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La Biologiede la maladie d’Alzheimer
KINUGAWA-BOURRON KiyokaINSERM CR-ICM 975 Pitié-Salpêtrière
Service de neurologie, Hôpital St-Antoine
plan
1) Neuropathologie: plaques séniles et DNF
2) Biologie :
- Aβ et la « cascade Aβ », métabolisme de Aβ
- Protéine tau
- ApoE
3) Interface clinique-neurosciences:
Traitement futur
Neuropathologie
Neuropathologie
Peptide Aβ
Accumulation extra-¢
plaques séniles Aβfibrillaires
(avec microglies activées)
dépôts diffus oligomèresAβ solubles
Tau
accumulation intra-neuronale Tau-PHF
= Dégénérescenceneurofibrillaire DNF
accumulation tau dans lesdendrites
= « neuropil threads » ou fibrestortueuses
Neuropathologie
Estimation: neurodégénération débute 20-30 ans avant les symptômes…
Dépôt Abeta: stades de Thalpas de tb cognitif aux phases 1-3
1) néocortex
2) Cortex entorhinalCA1,insula+/- amygdale, gyrus cingulaire
3) Nx caudé, putamen,claustrum, nx basal,Thalamus, hypothalamus,Subst blanche
4) Nx olivaire inf,Formation réticulée,Substance noire,CA4,colliculus sup et infNx rouge
5) cervelet,Nx pontin,Locus coeruleusNx réticulotegmentalNx dorso-tegmentalNx raphé
(Thal, Neurology 02)
Pas de corrélation clinique avec le stade de ThalMais corrélation sévérité et quantité totale d’Aβ!!
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DNF: 6 stades de Braak (Braak, Neurobio Aging 95)
I et II: pas de tb cognitif
III et IV: tb cognitif,Pas d’atrophie cérébrale
V et VI: démence Alzheimer
Corrélation clinique
Production d’Aβ:Clivage de l’APP parles sécrétases
noyau
Réticulum endoplasmique
Appareil de Golgi
Vésicule sécrétoireendosome
membrane
intracellulaire
extracellulaire
APP
APP
APP
APP
APP
APP
C-ter
N-ter
Abeta
Réticulum endoplasmiqueAppareil de GolgiVésicules sécrétoiresMembrane plasmiqueEndosomes
APP
C-ter
N-ter
Abeta
Beta secretase
(BACE1)
Beta-sécrétase:Voie amyloïdogénique
sAPPbeta
CTF beta
Réticulum endoplasmiqueAppareil de GolgiVésicules sécrétoiresMembrane plasmiqueEndosomes
APP
C-ter
N-ter
CTF beta
C99
Abetaoligomeres
sAPPbeta
Gammasecretase(PS1, PS2,
Pen2,nicastrin,
APH1)
AICD
Beta-sécrétase:Voie amyloïdogénique
Beta secretase
(BACE1)
Abeta
AbetaMonomères
39-43 aaA 42 et A 40
Réticulum endoplasmiqueAppareil de GolgiVésicules sécrétoiresMembrane plasmiqueEndosomes
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APP
C-ter
N-ter
Abeta
Pas deformation
Abeta
Alphasecretase
Alpha-sécrétase:Voie NON amyloïdogénique
sAPPalpha:
rôleneurotrophique
CTF alpha
APP
C-ter
N-ter
Abeta
AICD
transcriptionfactor:
neprilysin,…
Neuroprotection contretaupathie
Pas deformation
Abeta
sAPPalpha:
rôleneurotrophique
Alphasecretase
Alpha-sécrétase:Voie NON amyloïdogénique
CTF alpha
C83
Gammasecretase
(PS1)
p3
Aβ: protéine présente à l’état physiologique
Production constitutive de Aβ dans le métabolisme cellulaire physiologique
D’où viennent les dépôts Aβ dans le cerveau?
Origine de AβActa Neuropath 07 Fiala
Origine de AβActa Neuropath 07 Fiala
Origine de AβActa Neuropath 07 Fiala
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Origine de AβActa Neuropath 07 Fiala
Origine de AβActa Neuropath 07 Fiala
Origine de AβActa Neuropath 07 Fiala
Formation des plaques d’Aβ
Comment by Masliah, Nature 08Meyer-Luehmann, Nature 08
Imagerie in vivo en temps réel sur souris TgMicroscopie confocale à laser multiphoton
Mutations APP et PS dans MA familiale
La protéine tau est retrouvée dansd’autres maladies neurodégénératives…
(DFT, PSP, DCB….)
D’où hypothèse de cascade d’Aβ
« Cascade Aβ »
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Altération kinases,phosphatases
DNF
Effets délétères de Aβ sur les synapses
Dépôts diffus d’oligomères Aβ
Activation microgliale et astrocytaireinflammation
Dysfonction neuronaleTrouble de la transmission
démence
Mutations génétiques APP/Préséniline
Production continue Aβ
Accumulation Aβoligomérisation
Maladie d’Alzheimer familiale
Facteurs génétiques ApoEε4, environnementaux, FDRCV, âge
Défaut de clairance d’ Aβ
Maladie d’Alzheimer sporadique
D’après Blennow, Lancet 2006
Production
Aβ
clairance
Production
Aβ
clairance
Neurotoxicité Aβ
Mécanismes de la mort neuronale etdysfonction synaptique
inflammation
Stress oxydatifRadicaux libres
Dysfonction mitochondriale
Neurone
microglieMort
CellulaireFormation DNF
excitotoxicité
Tb de la mémoire:Aβ soluble ou plaques amyloïdes?
Lesné, Nature 2006: Aβ*56= docécamère de Aβ1-42
Souris Tg 2576 (APP)
Lesné, Neuroscience 2008: Souris Tg 2576 avecplaques et peu Aβ*56 présente une amélioration du tbmémoire
>14 moisTb mémoire
Plaques amyloïdes
<6 moisMémoire normale
Pas de perte neuronale
6-14 moisTb mémoire
Pas de perte neuronale
Aβ*56 soluble extracellulaireInjection Aβ*56 chez le rat sain
induit tb mémoire
Hypothèse du tb de la mémoire parAβ*56 soluble
Nat Med 06
Élimination de Aβ
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Drug Discovery Today, Wang 2006
Tau
Protéine tau
Protéine axonale se liantaux microtubules etimpliquée dansassemblage etstabilisation microtubules
6 isoformes tau
Dans la MA: tauanormalementhyperphosphorylée(Grundke-Iqbal, PNAS 86)
Kins, Nat Med 06
Marx, Science 07
tau
Mutation tau: pas Alzheimer mais DFT « taupathies »: MA, Trisomie 21, DFT, grains
argyrophiles, DCB, PSP…
Souris Tg APP/PSEN1/tau : accumulation d’Aβavant tau. (Oddo, Neurobiol Aging 2003)
Souris Tg APP et tau (Mucke, Science 07)
-tau 0 copie: pas tb cognitif-tau 1 copie: tb cognitif-tau 2 copies: tb cognitif ++ avec l’âge
D’après Blennow, Lancet 2006
ApoE
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ApoE ε4 (Strittmatter, PNAS 1993)
FDR le plus important chez :
Homme=femme
Âge 40-90 ans
Allèle ε4: 15% de la population générale, X2 chez MA
ApoE: transporteurs cholestérol
3 isoformes: E2, E3, E4
ApoE impliqué aussi dans:
Métabolisme de glucose Mitochondrie Dysfonction cytosquelette Fibrillation d’Aβ (Wisniewski, Am J Pathol 1994)
Activation microgliale diffère selon génotype ApoE Internalisation d’Aβ via endosomes/lysosomes Efflux d’Aβ par transporteur LRP (Deane, JCI 2008)
Dégradation protéolytique d’Aβ soluble:intracellulaire endolytique ds microglie par néprilysine,extracellulaire par IDE. (Jiang, Neuron 08)
Interfacesrecherche/clinique
-Traitement à venirImmunothérapie anti-Aβ
Activateurs d’enzymes dégradant Aβ
Inhibiteurs de fibrillation d’Aβbloqueurs d’aggrégation, chélateurs métaux
Modulateurs de sécrétases
Anti-inflammatoire
phagocytose
Efflux
Traitement à venir…Diminuer l’Aβ
Modulateurs desécrétases maissécrétases impliquésdans d’autre processusimportant
Inhibiteurs de fibrillationd’Aβ (métaux Zn, Cu, bloqueursd’aggrégation..)
Augmenter la clairance d’Aβ
Immunothérapie anti-Aβ Activateurs d’enzymes
dégradant Aβ Favoriser la phagocytose Favoriser l’efflux d’Aβ
contre la toxicité:
Anti-inflammatoire Anti-oxydants…
anti-tau: Stabilisateur de
microtubules Inhibiteurs de kinases
Immunothérapie: Anticorps anti-Aβ
Active
Induction deproduction endogèned’Ac en injectant l’Aβ
Passive
Transfert passif d’Acanti-Aβ exogène
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Mécanismes de l’immunothérapie
1)Solubilisation Aβ2-3)Activation microgliale (phagocytose d’Aβ) via voies Fc-dépendant ou non 4)« Peripheral sink hypothesis » IgM5) Hydrolyse via IgM6) Neutralisation de la toxicité d’Aβ
Wisniewski, Lancet Neuro 08
Fiala, Acta Neuropathologica 09
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