1

BOLI GENETICE

Dintr-o anumita perspectiva toate bolile au o determinare genetica

Chiar si cele de cauze non-genetice au un model de raspuns al organismului dependent genetic

Boli cromozomiale - determinate pe cariotip (0,4%): numerice, structurale

Boli uni-genice - transmitere mendeliana

Boli poligenice - boli multifactoriale

Boli mitocodriale ANOMALII CROMOZOMIALE

Cz= vizibili la microscop in stare contractata

=aranjati in perechi - cei mai mari -cr 1, cei mai mici cr 22, cr X, Y;

in functie de pozitie centromer-2 brat: mic: p (petite), mare (q)

pot fi: metacentrici - brate egale submetacentrici - brate inegale acrocentrici - centromer la un capat - cr Y

cariotip- dispunerea cromozomilor (dupa aranjare in ordine)

normal 46 XX, 46 XY

definit de: nr cr, cr sexuali, anormalitati

ex. 46 XX 5p-: sex feminin la care lipseste bratul scurt al cr. 5 (sdr. cri du chat)

47, XY, +21: sex masculin cu trisomie 21 (sdr. Down)

45, XX, t (13q, 14q): sex feminin, translocatie brate lungi cr 13, 14

studii realizare pe limfocit, fibroblast (la suspiciune mozaicism) Locus, gene, alele GENA= unitate de structura si functie a materialului genetic

ocupa pozitie fixa pe cromozom = locus

fiecare gena are o pozitie standard normala

prin mutatie apare o varianta genica = alela

la multiple mutatii diferite = alele multiple

cromozomii somatici perechi vor avea loci omologi o pereche de gene identice = homozigot o pereche de gene diferite = heterozigot

dominate, recesive, codominante Determinarea cromatinei sexuale- indicat in cazul de:

ambiguitate sexuala

marasm neonatal, pierdere de sare

small for date

limfedem neonatal

facies particular cu malformatii sugestive sdr. Turner

intarziere de dezvoltare somatica, neuro-psihica, pubertara

prezenta unei afectiuni legate de cr. X

familiile numai cu fete

Anomalii cromozomiale

0,4% din nou-nascutii vii

proportie mai mare la fetii avortati spontan

responsabile de nr. malformatii congenitale, retard mental

Anomalii= numerice, structural

2

a) Anomalii cromozomiale numerice Aneuploidia/poliploidia

celula haploida - sexuala- 23 cromozomi

euploid - celule cu nr. cromozomi multiplu de 23

diploid - 2x 23 cr. (celule somatice normale)

poliploid - celule euploid cu mai mult de 2 x 23 cr; frecvent neviabile, dar pot exista in cazuri de mozaicism

aneuploid - nu contine nr. cr multiplu de 23 o trisomii- prezenta unui extracromozom o monosomii- doar un cromozom din pereche prezent

1. Sindromul Down (47, XX/XY, +21) Diagnostic clinic - extrem de sugestiv

fata plata

fanta mongoliana oculara

epicantus

hipertelorism,

baza nas turtita

macroglosie, gura deschisa

urechi jos implantate, mici

palat ogival

pete iriene albe (Brushfield)

gat scurt

Falimentul cresterii

mameloane departate

Hipotonie musculara

Laxitate ligamentara

luxatie sold

hipoplazie falange II, D V

mana mica, scurta

pliu palmar, plantar unic (pliu simian)

Afectarea cognitiva

Caracterul cel mai frecvent in S Down este afectarea cognitiva.

Dezvoltarea neuropsihica cognitiva intarziata (mediu-sever)

Nu este clar mecanismul prin care extra cr 21 determina intarzierea mintala o Dimensiunea creierului la persoane cu S Down este mai mica o Alterari in structura si functia unor arii cerebrale: hipocamp/cerebel o Zonele din hipocamp - responsabile de invatare si memorie

Persoane afectuoase,sensibile, blande

Iubesc muzica

Capabile de activitati stereotipe Screening prenatal

1. Teste de screening prenatal:

Alfa fetoproteina (AFP)- S 15-20

+ estriol neconjugat + gonadotropina umana chorionica (HCG)+ inhibin A Modificarile hormonale suspicioneaza S Down, dar nu-l confirma. Testele normale nu exclud S Down

2. Testul tranparentei grasimii nucale S 11-13 -Masoara grosimea pliului nucal ecografic -In combinatie cu varsta materna identifica 80% din cazuri

3. Echografia de screening: modificari anatomice la fat S 18-22 Mamele “la risc”: varsta , AFP , alt copil cu S Down Modificari anatomice absente, prezente sau alterate

Reducerea lungimii femurului si humerusului

latimea bazei nasului

Dimensiunea pelvisului renal (hipoplazie, pielectazie)

Spoturi stralucitoare intracardiac (foci ecogenici intracardiac- calcificari)

Hipoplazia falangei mijlocii deget V

Distanta mare deget 1-2 picior

Ecogenitate crescuta intestinala (aer)

Largirea unghiului intre oasele iliace

Chist de plex coroid

3

Teste de diagnostic Efectuate antenatal

risc mai mic de incertitudine, Invazive, risc mic de pierdere sarcina

daca dupa nastere se suspicioneaza– analiza cromozomiala Amniocenteza - S 16-20 – analiza lichidului amniotic ptr. anomalii cr Biopsia vilozitatilor corionice S 11-12

-Vilozitati corionice placentare (tehnica transmurala/transvaginala) -Analiza cromozomiala pentru deviatii

Recoltare percutana sange din cordonul ombilical- S 18 -Analiza anomaliilor cromozomiale

Hibridizare fluorescenta in situ (FISH analysis) – -rapid efectuate- det nr copii in probe de sange, amniocenteza sau biopsie corionica

b) Anomalii cromozomiale structurale 1.DELETII

lipsa unei parti din cromozom

asocieaza malformatii si retard mental

cele mai frecvente delatii la om: 4p-, 5p-, 9p-, 11p-, 13q-, 18p-, 18q- care asocieaza fenotipuri caracteristice 2.TRANSLOCATII

transfer de material genetic de la un cromozom la altul

incidenta - 1/500 nou nascuti vii

pot fi transmise sau apar de novo 3.CROMOZOMII CIRCULARI 4.DUPLICATII 5.INSERTII Anomalii ale cromozomilor sexuali

1. Sdr Turner (45, XO) = Absenta genelor de pe cr X- insuficienta ovariana Tegumente, fanere, tesut subcutanat 1. Limfedem- prezent la orice varsta,

- inalt sugestiv ptr. S Turner la depistarea ecografica i-uterina - La sugar, asociat cu hipoplazia unghiilor da aspectul de “carnati” ai degetelor - Pterigium coli – limfedemul prez in utero poate determina ingrosarea gatului si lipsa unei linii distincte de

insertie a parului 2. Unghii hipoplazice si hiperconvexe 3. Malocluzie dentara, palat ogival, inalt 4. Nevi: numar f. mare; Formare de cheloid in exces la extirpare Talia

Peste 95% din femeile adulte cu S Turner au statura mica si infertilitate

Talie mica o Rata redusa de crestere in copilarie o unele fete sub 11 ani au talie normala o Absenta varfului de crestere la adolescenta

Efectuare cariotip - necesara la orice fetita cu talie mica Insuficienta ovariana 1. Nivel crescut de LH si FSH – confirma insufic ovariana 2. Afectarea instalarii pubertatii

- Aparitia parului pubian se face normal- nu e marker de pubertate normala - Lipsa de dezvoltare a sanilor la 12 ani - Menarha la 14 ani

! 30% din femeile cu S Turner au dezvoltare pubertara normala (mozaicism)

4

Osteo-articular 1.Cubitus valgus - Anomalie frecventa datorata dezv anormale a capului trohlear 2. Scurtare metacarpian si metatarsian IV si V - semnificatie clinica redusa, important criteriu Rx pentru dg Turner 3. Torace “ in platosa”

-Toracele pare larg cu mameloane departate -Datorita unui stern scurt

4. Luxatie congenitala de sold , 5. Scolioza: 10% din adolescentele cu S Turner, contribuie la statura mica Organe simt, glande 1.Ochi - Ptoza. Strabism, Ambliopie

- Cataracta, Epicantus - Discromatopsia “rosu-verde” - X linkata, dar incidenta m. mare in S Turner

2. Auditiv - Otita medie – Otoscleroza si surditate - Pavilioane auriculare rotate posterior, jos implantate- dat.limfedem

3. Tiroida- dimensiuni crescute 4. Diabet zahart Cardiovascular 1.Hipoplazie cord stang 2. CoAo 3. Bicuspidie Ao 4.Disectie Ao la adult 5. HTA Gastrointestinal: sangerare digestiva

Malformatii vasculare digestive

BII: B Chron, colita ulcerativa Teste prenatale/postnatale Majoritatea fetilor 45 XO sunt avortati, cei care supravietuiesc au mozaicism 1. Ecografia fetala: screening

-Higroma chistica nucala -Hidrops fetal neimunologic

2.Teste hormonale in sarcina: valori crescute- necesita cariotip postpartum Alfa fetoproteina (AFP) Gonadotropina corionica umana (HCG) Estradiol

Diagnostic prenatal– amniocenteza, biopsie vilozitati corionice Postnatal- cariotip la limfedem neonatal maini, picioare 2. Sdr. KLINEFELTER(47, XXY)

boală genetică

-cea mai frecventă anomalie gonozomală la sexul masculin, 1/1000 din nou-născuţii de sex masculin

-incidenţă egală rasiala

-trisomia XXY, caracterizată prin prezenţa suplimentară a unui cromozomi X la sexul masculin;

determină disgenezie testiculara cu deficit de secreţie al hormonilor sexuali masculini (hipogonadism.) Aspecte genetice Principalele anomalii sunt:

trisomie XXY omogenă – 47,XXY (75% din cazuri)

trisomie XXY în mozaic – 46,XY/47,XXY (~20% din cazuri)

Testosteron scazut

LH, FSH valori crescute

Estradiol crescut

5

Clinic: 1.statura înalta 2. prezenta hermafroditismului, micropenisului, hipospadias, 3. pilozitate facială, axilară şi tronculară absente/reduse 4. pilozitate pubiană este redusă şi are aspect ginoid, 5. corpul are conformaţie de tip feminin, aspect gracil 6. Ginecomastie !!!! 7. vocea este înaltă, 8. personalitate - sfioşenie, pasivitate, imaturitate şi dependenţa 9. întârziere de 6-12 luni a vorbirii, dificultăţi scolare de adaptare şi învăţare. 10.Pot avea:

-prolaps de valva mitrala 55% -varice 20-40%cazuri

Metode de diagnostic sdr Klinefelter 1. Testul cromatinei sexuale -corpuscul Barr – echivalentul unui cromozom X inactivat genetic), 2. Examenul cromozomic -cariotipul poate releva: trisomie XXY omogenă, trisomie XXY în mozaic, 3. Testosteron – nivel scăzut, 4. Gonadotrofine hipofizare (FSH şi LH) - nivel crescut. BOLI GENICE A. Transmiterea autosomal recesiva Copilul provenit din 2 parinti heterozigoti are 25% risc de a fi afectat. Sexul masculin si feminin sunt egal afectate Copilul care are un parinte afectat este heterozigot neafectat

1.Fibroza chistica – cr 7 F508 2.Boala Wilson- cr 13- 13q14.3- ATP 7B 3. Deficit alfa 1AT- 14q32.1- gena SERPINA1 4. Talasemia 5. Mucopolizaharidoze gena SMPD1 -1p15.1-4 6. Intoleranta congenitala la fructoza gena ALDOB 9q22.3 7. Boala polichistica renala recesiva PKHD1- 6p21 locus

8. Sidromul Bardet Biedl 9. Glicogenoze, B Gaucher 10. Hemocromatoza juvenila- cr 1, gena H63G 11. Albinism 12. Anemie aplastica 13. Fenilcetonuria 14. Galactozemia

Sindromul Seckel

Retard de crestere intrauterina

Hipotrofie staturo-ponderala marcata

Microcefalie

Ochi mari

Protruzia nasului

Fata ingusta

Retrognatie

Retard mental usor-moderat Sdr. Tarr:

malformatie membru superior: absenta police mana stanga, absenta radius mana stanga, police rudimentar sub forma de pedicul la nivelul mainii drepte, deviere radiala mana stanga

Epidermoliza buloasa - Autozomal recesiva; prezenta leziuni de la nastere:

ulceratii intinse

pierderea unghiilor

dinti displazici

complicata cu infectii

6

Glicogenoza tip I - B. von Gierke -deficit de glucozo- 6- fosfataza

autozomal recesiva - gena pe cr 17 cu 16 mutatii cunoscute

hepatomegalie

splenomegalie

abdomen marit de volum

retard somatic si pubertar

asocieaza nefrolitiaza

hipoglicemie a jeun

hiperlipoproteinemie

test cu glucagon I.v. SDR REYE

Caz cl: Z.O.A. 4 ani 5 luni M

2010- internat ATI- stare generala sever alterata dupa un episod IACRS

Hepatomegalie

Alterare senzoriu, coma

Oligo-anurie

Sindrom citolitic (TGP 570ui/l, TGO 328ui/l)

Hipoglicemie (56 mg/dl)

Retentie azotata (uree 98 mg/dl, creatinina 1,9mg/dl)

Nu consuma dulciuri, fructe, legume

Ecografie abdominala

Hepatomegalie

Steatoza hepatica importanta

Aspect de afectare difuza renala cu stergerea diferentierii cortio-medulare

PBH 07.2011

MO: Hepatocite cu numeroase vacuole lipidice de dimensiuni variabile, unele foarte mari. Incarcare grasa masiva in special in periferia lobulilor hepatici. Nu se constata fibroza sau inflamatie. Leziuni nespecifice

ME: Unele hepatocite prezinta mitocondrii cu criste dispuse in structuri ordonate paracristaline si cu dilatatii in periferia cristelor.

Prin PCR si secventiere s-au testat exonii 2-9 ai genei aldolazei B umane si exonii/intronii marginali.

S-a evidentiat un status homozigot pentru mutatia codonului 174 GCC (alanina) la GAC (acid aspartic) = A174D.

Intoleranta ereditara la fructoza (HFI).

afetiune autosomal recesiva determinata de mutatia genei ALDOB localizata 9q22.3 B) Transmiterea autosomal dominanta

Riscul de transmitere a afectiunii la prezenta unui parinte afectat heterozigot: 50%

afecteaza egal ambele sexe; mutatia poate apare de novo la prima generatie

Microsferocitoza ereditara Sdr. Gilbert-colemia familiala Scleroza tuberoasa neurofibromatoza Cardiomiopatia hipertrofica Acondroplazia ; craniostenoze

Sdr. Alport (b. renala, surditate) polipoza colonului sdr. Marfan rinichi polichistic porfirie distrofia miotonica

Sindromul Treacher Collins

Afectiune genetica rara - 1: 10 000 nasteri

transmitere autozomal dominanata a mutatiei genei TCOF1 de pe cromozomul 5 - 5 q 32 - q33.1. Deformare craniofaciala:

coloboma

anomalii pavilion ureche si conduct auditiv cu surditate de transmisie

7

hipoplazia oaselor zigomatice cu nas proeminent

hipoplazia mandibulei

in cazuri grave - dislocarea limbii spre orofaringe cu tulburari respiratorii severe

uneori palatoschizis

caderea pleoapelor inferioare

fara retard mental Neurofibromatoza tipI:

incidenta 1/3000 nasteri -gena NF1:cr 17 (17q11)

pete café au lait, minim 6, diametrul 5-15mm, cu margini nete

scolioza, pseudartroza

lungimea inegala membre inferioare

retard mintal moderat

in evolutie tumori SNC: glioame nerv optic, neurofibroane periferice, astrocitoame, meningioame, neurofibrosarcoane

Neurofibromatoza tipII

gena NF2 (supresoare de tumori) cr 22q12

tumori SNC, ochi Scleroza tuberoasa - 65-80% mutatii de novo

incidenta 1/6000-1/10000nasteri

hamartome si tumori benigne creier, cord, rinichi

defecte cognitive

epilepsie, autism

pete acromice de la nastere “in frunza”+ pete café au lait

placi fibroase, ingrosate, hiperpigmentate

angiofibroame faciale la 7-8 ani

calcificari intracerebrale Acondroplazie – AD; 80% mutatii de novo

membre scurte

trunchi normal

viscerocraniul mic in comparatie cu neurocraniul

rigiditatea coloanei vertebrale

ankiloze multiple in flexie C) Transmiterea recesiva X linkata

Afecteaza doar sexul masculin

femeile sunt purtatoare ale mutatiei, dar sunt heterozigote sanatoase

“ereditate diagonala”: tatii afectati, au fii sanatosi (dau cr. Y), nepoti afectati datorita fetelor heterozigote, purtatoare ale mutatiei

femeia purtatoare are risc de 50% de a transmite cromozomul X cu mutatie oricaruia din copiii sai

fetele au risc de 50% de a fi heterozigote sanatoase, purtatoare ale mutatiei

baietii au risc de 50% de a fi afectati

la fiecare sarcina are risc de 25% de a naste un baiat afectat

Hemofilia Ihtioza Distrofia musculara Duchenne agammaglobulinemia- b. Bruton

deficit G6 PD diabet insipid nefrogen retinita pigmentara sdr. cr. X fragil MPZ tip II

8

Ihtioza vulgara

distrofie cutanata datorata defectului de filaggrina

descuamare continua din primii 2-4 ani de viata, continua nedefinit scuame alb-cenusii sau brun negricioase aderente si friabile generalizate, respecta plicile, palmele, plantele

MPZ II B. Hunter (dermatan si heparan sulfat) 1.dismorfie

craniu voluminos, par aspru,

hipertelorism, nas in sa, narine largi orientate frontal

frunte proeminenta

buze groase, macroglosie

gat scurt

trunchi scurt, deformat (cifoza, coaste evazate)

abdomen voluminos, hernii

membre scurte, limitarea extensiei, degete in hemiflexie “mana in grifa” 2. nanism (max 140cm) 3. retard psihic, hipoacuzie 4. sindrom de supraincarcare viscerala: ficat, splina, cord DMP Duchenne

formă severă de distrofie musculară,

transmitere x-linkată –brat scurt cr x (deletii)- codează distrofina

degenerescenţă rapidă a muşchilor.

1 : 3500 de băieţi - Iniţial sunt afectaţi muşchii proximali scheletici şi miocardul.

Afectarea musculară - progresivă, ireversibilă

în stadiul final al bolii afectează şi muschii respiratori şi miocardul

primele simptome - 3-5 ani- mers o Iniţial - slăbiciune a muşchilor proximali, primii muşchi afectaţi - de la niv şoldului, pelvis, coapsă, umăr. o semnul Gower-copilul se ajută să se ridice din şezut prin ridicarea iniţial în mâini şi genunchi căţărându-

se, cu mâinile pe picioare până ajunge în poziţie verticală.

Afectare respiratorie dupa 10 ani

Hipertrofie musculatura molet

creştere a creatinkinazei de până la 5-10 x N + creşteri AST, ALT şi LDH.

Creşterea GGT diferenţiază o boală musculară de o afecţiune hepatică. Displazia ectodermala anhidrotica

Grup heterogen de afectiuni genetice cu defect de dezvoltare a mnim 2 tesuturi dezvoltate din ectoderm: piele, par, unghii, glande exocrine, dinti

Afectiune X linkata recesiva

Incidenta 7:10 000 nasteri

Mai frecvent la populatia alba

Par: reducerea numarului de foliculi pilosi, par cu strucura modificata, rasucit, bulbul firului de par bifid, mic, distorsionat

Glande exocrine: o absenta glandelor sudoripare o Hipoplazia glandelor salivare, lacrimale o Absenta glandelor CRS, bronsice, esofag, duoden- faringite, otite, disfagie

Dinti: morfogeneza anormala, absenta dinti- carii dentare

9

Unghii: distrofie, plate, subtiri

Hiperpirexie, convulsii

Defecte vedere, auz

Tulburare de crestere

Retard mental D) Transmiterea dominanta X linkata

Putine gene cu transmitere dominanta X linkata: rahitismul vitamino D rezistent,

afecteaza in proportie egala ambele sexe

sexul masculin mai grav afectat

toate fiicele unui tata afectat vor fi afectate, dar nici unul din fii sai, fetele vor transmite mutatia si nepotii vor fi afectati

E) Transmiterea multifactoriala/poligenica

situatii in care variatiile cantitative ale unor parametri (talie, TA) sau gradul de afectare (al anumitor boli) este rezultatul aditiei si interactiunii mai multor gene si factori de mediu

gradul de implicare a unei gene in aparitia unei trasaturi sau dezordine se numeste predispozitie genetica

numarul genelor este necunoscut, exista: o gene minore: impacul acestora este cumulativ o gene majore: efect important (adesea identificate)

adesea transmiterea pentru genele identificate se face “mendelian”

se poate confunda cu transmiterea autosomal dominanta cu penetranta incompleta

responsabila de majoritatea: o malformatiilor: defecte tub neural, keilopalatoschizis, luxatia de sold, stenoza hipertrofica de pilor,

megacolonul congenital (b. Hirschprung), picior stramb congenital o afectiunilor de la varsta adulta: schizofrenie, HTA esentiala, boala coronariana, diabet zaharat, o afectiunilor din copilarie: boli alergice, astm bronsic, diverse tipuri de hiperlipemie, boala celiaca,

Ereditatea mitocondriala

ADN mitocondrial-circular, dublu catenar

secvente de 16569 nucleotide=genom

codeaza ARN necesar sintezei proteice mitocondriale si proteine esentiale

minim o copie in fiecare din sutele de mitocondrii celulare

heteroplasmie= existenta mai multor populatii de AND mitocondrial in aceeasi celula

Transmit doar femeile pt ca in fragmentul de spermatozoid care penetreaza ovulul nu exista mitocondrii

Neuropatia optica ereditara Leber

b. Leigh- degenerare ganglioni bazali

ototoxicitatea aminoglicozidelor

encefalomiopatia progresiva

debutul la adult al DZ,

pierderea auzului -neurosenzorial

epilepsia mioclonica

debutul tardiv al b. Alzheimer

oftalmoplegia externa cronica progresiva

miopatii oculare

cardiomiopatii congenitale Educatie si stimulare

Capacitatile motorii, de vorbire si limbaj pot fi intarziate

Contribuie la retardul cognitiv: predispozitia la imbolnavire, boli asociate, tulburarile de vedere si auz, lipsa de integrare si stimulare

Nevoile:

Este important sa fie stimulati, incurajati si educati copiii inca de la varsta de sugar: terapie fizica, ocupationala, logopedie

Includerea in familie si comunitate

Capacitatea de a explora si invata intr-un mediu sigur

Ptr. familie: grupuri de suport, asociatii, intalniri