (C11), 127.14+128.33+128.95+138.88 (Ph), 128.36+129.56
(C2’+C3’+C5’+C6’), 130.37 (C1’), 132.84 (C4’), 137.76 (C8), 143.03 (C13), 165.08 (C2), 166.52
(OCOPh), 169.02 (16-COOCH3). Anal. Calcd for C32H32N2O4.CH3OH: C, 73.13; H, 6.71; N, 6.39. Found C,
73.08; H, 6.55; N 5.38.
11-(2-(Benzoyloxy)ethyl)-2,3,8,10,11,11a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-9-carboxylic acid
methyl ester (15)
A mixture of 14 (0.50 g, 0.98 mmol) and 10 % palladium/charcoal (0.25 g) in glacial AcOH (10 mL) was
hydrogenated for 1 h at rt and then filtered. The filtrate was poured into ice-water (40 mL) and neutralized
with saturated Na2CO3 solution. The mixture was extracted with CH2Cl2 (3×50 mL) and the combined
organic phases were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The main component was separated by
preparative TLC (eluting with CH2Cl2/CH3OH=20:1, Rf=0.32) yielded 0.38 g (92 %) of 15 as a yellow oil.
IR (neat) νmax 3368, 2952, 1720, 1676, 1608, 1464, 1440, 1276, 748. MS m/z (%) (rel intensity) 418 (3.0,
M+), 296 (27.0), 154 (5.0), 122 (16.0), 82 (100.0), 77 (12.0). HRMS (EI) calcd for C25H26N2O4 418.1893,
found for 418.1897. 1H NMR δH (CDCl3): 1.36-1.52 (2H, m; 15-H2), 1.80-2.10 (3H, m; 6-H2+14-H), 2.37
(1H, m; N4-H), 2.41+2.74 (2×1H, 2×dd, Jgem=15.5 Hz, Jvic=3.8 and 3.0 Hz; 17-H2), 3.10-3.20 (2H, m; 5-H2),
3.59 (1H, br s; 3-H), 3.77 (3H, s; OCH3), 4.21+4.28 (2×1H, 2×dt, Jgem=11.1 Hz, Jvic=7.0 and 6.2 Hz; 20-H2),
6.85 (1H, br d; 12-H), 6.90 (1H, ddd; 10-H), 7.17 (1H, ddd; 11-H), 7.24 (1H, br d; 9-H), 7.38-7.56 (3H, m;
3’-H+4’-H+5’-H), 7.98 (2H, m; 2-H+6’-H), 9.07 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 22.17 (C17),
30.47 (C15), 38.04 (C14), 44.20 (C6), 45.18 (C5), 51.08 (OCH3), 55.71 (C7), 62.87 (C20), 66.32 (C3),
90.10 (C16), 109.37 (C12), 120.89 (C9), 121.95 (C10), 128.04 (C11), 128.33+129.57 (C2’+C3’+C5’+C6’),
130.32 (C1’), 132.87 (C4’), 137.48 (C8), 143.14 (C13), 165.22 (C2), 166.54 (OCOPh), 168.87
(16-COOCH3).
(±)-Deethylibophyllidine (2)
Method I.: A mixture of 15 (0.3 g, 0.72 mmol) and potassium iodide (0.12 g, 0.72 mmol) in dry DMF (7
mL) was refluxed 4 h, then was evaporated in vacuo. The main component was purified by preparative TLC
(eluting with AcOEt/CH3OH=1:1, Rf=0.15) to yield 2 (0.15 g, 71 %) as a yellow oil. IR (neat) νmax 3376,
2944, 1676, 1608, 1248, 1112, 744. MS m/z (%) (rel intensity) 296 (24.0, M+), 265 (4.0), 239 (5.0), 154
(30.0), 127 (13.0), 115 (6.0), 82 (100.). HRMS (EI) calcd for C18H20N2O2 296.1525, found for 296.1537. 1H
NMR δH (CDCl3): 1.70+2.09 (2×1H, 2×ddd, Jgem=12.5 Hz, Jvic=5.5+1.2 and 12.0+7.5 Hz; 6-H2), 1.80+2.16
HETEROCYCLES, Vol. 68, No. 11, 2006 2312
(2×1H, 2×dddd, Jgem=12.8 Hz, Jvic=5.7+1.2+1.0 and 11.8+7.2+6.8 Hz; 15-H2), 1.89+2.81 (2×1H, 2×ddd,
Jgem=15.4 Hz, Jvic=12.0 and 5.9 Hz; 17-H2), 2.07 (1H, m; 14-H), 2.77+3.33 (2×1H, 2×ddd, Jgem=9.5 Hz,
Jvic=11.8+5.7 and 7.2+1.2 Hz; 20-H2), 2.93+3.40 (2×1H, 2×ddd, Jgem=12.2 Hz, Jvic=7.5+1.2 and 12.0+5.5
Hz; 5-H2), 3.77 (3H, s; OCH3), 3.79 (1H, d, J=7.0 Hz; 3-H), 6.82 (1H, d; 12-H), 6.90 (1H, dd; 10-H), 7.18
(1H, dd; 11-H), 7.36 (1H, d; 9-H), 9.06 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 26.32 (C17), 31.82 (C15),
38.77 (C14), 38.94 (C6), 50.97 (OCH3), 52.48 (C5), 55.13 (C20), 57.55 (C7), 73.10 (C3), 91.74 (C16),
109.19 (C12), 120.99 (C10), 122.58 (C9), 128. 13 (C11), 136.62 (C8), 143.55 (C13), 164.29 (C2), 168.54
(16-COOCH3).
11-((Ethoxycarbonyl)methyl)-1-benzyl-2,3,8,10,11,11a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-9-car
boxylic acid methyl ester (16)
A solution of 4 (1.00 g, 2.85 mmol), 6 (0.45 g, 3.42 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (10 mg,
0.06 mmol) in dry toluene (50 mL) was refluxed under argon over 24 h. The reaction mixture was extracted
with brine (2×40 mL) and the combined organic phases were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The
residue was purified by column chromatography (eluting with AcOEt/hexane=1:2, Rf=0.42) to yield a
yellow oil, which was crystallized from methanol to afford 16 (0.78 g, 61 %) as white crystals. IR (KBr)
νmax 3376, 2976, 1736, 1680, 1612, 1464, 748. MS m/z (%) (rel intensity) 446 (25.0, M+), 401 (9.0), 313
(59.0), 232 (98.0), 91 (100.0). HRMS (EI) calcd for C27H30N2O4 446.2206, found for 446.2225. 1H NMR
δH (CDCl3): 1.18 (3H, t, J=7.0 Hz; COOCH2CH3), 1.67+2.04 (2×1H, 2×ddd, Jgem=11.8 Hz, Jvic=5.0+<1 and
12.0+6.1 Hz; 6-H2), 1.90+2.03 (2×1H, 2×dd, Jgem=16.0 Hz, Jvic=8.4 and 6.0 Hz; 15-H2), 2.51 (1H, m; 14-H),
2.63 (2H, m; 17-H2), 2.63+2.89 (2×1H, 2×ddd, Jgem=9.0 Hz, Jvic=12.0+5.0 and 6.1+<1 Hz; 5-H2), 3.04 (1H,
br s; 3-H), 3.74+4.30 (2×1H, 2×d, Jgem=13.2 Hz; NCH2Ph), 3.76 (3H, s; OCH3), 4.05 (2H, q, J=7.0 Hz;
COOCH2CH3), 6.81 (1H, d, J=7.6 Hz;12-H), 6.82 (1H, ddd; 10-H), 6.92 (1H, br d, J=7.2 Hz; 9-H), 7.14
(1H, ddd, J=7.6+7.4+1.7 Hz; 11-H), 7.24-7.42 (5H, m; Ph), 8.96 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3):
14.23 (COOCH2CH3), 23.49 (C17), 35.76 (C14), 36.16 (C15), 42.23 (C6), 50.10 (C5), 50.96 (OCH3),
55.02 (C7), 57.55 (NCH2Ph), 60.26 (COOCH2CH3), 70.55 (C3), 90.72 (C16), 109.26 (C12), 120.62 (C9),
122.30 (C10), 127.88 (C12), 127.00+128.28+128.99+139.02 (Ph), 137.67 (C8), 142.99 (C13), 164.77 (C2),
168.91 (16-COOCH3), 172.84 (COOCH2CH3). Anal. Calcd for C27H30N2O4.CH3OH: C, 70.72; H, 6.04; N,
5.85. Found C, 70.79; H, 5.93; N 5.80.
11-((Ethoxycarbonyl)methyl)-2,3,8,10,11,11a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-9-carboxylic
acid methyl ester (17)
16 (1.00 g, 2.24 mmol) was dissolved in 10 ml of glacial AcOH and 10 % palladium/charcoal (0.50 g) was
added to the solution. It was hydrogenated for 2 h at rt and then filtered. The filtrtate was poured into
HETEROCYCLES, Vol. 68, No. 11, 2006 2313
ice-water (50 mL) and neutralized with saturated Na2CO3 solution. The mixture was extracted with CH2Cl2
(3×70 mL) and the combined organic phases were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The residue was
purified by column chromatography (eluent: CH2Cl2/CH3OH=9:1, Rf=0.65) to yield 0.77 g (95 %) of the
product (17) as a yellow oil. IR (neat) νmax 3368, 2944, 1732, 1676, 1608, 1464, 1248, 747. MS m/z (%) (rel
intensity) 356 (80.0, M+), 313 (24.0), 311 (25.0), 287 (15.0), 280 (14.0), 238 (15.0), 215 (96.0), 168 (16.0),
154 (31.0), 142 (100.0), 96 (24.0). ). HRMS (EI) calcd for C20H24N2O4 356.1736, found for 446.2225. 1H
NMR δH (CDCl3): 1.17 (3H, t, J=7.0 Hz; COOCH2CH3), 1.84+1.99 (2×1H, 2×ddd, Jgem=12.2 Hz,
Jvic=5.0+2.0 and 10.3+7.6 Hz; 6-H2), 1.99+2.04 (2×1H, 2×dd, Jgem=16.0 Hz, Jvic=7.6 and 7.1 Hz; 15-H2),
2.40 (1H, m; 14-H), 2.47+2.65 (2×1H, 2×dd, Jgem=15.5 Hz, Jvic=4.0 and 3.0 Hz; 17-H2), 2.85 (1H, br s;
N4-H), 3.16-3.24 (2H, m; 5-H2), 3.57 (1H, br s; 3-H), 3.76 (3H, s; OCH3), 4.04 (2H, q, J=7.0 Hz;
COOCH2CH3), 6.85 (1H, d, J=7.6 Hz; 12-H), 6.90 (1H, ddd, J=7.6+7.3+1.4 Hz; 10-H), 7.18 (1H, ddd,
J=7.6+7.6+1.6 Hz; 11-H), 7.25 (1H, br d, J=7.3 Hz; 9-H), 9.05 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3):
14.12 (COOCH2CH3), 23.15 (C17), 36.76 (C15), 37.65 (C14), 43.44 (C6), 44.84 (C5), 51.00 (OCH3),
55.34 (C7), 60.34 (COOCH2CH3), 65.59 (C3), 90.37 (C16), 109.34 (C12), 120.88 (C9), 122.02 (C10),
128.08 (C11), 137.12 (C8), 143.09 (C13), 164.39 (C2), 168.77 (16-COOCH3), 172.47 (COOCH2CH3).
20-Oxodeethylibophyllidine (18)
A solution of 17 (0.50 g, 1.4 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (10 mg, 0.06 mmol) in 15 ml
of dry toluene was refluxed under argon for 16 h. Then it was cooled and concentrated in vacuo, the residue
was dissolved in CH2Cl2 (20 mL) and washed with water (10 mL) and brine (10 mL). The organic phase
was dried (MgSO4) and the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by preparative TLC
(eluting with CH2Cl2/CH3OH=9:1, Rf=0.85) to yield a colorless oil, which was crystallized from CH3OH to
afford 0.34 g (78 %) of 18 as white crystals. IR (KBr) νmax 3384, 2944, 1696, 1608, 1440, 1252, 748. MS
m/z (%) (rel intensity) 310 (27.0, M+), 279 (3.0), 251 (6.0), 227 (44.0), 214 (100), 195 (46.0), 182 (21.0),
167 (20.0), 154 (40.0). HRMS (EI) calcd for C18H18N2O3 310.3471, found for 310.3475. 1H NMR δH
(CDCl3): 1.79+2.78 (2×1H, 2×dd Jgem=15.3 Hz, Jvic=12.0 and 5.0 Hz; 17-H2), 1.84-1.94 (2H, m; 6-H2),
2.15+2.86 (2×1H, 2×dd, Jgem=16.2 Hz, Jvic=<1 and 6.5 Hz; 15-H2), 2.21 (1H, m; 14-H), 3.26+4.17 (2×1H,
2×dm, Jgem=12.0 Hz; 5-H2), 3.77 (3H, s; OCH3), 4.31 (1H, d, J=6.0 Hz; 3-H), 6.88 (1H, br d; J=7.9 Hz;
12-H), 6.94 (1H, ddd, J=7.6+7.4+1.0 Hz; 10-H), 7.22 (1H, ddd, J=7.9+7.6+1.2 Hz; 11-H), 7.27 (1H, br d,
J=7.4 Hz; 9-H), 9.05 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 24.84 (C17), 36.10 (C14), 38.65 (C15),
42.60+43.19 (C5+C6), 51.14 (OCH3), 54.95 (C7), 67.74 (C3), 92.86 (C16), 109.66 (C12), 121.25+121.72
(C9+C10), 128.70 (C11), 135.59 (C8), 143.39 (C13), 163.10 (C2), 168.04 (16-COOCH3), 176.70 (C20).
Anal. Calcd for C18H18N2O3: C, 69.66; H, 5.85; N, 9.03. Found C, 69.57; H, 5.86; N 8.58.
HETEROCYCLES, Vol. 68, No. 11, 2006 2314
20-Thioxodeethylibophyllidine (19)
To a solution of 20-oxodeethylibophyllidine (18) (0.50 g, 1.61 mmol) in dry THF (30 mL) was added 0.55
g (2.42 mmol) of phosphorus pentasulfide. The reaction mixture was stirred for 2 h at rt and then diluted
with 30 mL of CH2Cl2. The solution was extracted with 20 mL of brine and the aqueous phase was
extracted with 10 mL of CH2Cl2. The combined organic phases were dried (MgSO4) and the solvent was
evaporated in vacuo. The residue was purified by preparative TLC (eluting with acetone/hexane=1:2,
Rf=0.35) to yield a yellow oil, which was crystallized from CH3OH to afford 19 (0.44 g, 83 %) as white
crystals. IR (KBr) νmax 3384, 2944, 1672, 1624, 1608, 1456, 1176, 748. MS m/z (%) (rel intensity) 326
(100.0, M+), 293 (10.0), 267 (4.0), 227 (70.0), 195 (67.0), 167 (48.0). HRMS (EI) calcd for C18H18N2O2S
327.1167, found for 327.1206. 1H NMR δH (CDCl3): 1.78+2.78 (2×1H, 2×dd, Jgem=15.5 Hz, Jvic=12.0 and
5.0 Hz; 17-H2), 1.94-2.05 (2H, m; 6-H2), 2.28 (1H, m; 14-H), 2.88+3.27 (2×1H, 2×dd, Jgem=16.8 Hz,
Jvic=<1 and 5.8 Hz; 15-H2), 3.58+4.64 (2×1H, 2×dm, Jgem=12 Hz; 5-H2), 3.77 (3H, s; OCH3), 4.61 (1H, d,
J=6.0 Hz; 3-H), 6.89 (1H, br d, J=7.9 Hz; 12-H), 6.97 (1H, ddd, J=7.6+7.4+1.0 Hz; 10-H), 7.24 (1H, ddd,
J=7.9+7.6+1.2 Hz; 11-H), 7.31 (1H, br d, J=7.4 Hz; 9-H), 9.05 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3):
23.92 (C17), 38.43 (C14), 42.45 (C6), 47.25 (C15), 51.22 (OCH3), 51.47 (C5), 53.99 (C7), 73.80 (C3),
93.26 (C16), 109.84 (C12), 121.38+121.46 (C9+C10), 128.96 (C11), 134.96 (C8), 143.39 (C13), 162.77
(C2), 168.00 (16-COOCH3), 202.06 (C20). Anal. Calcd for C18H18N2O2S: C, 66.23; H, 5.56; N, 8.58; S,
9.82. Found C, 66.32; H, 5.66; N 8.56; S, 9.76.
(±)-Deethylibophyllidine (2)
Method II.: To a solution of 19 (0.25 g, 0.77 mmol) in dry THF (20 mL) was added ca. 1 g of water,
CH3OH and dry THF-washed Raney Ni. The suspension was stirred for 10 h at rt and then filtered. The
Raney Ni was washed with dry THF (10 mL) and the combined filtrates were concentrated in vacuo. The
residue was purified by preparative TLC (eluent: AcOEt/CH3OH=1:1, Rf=0.15) to afford 0.18 g (81 %) of
the deethylibophyllidine (2) as a yellow oil. The analytical data were identified in the previous method.
1-Benzyl-11-(formylmethyl)-2,3,8,10,11,11a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-9-carboxylic
acid methyl ester (20)
The ester (16) (1.00 g, 2.24 mmol) was dissolved in dry CH2Cl2 (50 mL) and cooled to -78oC. A solution of
1.0 M diisobutylaluminium hydride in hexane ( 2.91 mL, 2.91 mmol) was added dropwise, and the resulting
solution was stirred at -78oC for 1 h. Then saturated aqueous NH4Cl (10 mL) was added, and the solution
was allowed to warm to rt. After stirring for 30 min the white precipitate was filtered, the solvent was
extracted with water (2×20 mL) and brine (15 mL). The combined organic phases were dried (MgSO4) and
concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (eluting with Et2O/hexane=1:1,
HETEROCYCLES, Vol. 68, No. 11, 2006 2315
Rf=0.41) to yield a colorless oil, which was crystallized from CH3OH to afford 20 (0.77 g, 66 %) as white
crystals. IR (KBr) νmax 3384, 2944, 1720, 1676, 1608, 1448, 1248, 744. MS m/z (%) (rel intensity) 402
(20.0, M+), 269 (46.0), 214 (10.0), 188 (69.0), 91 (100.0). HRMS (EI) calcd for C25H26N2O3 402.1943,
found for 402.1922. 1H NMR δH (CDCl3): 1.68 (1H, dd, Jgem=11.9 Hz, Jvic=5.0 Hz; 6-HA), 2.05 (1H, m;
6-HB), 2.05+2.16 (2×1H, 2×ddd, Jgem=18.0 Hz, Jvic=8.4+1.6 and 5.8+1.5 Hz; 15-H2), 2.57 (1H, m; 14-H),
2.6-2.7 (3H, m; 17-H2+5-HA), 2.92 (1H, dd, Jgem=9.0 Hz, Jvic=6.7 Hz; 5-HB), 2.98 (1H, br s; 3-H),
3.80+4.28 (2×1H, 2×d, Jgem=13.4 Hz; NCH2Ph), 3.77 (3H, s; OCH3), 6.82 (1H, d; 12-H), 6.83 (1H, m;
10-H), 6.90 (1H, br d, J=7.1 Hz; 9-H), 7.14 (1H, ddd, J=7.6+7.4+1.7 Hz; 11-H), 7.25-7.42 (5H, m; Ph), 8.98
(1H, br s; N1-H), 9.58 (1H, t, J=1.5 Hz; 20-H). 13C NMR δC (CDCl3): 23.40 (C17), 33.33 (C14), 42.13 (C6),
45.79 (C15), 50.28 (C5), 51.03 (OCH3), 55.10 (C7), 57.79 (NCH2Ph), 70.81 (C3), 90.67 (C16), 109.28
(C12), 120.72 (C9), 122.31 (C10), 127.97 (C11), 127.07+128.31+129.02+138.84 (Ph), 137.45 (C8),
142.88 (C13), 164.83 (C2), 168.81 (16-COOCH3), 201.45 (C20). Anal. Calcd for C25H26N2O3.3/4CH3OH:
C, 72.51; H, 6.38; N, 6.56. Found C, 72.53; H, 6.33; N 6.53.
(±)-Deethylibophyllidine (2)
Method III.: A mixture of the amino aldehyde (20) (0.50 g, 1.24 mmol) and 10 % palladium/charcoal
catalyst (0.1 g) in 10 mL of CH3COOH was stirred for 48 h under hydrogene at atmospheric pressure. The
reaction mixture was filtered and the filtrate was poured into ice-water (40 mL) and neutralized with
saturated Na2CO3 solution. The mixture was extracted with CH2Cl2 (3×50 mL) and the combined organic
phases were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The residue was purified by preparative TLC (eluent:
AcOEt/CH3OH=1:1, Rf=0.15) to yield 0.31 g (82 %) of deethylibophyllidine (2) as a yellow oil. The
analytical data were identified in the previous method.
ACKNOWLEDGEMENTS
The authors are grateful to the National Scientific Research Foundation (OTKA T046060) for financial
support of this work.
REFERENCES
1. J. E. Saxton, The Ibogamine-Catharantine Group in Monoterpenoid Indole Alkaloids; ed. by J. E.
Saxton, In The Chemistry of Heterocyclic Compounds; ed. by E. C. Taylor, Wiley: New York 1994;
Supplement to Vol. 25, Part 4, pp 487-521.
2. (a) M. V. Kisakürek, A. J. M. Leewenberg, and M. A. Hesse, In Alkaloids: Chemical and Biological
Perspectives, ed. by S. W. Pelletier, Wiley: New York, 1983; Vol. 1, pp 211-376. (b) T. A. Van Beek,
HETEROCYCLES, Vol. 68, No. 11, 2006 2316
R. Verpoorte, A. Baerheim Svendsen, A. J. M. Leewenberg, and N. G. J. Bisset, Ethnopharmacol.,
1984, 10, 1. (c) T. A. Van Beek and M. A. J. Van Gessel, Alkaloids of Tabernaemontana Species. In
Alkaloids: Chemical and Biological Perspectives, ed. by S. W. Pelletier, Wiley: New York, 1988; Vol.
6, pp. 75-226.
3. For a general review of biogenetic and biosynthetic routes to indole alkaloids, see: (a) A. I. Scott,
Bioorg. Chem., 1974, 3, 398. (b) M. E. Kuehne and J. B. Pitner, J. Org. Chem., 1989, 54, 4553.
4. The biogenetic numbering (J. Le Men and W. I. Taylor, Experientia, 1965, 21, 508.) is used
throughout this paper, but the systematic nomenclature has been used in the Experimential Section.
5. C. Kan, H. P. Husson, H. Jacquemin, S. K. Kan, and M. Lounasmaa, Tetrahedron Lett., 1980, 21, 55.
6. D. Desmaële and J. d’Angelo, J. Org. Chem., 1994, 59, 2292.
7. (a) J. Bosch and J. Bonjoch, Pentacyclic Strychnos Indole Alkaloids. In Studies Natural Products
Chemistry, ed. by Atta-úr-Rahman, Elsevier: Amsterdam, 1988; Vol. 1, pp 31-88. (b) J. Bosch, J.
Bonjoch, and M. Amat, Strychnos Alkaloids. In The Alkaloids; ed. by G. A. Cordell, Academic Press:
New York, 1996; Vol. 48, pp 75-189.
8. (a) M. E. Kuehne, T. H. Matsko, J. C. Bohnert, L. Motyka, and D. Oliver-Smith, J. Org. Chem., 1981,
46, 2002. (b) M. C. Barsi, B. C. Das, J. L. Fourrey, and R. Sundaramoorthi, J. Chem. Soc., Chem.
Commun., 1985, 2, 88. (c) M. E. Kuehne and J. B. Pitner, J. Org. Chem., 1989, 54, 4553. (d) J. Catena,
N. Valls, J. Bosch, and J. Bonjoch, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 4433. (e) J. C. Fernandez, N. Valls, J.
Bocsh, and J. Bonjoch, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 12, 2317. (f) J. Bonjoch, J. Catena, and
N. Valls, J. Org. Chem., 1996, 61, 7106. (g) J. Bonjoch, J. C. Fernandez, and N. Valls, J. Org. Chem.,
1998, 63, 7338. (h) A. Padwa, T. M. Heidelbaugh, J. T. Kuethe, M. S. McClure, and Q. Wang, J. Org.
Chem., 2002, 67, 5928. (i) M. R. Tsai, P. P. Sun, M. Y. Chang, and N. C. Changa, J. Chin. Chem. Soc.
2004, 51, 613.
9. Gy. Kalaus, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, J. Brlik, L. Szabó, and Cs. Szántay, J. Org. Chem., 1993, 58,
1434.
10. Gy. Kalaus, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, J. Brlik, L. Szabó, and Cs. Szántay, J. Org. Chem., 1993, 58,
6076.
11. Gy. Kalaus, I. Vágó, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, L Brlik, L. Szabó, and Cs. Szántay, Nat. Prod. Lett.,
1995, 7, 197.
12. Gy. Kalaus, I. Greiner, and Cs. Szántay, Synthesis of Some Aspidosperma and Related Alkaloids.
Studies in Natural Products Chemistry, Vol. 19. Structure and Chemistry (Part E) ed. by
Atta-ur-Rahman, Elsevier, 1997, pp. 89-116.
13. Gy. Kalaus, I. Juhász, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, J. Brlik, L. Szabó, and Cs. Szántay, J. Org. Chem.,
1997, 62, 9188.
HETEROCYCLES, Vol. 68, No. 11, 2006 2317
14. Gy. Kalaus, L. Léder, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, K. Vékey, L. Szabó, and Cs. Szántay, Tetrahedron,
2003, 59, 5661.
15. Md. A. Rahim, T. Fujiwara, and T. Takeda, Tetrahedron, 2000, 56, 763.
16. Gy. Kalaus, I. Juhász, J. Éles, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, J. Brlik, L. Szabó, and Cs. Szántay, J.
Heterocycl. Chem., 2000, 37, 245.
17. E. J. Corey and A. Palani, Tetrahedron Lett., 1997, 38, 2397.
2. közlemény
HETEROCYCLES, Vol. 71, No. 4, 2007 865
HETEROCYCLES, Vol.71 , No. 4, 2007, pp. 865-880. © The Japan Institute of Heterocyclic Chemistry Received, 5th January, 2007, Accepted, 16th February, 2007, Published online, 16th February, 2007. COM-07-10991.
SYNTHESIS OF VINCA ALKALOIDS AND RELATED COMPOUNDS.
PART 107. AN EFFICIENT CONVERGENT SYNTHETIC PATHWAY TO
BUILD UP THE IBOPHYLLIDINE SKELETON III. TOTAL SYNTHESIS
OF (±)-IBOPHYLLIDINE AND (±)-20-EPIIBOPHYLLIDINE
Flórián Tóth,a György Kalaus,a,* István Greiner,b Mária Kajtár-Peredy,c
Ágnes Gömöry,c László Hazai,a and Csaba Szántay a,c
aDepartment for Organic Chemistry, Research Group for Alkaloid Chemistry of
the Hungarian Academy of Sciences, Budapest University of Technology and
Economics, Gellért tér 4, H-1521 Budapest, Hungary. bChemical Works of Gedeon
Richter Ltd, Gyömrői út 19-21, H-1103 Budapest, Hungary. cInstitute of
Chemistry, Chemical Research Center, Hungarian Academy of Sciences,
Pusztaszeri út 59-67, H-1025 Budapest, Hungary
Corresponding author. Tel.: +36-1-463-1285; e-mail: [email protected]
Abstract – Starting from 5-ethyldihydrofuran-2(3H)-one (9) we prepared
aldehydes (6 and 7) which, in a [4+2] cycloaddition reactions with the tryptamine
derivative (8) gave, as a final step, compounds (13 and 22) having
D-seco-pseudoaspidospermane skeleton. We synthesized (±)-20-epiibophyllidine
(4) via the benzoate ester (15) or the mesylate (17) of alcohol (14) which had been
obtained from 13, while the catalytic hydrogenation of 22 led to (±)-ibophyllidine
(3) via full epimerization, cyclization and reduction steps in one operation.
INTRODUCTION
Recently, we reported a total synthesis of (±)-deethylibophyllidine (1) and its 14-epimer (2), which
demonstrated an efficient biomimetic synthetic route for the preparation of ibophyllidine alkaloids and
alkaloid-like molecules.1 In order to further evaluate this strategy we continued our research toward the
construction of more complex structures, (±)-ibophyllidine (3) and (±)-20-epiibophyllidine (4).2-3
Khuong-Huu and co-workers were the first to isolate the ibophyllidine (3) from the leaves of
Tabernaemontana iboga and Tabernaemontana subsessilis.4 Kan’s research group found it also in
HETEROCYCLES, Vol. 71, No. 4, 2007 866
Tabernaemontana albiflora.5 20-Epiibophyllidine (4) was isolated from the bark of Tabernaemontana
albiflora (Figure 1.).4
10
11
12
13
8
9
NH1
2
7
16
17
143
N45
6
15
20
COOCH3
R
A B
D
E H
C H
R=H C3-βH Deethylibophyllidine (1)R=H C3-αH 14-Epi-deethylibophyllidine (2)R= αC2H5 C3-βH Ibophyllidine (3)R= βC2H5 C3-βH 20-Epiibophyllidine (4)R= βC2H5 C3-αH 3,20-Diepiibophyllidine (5)
Figure 1.
RESULTS AND DISCUSSION
As a substrate for the planned synthesis we utilized the tryptamine derivative (8) which we had used
succesfully in our earlier works.6 We anticipated that the appropriately functionalized aldehydes (6, 7) and
8 would give , in several steps, molecules with a D-seco-pseudoaspidospermane skeleton., from which the
pentacyclic alkaloids (3, 4) and alkaloid-like molecule (5) can be made to form easily (Figure 2.).1,6-10
NH
COOCH3
CH2OH
NH
O+
R1= -OTBDMS, R2=H (6)R1+R2= =O (7)
8
Figure 2.
3, 4 or 5
EtR1
R2Ph
The reaction partners (6 and 7) were formed from 5-ethyldihydrofuran-2(3H)-one (9). In the first step,
using a method known from the literature,1,11 we reduced the lactone (9) with diisobutylaluminium hydride,
then we opened up the ring of compound 10 by the application of boron trifluoride-diethyl etherate and
ethanethiol (11). Afterwards, alcohol 11 was protected with tert-butyldimethylsilyl chloride in the presence
of imidazole (12). Finally, after removing of the dithioacetal protective group with mercury (II) chloride in
HETEROCYCLES, Vol. 71, No. 4, 2007 867
the presence of calcium carbonate in aqueous acetonitrile at room temperature, we arrived at aldehyde 6
(Scheme 1.).
O
O
C2H5
O
OH
C2H5
OH
SC2H5
SC2H5
OTBDMS
SC2H5
SC2H5
a b
c
d
Scheme 1.: (a) DIBAL, CH2Cl2, -70oC, (91%); (b) C2H5SH, BF3.Et2O, CHCl3, 0oC, (84%);
(c)TBDMSCl, imidazole, CH2Cl2, rt., (88%); (d) HgCl2, CaCO3, CH3CN, rt., (71%).
9 10 11
12
6
As a continuation, we allowed 6 to react with the tryptamine derivative (8) in boiling toluene in the
presence of a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid monohydrate. From the reaction mixture the
tetracyclic compound 13 was isolated. We intended to construct the five-membered D-ring of the
ibophyllidine skeleton by intramolecular alkylation, therefore by hydrolysis of the derivative 13 containing
the silyl moiety, we produced alcohol 14 (Scheme 2.).
NH
N
COOCH3
HPh
R
8 6+
R= -CH2 -CH(OTBDMS)-C2H5 13
R= -CH2-CH(OH)-C2H5 14
a
b
Scheme 2.: (a) p-TsOH.H2O, toluene, ∆, (64%); (b) 5M HCl, THF, rt., (93%).
H
First of all we prepared the benzoate ester (15) of alcohol 14. The catalytic debenzylation of 15 in glacial
acetic acid resulted in the secondary amine 16. Finally, amine 16 was boiled in dimethylformamide in the
HETEROCYCLES, Vol. 71, No. 4, 2007 868
presence of potassium iodide. After full epimerization, according to our previous results and described
mechanism,12 we obtained (±)-20-epiibophyllidine (4) (Scheme 3.).
NH
N
COOCH3
H
R
CH2-CH(OCOPh)-C2H5
a14
c
R= -CH2-Ph 15
R= H 16b
4
Scheme 3.: (a) PhCOOH, DCC, DMAP, CH2Cl2, rt., (77%); (b) H2, Pd/C, CH3COOH, rt., (91%); (c) KI, DMF, ∆, (64%).
H
We tried to build up the alkaloid-like molecule (5) too.1 For this reason 14 was mesylated with
methanesulfonic acid chloride in the presence of triethylamine, then mesylate 17 was boiled in
tetrahydrofuran for 96 h.
Ph
NH
H
17 18
14 a b
19c
4
Scheme 4.: (a) CH3SO2Cl, Et3N, CH2Cl2, 0oC, (75%); (b) THF, ∆, (49%); (c) H2, Pd/C, CH3COOH, rt., (88%).
NH
N
COOCH3
HCH2-CH(OSO2CH3)-C2H5
H
NH
7
3
N
COOCH3
H
H
19
Ph
CH3SO3-
CH3SO3-
b
Ph
E
D
HETEROCYCLES, Vol. 71, No. 4, 2007 869
To our surprise, instead of the expected compound (18), the pentacyclic quaternary salt 19 with cis D/E ring
connection was proceeded, from which, after catalytic debenzylation, the (±)-4 was also obtained (Scheme
4.). This unusual epimerization can be explained by the pathway proposed in Figure 3. We assume that in
the first step an intramolecular alkylation reaction occurs to give the kinetically controlled product 18,
which then undergoes cleavage of the C3/C7 bond, finally the transannular ring cyclization of the
intermediate (20) results in the thermodinamically favourable quaternary salt with cis D/E ring connection
(19).
7
N3
14
N
H3COOC
H
H H
Ph
CH3SO3-
7
N
3
14
N
H3COOC
H
Ph
CH3SO3-
7
N3
14
N
H3COOC
H
H
H
CH3SO3-
17
18
19
20
Figure 3.
-
4.85 (3-Hβ) => 2.60 (14-Hβ)
HBHA
4.85 (3-Hβ) => 4.69 (NCHACHBPh)
2'-H
6'-H
4.85 (3-Hβ) => 7.87 (2'-H + 6'-H)
H
Utilizing our experiences from earlier syntheses, 1,6-10 we synthesized the (±)-ibophyllidine (3) via the
tetracyclic amino ketone (22) known in literature.3a
O
SEt
SEt
11a b
7
21
Scheme 5.: (a) PCC, CH2Cl2, rt., (79%); (b) HgCl2, CaCO3, CH3CN, rt., (61%).
HETEROCYCLES, Vol. 71, No. 4, 2007 870
The stereoselective synthesis of (±)–3 could be derived from the reaction of the tryptamine derivative (8)
with 4-oxohexanal 7 which had been prepared from 11 by oxidation with pyridinium chlorochromate (21)
and removal of the dithioacetal protective group (Scheme 5.).
NH
N
COOCH3
H
b3
Scheme 6.: (a) p-TsOH.H2O, toluene, ∆, (59%); (b) H2, Pd/C, CH3COOH, rt., (81%).
Ph
22
Ha
78 +
C2H5
O
Subsequently we allowed 7 to react with the tryptamine derivative (8) in boiling toluene in the presence of
a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid monohydrate. From the reaction mixture the tertiary amine 22
was obtained in a good yield. Finally, hydrogenolysis of 22 resulted in (±)-ibophyllidine (3) via full
epimerization, cyclization and reduction steps in one operation (Scheme 6.).
CONCLUSION
In sum, we have described an efficient, biomimetic route for the synthesis of (±)-ibophyllidine (3) and
(±)-20-epiibophyllidine (4). Starting from 5-ethyldihydrofuran-2(3H)-one (9) we produced aldehydes 6 and
7 which, when allowed to react with the tryptamine derivative 8 yielded, compounds 13 and 22 with a
D-seco-pseudoaspidospermane skeleton. The intramolecular alkylation reaction of the benzoate ester 16
which had been prepared from alcohol 14, furnished (±)-20-epiibophyllidine (4). To our surprise, the
cyclization reaction achieved via the mesyl ester 17 also resulted in (±)-4. Finally, hydrogenolysis of 22 led
to (±)-ibophyllidine (3) via full epimerization, cyclization and reduction steps in one operation.
EXPERIMENTAL
Melting points were determined on a hot-stage microscope Boetius and are uncorrected. IR spectra were
recorded on a Specord JR-75 spectrophotometer. NMR spectra were recorded on a Varian Unity
INOVA-400 instrument at 400 MHz for 1H and 100 MHz for 13C. All NMR spectra were recorded at rt. J1r,
long range coupling constant. Chemical shifts are relative to Me4Si (δ=0 ppm). Mutual 1H-1H couplings are
given only once, at the first occurrences. MS spectra were recorded on a PE Sciex API 2000
triple-quadrupole mass spectrometer equipped with a Turbo Ion Spray source and VG ZAB2-SEQ tandem
mass spectrometer (high resolution mass spectra). Preparative TLC analyses were performed on silica gel
F254 plates, and column chomatography was carried out on Merck Kieselgel 60 (0.063-0.200 mm).
HETEROCYCLES, Vol. 71, No. 4, 2007 871
5-Ethyl-tetrahydrofuran-2-ol (10)
To a stirred solution of γ-caprolactone (9) (5.00 g, 44 mmol) in dichloromethane (50 mL) at -78oC was
added gradually 1M diisobutylaluminium hydride in hexane (58 mL, 58 mmol) and the resulting solution
was stirred at -78oC for 1 h. It was quenched with methanol (10 mL) and saturated aqueous NH4Cl (10 mL)
and the mixture was allowed to warm to rt. The layers were separeted, and the aqueous layer was extracted
with dichloromethane (3×50 mL). The combined extracts were washed with brine (20 mL), dried (MgSO4)
and concentrated in vacuo to yield the desired product (10) (4.63 g, 91 %) as a colorless oil (1:1 mixture of
the diastereoisomers). The crude product was used directly for the next reaction without purification (TLC:
acetone/hexane=1:2, Rf=0.45). IR (neat) νmax 3400, 2968, 1024, 972. MS m/z (%) (rel intensity) 116 (100.0,
[M]+), 99 (76.0), 82 (4.0). HRMS (EI) calcd for C6H12O6 116.0837, found for 116.0841. 1H NMR δH
(CDCl3):0.95 and 0.98 (3H, t, J=7.2 Hz; C(6)H3), 1.45 (1H, br s; OH), 1.50-2.05 (6H, m;
C(2)H2+C(3)H3+C(5)H2), 3.25 (1H, dd, Jgem=12.0 Hz, Jvic=7.0 Hz; C(4)H), 3.93 and 4.15 (1H, dq,
Jgem=12.5 Hz, Jvic=7.5 Hz; CH-OH). 13C NMR δC (CDCl3): 10.38 and 10.57 (C(6)), 28.59 and 28.92 (C(5)),
29.1 and 30.34 (C(2)), 33.19 and 34.12 (C(3)), 79.98 and 82.67 (C(4)), 98.44 and 98.63 (CH-OH).
6,6-bis(Ethylthio)hexan-3-ol (11)
10 (5.00 g, 43 mmol) was dissolved in 50 mL dry chloroform and ethanethiol (5.34 g, 6.4 mL, 86 mmol)
was added to the solution. It was cooled to 0oC and boron trifluoride-diethyl etherate (5.49 g, 49 mL, 43
mmol) was added dropwise to the solution over 10 min period. After the addition, the reaction mixture was
allowed to warm up to rt, and then stirred for 30 min. It was then poured into water (20 mL). The aqueous
phase extracted with chloroform (2×30 mL) and the combined organic phases were washed with 1 M
aqueous solution of NaOH (20 mL) and brine (20 mL). It was dried (MgSO4) and concentrated in vacuo, to
yielded 8.03 g (84%) 11 as a colorless oil (TLC: acetone/hexane=1:2, Rf=0.68). IR (neat) νmax 3392, 2968,
1452, 1264. MS m/z (%) (rel intensity) 204 (4.0, [M]+), 197 (2.0), 116 (100.0), 99 (24.0). HRMS (EI) calcd
for C10H22OS2 222.1112, found for 222.1114. 1H NMR δH (CDCl3): 0.95 (3H, t, J=7.2 Hz; C(6)H3), 1.26
(6H, t, J=7.5 Hz; 2×SCH2CH3), 1.40 (1H, br s; OH), 1.40-1.55 (2H, m; C(5)H2), 1.62+1.76 (2×1H, 2×m;
C(3)-H2), 1.87+2.00 (2×1H, 2×m; C(2)H2), 2.55-2.74 (4H, m; 2×SCH2CH3), 3.55 (1H, m; C(4)H), 3.82
(1H, t, J=6.8 Hz; C(1)H). 13C NMR δC (CDCl3): 9.89 (C6), 14.54 (2×SCH2CH3), 24.17+24.31
(2×SCH2CH3), 30.39 (C5), 32.32 (C3), 34.64 (C2), 51.48 (C1), 72.96 (C4).
tert-Butyl-(1-ethyl-4,4-bis(ethylsulfanylbutoxy))dimethylsilane (12)
Imidazole (2.31 g, 34 mmol) was added to a solution of 11 (5.00 g, 22 mmol) in dry dichloromethane (50
mL). Then tert-butyldimethylsilyl chloride (5.08 g, 34 mmol) in 20 mL dry dichloromethane was added
dropwise to the stirred solution. After the addition, the mixture was stirred for 24 h at rt. The salts were
HETEROCYCLES, Vol. 71, No. 4, 2007 872
separated by filtration and the organic phase was washed with water (2×15 mL) and brine (20 mL), dried
(MgSO4) and concentrated in vacuo to give 12 (6.52 g, 88%) of a colorless liquid (TLC: ethyl
acetate/hexane=1:4, Rf=0.96). IR (neat) νmax 2960, 1468, 1256, 836. MS m/z (%) (rel intensity) 336 (2.0,
[M]+), 218 (17.0), 217 (100.0), 159 (20.0), 143 (88.0), 101 (42.0), 75 (39.0). HRMS (EI) calcd for
C16H36OS2Si 336.1977, found for 336.1975. 1H NMR δH (CDCl3): 0.05 (6H, s; Si(CH3)2), 0.87 (3H, t, J=7.5
Hz; C(6)H3), 0.89 (9H, s; C(CH3)3), 1.26 (6H, t, J=7.5 Hz; 2×SCH2CH3), 1.46 (2H, qd, J=7.2 and 6.0 Hz;
C(5)H2), 1.58-1.94 (4H, m; C(3)H2+C(2)H2), 2.55-2.75 (4H, m; 2×SCH2CH3), 3.61 (1H, m; C(4)H), 3.76
(1H, t, J=6.8 Hz; C(1)H). 13C NMR δC (CDCl3): -4.42 and -2.91 (Si(CH3)2), 9.62 (C6), 14.58 (2×SCH2CH3),
18.16 (SiC(CH3)3), 24.08+24.24 (2×SCH2CH3), 25.96 (SiC(CH3)3), 29.80 (C5), 31.76 (C3), 34.13 (C2),
51.76 (C1), 73.02 (C4).
4-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)hexanal (6)
12 (3.00 g, 9 mmol) was dissolved in acetonitrile (70 mL) and water (7 mL) was added to the solution.
Calcium carbonate (3.60 g, 36 mmol) and mercury(II) chloride (9.77 g, 36 mmol) were added to a stirred
solution. After the addition the mixture was stirred for 2 h. The salts were filtrated and the acetonitrile was
removed at 40oC under reduced pressure to leave a yellow oil. This was then taken up into dichloromethane
(70 mL) and washed with 25 mL portion of aqueous solution of NaI, 25 mL portion of aqueous solution of
Na2S2O3 and brine (25 mL). The combined organic phases were dried (MgSO4) and concentrated under
vacuum, yielded 1.47 g (71 %) of 6 as a colorless oil (TLC: ethyl acetate/hexane=1:4, Rf=0.85). IR (neat)
νmax 2928, 1728, 1468, 1256, 1060. MS m/z (%) (rel intensity) 230 (1.0, [M]+), 201 (11.0), 173 (97.0), 131
(20.0), 115 (14.0), 99 (22.0), 81 (17.0), 75 (100.0). HRMS (EI) calcd for C12H26O2Si 230.1402, found for
230.1407. 1H NMR δH (CDCl3): 0.05 (6H, s; Si(CH3)2), 0.87 (3H, t; C(6)H3), 0.89 (9H, s; SiC(CH3)3), 1.45
(2H, m; C(5)H2), 1.65-1.85 (2H, m; (C(3)H2), 2.46 (2H, t; C(2)H2), 3.65 (1H, m; C(4)H), 9.78 (1H, t;
C(1)HO). 13C NMR δC (CDCl3): -4.53 and -4.41 (Si(CH3)2), 9.52 (C6), 18.11 (SiC(CH3)3), 25.90
(SiC(CH3)3), 28.42 (C3), 29.67 (C5), 39.80 (C2), 72.35 (C4), 202.82 (C1).
3-Benzyl-4-[2-(tert-butyldimethyl-silanyloxy)butyl]-2,3,3a,4,5,7-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbaz
ole-6-carboxylic acid methyl ester (13)
A solution of 8 (1.50 g, 4.27 mmol), 6 (1.28 g, 5.55 mmol), and 10 mg (0.06 mmol) of p-toluenesulfonic
acid monohydrate in 60 mL dry toluene was refluxed under argon over 24 h. The reaction mixture was
extracted with brine (2×40 mL) and the combined organic phases were dried (MgSO4) and evaporated in
vacuo. The residue was purified by column chromatography (eluting with ethyl acetate/hexane=1:4,
Rf=0.68) to yield 1.49 g (64 %) of 13 as a yellow oil (1:1 mixture of the diastereoisomers). IR (neat) νmax
3384, 2928, 1680, 1612, 1464, 1248, 744. MS m/z (%) (rel intensity) 546 (38.0, [M]+), 413 (29.0), 373
HETEROCYCLES, Vol. 71, No. 4, 2007 873
(100.0), 332 (90.0), 216 (24.0), 173 (27.0), 143 (21.0), 91 (73.0), 75 (27.0). HRMS (EI) calcd for
C33H46N2O3Si 546.3278, found for 546.3296. 1H NMR δH (CDCl3): -0.17, -0.07, -0.01 and 0.01 (6H, s;
Si(CH3)2), 0.69 and 0.79 (3H, t, J=7.2 Hz; 18-H3), 0.78 and 0.84 (9H, s; C(CH3)3), 0.85-1.55 (4H, m;
15-H2+19-H2), 1.67+2.02 (2×1H, 2×m; 6-H2), 1.90 and 2.18 (1H, m; 14-H), 2.45-2.75 (3H, m;
17-H2+5-HA), 2.88 (1H, m; 5-HB), 2.89 and 2.93 (1H, br s; 3-H), 3.45-3.60 (1H, m; 20-H), 3.70+4.12
(2×1H, 2×d; Jgem=13.2 Hz; NCH2Ph), 3.77 and 3.78 (3H, s; OCH3), 6.78-6.86 (2H, m; 10-H+12-H), 6.97
and 6.99 (1H, m; 9-H), 7.13 (1H, m; 11-H), 7.24-7.40 (5H, m; Ph), 8.94 and 8.96 (1H, brs; N(1)H). 13C
NMR δC (CDCl3): -4.85, -4.75, -4.71 and -4.15 (Si(CH3)2), 9.26 and 9.41 (C18), 18.05 and 18.14
(SiC(CH3)3), 21.98 and 22.12 (C17), 25.88 and 25.95 (SiC(CH3)3), 28.47 and 30.55 (C19), 35.06 and 35.32
(C14), 37.40 and 37.69 (C15), 42.29 and 42.55 (C6), 50.38 and 50.67 (C5), 50.85 and 50.92 (OCH3), 55.20
and 55.23 (C7), 58.06 and 58.35 (NCH2Ph), 71.11 and 71.16 (C20), 72.40 and 72.77 (C3), 90.90 and 90.45
(C16), 109.18 and 109.15 (C12), 120.53 (C9), 122.21 and 122.28 (C10), 127.75 (C11), 127.03 and
127.07+128.29 and 128.34+128.92 and 129.03+139.03 (Ph), 137.88 and 138.02 (C8), 142.99 and 143.08
(C13), 165.42 and 165.65 (C2), 168.96 and 169.10 (16-COOCH3).
Methyl 1-benzyl-2,3,8,10,11,11a-hexahydro-11-(2-hydroxybutyl)-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-9-car-
boxylate (14)
To a solution of 13 (1.00 g, 1.83 mmol) in 10 mL of tetrahydrofuran was added 5 M aqueous solution of
HCl (0.75 mL) at rt and the mixture was stirred for 1 h. After stirring the mixture was concentrated in vacuo,
then the residue was dissolved in dichloromethane (25 mL) and washed with water (10 mL) and brine (10
mL). The organic phase was dried (MgSO4) and the solvent was evaporated in vacuo. The residue was
purified by column chromatography (eluting with acetone/hexane=1:2, Rf=0.48) to afford 0.74 g (93 %) of
the product 14 as a yellow oil (1:1 mixture of the diastereoisomers). IR (neat) νmax 3384, 2928, 1676, 1608,
1464, 1440, 1248, 1204, 744. MS m/z (%) (rel intensity) 432 (4.0, [M]+), 401 (3.0), 373 (12.0), 332 (7.0),
299 (35.0), 218 (80.0), 91 (100.0), 65 (8.0). HRMS (EI) calcd for C27H32N2O3 432.5536, found for
432.5539. 1H NMR δH (CDCl3): 0.79 and 0.81 (3H, t, J=7.3 Hz; 18-H3), 0.80-1.10 (2H, m; 15-H2),
1.16-1.42 (2H, m; 19-H2), 1.5 (1H, br s; OH), 1.68+2.05 (2×1H, 2×m; 6-H2), 2.11 (1H, m; 14-H), 2.50-2.75
(3H, m; 17-H2+5-HA), 2.93 (1H, m; 5-HB), 2.94 and 2.98 (1H, br s; 3-H), 3.40 and 3.45 (1H, m; 20-H), 3.76
and 3.77 (3H, s; OCH3), 3.77+4.14 (2×1H, 2×d, Jgem=13.2 Hz; NCH2Ph), 6.81 (1H, br d, J=7.7 Hz; 12-H),
6.84 (1H, ddd, J=7.6+7.5+1.0 Hz; 10-H), 6.99 and 7.01 (1H, br d, J=7.6 Hz; 9-H), 7.14 (1H, ddd;
7.7+7.5+1.2 Hz; 11-H), 7.23-7.43 (5H, m; Ph), 8.92 and 8.95 (1H, br s; N(1)H). 13C NMR δC (CDCl3): 9.73
and 9.92 (C18), 21.82 and 23.78 (C17), 30.19 and 30.91 (C19), 35.60 and 35.74 (C14), 38.00 and 38.67
(C15), 42.23 and 42.34 (C6), 50.64 and 50.79 (C5), 50.91 and 51.00 (OCH3), 55.21 and 55.27 (C7), 58.32
and 58.37 (NCH2Ph), 71.11 (C20), 71.53 and 72.52 (C3), 90.69 and 90.95 (C16), 109.21 (C12), 120.52 and
HETEROCYCLES, Vol. 71, No. 4, 2007 874
120.57 (C10), 122.22 and 122.31 (C9), 127.81 (C11), 127.06+128.31+128.94 and 129.06+139.13 (Ph),
137.92 and 137.97 (C8), 143.02 (C13), 165.14 (C2), 169.06 (16-COOCH3).
Methyl 11-(2-(benzoyloxy)butyl)-1-benzyl-2,3,8,10,11,11a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-9-
carboxylate (15)
1,3-Dicyclohexylcarbodiimide (2.48 g, 12 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (147 mg, 1.2 mmol) were
added to a solution of benzoic acid (1.47 g, 12 mmol) in dry dichloromethane (20 mL). The mixture cooled
to 0oC and at this temperature 14 (1.00 g, 2.3 mmol) in dry dichloromethane (20 mL) was added dropwise.
The mixture was allowed to warm up to rt and then stirred for 24 h. It was quenched with water (10 mL) and
the layers were separated. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2×10 mL). The
combined organic phases were washed with 20 mL of brine and dried (MgSO4) and concentrated in vacuo.
The residue was purified by column chromatography (eluting with ether/hexane=1:1, Rf=0.52) to afford
0.95 g (77 %) of the product 15 as a yellow oil (1:1 mixture of the diastereoisomers). IR (neat) νmax 3384,
2936, 1716, 1676, 1612, 1464, 1276, 1112, 744. MS m/z (%) (rel intensity) 536 (1.0, [M]+), 433 (4.0), 329
(32.0), 225 (100.0), 204 (24.0), 91 (32.0). HRMS (EI) calcd for C34H36N2O4 536.2675, found for 536.2678. 1H NMR δH (CDCl3): 0.80 (3H, t, J=7.3 Hz; 18-H3), 1.10-1.42 (2H, m; 15-H2), 1.45-1.65 (2H, m; 19-H2),
1.66 (1H, m; 6-HA), 1.98-2.08 (2H, m; 6-HB+14-H), 2.45-2.80 (3H, m; 17-H2+5-HA), 2.88 (1H, m; 5-HB),
3.00 and 3.04 (1H, br s; 3-H), 3.61 and 3.70+4.02 and 4.10 (2×1H, 2×d, Jgem=13.2 Hz; NCH2Ph), 3.76 and
3.78 (3H, s; OCH3), 5.07 (1H, m; 20-H), 6.78-6.86 (2H, m; 12-H+10-H), 6.98 (1H, br d, J=7.6 Hz; 9-H),
7.10-7.16 (1H, m; 11-H), 7.18-7.36 (5H, m; NCH2Ph), 7.36-7.56+7.98 (3H, m+2H, m; COPh), 8.98 and
9.02 (1H, br s; N(1)H). 13C NMR δC (CDCl3): 9.41 and 9.56 (C18), 22.34 and 23.61 (C17), 27.21 and 27.93
(C19), 35.20 and 35.26 (C15), 35.70 and 35.91 (C14), 42.19 and 42.43 (C6), 50.55 and 50.62 (C5), 50.96
(OCH3), 55.14 and 55.20 (C7), 58.06 and 58.20 (NCH2Ph), 71.59 and 72.40 (C3), 74.04 and 74.75 (C20),
90.81 and 90.91 (C16), 109.26 (C12), 120.58 (C10), 122.22 and 122.30 (C9), 127.84 (C11), 126.96 and
127.03+128.32+128.91+138.93 and 139.14 (NCH2Ph), 128.26+129.58+130.77+132.68 and 132.74
(COPh), 137.76 and 137.88 (C8), 143.03 and 143.07 (C13), 165.13 (C2), 166.19 and 166.26 (COPh),
169.08 and 169.17 (16-COOCH3).
Methyl 11-(2-(benzoyloxy)butyl)-2,3,8,10,11,11a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-9-car-
boxylate (16)
A mixture of 15 (0.50 g, 0.93 mmol) and 10 % palladium/charcoal (0.25 g) in glacial acetic acid (10 mL)
was hydrogenated for 1 h at rt and then filtered. The filtrate was poured into ice-water (40 mL) and
neutralized with saturated Na2CO3 solution. The mixture was extracted with dichloromethane (3×50 mL)
and the combined organic phases were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The main component was
HETEROCYCLES, Vol. 71, No. 4, 2007 875
separated by preparative TLC (eluting with ethyl dichloromethane/methanol=20:1, Rf=0.34) to yield 0.38 g
(91 %) of 16 as a yellow oil (1:1 mixture of the diastereoisomers). IR (neat) νmax 3368, 2968, 1716, 1680,
1608, 1464, 1276, 1248, 1108, 748. MS m/z (%) (rel intensity) 447 (100.0, [M]+), 342 (5.0), 325 (8.0), 218
(54.0), 91 (23.0), 65 (18.0). HRMS (EI) calcd for C27H30N2O4 446.5381, found for 446.5378. 1H NMR δH
(CDCl3): 0.80 and 0.82 (3H, t, J=7.3 Hz; 18-H3), 1.00-2.15 (7H, m; 15-H2+19-H2+6-H2+14-H), 2.29 and
2.42+2.61 and 2.82 (2×1H, 2×dd, Jgem=15.6 Hz, Jvic=3.5 and 3.0 Hz; 17-H2), 3.04-3.22 (2H, m; 5-H2), 3.50
and 3.66 (1H, br s; 3-H), 3.75 and 3.79 (3H, s; OCH3), 5.02-5.17 (1H, m; 20-H), 6.76-6.92 (2H, m;
12-H+10-H), 7.10-7.26 (2H, m; 11-H+9-H), 7.38-7.58+8.00 (3H, m+2H, m; COPh), 9.04 and 9.11 (1H, br
s; N(1)H). 13C NMR δC (CDCl3): 9.51 and 9.56 (C18), 21.71 and 23.75 (C17), 27.39 and 27.88 (C19), 35.69
and 36.33 (C15), 37.90 and 38.18 (C14), 43.67 and 44.21 (C6), 44.95 and 45.22 (C5), 50.99 (OCH3), 55.39
and 55.81 (C7), 65.45 and 67.31 (C3), 73.94 and 74.10 (C20), 90.27 and 90.62 (C16), 109.26 and 109.32
(C12), 120.77 and 120.82 (C10), 121.94 and 122.04 (C9), 127.91 and 127.96 (C11), 128.29 and
128.32+129.60+130.65+132.75 (COPh), 137.61 and 137.69 (C8), 143.20 (C13), 165.25 (C2), 166.27 and
166.41 (COPh), 168.95 and 169.03 (16-COOCH3).
(±)-20-Epiibophyllidine (4)
Method I.: A mixture of 16 (0.2 g, 0.45 mmol) and potassium iodide (0.08 g, 0.45 mmol) in dry DMF (5
mL) was refluxed 5 h, then was evaporated in vacuo. The main component was purified by preparative TLC
(eluting with ethyl acetate/methanol=4:1, Rf=0.31) to yield a yellow oil, which was crystallized from ether
to afford 4 (93 mg, 64 %) as white crystals, mp. 141-143 oC (mp. 142-143 oC in lit. 3a). IR (KBr) νmax 3376,
2928, 1676, 1612, 1464, 1440, 1244, 744. MS (FAB) m/z (%) (rel intensity) 326 (4.0), 325 (100.0, [M]+),
296 (64.0), 181 (55.0), 168 (44.0). HRMS (FAB) calcd for C20H25N2O2 (M+H+) 325.4168, found for
325.4172. 1H NMR δH (CDCl3): 0.93 (3H, t, J=7.5 Hz; 18-H3), 1.38+1.96 (2×1H, 2×ddd, Jgem=12.5 Hz,
Jvic=11.8+6.3 and 9.6+6.5 Hz; 15-H2), 1.48+1.81 (2×1H, 2×dqd, Jgem=12.9 Hz, Jvic=8.8+7.3 and 7.5+5.6
Hz; 19-H2)1.92+2.85 (2×1H, 2×dd, Jgem=15.0 Hz, Jvic=11.3 and 6.7 Hz; 17-H2), 2.05 (1H, m; 14-H),
2.11+2.23 (2×1H, 2×ddd, Jgem=12.8 Hz, Jvic=8.8+8.3 and 9.7+4.5 Hz;6-H2), 2.76 (1H, m; 20-H), 2.89+3.27
(2×1H, 2×dm, Jgem=9.8 Hz; 5-H2), 3.62 (1H, d, J=8.6 Hz; 3-H), 3.76 (3H, s; OCH3), 6.83 (1H, d, J=7.8 Hz;
12-H), 6.93 (1H, ddd, J=7.4+7.4+1.2 Hz; 10-H), 7.15 (1H, ddd, J=7.7+7.5+1.2 Hz; 11-H), 7.49 (1H, d,
J=7.5 Hz; 9-H), 9.08 (1H, br s; N(1)H). 13C NMR δC (CDCl3): 12.11 (C18), 24.48 (C19), 30.74 (C17),
34.83 (C15), 38.02 (C14), 41.17 (C6), 48.92 (C5), 50.98 (OCH3), 56.39 (C7), 66.24 (C20), 75.10 (C3),
92.07 (C16), 109.18 (C12), 120.83 (C10), 122.32 (C9), 127.81 (C11), 137.93 (C8), 144.01 (C13), 165.32
(C2), 169.05 (16-COOCH3). Anal. Calcd for C20H24N2O2: C, 74.04; H, 7.46; N, 8.64. Found C, 73.94; H,
7.41; N, 8.59.
HETEROCYCLES, Vol. 71, No. 4, 2007 876
1-(9-(Methoxycarbonyl)-1-benzyl-2,3,8,10,11,11a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazol-11-yl)butan
-2-yl methanesulfonate (17)
14 (1.00 g, 2.31 mmol) was dissolved in 20 mL dry dichloromethane and 0.38 mL of triethylamine (0.28 g,
2.77 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (35 mg, 0.3 mmol) were added to the solution. After the addition
it was cooled to 0oC and 0.22 mL of methanesulfonyl chloride (0.32 g, 2.77 mmol) was added dropwise at
0oC. The mixture was stirred 1 h and poured into water (5 mL). The phases were separated and the organic
phase was washed with brine (10 mL). It was dried (MgSO4) and concentrated in vacuo. The residue was
purified by column chromatography (eluent: ether/hexane=1:4, Rf=0.57) to afford 0.88 g (75 %) of the
product 17 as a yellow oil (1:1 mixture of the diastereoisomers). IR (neat) νmax 3376, 2944, 1676, 1608,
1464, 1440, 1348, 1188, 912, 748. MS (FAB) m/z (%) (rel intensity) 511 (6.0, [M+H+]), 393 (8.0), 330
(100.0), 149(19.0), 100(9.0), 91 (46.0), 65 (23.0). HRMS (FAB) calcd for C28H35N2O5S 511.7438, found
for 511.7441. 1H NMR δH (CDCl3): 0.78 and 0.87 (3H, t, J=7.3 Hz; 18-H3), 1.16-1.25 (2H, m; 15-H2), 1.42
(1H, m; 6-HA), 1.50-1.62 (2H, m; 19-H2), 1.82-1.95 (2H, m; 6-HB+14-H), 2.47-2.76 (3H, m; 17-H2+5-HA),
2.84 (1H, m; 5-HB), 2.91 (3H, s; OSO2CH3), 3.00+3.03(1H, br s; 3-H), 3.71 and 4.31 (2×1H, 2×d, Jgem=13.2
Hz; NCH2Ph), 3.76 and 3.78 (3H, s; OCH3), 4.32-4.48 (1H, m; 20-H), 6.73-6.78 (2H, m; 12-H+10-H), 6.84
and 6.86 (1H, br d; J=7.5 Hz; 9-H), 7.19 (1H, ddd, J=7.6+7.4+1.2 Hz; 11-H), 7.28-7.43 (5H, m; Ph), 8.96
and 9.00 (1H, br s; N(1)H). 13C NMR δC (CDCl3): 9.22 and 9.68 (C18), 21.27 and 22.46 (C17), 26.67 and
27.13 (C19), 31.75 (OSO2CH3), 35.44 and 35.89 (C15), 37.72 and 38.38 (C14), 39.10 and 39.54 (C6),
51.00 and 51.06 (C5), 51.54 (OCH3), 54.27 and 54.30 (C7), 57.86 and 57.94 (NCH2Ph), 66.45 and 66.82
(C3), 72.32 and 72.47 (C20), 91.56 and 91.63 (C16), 110.23 (C12), 121.19 (C10), 121.48 and 121.55 (C9),
128.01 and 128.12 (C11), 129.50+129.71+138.86 (Ph), 137.62 ans 137.69 (C8), 143.11 and 143.19 (C13),
165.17 (C2), 168.24 and 168.44 (COOCH3).
12-Benzyl-1-ethyl-4-(methoxycarbonyl)-1,2,2a,3,5,10,11,12a-octahydropyrrolizino[1,7-cd]carbazol-
12-ium mesylate (19)
17 (1.00 g, 1.96 mmol) in 20 mL dry tetrahydrofuran was refluxed over 96 h. Then it was cooled and the salt
was separated by filtration. The crystals were washed with cold tetrahydrofuran to give 0.49 g (49 %) of 19
as a white crystal. IR (KBr) νmax 3376, 2952, 1688, 1616, 1252, 1216, 1056, 744. MS m/z (%) (rel intensity)
510 (2.0, [M]+), 447 (12.0), 415 (100.0), 325 (17.0), 293 (10.0), 180 (10.0), 167 (11.0), 110 (54.0), 91
(73.0). HRMS (EI) calcd for C28H34N2O5S 510.6450, found for 510.6448. 1H NMR δH (DMSO-d6): 1.09
(3H, t, J=7.2 Hz; 18-H3), 1.82+2.58 (2×1H, 2×dm, Jgem=13.5 Hz; 6-H2), 1.93+2.33 (2×1H, 2×dqd,
Jgem=12.5 Hz, Jvic=7.2+10.5 and 7.2+3.0 Hz; 19-H2), 2.23+2.52 (2×1H, 2×m; 15-H2), 2.26+2.94 (2×1H,
2×dd, Jgem=15.8 Hz, Jvic=11.3 and 6.0 Hz; 17-H2), 2.60 (1H, m; 14-H), 2.82 (3H, s; CH3SO3-), 3.70+3.84
(2×1H, 2×ddd, Jgem=12.5 Hz, Jvic=13.5+5.5 and 6.4+1.0 Hz; 5-H2), 3.71 (3H, s; OCH3), 3.98 (1H, m; 20-H),
HETEROCYCLES, Vol. 71, No. 4, 2007 877
4.56 (1H, d, J=7.8 Hz; 9-H), 4.60+4.69 (2×1H, 2×d, Jgem=12.9 Hz; NCH2Ph), 4.85 (1H, d, J=7.9 Hz; 3-H),
6.11 (1H, m; 10-H), 6.96-7.02 (2H, m; 11-H+12-H), 7.55-7.90 (5H, m; Ph), 9.95 (1H, br s; N(1)H). NOE:
4.85 (3-Hβ)→ 2.60 (14-Hβ), 7.87 (2’-H+6’-H), 4.56 (9-H), 4.69 (NCHAHBPh); 1.09 (18-H3)→ 1.93+2.33
(19-H2), 2.23 (15-HA), 3.98 (20-H); 4.56 (9-H)→ 6.11 (10-H), 7.55-7.90 (Ph), 4.85 (3-H), 3.70 (5-HA). 13C
NMR δC (DMSO-d6): 11.95 (C18), 21.44 (C19), 26.86 (C17), 33.07 (C15), 35.50 (C14), 37.80 (C6), 51.37
(OCH3), 54.37 (C5), 55.49 (C7), 59.23 (NCH2Ph), 77.28 (C20), 80.36 (C3), 91.52 (C16), 110.56 (C12),
120.28 (C10), 121.93 (C9), 128.82 (C11), 129.23 (C1’), 130.24 (C3’, C5’), 131.30 (C4’), 132.57 (C8),
135.57 (C2’, C6’), 144.18 (C13), 157.83 (C2), 167.00 (16-COOCH3).
(±)-20-Epiibophyllidine (4)
Method II.: A mixture of 19 (0.50 g, 0.98 mmol) and 10 % palladium/charcoal (0.25 g) in glacial acetic
acid (10 mL) was hydrogenated for 4 h at rt and then filtered. The filtrate was poured into ice-water (50 mL)
and neutralized with saturated Na2CO3 solution. The mixture was extracted with dichloromethane (3×50
mL) and the combined organic phases were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The residue was
purufied by column chromatography (eluting with ethyl acetate/methanol=4:1, Rf=0.31) yielded 0.28 g
(88 %) of 4 as a yellow oil. The analytical data were identified in the previous method.
6,6-Bis(ethylthio)hexan-3-one (21)
A solution of 11 (5.00 g, 23 mmol) in dichloromethane (50 mL) was added to a stirred suspension of
pyridinium chlorochromate (7.27 g, 34 mmol), containing NaOAc (0.56 g, 7 mmol). After 2 h ether (100
ml) was added and the suspension was decanted. The black precipitate was washed with ether (2×50 mL).
The combined organic phases were washed with 5% aqueous NaHCO3 (50 mL), 1 M aqueous solution of
HCl (50 mL) and water (50 mL), then dried (MgSO4) and filtered over a layer of celite. Evaporation of the
filtrate gave 4.00 g (79 %) of the title compound (21) as a colorless oil. The crude product was used directly
for the next reaction without purification (TLC: acetone/hexane=1:2, Rf=0.84). IR (neat) νmax 2968, 1716,
1452, 1376, 1264, 1112. MS m/z (%) (rel intensity) 220 (9.0, [M]+),.205 (13.0), 159 (49.0), 143 (43.0), 103
(18.0), 99 (81.0), 81 (41.0), 57 (100.0). HRMS (EI) calcd for C10H20OS2 220.0956, found for 220.0963. 1H
NMR δH (CDCl3): 1.07 (3H, t, J=7.3 Hz; C(6)H3), 1.25 (6H, t, J=7.5 Hz; 2×SCH2CH3), 2.09 (2H, td, J=7.1
and 7.0 Hz; C(2)H2), 2.45 (2H, q, J=7.3 Hz; C(5)H2), 2.59+2.67 (2×2H, 2×dq, Jgem=12.5 Hz, Jvic=7.5 Hz;
2×SCH2CH3), 2.68 (2H, t, J=7.1 Hz; C(3)H2), 3.83 (1H, t, J=7.0 Hz; C(1)H). 13C NMR δC (CDCl3): 7.88
(C6), 14.53 (2×SCH2CH3), 24.41 (2×SCH2CH3), 29.64 (C2), 36.19 (C5), 39.47 (C3), 50.54 (C1), 210.59
(C4).
HETEROCYCLES, Vol. 71, No. 4, 2007 878
4-Oxohexanal (7)
21 (4.00 g, 18 mmol) was dissolved in acetonitrile (100 mL) and water (10 mL) was added to the solution.
Calcium carbonate (7.20 g, 72 mmol) and mercury(II) chloride (19.54 g, 72 mmol) were added to a stirred
solution. After the addition the mixture was stirred for 30 min. The salts were filtrated and the acetonitrile
was removed at 40oC under reduced pressure to leave a yellow oil. This was then taken up into
dichloromethane (70 mL) and washed with 25 mL portion of aqueous solution of NaI, 25 mL portion of
aqueous solution of Na2S2O3 and brine (25 mL). The combined organic phases were dried (MgSO4) and
concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography (eluting with
acetone/hexane=1:1, Rf=0.72) to afford 1.25 g (61 %) of the product 7 as a colorless oil. IR (neat) νmax 2976,
1712, 1416, 1168. MS m/z (%) (rel intensity) 114 (100.0, [M]+), 81(21.0), 57 (38.0), 55 (13.0). HRMS (EI)
calcd for C6H10O2 114.1425, found for 114.1429. 1H NMR δH (CDCl3): 1.08 (3H, t, J=7.5 Hz; C(6)H3), 2.22
(2H, q, J=7.6 Hz; C(5)H2), 2.48 (2H, qm, J=7.2 Hz; C(3)H), 2.75 (2H, q, J=7.2 Hz; C(4)H2), 9.81 (1H, t,
J=1.8 Hz; CHO). 13C NMR δC (CDCl3): 7.94 (C(6)), 34.35 (C(3)), 35.98 (C(5)), 37.64 (C(2)), 200.72
(CHO), 209.37 (C(4)O).
Methyl 2,3,8,10,11,11a-hexahydro-11-(2-oxobutyl)-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-9-carboxylate (22)
A solution of 8 (1.50 g, 4.27 mmol), 7 (0.73 g, 6.41 mmol), and 10 mg (0.06 mmol) of p-toluenesulfonic
acid monohydrate in 60 mL dry toluene was refluxed under argon over 24 h. The reaction mixture was
extracted with brine (2×40 mL) and the combined organic phases were dried (MgSO4) and evaporated in
vacuo. The residue was purified by column chromatography (eluting with ethyl acetone/hexane=1:2,
Rf=0.64) to yield a yellow oil, which was crystallized from methanol to afford 22 (0.86 g, 59 %) as white
crystals, mp. 95-96 oC. IR (KBr) νmax 3376, 2944, 1712, 1676, 1608, 1488, 1448, 1248, 748. MS m/z (%)
(rel intensity) 430 (32.0, [M]+), 373 (60.0), 297 (64.0), 228 (37.0), 216 (37.0), 91 (100.0). HRMS (EI) calcd
for C27H30N2O3 430.2246, found for 430.2244. 1H NMR δH (CDCl3): 0.93 (3H, t, J=7.5 Hz; 18-H3),
1.65+2.02 (2×1H, 2×ddd, Jgem=12.2 Hz, Jvic=4.8+1.0 Hz and 12.3+6.5 Hz; 6-H2), 1.97+2.13 (2×1H, 2×dd,
Jgem=18.0 Hz, Jvic=8.5 and 5.5 Hz; 15-H2), 2.17+2.22 (2×1H, 2×dq, Jgem=17.5 Hz, Jvic=7.5 Hz; 19-H2),
2.52-2.66 (4H, m; 17-H2+14-H+5-HA), 2.89 (1H, m; 5-HB), 2.94 (1H, br s; 3-H), 3.76+4.37 (2×1H, 2×d,
Jgem=14.0 Hz; NCH2Ph), 3.77 (3H, s; OCH3), 6.79-6.84 (2H, m; 12-H+10-H), 6.89 (1H, br d, J=7.6 Hz;
9-H), 7.14 (1H, ddd, J=7.7+7.5+1.4 Hz; 11-H), 7.23-7.45 (5H, m; Ph), 8.98 (1H, br s; N(1)H). 13C NMR δC
(CDCl3): 7.70 (C18), 23.51 (C17), 34.45 (C14), 36.62 (C19), 42.30 (C6), 43.72 (C15), 50.11 (C5), 50.98
(OCH3), 55.05 (C7), 57.50 (NCH2Ph), 70.71 (C3), 90.99 (C16), 109.21 (C12), 120.66 (C10), 122.35 (C9),
127.87 (C11), 126.93+128.24+129.04+139.10 (Ph), 137.75 (C8), 142.91 (C13), 165.08 (C2), 169.04
(16-COOCH3), 210.77 (C20). Anal. Calcd for C27H30N2O3.3/4CH3OH: C, 73.11; H, 6.71; N, 6.06. Found C,
73.00; H, 6.67; N, 6.01.
HETEROCYCLES, Vol. 71, No. 4, 2007 879
(±)-Ibophyllidine (3)
A mixture of the amino ketone (22) (0.50 g, 1.47 mmol) and 0.1 g of 10 % palladium/charcoal catalyst in 10
mL of glacial acetic acid was stirred for 72 h under hydrogene at atmospheric pressure. The reaction
mixture was filtered and the filtrate was poured into ice-water (40 mL) and neutralized with saturated
Na2CO3 solution. The mixture was extracted with dichloromethane (3×50 mL) and the combined organic
phases were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The residue was purified by preparative TLC (eluent:
ethyl acetate/methanol=4:1, Rf=0.33) to yield a colorless oil, which was crystallized from ether to afford
ibophyllidine (3) (0.39 g, 81 %) as white crystals, mp. 114-115 oC (mp. 109-111 oC in lit. 3a). IR (KBr) νmax
3338, 2952, 1680, 1608, 1462, 1241, 748. MS m/z (%) (rel intensity) 324 (3.0, [M]+), 295 (1.0), 180 (3.0),
110 (100.0), 82 (5.0). HRMS (EI) calcd for C20H24N2O3 324.4168, found for 324.4162. 1H NMR δH
(CDCl3): 1.04 (3H, t, J=7.5 Hz; 18-H3), 1.32+2.23 (2×1H, 2×ddd, Jgem=12.8 Hz, Jvic=6.5+11.2 and 9.0+6.6
Hz; 15-H2), 1.57+1.94 (2×1H, 2×dqd, Jgem=13.2 Hz, Jvic=7.5+8.9 and 7.5+5.8 Hz; 19-H2), 1.83+3.13 (2×1H,
2×dd, Jgem=15.3 Hz, Jvic=11.1 and 6.9 Hz; 17-H2), 2.08 (1H, m; 14-H), 2.21+2.29 (2×1H, 2×ddd, Jgem=13.6
Hz, Jvic=8.8+8.2 and 9.5+4.4 Hz; 6-H2), 2.82+3.23 (2×1H, 2×dm, Jgem=10.0 Hz; 5-H2), 3.30 (1H, m; 20-H),
3.60 (1H, d, J=8.8 Hz; 3-H), 3.76 (3H, s; OCH3), 6.82 (1H, d, J=7.8 Hz; 12-H), 6.94 (1H, ddd,
J=7.5+7.5+1.1 Hz; 10-H), 7.14 (1H, ddd, J=7.8+7.5+1.3 Hz; 11-H), 7.60 (1H, br d, J=7.5 Hz; 9-H), 9.16
(1H, br s; N(1)H). 13C NMR δC (CDCl3): 12.25 (C18), 25.33 (C19), 31.56 (C17), 34.84 (C15), 37.33 (C14),
41.11 (C6), 47.41 (C5), 50.86 (OCH3), 55.73 (C7), 65.76 (C20), 75.30 (C3), 91.93 (C16), 108.76 (C12),
121.39 (C10), 123.32 (C9), 127.76 (C11), 137.98 (C8), 143.07 (C13), 164.40 (C2), 168.46 (16-COOCH3).
Anal. Calcd for C20H24N2O2: C, 74.04; H, 7.46; N, 8.64. Found C, 73.98; H, 7.52; N, 8.57.
ACKNOWLEDGEMENTS
The authors are grateful to the National Scientific Research Foundation (OTKA T046060) for financial
support of this work.
REFERENCES
1. F. Tóth, Gy. Kalaus, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, Á. Gömöry, L. Hazai, and Cs. Szántay,
Heterocycles, 2006, 68, 2301.
2. (a) M. V. Kisakürek, A. J. M. Leewenberg, and M. A. Hesse, In Alkaloids: Chemical and Biological
Perspectives, ed. by S. W. Pelletier, Wiley: New York, 1983; Vol. 1, pp 211-376. (b) T. A. Van Beek,
R. Verpoorte, A. Baerheim Svendsen, A. J. M. Leewenberg, and N. G. J. Bisset, Ethnopharmacol.,
1984, 10, 1. (c) T. A. Van Beek and M. A. J. Van Gessel, Alkaloids of Tabernaemontana Species. In
Alkaloids: Chemical and Biological Perspectives, ed. by S. W. Pelletier, Wiley: New York, 1988; Vol.
6, pp. 75-226. (d) The biogenetic numbering (J. Le Men and W. I. Taylor, Experientia, 1965, 21, 508.)
HETEROCYCLES, Vol. 71, No. 4, 2007 880
is used throughout this paper, but the systematic nomenclature has been used in the Experimential
Section.
3. (a) M. E. Kuehne and J. C. Bohnert, J. Org. Chem., 1981, 46, 3443. (b) M. E. Kuehne and J. B. Pitner,
J. Org. Chem., 1989, 54, 4553. (c) W. G. Bornmann and M. E. Kuehne, J. Org. Chem., 1992, 57, 1752.
(c) M. C. Barsi, B. C. Das, J. L. Fourrey, and R. Sundaramoorthi, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1985,
2, 88. (d) S. Jegham, J. L. Fourrey, and C. Das, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 1959.
4. F. Khuong-Huu, M. Cesario, J. Guilhem, and R. Goutarel, Tetrahedron, 1976, 32, 2539.
5. C. Kan, H. P. Husson, H. Jacquemin, S. K. Kan, and M. Lounasmaa, Tetrahedron Lett., 1980, 21, 55.
6. Gy. Kalaus, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, J. Brlik, L. Szabó, and Cs. Szántay, J. Org. Chem., 1993, 58,
1434.
7. Gy. Kalaus, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, J. Brlik, L. Szabó, and Cs. Szántay, J. Org. Chem., 1993, 58,
6076.
8. Gy. Kalaus, I. Vágó, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, L Brlik, L. Szabó, and Cs. Szántay, Nat. Prod. Lett.,
1995, 7, 197.
9. Gy. Kalaus, I. Greiner, and Cs. Szántay, Synthesis of Some Aspidosperma and Related Alkaloids.
Studies in Natural Products Chemistry, Vol. 19. Structure and Chemistry (Part E) ed. by
Atta-ur-Rahman, Elsevier, 1997, pp. 89-116.
10. Gy. Kalaus, I. Juhász, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, J. Brlik, L. Szabó, and Cs. Szántay, J. Org. Chem.,
1997, 62, 9188.
11. Md. A. Rahim, T. Fujiwara, and T. Takeda, Tetrahedron, 2000, 56, 763.
12. Gy. Kalaus, I. Juhász, J. Éles, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, J. Brlik, L. Szabó, and Cs. Szántay, J.
Heterocycl. Chem., 2000, 37, 245.
3. közlemény
Tetrahedron 62 (2006) 12011–12016
Synthesis of vinca alkaloids and related compounds. Part 105:Efficient convergent synthetic pathway to the ibophyllidine
skeleton and synthesis of (±)-19-hydroxy-ibophyllidineand (±)-19-hydroxy-20-epiibophyllidine*
Fl�ori�an T�oth,a Gy€orgy Kalaus,a,* Istv�an Greiner,b M�aria Kajt�ar-Peredy,c �Agnes G€om€ory,c
L�aszl�o Hazaia and Csaba Sz�antaya,*
aDepartment for Organic Chemistry, Research Group for Alkaloid Chemistry of the Hungarian Academy of Sciences,Budapest University of Technology and Economics, Gellert ter 4, H-1111 Budapest, Hungary
bChemical Works of Gedeon Richter Ltd, Gy€omrTi �ut 19-21, H-1103 Budapest, HungarycInstitute of Chemistry, Chemical Research Center, Hungarian Academy of Sciences, Pusztaszeri �ut 59-67, H-1025 Budapest, Hungary
Received 27 June 2006; revised 2 September 2006; accepted 21 September 2006
Available online 18 October 2006
Abstract—Starting from methyl-5-oxohexanoate we produced the appropriately functionalized aldehyde, which, after having been allowedto react with the tryptamine derivative in a [4+2] cycloaddition reaction as the final step, yielded the molecule containing a D-seco-aspido-spermane skeleton. From the latter we could successfully produce a 1:1 mixture of protected epimers, the desilylation reaction of the protectedmolecules gave the alkaloids (�)-19-hydroxy-ibophyllidine and (�)-19-hydroxy-20-epiibophyllidine in good yield.� 2006 Elsevier Ltd. All rights reserved.
1. Introduction
The ibophyllidine alkaloids, as pentacyclic monoterpenoidindole alkaloids, can be biogenetically classified into thec-aspidospermane skeleton group.2,3 The precursors of theirbiosynthesis are pandoline (1a) and 20-epipandoline (1b)4
(Fig. 1). The title alkaloids were isolated in 1980 by Frenchresearchers from the trunk of Tabernaemontana albiflora.5
In our earlier publications we described an efficient conver-gent synthetic pathway to build up the aspidospermaneand c-aspidospermane skeletons, in the course of whichcompounds with a D-seco-aspidospermane skeleton wereobtained from an Nb-benzyltryptamine derivative (3) andappropriately built up aldehydes (or aldehyde equivalents),respectively. In the final reaction step involving intramolec-ular acylation or alkylation, the synthesis of several alkaloidsand alkaloid-like molecules was achieved.6,7
* See Ref. 1.Keywords: 19-Hydroxy-ibophyllidine; 19-Hydroxy-20-epiibophyllidine;Indole alkaloids; Natural products.* Corresponding authors. Tel.: +361 463 1285; fax: +361 463 3297 (Gy.K.);
tel.: +361 463 1195; fax: +361 463 3297 (Cs.S.); e-mail addresses:[email protected]; [email protected]
0040–4020/$ - see front matter � 2006 Elsevier Ltd. All rights reserved.doi:10.1016/j.tet.2006.09.079
2. Results and discussion
In the present synthesis we again used the well-proven trypt-amine derivative 3.6 We anticipated that aldehyde 4, used asa reaction partner would yield in a reaction with 3 a moleculewith a D-seco-aspidospermane skeleton from which penta-cyclic alkaloids can be easily formed (Fig. 2).
The starting material for the preparation of 4 was methyl-5-oxohexanoate (5) (Scheme 1).8 In the first step, 5 was
Figure 1. Biosynthesis of 2a and 2b.
12012 F. T�oth et al. / Tetrahedron 62 (2006) 12011–12016
brominated to give 6, then the ketone group was reducedwith sodium borohydride to 7. Subsequently, we protectedthe alcohol 7 in dichloromethane with tert-butyldimethyl-silyl chloride in the presence of imidazole 8. In the nextstep, ester 8 containing the protecting group was convertedinto aldehyde 4 in a good yield. The secondary amine 3was allowed to react with aldehyde 4 in toluene in the pres-ence of p-toluenesulfonic acid monohydrate (Scheme 2).From the reaction mixture the D-seco-aspidospermane 9was isolated. As a continuation of the synthesis we intendedto form the D-ring of the ibophyllidine skeleton. The benzylgroup was removed from the tertiary amine 9 by catalytichydrogenolysis, then 10 was boiled in toluene, xylene, ordecalin, but the expected pentacyclic molecules (11a and11b) were not obtained in any of the cases (Scheme 3).
Modifying our synthesis strategy, we intended to create thep-toluenesulfonyloxy group instead of the bromine functionin the intramolecular alkylation reaction. We wished toachieve the halogen/tosyloxy change by boiling com-pound 9 in acetonitrile with silver p-toluenesulfonate, whichis a method known in the literature (Scheme 4).9 Surpris-ingly, the reaction did not result in the expected productmixture (12). In our opinion, during conversion, the tosyloxygroup attaches to molecule 12, resulting under the appliedreaction conditions in the formation via alkylation of
Figure 2. Planned synthesis of 2a and 2b.
Scheme 1. Reagents and conditions: (a) Br2, (C2H5)2O, 0 �C (67%); (b)NaBH4, CH3OH, 0 �C (86%); (c) TBDMSCl, imidazole, CH2Cl2, D(78%); (d) (i-Bu)2AlH, CH2Cl2, �60 �C (72%).
Scheme 2. Reagent and conditions: (a) p-TsOH$H2O, toluene, D (47%).
a mixture of the quaternary salts 13a and 13b, accompaniedby the earlier described full epimerization.10 The salt mix-ture was catalytically debenzylated and in this step a mixtureof the alcohols containing the protecting group (11a and11b) was obtained as a product. By removing the protectinggroup in the final step, (�)-19-hydroxy-ibophyllidine (2a)and (�)-19-hydroxy-20-epiibophyllidine (2b) can be iso-lated from the reaction mixture with a good yield.
Scheme 3. Reagents and conditions: (a) 10% Pd/C, H2, CH3COOH, (92%);(b) toluene, xylene or decalin, D.
Scheme 4. Reagents and conditions: (a) AgOTs, CH3CN, D; (b) 10% Pd/C,H2, CH3COOH (48%); (c) 1 M HCl, THF (2a, 42%, 2b, 39%).
12013F. T�oth et al. / Tetrahedron 62 (2006) 12011–12016
3. Conclusion
We have worked out a new, biomimetic synthesis pathwayfor the construction of the ibophyllidine skeleton. Startingfrom methyl-5-oxohexanoate 5, we produced aldehyde 4,which was then used as a reaction partner in the course of theplanned synthesis. In the final step the [4+2] cycloadditionreaction of the tryptamine derivative 3 and the aldehyde 4resulted in 9 with a D-seco-aspidospermane skeleton. Thehydrogenolysis of the tertiary amine 9 led to a mixture ofthe secondary amine epimers 10 from which the pentacyclicalkaloid skeleton was attempted to be formed by intramolec-ular alkylation. Due to lack of formation of the D-ring of theibophyllidine skeleton we modified our strategy as a result ofwhich a 1:1 mixture of the molecules containing the protec-tive groups (11a and 11b) was produced. As a final step, fol-lowing removal of the protective group, we arrived at the(�)-19-hydroxy-ibophyllidine (2a) and (�)-19-hydroxy-20-epiibophyllidine (2b) alkaloids.
4. Experimental
4.1. General
Melting points were determined on a hot-stage microscopeBoetius and are uncorrected. IR spectra were recordedon a Specord JR-75 spectrophotometer. NMR spectra wererecorded on a Varian Unity INOVA-400 instrument at400 MHz for 1H and 100 MHz for 13C. All NMR spectrawere recorded at rt. Chemical shifts are reported relative toMe4Si (d¼0 ppm). Mutual 1H–1H couplings are given onlyonce. MS spectra were recorded on a PE Sciex API 2000triple-quadrupole mass spectrometer equipped with a TurboIon Spray source and VG ZAB2-SEQ tandem mass spec-trometer (high resolution mass spectra). Preparative TLCanalyses were performed on silica gel F254 plates, and col-umn chromatography was carried out on Merck Kieselgel60 (0.063–0.200 mm).
4.1.1. Methyl 4-bromo-5-oxohexanoate (6). Compound 5(2.00 g, 17.5 mmol) was dissolved in ether (50 mL) and itwas cooled to 0 �C. Bromine (3.19 g, 20 mmol, 1.02 mL)was added to the solution at 0 �C over 20 min period. Afterthe addition, the reaction mixture was allowed to warm up tort and then stirred for 30 min. The suspension was extractedwith 5% aqueous solution of NaHCO3 (2�10 mL) and brine(2�10 mL). The organic phase was dried (MgSO4) and con-centrated in vacuo. The residue was purified by column chro-matography (eluting with ether/hexane¼1:2, Rf¼0.45) toafford 1.33 g (67%) of the product 6 as a yellow oil: IR(neat) n 2961, 1736, 1714, 1440, 1273, 1178 cm�1; 1HNMR (CDCl3) d 2.19+2.35 (2�1H, 2�m; CH–CH2–CH2),2.39 (3H, s; COCH3), 2.51+2.55 (2�1H, 2�ddd, Jgem¼16.6 Hz, Jvic¼7.0+7.0 and 7.6+6.4 Hz; CH2COOCH3),3.70 (3H, s; OCH3), 4.43 (1H, dd, J¼8.4+5.6 Hz; CH–Br);13C NMR (CDCl3) d 26.28 (COCH3), 28.19+31.22(CH2CH2COOCH3), 51.86 (OCH3), 52.75 (CH–Br),172.74 (COOCH3), 201.30 (CH3CO); MS m/z (relative in-tensity) 223 (40.0, [M]+), 221 (41.0, [M]+), 209 (29.0),207 (29.0), 191 (26.0), 121 (45.0), 42 (100.0); HRMS(EI) calcd for C7H14
79BrO3 223.0658, found for [M+]223.0654.
4.1.2. Methyl 4-bromo-5-hydroxyhexanoate (7). NaBH4
(0.40 g, 9 mmol) was added to a solution of 6 (2.00 g,9 mmol) in dry methanol (50 mL) at 0 �C. After the addition,the reaction mixture was allowed to warm up to rt, and wasstirred for 1 h. It was then poured into brine (20 mL) andextracted with dichloromethane (2�50 mL). The combinedorganic phases were dried (MgSO4) and the solvent wasevaporated in vacuo. The residue was purified by columnchromatography (eluting with acetone/hexane¼1:2, Rf¼0.4) to afford 1.74 g (86%) of the product 7 as a colorlessoil (8:2 mixture of the diastereoisomers): IR (neat) n 3472,2952, 1736, 1440, 1260, 1200 cm�1; 1H NMR (CDCl3)d 1.31 (3H, d, J¼6.1 Hz; CHCH3), 2.01 (1H, d, J¼7.0 Hz;OH), 2.10–2.32 (2H, m; CHCH2CH2), 2.48–2.68 (2H, m;CH2COOCH3), 3.69 (3H, s; OCH3), 3.77 (1H, m; CHOH),4.07 (1H, td, J¼10.0+4.0 Hz; CH–Br); 13C NMR (CDCl3)d 21.3 (CH3CH), 30.6 (CHCH2CH2), 32.1 (CH2COOCH3),51.8 (OCH3), 64.8 (CH–Br), 70.3 (CHOH), 173.2(COOCH3); MS m/z (relative intensity) 227 (21.0, [M]+),225 (21.0, [M]+), 209 (35.0), 207 (35.0), 181 (25.0), 179(25.0), 127 (33.0), 74 (100.0); HRMS (EI) calcd forC7H14
79BrO3 225.0126, found for [M+H+] 225.0143.
4.1.3. Methyl 4-bromo-5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)hexanoate (8). Imidazole (1.21 g, 17.8 mmol) was added toa solution of 7 (2.00 g, 8.9 mmol) in dry dichloromethane(40 mL). Then tert-butyldimethylsilyl chloride (2.68 g,17.8 mmol) in 10 mL dry dichloromethane was added drop-wise to a stirred solution at rt. After the addition the mixturewas refluxed over 24 h. Then it was cooled, the salts wereseparated by filtration and the organic phase was washedwith water (2�15 mL) and brine (15 mL), dried (MgSO4),and concentrated in vacuo. The residue was purified bycolumn chromatography (eluting with ether/hexane¼1:1,Rf¼0.9) to afford 2.35 g (78%) of the product 8 as a colorlessoil (8:2 mixture of the diastereoisomers): IR (neat) n 2952,2936, 1744, 1440, 1256, 1176 cm�1; 1H NMR (CDCl3)d 0.07 (6H, s; Si(CH3)2), 0.90 (9H, s; C(CH3)3), 1.26 (3H,d, J¼6.2 Hz; CH3CH), 2.01+2.28 (2�1H, 2�m;CHCH2CH2), 2.49+2.63 (2�1H, 2�ddd, Jgem¼16.4 Hz,Jvic¼8.0+7.5 and 8.5+5.5 Hz; CH2COOCH3), 3.68 (3H, s;OCH3), 3.92 (1H, td, J¼10.6+3.5 Hz; CHBr), 3.98 (1H,qd, J¼6.2 and 3.5 Hz; CHO–); 13C NMR (CDCl3) d �4.8and �4.4 (Si(CH3)2), 18.1 (C(CH3)3), 19.6 (CH3CH), 25.8(C(CH3)3), 28.6 (CHCH2CH2), 32.5 (CH2COOCH3), 51.7(OCH3), 60.5 (CH–Br), 71.1 (CHO–), 173.3 (COOCH3);MS m/z (relative intensity) 341 (2.0, [M]+), 339 (2.0,[M]+), 309 (18.0), 307 (18.0), 283 (69.0), 281 (39.0), 259(31.0), 209 (67.0), 207 (67.0), 159 (79.0), 127 (55), 85(100.0); HRMS (EI) calcd for C13H28
79BrO3Si 339.0991,found for [M+H+] 339.0986.
4.1.4. 4-Bromo-5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) hexa-nal (4). The ester 8 (2.00 g, 5.9 mmol) was dissolved in50 mL dry dichloromethane and cooled to �60 �C. A solu-tion of 1.0 M diisobutyl aluminum hydride in hexane(7.1 mL, 7 mmol) was added dropwise, and the resultingsolution was stirred at �60 �C for 45 min. Then saturatedaqueous NH4Cl was added, and the solution was allowedto warm up to rt. After stirring for 30 min the white precip-itate was filtered, and the solvent was extracted with water(2�20 mL) and brine (15 mL). The combined organicphases were dried (MgSO4) and concentrated in vacuo.
12014 F. T�oth et al. / Tetrahedron 62 (2006) 12011–12016
The residue was purified by column chromatography (elut-ing with ether/hexane¼1:4, Rf¼0.6) to afford 1.31 g (72%)of the product 4 as a colorless oil (8:2 mixture of the dia-stereoisomers): IR (neat) n 2952, 2944, 1732, 1468, 1152,1092 cm�1; 1H NMR (CDCl3) d 0.07+0.08 (2�3H, 2�s;Si(CH3)2), 0.90 (9H, s; C(CH3)3), 1.26 (3H, d, J¼6.2 Hz;CH3CH), 2.00+2.32 (2�1H, 2�m; CHCH2CH2),2.66+2.77 (2�1H, 2�m; CH2COOCH3), 3.89 (1H, td,J¼10.6+3.5 Hz; CHBr), 3.99 (1H, qd, J¼6.2 and 3.5 Hz;CHO–), 9.81 (1H, t, J¼1.0 Hz; HC]O); 13C NMR(CDCl3) d �4.8 and �4.4 (Si(CH3)2), 18.1 (C(CH3)3),19.5 (CH3CH), 25.8 (C(CH3)3), 25.8 (CHCH2CH2), 42.5(CH2CHO), 60.4 (CHBr), 71.1 (CHO–), 201.1 (HC]O);MS m/z (relative intensity) 309 (4.0, [M]+), 307 (4.0,[M]+), 283 (15.0), 281 (15.0), 253 (25.0), 251 (32.0), 209(56.0), 207 (56.0), 171 (23.0), 159 (82.0), 73 (100.0);HRMS (EI) calcd for C12H24
79BrO2Si 307.0729, found for[M�H+] 307.0744.
4.1.5. 3-Benzyl-4-[2-bromo-3-(tert-butyl-dimethyl-sil-anyloxy)-butyl]-2,3,3a,4,5,7-hexahydro-1H-pyrrolo [2,3-d]carbazole-6-carboxylic acid methyl ester (9). A solutionof 1.00 g (2.85 mmol) of 3, 1.08 g (3.45 mmol) 4, and 10 mg(0.06 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate in50 mL of dry toluene was refluxed under argon over 24 h.The reaction mixture was extracted with brine (2�40 mL),and the combined aqueous phases were extracted with di-chloromethane (2�40 mL). The combined organic phaseswere dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The residuewas purified by column chromatography (eluent: ethyl-acetate/hexane¼1:4, Rf¼0.6) to yield 0.84 g (47%) 9 as ayellow oil: IR (neat) n 3381, 2928, 1680, 1612, 1464,1440, 1248, 744 cm�1; 1H NMR (CDCl3) d �0.19, �0.08,�0.03, and 0.07 (6H, 4�s; Si(CH3)3), 0.69 and 0.77 (9H,2�s; C(CH3)3), 1.10 and 1.12 (3H, 2�d, J¼6.5 Hz;CH3CH), 1.17–1.57 (2H, m; 14-CH2), 1.68+2.05 (2�1H,2�m; 6-H2), 2.22–2.40 (1H, m; 14-H), 2.50–2.75 (3H, m;17-H2+5-HA), 2.85–3.03 (2H, m; 5-HB+3-H), 3.76 and3.78 (3H, 2�s; OCH3), 3.65–3.90 (3H, m; CH–O+CH-Br+NCHACHB), 4.18–4.32 (1H, 2�d; NCHACHB),6.76–6.86 (2H, m; 12-H+10-H), 6.95 (1H, br; 9-H),7.09–7.16 (1H, m; 11-H), 7.26–7.45 (5H, m; Ph), 8.88and 8.95 (1H, 2�br s; N1-H). 13C NMR (CDCl3)d �4.9, �4.9, �4.8, and �4.7 (Si(CH3)3), 17.9 and 17.9(C(CH3)3), 18.9 and 19.1 (CH3CH), 20.7 and 24.8 (C17),25.6 and 25.7 (C(CH3)3), 32.6 and 34.1 (C14–CH2), 36.8and 37.4 (C14), 42.3 and 42.5 (C6), 50.1 and 50.4 (C5),50.9 (OCH3), 55.2 (C7), 57.7 and 58.0 (NCH2Ph), 59.3and 59.6 (CH–Br), 69.9 and 72.3 (C3), 70.9 and 71.1(CH–O), 90.1 and 91.3 (C16), 109.2 and 109.3 (C12),120.6 and 120.7 (C10), 122.2 (C9), 127.1 (C40), 127.9 and127.9 (C11), 128.4 (C30+C50), 129.0 (C20+C60), 137.7(C8), 139.1 (C10), 142.9 and 143.0 (C13), 164.9 and 165.3(C2), 168.7 and 168.9 (COOCH3); MS m/z (relative inten-sity) 626 (12.0, [M]+), 624 (12.0, [M]+), 412 (40.0), 410(31.0), 295 (11.0), 171 (16.0), 127 (45.0), 91 (100.0);HRMS (EI) calcd for C33H45
79BrN2O3Si 624.2382, foundfor [M+] 624.2397.
4.1.6. 4-[2-Bromo-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butyl]-2,3,3a,4,5,7-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d] carb-azole-6-carboxylic acid methyl ester (10). A mixture of 9(0.5 g, 0.8 mmol) and 10% palladium/charcoal (0.25 g) in
glacial acetic acid (10 mL) was hydrogenated for 2 h atrt and then filtered. The filtrate was poured into ice-water (50 mL) and neutralized with saturated Na2CO3 solu-tion. The mixture was extracted with dichloromethane(3�50 mL) and the combined organic phases were dried(MgSO4) and evaporated in vacuo. The main componentwas separated by preparative TLC (eluting with dichloro-methane/methanol¼20:1, Rf¼0.35) to yield 10 (0.39 g,92%) as a yellow oil: IR (neat) n 3376, 2952, 1680, 1608,1464, 1440, 1248, 1204, 744 cm�1; 1H NMR (CDCl3)d �0.18, �0.09, �0.07, and �0.03 (6H, 4�s; Si(CH3)3),0.68 and 0.78 (9H, 2�s; C(CH3)3), 1.11 and 1.12 (3H,2�d, J¼6.3 Hz; CH3CH), 1.14+1.41 (2�1H, 2�m; 14-CH2), 1.82+1.92 (2�1H, 2�m; 6-H2), 2.13 (1H, m;14-H),2.33 and 2.43+2.64 and 2.70 (2�1H, 2�dd; 17-H2), 3.10–3.20 (2H, m; 5-H2), 3.47 and 3.49 (1H, 2�s; 3-H), 3.76and 3.78 (3H, 2�s; OCH3), 3.78–3.94 (2H, m; CH–O+CH–Br), 6.75–6.95 (2H, m; 12-H+10-H), 7.10–7.20(1H, m; 11-H), 7.20–7.25 (1H, m; 9-H), 8.96 and 9.01(1H, s; N1-H). 13C NMR (CDCl3) d �5.0, �4.9, �4.8, and�4.7 (Si(CH3)3), 17.8 (C(CH3)3), 19.1 (CH3CH), 20.4 and24.4 (C17), 25.6 and 25.7 (C(CH3)3), 32.8 and 35.4 (C14-CH2), 39.1 and 39.8 (C14), 44.1 and 44.5 (C6), 45.1 and45.4 (C5), 51.0 (OCH3), 55.9 and 56.0 (C7), 59.0 and 59.3(CH–Br), 65.4 and 67.1 (C3), 70.6 and 70.9 (CH–O), 89.5and 90.5 (C16), 109.2 and 109.3 (C12), 120.8 and 120.9(C10), 121.9 (C9), 127.9 and 128.0 (C11), 137.5 (C8),143.1 (C13), 165.2 and 165.6 (C2), 168.6 and 168.9(COOCH3); MS m/z (relative intensity) 536 (3.0, [M]+),534 (3.0, [M]+), 456 (53.0), 295 (78.0), 242 (55.0), 215(85.0), 168 (15.0), 154 (15.0), 110 (100.0); HRMS (EI)calcd for C26H39
79BrN2O3Si 534.1913, found for [M+]534.1897.
4.1.7. 19-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ibophyllidine(11a) and 19-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-epi-ibophyllidine (11b). Silver p-toluenesulfonate (0.45 g,1.6 mmol) was added to a solution of 9 (0.5 g, 0.8 mmol)in acetonitrile (10 mL), and the mixture was refluxed for48 h. After heating the solvent was evaporated in vacuo.The residue was dissolved in glacial acetic acid (10 mL)and 0.25 g 10% palladium/charcoal was added. The reactionmixture was hydrogenated for 4 h at rt and then filtrated. Thefiltrate was poured into ice-water (50 mL) and neutralizedwith saturated Na2CO3 solution. The mixture was extractedwith dichloromethane (3�50 mL) and the combined organicphases were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. Theresidue was purified by column chromatography (elutingwith acetone/hexane¼1:2, Rf¼0.75) to afford 0.17 g (48%)of the mixture of 11a and 11b as a colorless oil: IR (neat)n 3376, 2952, 2912, 1680, 1612, 1468, 1440, 1248,744 cm�1; 11a component (w45%): 1H NMR (CDCl3)d 0.092 and 0.10 (2�3H, 2�s; Si(CH3)3), 0.90 (9H, s;C(CH3)3), 1.38 (3H, d, J¼6.0 Hz; 18-H3), 1.50 (1H, ddd,Jgem¼12.0 Hz, Jvic¼11.8+6.7 Hz; 15-HA), 1.82+3.15 (2�1H, 2�dd, Jgem¼15.0 Hz, Jvic¼11.0 and 7.00 Hz; 17-H2),2.04 (1H, m; 14-H), 2.10–2.32 (3H, m; 6-H2+15-HB),2.83 (1H, m; 5-HA), 3.08–3.15 (2H, m; 5-HB+20-H), 3.51(1H, br d, J¼8.3 Hz; 3-H), 3.76 (3H, s; OCH3), 3.99 (1H,m; 19-H), 6.81 (1H, d, J¼8.0 Hz; 12-H), 6.93 (1H, m;10-H), 7.14 (1H, m; 11-H), 7.51 (1H, br d, J¼7.0 Hz;9-H), 9.11 (1H, br s; N1-H); 13C NMR (CDCl3) d �4.6and �3.8 (Si(CH3)2), 18.1 (C(CH3)3), 23.4 (C18), 25.9
12015F. T�oth et al. / Tetrahedron 62 (2006) 12011–12016
(C(CH3)3), 31.9 (C17), 32.6 (C15), 37.4 (C14), 41.7 (C6),48.0 (C5), 50.9 (OCH3), 55.4 (C7), 70.4 (C19), 70.8(C20), 76.1 (C3), 92.2 (C16), 108.8 (C12), 121.4 (C10),123.3 (C9), 127.7 (C11), 138.7 (C8), 143.3 (C13), 164.9(C2), 168.6 (COOCH3); 11b component (w55%): 1H NMR(CDCl3) d 0.10 (6H, s; Si(CH3)3), 0.90 (9H, s; C(CH3)3),1.23 (3H, d, J¼6.2 Hz; 18-H3), 1.64+2.04 (2�1H, 2�ddd,Jgem¼12.0 Hz, Jvic¼5.2+w1 and 7.2+12.0 Hz; 6-H2),1.86–2.00 (4H, m; 17-HA+15-H2+14-H), 2.74 (1H, dd,Jgem¼14.4 Hz, Jvic¼4.6 Hz; 17-HB), 2.85 (1H, ddd,J¼6.0+7.1+8.1 Hz; 20-Hb), 2.98+3.36 (2�1H, 2�ddd,Jgem¼12.4 Hz, Jvic¼7.2+w1 and 5.2+12.0 Hz; 5-H2), 3.70(1H, qd, J¼6.2 and 6.0 Hz; 19-H), 3.76 (3H, s; OCH3),3.84 (1H, d, J¼6.2 Hz; 3-H), 6.83 (1H, d, J¼8.0 Hz;12-H), 6.89 (1H, m; 10-H), 7.16 (1H, m; 11-H), 7.32(1H, d, J¼7.3 Hz; 9-H), 9.05 (1H, br s; N1-H); 13C NMR(CDCl3) d �4.4 and �4.3 (Si(CH3)2), 18.2 (C(CH3)3),21.9 (C18), 25.9 (C(CH3)3), 26.8 (C17), 34.9 (C15), 38.9(C14), 39.4 (C6), 50.9 (OCH3), 53.2 (C5), 57.9 (C7), 73.0(C19), 73.3 (C20), 74.1 (C3), 91.9 (C16), 109.1 (C12),120.9 (C10), 122.6 (C9), 127.9 (C11), 136.9 (C8), 143.6(C13), 164.9 (C2), 168.6 (COOCH3); MS m/z (relative inten-sity) 454 (6.0, [M]+), 296 (22.0), 295 (100.0), 263 (9.0);HRMS (EI) calcd for C26H38N2O3Si 454.2652, found for[M+] 454.2652.
4.1.8. 19-Hydroxy-ibophyllidine (2a) and 19-hydroxy-20-epiibophyllidine (2b). Aqueous HCl solution (2N, 0.5 mL)was added to a solution of 11a and 11b (0.20 g, 0.44 mmol)in tetrahydrofuran (5 mL), and the mixture was stirred for30 min at rt. After stirring the mixture was concentrated invacuo, then the residue was dissolved in dichloromethane(20 mL) and worked with water (10 mL) and brine(10 mL). The organic phase was dried (MgSO4) and the sol-vent was evaporated in vacuo. The two main componentswere separated by preparative TLC (eluting with acetone/hexane¼2:1). The less polar compound (2a, Rf¼0.53) wasobtained (60 mg, 42%) as a colorless oil: IR (neat) n 3376,2952, 1672, 1612, 1480, 1464, 1248, 1224, 744 cm�1; 1HNMR (CDCl3) d 1.28 (3H, d, J¼7.5 Hz; 18-H3), 1.74+2.13(2�1H, m; 15-H2), 1.71+2.08 (2�1H, m; 6-H2), 1.83+2.88(2�1H, dm, dd, Jgem¼11 Hz, Jvic¼6.9 Hz; 17-H2), 2.10(1H, m; 14-H), 2.95+3.28 (2�1H, 2�dd, Jgem¼11.5 Hz,Jvic¼6.9 Hz; 5-H2), 3.06 (1H, ddd, J¼6.1+7.1+8.0 Hz; 20-Ha), 3.81 (1H, br d, J¼8.0 Hz; 3-H), 3.76 (3H, s; OCH3),3.89 (1H, m; 19-H), 6.85 (1H, d, J¼8.0 Hz; 12-H), 7.01(1H, m; 10-H), 7.19 (1H, m; 11-H), 7.49 (1H, br d,J¼7.1 Hz; 9-H), 9.07 (1H, br s; N1-H); 13C NMR (CDCl3)d 23.0 (C18), 29.5 (C17), 33.1 (C15), 37.8 (C14), 41.7(C6), 48.2 (C5), 50.7 (OCH3), 55.4 (C7), 70.8 (C19), 76.1(C3), 91.5 (C16), 108.9 (C12), 121.4 (C10), 123.3 (C9),128.0 (C11), 138.5 (C8), 143.2 (C13), 164.8 (C2), 168.7(COOCH3); MS (FAB) m/z (relative intensity) 341 (100.0,[M+H+]), 327 (37.0), 149 (46.0). HRMS (FAB) calcd forC20H25N2O3 341.1782, found for [M+H+] 341.1772. Themore polar component (2b, Rf¼0.55) was obtained(55 mg, 39%) as a colorless oil: IR (neat) n 3368, 2928,1688, 1612, 1480, 1456, 1248, 1228, 744 cm�1; 1H NMR(CDCl3) d 1.22 (3H, d, J¼8.0 Hz; 18-H3), 1.66+2.14(2�1H, m; 15-H2), 1.81+2.90 (2�1H, dm, dd, Jgem¼12.0 Hz, Jvic¼7.0 Hz; 17-H2), 1.83+2.27 (2�1H, 2�dd,Jgem¼11.9 Hz, Jvic¼8.0 Hz; 6-H2), 2.07 (1H, m; 14-H),2.64+2.93 (2�1H, 2�dd, Jgem¼12.0 Hz, Jvic¼7.0 Hz;
5-H2), 3.11 (1H, ddd, J¼6.0+7.1+8.0 Hz; 20-Hb), 3.67(1H, d, J¼8.0 Hz; 3-H), 3.77 (3H, s; OCH3), 3.84 (1H, qd,J¼6.1 and 6.0 Hz; 19-H), 6.82 (1H, dm, J¼8.0 Hz; 12-H),6.98 (1H, m; 10-H), 7.14 (1H, m; 11-H), 7.38 (1H, d,J¼7.5 Hz; 9-H), 9.05 (1H, br s; N1-H); 13C NMR (CDCl3)d 22.2 (C18), 24.9 (C17), 34.6 (C15), 38.8 (C14), 41.7(C6), 50.7 (OCH3), 51.2 (C5), 55.4 (C7), 71.5 (C19), 73.4(C20), 74.3 (C3), 90.3 (C16), 109.5 (C12), 120.8 (C10),122.4 (C9), 128.1 (C11), 136.9 (C8), 143.2 (C13), 164.5(C2), 169.1 (COOCH3); MS (FAB) m/z (relative intensity)341 (100.0, [M+H+]), 327 (35.0), 149 (38.0); HRMS(FAB) calcd for C20H25N2O3 341.1782, found for [M+H+]341.1778.
Acknowledgements
The authors are grateful to the National Scientific ResearchFoundation (OTKA T046060) for financial support of thiswork.
Supplementary data
Supplementary data contains 1H, 13C, and 2D NMR spectraof 6, 7, 8, 4, 9, 10, 11a, 11b, 2a, and 2b. Supplementary dataassociated with this article can be found in the online ver-sion, at doi:10.1016/j.tet.2006.09.079.
References and notes
1. For part 104, see: Moldvai, I.; G�ati, T.; Sz�antay, Cs., Jr.;Sz�antay, Cs. J. Org. Chem. 2006, 71, 3768.
2. Saxton, J. E. The Ibogamine-Catharanthine Group. InMonoterpenoid Indole Alkaloids; Saxton, J. E., Ed.; TheChemistry of Heterocyclic Compounds; Taylor, E. C., Ed.;Wiley: New York, NY, 1994; Supplement to Vol. 25, Part 4,pp 487–521.
3. (a) Kisak€urek, M. V.; Leewenberg, A. J. M.; Hesse, M. A.Alkaloids: Chemical and Biological Perspectives; Pelletier,S. W., Ed.; Wiley: New York, NY, 1983; Vol. 1, pp 211–376;(b) Van Beek, T. A.; Verpoorte, R.; Baerheim Svendsen, A.;Leewenberg, A. J. M.; Bisset, N. G. J. Ethnopharmacol.1984, 10, 1; (c) Van Beek, T. A.; Van Gessel, M. A. J. T.Alkaloids of Tabernaemontana Species. In Alkaloids:Chemical and Biological Perspectives; Pelletier, S. W., Ed.;Wiley: New York, NY, 1988; Vol. 6, pp 75–226.
4. (a) Scott, A. I. Bioorg. Chem. 1974, 3, 398; (b) Kuehne, M. E.;Pitner, J. M. J. Org. Chem. 1989, 54, 4553; (c) Le Men, J.;Taylor, W. I. Experientia 1965, 21, 508.
5. Kan, C.; Husson, H.; Kan, S.; Lounasmaa, M. Tetrahedron Lett.1980, 21, 3363.
6. Kalaus, Gy.; Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.; Brlik, J.; Szab�o, L.;Sz�antay, Cs. J. Org. Chem. 1993, 58, 1434.
7. (a) Kalaus, Gy.; Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.; Brlik, J.;Szab�o, L.; Sz�antay, Cs. J. Org. Chem. 1993, 58, 6076;(b) Kalaus, Gy.; V�ag�o, I.; Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.;Brlik, J.; Szab�o, L.; Sz�antay, Cs. Nat. Prod. Lett. 1995, 7,197; (c) Kalaus, Gy.; Greiner, I.; Sz�antay, Cs. Synthesisof Some Aspidosperma and Related Alkaloids. In Studiesin Natural Products Chemistry; Atta-ur-Rahman, Ed.;
12016 F. T�oth et al. / Tetrahedron 62 (2006) 12011–12016
Structure and Chemistry (Part E); Elsevier: Amsterdam,1997; Vol. 19, pp 89–116; (d) Kalaus, Gy.; Juh�asz, I.;Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.; Brlik, J.; Szab�o, L.; Sz�antay,Cs. J. Org. Chem. 1997, 62, 9188.
8. (a) Albertson, N. F. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 669; (b) Bates,H. A. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 2490.
9. For examples of halogen/tosyloxy change, see: Harikisan,R. S.; Nanjundiah, S. B.; Nazeruddin, G. M. Tetrahedron1995, 51, 11281.
10. Kalaus, Gy.; Juh�asz, I.; �Eles, J.; Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.;Brlik, J.; Szab�o, L.; Sz�antay, Cs. J. Heterocycl. Chem. 2000,37, 245.
4. közlemény
Tetrahedron 63 (2007) 7823–7827
Synthesis of vinca alkaloids and related compounds. Part 108:Efficient convergent synthetic pathway to the ibophyllidine
skeleton IV. First synthesis of (±)-18-hydroxy-20-epiibophyllidine*
Fl�ori�an T�oth,a Gy€orgy Kalaus,a,* Vajk D�aniel Horv�ath,a Istv�an Greiner,b M�aria Kajt�ar-Peredy,c
�Agnes G€om€ory,c L�aszl�o Hazaia and Csaba Sz�antaya,c
aDepartment for Organic Chemistry and Technology, Research Group for Alkaloid Chemistry of the Hungarian Academy of Sciences,Budapest University of Technology and Economics, Gellert ter 4, H-1111 Budapest, Hungary
bChemical Works of Gedeon Richter Ltd, Gy€omrTi �ut 19-21, H-1103 Budapest, HungarycInstitute of Chemistry, Chemical Research Center, Hungarian Academy of Sciences, Pusztaszeri �ut 59-67, H-1025 Budapest, Hungary
Received 19 March 2007; revised 11 May 2007; accepted 24 May 2007
Available online 2 June 2007
Abstract—The first total synthesis of the pentacyclic alkaloid (�)-18-hydroxy-20-epiibophyllidine was realized via an efficient preparationof the D-seco-pseudoaspidospermane molecule. The key step of the sequence involves an intramolecular [4+2] cycloaddition reaction of thedihydrosecodine intermediate, which was built up from the reaction of a tryptamine derivative with an aldehyde–ester. After full epimeriza-tion, the intramolecular N-alkylation of the tetracyclic ester gave the pentacyclic compound. Reduction of the latter molecule led to the titlecompound.� 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.
1. Introduction
The aspidospermane and pseudoaspidospermane familiesrepresent one of the largest group of indole alkaloids, withmore than 300 compounds isolated from various biologicalsources. These alkaloids have been the target of syntheticstudies for several years due to their structural complexityand diverse biological activities.2 The basic framework ofthese compounds (ABCDE ring system) can be also foundin the family of ibophyllidine alkaloids.3 The continuationof our longstanding efforts in the biomimetic syntheses ofthese pentacyclic molecules was based on cyclization ofthe Nb-benzyltryptamine derivative 1 with appropriatelyfunctionalized aldehydes (or aldehyde equivalents).4 In ourearlier publications, we reported efficient synthetic routesinvolving intramolecular [4+2] cyclization for a wide rangeof ibophyllidine class alkaloids.1,5
In the next step of this work, (�)-18-hydroxy-20-epiibophyllidine 2 was chosen as our new target molecule(Fig. 1). This alkaloid was isolated from Tabernaemontanaalbiflora in 1980 by Kan et al.6
* See Ref. 1.Keywords: 18-Hydroxy-20-epiibophyllidine; Ibophyllidine; Deethylibo-phyllidine; Indole alkaloids; Natural products.* Corresponding author. Tel.: +36 1 463 1285; fax: +36 1 463 3297; e-mail:
0040–4020/$ - see front matter � 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.doi:10.1016/j.tet.2007.05.105
2. Results and discussion
The preparation of the racemic alkaloid begin with the syn-thesis of the appropriately functionalized aldehyde 3, whichwas realized from 4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)butanal41 as a starting material. Reformatsky reaction of the alde-hyde 4 and methyl bromoacetate in the presence of zincpowder led to the hydroxy-ester 5 in a good yield. Acetyla-tion of the alcohol 5 resulted in the expected diester 6.
Figure 1. Planned synthesis of (�)-18-hydroxy-20-epiibophyllidine 2.
7824 F. T�oth et al. / Tetrahedron 63 (2007) 7823–7827
The tert-butyldimethylsilyl protecting group of 6 was re-moved by treatment with 1 M HCl solution in THF to give7. Afterwards, the alcohol 7 was oxidized with pyridiniumchlorochromate to afford the corresponding aldehyde 3(Scheme 1). Then, the Nb-benzyltryptamine derivative 14a
was allowed to react with 3 in boiling toluene. From thereaction mixture only one product 10 was obtained(Scheme 2).
Hydrogenolysis of the tetracyclic compound 10 in glacialacetic acid at rt gave the secondary amine 11. In our earlierwork, a method was successfully used for the formation ofring D of the aspidospermane skeleton.4 Accordingly, thetetracyclic secondary amine 11 was refluxed in dimethylfor-mamide in the presence of potassium iodide. After fullepimerization1,4h and cyclization of 11 we obtained theexpected pentacyclic molecule 12 in low yield. For this rea-son we examined the N-alkylation step. We tried severalreaction conditions, and under optimized parameters—using1.2 equiv DBU in boiling THF—the intramolecular alkyl-ation of the secondary amine 11 was completed in 96 h,and the pentacyclic ester 12 was obtained in 81% yield.Finally, by reduction of the ester 12 with LiAlH4, we couldisolate the target molecule, (�)-18-hydroxy-20-epiibophyl-lidine (2) (Scheme 3).
Scheme 1. Reagents and conditions: (a) Br-CH2COOCH3, Zn, benzene, D(81%); (b) CH3C(O)Cl, (C2H5)3N, DMAP, CH2Cl2, rt (73%); (c) 1 MHCl, THF, rt (76%); (d) PCC, NaOOCH3, CH2Cl2, rt (67%).
Scheme 2. Reagents and conditions: (a) p-TsOH$H2O, toluene, D (48%).
Scheme 3. Reagents and conditions: (a) 10% Pd/C, H2, CH3COOH, rt(91%); (b) KI, DMF, D (11%) or DBU, THF, D (81%); (c) LiAlH4, THF,0 �C (62%).
3. Conclusion
We have described the first synthesis of the pentacyclic alka-loid (�)-18-hydroxy-20-epiibophyllidine 2. The tryptaminederivative 1 containing a latent acrylic ester function—acting as a diene—reacted with aldehyde–ester 3, whichhad been built up from 4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butanal 4. Formation and dehydration of enamine 8 andsubsequent [4+2] cycloaddition led to the protected D-seco-pseudoaspidospermane molecule 10. Debenzylation,full epimerization, intramolecular N-alkylation and reduc-tion resulted in the (�)-18-hydroxy-20-epiibophyllidine 2.
4. Experimental
4.1. General
Melting points were determined on a hot-stage microscopeBoetius. IR spectra were recorded on a Specord JR-75 spec-trophotometer. NMR spectra were recorded on a VarianUnity INOVA-400 instrument at 400 MHz for 1H and100 MHz for 13C. All NMR spectra were recorded at rt.Chemical shifts are reported relative to Me4Si (d¼0 ppm).Mutual 1H–1H couplings are given only once. MS spectrawere recorded on a PE Sciex API 2000 triple-quadrupolemass spectrometer equipped with a Turbo Ion Spray sourceand VG ZAB2-SEQ tandem mass spectrometer (high resolu-tion mass spectra). Preparative TLC analyses wereperformed on silica gel F254 plates, and column chromato-graphy was carried out on Merck Kieselgel 60 (0.063–0.200 mm).
4.1.1. 6-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-hydroxy-hexanoic acid methyl ester (5). A 100 mL, three-neckedflask fitted with a condenser, mechanical stirrer, and100 mL dropping funnel was purged with nitrogen. Freshlyactivated zinc-powder (1.62 g, 24.7 mmol) and dry benzene(50 mL) were placed in the flask. Methyl bromoacetate(3.78 g, 24.7 mmol), 4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butanal (4) (5.00 g, 24.7 mmol), and dry benzene (50 mL)were placed in the dropping funnel. Without stirring, the so-lution (w10 mL) was added to the zinc suspension, the mix-ture was brought to reflux and the rest of the solution was
F. T�oth et al. / Tetrahedr
added at the boiling point of the benzene. After addition, theyellow reaction mixture was refluxed over 1 h. Then the re-action was cooled to rt and quenched with water (20 mL).The two-phase system was filtered to remove unchangedzinc and the phases were separated. The aqueous phasewas extracted with ethyl acetate (3�20 mL). The combinedorganic phases were washed with brine (30 mL), dried(MgSO4), and evaporated in vacuo. The residue was purifiedby column chromatography (eluting with ethyl acetate/hexane¼1:4, Rf¼0.29) to afford 5.21 g (81%) of product 5as a colorless oil. IR (neat) 3424, 2952, 1740, 1100,836 cm�1; 1H NMR (CDCl3) d 0.06 (6H, s; Si(CH3)2), 0.89(9H, s; C(CH3)3), 1.48–1.72 (4H, m; 4-H2+5-H2), 2.46+2.50(2�1H, 2�dd, Jgem¼15.8 Hz, Jvic¼7.5 and 4.6 Hz; 2-H2),3.34 (1H, brd, J¼3.5 Hz; OH), 3.66 (2H, t, J¼5.7 Hz; 6-H2), 3.70 (3H, s; OCH3), 4.04 (1H, m; 3-H); 13C NMR(CDCl3) d�5.9 (Si(CH3)2), 18.3 (C(CH3)3), 25.9 (C(CH3)3),28.9 (C5), 33.7 (C4), 41.4 (C2), 51.6 (OCH3), 63.2 (C6),67.9 (C3), 173.2 (C1); MS m/z (relative intensity) 261(1.0, [(M+H)�H2O]+), 219 (16.0), 187 (23.0), 145 (100.0),127 (18.0), 105 (30.0), 85 (56.0), 75 (98.0); HRMS (CI)calcd for C13H29O4Si 277.1835, found for [M+H+]277.1832.
4.1.2. 3-Acetoxy-6-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-hexanoic acid methyl ester (6). Compound 5 (5.00 g,19.2 mmol) was dissolved in dry dichloromethane (80 mL)and 2.13 g (2.94 mL, 21.1 mmol) of triethylamine wasadded to the solution and it was cooled to 0 �C. Acetylchloride (1.65 g, 1.49 mL, 21.1 mmol) and 4-(dimethylami-no)pyridine (0.26 g, 2.11 mmol) were added at 0 �C. Thereaction mixture was allowed to warm up to rt, and thenstirred for 1 h. It was then poured into water (20 mL). Thephases were separated and the aqueous phase was extractedwith dichloromethane (3�30 mL) and the combined organicphases were washed with brine (25 mL). It was dried(MgSO4) and concentrated in vacuo, yielding 4.24 g (73%)of 6 as a yellow oil (TLC: ethyl acetate/hexane¼1:4, Rf¼0.54). IR (neat) 2952, 1748, 1252, 1104, 836 cm�1; 1H NMR(CDCl3) d 0.04 (6H, s; Si(CH3)2), 0.89 (9H, s; C(CH3)3),1.46–1.75 (4H, m; 4-H2+5-H2), 2.03 (3H, s; OCOCH3),2.56+2.60 (2�1H, 2�dd, Jgem¼15.2 Hz, Jvic¼7.2 and5.5 Hz; 2-H2), 3.61 (2H, t, J¼6.1 Hz; 6-H2), 3.67 (3H, s;OCH3), 5.24 (1H, m; 3-H); 13C NMR (CDCl3) d �5.3(Si(CH3)2), 18.3 (C(CH3)3), 21.1 (OCOCH3), 25.9(C(CH3)3), 28.4 (C5), 30.5 (C4), 39.1 (C2), 51.8 (OCH3),62.6 (C6), 70.4 (C3), 170.8+170.4 (C1+OCOCH3); MS m/z(relative intensity) 319 (1.0, [M+H]+), 261 (10.0), 227(11.0), 202 (24.0), 201 (100.0), 119 (23.0), 95 (21.0);HRMS (CI) calcd for C15H31O5Si 319.1941, found for[M+H+] 319.1850.
4.1.3. 3-Acetoxy-6-hydroxy-hexanoic acid methyl ester(7). One mole aqueous HCl solution (2 mL) was added toa solution of 6 (5.00 g, 16.5 mmol) in THF (60 mL). Themixture was stirred for 30 min at rt. After stirring, the solu-tion was concentrated in vacuo, then the residue was dis-solved in dichloromethane (60 mL) and washed with water(20 mL) and brine (20 mL). The organic phases were dried(MgSO4) and the solvent was evaporated in vacuo. Theresidue was purified by column chromatography (eluent:acetone/hexane¼1:2, Rf¼0.36) to afford 2.56 g (76%) ofthe product 7 as a colorless oil. IR (neat) 3352, 2960,
1740, 1252, 1072 cm�1; 1H NMR (CDCl3) d 1.52–1.78 (5H,m; 4-H2+5-H2+OH), 2.04 (3H, s; OCOCH3), 2.56+2.62(2�1H, 2�dd, Jgem¼15.2 Hz, Jvic¼7.2 and 5.5 Hz; 2-H2),3.66 (2H, t, J¼6.3 Hz; 6-H2), 3.68 (3H, s; OCH3); 13CNMR (CDCl3) d 21.1 (OCOCH3), 28.2 (C5), 30.4 (C4),39.0 (C2), 51.8 (OCH3), 62.3 (C6), 70.2 (C3), 170.8+170.5(C1+OCOCH3); MS m/z (relative intensity) 204 (1.0,[M]+), 143 (19.0), 114 (22.0), 101 (15.0), 71 (26.0), 59(13.0), 42 (100.0); HRMS (CI) calcd for C9H17O5
205.1076, found for [M+H+] 205.1068.
4.1.4. 3-Acetoxy-6-oxo-hexanoic acid methyl ester (3). Asolution of 7 (3.00 g, 14.7 mmol) in dry dichloromethane(50 mL) was added to a stirred suspension of pyridiniumchlorochromate (4.75 g, 22.0 mmol), containing 1.80 g(22.0 mmol) sodium acetate. After 1 h, ether (25 mL) wasadded to the mixture and then it was decanted. The blackprecipitate was washed with ether (2�20 mL) and the com-bined solutions were washed with 5% aqueous solution ofNaHCO3 (25 mL), water (25 mL), and brine (25 mL). Itwas dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The residuewas purified by column chromatography (eluent: acetone/hexane¼1:2, Rf¼0.41) to give 1.99 g (67%) of the 3 as a yel-low oil. IR (neat) 2952, 1740, 1440, 1376, 1240 cm�1; 1HNMR (CDCl3) d 1.86–2.10 (2H, m; 4-H2), 2.03 (3H, s;OCOCH3), 2.53 (2H, td, J¼7.0 and 1.0 Hz; 5-H2),2.56+2.63 (2�1H, 2�dd, Jgem¼15.0 Hz, Jvic¼7.2 and6.0 Hz; 2-H2), 3.69 (3H, s; OCH3), 5.26 (1H, m; 3-H),9.77 (1H, t, J¼1.0 Hz; C(6)HO); 13C NMR (CDCl3) d 20.9(OCOCH3), 26.3 (C4), 38.9 (C2), 39.7 (C5), 51.8 (OCH3),69.6 (C3), 170.4+170.4 (C1+OCOCH3), 200.8 (C6); MSm/z (relative intensity) 203 (1.0, [M]+), 159 (5.0), 142(5.0), 129 (12.0), 114 (33.0), 85 (13.0), 55 (20.0), 43(100.0); HRMS (CI) calcd for C9H15O5 203.0919, foundfor [M+H+] 203.0921.
4.1.5. 4-(2-Acetoxy-3-methoxycarbonyl-propyl)-3-ben-zyl-2,3,3a,4,5,7-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-6-carboxylic acid methyl ester (10). A solution of 1.00 g(2.85 mmol) of Nb-benzyltryptamine derivative (1), 3(0.69 g, 3.40 mmol), and 10 mg (0.06 mmol) of p-toluene-sulfonic acid monohydrate were refluxed in dry toluene(50 mL) under argon over 24 h. Then the reaction mixturewas extracted with brine (2�20 mL), and the combinedaqueous phases were extracted with dichloromethane(2�30 mL). The combined organic phases were dried(MgSO4) and evaporated in vacuo. The residue was purifiedby column chromatography (eluent: ether/hexane¼4:1,Rf¼0.6) to yield 0.69 g of (47%) 10 as a yellow oil (1:1 mix-ture of the diastereoisomers). IR (neat) 3376, 2952, 1740,1712, 1680, 1608, 1464, 1244 cm�1; 1H NMR (CDCl3) d1.00–1.31 (2H, m; 15-H2), 1.68+2.03 (2�1H, 2�ddd, Jgem¼11.8 Hz, Jvic¼4.8+1.0 and 12.2+6.2 Hz; 6-H2), 1.89 and1.96 (1H, m; 14-H), 1.98 and 2.00 (3H, s; OCOCH3),2.30–2.71 (5H, m; 19-H2+17-H2+5-HA), 2.91–3.01 (2H,m; 5-HB+3-H), 3.46 and 3.59 (3H, s; 16-COOCH3), 3.68and 3.80 (3H, s; C19-COOCH3), 3.75+4.09 (2�1H, 2�d,Jgem¼13.5 Hz; NCH2Ph), 5.13+5.17 (1H, m; 20-H), 6.79–6.86 (2H, m; 12-H+10-H), 6.96 and 6.98 (1H, d, J¼7.5 Hz; 9-H), 7.12–7.16 (1H, m; 11-H), 8.98 and 9.01 (1H,br s; N(1)H); 13C NMR (CDCl3) d 20.9 and 21.1 (OCOCH3),21.7 and 23.1 (C17), 35.5 and 35.6 (C14), 35.3 and 35.2(C15), 39.6 and 38.9 (C19), 42.1 and 42.3 (C6), 50.6 and
7825on 63 (2007) 7823–7827
7826 F. T�oth et al. / Tetrahedr
50.7 (C5), 51.0 and 51.1 (16-COOCH3), 51.7 and 51.9 (19-COOCH3), 55.1 (C7), 58.2 and 58.1 (NCH2Ph), 68.6 and68.7 (C20), 72.1 and 71.3 (C3), 90.6 (C16), 109.3 and109.3 (C12), 120.6 (C10), 122.2 (C9), 127.9 (C11),127.1+128.4+128.9+138.9 (Ph), 137.6 (C8), 142.9 (C13),164.9 (C2), 169.0 (16-COOCH3), 170.2 and 170.3(OCOCH3)�, 170.4 and 170.5 (C18)�; MS m/z (relative in-tensity) 518 (1.0, [M]+), 429 (4.0), 415 (16.0), 355 (100.0),236 (22.0), 91 (2.0); HRMS (EI) calcd for C30H34N2O6
518.2539, found for [M+] 518.2543.
4.1.6. 4-(2-Acetoxy-3-methoxycarbonyl-propyl)-2,3,3a,4,5,7-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-6-carboxylic acid methyl ester (11). A mixture of 10 (1.00 g,1.93 mmol) and 10% palladium/charcoal (0.50 g) in glacialacetic acid (15 mL) was hydrogenated for 1 h at rt then fil-tered. The filtrate was poured into ice-water (50 mL) andneutralized with saturated Na2CO3 solution. The mixturewas extracted with dichloromethane (3�70 mL) and thecombined organic phases were dried (MgSO4) and thesolvent was removed in vacuo. The residue was purified bycolumn chromatography (eluting with dichloromethane/methanol¼9:1, Rf¼0.58) to afford 11 (0.75 g, 91%) as a yel-low oil (1:1 mixture of the diastereoisomers). IR (neat) 3376,2952, 1740, 1704, 1680, 1608, 1440, 1248 cm�1; 1H NMR(CDCl3) d 1.14–1.31 (2H, m; 15-H2), 1.78+1.91 (2�1H,2�ddd, Jgem¼11.9 Hz, Jvic¼4.6+1.1 and 12.4+6.1 Hz; 6-H2), 1.85–1.89 (1H, m; 14-H), 1.99 and 2.00 (3H, s;OCOCH3), 2.27–2.75 (6H, m; 19-H2+17-H2+5-HA+N(4)H), 3.11–3.17 (2H, m; 5-HB+3-H), 3.48 and 3.78(3H, s; 16-COOCH3), 3.60 and 3.79 (3H, s; 19-COOCH3),5.14+5.24 (1H, m; 20-H), 6.84 (1H, br d, J¼7.2 Hz; 12-H), 6.90 (1H, ddd, J¼7.6+7.3+1.2 Hz; 10-H), 7.17 (1H,ddd, J¼7.4+7.2+1.0 Hz; 11-H), 7.27 (1H, d, J¼7.3 Hz;9-H), 9.04 and 9.09 (1H, br s; N(1)H); 13C NMR (CDCl3)d 21.2 and 21.2 (OCOCH3), 21.6 and 23.6 (C17), 36.1and 36.4 (C14), 37.8 and 38.1 (C15), 39.3 and 39.7 (C19),43.7 and 44.3 (C6), 45.0 and 45.3 (C5), 50.9 and 51.2(16-COOCH3), 51.8 and 51.9 (19-COOCH3), 55.4 and55.8 (C7), 65.2 and 67.1 (C20), 68.4 and 68.6 (C3), 90.3and 90.5 (C16), 109.5 and 109.5 (C12), 120.9 (C10), 122.0and 122.2 (C9), 128.1 and 128.1 (C11), 137.6 and 137.7(C8), 143.2 and 143.3 (C13), 165.2 (C2), 169.1(16-COOCH3), 170.5 (OCOCH3)�, 170.6 (19-COOCH3)�;MS m/z (relative intensity) 429 (24.0, [M+H]+), 421 (2.0),418 (6.0), 417 (76.0), 369 (9.0), 360 (100.0), 311 (9.0),226 (2.0), 148 (7.0), 102 (3.0), 91 (10.0); HRMS (FAB)calcd for C23H29N2O6 428.9964, found for [M+H+]428.9961.
4.1.7. Methyl 1-(2-methoxy-2-oxoethyl)-1,2,2a,3,5,10,11,12a-octahydropyrrolizino[1,7-cd]carbazole-4-carb-oxylate (12).
4.1.7.1. Method I. A mixture of 11 (0.5 g, 1.17 mmol)and potassium iodide (0.20 g, 1.17 mmol) in dry DMF(7 mL) was refluxed over 3 h, and then evaporated in vacuo.The main component was purified by preparative TLC (elut-ing with dichloromethane/methanol¼9:1, Rf¼0.83) to yield12 (47 mg, 11%) as a yellow oil. IR (neat) 3368, 2952, 1736,1676, 1608, 1440, 1248, 1200 cm�1; 1H NMR (CDCl3)d 1.67+2.68 (2�1H, 2�dd, Jgem¼15.1 Hz; Jvic¼12.3 and5.3 Hz; 17-H2), 1.85+2.22 (2�1H, 2�ddd, Jgem¼12.6 Hz,Jvic¼11.8+6.4 and 9.4+6.0 Hz; 15-H2), 1.88–1.96 (2H, m;
6-H2), 2.06 (1H, m; 14-H), 2.49 (2H, d, Jgem¼7.5 Hz; 19-H2), 2.79 (1H, dd, Jgem¼12.8 Hz; Jvic¼5.6 Hz; 5-HA), 2.99(1H, m; 20-H), 3.32–3.36 (2H, m; 3-H+5-HB), 3.48 (1H, s;19-COOCH3), 3.76 (1H, s; 16-COOCH3), 6.84 (1H, d,J¼7.4 Hz; 12-H), 6.89 (1H, ddd, J¼7.6+7.5+1.1 Hz; 10-H), 7.17 (1H, ddd, J¼7.5+7.2+1.2 Hz; 11-H), 7.35 (1H, d,J¼7.3 Hz; 9-H), 9.08 (1H, br s; N(1)H); 13C NMR(CDCl3) d 26.6 (C15), 33.8 (C17), 38.4 (C14), 38.7 (C19),39.1 (C6), 51.1 (19-COOCH3), 51.8 (16-COOCH3), 56.7(C5), 57.9 (C7), 67.3 (C20), 73.6 (C3), 91.7 (C16), 109.3(C12), 121.0 (C10), 122.7 (C9), 128.2 (C11), 136.6 (C8),143.6 (C13), 162.4 (C2), 168.6 (16-COOCH3), 172.7 (19-COOCH3); MS m/z (relative intensity) 369 (19.0,[M+H]+), 337 (17.0), 226 (43.0), 148 (26.0), 91 (100.0);HRMS (FAB) calcd for C21H25N2O4 368.2479, found for[M+H+] 368.2484.
4.1.7.2. Method II. Compound 11 (0.5 g, 1.17 mmol)was dissolved in dry THF (20 mL) and 1,8-diazabicy-clo(5,4,0)undec-7-en (0.21 g, 1.40 mmol) was added to thesolution and it was refluxed over 96 h. Then the solventwas evaporated in vacuo and the residue was dissolved indichloromethane (50 mL) and washed with water (15 mL)and brine (15 mL). The organic phase was dried (MgSO4)and evaporated in vacuo. The main component was sepa-rated by preparative TLC (eluting with dichloromethane/methanol¼9:1, Rf¼0.83) to yield 12 (0.35 g, 81%) as a yel-low oil. The analytical data were identified in the previousmethod.
4.1.8. 18-Hydroxy-20-epiibophyllidine (2). To a solution of12 (200 mg, 0.54 mmol) in dry THF (20 mL) at 0 �C wasadded LiAlH4. The mixture was slowly warmed to rt andstirred 1 h. Then 1 M aqueous solution of NaOH (10 mL)was added to the suspension. After stirring for 15 min, theorganic solvent was removed under reduced pressure. Theresidue was partitioned between dichloromethane (30 mL)and 1 M NaOH solution (10 mL). The aqueous phase wasextracted with dichloromethane (3�15 mL) and thecombined organic extracts were concentrated and the maincomponent was separated by preparative TLC (eluent:dichloromethane/methanol¼9:1, Rf¼0.51) to afford 2(114 mg, 62%) as a yellow oil. IR (neat) 3376, 2928,1676, 1608, 1464, 1248 cm�1; 1H NMR (CDCl3)d 1.77+2.21 (2�1H, 2�dm, Jgem¼13.0 Hz; 15-H2),1.81+2.10 (2�1H, 2�dm, J¼13.1 Hz; 19-H2), 1.85+2.09(2�1H, 2�dm, J¼13.2 Hz; 6-H2), 1.96+2.18 (2�1H,2�dd, Jgem¼15.0 Hz, Jvic¼11.2 and 7.1 Hz; 17-H2), 2.08(1H, m; 14-H), 2.17 (1H, m; 18-OH), 2.88 (1H, dd,Jgem¼12.5 Hz, Jvic¼5.8 Hz; 5-HA), 3.18 (1H, m; 20-H),3.39 (1H, m; 5-HB), 3.51 (1H, m; 3-H), 3.77 (3H, s;OCH3), 4.06 (2H, m; 18-H2), 6.84 (1H, d; J¼7.4 Hz; 12-H), 6.91 (1H, ddd, J¼7.5+7.5+1.2 Hz; 10-H), 7.19 (1H,ddd, J¼7.6+7.4+1.3 Hz; 11-H), 7.36 (1H, br d, J¼7.2 Hz;9-H), 9.05 (1H, br s; N(1)H); 13C NMR (CDCl3) d 26.9(C19), 33.6 (C17), 35.8 (C15), 38.2 (C14), 38.6 (C6), 51.2(C5), 51.5 (OCH3), 57.2 (C7), 60.7 (C18), 66.2 (C20),73.1 (C3), 91.9 (C16), 109.4 (C12), 121.5 (C10), 122.8(C9), 128.6 (C11), 136.1 (C8), 143.5 (C13), 163.2 (C2),168.4 (16-COOCH3); MS m/z (relative intensity) 340 (1.0,[M]+), 322 (8.0), 295 (68.0), 149 (12.0), 91 (27.0), 75(100.); HRMS (EI) calcd for C20H24N2O3 340.3186, foundfor [M+] 340.3185.
on 63 (2007) 7823–7827
F. T�oth et al. / Tetrahedr
Acknowledgements
The authors are grateful to the National Scientific ResearchFoundation (OTKA T046060) for financial support of thiswork.
References and notes
1. For part 107, see: T�oth, F.; Kalaus, Gy.; Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.; G€om€ory, �A.; Hazai, L.; Sz�antay, Cs. Heterocycles2007, 17, 865.
2. (a) Saxton, J. E. Indoles, Part 4: The Monoterpenoid IndoleAlkaloids; Wiley: Chichester, UK, 1983; (b) Herbert, R. B.The Monoterpenoid Indole Alkaloids: Supplement to Part 4;Saxton, J. E., Ed.; The Chemistry of HeterocyclicCompounds; Wiley: Chichester, UK, 1994; Vol. 25, Chapter 1;(c) Saxton, J. E. The Alkaloids; Cordell, G. A., Ed.; Academic:New York, NY, 1998; Vol. 50; (d) Saxton, J. E. The Alkaloids;Cordell, G. A., Ed.; Academic: New York, NY, 1998; Vol. 51,Chapter 1.
3. The biogenetic numbering (Le Men, J.; Taylor, W. I. Experientia1965, 21, 508) is used throughout this paper, but the systematicnomenclature has been used in Section 4.
4. (a) Kalaus, Gy.; Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.; Brlik, J.; Szab�o,L.; Sz�antay, Cs J. Org. Chem. 1993, 58, 1434; (b) Kalaus, Gy.;Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.; Brlik, J.; Szab�o, L.; Sz�antay, CsJ. Org. Chem. 1993, 58, 6076; (c) Kalaus, Gy.; V�ag�o, I.;Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.; Brlik, J.; Szab�o, L.; Sz�antay,Cs. Nat. Prod. Lett. 1995, 7, 197; (d) Kalaus, Gy.; Juh�asz, I.;Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.; Brlik, J.; Szab�o, L.; Sz�antay,Cs. J. Org. Chem. 1997, 62, 9188; (e) Kalaus, Gy.; Greiner, I.;Sz�antay, Cs. Synthesis of Some Aspidosperma and RelatedAlkaloids. In Studies in Natural Products Chemistry; Atta-ur-Rahman, Ed.; Structure and Chemistry (Part E); Elsevier:Amsterdam, 1997; Vol. 19, pp 89–116; (f) Kalaus, Gy.; L�eder,L.; Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.; V�ekey, K.; Szab�o, L.;Sz�antay, Cs. Tetrahedron 2003, 59, 5661; (g) Kalaus, Gy.;T�oth, F.; Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.; G€om€ory, �A.; Hazai,L.; Sz�antay, Cs. Heterocycles 2006, 68, 257; (h) Kalaus, Gy.;Juh�asz, I.; �Eles, J.; Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.; Brlik, J.;Szab�o, L.; Sz�antay, Cs. J. Heterocycl. Chem. 2000, 37, 245.
5. (a) T�oth, F.; Kalaus, Gy.; Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.; G€om€ory,�A.; Hazai, L.; Sz�antay, Cs. Tetrahedron 2006, 51, 12011; (b)T�oth, F.; Kalaus, Gy.; Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.; G€om€ory,�A.; Hazai, L.; Sz�antay, Cs. Heterocycles 2006, 68, 2301.
6. Kan, C.; Husson, H.; Kan, S.; Lounasmaa, M. Tetrahedron Lett.1980, 21, 3363.
7827on 63 (2007) 7823–7827
5. közlemény
HETEROCYCLES, Vol. 75, No. 1, 2008 65
HETEROCYCLES, Vol. 75, No. 1, 2008, pp.65 -76. © The Japan Institute of Heterocyclic Chemistry Received, 13th July, 2007, Accepted, 10th September, 2007, Published online, 14th September, 2007. COM-07-11172.
SYNTHESIS OF VINCA ALKALOIDS AND RELATED COMPOUNDS.
PART 109. AN INTRAMOLECULAR [4+2] CYCLOADDITION
MEDIATED BIOMIMETIC SYNTHESIS OF (±)-IBOXYPHYLLINE
Flórián Tóth,a György Kalaus,a,* Gergely Pipa,a István Greiner,b Áron
Szőllősy,c Attila Rill,b Ágnes Gömöry,d László Hazai,a and Csaba Szántay a,d
aDepartment for Organic Chemistry and Technology, Research Group for Alkaloid
Chemistry of the Hungarian Academy of Sciences, Budapest University of
Technology and Economics, Gellért tér 4, H-1521 Budapest, Hungary. bChemical
Works of Gedeon Richter Ltd, Gyömrői út 19-21, H-1103 Budapest, Hungary. cDepartment for Inorganic and Analytical Chemistry, Budapest University of
Technology and Economics, Gellért tér 4, H-1521 Budapest, Hungary. dInstitute of
Chemistry, Chemical Research Center, Hungarian Academy of Sciences,
Pusztaszeri út 59-67, H-1025 Budapest, Hungary
Corresponding author. Tel.: +36-1-463-1285; e-mail: [email protected]
Abstract – The pentacyclic alkaloid 1 could be synthesized by an intramolecular
[4+2] cycloaddition reaction of intermediate 11, which had been obtained from
tryptamine derivative 4 and aldehyde 5. After full epimerization of 13 the
cyclization reaction furnished a mixture of 14a and 14b. Separation of the
stereoisomers 14a and 14b and subsequent reduction with LiAlH4 resulted in
(±)-iboxyphylline (14a → 1) and its epimer, (±)-20-epiiboxyphylline (14b → 15).
INTRODUCTION
Iboxyphylline (1) was isolated from the leaves of Tabernanthe iboga and Tabernanthe subsessilis in 1976.1
It can be classified as a D(21)-homopandoline type alkaloid and therefore the precursors of the biosynthesis
are pandoline (2) and 20-epipandoline (3).2-4 The biogenetically unusual skeleton which contains a
seven-membered D ring makes this compound an interesting synthetic target (Figure 1.). Recently Kuehne
and co-workers reported a synthetic route to the construction of 1 but their method gave a low yield.3b In our
previous studies we used a [4+2] cyclization reaction as an expeditious synthetic route to aspidospermane,
HETEROCYCLES, Vol. 75, No. 1, 2008 66
Ψ-aspidospermane and ibophyllidine alkaloids.5-12 We now report the application of our biomimetic
synthetic strategy to build up (±)-iboxyphylline (1).
10
11
12
13
8
9
NH1
2
7
16
17
143
N45
6
15
20
CO2Me
A B
D
E H
C H
21
2 C20-αOH pandoline3 C20-βOH 20-epi-pandoline
Et
OH
10
11
12
13
8
9
NH1
2
7
16
17
143
N 4
5
6
CO2Me
A B
D
E H
C H
1 iboxyphylline
15
20
1921
Me 18
OH
Figure 1.
RESULTS AND DISCUSSION
The key step of our synthesis was the reaction of tryptamine derivative 45 with the appropriately
functionalized aldehyde 5 (Figure 2.).
O
O
CO2Me
ONH
PhNH
CO2Me
OH
+ 1
Figure 2.4 5
Me
Compound 5 was formed from 4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)butanal (6)10. First step was a
Reformatsky reaction of 6 with methyl 2-bromopropionate, which resulted in alcohol 7. Alcohol 7 was then
acylated with acetyl chloride to afford the protected diester 8. Subsequent hydrolysis of 8 with 1M HCl
solution in tetrahydrofuran led to 9. Finally, diester 9 was oxidized with pyridinium chlorochromate to give
the expected aldehyde 5 (Scheme 1.).
HETEROCYCLES, Vol. 75, No. 1, 2008 67
OTBDMSO TBDMSO
OR
CO2Me
HO
OAc
CO2Me
a, b
c
d
67 R=H8 R=Ac
9
5
Scheme 1. Reagents and conditions: (a) Br-CH(CH3)CO2Me, Zn, benzene, reflux, (79%); (b) CH3COCl, (C2H5)3N, DMAP, CH2Cl2, rt., (84%); (c) 1M HCl, THF, rt., (82%); (d) PCC, NaOAc, CH2Cl2, rt., (71%).
Me
Me
The secondary amine 4 was then allowed to react with 5 in boiling toluene in the presence of
p-toluenesulfonic acid (10→11→12). Only one product (12) was obtained in a good yield (Scheme 2.).
NH
N
CO2Me
H
NH
R
N Ph
CO2Me
OAcH
Ph
CO2Me
OAc
CO2Me
R= -CH2-OH 10R= =CH2 11
4 5+
12
a
a
Scheme 2. Reagents and conditions: (a) p-TsOH, toluene, reflux , (53%).
-H2O
Me
Me
HETEROCYCLES, Vol. 75, No. 1, 2008 68
Catalytic debenzylation in glacial acetic acid at room temperature of the tetracyclic compound 12 resulted
in the expected secondary amine 13 (Scheme 3.).
NH
NH
CO2Me
H
OAcH
CO2Me
13
Scheme 3. Reagents and conditions: (a) 10% Pd/C, H2, AcOH, rt., (93%).
a12
Me
In our earlier works a method was succesfully used for the formation of the D ring of aspidospermane and
ibophyllidine skeletons.5-12 Accordingly the tetracyclic secondary amine 13 was refluxed in toluene in the
presence of p-toluenesulfonic acid. After full epimerization13 the intramolecular N-acylation reaction
furnished two seven-membered D ring products (14a and 14b).
NH
N
CO2Me
H
H
Me
OAc
Me
OAc
O O
13a +
14a 14b
Scheme 4. Reagents and conditions: (a) p-TsOH, toluene, reflux, (46% (14a) and 35% (14b)).
Separation of the stereoisomers 14a and 14b was carried out on a semipreparative Waters x-Terma RP18
column (Scheme 4.). Finally, reduction of 14a and 14b with LiAlH4 furnished (±)-iboxyphylline (1) and
(±)-20-epiiboxyphylline (15) (Scheme 5.).
HETEROCYCLES, Vol. 75, No. 1, 2008 69
NH
N
CO2Me
H
H20
Me
OH
15
14b
14aa
a
1
Scheme 5. Reagents and conditions: (a) LiAlH4, THF, 0oC (61% (1) and 66% (15)).
CONCLUSION
In summary, we have accomplished a biomimetic total synthesis of (±)-iboxyphylline (1). Based on our
efficient synthetic method, we built up from 4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)butanal (6) the aldehyde 5,
which was then allowed to react with tryptamine derivative 4 and furnished compound 12. Catalytic
hydrogenolysis, full epimerization, and cyclization reaction of the tetracyclic amine 12 then resulted in 14a
and 14b. Finally, reduction of 14a and 14b with LiAlH4 led to (±)-iboxyphylline (1) and its 20-epimer (15).
EXPERIMENTAL
Melting points were determined on a hot-stage microscope Boetius and are uncorrected. IR spectra were
recorded on a Specord JR-75 spectrophotometer. NMR spectra were recorded on a Brucker DRX-500
instrument at 500 MHz for 1H and 100 MHz for 13C. All NMR spectra were recorded at rt. Chemical shifts
are reported relative to Me4Si (δ=0 ppm). Mutual 1H-1H couplings are given only once. MS spectra were
recorded on a PE Sciex API 2000 triple-quadrupole mass spectrometer equipped with a Turbo Ion Spray
source and VG ZAB2-SEQ tandem mass spectrometer (high resolution mass spectra). Preparative TLC
analyses were performed on silica gel F254 plates, and column chomatography was carried out on Merck
Kieselgel 60 (0.063-0.200 mm).
6-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-hydroxy-2-methyl-hexanoic acid methyl ester (7)
A 3-necked flask fitted with a condenser, mechanical stirrer, and 100 mL dropping funnel was purged with
nitrogen. Freshly activated zinc powder (1.78 g, 27.2 mmol), and dry benzene (50 mL) were placed in the
flask. Methyl 2-bromopropionate (4.13 g, 24.7 mmol), 4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)butanal (6) (5.00 g,
24.7 mmol), and dry benzene (50 mL) were placed in the dropping funnel. Without stirring, the solution
HETEROCYCLES, Vol. 75, No. 1, 2008 70
(~10 mL) was added to the zinc suspension, the mixture was brought to reflux and the rest of the solution
was added at the boiling point of the benzene. After additon the yellow reaction mixture was refluxed over
30 min. Then the reaction was cooled to rt and quenched with water (20 mL). The two-phases system were
filtered to remove unchanged zinc and the phases were separeted. The aqueousphase was extracted with
EtOAc (3×20 mL). The combined organic phases were washed with brine (30 mL), dried (MgSO4) and
evaporated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (eluting with ethyl
acetate/hexane=1:4, Rf=0.35) to afford 5.64 g (79%) of product 7 as a colorless oil (mixture of the
diastereoisomers). IR (neat) νmax 3456, 2952, 1740, 1468, 1256, 1100, 836. 1H NMR δH (CDCl3): 0.06 (6H,
s; Si(CH3)2), 0.90 (9H, s; C(CH3)3), 1.19 and 1.20 (3H, d; J=7.4 Hz; C2-CH3), 1.40-1.75 (4H, m;
4-H2+5-H2), 2.55 and 2.56 (1H, m; 2-H), 3.04 and 3.09 (1H, d, J=6.0 and 4.2 Hz; OH), 3.66 (2H, t, J=5.7
Hz; 6-H2), 3.70 (3H, s; OCH3), 3.88 (1H, m; 3-H). 13C NMR δC (CDCl3): -5.36 (Si(CH3)3), 11.30 and 13.98
(C2-CH3), 18.31 (C(CH3)3), 25.93 (C(CH3)3), 28.86 and 29.29 (C5), 31.21 and 31.49 (C4), 44.73 and 45.44
(C2), 51.66 and 51.70 (OCH3), 63.22 (C6), 71.83 and 73.05 (C3), 176.35 (C1). MS m/z (%) (rel intensity)
291 (52.0, M+H+), 233 (24.0), 203 (32.0), 201 (63.0), 159 (24.0), 105 (57.0), 71 (100.0). HRMS (CI) calcd
for C14H31O4Si 291.1992, found for [M+H+] 291.1990.
3-Acetoxy-6-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -2-methyl-hexanoic acid methyl ester (8)
7 (5.00 g,17.2 mmol) was dissolved in dry CH2Cl2 (80 mL) and triethylamine (3.48 g, 4.82 mL, 34.4 mmol)
was added to the solution and it was cooled to 0oC. 2.70 g (2.44 mL, 34.4 mmol) of acetyl chloride, and
4-(dimethylamino)pyridine (0.42 g, 3.4 mmol) were added at 0oC. The reaction mixture was allowed to
warm up to rt, and then stirred for 12 h. It was then poured into water (20 mL). The phases were separated
and the aqueous phase was extracted with CH2Cl2 (3×30 mL) and the combined organic phases were
washed with brine (25 mL). It was dried (MgSO4) and concentrated in vacuo, yielding 5.36 g (84%) 8 as a
yellow oil (mixture of the diastereoisomers) (TLC: EtOAc/hexane=1:4, Rf=0.58). IR (neat) νmax 2952, 1744,
1464, 1236, 1100, 836. 1H NMR δH (CDCl3): 0.04 (6H, s; Si(CH3)2), 0.89 (9H, s; C(CH3)3), 1.15 and 1.16
(3H, d, J=7.0 Hz; C2-CH3), 1.40-1.78 (4H, m; 4-H2+5-H2), 2.03 and 2.04 (3H, s; OCOCH3), 2.68 and 2.77
(1H, m; 2-H), 3.60 (2H, m; 6-H2), 3.67 (3H, s; OCH3), 5.13 and 5.17 (1H, m; 3-H). ). 13C NMR δC (CDCl3):
-5.31 (Si(CH3)2), 11.81 and 12.62 (C2-CH3), 18.31 (C(CH3)3), 20.93 and 20.99 (OCOCH3), 25.94
(C(CH3)2), 28.42 and 27.39 + 28.78 and 28.36 (C4+C5), 43.15 and 43.25 (C2), 51.72 and 51.78 (OCH3),
62.52 and 62.55 (C6), 73.95 and 74.37 (C3), 170.33 and 170.48 (OCOCH3), 173.96 and 174.23 (C1). MS
m/z (%) (rel intensity) 333 (4.0, M+H+), 275 (25.0), 215 (100.0), 183 (11.0), 141 (33.0), 119 (42.0), 75
(65.0). HRMS (CI) calcd for C16H33O5Si 333.2097, found for [M+H+] 333.2096.
3-Acetoxy-6-hydroxy-2-methyl-hexanoic acid methyl ester (9)
HETEROCYCLES, Vol. 75, No. 1, 2008 71
1M aqueous HCl soluiton (2 mL) was added to a solution of 8 (5.00 g, 15.0 mmol) in THF (60 mL). The
mixture was stirred for 30 min at rt. After stirring the solution was concentrated in vacuo, then the residue
was dissolved in CH2Cl2 (60 mL) and washed with water (20 mL) and brine (20 mL). The organic phases
were dried (MgSO4) and the solvent was evaporated in vacuo. The residue was purified by column
chromatography (eluent: acetone/hexane=1:2, Rf=0.53) to afford 2.69 g (82%) of the product 9 as a
colorless oil (mixture of the diastereoisomers). IR (neat) νmax 3448, 2952, 1740, 1440, 1240, 1068. 1H NMR
δH (CDCl3): 1.17 (3H, d, J=7.0 Hz; C2-CH3), 1.48-1.78 (5H, m; 4-H2+5-H2+OH), 2.04 and 2.05 (3H, s;
OCOCH3), 2.69 and 2.78 (1H, m; 2-H), 3.65 (2H, t, J=6.0 Hz; 6-H2), 3.68 (3H, s; OCH3), 5.15 and 5.18 (1H,
m; 3-H). 13C NMR δC (CDCl3): 11.91 and 12.52 (C2-CH3), 20.90 and 20.97 (OCOCH3), 27.39 and 28.41 +
28.25 and 28.58 (C4+C5), 43.16 and 43.23 (C2), 51.78 and 51,85 (OCH3), 62.21 and 62.28 (C6), 73.81 and
74.20 (C3), 170.62 (OCOCH3), 173.93 and 174.24 (C1). MS m/z (%) (rel intensity) 219 (2.0, M+H+), 157
(14.0), 128 (13.0), 88 (49.0), 71 (76.0). HRMS (FAB) calcd for C10H19O5 219.1232, found for [M+H+]
219.1237.
3-Acetoxy-2-methyl-6-oxo-hexanoic acid methyl ester (5)
A solution of 9 (5.00 g, 23 mmol) in dry CH2Cl2 (80 mL) was added to a stirred suspension of pyridinium
chlorochromate (7.45 g, 34.7 mmol), containing 2.86 g (34.7 mmol) of sodium acetate. After 1 h Et2O (35
mL) was added to the mixture and then it was decanted. The black precipitate was washed with Et2O (2×30
mL) and the combined solutions were washed with 5% aqueous solution of NaHCO3 (40 mL), water (30
mL) and brine (30 mL). It was dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The residue was purified by column
chromatography (eluent: acetone/hexane=1:2, Rf=0.45) to give 3.53 g (71%) of 5 as an yellow oil (mixture
of the diastereoisomers). IR (neat) νmax 2952, 1740, 1440, 1376, 1236, 1024. 1H NMR δH (CDCl3): 1.18 (3H,
d, J=7.0 Hz; C2-CH3), 1.80-2.00 (2H, m; 4-H2), 2.04 and 2.05 (3H, s; OCOCH3), 2.49 (2H, m; 5-H2),
2.65-2.80 (1H, m; 2-H), 3.69 (3H, s; OCH3), 5.10-5.20 (1H, m; 3-H), 9.75 (1H, m; 6H). 13C NMR δC
(CDCl3): 12.16 and 12.40 (C2-CH3), 20.76 and 20.83 (OCOCH3), 23.50 and 24.50 (C4), 39.82 and 40.14
(C5), 43.23 and 43.35 (C2), 51.87 and 51.93 (OCH3), 73.22 and 73.38 (C3), 170.45 and 170.59 (OCOCH3),
173.64 and 173.91 (C1), 200.86 (C6). MS m/z (%) (rel intensity) 217 (1.0, M+H+), 173 (29.0), 143 (77.0),
128 (15.0), 88 (40.0), 69 (24.0). HRMS (FAB) calcd for C10H17O5 217.1121, found for [M+H+] 217.1123.
4-(2-Acetoxy-3-methoxycarbonyl-butyl)-3-benzyl-2,3,3a,4,5,7-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazol
e-6-carboxylic acid methyl ester (12)
A solution of 1.00 g (2.85 mmol) of tryptamine derivative (4), 5 (0.74 g, 3.42 mmol) and p-toluenesulfonic
acid monohydrate (10 mg, 0.06 mmol) were refluxed in dry toluene (50 mL) under argon over 24 h. Then
the reaction mixture was extracted with brine (2×20 mL), and the combined aqueous phases were extracted
HETEROCYCLES, Vol. 75, No. 1, 2008 72
with CH2Cl2 (2×30 mL). The combined organic phases were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The
residue was purified by column chromatography (eluent: Et2O/hexane=4:1, Rf=0.49) to yield 0.8 g (53%)
12 as an yellow oil (mixture of the diastereoisomers). IR (neat) νmax 3368, 2952, 1740, 1712, 1680, 1612,
1480, 1280, 748. 1H NMR δH (CDCl3): 0.96 and 0.97 and 1.00 (3H, d, J=7.0 Hz; C19-CH3), 1.00-1.30 (2H,
m; 15-H2), 1.68 (1H, m; 6-HA), 1.82-1.94 (1H, m; 14-H), 1.97 and 1.99 (3H, s; OCOCH3), 1.98-2.10 (1H,
m; 6-HB), 2.40-2.80 (4H, m; 19-H+17-H2+5-HA), 2.85-3.08 (2H, m; 5-HB+3-H), 3.25 and 3.34 and 3.58
(3H, s; C21-OOCH3), 3.66-3.80 (1H, m; NCHAHBPh), 3.80 3H, s; 16-COOCH3), 4.06-4.15 (1H, m;
NCHACHBPh), 5.08-5.24 (1H, m; 20-H), 6.78-7.18 (4H, m; 10-H+12-H+9-H+11-H), 7.22-7.42 (5H, m;
Ph), 8.90 and 8.96 and 9.03 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 11.32 and 11.69 and 11.97 (C19-CH3),
20.05 and 20.93 and 20.96 (OCOCH3), 21.24 and 21.42 and 23.60 and 24.20 (C17), 31.54 and 31.98 and
32.92 and 33.75 (C15), 35.34 and 35.40 and 35.59 and 35.64 (C14), 41.96 and 42.38 (C6), 42.45 and 43.05
and 43.12 and 43.48 (C19), 50.30 and 50.55 (C5), 50.94 and 51.03 (C19-COOCH3), 51.43 and 51.57 and
51.79 (16-COOCH3), 55.11 and 55.16 (C7), 57.49 and 57.83 and 58.25 (NCH2Ph), 70.93+71.75 and
70.43+72.34 and 72.15 and 72.19 and 72.28 (C3+C20), 90.49 and 90.63 and 90.80 (C16), 109.24 (C12),
120.60 (C9), 122.22 and 122.30 (C10), 126.81-129.26 (C11+C2’+C3’+C4’+C5’+C6’), 137.69 (C1’),
138.90 and 139.04 and 139.15 (C8), 142.88 and 142.93 and 142.97 (C13), 164.82 and 165.11 (C2), 168.94
and 169.04 (16-COOCH3), 170.27 and170.41 and 170.46 (OCOCH3), 173.15 and 173.49 and 173.96 and
174.02 (C21). MS m/z (%) (rel intensity) 532 (53.0, M+), 501 (10.0), 473 (8.0), 441 (22.0), 399 (100.0).
HRMS (EI) calcd for C31H36N2O6 532.2573, found for [M+] 532.2565.
4-(2-Acetoxy-3-methoxycarbonyl-butyl)-2,3,3a,4,5,7-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-6-carb
oxylic acid methyl ester (13)
A mixture of 12 (1.00 g, 1.87 mmol) and 10% palladium/charcoal (0.50 g) in glacial acetic acid (15 mL)
was hydrogenated for 1 h at rt then filtered. The filtrate was poured into ice-water (50 mL) and neutralized
with saturated saturated Na2CO3 solution. The mixture was extracted with CH2Cl2 (3×70 mL) and the
combined organic phases were dried (MgSO4) and the solvent was removed in vacuo. The residue was
purified by column chromatography (eluting with CH2Cl2/MeOH=9:1, Rf=0.61) to afford 13 (0.77 g, 93%)
as a yellow oil (mixture of the diastereoisomers). IR (neat) νmax 3368, 2952, 1736, 1708, 1676, 1608, 1440,
1244, 748. 1H NMR δH (CDCl3): 0.94 and 0.96 and 0.99 (3H, d, J=7.1 Hz; C19-CH3), 1.05-1.32 (2H, m;
15-H2), 1.69 (1H, m; 6-HA), 1.86-1.96 (1H, m; 14-H), 1.98 and 2.00 (3H, s; OCOCH3), 2.01-2.12 (1H, m;
6-HB), 2.27-2.75 (5H, m; 19-H+17-H2+5-HA+N4-H), 3.09-3.17 (2H, m; 5-HB+3-H), 3.49 and 3.57 and 3.71
(3H, s; C21-OOCH3), 3.78 and 3.81 (3H, s; 16-COOCH3), 5.13 and 5.24 (1H, m; 20-H), 6.85 (1H, br d,
J=7.3 Hz; 12-H), 6.90 (1H, ddd, J=7.6+7.4+1.2 Hz; 10-H), 7.16 (1H, ddd, J=7.4+7.2+1.0 Hz; 11-H), 7.23
(1H, d, J=7.3 Hz; 9-H), 8.98 and 9.04 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 11.41 and 11.68 and 11.93
HETEROCYCLES, Vol. 75, No. 1, 2008 73
(C19-CH3), 20.97 and 21.22 and 21.24 (OCOCH3), 21.26 and 21.47 and 23.58 and 24.22 (C17), 31.56 and
32.00 and 32.81 and 33.74 (C15), 35.35 and 35.41 and 36.07 and 36.46 (C14), 42.07 and 42.41 (C6), 43.05
and 43.17 and 43.49 and 44.01 (C19), 50.29 and 50.70 (C5), 51.78 and 51.92 (16-COOCH3), 51.94 and
51.99 (C21OOCH3), 55.47 and 55.87 (C7), 65.19 and 66.52 and 67.10 (C20), 68.44 and 68.62 and 68.98
(C3), 90.29 and 90.55 and 90.63 (C16), 109.47 (C12), 120.89 (C10), 122.09 and 122.22 (C9), 128.12 and
128.17 (C11), 137.61 and 137.82 (C8), 142.99 and 143.25 (C13), 165.11 and 165.21 (C2), 169.08
(16-COOCH3), 170.56 (OCOCH3), 173.71 and 174.06 (C21). MS m/z (%) (rel intensity) 443 (27.0, M+),
399 (59.0), 173 (12.0), 128 (68.0), 88 (100.0). HRMS (EI) calcd for C24H30N2O5 442.9605, found for [M+]
442.9607.
21-Oxo-acetyliboxyphylline (14a) and 21-oxo-20-epi-acetyliboxyphylline (14b)
A solution of 13 (0.50 g, 1.13 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (5 mg, 0.03 mmol) in 15 ml
of dry toluene was refluxed under argon for 48 h. Then it was cooled and concentrated in vacuo, the residue
was dissolved in CH2Cl2 (20 mL) and washed with water (10 mL) and brine (10 mL). The organic phase
was dried (MgSO4) and the solvent was removed in vacuo. The main components was separated by
preparative TLC (eluent: aceton/hexane=1:1) 14 (Rf=0.71). The separation of the stereoisomers was carried
out on a semipreparative Waters x-Terma RP18 column (30mm×300mm), 40% MeOH/MeCN and H2O, 18
mL/min flow rate provided 14a (0.214 g, 46 %)and 14b (0.163 g, 35 %). 14a: IR (neat) νmax 3264, 2952,
1736, 1700, 1648, 1608, 1436, 1244. 1H NMR δH (CDCl3):1.18 (3H, d, J=6.6 Hz; C19-CH3), 1.43 (1H, m,
J=13.3 Hz; 15-HB), 1.75 (1H, m; 14-H), 1.88+2.27 (2×1H, m; 6-H2), 1.99+2.81 (2×1H, 2×dm, J=15.5 Hz;
17-H2), 2.09 (3H, s; OCOCH3), 2.17 (1H, m; 15-HA), 2.96 (1H, m; 19-H), 3.75+3.98 (2H, m; 5-H2), 3.77
(3H, s; OCH3), 4.18 (1H, dm, J8.9 Hz; 3-H), 5.13 (1H, ddd, J=10.7+6.0+6.0 Hz; 20-H), 6.87 (1H, br d,
J=7.7 Hz; 12-H), 6.92 (1H, ddd, J=7.6+7.5+1.0 Hz; 10-H), 7.15 (1H, br d; J=7.6 Hz; 9-H), 7.22 (1H, ddd;
7.7+7.5+1.2 Hz; 11-H), 9.05 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 11.32 (C18), 21.39 (OCOCH3), 28.28
(C17), 33.51 (C14), 35.30 (C15), 35.67 (C6), 41.65 (C19), 44.19 (C5), 51.40 (16-COOCH3), 56.84 (C7),
62.86 (C3), 70.63 (C20), 93.10 (C16), 109.77 (C12), 121.68 (C10), 122.27 (C9), 129.11 (C11), 135.24 (C8),
143.50 (C13), 160.75 (C2), 168.29 (16-COOCH3), 170.91 (OCOCH3), 171.13 (C21). MS m/z (%) (rel
intensity) 410 (41.0, M+), 217 (11.0), 143 (54.0), 88 (49.0), 43 (100.0). HRMS (EI) calcd for C23H26N2O5
410.4629, found for [M+] 410.4630. 14b: IR (neat) νmax 3264, 2952, 1736, 1700, 1648, 1608, 1436, 1244. 1H NMR δH (CDCl3): 1.25 (3H, d, J=6.6 Hz; C19-CH3), 1.54 (1H, dm, J=15.4 Hz; 15-HB), 1.87 (1H, m;
14-H), 1.92 (2H, m;6-HB+17-HB), 2.04 (3H, s; OCOCH3), 2.09 (1H, dm, J=15.4 Hz; 15-HA), 2.27 (1H, m;
6-HA), 2.71 (1H, dm, J=15.0 Hz; 17-HA), 2.85 (1H, dq, J=6.6+6.6 Hz; 19-H), 3.74+3.88 (2×1H, m; 5-H2),
3.78 (3H, s; OCH3), 4.34 (1H, dm, J=8.5 Hz; 3-H), 4.92 (1H, ddd, J=8.0+3.1+3.0 Hz; 20-H), 6.88 (1H, br d,
J=7.6 Hz; 12-H), 6.92 (1H, ddd, J=7.6+7.5+1.0 Hz; 10-H), 7.16 (1H, br d; J=7.6 Hz; 9-H), 7.22 (1H, ddd,
HETEROCYCLES, Vol. 75, No. 1, 2008 74
J=7.6+7.5+1.2 Hz; 11-H), 9.01 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 14.44 (C18), 21.20 (OCOCH3),
27.59 (C17), 31.41 (C14), 34.25 (C15), 35.62 (C6), 43.83 (C19), 44.18 (C5), 51.29 (16-COOCH3), 56.66
(C7), 62.56 (C3), 74.43 (C20), 93.22 (C16), 109.59 (C12), 121.30 (C10), 121.93 (C9), 128.85 (C11),
135.27 (C8), 143.36 (C13), 160.92 (C2), 168.05 (16-COOCH3), 170.48 (OCOCH3), 171.00 (C21). MS m/z
(%) (rel intensity) 410 (35.0, M+), 217 (11.0), 143 (54.0), 43 (100.0). HRMS (EI) calcd for C23H26N2O5
410.4629, found for [M+] 410.4626.
(±)-Iboxyphylline (1)
To a solution of 14a (200 mg, 0.54 mmol) in dry THF (20 mL) at 0oC was added LiAlH4 (61.6 mg, 1.62
mmol). The mixture was slowly warmed to rt and stirred 1 h. Then 1M aqueous solution of NaOH (10 mL)
was added to the suspension. After stirring for 15 min the organic solvent was removed under reduced
pressure. The residue was partitioned between CH2Cl2 (30 mL) and 1M NaOH solution (10 mL). The
aqueous phase was extracted with CH2Cl2 (3×15 mL)and the combined organic extracts were concentrated
and the main component was separated by preparative TLC (eluent: CH2Cl2/MeOH=9:1, Rf=0.45) to afford
1 (114 mg, 61%) as an yellow oil. IR (neat) νmax 3384, 2928, 1676, 1608, 1448, 1204, 1104. 1H NMR δH
(CDCl3): 0.88 (3H, d; J=7.4 Hz; C19-CH3), 1.21-1.38 (2H, m; 15-H2), 1.81+2.05 (2H, m; 6-H2), 1.82-1.94
(1H, m; 14-H), 2.24-2.26 (2H, m; 17-H2), 2.68+3.48 (2H, m; 21-H2), 2.77+3.53 (2H, m; 5-H2), 3.62 (1H, d,
J=7.8 Hz; 3-H), 3.77 (3H, s; 16-COOCH3), 4.09 (1H, d, J=7.2 Hz; 20-H), 6.85-6.90 (2H, m; 10-H+12-H),
7.18-7.23 (2H, m; 9-H+11-H), 8.88 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 11.79 (C18), 28.11 (C17),
35.48 (C14), 33.06 (C15), 40.66 (C6), 44.92 (C19), 50.31 (C5), 51.43 (16-COOCH3), 56.99 (C7), 58.70
(C21), 67.32 (C3), 72.86 (C20), 93.49 (C16), 109.11 (C12), 120.55 (C10), 122.25 (C9), 128.74 (C11),
137.63 (C8), 142.86 (C13), 164.85 (C2), 168.10 (16-COOCH3). MS m/z (%) (rel intensity) 354 (34.0, M+),
278 (16.0), 217 (39.0), 140 (100.0), 128 (16.0). HRMS (EI) calcd for C21H26N2O3 354.4427, found for [M+]
354.4431.
(±)-20-Epiiboxyphylline (15)
To a solution of 14b (100 mg, 0.27 mmol) in dry THF (15 mL) at 0oC was added LiAlH4 (30.8 mg, 0.81
mmol). The mixture was slowly warmed to rt and stirred 1 h. Then 1M aqueous solution of NaOH (5 mL)
was added to the suspension. After stirring for 15 min the organic solvent was removed under reduced
pressure. The residue was partitioned between CH2Cl2 (20 mL) and 1M NaOH solution (10 mL). The
aqueous phase was extracted with CH2Cl2 (3×15 mL)and the combined organic extracts were concentrated
and the main component was separated by preparative TLC (eluent: CH2Cl2/MeOH=9:1, Rf=0.46) to afford
15 ( 66 mg, 66%) as a yellow oil. IR (neat) νmax 3384, 2936, 1680, 1608, 1452, 1440, 1204, 1108. 1H NMR
δH (CDCl3): 0.92 (3H, d, J=7.4 Hz; C19-CH3), 1.16-1.43 (2H, m; 15-H2), 1.78-2.09 (2H, m; 6-H2),
HETEROCYCLES, Vol. 75, No. 1, 2008 75
1.85-1.98 (1H, m; 14-H), 2.21-2.25 (2H, m; 17-H2), 2.77+3.41 (2H, m; 21-H2), 2.83+3.67 (2H, m; 5-H2),
3.61 (1H, d, J=7.7 Hz; 3-H), 3.76 (3H, s; 16-COOCH3), 4.13 (1H, d, J=7.3 Hz; 20-H), 6.81-6.88 (2H, m;
10-H+12-H), 7.17-7.25 (2H, m; 9-H+11-H), 8.96 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 10.82 (C18),
26.49 (C17), 32.72 (C15), 36.01 (C14), 42.32 (C6), 45.27 (C19), 50.48 (C5), 51.20 (16-COOCH3), 56.77
(C7), 59.13 (C21), 68.09 (C3), 74.63 (C20), 96.94 (C16), 110.00 (C12), 120.42 (C10), 121.99 (C9), 128.73
(C11), 136.28 (C8), 142.81 (C13), 163.54 (C2), 168.02 (16-COOCH3). MS m/z (%) (rel intensity) 354
(38.0, M+), 278 (21.0), 140 (100.0), 128 (54.0). HRMS (EI) calcd for C21H26N2O3 354.4427, found for [M+]
354.4428.
ACKNOWLEDGEMENTS
The authors are grateful to the National Scientific Research Foundation (OTKA T046060) for financial
support of this work.
REFERENCES
1. F. Khuong-Huu, M. Cesario, J. Guilhem, and R. Goutarel, Tetrahedron, 1976, 32, 2539.
2. (a) M. V. Kisakürek, A. J. M. Leewenberg, and M. A. Hesse, In Alkaloids: Chemical and Biological
Perspectives, ed. by S. W. Pelletier, Wiley: New York, 1983; Vol. 1, pp 211-376. (b) T. A. Van Beek,
R. Verpoorte, A. Baerheim Svendsen, A. J. M. Leewenberg, and N. G. J. Bisset, Ethnopharmacol.,
1984, 10, 1. (c) T. A. Van Beek and M. A. J. Van Gessel, Alkaloids of Tabernaemontana Species. In
Alkaloids: Chemical and Biological Perspectives, ed. by S. W. Pelletier, Wiley: New York, 1988; Vol.
6, pp. 75-226.
3. For a general review of biogenetic and biosynthetic routes to indole alkaloids, see: (a) A. I. Scott,
Bioorg. Chem., 1974, 3, 398. (b) M. E. Kuehne and J. B. Pitner, J. Org. Chem., 1989, 54, 4553.
4. The biogenetic numbering (J. Le Men and W. I. Taylor, Experientia, 1965, 21, 508.) is used
throughout this paper, but the systematic nomenclature has been used in the Experimential Section.
5. Gy. Kalaus, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, J. Brlik, L. Szabó, and Cs. Szántay, J. Org. Chem., 1993, 58,
1434.
6. Gy. Kalaus, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, J. Brlik, L. Szabó, and Cs. Szántay, J. Org. Chem., 1993, 58,
6076.
7. Gy. Kalaus, I. Vágó, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, L Brlik, L. Szabó, and Cs. Szántay, Nat. Prod. Lett.,
1995, 7, 197.
8. Gy. Kalaus, I. Greiner, and Cs. Szántay, Synthesis of Some Aspidosperma and Related Alkaloids.
Studies in Natural Products Chemistry, Vol. 19. Structure and Chemistry (Part E) ed. by
Atta-ur-Rahman, Elsevier, 1997, pp. 89-116.
HETEROCYCLES, Vol. 75, No. 1, 2008 76
9. Gy. Kalaus, I. Juhász, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, J. Brlik, L. Szabó, and Cs. Szántay, J. Org. Chem.,
1997, 62, 9188.
10. F. Tóth, Gy. Kalaus, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, Á. Gömöry, L. Hazai, and Cs. Szántay,
Heterocycles, 2006, 68, 2301.
11. F. Tóth, Gy. Kalaus, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, Á. Gömöry, L. Hazai, and Cs. Szántay, Tetrahedron,
2006, 51, 12011.
12. F. Tóth, Gy. Kalaus, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, Á. Gömöry, L. Hazai, and Cs. Szántay,
Heterocycles, 2007, 71, 865.
13. Gy. Kalaus, I. Juhász, J. Éles, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, J. Brlik, L. Szabó, and Cs. Szántay, J.
Heterocycl. Chem., 2000, 37, 245.
6. közlemény
Heterocycles, Vol. 68, No. 2, 2006 257
HETEROCYCLES, Vol. 68, No. 2, 2006, pp. 257-270, © The Japan Institute of Heterocyclic Chemistry Received, 25th October, 2005, Accepted, 12th December, 2005, Published online, 13th December, 2005. COM-05-10603
SYNTHESIS OF VINCA ALKALOIDS AND RELATED COMPOUNDS 103.
RECOGNITION OF AN UNEXPECTED REACTION AND ITS
APPLICATION IN BUILDING THE ASPIDOSPERMANE SKELETON.
SIMPLE SYNTHESIS OF 15β-HYDROXYVINCADIFFORMINE
György Kalaus a,*, Flórián Tóth a, István Greiner b, Mária Kajtár-Peredy c,
Ágnes Gömöry c, László Hazai, a and Csaba Szántay a,c,*
aDepartment for Organic Chemistry, Research Group for Alkaloid Chemistry of
the Hungarian Academy of Sciences, Budapest University of Technology and
Economics, Gellért tér 4, H-1521 Budapest, Hungary. bChemical Works of Gedeon
Richter Ltd, Gyömrői út 19-21, H-1103 Budapest, Hungary. cInstitute of
Chemistry, Chemical Research Center, Hungarian Academy of Sciences,
Pusztaszeri út 59-67, H-1025 Budapest, Hungary
Corresponding author. Tel.: +36-1-463-1195; e-mail: [email protected]
Abstract – Reaction of tryptamine derivative (2b) and acetate ester (11) built up
from 2-(chloromethylene)butanal (4) resulted in enamino ketone (14).
Dehydration of 14 and subsequent intramolecular [4+2] cycloaddition led to
15-oxovincadifformine (15). Regio- and stereoselective reduction of the latter
molecule supplied 15β-hydroxyvincadifformine (1).
INTRODUCTION
Atta-ur-Rahman and his co-workers were the first to isolate the title compound (1) from Rhazya stricta1 in
1988. Research group of Li-Wei Guo found it also in Melodinus hemsleyanus2 in 1993. Before its isolation,
Kuehne et al. effected the total synthesis of 15β-hydroxyvincadifformine (1) when trying to produce
another alkaloid 3.
Dedicated to Professor András Lipták on the occasion of his 70th birthday.
Heterocycles, Vol. 68, No. 2, 2006 258
10
11
12
13
8
9
NH1
2
7
16
17
2021
15
14
3
N4
COOCH3
5
6H
19
18
OH
1
A B
C D
E
In our earlier publications we described an efficient convergent synthesis pathway to build up the
aspidospermane skeleton, where we obtained structural units with the D-seco-aspidospermane skeleton
from an Nb-benzyltryptamine derivative (2a) and appropriately arranged aldehydes (or aldahyde
equivalents). As a result of the reactions synthese of numerous alkaloids or alkaloid-like molecules were
effected by intramolecular acylation or alkylation 4-9.
NH
HN
COOCH3
OH
R
2a R: Bn2b R: H
We also tried to build up 1, however, we did not obtain the target alkaloid by the applied synthesis10.
Analyzing the reaction pathways we set up a hypothesis by which we may obtain the alkaloid with the
aspidospermane skeleton (1).
RESULTS AND DISCUSSION
As a substrate of the planned synthesis we selected 2a proved to be effective previously 4, 7, and we intended
to apply as reaction partner the 4-(chloromethylene)-3-oxo-hexyl benzoate (3) being an aldehyde
equivalent. In our opinion, by this reaction we can obtain a molecule with the D-seco-aspidospermane
skeleton from which the target compound (1) can be built up by reduction after debenzylation and
intramolecular alkylation.
Cl
O
O
O
3
Heterocycles, Vol. 68, No. 2, 2006 259
Starting from 2-(chloromethylene)butanal (4) 11 we produced 3. Reformatsky reaction of 4 with methyl
bromoacetate resulted in alcohol (5) in a good yield, from which we obtained 7 by Jones oxidation of 6,
followed by protection of the oxo group by dimethyl sulfate in the presence of sodium hydride (Scheme 1).
Cl O
4
Cl
OH
O
O
5
Cl
O
O
O
Cl
O
O
O
67
a
b
c
Scheme 1. Reagents and conditions: (a) BrCH2COOCH3, Zn, benzene (78%) , ∆; (b) CrO3, H2SO4, acetone, rt (79%) ; (c) NaH, (CH3)2SO4, HMPA, rt (70%).
Afterwards enolether (7) was reduced with LiAlH4 into alcohol (8), then acylated by benzoyl chloride (or
benzoic acid). We could isolate the expected product (9) from the reaction mixture in a poor yield only,
moreover the benzoate ester formed proved to be unstable (Scheme 2).
Cl
O
OH
8
7a b
Scheme 2. Reagents and conditions: (a) LiAlH4, ether, 0oC (85%); (b) PhCOCl, TEA, CH2Cl2, 0oC (20%) or PhCOOH, DCC, DMAP, CH2Cl2, rt (28%).
Cl
O
O Ph
O
9
We found it obvious to study first the acetylation of molecule 8. Reaction of alcohol (8) with acetic
anhydride resulted in a stable acetate (10) with a good yield. Compound 11 was obtained by boiling 10 in
aqueous acetic acid, thus eliminating the protection group (Scheme 3).
Heterocycles, Vol. 68, No. 2, 2006 260
Cl
O
O
O
Cl
O
O
O
10 11
Scheme 3. Reagents and conditions: (a) Ac2O, TEA, CH2Cl2, rt (88%); (b) AcOH, H2O, ∆ (74%).
8a b
Then the secondary amine (2a) we allowed to react with activated vinyl chloride derivative (11) in
methanol, in the presence of triethylamine. To our surprise, instead of the expected product (12) the
enamino ketone with terminal (α, β) carbon-carbon double bond (13) was obtained by elimination of acetic
acid (Scheme 4).
2a 11
NH
ON
COOCH3
OH
Ph
NH
ON
COOCH3
OH
Ph
O
O
12
13
a
Scheme 4. Reagents and conditions: (a) CH3OH, TEA, rt (65%).
In aware of this fact we reacted 11 with a tryptamine derivative containing primary amino group (2b) 10.
Supposing that the amino group of the substrate (2b) would first react with the activated vinyl halide
derivative (11) also in this case, followed by intramolecular Michael addition to the conjugated
carbon-carbon double bond formed after elimination of acetic acid would produce cyclic enamino ketone
Heterocycles, Vol. 68, No. 2, 2006 261
(14). We allowed 2b to react with 11 in the presence of triethylamine and in accordance with our
expectations, was obtained only 14 (Scheme 5).
2b 11
NH
N
COOCH3
OH
14
O
a
Scheme 5. Reagents and conditions: (a) CH3OH, TEA, rt (74%). Afterwards, the cyclic enamino ketone (14) was boiled in toluene in the presence of catalytic amounts of
p-toluenesulfonic acid monohydrate yielding two products. On the one hand, we obtained the expected
pentacyclic molecule with the aspidospermane skeleton (15) 3, on the other hand we succeeded in isolating
16, the intermediary product of the Diels-Alder type cycloaddition reaction. Executing the above described
reaction of 14 in xylene led to 15-oxovincadifformine (15) 3 exclusively (method I.). Reactoin of 16 in
xylene supplied the same compound (method II.) (Scheme 6).
1410
11
12
13
8
9
NH1
2
7
16
17
2021
15
14
3
N4
COOCH3
5
6
O19
18 NH
N
COOCH3
16
O
15
a
14b
15 16b
Scheme 6. Reagents and conditions: (a) TsOH.H2O, toluene, ∆ (15 (45%), 16 (23%)); (b) TsOH.H2O, xylene, ∆ (method I. (68%), method II. (76%)).
H
After reduction of compound 15 by L-Selectride® we could isolate only one stereoisomer compound, the
aimed isomer (1) 3. Effecting the reduction in sodium borohydride, we obtained the mixture of both
possible isomers (1:17=99:1 (by NMR spectrum)) (Scheme 7).
Heterocycles, Vol. 68, No. 2, 2006 262
NH
N
COOCH3
OH
17
a
115b
1
Scheme 7. Reagents and conditios: (a) L-Selectride®, THF, 0oC, (85%); (b) NaBH4, CH3OH, 0oC (86%).
H
CONCLUSION
Reaction of tryptamine derivative (2a) with benzoate ester (3), built up from 2-(chloromethylene)butanal
(4), can not be realized due to the instability of the latter molecule. We obtained an unexpected product
(13) in reaction of 2a with acetate ester (11), and we utilized this observation advantageously through
changing the substrate 2b instead of 2a (2b+11→14). After dehydration and intramolecular [4+2]
cycloaddition of 14 we obtained 15-oxovincadifformine (15). The regio- and stereoselective reduction of
15 resulted in the 15β-hydroxyvincadifformine (1).
EXPERIMENTAL
Melting points were determined on a hot-stage microscope Boetius and are uncorrected. IR spectra were
recorded on a Specord JR-75 spectrophotometer. NMR spectra were recorded on a Varian Unity
INOVA-400 instrument at 400 MHz for 1H and 100 MHz for 13C. All NMR spectra were recorded at rt. J1r,
long range coupling constant. Chemical shifts are relative to Me4Si (δ=0 ppm). Mutual 1H-1H couplings are
given only once, at the first occurrences. MS spectra were recorded on a PE Sciex API 2000
triple-quadrupole mass spectrometer equipped with a Turbo Ion Spray source and VG ZAB2-SEQ tandem
mass spectrometer (high resolution mass spectra). Preparative TLC analyses were performed on silica gel
F254 plates, and column chomatography was carried out on Merck Kieselgel 60 (0.063-0.200 mm).
Methyl 4-(chloromethylene)-3-hydroxyhexanoate (5)
A 100 mL, 3-necked flask fitted with a condenser, mechanical stirrer, and 20 mL dropping funnel was
flushed with nitrogen. Freshly activated zinc powder (1.2 g, 18 mmol), and dry benzene (10 mL) were
placed into the flask. Methyl bromoacetate ( 2.3 g, 15 mmol), 2-(chloromethylene)butanal (4) (2.2 g, 18
mmol) and dry benzene (10 mL) were placed into the dropping funnel. Nitrogen was introduced into the
apparatus via a septum on the condenser and released by a septum on the dropping funnel as outlet. Without
stirring, the solution of methyl bromoacetate-aldehyde (2 mL) was added to the zinc suspension
Heterocycles, Vol. 68, No. 2, 2006 263
and the mixture was cautiously brought to reflux. After ca. 10 min of gentle reflux the heating mantle was
removed and the remined methyl bromoacetate and (4) aldehyde solution was dropped for maintaining the
smooth reflux. After the addition the dark yellow reaction mixture was vigorously stirred and brought to
reflux again by the heating mantle. After 1 h reflux, the reaction mixture became green and most of the zinc
reacted. The reaction mixture was cooled and 10% aqueous solution of H2SO4 (15 mL), and ethyl acetate
(15 mL) were added. The mixture was shaken well, and the two-phase system was filtered to remove
remained zinc. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3×15 mL). The combined organic
extracts were washed with brine (2×20 mL), dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The residue was
purified by column chromatography (eluting with acetone/hexane=1/5, Rf=0.45) to afford 2.7 g (78%) of
the product (5) as yellow oil. IR (neat) νmax 3472, 2976, 1720, 1632. HRMS (EI) calcd for C8H11O2Cl
174.0448, found for [M-H2O+] 174.0456. 1H NMR δH (CDCl3): 1.09 (3H, t, Jvic=7.5 Hz; C4-CH2CH3),
2.16+2.32 (2×1H, 2×dq, Jgem=13.5 Hz; C4-CH2CH3), 2.56 (1H, dd, Jgem=28 Hz, Jvic=16 Hz; 2-Ha), 2.59 (1H,
dd, Jgem=32 Hz, Jvic=16 Hz; 2-Hb), 3.04 (1H, br; 3-OH), 3.73 (3H, s; OCH3), 4.58 (1H, dd, Jvic1=9 Hz,
Jvic2=3.2 Hz; 3-H), 6.21 (1H, br s; 5-H). 13C NMR δC (CDCl3): 12.23 (C4-CH2CH3), 21.23 (C4-CH2CH3),
40.07 (C2), 51.99 (OCH3), 70.12 (C3), 116.10 (C5), 144.15 (C4), 172.65 (C1).
Methyl 4-(chloromethylene)-3-oxohexanoate (6)
Jones reagent was prepared by addition of concentrated H2SO4 (5 mL) to CrO3 (5.6 g) followed by careful
dilution with water (to get 42 mL of total solution). Then Jones reagent (18 mL, 18 mmol) was added
dropwise to a stirred soluiton of 5 (2.7 g, 14 mmol) in acetone (70 mL) at 0oC. After complete addition of
the oxidizing agent, the mixture was allowed to warm up to rt and stirred for 12 h. Methanol (10 mL) was
added to quench excess Jones reagent. The reaction mixture was extracted with ether (3×70 mL). The
organic extracts were washed with water (3×70 mL) and then 5% aqueous solution of NaHCO3 (50 mL).
The combined organic phases were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The residue was purified by
column chromatography (eluting with ether/hexane=1:5, Rf=0.69) to afford 2.1 g (79%) of the product (6)
as a yellow oil. IR (neat) νmax 2976, 1744, 1680, 1620. HRMS (EI) calcd for C8H11O3Cl 190.0397, found
for 190.0396. (oxo enol tautomers ~ 3:1) 1H NMR δH (CDCl3): oxo-form: 1.01 (3H, t, Jvic=7.5 Hz;
C4-CH2CH3), 2.50 (2H, q, Jvic=10 Hz; C4-CH2CH3), 3.68 (2H, s; 2-H2), 3.75 (3H, s; OCH3), 7.23 (1H, s;
5-H); enol-form: 1.07 (3H, t, Jvic=7.5 Hz; C4-CH2CH3), 2.41 (2H, q, Jvic=10 Hz; C4-CH2CH3), 3.77 (3H, s;
OCH3), 5.28 (1H, s; =C2-H), 7.02 (1H, s; 5-H), 12.06 (1H, s; =C3-OH). 13C NMR δC (CDCl3): oxo-form:
12.01 (C4-CH2CH3), 20.03 (C4-CH2CH3), 45.40 (C2), 52.56 (OCH3), 134.58 (C5), 145.37 (C4), 167.47
(C1), 189.93 (C3); enol-form: 12.46 (C-4-CH2CH3), 20.30 (C4-CH2CH3), 51.50 (OCH3), 88.44 (C2),
125.32 (C5), 138.0 (C4), 168.89 (C1).
Heterocycles, Vol. 68, No. 2, 2006 264
Methyl 4-(chloromethylene)-3-methoxyhex-2-enoate (7)
A solution of 6 (1.0 g, 5 mmol) in HMPA (5 mL) was added to NaH (60%, 0.23 g, 10 mmol) dissolved in
HMPA (5 mL) over 15 min period at 0oC. After being stirred for 30 min a solution of dimethyl sulfate
(1.26 g, 10 mmol) in HMPA (5 mL) was added at this temperature. After complete addition of the
alkylation agent, the mixture was allowed to warm up to rt and stirred for 2 h. The brown mixture was
diluted with water (5 mL), and the solution was extracted with ether (3×20 mL). The combined organic
phases were washed with the solution of dimethylamine (2×10 mL) and water (3×10 mL), then dried
(MgSO4) and evaporated in vacuo. The main component was separated by column chromatography
(eluting with ether/hexane=1:6, Rf=0.55) to yield 7 (0.72 g, 70%) as a yellow oil. IR (neat) νmax 2952,
1724, 1616, 1224. HRMS (EI) calcd for C9H13O3Cl 204.0553, found for 204.0558. 1H NMR δH (CDCl3):
1.05 (3H, t, Jvic=7.5 Hz; 4-CH2CH3), 2.40 (2H, q, Jvic=10 Hz; 4-CH2CH3), 3.72+ 3.80 (2×3H, 2×s;
2×OCH3), 5.34 (1H, s; 2-H), 6.62 (1H, s; 5-H). 13C NMR δC (CDCl3): 11.30 (C4-CH2CH3), 23.09
(C4-CH2CH3), 51.04 (COOCH3), 56.08 (C3-OCH3), 93.42 (C2), 120.53 (C5), 138.92 (C4), 166.81 (C1),
170.03 (C3).
4-(Chloromethylene)-3-methoxyhex-2-en-1-ol (8)
0.32 g (8 mmol) of LiAlH4 was suspended in 20 mL of dry ether under argon atm. The suspension was
cooled below 5oC with ice bath, then 1.0 g (5 mmol) of 7 in 20 mL of anhydrous ether was added
droppwise. After the addition, the reaction mixture was allowed to warm up to rt, and was stirred for 1 h.
It was cooled to 0oC, the excess of the LiAlH4 was decomposed with slow addition of 5 mL of 2M
sodium hydroxide to the reaction mixture. The inorganic salts were separated by filtration, and the filtrate
was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in dichloromethane (30 mL), washed with water
(2×10 mL), dried (MgSO4), concentrated in vavuo. The residue was purified by column chromatography
(eluting with acetone/hexane=1:5, Rf=0.25) to afford 0.75 g (85%) of the product (8) as a yellow oil. IR
(neat) νmax 3344, 2968, 1644, 1208. HRMS (EI) calcd for C8H13O2Cl 176.0604, found for 176.0607. 1H
NMR δH (CDCl3): 1.05 (3H, t, Jvic=7.5 Hz; 4-CH2CH3), 1.8 (1H, br; OH), 2.36 (2H, q, Jvic=10 Hz;
4-CH2CH3), 3.53 (3H, s; 3-OCH3), 4.28 (2H, d, J1,2=6.6 Hz; 1-H2), 5.27 (1H, s; 5-H). 13C NMR δC
(CDCl3): 11.95 (C4-CH2CH3), 21.39 (C4-CH2CH3), 57.43 (C1), 59.34 (C3-OCH3), 113.62 (C2), 118.40
(C5), 139.0 (C4), 155.3 (C3).
4-(Chloromethylene)-3-methoxyhex-2-enyl benzoate (9)
Method I.: 0.57 g (6 mmol) of triethylamine was added to a solution of 1.0 g (6 mmol) of 8 in dry
dichloromethane (20 mL). The mixture was cooled to 0oC, and at this temperature 0.79 g (6 mmol) of
benzoyl chloride was added dropwise. The mixture was allowed to warm up to rt and then stirred for 30 min.
The suspension was extracted with 5% aqueous solution of NaHCO3 (2×10 mL). The organic phase
Heterocycles, Vol. 68, No. 2, 2006 265
was dried (MgSO4) and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography
(eluting with acetone/hexane=1:5, Rf=0.67) to afford 0.34 g (20%) of the product (9) as a colorless oil. IR
(neat) νmax 2968, 1720, 1648, 1600. HRMS (EI) calcd for C15H17O3Cl 280.0866, found for 280.0848. 1H
NMR δH (CDCl3): 1.05 (3H, t, J=7.5 Hz; 4-CH2CH3), 2.36 (2H, q, Jvic=10 Hz; 4-CH2CH3), 3.59 (3H, s;
3-OCH3), 4.99 (2H, d, J1,2=7.0 Hz; 1-H2), 5.33 (1H, t, Jvic=8 Hz; 2-H), 6.41 (1-H, s; 5-H), 7.44 (2H, m;
3’-H+5’-H), 7.55 (1H, m; 4’-H), 8.05 (2H, m; 2’-H+6’-H). 13C NMR δC (CDCl3): 11.98 (C4-CH2CH3),
21.42 (C4-CH2CH3), 59.54 (C3-OCH3), 59.63 (C1), 108.73 (C2), 119.11 (C5), 128.36 (C3’+C5’), 129.64
(C2’+C6’), 130.4 (C1’), 132.93 (C4’), 139.00 (C4), 157.10 (C3), 166.68 (OCOPh).
Method II.: 0.55 g (2.6 mmol) of 1,3-Dicyclohexylcarbodiimide and 32 mg (0.26 mmol) of
4-dimethylaminopyridine were added to a solution of 0.32 g (2.6 mmol) of benzoic acid in dry
dichloromethane (10 mL). The mixture was cooled to 0oC and at this temperature 0.47 g (2.6 mmol) of 8
in dry dichloromethane (10 mL) was added dropwise. The mixture was allowed to warm up to rt and then
stirred for 3 h. The suspension was extracted with brine (2×10 mL). The organic phase was dried
(MgSO4) and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (eluting with
acetone/hexane=1:5, Rf=0.67) to afford 0.21 g (28%) of the product (9) as a colorless oil. The analytical
data were identified in the previous method.
4-(Chloromethylene)-3-methoxyhex-2-enyl acetate (10)
0.57 g (6 mmol) of triethylamine was added to a solution of 1.0 g (6 mmol) of 8 in dry dichloromethane
(20 mL). The mixture was cooled to 0oC, and at this temperature 0.58 g (6 mmol) of acetic anhidride was
added dropwise. The mixture was allowed to warm up to rt and then stirred for 30 min. The suspension
was extracted with 5% aqueous solution of NaHCO3 (2×10 mL). The organic phase was dried (MgSO4)
and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (eluting with
acetone/hexane=1:5, Rf=0.65) to afford 1.15 g (88%) of the product 10 as a colorless oil. IR (neat) νmax
2976, 1744, 1664, 1640, 1232. HRMS (EI) calcd for C10H15O3Cl 218.0710, found for 218.0716. 1H NMR
δH (CDCl3): 1.04 (3H, t, Jvic=7.5 Hz; 4-CH2CH3), 2.06 (3H, s; COCH3), 2.35 (2H, q, Jvic=10 Hz;
4-CH2CH3), 3.54 (3H, s; 3-OCH3), 4.72 (2H, d, J1,2=7.1 Hz; 1-H2), 5.19 (1H, t, Jvic=8 Hz; 2-H), 6.38 (1H,
s; 5-H). 13C NMR δC (CDCl3): 11.93 (C4-CH2CH3), 21.02 (COCH3), 21.40 (C4-CH2CH3), 59.14 (C1),
59.40 (C3-OCH3), 108.63 (C2), 119.06 (C5), 138.95 (C4), 156.93 (C3), 171.07 (OCOCH3).
4-(Chloromethylene)-3-oxohexyl acetate (11)
5M aqueous acetic acid solution (2 mL) was added to a solution of 10 (1.0 g, 5 mmol) in dichloromethane
(20 mL), and the mixture was refluxed for 30 min. The reaction mixture was cooled to rt and extracted with
5% aqueous solution of NaHCO3 (2×10 mL) and water (2×10 mL).The organic phase was dried
(MgSO4) and the solvent was evaporated in vacuo. The residue was purified by column chromatography
Heterocycles, Vol. 68, No. 2, 2006 266
(eluting with acetone/hexane=1:5, Rf=0.5) to afford 0.76 g (74%) of the product (11) as a colorless oil. IR
(neat) νmax 2976, 1740, 1680, 1600, 1244. HRMS (EI) calcd for C9H13O3Cl 204.0553, found for 204.0554. 1H NMR δH (CDCl3): 1.01 (3H, t, Jvic=7.5 Hz; 4-CH2CH3), 2.03 (3H, s; COCH3), 2.49 (2H, q, Jvic=10 Hz;
4-CH2CH3), 2.95 (2H, t, J1,2=6.5 Hz; 3-H2), 4.39 (2H, t, Jvic=7 Hz; 1-H2), 7.23 (1H, s; 5-H). 13C NMR δC
(CDCl3): 12.17 (C4-CH2CH3), 19.92 (C4-CH2CH3), 20.84 (COCH3), 37.08 (C2), 59.64 (C1), 133.26 (C5),
145.65 (C4), 170.87 (OCOCH3), 194.71 (C3).
2-(3-{2-[Benzyl-(2-ethyl-3-oxo-penta-1,4-dienyl)amino]ethyl}-1H-indol-2-yl)-3-hydroxypropionic
acid methyl ester (13)
A solution of 11 (60 mg, 0.3 mmol) in dry methanol (5 mL) was added to a mixture of 2a (100 mg, 0.3
mmol) and triethylamine (61 mg, 0.6 mmol) in anhydrous methanol (5 mL) dropwise at rt. After being
stirred for 48 h at rt the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by column
chromatography (eluting with acetone/hexane=1:1, Rf=0.4) to afford 90 mg (65%) of the product (13) as
a yelow oil. IR (neat) νmax 3384, 2952, 1736, 1616, 1588. MS m/z (%) (rel inten) 460 (4, [M]+) 334 (13) ,
228 (98), 170 (11), 91 (100). HRMS (EI) calcd for C28H32N2O4 460.2347, found for 460.2362. 1H NMR
δH (CDCl3): 0.99 (3H, t, Jvic=7.4 Hz; 2’-CH2CH3), 2.45 (2H, q, Jvic=7.4 Hz; 2’-CH2CH3), 3.0 (1H, br; OH),
3.00+3.07 (2×1H, 2×dt, Jgem=14.6 Hz, Jvic=7.0 Hz; 3-CH2), 3.52 (2H, m; 3-CH2CH2N), 3.67 (3H, s;
OCH3), 3.96-4.14 (3H, m; 2-CH-CH2OH), 4.41+4.45 (2×1H, 2×d, Jgem=15.8 Hz; NCH2Ph), 5.43+5.98
(2×1H, 2×d, Jgem=2.2 Hz, Jcis=10.5 Hz and Jtrans=16.9 Hz; 5’-H2), 6.57 (1H, dd, Jcis=10.5 Hz, Jtrans=16.9
Hz; 4’-H), 7.10 (1H, ddd, J4,5=7.8 Hz, J5,6=7.0 Hz, J5,7=1.0 Hz; 5-H), 7.15 (2H, m; 2’’-H+6’’-H), 7.19 (1H,
ddd, J5,6=7.0 Hz, J6,7=8.0 Hz, J4,6=1.2 Hz; 6-H), 7.27-7.37 (4H, m; 3’’-H+4’’-H+5’’-H+7-H), 7.38 (1H, s;
1’-H), 7.43 (1H, dm; 4-H), 8.94 (1H, br s; indol-NH). 13C NMR δC (CDCl3): 15.70 (2’-CH2CH3), 17.73
(2’-CH2), 24.07 (3-CH2), 44.40 (2-CH), 52.66 (COOCH3), 53.50 (3-CH2CH2N), 57.05 (NCH2Ph), 64.07
(CH2OH), 109.93 (C3), 111.36 (C7), 113.10 (C2’), 118.20 (C4), 119.84 (C5), 122.52 (C6), 124.37 (C5’),
126.99 (C2’’+C6), 127.27 (C3a), 127.83 (C4’’), 128.93 (C3’’+C5’’), 129.95 (C2), 133.39 (C4’), 135.76
(C7a), 137.29 (C1’’), 150.92 (C1’), 172.65 (COOCH3), 190.38 (C3’).
2-(3-(2-5-Ethyl-3,4-dihydro-4-oxopyridin-1(2H)-yl)ethyl)-1H-indol-2-yl)-3-hydroxypropionic acid
methyl ester(14)
A solution of 11 (80 mg, 0.4 mmol) in dry methanol (5 mL) was added to a mixture of 2b (100 mg, 0.4
mmol) and triethylamine (81 mg, 0.8 mmol) in dry methanol (5 mL) dropwise at rt. After being stirred for
24 h at rt the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by column
chromatography (eluting with acetone/hexane=7:3, Rf=0.6) to afford 110 mg (74%) of the product (14) as
a yelow oil. IR (neat) νmax 3296, 2960, 1736, 1624, 1560. MS m/z (%) (rel inten) 371 (11), 370 (42, [M]+),
232 (100), 170 (40), 138 (76). HRMS (EI) calcd for C21H26N2O4 370.1892, found for 370.1908. 1H NMR
Heterocycles, Vol. 68, No. 2, 2006 267
δH (CDCl3): 0.85 (3H, t, Jvic=7.5 Hz; 3’-CH2CH3), 2.02 (2H, q, Jvic=7.5 Hz; 2’-CH2CH3),2.40 (2H, t,
Jvic=7.7 Hz; 5’-H2), 2.80 (1H, br s; OH), 3.00+3.04 (2×1H, 2×dt, Jgem=14.5, Jvic=7.0 Hz; 3-CH2), 3.41 (2H,
t, Jvic=7.2 Hz; 6’-H2), 3.45 (2H, t, Jvic=8 Hz; 3-CH2CH2-N), 3.73 (3H, s; COOCH3), 4.02-4.16 (3H, m;
2-CH-CH2OH), 6.65 (1H, s; 2’-H), 7.13 (1H, ddd, J4,5=7.8, J5,6=7.00, J5,7=1.2 Hz; 5-H), 7.20 (1H, ddd,
J6,7=8.00, J5,6=7.00 Hz, J4,6=1.3 Hz; 6-H), 7.36 (1H, dm; 4-H), 8.98 (1H, br s; indol-NH). 13C NMR δC
(CDCl3): 14.36 (3’-CH2CH3), 20.25 (3’-CH2CH3), 24.22 (3-CH2), 36.02 (C5’), 44.59 (2-CH), 47.72 (C6’),
52.76 (COOCH3), 56.21 (3-CH2CH2-N), 64.01 (2-CH-CH2OH), 109.99 (C3), 111.43 (C7), 111.48 (C3’),
118.17 (C4), 119.83 (C5), 122.56 (C6), 127.24 (C3a), 129.78 (C2), 135.84 (C7a), 151.96 (C2’), 172.60
(COOCH3), 190.42 (C4’).
15-Oxovincadifformine (15) and 15-oxo-∆20(21)-secodine (16)
A solution of 14 (100 mg, 0.3 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (5 mg, 0.03 mmol) in
toluene (10 mL) was refluxed under argon for 24 h. The reaction mixture was extracted with brines (2×5
mL), and the combined aqueous phases were extracted with dichloromethane (2×10 mL). The combined
organic layers were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The two main components were separated
by column chomatography (eluent: acetone/hexane=3:7). The less polar compound (15, Rf=0.6) was
obtained as white crystal after recrystallization from methanol; mp 166-168 oC (48 mg, 45%). IR (KBr)
νmax 2968, 1704, 1680, 1616. MS (C21H24N2O3) m/z (%) (rel inten) 352 (59, [M]+), 321 (4, [M-31]+), 214
(100), 154 (13), 138 (72), 57 (14), 45 (17). 1H NMR δH (CDCl3): 0.67 (3H, t, Jvic=7.5 Hz; 20-CH2CH3),
1.06-1.20 (2×1H, m; 20-CH2CH3), 1.81+2.15 (2×1H, 2×dd, Jgem=11.6 Hz, Jvic=4.5 Hz; 6-H2), 2.41+2.96
(2×1H, d+dd, Jgem=15.3 Hz, J17α,21=1.9 Hz; 17-H2), 2.56+2.70 (2×1H, 2×ddd, Jgem=15.2 Hz, Jvic1=9.2+4.3
Hz and Jvic2=9.0+5.5 Hz; 14-H2), 2.75+3.05 (2×1H, 2×dd, Jgem=9.0 Hz, Jvic=5 Hz; 5-H2), 3.06+3.37
(2×1H, 2×dt, Jgem=9.7 Hz, Jvic=6 Hz; 3-H2), 3.19 (1H, d; 21-H), 3.77 (3H, s; OCH3), 6.83 (1H, dm,
J11,12=7.8 Hz; 12-H), 6.90 (1H, ddd, J9,10=7.4 Hz, J10,11=7.5 Hz, J10,12=1.0Hz; 10-H), 7.17 (1H, ddd,
J10,11=7.5 Hz, J11,12=7.8 Hz, J9,11=1.2 Hz; 11-H), 7.24 (1H, br d; 9-H), 9.03 (1H, brs; N1-H). NOE: 3.19
(21-Hα): 1.10+1.17+0.67 (20-Etα), 7.24 (9-H), 2.75 (5-Hα). 13C NMR δC (CDCl3): 8.64 (C18), 24.36
(C19), 24.59 (C17), 37.36 (C14), 44.11 (C6), 46.83 (C3), 51.03 (COOCH3), 51.48 (C5), 55.32 (C7),
56.37 (C20), 71.84 (C21), 91.21 (C16), 109.55 (C12), 120.76 (C10), 121.73 (C9), 128.14 (C11), 137.43
(C8), 143.22 (C13), 164.52 (C2), 168.96 (COOCH3), 213.47 (C15). Anal. Calcd for C21H24N2O3.0.5H2O:
C, 69.72; H, 6.92; N, 7.74. Found C, 69.39; H, 6.82; N, 7.61. The more polar compound (16, Rf=0.3) was
obtained as a yellow oil (24 mg, 23%). The product is labile. IR (neat) νmax 2950, 1724, 1592. MS m/z
(%) (rel inten) 353 (20), 352 (48, [M]+), 214 (85), 138 (100). HRMS (EI) calcd for C21H24N2O3 352.1702,
found for 352.1708. 1H NMR δH (CDCl3): 0.85+2.02 (3H+2H, t+q, Jvic=7.4 Hz; 3’-CH2CH3), 2.38 (2H, t,
Jvic=7.8 Hz; 5’-H2), 3.12 (2H, t, J=7.0 Hz; 3-CH2), 3.36 (2H, t; 6’-H2), 3.45 (2H, t; 3-CH2CH2N), 3.86
Heterocycles, Vol. 68, No. 2, 2006 268
(3H, s; COOCH3), 6.05+6.52 (2×1H, 2×d, Jgem=1.5 Hz; C=CH2), 6.58 (1H, s; 2’-H), 7.14 (1H, ddd,
J4,5=8.0 Hz, J5,6=7.0 Hz, J5,7=1.1Hz; 5-H), 7.24 (1H, ddd, J6,7=8.2 Hz, J4,6=1.3 Hz; 6-H), 7.39 (1H, dm;
7-H), 7.56 (1H, dm; 4-H), 9.09 (1H, br s; indol-NH). 13C NMR δC (CDCl3): 14.36 (3’-CH2CH3), 20.26
(3’-CH2CH3), 24.32 (3-CH2), 36.05 (C5’), 47.72 (C6’), 52.43 (COOCH3), 56.18 (3-CH2CH2-N), 111.95
(C3), 111.48 (C7), 111.46 (C3’), 118.56 (C4), 119.84 (C5), 122.48 (C6), 127.37 (C3a), 129.17
(2-CH=CH2), 131.58 (2-CH=CH2), 132.43 (C2), 135.81 (C7a), 152.06 (C2’), 168.12 (COOCH3), 190.45
(C4’).
15-Oxovincadifformine (15)
Method I.: A solution of 14 (100 mg, 0.3 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (5 mg, 0.03
mmol) in xylene (10 mL) was refluxed under argon for 24 h. The reaction mixture was extracted with
brine (2×5 mL), and the combined aqueous phases were extracted with dichloromethane (2×10 mL). The
combined organic layers were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The residue was purified by
column chromatography (eluting with acetone/hexane=3:7, Rf=0.6) to afford 72 mg (68%) of the product
(15) as white recrystals after crystallization from methanol. The analytical data were identified in the
previous method.
Method II.: A solution of 16 (100 mg, 0.3 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (5 mg, 0.03
mmol) in xylene (10 mL) was refluxed under argon for 12 h. The reaction mixture was extracted with
brines (2×5 mL), and the combined aqueous phases were extracted with dichloromethane (2×10 mL). The
combined organic layers were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The residue was purified by
column chromatography (eluting with acetone/hexane=3:7, Rf=0.6) to afford 81 mg (76%) of the product
(15) as white crystals after recrystallization from methanol. The analytical data were identified in the
previous method.
15β-Hydroxyvincadifformine (1)
300 µL (57 mg, 0.3 mmol) 1M solution of L-Selectride® was added to a solution of 15 (100 mg, 0.3
mmol) in anhydrous methanol (10 mL) at 0oC. After the addition, the reaction mixture was allowed to
warm up to rt, and was stirred for 1 h. It was then poured into brine (10 mL) and extracted with
dichloromethane (2×10 mL). The combined organic layers were dried (MgSO4) and the solvent was
evaporated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (eluting with
acetone/hexane=1:2, Rf=0.4) to afford 90 mg (85%) of the product 1 as white crystals after
recrystallization from methanol; mp 97-98 oC. IR (KBr) νmax 3420, 2930, 1607. MS (C21H26N2O3) m/z
(%) (rel inten) 355 (12), 35 (41, [M]+), 140 (100), 57 (13). HRMS (EI) calcd for C21H26N2O3 354.1943,
found for 354.1940. 1H NMR δH (CDCl3): 0.68 (3H, t, Jvic=7.5 Hz ; 20-CH2CH3), 0.95+1.08 (2×1H, 2×dq,
Jgem=14.4 Hz; 20-CH2CH3), 1.74+2.11 (2×1H, 2×ddd, Jgem=11.5 Hz, J5,6=4.6+1 and 11.3+6.4 Hz; 6-H2),
Heterocycles, Vol. 68, No. 2, 2006 269
1.75 (1H, br; 15-OH), 1.83+1.94 (2×1H, 2×ddd, Jgem=12.5 Hz, J3,14=4.4+3.8, 9.2+5.6 Hz, J14,15=4.5 and
9.8 Hz; 14-H2), 2.50-2.66 (5H, m; 3-HA+5-HA+17-H2+21-H), 2.92 (1H, br dd, Jgem=8.5 Hz; 5-HB), 3.14
(1H, ddd, Jgem=10.8 Hz;3-HB), 3.76 (3H, s; OCH3), 3.77 (1H, dd; 15-H), 6.80 (1H, dm; J11,12=7.8 Hz;
12-H), 6.86 (1H, ddd, J9,10=7.4, J10,11=7.5, J10,12=1.0 Hz; 10-H), 7.13 (1H, ddd, J9,11=1.3 Hz; 11-H), 7.18
(1H, br d; 9-H), 8.95 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 8.50 (C18), 22.38 (C17), 26.26 (C19),
30.53 (C14), 43.78 (C20), 45.54 (C6), 47.51 (C3), 50.99 (COOCH3), 51.38 (C5), 55.35 (C7), 70.50 (C21),
73.84 (C15), 92.21 (C16), 109.48 (C12), 120.56 (C10), 121.06 (C9), 127.67 (C11), 137.48 (C8), 143.33
(C13), 167.25 (C2), 169.28 (COOCH3). Anal. Calcd for C21H26N2O3.1.5CH3OH: C, 67.90; H, 6.91; N,
7.03. Found C, 67.61; H, 6.92; N, 6.91.
15α-Hydroxyvincadifformine (17) and 15β-Hydroxyvincadifformine (1)
15 mg (0,4 mmol) NaBH4 was added to a solution of 15 (100 mg, 0.3 mmol) in dry methanol (10 mL) at
0oC. After the addition, the reaction mixture was allowed to warm up to rt, and was stirred for 1 h. It was
then poured into brine (10 mL) and extracted with dichloromethane (2×10 mL). The combined organic
phases were dried (MgSO4) and the solvent was evaporated in vacuo. The residue was purified by column
chromatography (eluting with acetone/hexane=1:2, Rf=0.4) to afford 91 mg (86%) of the product (1) and
(17) as white crystals after recrystallization from methanol; mp 97-98 oC. The analytical data were
identified in the previous method.
ACKNOWLEDGEMENTS
The authors are grateful to the National Scientific Research Foundation (OTKA T046060) for financial
support of this work.
REFERENCES
1. Atta-ur-Rahman, T. Fatima, and S. Khanum, Phytochemistry, 1988, 27, 3721.
2. L. W. Guo and Yun-Li Zhou, Phytochemistry, 1993, 34, 563.
3. M. E. Kuehne, W. G. Bormann, and W. G. Earley, J. Org. Chem., 1986, 51, 2913.
4. Gy. Kalaus, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, J. Brlik, L. Szabó, and Cs. Szántay, J. Org. Chem., 1993, 58,
1434.
5. Gy. Kalaus, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, J. Brlik, L. Szabó, and Cs. Szántay, J. Org. Chem., 1993, 58,
6076.
6. Gy. Kalaus, I. Vágó, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, J. Brlik, L. Szabó, and Cs. Szántay, Nat. Prod. Lett.,
1995, 7, 197.
7. Gy. Kalaus, I. Greiner, and Cs. Szántay, Synthesis of Some Aspidosperma and Related Alkaloids.
Studies in Natural Products Chemistry, Vol. 19. Structure and Chemistry (Part E), ed by
Heterocycles, Vol. 68, No. 2, 2006 270
Atta-ur-Rahman, Elsevier, 1997, pp. 89-116.
8. Gy. Kalaus, I. Juhász, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, J. Brlik, L. Szabó, and Cs. Szántay, J. Org. Chem.,
1997, 62, 9188.
9. Gy. Kalaus, L. Léder, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, K. Vékey, L. Szabó, and Cs. Szántay, Tetrahedron,
2003, 59, 5661.
10. J. Éles, Gy. Kalaus, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, P. Szabó, L. Szabó, and Cs. Szántay, Tetrahedron,
2002, 58, 8921.
11. Z. Arnold and J. Zemlicka, J. Coll. Czech. Commun., 1959, 24, 2385.
7. közlemény
lable at ScienceDirect
Tetrahedron 64 (2008) 7949–7955
Contents lists avai
Tetrahedron
journal homepage: www.elsevier .com/locate/ tet
Synthesis of vinca alkaloids and related compounds. Part 110: A new syntheticmethod for the preparation of pandoline-type alkaloid-like molecules
Florian Toth a, Julianna Olah b, Gyorgy Kalaus a,*, Istvan Greiner c, Aron Sz}oll}osy d, Agnes Gomory e,Laszlo Hazai a, Csaba Szantay a,e
a Department of Organic Chemistry and Technology, Research Group for Alkaloid Chemistry of the Hungarian Academy of Sciences,Budapest University of Technology and Economics, Gellert ter 4, H-1521 Budapest, Hungaryb Centre for Computational Chemistry, School of Chemistry, University of Bristol, Bristol BS8 1TS, UKc Chemical Works of Gedeon Richter Ltd, Gyomr}oi ut 19-21, H-1103 Budapest, Hungaryd Department of Inorganic and Analytical Chemistry, Budapest University of Technology and Economics, Gellert ter 4, H-1521 Budapest, Hungarye Institute of Chemistry, Chemical Research Center, Hungarian Academy of Sciences, Pusztaszeri ut 59-67, H-1025 Budapest, Hungary
a r t i c l e i n f o
Article history:Received 9 March 2008Received in revised form 16 May 2008Accepted 5 June 2008Available online 10 June 2008
Keywords:J-Aspidospermane alkaloidsPandoline20-Epipandoline19-Hydroxy-20-epipandolinePandoline-like moleculeDiels–Alder reactionReaction mechanism
* Corresponding author. Tel.: þ36 1 463 1285; fax:E-mail address: [email protected] (G. Kalaus).
0040-4020/$ – see front matter � 2008 Elsevier Ltd.doi:10.1016/j.tet.2008.06.015
a b s t r a c t
A practicable synthesis of a pandoline-type alkaloid-like molecule is reported through an efficientpreparation of carbinolamine ether intermediates (9a and 9b). The key step of the synthesis consists ofan intramolecular cycloaddition of the secodine-type intermediate (2), which was formed from thetryptamine derivative (3) and lactol (4). The mechanism of the cycloaddition reaction was investigated byquantum chemical calculations and it was found to follow a step-wise mechanism involving a zwitter-ionic intermediate (15). By employing this strategy, other members of the family of pandoline alkaloidsor alkaloid-like molecules could be synthesized by reacting the tryptamine derivative with appropriatelyfunctionalized aldehydes.
� 2008 Elsevier Ltd. All rights reserved.
1. Introduction
In 1981 Kan and co-workers reported the structures of severalnew monoterpenoid indole alkaloids, which had been isolated froma Tabernaemontana species known as Tabernaemontana albiflora.One component of the alkaloidal extracts was identified as 19-hy-droxy-20-epipandoline (1).1 The interesting biological activities ofaspidospermane and J-aspidospermane alkaloids and their syn-thetically challenging structures make the molecule (1) an attrac-tive target for synthesis.2 Previously we reported some biomimeticroute for the construction of aspidospermane, J-aspidospermanealkaloids and alkaloid-like molecules (Fig. 1).3
As part of this ongoing project we sought to develop a strategyfor the efficient preparation of the pandoline-type alkaloids.4 Ourplanned synthesis of 1 is shown in Scheme 1. For preparation of theJ-aspidospermane skeleton, we used as a key step, the [4þ2] in-ternal cycloaddition reaction of 2, which was obtained by coupling
þ36 1 463 3297.
All rights reserved.
of the tryptamine derivative (3)3a with the appropriately func-tionalized and masked aldehyde (4).
2. Results and discussion
Our synthesis of 4 began with the protection of methyl 4-methylene-5-oxohexanoate (5)3d with ethanediol leading to 6 inexcellent yield. Next the epoxide ring was formed by oxidation of 6with 3-chloroperoxybenzoic acid and the resulting epoxide-ester(7) reacted with MgBr2 in the presence of NaHCO3 affording thefive-membered lactone (8) in a ring-opening and cyclization
Figure 1. 19-Hydroxy-20-epipandoline (1).
Scheme 1. Planned synthesis of 1.
F. Toth et al. / Tetrahedron 64 (2008) 7949–79557950
reaction. Finally, reduction of lactone (8) with diisobutylaluminiumhydride at �78 �C furnished the expected masked aldehyde (4)(Scheme 2).
Scheme 2. Reagents and conditions: (a) HO–(CH2)2–OH, p-TsOH, benzene, D (91%); (b)m-CPBA, satd NaHCO3, CH2Cl2, 25 �C (82%); (c) MgBr2, satd Na2CO3, THF, 25 �C (78%);(d) (i-Bu)2AlH, CH2Cl2, �78 �C (85%).
Scheme 4. Intramolecular DA reaction studied by computational methods (10/11).
The coupling of tryptamine derivative (3) with lactol (4) wascarried out in boiling toluene in the presence of a catalytic amountof p-toluenesulfonic acid monohydrate to provide intermediate (2),the key molecule for the [4þ2] cycloaddition reaction. Un-expectedly, under the reaction conditions, the secodine-type in-termediate (2)dwithout isolationdwas smoothly converted intothe unique cyclic carbinolamine ethers (9a and 9b) in a good yield(Scheme 3).
Scheme 3. Reagents and conditions: (a) p-TsOH$H2O, toluene, D (9a (44%) and 9b(26%)).
The formation of 9a and 9b could not be explained by ourprevious hypothesis, i.e., a concerted [4þ2] intramolecular cy-cloaddition of 2, as it should lead to the expected product in onestep. However, in a few cases experimental evidence was givenfor step-wise DA reactions involving zwitterionic5 or biradicalintermediates,6 and there are an abundant number of theoreticalstudies on the mechanism of DA reactions.7,8 Therefore we per-formed quantum mechanical calculations at the B3LYP/6-31G(d)level in order to establish a possible reaction mechanism. As ourtarget compound 2 was too large to be modelled by accuratemethods, we changed the indole to a pyrrole ring, the benzylgroup on the nitrogen was substituted by a methyl group and theappropriately functionalized enamine with a vinyl group asshown in Scheme 4. These substitutions are not expected to in-fluence the reactivity of the molecule in an intramolecular DAreaction. The calculations predict that the reaction follows astep-wise mechanism, involving two transition states and azwitterionic intermediate (Fig. 2). In Table 1 we collected therelative energies and partial charges of selected atoms for thesespecies.
In the first part of the reaction (from the reactant via TS1 tothe intermediate) electrons flow from the dienophile part of themolecule towards the ester group and C3, leaving a partial pos-itive charge on C9 and N13, and the structure of the aromatic ringremains almost unperturbed (see Table S1 in Supplementarydata). In the intermediate the C7–C8 distance indicates an almostcompletely formed single bond, but the C3–C9 distance (theother future single bond) still exceeds 3 Å. The partial chargeseparation between positive C9 and N13 fragment and the neg-ative ester group stabilizes the intermediate via favourable Cou-lombic interactions. In the second step of the reaction, C3performs a nucleophilic attack on C9 leading to the final cyclicproduct via TS2. This step is accompanied by the transfer ofelectrons from the ester group back to the C9–N13 fragment. Thetransformation of bond distances during the whole reactionpathway follows four different patterns. (1) Bond distances C6–C7and C7–C8 show the largest changes in the first part of the re-action between the reactant and the intermediate. (2) Bond dis-tances in the pyrrole ring and C3–C9 undergo substantial changesonly at the end of the reaction, after the second TS. (3) The C2–C6and C8–C9 distances change gradually during the reaction andfinally (4) the C–O distances show a maximum value and the C6–C10 and C9–N13 distances a minimum value in the intermediate.The change of bond distances is accompanied by a systematicchange in the partial charges of the atoms: in the intermediate,negative partial charge accumulates on the ester group and onC3, and positive partial charge on C9 and N13, facilitating thenucleophilic attack in the second step of the reaction. The in-termediate has a zwitterionic character, which is stabilized byfavourable Coulombic interactions. The calculations were per-formed in the gas phase but the interaction of the zwitterionicintermediate with the solvent is expected to increase its stability,thereby its life-time. Based on these calculations, our theory for
Figure 2. Structure of the reactant (10 (R)), transition states, intermediate and product (11 (P)) in reaction 1 in the gas phase. Distances are shown in Å.
Table 1NBO charges (q), relative energies (DEgas) and Gibbs free energies (DGgas) for thereactant (R, 10), transition states (TS1 and TS2), intermediate (I) and product (P, 11) ofreaction 1 in the gas phasea
DEgas DGgas q (C3) q (C7) q (C8) q (C9) q (N13) q (COOCH3)
R 0 0 �0.096 �0.347 �0.575 �0.02 �0.466 0.002TS1 17.0 20.6 �0.137 �0.390 �0.541 0.045 �0.417 �0.136I 15.8 20.2 �0.143 �0.431 �0.530 0.064 �0.402 �0.182TS2 16.7 21.7 �0.143 �0.441 �0.520 0.051 �0.431 �0.168P �13.4 �7.2 �0.119 �0.467 �0.478 �0.038 �0.511 �0.096
a Energies are given in kcal/mol and NBO charges in electrons.
F. Toth et al. / Tetrahedron 64 (2008) 7949–7955 7951
the cycloaddition reactions of secodine-type intermediates isshown in Scheme 5.
This reaction mechanism can explain the formation of theunique cyclic carbinolamine ethers (9a and 9b) shown in Scheme 3.From intermediate 2, two reaction routes are possible leading totwo different final products (Scheme 6). Based on our theory, one of
Scheme 5. Hypothesis for the cycloaddition reaction mechanism.
these reactions provides the D-seco-J-aspidospermane molecule(16), where a single bond is formed between C3 and C7. The otherone, the intramolecular trapping of the iminium function (15) withhydroxyl group results in the cyclic carbinolamine ethers (9a and9b).
Comparison of the relative energy of potential products (modelsare shown in Fig. 3) showed that the carbinol ethers 9a(DE¼0.0 kcal/mol (20a)) and 9b (DE¼3.5 kcal/mol (20b)) had lowerenergies than the tetracyclic product 16 (DE¼7.0 kcal/mol (19)). Forthis reason we could isolate only 9a and 9b from the reactionmixture (Fig. 3.).
In the next step of the synthesis, the required cyclization ofthe cycloadducts (9a and 9b) provided two molecules with D-seco-J-aspidospermane skeleton (21a1 and 21a2). From severalalternatives, mercury(II) acetate was chosen as the oxidant forthis purpose.9 The furano ring was opened and the transannularcyclization process of 9a led to the desired product (21a1), whilethe reaction of 9b with mercury(II) acetate furnished 21a2
(Scheme 7).Afterwards the D-ring of the J-aspidospermane skeleton was
formed. Hydrogenolysis of 21a1 and 21a2 in methanol resulted inthe secondary amines (22a1 and 22a2), which without isolation andpurification were heated in dimethylformamide at 90 �C in thepresence of K2CO3. Unfortunately only one stereoisomer (22a1) wasconverted to the pentacyclic alkaloid-like molecule (23a) withtrans D/E ring connection and low yield (Scheme 8).
3. Conclusion
We have described a new, biomimetic synthesis pathway forthe construction of the pandoline-type skeleton. The reaction ofthe tryptamine derivative (3)dcontaining a latent acrylic esterfunctiondwith lactol (4) resulted in the unexpected tetracyclicintermediates (9a and 9b), which led us to the quantum chemicalinvestigation of the mechanism of the cycloaddition reaction. Weshowed that in this case the first step of the reaction is thenucleophilic attack of the diene by the dienophile and thereaction follows a step-wise mechanism through a zwitterionic
Scheme 6. Theory for the cycloaddition reaction mechanism.
F. Toth et al. / Tetrahedron 64 (2008) 7949–79557952
intermediate. Negative charge accumulates on the ester group andC3 in the aromatic ring, while positive charge is on C9. In thesecond step of the reaction C3 performs a nucleophilic attack on C9and a new single bond is formed, and at the same time the bonds inthe pyrrole ring are also transformed. These results explain ourprevious unsuccessful attempts to perform intramolecular DA cy-cloadditions, without the ester group.10 Finally, D-ring of the J-aspidospermane skeleton was formed in two steps, which led tothe pentacyclic alkaloid-like molecule with trans D/E ring con-nection (23a).
4. Experimental
4.1. Computational data
The calculations were performed by the Gaussian 03 programpackage11 at the B3LYP/6-31G(d) level of theory, which was shownto give activation energies in good agreement with the experi-mental results.8e We performed second-derivative calculations tocharacterize the nature of the located stationary points on the
Figure 3. Relative energies of model compounds.
potential energy surface. NBO charges were calculated by the NBOprogram12 as implemented in Gaussian 03.13
4.2. General
IR spectra were recorded on a Specord JR-75 spectrophotometer.NMR spectra were recorded on a Bruker DRX-500 instrument at500 MHz for 1H and 125 MHz for 13C, and on a Varian Unity INOVA-400 instrument at 400 MHz for 1H and 100 MHz for 13C. All NMRspectra were recorded at rt. Chemical shifts are reported relative toMe4Si (d¼0 ppm). MS spectra were recorded on a PE Sciex API 2000triple-quadrupole mass spectrometer equipped with a Turbo IonSpray source and VG ZAB2-SEQ tandem mass spectrometer (highresolution mass spectra).
Scheme 7. Reagents and conditions: (a) Hg(OOCH3)2, CH3COOH, 25 �C (21a1 (67%) and21a2 (61%)).
Scheme 8. Reagents and conditions: (a) Pd/C, H2, CH3OH, 25 �C then K2CO3, DMF, 90 �C(23a (39%)).
F. Toth et al. / Tetrahedron 64 (2008) 7949–7955 7953
4.2.1. 4-(2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-pent-4-enoic acid methylester (6)
A mixture of 5 (5.00 g, 32.0 mmol), ethylene glycol (2.19 g,35.0 mmol) and 50 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate indry benzene (150 mL) was purged with argon for 30 min and thecolourless reaction mixture was then heated with vigorous stirringfor 12 h. During this time the water was collected in a Dean–Starktrap. Then the yellow reaction mixture was allowed to cool to rt andthe benzene was removed under reduced pressure. The residue wastaken up into dichloromethane (250 mL) and washed with 5%aqueous solution of Na2CO3 (25 mL), water (50 mL) and brine(50 mL), dried (MgSO4), and concentrated in vacuo yielding 5.83 g(91%) of 6 as a colourless oil (TLC: ether/hexane¼1:1, Rf¼0.45). IR(neat) nmax 2992, 1740, 1440, 1200, 1040. 1H NMR dH (CDCl3): 1.49(3H, s, C(6)–H3), 2.42 (2H, m, C(3)–H2), 2.52 (2H, m, C(2)–H2), 3.68(3H, s, OCH3), 3.78–4.00 (4H, m, OCH2CH2O), 4.86þ5.59 (2�1H,2�m, C(4)]CH2). 13C NMR dC (CDCl3): 24.3 (C6), 26.0 (C3), 32.9(C2), 51.6 (OCH3), 64.4 (OCH2CH2O), 109.3 (C5), 110.7 (C(4)]CH2),147.9 (C4), 173.6 (C1). MS (EI) m/z (%) (relative intensity) 200 (35.0,[Mþ]), 185 (26.0), 169 (19.0), 113 (63.0), 87 (100.0), 43 (32.0). HRMS(EI) calcd for C10H16O4: 200.1049, found: 200.1053.
4.2.2. 3-[2-(2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-oxiranyl]-propionic acidmethyl ester (7)
To a stirred solution of 6 (5.00 g, 25.0 mmol) in dichloromethane(70 mL) was added saturated NaHCO3 solution (2 mL) and 55% m-CPBA (8.63 g, 50 mmol). The reaction mixture was stirred at 4 h andthen the mixture was diluted with ether (30 mL). The phases wereseparated and the organic layer was washed with a 10% aqueoussolution of NaOH (20 mL), water (20 mL) and brine (20 mL), dried(MgSO4), and concentrated under reduced pressure. The residuewas purified by column chromatography (eluting with ether/hexane¼1:1, Rf¼0.41) to afford 7 (4.43 g, 82%) as a colourless oil. IR(neat) nmax 2952, 1736, 1440, 1200, 1132. 1H NMR dH (CDCl3): 1.43(3H, s, C(6)–H3), 2.00–2.48 (4H, m, C(2)–H2þC(3)–H2), 2.52þ2.84(2�1H, 2�d, Jgem¼5.0 Hz, C(4)–CH2), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.88–4.00(4H, m, OCH2CH2O). 13C NMR dC (CDCl3): 22.1 (C6), 24.6 (C3), 28.7(C2), 48.4 (C(4)–CH2), 51.7 (OCH3), 60.9 (C4), 65.4þ66.0 (OCH2-
CH2O), 108.2 (C5), 173.8 (C1). MS (EI) m/z (%) (relative intensity) 217(18.0, [Mþ]), 206 (14.0), 181 (9.0), 157 (31.0), 141 (19.0), 125 (33.0),115 (60.0), 87 (46.0), 43 (100.0). HRMS (EI) calcd for C10H16O5:216.2310, found: 216.2311.
4.2.3. 5-Bromomethyl-5-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-dihydro-furan-2-one (8)
To a solution of 7 (5.00 g, 23.1 mmol) in THF (100 mL) 5 mL ofsaturated Na2CO3 solution and MgBr2 (12.77 g, 69.4 mmol) were
added at rt. The reaction mixture was stirred for 8 h at this tem-perature then the solvent was removed in vacuo. The residue wasdissolved in ether (120 mL), washed with water (30 mL) and brine(30 mL), dried (MgSO4), and concentrated in vacuo. The residue waspurified by column chromatography (eluting with ether/hexane¼1:1, Rf¼0.23) and the isolated compound was treated withether to yield 8 (4.78 g, 78%) as white crystals: mp 103–104 �C. IR(KBr) nmax 2934, 1768, 1448, 1168, 1064. 1H NMR dH (CDCl3): 1.38(3H, s, C(6)–H3), 2.20–2.75 (4H, m, 2C(2)–H2þC(3)–H2), 3.55þ3.92(2�1H, 2�d, Jgem¼11.2 Hz, CH2Br), 3.94–4.14 (4H, m, OCH2CH2O).13C NMR dC (CDCl3): 20.8 (C6), 26.4 (C3), 29.4 (C2), 37.5 (CH2Br),66.1þ66.2 (OCH2CH2O), 89.3 (C4), 110.3 (C5), 176.3 (C1). MS (EI) m/z(%) (relative intensity) 265 (26.0, [MþHþ]), 221 (22.0), 179 (39.0),139 (52.0), 121 (33.0), 87 (100.0). HRMS (EI) calcd for C9H14BrO4:265.0075, found: 265.0073.
4.2.4. 5-Bromomethyl-5-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-tetrahydro-furan-2-ol (4)
To a solution of 4 (5.00 g, 18.86 mmol) in dry dichloromethane(100 mL) was added a 1 M solution of diisobutylaluminium hy-dride in hexane (20.75 mL, 20.75 mmol) over 15 min at �78 �C.The mixture was stirred for 1 h then 10 mL of saturated aqueousammonium chloride solution was added to the solution and wasallowed to warm up to rt. The organic phase was washed withwater (30 mL) and brine (30 mL), dried (MgSO4), and concen-trated to give 4.28 g of 4 (85%, Rf¼0.38) as a colourless oil (5:1mixture of the diastereoisomers). IR (neat) nmax 3472, 2976, 1184,1060, 988. 1H NMR dH (CDCl3): 1.40 and 1.34 (3H, s, C(6)–H3),1.86þ2.33 and 1.91þ2.28 (2�1H, 2�dddd, Jgem¼12.5 Hz,Jvic¼1.0þ2.2þ8.6 and 5.0þ10.2þ10.7 Hz, C(2)–H2), 1.98þ2.17 and2.06þ2.18 (2�1H, 2�ddd, Jgem¼13.0 Hz, Jvic¼2.2þ10.2 and8.6þ10.7 Hz, C(3)–H2), 3.56þ3.70 and 3.65þ3.78 (2�1H, 2�d,Jgem¼10.8 Hz, CH2Br), 3.90 and 2.76 (1H, d, J¼10.7 Hz, OH), 3.95–4.15 (4H, m, OCH2CH2O), 5.50 and 5.52 (1H, ddd,Jvic¼10.7þ1.0þ5.0 Hz, C(1)–H). 13C NMR dC (CDCl3): 21.2 and 21.0(C6), 28.4 and 28.8 (C3), 35.8 and 35.3 (C2), 38.9 and 39.0 (CH2Br),65.7þ65.8 and 65.7þ65.8 (OCH2CH2O), 89.9 (C4), 100.8 and 100.7(C1), 110.5 (C5). MS (EI) m/z (%) (relative intensity) 266 (37.0,[Mþ]), 249 (28.0), 220 (31.0), 207 (22.0), 185 (21.0), 159 (44.0), 115(17.0), 87 (100.0). HRMS (EI) calcd for C9H15BrO4: 267.1170, found:267.1168.
4.2.5. Methyl 9-benzyl-6-(bromomethyl)-6-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-7-oxa-9,19-diazatetracyclo-[10.7.0.04,8.0.13,18]-nonadeca-1(12),13,15,17-tetraen-2-carboxylate (9a and 9b)
A solution of 33a (1.00 g, 2.85 mmol), 4 (0.84 g, 3.14 mmol) andp-toluenesulfonic acid monohydrate (10 mg, 0.06 mmol) in drytoluene (50 mL) was heated at reflux under argon over 24 h, thenthe reaction mixture was cooled and extracted with brine(2�40 mL), the combined organic phases were dried (MgSO4) andevaporated in vacuo. The residue was purified by column chro-matography (eluting with ether/hexane¼2:1, the less polar com-pound Rf¼0.53 (9a) and the more polar product Rf¼0.39 (9b)) toyield 730 mg (44%) of 9a and 432 mg (26%) of 9b as yellow oils.Compound 9a: IR (neat) nmax 3416, 1724, 1464, 1168, 1052, 744. 1HNMR dH (CDCl3): 1.15 (3H, s, 18-H3), 1.71þ2.03 (2�1H, 2�ddd,Jgem¼12.5 Hz, Jvic¼10.5þ3.6 and 12.8þ2.0 Hz, 17-H2), 1.78 (2H, d,J¼3.0 Hz, 15-H2), 1.80 (1H, m, 14-H), 2.44þ2.84 (2�1H, 2�m, 6-H2), 2.78þ3.20 (2�1H, 2�m, 5-H2), 3.41þ3.74 (2�1H, 2�d,Jgem¼10.6 Hz, 21-H2), 3.55–3.85 (4H, m, O–CH2–CH2–O), 3.76 (3H,s, OCH3), 4.03þ4.22 (2�1H, 2�d, Jgem¼13.0 Hz, N–CH2Ph), 4.80(1H, br d, J¼8.8 Hz, 3-H), 4.99 (1H, dd, J¼12.8þ3.6 Hz, 16-H), 7.04(1H, m, 10-H), 7.12 (1H, m, 11-H), 7.25–7.38 (4H, m, 12-Hþ30-Hþ40-Hþ50-H), 7.43 (1H, m, 9-H), 7.51 (2H, m, 20-Hþ60-H), 8.68(1H, br s, N1–H). 13C NMR dC (CDCl3): 20.2 (C18), 25.2 (C6), 35.3(C15), 35.8 (C17), 36.8 (C14), 40.4 (C16), 41.1 (C21), 47.5 (C5), 52.2
F. Toth et al. / Tetrahedron 64 (2008) 7949–79557954
(OCH3), 60.7 (NCH2Ph), 65.1þ65.2 (O–CH2–CH2–O), 82.9 (C20),99.8 (C3), 110.6 (C12), 111.2 (C19), 114.5 (C7), 117.9 (C9), 118.9(C10), 121.5 (C11), 127.2 (C40), 128.3 (C8), 128.3 (C30þC50), 130.0(C20þC60), 130.6 (C2), 135.7 (C13), 139.3 (C10), 175.6 (COOCH3). MS(EI) m/z (%) (relative intensity) 582 (8.0, [Mþ]), 495 (46.0), 440(21.0), 354 (15.0), 261 (10.0), 214 (9.0), 87 (100.0). HRMS (EI) calcdfor C30H35BrN2O5: 582.1729, found: 582.1717. Compound 9b: IR(neat) nmax 3340, 2920, 1724, 1464, 1188, 1060, 744. 1H NMR dH
(CDCl3): 1.23 (3H, s, 18-H3), 1.73þ2.10 (2�1H, 2�ddd,Jgem¼12.5 Hz, Jvic¼11.5þ3.6 and 12.8þ2.5 Hz, 17-H2), 1.75 (2H, d,J¼10.0 Hz, 15-H2), 1.90 (1H, m, 14-H), 2.38 (1H, m, 6-HA), 2.80–2.90 (2H, m, 6-HBþ5-HA), 3.38–3.55 (2�1H, 2�d, Jgem¼10.8 Hz,21-H2), 3.50 (1H, m, 5-HB), 3.78 (3H, s, OCH3), 3.85–3.99þ4.09(3Hþ1H, m, O–CH2–CH2–O), 4.10þ4.21 (2�1H, 2�d, Jgem¼13.2 Hz,NCH2Ph), 4.58 (1H, d, J¼9.4 Hz, 3-H), 5.07 (1H, dd, J¼12.8þ3.6 Hz,16-H), 7.04 (1H, m, 10-H), 7.12 (1H, m, 11-H), 7.25–7.38 (4H, m, 12-Hþ30-Hþ40-Hþ50-H), 7.43 (1H, br d, J¼7.9 Hz, 9-H), 7.48 (2H, m,20-Hþ60-H), 8.68 (1H, br s, N1–H). 13C NMR dC (CDCl3): 21.4 (C18),25.1 (C6), 36.0 (C17), 36.2 (C15), 37.1 (C14), 39.2 (C21), 40.4 (C16),47.7 (C5), 52.3 (OCH3), 60.9 (NCH2Ph), 65.5þ66.1 (O–CH2–CH2–O),83.0 (C20), 99.9 (C3), 110.7 (C12), 112.0 (C19), 114.4 (C7), 118.0(C9), 118.9 (C10), 121.5 (C11), 127.3 (C40), 128.2 (C8), 128.4(C30þC50), 129.5 (C20þC60), 130.2 (C2), 135.7 (C13), 139.5 (C10),175.5 (COOCH3). NOE: 1.90 (14-H)/2.10 (17-HB), 3.50 (5-HB), 4.58(3-H)/1.73 (17-HA), 3.87 (O–CH2–CH2–O), 4.10þ4.21 (NCH2Ph),5.07 (16-Hb), 5.07 (16-Hb)/1.73 (17-HA), 2.38 (6-HA), 4.58 (3-H),7.48 (20-Hþ60-H). MS (EI) m/z (%) (relative intensity) 582 (12.0,[Mþ]), 495 (34.0), 440 (20.0), 354 (18.0), 261 (9.0), 214 (11.0), 87(100.0). HRMS (EI) calcd for C30H35BrN2O5: 582.1729, found:582.1721.
4.2.6. 3-Benzyl-4-[3-bromo-2-hydroxy-2-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-propyl]-2,3,3a,4,5,7-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-6-carboxylic acid methyl ester (21a1)
To a stirred solution of 9a (1.00 g, 1.71 mmol) in glacial aceticacid (10 mL) was added mercury(II) acetate (1.64 g, 5.14 mmol).The reaction mixture was stirred at rt for 2 h. The precipitatedmercury(II) acetate was filtered off and the filtrate was treatedwith hydrogen sulfide gas. The resulting mixture was filteredthrough Celite, and the filtrate was poured into ice-water andneutralized with saturated Na2CO3 solution. The aqueous phasewas extracted with dichloromethane (2�50 mL) and the com-bined organic phases were dried (MgSO4) and evaporated invacuo. The residue was purified by preparative TLC (eluting withether/hexane¼2:1, Rf¼0.35) to afford 21a1 (668 mg, 67%) asa yellow oil. IR (neat) nmax 3384, 1672, 1608, 1440, 1248, 1208,744. 1H NMR dH (CDCl3): 1.23þ1.44 (2�1H, 2�dd, Jgem¼15.0 Hz,Jvic¼6.0 and 5.0 Hz, 15-H2), 1.29 (3H, s, 18-H3), 1.67þ2.03 (2�1H,2�ddd, Jgem¼11.6 Hz, Jvic¼4.6þ1.0 and 12.4þ6.5 Hz, 6-H2), 2.35(1H, br s, OH), 2.41 (1H, m, 14-H), 2.55–2.68 (2H, m, 5-HAþ17-HA), 2.80 (1H, m, 17-HB), 2.91 (1H, m, 5-HB), 3.24 (1H, m, 3-H),3.42þ3.52 (2�1H, 2�d, Jgem¼10.8 Hz, 21-H2), 3.78 (3H, s, OCH3),3.65–4.00 (5H, m, NCHAHBPhþO–CH2–CH2–O), 4.34 (1H, br d,Jgem¼13.2 Hz, NCHAHBPh), 8.78–6.84 (2H, m, 10-Hþ12-H), 6.96(1H, m, 9-H), 7.12 (1H. m, 11-H), 7.25–7.50 (5H, m, Ph), 8.92 (1H,br s, N1–H). 13C NMR dC (CDCl3): 20.4 (C18), 24.3 (C17), 34.2(C14), 34.7 (C15), 39.1 (C21), 42.6 (C6), 50.4 (C5), 51.0 (OCH3),55.0 (C7), 57.7 (NCH2Ph), 65.2þ65.5 (O–CH2–CH2–O), 73.2 (C3),77.3 (C20), 91.3 (C16), 109.2 (C12), 111.8 (C19), 120.5 (C10), 122.2(C9), 127.1 (C40), 127.8 (C11), 128.3 (C30þC50), 129.0 (C20þC60),137.7 (C8), 143.0 (C13), 165.5 (C2), 169.2 (COOCH3). MS (EI) m/z(%) (relative intensity) 582 (6.0, [Mþ]), 495 (19.0), 442 (8.0), 373(12.0), 356 (15.0), 326 (10.0), 228 (17.0), 180 (9.0), 91 (46.0), 87(100.0). HRMS (EI) calcd for C30H35
79BrN2O5: 582.1729, found:582.1729.
4.2.7. 3-Benzyl-4-[3-bromo-2-hydroxy-2-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-propyl]-2,3,3a,4,5,7-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-6-carboxylic acid methyl ester (21a2)
To a stirred solution of 9b (1.00 g, 1.71 mmol) in glacial aceticacid (10 mL) was added mercury(II) acetate (1.64 g, 5.14 mmol). Thereaction mixture was stirred at rt for 2 h. The precipitated mercu-ry(II) acetate was filtered off and the filtrate was treated with hy-drogen sulfide gas. The resulting mixture was filtered throughCelite, and the filtrate was poured into ice-water and neutralizedwith saturated Na2CO3 solution. The aqueous phase was extractedwith dichloromethane (2�50 mL) and the combined organic pha-ses were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The residue waspurified by preparative TLC (eluting with ether/hexane¼2:1,Rf¼0.30) to afford 21a2 (610 mg, 61%) as a yellow oil. IR (neat) nmax
3384, 2944, 1672, 1608, 1440, 1280, 1204, 748. 1H NMR dH (CDCl3):1.21þ1.40 (2�1H, 2�dd, Jgem¼13.6 Hz, Jvic¼5.0 and 4.7 Hz, 15-H2),1.24 (3H, s, 18-H3), 1.65þ2.00 (2�1H, 2�ddd, Jgem¼11.5 Hz,Jvic¼12.1þ6.3 and 4.5þ1.1 Hz, 6-H2), 2.32 (1H, br s, OH), 2.37 (1H, brm, 14-H), 2.58–2.64 (2H, m, 5-HAþ17-HA), 2.74 (1H, dm,Jgem¼3.0 Hz, 17-HB), 2.86 (1H, br m, 5-HB), 3.24 (1H, s, 3-H),3.45þ3.55 (2�1H, 2�d, Jgem¼10.7 Hz, 21-H2), 3.67 (1H,Jgem¼13.6 Hz, NCHACHBPh), 3.77 (3H, s, OCH3), 3.84–3.94 (4H, m,OCH2CH2O), 4.31 (1H, d, Jgem¼13.6 Hz, NCHACHBPh), 6.81–6.84 (2H,m, 10-Hþ12-H), 7.04 (1H, br s, 9-H), 7.13 (1H, m, 11-H), 7.27–7.43(5H, m, Ph), 8.93 (1H, br s, N1–H). 13C NMR dC (CDCl3): 20.5 (C18),24.9 (C17), 34.2 (C14), 35.2 (C15), 39.7 (C21), 43.1 (C6), 50.86 (C5),51.2 (COOCH3), 55.3 (C7), 58.2 (NCH2Ph), 65.1þ65.7 (OCH2CH2O),73.8 (C3), 77.5 (C20), 91.5 (C16), 109.4 (C12), 111.9 (C19), 120.7 (C10),122.4 (C9), 127.1 (C40), 127.9 (C11), 128.5 (C30þC50), 129.0 (C20þC60),138.1 (C8), 139.9 (C10), 143.2 (C13), 166.1 (C2), 169.4 (COOCH3). MS(EI) m/z (%) (relative intensity) 582 (8.0, [Mþ]), 495 (17.0), 442(12.0), 373 (14.0), 356 (11.0), 326 (7.0), 228 (17.0), 180 (19.0), 91(41.0), 87 (100.0). HRMS (EI) calcd for C30H35BrN2O5: 582.1729,found: 582.1725.
4.2.8. 2-Hydroxy-2-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-2,3,3a,4,6,11,12,12b-octahydro-1H-6,12a-diaza-indeno-[7,1-cd]flourene-5-carboxylic acid methyl ester (23a)
A mixture of 21a1 (500 mg, 0.86 mmol) and 10% palladium/charcoal (50 mg) in dry methanol (10 mL) was hydrogenated for 1 hat rt, then filtered and the solvent was evaporated in vacuo. Theresidue was dissolved in dry DMF (10 mL), K2CO3 (130 mg,0.94 mmol) was added to the solution and heated at 100 �C for 16 h.After heating, the reaction mixture was allowed to cool to rt andpoured into water (10 mL). The aqueous phase was extracted withether (2�30 mL), the combined organic phases were dried (MgSO4)and evaporated in vacuo. The main component was separated bypreparative TLC (eluting with acetone/hexane¼1:2, Rf¼0.37) toyield 23a (138 mg, 39%) as a yellow oil. IR (neat) nmax 3360, 2944,1672, 1608, 1464, 1440, 1240, 1200, 748. 1H NMR dH (CDCl3): 1.35(3H, s, 18-H3), 1.55 (1H, dd, Jgem¼13.0 Hz, Jvic¼12.6 Hz, 15-HA), 1.77(1H, ddd, Jgem¼13.0 Hz, Jvic¼2.8 and 2.7 Hz, 15-HB), 1.82þ2.58(2�1H, dd, Jgem¼11.5 Hz, Jvic¼4.6 Hz, 6-H2), 2.00 (1H, dd,Jgem¼16.0 Hz, Jvic¼13.0 Hz, 17-HA), 2.39 (1H, m, 14-H), 2.42 (1H, br s,OH), 2.52 (1H, dd, Jgem¼16.0 Hz, Jvic¼6.0 Hz, 17-HB), 2.78 (1H, d,Jgem¼10.2 Hz, 3-H), 3.13þ3.24 (2�1H, 2�d, Jgem¼14.5 Hz, 21-H2),3.28þ3.78 (2�1H, br m, 5-H2), 3.74 (3H, s, OCH3), 3.90–4.08 (4H, m,OCH2CH2O), 6.76 (1H, d, Jgem¼7.6 Hz, 12-H), 6.83 (1H, m, 10-H), 7.09(1H, m, 11-H), 7.45 (1H, m, 9-H), 9.04 (1H, br s, N1–H). 13C NMR dC
(CDCl3): 19.1 (C18), 27.0 (C14), 30.1 (C17), 36.6 (C15), 41.5 (C6), 47.8(C5), 51.2 (COOCH3), 51.4 (C21), 55.03 (C7), 65.6þ65.7 (OCH2CH2O),66.0 (C3), 77.4 (C20), 94.3 (C16), 109.3 (C12), 111.9 (C19), 121.0 (C10),123.1 (C9), 127.6 (C11), 137.8 (C8), 144.2 (C13), 164.7 (C2), 169.3(COOCH3). MS (EI) m/z (%) (relative intensity) 412 (16.0, [Mþ]), 356(6.0), 229 (17.0), 181 (12.0), 87 (100.0). HRMS (EI) calcd forC23H28N2O5: 412.4788, found: 412.4786.
F. Toth et al. / Tetrahedron 64 (2008) 7949–7955 7955
Acknowledgements
The authors are grateful to the National Scientific ResearchFoundation (OTKA T046060) for financial support of this work. J.O.is a Marie Curie Research Fellow.
Supplementary data
1H NMR and 13C NMR spectra for all new compounds andcomputational data are provided. Supplementary data associatedwith this article can be found in the online version, at doi:10.1016/j.tet.2008.06.015.
References and notes
1. Kan, C.; Husson, H. P.; Kan, S. K.; Lounasmaa, M. Planta Med. 1981, 41, 195–197.2. (a) Kisakurek, M. V.; Leewenberg, A. J. M.; Hesse, M. A. In Alkaloids: Chemical
and Biological Perspectives; Pelletier, S. W., Ed.; Wiley: New York, NY, 1983; Vol.1, pp 211–376; (b) VanBeek, T. A.; Verpoorte, R.; Baerheim Svendsen, A.; Lee-wenberg, A. J. M.; Bisset, N. G. J. Ethnopharmacol. 1984, 10, 1–156; (c) Van Beek,T. A.; Van Gessel, M. A. J. T. In Alkaloids of Tabernaemontana Species; Pelletier, S.W., Ed.; Alkaloids: Chemical and Biological Perspectives; Wiley: New York, NY,1988; Vol. 6, pp 75–226.
3. (a) Kalaus, Gy.; Greiner, I.; Kajtar-Peredy, M.; Brlik, J.; Szabo, L.; Szantay, Cs. J. Org.Chem.1993, 58, 1434–1442; (b) Kalaus, Gy.; Greiner, I.; Kajtar-Peredy, M.; Brlik, J.;Szabo, L.; Szantay, Cs. J. Org. Chem. 1993, 58, 6076–6082; (c) Kalaus, Gy.; Vago, I.;Greiner, I.; Kajtar-Peredy, M.; Brlik, L.; Szabo, L.; Szantay, Cs. Nat. Prod. Lett. 1995,7, 197–204; (d) Kalaus, Gy.; Juhasz, I.; Greiner, I.; Kajtar-Peredy, M.; Brlik, J.;Szabo, L.; Szantay, Cs. J. Org. Chem. 1997, 62, 9188–9191; (e) Kalaus, Gy.; Leder, L.;Greiner, I.; Kajtar-Peredy, M.; Vekey, K.; Szabo, L.; Szantay, Cs. Tetrahedron 2003,59, 5661–5666; (f) Kalaus, Gy.; Greiner, I.; Szantay, Cs. In Synthesis of Some As-pidosperma and Related Alkaloids; Atta-ur-Rahman, Ed.; Studies in NaturalProducts Chemistry: Structure and Chemistry (Part E); Elsevier: Amsterdam, TheNetherlands, 1997; Vol. 19, pp 89–116.
4. (a) Toth, F.; Kalaus, Gy.; Greiner, I.; Kajtar-Peredy, M.; Gomory, A.; Hazai, L.;Szantay, Cs. Heterocycles 2006, 68, 2301–2317; (b) Toth, F.; Kalaus, Gy.; Greiner,I.; Kajtar-Peredy, M.; Gomory, A.; Hazai, L.; Szantay, Cs. Tetrahedron 2006, 51,12011–12016; (c) Toth, F.; Kalaus, Gy.; Greiner, I.; Kajtar-Peredy, M.; Gomory, A.;Hazai, L.; Szantay, Cs. Heterocycles 2007, 71, 865–880; (d) Toth, F.; Kalaus, Gy.;
Horvath, D. V.; Greiner, I.; Kajtar-Peredy, M.; Gomory, A.; Hazai, L.; Szantay, Cs.Tetrahedron 2007, 63, 7823–7827.
5. Sustmann, R.; Rogge, M.; Nuchter, U.; Harvey, J. Chem. Ber. 1992, 125, 1665–1667.
6. Branchadell, V.; Font, J.; Moglioni, A. G.; Ochoa de Echaguen, C.; Oliva, A.; Or-tuno, R. M.; Veciana, J.; Vidal-Gancedo, J. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 9992–10003.
7. Recent reviews: (a) Ess, D. H.; Jones, G. O.; Houk, K. N. Adv. Synth. Catal. 2006,348, 2337–2361 and citations therein; (b) Houk, K. N.; Gonzalez, J.; Li, Y. Acc.Chem. Res. 1995, 28, 81–90.
8. (a) Sustmann, R.; Sicking, W. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 12562–12571; (b)Spino, C.; Rezaei, H.; Dory, Y. L. J. Org. Chem. 2004, 69, 757–764; (c) Domingo, L.R.; Aurell, M. J.; Perez, P.; Contreras, R. J. Org. Chem. 2003, 68, 3884–3890; (d)Alves, C. N.; Carneiro, A. S.; Andres, J.; Domingo, L. R. Tetrahedron 2006, 62,5502–5509; (e) Goldstein, E.; Beno, B.; Houk, K. N. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118,6036–6043.
9. (a) Kutney, J. P.; Piers, E.; Brown, R. T. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 1700–1704; (b)Kutney, J. P.; Cretney, W. J.; Hadfield, J. R.; Hall, E. S.; Nelson, V. R. J. Am. Chem.Soc. 1970, 92, 1704–1707; (c) Kutney, J. P.; Brown, R. T.; Piers, E.; Hadfield, J. R. J.Am. Chem. Soc. 1970, 92, 1708–1712; (d) Kutney, J. P.; Cretney, W. J.; Le Quesne,P.; McKague, B.; Piers, E. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 1712–1716; (e) Kutney, J. P.;Abdurahman, N.; Gletsos, C.; Le Quesne, P.; Piers, E.; Vlattas, I. J. Am. Chem. Soc.1970, 92, 1727–1735.
10. Vago, I.; Kalaus, Gy.; Greiner, I.; Kajtar-Peredy, M.; Brlik, J.; Szabo, L.; Szantay, Cs.Heterocycles 2001, 55, 873–880.
11. Frisch, M. J.; Trucks, G. W.; Schlegel, H. B.; Scuseria, G. E.; Robb, M. A.;Cheeseman, J. R.; Montgomery, J. A.; Vreven, T.; Kudin, K. N.; Burant, J. C.;Millam, J. M.; Iyengar, S. S.; Tomasi, J.; Barone, V.; Mennucci, B.; Cossi, M.;Scalmani, G.; Rega, N.; Petersson, G. A.; Nakatsuji, H.; Hada, M.; Ehara, M.;Toyota, K.; Fukuda, R.; Hasegawa, J.; Ishida, M.; Nakajima, T.; Honda, Y.;Kitao, O.; Nakai, H.; Klene, M.; Li, X.; Knox, J. E.; Hratchian, H. P.; Cross, J. B.;Bakken, V.; Adamo, C.; Jaramillo, J.; Gomperts, R.; Stratmann, R. E.; Yazyev,O.; Austin, A. J.; Cammi, R.; Pomelli, C.; Ochterski, J. W.; Ayala, P. Y.; Moro-kuma, K.; Voth, G. A.; Salvador, P.; Dannenberg, J. J.; Zakrzewski, V. G.;Dapprich, S.; Daniels, A. D.; Strain, M. C.; Farkas, O.; Malick, D. K.; Rabuck, A.D.; Raghavachari, K.; Foresman, J. B.; Ortiz, J. V.; Cui, Q.; Baboul, A. G.;Clifford, S.; Cioslowski, J.; Stefanov, B. B.; Liu, G.; Liashenko, A.; Piskorz, P.;Komaromi, I.; Martin, R. L.; Fox, D. J.; Keith, T.; Al-Laham, M. A.; Peng, C. Y.;Nanayakkara, A.; Challacombe, M.; Gill, P. M. W.; Johnson, B.; Chen, W.;Wong, M. W.; Gonzalez, C.; Pople, J. A. Gaussian 03, Revision C. 02; Gaussian:Wallingford, CT, 2004.
12. Reed, A. E.; Weinstock, R. B.; Weinhold, F. J. Chem. Phys. 1985, 83, 735–746.13. Glendening, E. D.; Reed, A. E.; Carpenter, J. E.; Weinhold, F. NBO Version 3.1 in
Gaussian 03, Revision C. 02; Gaussian: Wallingford, CT, 2004.
NYILATKOZAT
Alulírott Tóth Flórián kijelentem, hogy ezt a doktori értekezést
magam készítettem és abban csak a megadott forrásokat használtam fel.
Minden olyan részt, amelyet szó szerint, vagy azonos tartalomban, de
átfogalmazva más forrásból átvettem, egyértelműen, a forrás megadásával
megjelöltem.
Budapest, 2009.02.23.
Tóth Flórián
Képletgyűjtemény
NH
2021
15N
14
COOCH3
OHH
N
N
CH3
CH3O H
OH
H
COOCH3
OCOCH3
38
NH
2021
N
4
COOCH3
H
NH
2021 15
14N
11
COOCH3
H
NH
143
N
H
COOCH3
H
18
2019
CH318
OH
NH
143
20N
H
COOCH3
H
17
19
OH
OH
NH
143
20N
H
COOCH3
H
23
NH
143
N
H
COOCH3
H
25
NH
143
N 20
H
H
COOCH3
24
19
NH
143
20N
H
COOCH3
H
26
HO
H
19
NH
143
20N
H
COOCH3
H
27
HO
H
NH
143
20N
H
COOCH3
H
28
18
19HOH
78
NH
143
N20
COOCH3
H
H
NH
COOC2H5
NH2•HCl
72
N
NH
37
262
4
3
2
1
OTBDMSO
54
6
3
OTBDMS2
1
O
263
6 5
OTBDMS4
3
2
CHO1
Br265
NH
NH
COOCH3
146
NH
PhNH
COOCH3
OH
215
NH
NH2
COOCH3216
OH
N
N
H
H
COOCH3
89
NH
N
CHO
H
91
NH
N
86
NH
2021
N 3
O
COOCH3
H
80
H
NH
143
PhN
COOCH3
20
OH
283
H
OH
H
NH
143
PhN
COOCH3
20
H
302
54
6
3
OH2
1 SC2H5
SC2H5299
266
6
5
43
2
O COOCH31
OAc
327
6
5
43 2O COOCH3
1OAc
CH3
2
34
O1
OH
Br6
5O
O
356344
Cl5
4 32
O1
OAcNH
2021
15N
COOCH3
H
212
O
NH
143
20N
H
COOCH3362
Ph
O
Br
19O
O
HNH
143
20N
H
COOCH3363
Ph
O
Br
19O
O
HNH
143
PhN
COOCH3
357a
H
H20
19
OO
OHBr
NH
143
PhN
COOCH3
357b
H
H20
19
OO
OHBr